КОМПЛЕКСНАЯ КАРДИОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

 

Суджаева О.А., Тарасенко Т.И.

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

 

По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения распространенность метаболического синдрома (МС) среди взрослого населения составляет 15−25%, вследствие этого в ближайшие годы данное заболевание приобретет характер не только медицинской, но и социальной проблемы.

В патогенезе МС ведущую роль играет первичная инсулинорезистентность (ИР), которая приводит к системной гиперинсулинемии (ГИ). В свою очередь ГИ, с одной стороны, является компенсаторной и направлена на поддержание транспорта глюкозы в клетки, с другой стороны — патологической, так как стимулирует активность симпато-адреналовой системы, что приводит к повышению сосудистого тонуса. Все вышеизложенное приводит к повышению артериального давления (АД). В дальнейшем ГИ способствует усилению липолиза в жировых депо и повышению концентрации свободных жирных кислот в крови, снижению активности липопротеинлипазы. В результате усиливается синтез триглицеридов (ТГ) в печени, повышается содержание в крови липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), с чем сопряжено снижение содержания в плазме липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Постоянная ГИ истощает секреторный аппарат β-клеток поджелудочной железы. ИР периферических тканей (в первую очередь скелетной мускулатуры) ведет к снижению утилизации глюкозы, что проявляется вначале в нарушении толерантности к глюкозе (НТГ), затем — в развитии сахарного диабета (СД) II типа.

При таком взгляде на патогенез МС первостепенную важность приобретает борьба с ИР и придание особой важности физическим тренировкам (ФТ). Позитивный эффект от мероприятий физической реабилитации (ФР) отмечен в European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (2003) и в Российских рекомендациях ВНОК «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» 2004 года.

Однако, все многоцентровые исследования о положительном воздействии ФР на «твердые конечные точки» проводились у лиц с патологией сердечно-сосудистой системы — АГ, ишемической болезнью сердца (ИБС), после инфаркта миокарда и т.д. Метаболические расстройства при СД, АГ или ИБС зачастую являются вторичными, развиваясь или усугубляясь уже после формирования основного заболевания системы кровообращения. Таким образом, существующие технологии ФР строятся по принципу «не навредить основной патологии». Если МС является первичным генетически детерминированным заболеванием и развивается еще до формирования болезни системы кровообращения, реабилитационная программа должна строиться по принципу наиболее интенсивного управляемого воздействия, а такие программы в настоящий момент не разработаны.

Вышеизложенное определило необходимость разработки программы ФР для пациентов с МС. В основу был положен дифференцированный подход с учетом:

1. Наличия и степени выраженности АГ.
2. Наличия и степени выраженности ожирения.
3. Наличия и степени выраженности нарушений углеводного обмена.

Индивидуализация программы реабилитации у каждого пациента с МС производится с учетом:

1. Пола.

2. Индивидуальной переносимости различных видов физической нагрузки (велоэргометрическая проба (ВЭП) и тредмил-тест).

3. Выявленного при спировелоэргометрии (спироВЭП) анаэробного порога, толерантности к физической нагрузки (ТФН), изменения гемодинамических параметров — реакции артериального давления (АД) и пульса в ответ на тот или иной вид физической нагрузки (ФН).

Перед назначением дифференцированной индивидуализированной реабилитационной программы необходимо проведение комплексной клинико-реабилитационной диагностики:

1. Антропометрия: вес, рост, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), соотношение ОТ/ОБ.

2. Офисное измерение АД.

3. Оценка углеводного обмена: у пациентов без СД — определение глюкозы плазмы натощак и через 2 часа после приема внутрь 75г глюкозы; у всех пациентов с МС рекомендовано определение гликированного гемоглобина.

1. Оценка липидного обмена: общий холестерин, ТГ, ЛПНП, ЛПВП, расчет коэффициента атерогенности.
2. Оценка психоэмоционального статуса — заполнение психометрических шкал.

Определенной диагностической ценностью при МС обладают также мочевая кислота, мочевина, креатинин, С-реактивный белок, калий, хлор, норадреналин, инсулин, микроальбуминурия, фибриноген, фактор Виллебранда.

Зачастую МС необходимо дифференцировать с болезнью Иценко-Кушинга, акромегалией, феохромоцитомой, гипотиреозом и др. эндокринными заболеваниями, сопровождающимися АГ, ожирением и ИР. Для этого рекомендуется проведение компьютерной томографии и/или магнитно-резонансной томографии гипофиза и/или надпочечников, УЗИ щитовидной железы, а также определение гормонов (кортизола, альдостерона, ренина, адренокортикотропного гормона, пролактина, гормона роста, тиреотропного гормона гипофиза, трийодтиронина, тироксина и т.д.).

Чувствительность и специфичность тестов с различными видами ФН для исключения ИБС у пациентов с МС, особенно при наличии АГ, снижена. Вследствие этого у пациентов с МС целесообразно использование комплексного подхода к диагностике ИБС, включающего выполнение информационной пробы (ИП) с контролем ЭКГ и параметров центральной гемодинамики, эхокардиографии, суточного мониторирования ЭКГ и АД (СМЭКГ и СМАД), ВЭП, тредмил-теста, и спирэргометрии. ВЭП и тредмил-тест являются не взаимоисключающими, а взаимодополняющими у пациентов с МС, особенно при наличии АГ, т.к. гемодинамическое обеспечение этих двух видов ФН различно: при ВЭП отмечается больший прирост АД, при тредмил-тесте — больший прирост ЧСС. ТФН, выявленная при тредмил-тесте, как правило, на 10−15% выше, чем при ВЭП.

Результаты проспективных исследований однозначно свидетельствуют, что у лиц, ведущих сидячий образ жизни, физически детренированных, риск развития АГ на 20−50% выше по сравнению с теми, кто ведет активный образ жизни. Эти данные фактически явились предпосылкой для использования физических упражнений в качестве одного из немедикаментозных методов лечения и профилактики АГ.

Физические тренировки (ФТ) оказывают многоплановое влияние на сердечно-сосудистую систему у лиц с повышенным АД: улучшается сократимость миокарда, повышается экономичность тканевого обмена. Через высшие вегетативные центры мышечная работа оказывает влияние на гемодинамику, снижается общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) и АД. Кроме того, ФТ положительно действуют на эмоциональную сферу пациентов, способствуют выработке у них уверенности в собственных силах, снижению психоэмоционального напряжения и нормализации психического статуса. Физические упражнения — дисциплинирующий и воспитывающий фактор, который в конечном счете приводит к выработке адекватных психологических реакций на внешние раздражители, что делает мероприятия ФР полноправной частью психологического аспекта реабилитации пациентов с МС.

Ожирение — это биологическое явление, которое представляет собой неотъемлемую часть МС, развивается при избытке поступающей в организм с пищей энергии в сравнении с энерготратами, что приводит к нарушению жирового обмена. Ведущим в развитии ожирения является положительный энергетический баланс, обусловленный избыточной калорийностью пищи, главным образом за счет жиров животного происхождения и углеводов; нарушениями режима питания и малой физической активности.

В основе современного лечения ожирения лежит признание хронического характера данного заболевания и, следовательно, необходимости долгосрочного лечения, которое, в свою очередь, будет способствовать восстановлению нарушенного обмена веществ. Стремление за короткий срок избавиться от лишнего веса приводит к компенсаторному увеличению приема пищи и повторной прибавке массы тела (так называемый «синдром рикошета»).

Важное место в реабилитации лиц с МС занимает рациональное питание с ограничением жиров и углеводов. Количество жира в суточном рационе рекомендовано снижать до 0,7−0,8 г/кг, при этом должны преобладать растительные жиры; резко ограничивать количество углеводов (суточная норма 5,2−5,6 г/кг), прежде всего за счет исключения сахара, хлеба, кондитерских изделий, сладких напитков и др. Количество белков в пище рекомендовано не ограничивать менее 1,3−1,4 г/кг, что предупреждает потери тканевого белка, повышает энерготраты за счет усвоения белков, создает чувство сытости. В рационе питания также нужно предусмотреть:

1)                 ограничение в суточном приеме свободной жидкости до 1−1,2 л;

2)                 ограничение количества поваренной соли до 5−8 г в день. Пищу готовят почти без соли, добавляя ее во время еды, исключают соленые продукты;

3)                 исключение алкогольных напитков, которые ослабляют самоконтроль за потреблением пищи и сами являются источником энергии;

4)                 исключение возбуждающих аппетит блюд и продуктов: пряностей, крепких бульонов и соусов;

5)                 режим 5−6 разового (дробного) питания с добавлением к рациону между основными приемами пищи овощей и фруктов;

6)                 употребление продуктов (чернослив, курага, свекла), способствующих нормальному опорожнению кишечника.

Существенное улучшение течения МС достигается при потреблении пищи, энергетическая ценность которой составляет не более 1500 ккал/день.

При ожирении без АГ и без нарушений углеводного обмена рекомендуется ограничение калорийности; суточная калорийность подбирается индивидуализировано с учетом реальной и «идеальной» массы тела.

При сочетании ожирения с АГ, но без нарушений углеводного обмена обязательно ограничение калорийности, соли, жидкости; суточная калорийность подбирается индивидуализировано с учетом реальной и «идеальной» массы тела.

При сочетании всех признаков МС — ожирения, АГ и нарушений углеводного обмена рекомендуется ограничение калорийности, соли, жидкости, углеводов; суточная калорийность и количество углеводов подбирается индивидуализировано с учетом реальной и «идеальной» массы тела.

Повышение физической активности приводит к:

1. Снижению общей жировой массы.
2. Значительному снижению объема жира на животе.
3. Увеличению плотности капилляров скелетных мышц, потребления глюкозы, активизации образования гликогена и окисления жирных кислот.
4. Уменьшению образования глюкозы в печени и, как следствие, к увеличению образования гликогена в мышцах и снижению уровня глюкозы в крови.

Таким образом, увеличение физической активности оказывает положительное действие на все параметры МС. Эффект достигается, с одной стороны, за счет снижения веса. У пациентов с МС проведение ФТ приводит к увеличению чувствительности к инсулину, даже без снижения массы тела.

Что касается интенсивности нагрузок, то в этом вопросе отсутствуют ясные представления. Romijn и соавт. на основе протоколов проведенных исследований показали, что при ФН невысокой интенсивности, но большой продолжительности отмечается усиление липолиза, в то же время при ФН высокой интенсивности энергетическое обеспечение осуществляется преимущественно за счет гликолиза. Также было показано, что после длительной физической нагрузки отмечается активация симпатической нервной системы, которая длится на протяжении нескольких часов; чем больше нагрузка, тем больше стимуляция симпатической нервной системы.

Соответственно, дифференцированный подход к выбору интенсивности и длительности ФН можно избирательно воздействовать на нарушения жирового, углеводного или белкового обмена. Так, длительно выполняемые упражнения «на выносливость» увеличивают энерготраты организма за счет сгорания углеводов и жиров; силовые упражнения влияют на белковый обмен.

Физические тренировки у пациентов с МС рекомендуется проводить 4−5 раз в неделю, длительно с постепенным увеличением и продолжительности, и интенсивности тренирующего воздействия.

Методы физической реабилитации, рекомендуемые при МС, можно разделить на две группы:

1. Лечебная физкультура (ЛФК): лечебная гимнастика (ЛГ), дыхательная гимнастика (ДГ); прогулки и спортивные игры.

2. Интенсивные методы ФР: дозированная ходьба и бег; физические тренировки на тренажерах.

Противопоказания для проведения интенсивной ФР при МС: гемодинамически значимые стенозы клапанов; сердечная недостаточность выше НIIа по Василенко-Стражеско и/или ФК III-IV по NYHA; пароксизмальная и персистирующая мерцательная аритмия; экстрасистолия, требующая постоянного приема противоаритмической терапии; остановки кровообращения и/или желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков в анамнезе; диссекция аорты; острый миокардит; острый перикардит; выраженная обструкция выходного тракта левого желудочка; существенная гипотензия или синкопальные состояния; дефекты опорно-двигательного аппарата, делающие невозможным выполнение физического аспекта реабилитации; тромбоэмболия легочной артерии или других сосудистых зон; блокада ножек пучка Гиса; гипертрофическая кардиомиопатия.

В соответствии с организационной моделью оказания медицинской помощи населению Республики Беларусь реабилитация пациентов с МС должна включать 2 этапа.

I (контролируемый этап реабилитации) — должен проводиться после комплексного обследования, исключения органической патологии сердечно-сосудистой системы, инструктором (методистом) ЛФК под контролем врача ЛФК или врача-реабилитолога. Основная задача — преодолеть сниженную адаптацию к физической нагрузке, восстановить обычно отстающие от возрастных нормативов двигательные навыки и физическую работоспособность, добиться желания активно и систематически заниматься физкультурой. Длительность I этапа — минимум 4−6 недель.

II (неконтролируемый) этап. Осуществляется пациентом самостоятельно с проведением комплексной инструментальной оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы и внесением соответствующей корректировки не реже 1 раза в 6 месяцев. Направлен на поддержание достигнутых результатов реабилитации.

Лечебная физкультура

Метод ЛГ является патогенетически обоснованным, а потому важным и неотъемлемым элементом комплексной реабилитации пациентов с МС. При выборе физических упражнений, определении скорости и интенсивности их выполнения следует учитывать, что упражнения на выносливость (длительные умеренные нагрузки) способствуют расходу большого количества углеводов, выходу из депо нейтральных жиров, их расщеплению и преобразованию.

Одним из важных факторов при ЛГ является правильное дыхание: чтобы жиры «освободили заключенную в них энергию», они должны подвергнуться окислению. Длительность занятий ЛГ определяется ведущим патологическим синдромом.

Абдоминальное ожирение без АГ и нарушений углеводного обмена

ЛГ начинается с 30 минут, длительность увеличивается постепенно до 60 минут, т.к. только после 40−60 минут аэробной нагрузки средней и низкой интенсивности начинается расщепление жира в жировых депо. Движения выполняются большой амплитудой, в работу вовлекаются крупные мышечные группы, используются махи, круговые движения в крупных суставах, упражнения для туловища (наклоны, повороты, вращения), упражнения с предметами. Большой удельный вес в занятиях лиц с избыточным весом должны занимать циклические упражнения, в частности ходьба и бег. Особое внимание нужно обратить на дыхание: дышать следует глубоко и ритмично, выдох должен быть продолжительнее вдоха (2−3−4 шага — вдох, на 3−4−5 шагов — выдох).

При I степени ожирения рекомендованы только ФТ, при ожирении II и III степени ФР должна сочетаться со сбалансированной диетой и ограничением калорийности питания.

На II этапе рекомендуется следующая программа ЛФК:

1. Пациенты с ожирением ІІІ степени и без СД: 3 раза в неделю занимаются ЛГ, по 1 разу — дозированной ходьбой и спортивными играми.

2. Пациенты с ожирением I-ІІ степени с СД и/или АГ: 2 раза в неделю — ЛГ, 2 раза — дозированная ходьба, по одному разу дозированный бег и спортивные игры.

3. Пациенты с ожирением І-ІІ степени без СД и АГ: 2 раза — ЛГ, 1 раз — ДХ, 2 раза — ДБ, 1 раз — спортивные игры.

Плавание и гребля также оказывают положительный эффект. Занятие плаванием состоит из 3 частей: вводной (10−15 мин) — занятие в зале («сухое» плавание); основной (30−35 мин) -плавание умеренной интенсивности различными способами с паузами для отдыха и дыхательных упражнений (5−7 мин) и заключительной (5−7 мин) — упражнения у бортика для восстановления функций кровообращения и дыхания.

Ходьба предпочтительна медленная — от 60 до 70 шагов/мин (от 2 до 3 км/ч) при ожирении ІІІ степени; медленная — от 70 до 90 шагов/мин (от 2 до 3 км/ч) при ожирении ІІІ степени; средняя — от 90 до 120 шагов/мин (от 4 до 5,6 км/ч) при ожирении ІІ — І степени; быстрая — от 120 до 140 шагов/мин (от 5,6 до 6,4 км/ч) при ожирении ІІ — І степени; очень быстрая — более 140 шагов/мин. Ее применяют для лиц с хорошей физической тренированностью. Особое внимание нужно обратить на дыхание: дышать следует глубоко и ритмично, выдох должен быть продолжительнее вдоха (2 — 3 — 4 шага — вдох, на 3 — 4 — 5 шагов — выдох). Первые недели тренировок в ходьбе необходим кратковременный отдых 2 — 3 мин для выполнения дыхательных упражнений.

Бег «трусцой» — дозированный. Беговое занятие строится следующим образом: перед бегом проводится разминка (10−12 мин), затем бег «трусцой» 5−6 мин плюс ходьба (2−3 мин); затем отдых (2−3 мин) — и так 2−3 раза за все занятие. Постепенно интенсивность бега увеличивается, а продолжительность уменьшается до 1−2 мин, количество серий доводится до 5−6, а пауза между ними увеличивается. После 2−3 недель тренировок переходят к более длительному бегу умеренной интенсивности до 20−30 мин с 1−2 интервалами отдыха.

Абдоминальное ожирение и АГ

При занятиях ЛГ рекомендовано использование гантелей, начинать следует с 10−15 минут. Ограничиваются упражнения и нагрузки высокой интенсивности, направленные на развитие выносливости. В комплексах упражнений у пациентов с АГ должны преобладать медленные движения, выполняемые в положении сидя или стоя с минимальным или равномерным распределением нагрузки на все группы мышц, с постепенным нарастанием амплитуды движений. Постепенно нагрузка должна увеличиваться путем усложнения движений и увеличения числа их повторений. Для домашних занятий рекомендованы ходьба с постепенным нарастанием длительности дистанции и скорости движения, плаванье в бассейне, бег трусцой.

В начале и в конце занятий обязательно наличие упражнений на расслабление и дыхательные упражнений. Постепенно нагрузку увеличивают путем усложнения движений и увеличения числа их повторений. В дальнейшем в комплекс ЛГ включают ходьбу с постепенным увеличением длительности дистанции и скорости движения, плаванье, бег трусцой.

Абдоминальное ожирение и нарушения углеводного обмена (СД II типа и/или НТГ, нарушение гликемии натощак)

Под воздействием ЛФК у пациентов с нарушениями углеводного обмена (СД II типа, НТГ, нарушение гликемии натощак) уменьшается гипергликемия и глюкозурия, усиливается действие инсулина, уменьшается ИР тканей. Вместе с тем установлено, что чрезмерно интенсивные нагрузки вызывают резкое повышение содержание сахара в крови. При физической нагрузке благодаря усилению окислительно-ферментативных процессов повышается утилизация глюкозы работающими мышцами, а под влиянием тренировок увеличивается синтез гликогена в мышцах и печени. Возникающая при физической нагрузке гипогликемия приводит к повышению секреции соматотропного гормона, который стабилизирует углеводный обмен и стимулирует распад жира. ФТ позволяют преодолевать мышечную слабость, повышают сопротивляемость организма к неблагоприятным факторам. Физические упражнения оказывают положительное воздействие на нервную систему, нарушения в работе которой имеют большое значение в патогенезе нарушений углеводного обмена.

При упражнениях скоростного характера или выполняемых непродолжительное время в мышцах преобладают анаэробные процессы, которые ведут к кетоацидозу и очень незначительно влияют на уровень глюкозы в крови. Упражнения же, выполняемые с вовлечением крупных мышечных групп в медленном и среднем темпе и со значительным количеством повторений, вызывают в мышцах усиление окислительных процессов, благодаря чему не только расходуется гликоген, но и потребляется глюкоза из крови. Подобная форма мышечной деятельности более приемлема у пациентов с МС и нарушениями углеводного обмена, так как усиленное потребление глюкозы мышцами и ее сгорание ведет к уменьшению гипергликемии. При физических упражнениях, выполняемых с выраженным мышечным усилием, расходование гликогена значительно больше, чем при свободных упражнениях.

У пациентов с СД занятия ЛГ на I этапе строятся по принципу постепенного увеличения длительности и интенсивности нагрузки. Общая продолжительность занятия зависит от тяжести течения и выраженности СД: — при легкой форме — 30 — 40 мин; — при средней форме — 20 — 30 мин; — при тяжелой форме — до 10 — 15 мин.

При легком течении СД и у пациентов с НТГ/нарушением гликемии натощак движения выполняются во всех мышечных группах с большей амплитудой, темп медленный и средний, упражнения различны по сложности в координационном отношении. Широко даются упражнения с предметами и на снарядах. Плотность занятия довольно высокая — до 60−70%.

При средней степени тяжести СД выполняются упражнения средней и умеренной интенсивности, нагрузка повышается постепенно, темп — чаще медленный, амплитуда выраженная, но не максимальная, плотность — ниже средней (30−40%).

При тяжелой степени тяжести СД проводятся занятия с небольшой нагрузкой. Упражнения для мелких и средних мышечных групп широко сочетаются с дыхательными. Занятия не должны утомлять пациента, необходимо строго следить за дозировкой нагрузки. Плотность занятия невелика, темп выполнения упражнений медленный. Помимо лечебной гимнастики, хорошо использовать массаж, закаливающие процедуры.

Очень важным у пациентов с МС и нарушениями углеводного обмена является предупреждение развития гипогликемии в процессе занятий, а также после них. Поэтому ФТ рекомендуется проводить через 1−1,5 часа после завтрака или обеда, но не натощак.

Пациенту необходимо рассказать о симптомах гипогликемии (чувство голода, слабость, мышечная дрожь), о необходимости сообщать о данных симптомах инструктору. В этом случае нагрузку следует прекратить, экспресс-методом (с помощью глюкометра) определить содержание глюкозы в капиллярной крови. При уровне глюкозы ≤2,9 ммоль/л необходимо принять 15г легкоусваиваемых углеводов (сахар, таблетки глюкозы), а также рекомендовать прием трудноусваиваемых углеводов и белков для предупреждения отсроченной гипогликемии. Если подобные состояния повторяются на I этапе, рекомендована консультация эндокринолога для коррекции противодиабетической терапии.

На II этапе, помимо вышеперечисленных методов, применяются бег, гребля, плавание, велосипед, зимой — ходьба на лыжах.

Интенсивные методы физической реабилитации: занятия на тренажерах

Помимо оздоровительных ФТ, к которым относятся все вышеперечисленные методы ЛФК, основой ФР пациентов с МС являются интенсивные методы, в первую очередь — занятия на тренажерах. Их преимуществом является создание дозированной физической нагрузки, интенсивность которой можно менять с учетом ТФН и реакции гемодинамических параметров индивидуализировано. Максимальным тренирующим эффектом обладают аэробные ФТ.

Стандартной величиной оценки аэробной ФРС является максимальное потребление кислорода при максимальной нагрузке (VO2макс), т.е. потребление кислорода, измеренное в момент прекращения нагрузки. При этом речь идет о количестве кислорода, экстрагируемого из вдыхаемого воздуха в единицу времени, номинированного на массу тела, которое выражается в мл/мин/кг.

Максимальная анаэробная ФРС представляется в метаболических единицах (МЕТ). 1 МЕТ соответствует энергетическим потребностям в покое с потреблением кислорода 3,5 мл/мин/кг. Максимальное потребление кислорода — объективная мера ТФН, оно определяет верхний лимит возможностей сердечно-легочной системы. Хотя существуют формулы расчета VO2макс при ВЭП в ваттах или длительности ФН в минутах — при тредмил-тесте, из-за разнообразных факторов рассчитанные величины обладают большим разбросом. Значение VO2макс зависит от пола и уменьшается с возрастом. На основании этого только измеренные величины надежны и воспроизводимы, прямое измерение VO2 макс предпочтительно любому расчету.

Объективным индексом функциональных возможностей как здоровых, так и пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, служит анаэробный порог, который отражает аэробную ФРС без максимальных нагрузок и влияния волевых качеств пациента. Внезапное увеличение лактата в мышцах и, соответственно, в артериальной крови во время нарастающей нагрузки обусловлено неадекватным снабжением кислородом митохондрий («мышечный анаэробиоз»), отсюда историческое название — «анаэробный порог».

При выборе способа тренировок (велотренировки или тренировки на тредмиле) оценивается реакция гемодинамических параметров (ЧСС, АД) на каждый из предъявленных видов нагрузки, а также учитываются предпочтения пациента.

При спироВЭП определяют VO2макс, анаэробный порог, а также гемодинамические параметры (ЧСС и АД) при анаэробном пороге.

Контролируемые ФТ на тренажерах у пациентов с МС на I этапе проводятся 3−5 раз в неделю под контролем инструктора ЛФК, параметров гемодинамики и ЭКГ (по показаниям индивидуализировано). Длительность контролируемого этапа тренировок на тренажерах составляет не менее 4 недель. В конце контролируемого этапа проводится контрольное комплексное обследование, по результатам которого составляется индивидуализированная программа ФР на II этап. Длительность II этапа не ограничена, однако, каждые полгода необходимо проводить контрольные комплексные обследования для коррекции интенсивности, частоты, продолжительности и вида тренирующей нагрузки.

Тренирующая мощность нагрузки, ЧСС и АД подбирается индивидуализировано с учетом мощности нагрузки, при которой был достигнут анаэробный порог (пороговой мощности).

Мощность нагрузки считается пороговой, если анаэробный порог достигнут при продолжительности выполнения последней ступени не менее 1 минуты. В случае, если анаэробный порог достигнут при выполнении нагрузки менее 1 минуты, то пороговой считают мощность предыдущей ступени нагрузки. При выборе в качестве тренирующего воздействия не велоэргометра, а беговой дорожки, пороговая мощность в ваттах, выявленная при спироВЭП, пересчитывается в мощность в МЕТ, в которых будут осуществляться тредмил-тренировки. Для этого можно руководствоваться следующей таблицей:

ЧСС и АД при ФТ не должны превышать 85% от достигнутых величин при анаэробном пороге, как при тренировках на велотренажере, так и при тренировках на беговой дорожке. Общеизвестно, что при тредмиле достигается более высокая мощность нагрузки, чем при ВЭП, в среднем на 10−15%. В этой связи для максимальной безопасности пациентов тренирующая мощность подбирается с учетом ТФН, выявленной при спироВЭП.

Контролируемые ФТ состоят из 4 частей:

I-разминка (ЛФК, дифференцированная с учетом ведущего патологического синдрома);

II — выполнение работы на велоэргометре/тредмиле с целью врабатывания мускулатуры и адаптации сердечно-сосудистой системы к нагрузке (мощность нагрузки 25% от уровня пороговой, продолжительность 3 мин);

III — выполнение работы с целью тренировки. Интенсивность тренирующего воздействия на первом занятии 50% от пороговой, длительность 30 минут). При хорошей переносимости интенсивность тренирующего воздействия на каждом последующем занятии увеличивалась на 10 Вт/1МЕТ, вплоть до достижения мощности, составляющей 100% от достигнутой при анаэробном пороге.

IV — выполнение работы с целью постепенной реадаптации сердечно-сосудистой системы после нагрузки и снятия физического воздействия (мощность нагрузки 25% уровня пороговой), продолжительность 3 минуты.

Контролируемые ФТ на велоэргометре и тредмиле проводят инструктором ЛФК, программа разрабатывается врачом-реабилитологом или кардиологом с учетом данных спироВЭП о пороговой мощности (анаэробном пороге), ЧСС и АД при анаэробном пороге, а также с учетом аналогичных параметров, выявленных при тредмил-тесте.

Критерии плохой переносимости ФТ:

• возникновение приступа стенокардии во время физической нагрузки;
• появление аритмий (за исключением редкой экстрасистолии);
• одышка;
• неадекватная реакция АД (повышение АД>порогового значения и/или САД>40 мм рт. ст., ДАД>10 мм рт. ст., падение CАД≥10 мм рт. ст. от исходного уровня, повышение АД≥210/110 мм рт ст);
• неадекватная реакция ЧСС (прирост ЧСС выше порогового и/или ≥50% от исходного уровня;
• замедленное восстановление пульса и АД (более 10 минут после прекращения ФТ не восстановились к исходному);
• появление резкой слабости, дискомфорта;
• акроцианоз или побледнение кожных покровов.

В случаях, если во время ФТ как на велоэргометре, так и на тредмиле появлялись вышеописанные критерии плохой переносимости нагрузки, интенсивность нагрузки уменьшают в 2 раза. Если при этом самочувствие не улучшается, нагрузку снимают полностью. Появление во время ФТ указанных выше признаков плохой переносимости ФН являются противопоказанием к дальнейшему наращиванию мощности тренирующего воздействия.

Дозированная ходьба.

Дозированная ходьба является составной частью программы ФР. Объективная оценка ТФН по данным ВЭП дает возможность рекомендовать индивидуальный темп ходьбы (Р) для каждого конкретного лица, определяемый по следующей формуле:

P=0.029x+0.12у+72,212,

где x — пороговая мощность нагрузки (кгм/мин); y — частота сердечных сокращений на высоте нагрузки.

Дозированная ходьба в первые дни занятий проводится под контролем инструктора ЛФК. В дальнейшем пациента целесообразно обучить самоконтролю за частотой пульса и рекомендовать во время дозированной ходьбы поддерживать ее на уровне не выше 95% пороговой. Следует подчеркнуть, что дозированная с учетом функциональных возможностей сердечно-сосудистой системы дозированная ходьба с ускорением и достижением прироста ЧСС не является эквивалентом прогулок, которые осуществляются в свободном темпе без прироста ЧСС, а также не эквивалентна повседневной двигательной активности.

У пациентов с МС ФР должна проводиться на фоне подобранной ранее медикаментозной терапии, особенно это касается терапии СД и АГ. Начинать мероприятия ФР можно только при стабильном течении АГ и/или СД, при уровне АД в покое, не превышающем 130/85 мм рт ст, и при пульсе в покое не более 80 уд/мин.

При включении в программу реабилитации интенсивных ФТ на тренажерах рекомендовано дифференцированное назначение медикаментозной терапии. При этом учитываются:

1. Реакция на психоэмоциональную нагрузку при ИП, а именно индивидуальные патогенетические механизмы развития психогенной ишемии миокарда, в том числе наклонность коронарных артерий к развитию вазоспастических реакций в условиях психоэмоционального стресса.

2. Реакция ЧСС в ответ на физическую нагрузку в процессе тренировок.

3. Реакция АД в ответ на физическую нагрузку в процессе тренировок.

При использовании ФТ повышается наклонность коронарных артерий к развитию вазоспазма, т.к. в процессе ФТ у ряда пациентов увеличивается число альфа-адренорецепторов сосудистой стенки, повышается их чувствительность к адренергической стимуляции, имеющей место при физической нагрузке, а также снижается плотность содержания бета-адренорецепторов в стенках сосудов и кардиомиоцитах. Для достижения оптимального тренирующего эффекта подъем АД не должен превышать 210/110 мм рт ст, в процессе тренировки ЧСС не должна превышать 85% от достигнутой при анаэробном пороге при спироВЭП и/или прирост ЧСС не должен быть больше 50% от уровня в покое.

Медикаментозная терапия назначается, как адаптогенное средство, потенцирующее действие различных физических факторов, а также для профилактики развития коронарного вазоспазма и неадекватной реакции параметров гемодинамики (АД и ЧСС). Предпочтение отдается короткодействующим препаратам во избежание чрезмерного снижения АД и ЧСС в течение дня после тренировки.

1. При выявлении в условиях ИП наклонности коронарных артерий к вазоспазму не назначаются бета-адреноблокаторы, т.к. они способствуют повышению наклонности коронарных артерий к развитию спастических реакций за счет повышения активности альфа-адренорецепторов.

2. У пациентов с наличием наклонности коронарных артерий к вазоспазму в условиях ИП назначаются препараты, обладающие противоспастическим действие (иАПФ и антагонисты ионов кальция).

3. Если в процессе ФТ выявлен чрезмерный прирост ЧСС и/или повышение АД≥210/110 мм рт ст, интенсивность тренирующего воздействия снижается на 1 ступень с контролем АД через 5 минут. При сохранении АД>210/110 мм рт ст на фоне более низкой интенсивности нагрузки в течение 2 занятий, за 30 минут до тренировки назначаются следующие препараты:

Каптоприл — при наличии вазоспастической реакции по данным ИП и чрезмерном приросте ЧСС в процессе тренировки. Максимальное снижение АД наблюдается через 60−90 мин и сохраняется 4 ч.

Нифедипин — при наличии вазоспастической реакцией при ИП и при адекватной реакции ЧСС в процессе тренировки. Время наступления эффекта: 20 мин — при пероральном приеме, 5 мин — при сублингвальном приеме, длительность эффекта 4−6 ч.

Анаприлин — при чрезмерном повышении АД и/или ЧСС в процессе ФТ.

Таким образом, центральный тип ожирения с преимущественным отложением жира в абдоминальной области часто сочетается с нарушением углеводного и липидного обмена, а также с повышением АД. Благодаря частой встречаемости данного сочетания признаков МС был выделен в самостоятельную нозологическую форму. Это выделение имеет колоссальное клиническое значение, т.к. данное состояние является обратимым — при адекватной полноценной кардиологической реабилитации можно добиться существенного уменьшения и даже исчезновения основных проявлений и, как следствие, улучшения функционального состояния системы кровообращения и качества жизни. При этом возможна значительная экономия материальных ресурсов за счет снижения трудопотерь, инвалидизации и расходов на лечение. Если учесть, что более выраженные проявления МС — ИБС, атеросклероз и СД — являются основной причиной смертности населения, проведение комплексной реабилитации данной категории пациентов является основой улучшения демографической ситуации и основой профилактического направления кардиологии в Беларуси.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. — Москва: «Медпресс», 2002. — 273с.
2. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Рекомендации ВНОК. — «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2009; 6 (6), Приложение 2.
3. Кривулина Г.Б. Влияние велотренировок различной продолжительности на дисфункцию эндотелия и факторы риска атеросклероза у молодых мужчин // Автореф. дис… канд.мед.наук — Томск, 2005.
4. Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. Из-во Мультипринт. Москва 2004; стр. 37−44.
5. Суджаева С.Г., Сидоренко Г.И., Русецкая В.Г., Альхимович В.М. Информационная проба с электрокардиографическим и гемодинамическим контролем для диагностики ИБС, выявления наклонности коронарных артерий к вазоспазму и оценки сократительных резервов миокарда // Инструкция по применению МЗ РБ. № 03−024. —  871. — МЗ БССР, 1987 — 10 с.
6. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update. Endorsed by National Heart, Lung and Blood Institute). Sidney C. Smith, Jerilyn Allen, Steven N. Blair et al. //Circulation 2006; 113: 2363—2372.
7. Alberti K.G., Eskel R., Grundy S. et al. Harmonizing the Metabolic Syndrome: A Joint Interium Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerotic Society; and International Association for the Study of Obesity //Circulation 2009; 120; 1640—1645; originally published online Oct. 5, 2009;DOI: 10/1161/CIRCULATIONAHA.109.192644.
8. Cardiac Rehabilitation (Outpatient): Clinical Guideline (CG-REHAB −02//Empire/ Current Effective Date 11/17/2006. Last Review Date: 06/08/2006: Medical Policy & Technology Assessment Committee (MPTAC) review. 2005 AHA/AACVPR guideline and the 2005 AHRQ Technology Assessment).
9. Klein B.E., Klein R., Lee K.E.  Components of the metabolic syndrome and risk of cardiovascular disease and diabetes in Beaver Dam. DiabetesCare. 2002;25:1790—1974.
10. Diet and Lifestyle Recommendations Revision2006. AScientific Statement From the American Heart Association, Nutrition Committee. Lichtenstein A.H., Appel L.J., Brands M. et al. Circulation 2006; 114 : 82−96.
11. Felber JP et al. Insulin and blood pressure in the obesity. Diabetologia 1995; 1220—1228.
12. Kompleksowa rehabilitatja kardiologiczna//Folia Cardiol., 2004, tom 11, suppl.A1-A3.
13. Reaven G.M. Insulin resistance, compensatory hyperinsulinemia and dyslipidemia in syndrome X // Atherosclerosis XI. -Paris: Elsevier, 1998. — P. 259−265.
14. Richard P. Donahue, Trevor J, Orchard. Hyperinsulinemia and resistance: Associations with cardiovasculars and disease cardiovasc risk factors 1993; 1: 12−18.
15. Statement From the American Heart Association Exercise, Cardiac Rehabilitation and Prevention Committee, the Council on Clinical Cardilogy; the Council on Cardiovascular Nursing, Epidemiology and Prevention. and Nutrition, Phisical Activity, and Metabolism; and the AACPR.Gary J.Balady, Mark A. Williams, Philip A. Ades et al. //Circulation 2007; 115;2675—2682.
16. Standl E/ Aetiology and consequences of the metabolic syndrome. European Heart Journal 2005;7(D):10−13.
17. Wonisch M., Hofman P., Pokan R. et al. Spiroergometrie in der Kardiologie — Grundlagen der Physiologie und Terminologie. — J Kardiol 2003; 10: 383−90.
18. Wirth, A.: Adipositas-Fibel. Springer, Heidelberg 2003: 2. Auflage: S. 184.
19. Yoshioka, M., Doucet, E., St. -Pierre, S., Almras, N., Richard, D., Labrie, A., Desprйs, J. P., Bouchard, C., Tremblay, A.: Impact of high-intensity exercise on energy expenditure, lipid oxidation and body fatness. Int. J. Obes. 25 (2001), 332−339.

 

НЕЗАВИСИМЫЕ ПРЕДИКТОРЫ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ ПРИ РАННЕМ КОРОНАРНОМ ШУНТИРОВАНИИ

Н.А.Шибеко, Л.Г.Гелис, Е.А.Медведева, Ю.П.Островский

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

Изучено совместное влияние клинико-анамнестических, инструментальных и лабораторных факторов как независимых предикторов риска послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений у лиц с нестабильной стенокардией. Изучен риск возникновения следующих конечных точек: летального исхода; периоперационного инфаркта миокарда; острой сердечной недостаточности, включавшей в себя кардиальную астму, отек легких и кардиогенный шок; угрожающих жизни нарушений ритма (желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков) и проводимости (полная атриовентрикулярная блокада); комбинированной конечной точки, включающей в себя смерть и развитие серьезных осложнений. В случае возникновения указанных точек течение периоперационного периода считалось неблагоприятным (осложненным), в остальных случаях — благоприятным. Установлено, что на развитие ранних послеоперационных осложнений у пациентов с нестабильной стенокардией и предстоящим коронарным шунтированием существенно влияют исходные структурно-функциональные параметры сердца и лабораторные показатели, отражающие обострение процессов атеротромбоза. В зависимости от характера послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений это влияние различно.

Ключевые слова: нестабильная стенокардия, коронарное шунтирование, периоперационный период, осложнения.

Хирургические технологии лечения лиц с ОКС широко используются в клинической практике и составляют высокий удельный вес (38−40%) среди оперированных больных ИБС. Невзирая на хорошую эффективность прямой реваскуляризации миокарда число послеоперационных осложнений при ОКС, по данным многоцентровых кооперативных исследований (BARI, EAST, ERACI, RITA), сохраняется высоким. Операционная летальность после КШ у этой категории лиц составляет в среднем около 6,8%, а частота интраоперационного инфаркта миокарда — 7,2%.

Наиболее частой причиной неблагоприятных исходов являются сердечно-сосудистые осложнения, которые занимают лидирующее место в структуре летальности и инвалидизации больных ИБС после хирургической реваскуляризации миокарда. Согласно зарубежным и отечественным данным, острая сердечная недостаточность в раннем послеоперационном периоде наблюдается у 8−10% пациентов с ОКС, интраоперационный инфаркт миокарда развивается в 2,5−5% случаев, сложные нарушения ритма сердца возникают у 11,5−20% лиц с ИБС [1,2,3,4,6,7,8].

Аналитический обзор литературы по прогностической оценке ранних послеоперационных осложнений показывает, что прогнозирование операционного риска у больных ИБС проводится чаще всего по клинико-анамнестическим и инструментальным признакам [5,12]. Лабораторные факторы риска занимают очень скромное место в оценке прогноза послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с предстоящей хирургической реваскуляризацией миокарда. На сегодняшний день практически отсутствуют сведения по влиянию лабораторных факторов на послеоперационные осложнения при хирургической реваскуляризации миокарда у больных ОКС, за исключением кардиоспецифичных маркеров МВ-КФК, тропонина и СРБ, прогностическая роль которых при ИБС хорошо известна [9,10,11].

Нами проведена комплексная оценка клинико-анамнестических, инструментальных и лабораторных факторов и изучено совместное их влияние как независимых предикторов риска на послеоперационные сердечно-сосудистые осложнения у лиц с нестабильной стенокардией и предстоящим коронарным шунтированием.

Материал и методы. В исследование включено 98 пациентов с нестабильной стенокардией. Им всем было выполнено коронарное шунтирование по неотложным показаниям (на 3−14-е сутки после поступления в стационар): в связи с ангинозными приступами, рефрактерными к медикаментозной терапии, нестабильной гемодинамикой, угрожающими аритмиями (желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), ассоциированными с ЭКГ-признаками острой ишемии миокарда. В зависимости от характера течения послеоперационного периода все пациенты были разделены на 2 группы: 1) с нормальным (без осложнений) течением; 2) с осложненным течением послеоперационного периода (ПП).

В исследовании изучался риск возникновения следующих конечных точек: летального исхода; периоперационного инфаркта миокарда (ПИМ); острой сердечной недостаточности (ОСН), включавшей в себя кардиальную астму, отек легких и кардиогенный шок; угрожающих жизни нарушений ритма (желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков) и проводимости (полная атриовентрикулярная блокада); комбинированной конечной точки, включающей в себя смерть и развитие серьезных осложнений. В случае возникновения указанных точек течение ПП считалось неблагоприятным (осложненным), в остальных случаях — благоприятным.

Всем пациентам выполнялись клинико-инструментальные и лабораторные обследования, включавшие в себя сбор анамнестических данных, физикальные исследования, ЭКГ в 12 отведениях, электрокардиотопографию (ЭКТГ-60), эхокардиографию (ЭхоКГ), суточное мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ), коронароангионграфию (КАГ), а также общеклинические (общий анализ крови) и специальные биохимические методы исследования (уровни тропонина, миоглобина, МВ-КФК, фактора Виллебранда, Д-димеров, С-реактивного белка (СРБ) и мозгового натрийуретического пептида (МНП)). При КАГ оценивались характер и степень поражения коронарного русла, тип кровоснабжения сердца, выраженность коллатерального кровотока. Для оценки суммарного поражения коронарного русла использовалась методика, разработанная Ю.С.Петросяном и соавторами, в которой учитывалась степень сужения просвета артерии, тип кровоснабжения сердца, локализация сужений на уровне всех сегментов коронарных артерий. Для унификации оценки поражения русла венечных артерий использовался показатель суммарного поражения артерий сердца (СПАС), который высчитывался по формуле: СПАС (%) = найденное суммарное поражение/240×100, где 240 — условная единица, отражающая величину коронарного кровотока в минуту. Клинико-инструментальные и лабораторные исследования проводились при поступлении в стационар, на 1-е и 7-е сутки послеоперационного периода, при выписке, через 1 месяц наблюдения.

Статистический анализ результатов исследования проводился на основе биостатистических методов программы MS EXCEL XP, STATSOFT STATISTICA 6.0 for Windows, SSPS 14.0 for Windows (модули SSPS Regression Models). Для обработки материала использовались следующие статистические методы: описательная статистика для определения основных параметров распределений показателей, критерий согласия Пирсона для проверки гипотезы о нормальности рассматриваемых распределений, корреляционный анализ, метод логистической регрессии.

Результаты. Сердечно-сосудистые осложнения в раннем ПП зарегистрированы у 39 (39,8%) пациентов. ОСН развилась у 25 (13,7%) лиц, при этом ВАБК применялась в 8 случаях, длительная (5−7 суток) инотропная поддержка — у 25 пациентов. Периоперационный крупноочаговый инфаркт миокарда развился у 6 (3,3%) больных. Угрожающие нарушения ритма сердца (ЖТ, ФЖ) в раннем послеоперационном периоде наблюдались у 5 (2,7%) пациентов и были купированы медикаментозно (кордарон, β-блокаторы) и/или ЭИТ. Госпитальная летальность составила 1,1%. При анализе причин летальности установлено, что ОСН была основной причиной смерти.

Сравнительная оценка пациентов с благоприятным и неблагоприятным течением послеоперационного периода проводилась по множеству клинико-анамнестических, инструментальных, лабораторных и по интраоперационным параметрам.

Всего в исходную совокупность переменных были включены 72 параметра. Методом корреляционного анализа выявлено 33 высокоинформативных фактора (из них 6 анамнестических, 12 клинико-инструментальных, 12 лабораторных, 3 интраоперационных), имеющих высоко достоверную корреляционную взаимосвязь с наличием послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений.

На основе выявленных факторов риска послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов НС с КШ методом логистической регрессии определялись независимые предикторы риска развития ПИМ, ОСН, жизнеопасных нарушений ритма и летальных исходов, а также комбинированной точки у лиц с НС после КШ с ИК.

Выявленные нами независимые предикторы развития ОСН у пациентов с НС представлены в таблице 1.

В точке отсечения, равной 0,288 (максимальная специфичность), операционные характеристики для предикторов развития ОСН у пациентов с НС составили: специфичность — 0,755, чувствительность — 0,917, прогностичность положительного результата — 0,733, прогностичность отрицательного результата — 0,925, отношение правдоподобия для положительного результата — 3,743.

Путем поиска точек разделения с определением чувствительности и максимальной специфичности выявлены также пороговые значения предикторов (табл.2), играющих ведущую роль в развитии острой сердечной недостаточности у пациентов данной выборки.

Таким образом, вероятность развития ОСН при ИЛСМ ≥ 1,6 балла (чувствительность — 55,1%, специфичность — 95%), суточной ишемии миокарда (по данным холтеровского мониторирования) ≥ 99 мин/сут. (чувствительность — 65%, специфичность — 91%), КСИ > 66,4 мл/м² (чувствительность — 70,5%, специфичность — 70%) увеличивается в 3,7 раза.

Кроме того, проведение логистической регрессии позволило выделить независимые предикторы развития ПИМ (табл.3).

В точке отсечения, равной 0,149 (максимальная специфичность), операционные характеристики для предикторов развития ПИМ у пациентов с НС после КШ следующие: специфичность — 0,768, чувствительность — 1,000, прогностичность положительного результата — 0,484, прогностичность отрицательного результата — 1,000, отношение правдоподобия для положительного результата — 4,313.

Методом логистической регрессии путем поиска точек разделения с определением чувствительности и специфичности, у пациентов с НС после коронарного шунтирования выявлены пороговые значения независимых предикторов (табл.4), играющих ведущую роль в развитии ПИМ.

Полученные данные свидетельствуют, что вероятность развития ПИМ при уровне МНП ≥ 535 нг/мл (чувствительность — 73%, специфичность — 86%), СРБ ≥ 8,5 г/л (чувствительность — 76,5%, специфичность — 88,4%), фактора Виллебранда ≥ 125% (чувствительность — 75,7%, специфичность — 81,6%), СПАС ≥ 76% увеличивается в 4 раза.

Таким образом, биохимические предикторы играют очень важную роль в развитии ПИМ. Поэтому при ранней хирургической реваскуляризациии миокарда следует помнить о том, что у лиц с ОКС на фоне высокой активности воспалительного процесса и обострения атеротромбоза многократно увеличивается риск необратимых реперфузионных повреждений кардиомицитов и периоперационного инфаркта миокарда.

Наряду с этим методом логистической регрессии определены независимые предикторы развития опасных нарушений ритма (табл.5).

В точке разделения 0,181 операционные характеристики для предикторов развития нарушений ритма в раннем послеоперационном периоде составили: специфичность — 0,857, чувствительность — 0,900, прогностичность положительного результата — 0,621, прогностичность отрицательного результата — 0,971, отношение правдоподобия для положительного результата — 6,3.

Методом логистической регрессии выявлены пороговые значения предикторов развития опасных послеоперационных нарушений ритма (табл.6).

Вероятность развития послеоперационных опасных нарушений ритма при уровне фибриногена > 7,2 г/л (чувствительность — 76,5%, специфичность — 92,2%), суточной ишемии миокарда ≥ 99 мин/сут. (чувствительность — 68,2%, специфичность — 88,4%), nqR ≥ 21 (чувствительность — 74,8%, специфичность — 94,4%) увеличивается в 6 раз.

Полученные данные свидетельствуют о том, что на электрическую нестабильность сердечной мышцы в раннем послеоперационном периоде определенное влияние оказывает функциональное состояние миокарда (суточная ишемия миокарда), которое на фоне высокой воспалительной активности (фибриноген > 7,2 г/л) способствует развитию реперфузионных аритмий.

И, наконец, путем проведения многофакторного регрессионного анализа были получены независимые предикторы летальности (табл.7).

Методом логистической регрессии путем поиска точек разделения с определением максимальной чувствительности и специфичности выявлены пороговые значения независимых предикторов (табл.5), играющих важную роль для летальности у пациентов данной выборки.

В точке разделения, равной 0,157 (максимальная специфичность), операционные характеристики имеют значение специфичности 0,714, чувствительности — 0,867, прогностичность положительного результата — 0,394, прогностичность отрицательного — 0,962, отношение правдоподобия для положительного результата имеет значение 3,033.

Вероятность развития летальности у пациентов с НС в раннем ПП повышается в 3 раза при СРБ ≥ 8,5 г/л (чувствительность — 85,6%, специфичность — 93,4%), фибриногена ≥ 7,2 г/л (чувствительность — 68,4%, специфичность — 78,6%), КСИ ≥ 66,4 мл/м² (чувствительность — 76,7%, специфичность — 90,5%), nqR ≥ 21 (чувствительность — 78,0%, специфичность — 89,5%).

Полученные данные свидетельствуют о том, что наряду с общепринятым предиктором неблагоприятных осложнений (ФВ ЛЖ < 37,6%) ключевую роль в развитии летальных исходов у оперированных больных НС играют такие предикторы, как СРБ, фибриноген, а также показатели КСИ и nqR.

Таким образом, нами установлено, что на развитие ранних послеоперационных осложнений у пациентов с нестабильной стенокардией и предстоящим коронарным шунтированием существенно влияют исходные структурно-функциональные параметры сердца и лабораторные показатели, отражающие обострение процессов атеротромбоза. В зависимости от характера послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений это влияние происходит по-разному:

— при развитии острой сердечной недостаточности определяющую роль играют клинико-инструментальные предикторы (ИЛСМ ≥ 1,6 баллzа, КСИ ≥ 66,4 мл/м², суточная ишемия миокарда ≥ 99 мин/сут.), которые увеличивают риск ее развития в 3,7 раза (чувствительность — 91,7%, специфичность — 75,5%);

— при периоперационном инфаркте миокарда ведущая прогностическая роль принадлежит биохимическим предикторам (МНП ≥ 535 пг/мл, СРБ ≥ 8,5 г/л, фактор Виллебранда ≥ 125%), которые увеличивают вероятность его развития в 4 раза (чувствительность — 100%, специфичность — 76,8%);

— независимыми предикторами опасных нарушений ритма в послеоперационном периоде у лиц с нестабильной стенокардией являются: фибриноген ≥ 7,2 г/л, суточная ишемия ≥ 99 мин, nqR ≥ 21; они увеличивают риск развития данного осложнения в 4 раза (чувствительность — 90%, специфичность — 85,7%);

— независимыми предикторами летальных исходов в раннем послеоперационном периоде у больных НС являются клинико-инструментальные (КСИ ≥ 66,4 мл/м², nqR ≥ 21) и лабораторные факторы (СРБ ≥ 8,5 г/л, фибриноген ≥7,2 г/л), которые увеличивают риск летальности в 3 раза (чувствительность — 86,7%, специфичность — 71,4%).

ЛИТЕРАТУРА

1. Акчурин Р.С. Малоинвазивное коронарное шунтирование: операция по строгим показаниям, а не панацея / Р.С. Акчурин, А.А. Беляев, А.А. Ширяев // Кардиология. — 1998. — №3. — С.32−36.

2. Белов Ю.В. Показания и противопоказания к аортокоронарному шунтированию / Ю.В. Белов // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. — 1992. — №2. — С.8−12.

3. Бокерия Л.А. Проблемы в лечении больных с острым коронарным синдромом / Л.А. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, М.А. Арипов // V Ежегодная сессия НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. — М., 2001. — C.127.

4. Бокерия Л.А. Реваскуляризация миокарда: меняющиеся подходы и пути развития / Л.А. Бокерия, И.И. Беришвили, И.Ю. Сигаев // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. — 1999. — №6. — С.102−112.

5. Определение риска сердечно-сосудистых осложнений при плановых кардиохирургических вмешательствах / Сидоренко Г.И., Комиссарова С.М. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2007. — №6. — С.38−43.

6. Результаты коронарного шунтирования, выполненного по неотложным показаниям / А.В. Руденко [и др.] // Экстренная кардиохирургия. Совместный национальный конгресс ассоциации сердечно-сосудистых хирургов Украины и РФ: сб. материалов. — Киев, 2005. — С.165−171.

7. Хирургическая реваскуляризация миокарда у больных с острым течением ишемической болезни сердца / Ю.П. Островский, Л.Г. Гелис, Е.А. Медведева, А.П. Шкет // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. — 2005. — №4. — С.14−18.

8. Экстренная хирургическая реваскуляризация миокарда у больных ОКС / Ю.П. Островский [и др.] // Сердечно-сосудистая хирургия и ангиология. 2003: сб. докл. к первой междунар. дистанционной научн. -практ. конф. — СПб., 2003. — С.28−31.

9. С-реактивный белок — маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные) / Е.Л. Насонов // Кардиология. — 2002. — №7. — С.53−61.

10. Cardiac troponin I plasma levels for diagnosis and quantitation of perioperative myocardial damage in patients undergoing coronary bypass surgery // Eur. J Cardiothorac Surg. — 1998. — Vol.13. — P.57−65.

11. Cardiac Troponin T Elevation After Coronary Artery Bypass Grafting Is Assosiated With Increased One-Year Mortality // The American Journal of Cardiology. — Vol.94. — October,1. — 2004.

12. Василидзе Т.В. Прогнозирование послеоперационной сердечной недостаточности при хирургическом лечении больных с постинфарктной аневризмой сердца / Т.В. Василидзе // Сердечно-сосудистая хирургия. — 1990. — №5. — С.22−26.

 

ЖИРНОКИСЛОТНЫЙ СПЕКТР СЫВОРОТКИ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ ФОРМОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ И ЕГО ВЗАИМОСВЯЗЬ С ЧАСТОТОЙ ПАРОКСИЗМОВ

Ю.А. Олихвер

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

 Обследовано 54 человека: 34 больных ИБС c пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в возрасте от 53 до 82 лет (средний возраст составил 62±7,5 года) и  20 пациентов с ИБС без фибрилляции предсердий (средний возраст — 64±8,1 года). На основании полученных данных можно предположить, что более низкое содержание полиненасыщенных жирных кислот (омега-3 и омега-6) в сыворотке крови больных ИБС с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий  является предрасполагающим фактором для возникновения новых пароксизмов фибрилляции предсердий.

Ключевые слова: ИБС, фибрилляции предсердий, полиненасыщенные жирные кислоты.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является самым распространенным кардиологическим заболеванием, одной из основных причин смертности, а также временной и стойкой утраты трудоспособности населения в развитых странах мира. В связи с этим проблема ИБС входит в число важнейших медицинских проблем XXI века.

Фибрилляция предсердий (ФП) — одно из наиболее частых нарушений ритма. Ее распространенность прямо пропорциональна увеличению возраста потенциальных пациентов. Так, в возрасте 50−60 лет данной патологии подвержено около 1% населения, а старше 80 лет — уже 8−10% [4].

ФП нередко связана с органическими заболеваниями миокарда, зачастую являясь осложнением ИБС, однако у значительной части пациентов с ФП признаков органической патологии миокарда не обнаруживаются. Нарушение гемодинамики и тромбоэмболические осложнения, связанные с ФП, приводят к значительному повышению заболеваемости, смертности (по данным ряда авторов [1-3], в 1,8−2 раза) и стоимости медицинского обслуживания.

В последние годы появились сведения об использовании жирных кислот (ЖК) для лечения нарушений сердечного ритма [5].

По своей структуре ЖК подразделяются на насыщенные (НЖК) и ненасыщенные (ННЖК). Последние, в свою очередь, бывают мононенасыщенными (МНЖК) и полиненасыщенными (ПНЖК). Выделяют следующие семейства ННЖК: омега-9 (олеиновая), омега-6 (основные представители — линолевая, гамма-линоленовая, арахидоновая) и омега-3 (основные представители — альфа-линоленовая, эйкозапентаеновая, докозагексаеновая). ЖК синтезируются в организме из продуктов распада углеводов и поступают с пищей. Омега-3 ПНЖК эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) синтезируются в достаточных количествах только в морских водорослях. Основным источником ЭПК и ДГК для человека являются некоторые виды морских рыб (сардины, атлантический лосось, семга, скумбрия, атлантическая сельдь). Еще одна омега-3 ПНЖК — альфа-линоленовая — содержится в некоторых растительных маслах. В клетках ПНЖК выполняют структурную и регуляторную функции. В структуре фосфолипидов ПНЖК формируют мембраны клеток. Чем больше ПНЖК содержат фосфолипиды клеточной мембраны, тем ниже вязкость мембраны и выше активность всех встроенных в мембрану рецепторов, транспортных и сигнальных систем. ПНЖК используются в качестве предшественников синтеза эйкозаноидов и лейкотриенов. Эйкозаноиды локально регулируют эндотелиальную функцию, что имеет большое значение в развитии атеросклероза. ПНЖК обладают противовоспалительным и антиоксидантным эффектами [8], а также липиднормализующими [9,10], антиаритмическими [5,6,7] и антикоагулянтными [11] свойствами.

Целью нашего исследования явилось изучение жирнокислотного спектра сыворотки крови у больных ИБС с пароксизмальной формой ФП, а также выявление взаимосвязи между уровнем ЖК и частотой пароксизмов ФП.

Материал и методы. В исследовании участвовали 54 человека: 34 больных ИБС c пароксизмальной формой ФП в возрасте от 53 до 82 лет (средний возраст составил 62±7,5 года) и контрольная группа — 20 пациентов с ИБС без ФП (средний возраст — 64±8,1 года). Мужчины составили 61% (33 человека). Критериями исключения пациентов из исследования являлись: хроническая ревматическая болезнь сердца, кардиомиопатии, системные заболевания соединительной ткани, нарушение функции щитовидной железы, заболевания крови, онкологические заболевания. Всем пациентам выполнялось эхокардиографическое исследование по стандартному протоколу в М- и В-режиме. Определялись размеры левого предсердия (ЛП), конечно-диастолический (КДР) и конечно-систолический (КСР) размеры левого желудочка (ЛЖ), конечно-диастолический (КДО) и конечно-систолический (КСО) объемы левого желудочка (ЛЖ), ударный объем (УО), фракция выброса (ФВ), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ).

Концентрация НЖК, МНЖК и ПНЖК определялась методом газовой хроматографии с точностью до мкг/мл. Были идентифицированы следующие ЖК: лауриновая (С12:0), миристиновая (С14:0), миристолеиновая (С14:1), пентадекановая (С15:0), пальмитиновая (С16:0), пальмитолеиновая (С16:1), гептадекановая (С17:0), стеариновая (С18:0), олеиновая (С18:1n9), линолевая (С18:2n6), гамма-линоленовая (С18:3n6), альфа-линоленовая (С18:3n3), арахиновая (С20:0), цис-11-эйкозаеновая (С20:1n9), цис-11,14-эйкозадиеновая (С20:2), цис-8,11,14-эйкозатриеновая (С20:3n6), цис-11,14,17-эйкозатриеновая (С20:3n3), арахидоновая (С20:4n6), цис-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая (С20:5n3), цис-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновая (С22:6n3). Частота возникновения пароксизмов ФП оценивалась в течение трех месяцев по данным холтеровского мониторирования и анамнестически.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета программ «STATISTICA 6.0» (StatSoft, США). Для сравнения непараметрических данных применялся критерий Манна-Уитни. Различия считались статистически значимыми при уровне р<0,05. Оценка степени взаимосвязи проводилась по методу линейной корреляции с расчетом коэффициента ^® корреляции Спирмена.

Результаты и обсуждение. После проведения эхокардиографии пациенты с ФП были разделены на 2 группы. В первую вошли 18 человек с дилатацией левого предсердия (переднезадний размер ЛП более 40 мм), во вторую — 16 человек без дилатации ЛП (переднезадний размер ЛП менее 40 мм).

Как видно из таблицы, содержание в сыворотке крови больных с ФП омега-6 ПНЖК (за исключением арахидоновой) и омега-3 ПНЖК статистически значимо (р<0,05) ниже, чем в контрольной группе. При этом в группе больных с пароксизмальной формой ФП и дилатацией ЛП содержание омега-3 ПНЖК (альфа-линоленовая, эйкозатриеновая, эйкозапентаеновая, докозагексаеновая) и омега-6 (гамма-линоленовая, эйкозатриеновая, арахидоновая) ПНЖК статистически значимо (р<0,05) ниже, чем без дилатации ЛП.

В течение трех месяцев проводился анализ частоты возникновения пароксизмов фибрилляции предсердий у пациентов описанных выше групп (с дилатацией и без дилатации ЛП). Было выявлено, что в группе с дилатацией ЛП частота возникновения пароксизмов составила 1,27 случая, без дилатации — 1,04. При изучении полученных данных была установлена отрицательная корреляционная связь между уровнем омега-3 ПНЖК (ЭПК, ДГК) и частотой возникновения пароксизмов ФП: в группе с дилатацией ЛП и ЭПК R=-0,51, р<0,05; в группе с дилатацией ЛП и ДГК R=-0,43, р<0,05; в группе без дилатации ЛП и ЭПК R=-0,41, р<0,05 (где R-коэффициент корреляции Спирмена).

Заключение. На основании полученных данных можно предположить, что более низкое содержание ПНЖК (омега-3 и омега-6) в сыворотке крови больных ИБС с пароксизмальной формой ФП является предрасполагающим фактором для возникновения новых пароксизмов фибрилляции предсердий.

ЛИТЕРАТУРА

1. Татарский Б.А. Пароксизмальные формы фибрилляции предсердий // Российский кардиологический журнал. — 2008. — №2 (70). — С.52−62.

2. Calo L., Bianconi L., Colivicchi F. et al. N-3 Fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, controlled trial // J Am Coll Cardiol — 2005. — Vol.45. — Р.1723—1728.

3. Carlsson J., Neuzner, J.&Rosenberg, YD. Therapy of atrial fibrillation: rhythm control vs. rate control // PACE (Pacing and Clinical Electrophysiology). — 2000. — Vol.23 — P.891−903.

4. Connor W.E. Importance of n-3 fatty acids in the health and disease // Am J Clin Nutr. — 2000. — Vol.71 (Suppl.). — Р.171−175.

5. Falk R.H. Atrial fibrillation // New England Journal of Medicine. — 2001. — Vol. 344. — P.1067—1078.

6. Kris-Etherton P.M., Taylor D.S., Yu-Poth S. et al. Polyunsaturated fatty acids in the food chain in the United States // Am J Clin Nutr. — 2000. — Vol.71 (1 Suppl.). — Р.179−188.

7. Mozaffarian D., Psaty B.M., Rimm E.B. et al. Fish intake and risk of incident atrial fibrillation // Circulation. — 2004. — Vol.110. — P.368−373.

8. Nodari S., Manerba A., Madureri A. et al. Effects of Polyunsaturated Fatty Acids n-3 (PUFA n-3) in the prophylaxis of atrial fibrillation relapses after external electric cardioversion // Eur Heart J. — 2006. — Vol.27. (Abstract Suppl.). — P.887.

9. Okuda N., Ueshima H., Okayama A. et al. Relation of long chain n-3 polyunsaturated fatty acid intake to serum high density lipoprotein cholesterol among Japanese men in Japan and Japanese-American men in Hawaii: the INTERLIPID study // Atherosclerosis. — 2005. — Vol.178:is.2. — P.371−379.

10. Pirro M., Mauriеge P., Tchernof A. et al. Plasma free fatty acid levels and the risk of ischemic heart disease in men: prospective results from the Quеbec Cardiovascular Study // Atherosclerosis. — 2002. — Vol.160:is.2. — P.377−384.

11. Stewart S., Macintyre K, MacLeod M.M. et al. Trends in hospital activity, morbidity and case fatality related to atrial fibrillation in Scotland, 1986—1996 // Eur Heart J. — 2001. — Vol.22. — P.693−701.

 

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ГАБАГАММЫ® В ЛЕЧЕНИИ СЕНСОМОТОРНОЙ ФОРМЫ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ

В.Л. Лобашова ²,  Е.С. Козлова¹, Н.В Карлович ², И.К. Билодид ², Т.В. Мохорт¹

¹Белорусский государственный медицинский университет, Минск;

² Минский городской эндокринологический диспансер

Исследованы пациенты с диабетической нейропатией длительностью до 5 лет и выраженным болевым синдромом (интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале ВАШ более  4-х баллов). Диагноз «диабетическая нейропатия» устанавливался на основании характерных жалоб пациентов, визуальных нарушений трофики, нарушений всех видов чувствительности, также при помощи стимуляционной нейромиографии. Оценка результатов лечения проводилась на основании первичных и вторичных конечных точек. В качестве первичных конечных точек взяты выраженность боли в течение дня согласно визуальной аналоговой шкале ВАШ, интенсивность судорожного синдрома по 3-балльной шкале, интенсивность дизестезий (парестезий), выраженность боли в течение ночного времени с оценкой влияния на сон согласно ВАШ, показатель общего нейропатического симптоматического счета. Вторичных конечные точки включали  субъективную оценку больными эффективности лечения, изменение качества жизни с оценкой по опроснику MOS SF-36 и симптоматики сахарного диабета с оценкой по шкале DSC-R, переносимость препарата по оценке симптомов (сухость во рту, нарушения аккомодации, сонливость, запоры, задержка мочеиспускания, боли в животе, сердечные аритмии, нарушение внутриглазного давления, функции печени, функции почек по формуле Кокрофта). Исследование продемонстрировало, что Габагамма® является эффективным средством снижения проявлений нейропатической боли в комплексной терапии диабетической нейропатии, хорошо переносится, улучшает сон и повышает качество жизни.

Ключевые слова: диабетическая нейропатия, нейропатическая боль, лечение, Габагамма®.

Диабетическая нейропатия (ДН) является самым регистрируемым осложнением сахарного диабета (СД). При использовании нейромиографических методов исследования частота регистрации ДН достигает 90% обследованных больных СД. Диабетическая нейропатия — важнейший фактор риска развития гангрены, трофических язв и частая причина последующих ампутаций. Наиболее часто встречающейся формой ДН является хроническая сенсомоторная нейропатия, которая регистрируется у 20−45% больных. Одним из ее определяющих симптомов является нейропатическая боль, усиливающаяся в ночное время суток или в состоянии покоя [1,2,11].

Нейропатическая боль, которая представляет собой сочетание различных сенсомоторных поражений нервной системы, существенно ухудшает качество жизни больных, так как сопровождается:

— нарушениями сна;

— нарушениями настроения и/или депрессией и тревожностью;

— снижением общей и повседневной активности;

— снижением трудоспособности [12].

До настоящего времени не разработано метода лечения, который стал бы «золотым стандартом» эффективности терапии ДН и был способен замедлить развитие патологического процесса, что определяет актуальность терапии, направленной на уменьшение болевого синдрома. Анальгетическая терапия базируется на использовании простых анальгетиков (парацетамол, аспирин) и нестероидных противовоспалительных препаратов; антидепрессантов (в виде монотерапии или в комбинации с транквилизаторами); центральных миорелаксантов; антиконвульсантов (карбамазепин, лакозамид). В лечении ДН широко используется «метаболическая терапия», включающая не только обеспечение стойкой компенсации сахарного диабета с поддержанием целевых уровней гликемии, но и бенфотиамин, альфа-липоевая кислота, антигипоксанты (актовегин, убихинон и др.); парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (милдронат, ранолазин) и др. [3,4,9]. Несмотря на широкие терапевтические возможности, в клинической практике остаются сложности с купированием болевого синдрома при ДН, поэтому отдельного внимания заслуживает группа противосудорожных препаратов типа габапентина (Габагамма®), которые являются группой выбора в случае необходимости купирования болевого синдрома [7,8]. Действие габапентина основано на схожести его молекулы с молекулой ГАМК (GABA), но при этом молекула габапентина не обладает ГАМК-эргическими свойствами, не влияет на захват и метаболизм ГАМК.

Габагамма® реализует свой эффект через:

— блокаду транспорта ионов кальция через специфические α₂, δ₂ кальций-зависимые каналы;

— снижение глутамат-зависимой гибели нейронов;

— увеличение синтеза ГАМК и подавление высвобождения нейротрансмиттеров моноаминовой группы [6].

Перечисленные особенности обусловливают отличия габапентина от других противосудорожных препаратов. В клинической практике габапентин значимо уменьшает болевые проявления, приводит к улучшению сна и качества жизни за счет уменьшения телесных болевых ощущений, улучшения физического и психического здоровья [5,10].

Целью настоящего открытого индивидульно-контролируемого исследования с историческим контролем являлась оценка эффективности использовния Габагаммы® в лечении сенсомоторной формы диабетической нейропатии.

Материал и методы. В исследование было включено 22 пациента с диагностированной диабетической нейропатией длительностью до 5 лет и выраженным болевым синдромом (интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале ВАШ более40 мм, т. е. 4-х баллов). Диагноз «диабетическая нейропатия» устанавливался на основании характерных жалоб пациентов, визуальных нарушений трофики, нарушений всех видов чувствительности, также при помощи стимуляционной нейромиографии.

При этом критериями исключения пациентов из исследования были:

— сопутствующие заболевания, вызывающие нейропатические боли (алкоголизм, СПИД, активные формы гепатита);

— нарушения психики;

— беременность, лактация;

— острый панкреатит;

— нарушение азотовыделительной функции почек.

После первичного осмотра и тестирования габагамму назначали в дозе 300 мг в сутки с титрацией дозы до 1500 мг в сутки 1 раз в 3 дня до достижения значимого обезболивающего эффекта. Лечение продолжали в течение 4 недель, после чего проводился анализ оценочных критериев.

Оценка результатов проводилась по первичным конечным точкам, в качестве которых были определены:

— выраженность боли в течение дня согласно визуальной аналоговой шкале (ВАШ), представляющей собой отрезок длиной10 см, где отметка 0 соответствовала отсутствию боли, а отметка 10 — максимально выраженному болевому синдрому;

— интенсивность судорожного синдрома по 3-балльной шкале (от 0 до 2, где 0 — отсутствие судорог, 1 — умеренно выраженные судороги, беспокоящие не каждый день, 2 — выраженные ежедневные интенсивные судороги);

— интенсивность дизестезий (парестезий) — по 4-балльной шкале (от 0 до 3, где 0 — отсутствие парестезий, 1 — умеренно выраженные, беспокоящие не каждый день, 2 — средневыраженные ежедневные, но не постоянные, 3 — ежедневные, выраженные почти постоянно);

— выраженность боли в течение ночного времени с оценкой влияния на сон согласно ВАШ;

— показатель общего нейропатического симптоматического счета (НСС), представляющего совокупную оценку всех симптомов, порог болевой чувствительности и периферические сухожильные рефлексы (коленный и ахиллов). Рассчитывался также нейропатический дисфункциональный счет (НДС), определяющий уровень, до которого нарушена чувствительность.

В качестве вторичных конечных точек оценивались:

— субъективная оценка больными эффективности лечения;

— изменения качества жизни с оценкой по опроснику MOS SF-36 и симптоматики сахарного диабета с оценкой по шкале DSC-R;

— переносимость препарата по оценке симптомов (сухость в рту, нарушения аккомодации, сонливость, запоры, задержка мочеиспускания, боли в животе (анамнез); сердечные аритмии (ЭКГ), нарушение внутриглазного давления, функции печени, функции почек (формула Кокрофта).

 

НАРУШЕНИЯ СНА У ПАЦИЕНТОВ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ ЗОПИКЛОНОМ

В.Э. Сушинский

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Метаанализ клинических исследований показал, что у пациентов с диссомнией, принимающих Z-лекарственные средства (зопиклон, золпидем и залеплон), в сравнении с плацебо и бензодиазепинами, значимо улучшается качество сна. Частота нежелательных лекарственных реакций достоверно реже наблюдается в группе пациентов, принимающих Z-лекарственные средства по сравнению с теми, кто принимает бензодиазепиновые препараты [1]. Настоящее исследование свидетельствует, что Соннат® (зопиклон) — эффективный и безопасный препарат для лечения нарушений сна у больных пожилого и старческого возраста.

Ключевые слова: диссомния, бензодиазепиновые препараты, Соннат®.

Состояние сна — необходимое условие для нормальной жизнедеятельности организма человека. Продолжительность сна для взрослого в среднем составляет 7−8 часов ночного сна. Некоторые люди чувствуют себя хорошо после 5−6 ч, другим же требуется 9−10 ч.

При старении изменения наблюдаются во всех органах и системах организма. С возрастом увеличивается число людей с малой продолжительностью сна (менее 6 часов): 18−25 лет — 12%, 26−35 лет — 20,8%, 46−60 лет — 61% [12]. Исследование, проведенное в Калифорнии, показало, что среди лиц, длительность сна которых 6 и менее часов в сутки, уровень смертности был выше, чем среди тех, кто спал 7−8 ч. Эта связь значима и при сопоставлении лиц по возрасту, полу, расе, состоянию физического здоровья, физической активности и ряду других факторов.

Возрастные изменения соматических систем организма обуславливают особенности течения заболеваний у пациентов старших возрастных групп. При этом врачи-интернисты не всегда уделяют должное внимание выявлению и коррекции изменений психоэмоциональной сферы. Одним из наиболее распространенных патологических изменений у гериатрических пациентов являются нарушения сна — диссомния. Диссомния — нарушение количества, качества или времени сна — может приводить к сонливости в дневное время, трудностям в концентрации внимания, нарушениям памяти и состоянию тревожности, т. е. к ухудшению дневного психофизиологического функционирования [2,11]. В МКБ-10 диссомния и другие заболевания из этой группы определяются как «первично психогенные состояния с эмоционально обусловленным нарушением качества, длительности или ритма сна».

Выделяют острые диссомнии (срок до 3 нед.) и хронические (продолжительность более 3 нед.) [6].

При острой форме нарушений сна нередко можно выявить его причины (стресс, конфликт или изменение окружения и др.), т. е. ситуации, в которых повышение общей активности нервной системы затрудняет вхождение в сон при вечернем засыпании или при ночных пробуждениях.

Острая диссомния при отсутствии коррекции в дальнейшем может иметь тенденцию к хронизации. Этому способствуют периодически повторяющиеся негативные воздействия. К наиболее настораживающим в плане дальнейшего прогрессирования диссомнии можно отнести такие постсомнические нарушения, как чувство тревоги после ночного сна и особенно возбуждение или агрессивность [2,14,20]. Частым нарушением у пациентов пожилого возраста с соматической патологией, в том числе с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, является депрессия.

Формы нарушения сна разнообразны. Выделяют: пресомнические, интрасомнические и постсомнические расстройства. Пресомнические расстройства — это трудности начала сна (трудности засыпания, или инсомния). При длительном течении пресомнических расстройств могут формироваться ритуалы «отхода ко сну», страх «ненаступления сна». Интрасомнические расстройства — ощущение поверхностного, неглубокого сна, частые ночные пробуждения, невозможность быстро уснуть. Постсомнические расстройства� — проблема раннего утреннего пробуждения, сниженной работоспособности, «разбитости», сон, не приносящий чувства отдыха, дневная сонливость [9,17].

Для оценки диссомнии в клинической практике наиболее важным остается субъективное мнение пациента о качестве и количестве его сна. Однако существуют высокоинформативные инструментальные методы диагностики. Наиболее информативной является полисомнография — объективный метод оценки параметров сна. Оценка стадий и фаз осуществляется на основе общепринятой Международной классификации фаз и стадий сна [4,15] и позволяет получить объективную картину структуры сна и сопоставить ее с субъективной оценкой пациента. Четкий диагностический критерий — «маркер диссомнии»: задержка в наступлении сна более чем на 30 мин (увеличение времени засыпания) и эффективность сна менее 85%. При этом эффективность сна вычисляют, как отношение времени сна ко всему времени пребывания в кровати [8].

Выделяют первичную и вторичную диссомнию, причем вторичная диссомния является более распространенным явлением, чем первичная, и должна исключаться или лечиться до того, как будет поставлен диагноз первичной [5]. Среди причин диссомнии у пожилых следует в первую очередь отметить психологическую. Лица пожилого и старческого возраста склонны к осмысливанию итогов жизни. При этом у пациентов, оценивающих их положительно, нарушения сна наблюдаются реже. Переживания лиц старших возрастных групп по поводу появления многочисленных болезней, страх их потенциального наступления (канцерофобия), невозможность их полного излечения, бессилие перед приближающейся старостью и немощью также могут быть причиной возникновения диссомнии.

Врачам-клиницистам различных специальностей следует помнить, что нарушения сна могут быть вторичными по отношению к соматической патологии. В гериатрической практике именно соматическая патология приобретает особенно большое значение среди причин возникновения диссомнии. Большинство пациентов старших возрастных групп имеют 5−6 клинически значимых соматических заболеваний. Хроническая боль, вызванная остеоартрозом, остеохондрозом, миалгией, травмами, может сопровождаться диссомнией. Большую роль в генезе диссомнии у пожилых приобретают сердечно-сосудистые заболевания. Нарушение циркадного ритма артериального давления, его рост в ночное время может приводить к усилению головных болей, увеличению постнагрузки на миокард, может провоцировать приступы стенокардии. Появление и/или усиление одышки, боли в груди и др. ночью или при переходе в горизонтальное положение, характерные для хронической сердечной недостаточности, также могут обуславливать диссомнию. Причиной диссомнии может являться «синдром беспокойных ног», наблюдающийся при хронической почечной недостаточности, сахарном диабете, В12-дефицитной анемии.

У госпитализированных пациентов диссомнии способствуют изменение образа жизни, режима сна и бодрствования, снижение физической активности во время бодрствования, неудобства, связанные с пребыванием в общей палате (шум, избыточное освещение, отсутствие комфортной температуры и др.).

К бессоннице могут привести и ятрогенные причины. Не только неосторожное слово, но и затянутый период обследований, получение сведений о противоречивых результатах обследования, неопределенность в выборе тактики лечения (хирургическое или консервативное лечение) и другие причины создают стрессогенную ситуацию.

Бессонница может быть обусловлена действием лекарственных средств и связана как с побочными эффектами их назначения (β-адреноблокаторы, клонидин, диуретики, бронхолитические препараты, тиреоидные лекарственные средства, глюкокортикоиды, гиполипидемические средства и др.), так и возникать при их отмене [7]. Так, при отмене бензодиазепинов с коротким периодом полувыведения может наблюдаться так называемая «рикошетная диссомния» длительностью 1−3 ночи [8].

Чаще всего у пожилого пациента могут иметь место одновременно несколько причин диссомнии.

В соответствии с результатами ряда исследований распространенность нарушений сна в общей популяции составляет 20−48%. Отмечено увеличение частоты диссомнии в гериатрической практике (может наблюдаться у 70% пожилых людей) [14]. При этом временные проблемы со сном в течение жизни отмечали почти 95% людей [3]. Имеются данные, что у пожилых пациентов преобладают пресомнические расстройства (70%) [10].

С возрастом большое клиническое значение имеет рост диссомний при соматической патологии. Заболевания сердечно-сосудистой системы характеризуются широкой распространенностью и значительным вкладом в формирование структуры заболеваемости, инвалидизации и смертности. В ряде научных исследований отмечается изменение психосоматического статуса пациента, при этом наиболее изучено развитие у таких больных депрессий. Недостаток количества сна и его качества у пациентов страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС) и артериальной гипертензией (АГ), влияет на общее состояние больных, усугубляет тревожно-депрессивные проявления во время бодрствования и может способствовать прогрессированию многих хронических заболеваний [17]. В свою очередь, нормализация сна на фоне стабилизации уровня артериального давления у больных с АГ приводит к нормализации суточных ритмов давления [15].

Таким образом, диссомния является распространенным клиническим симптомом. При этом частота диссомний увеличивается как с возрастом, так и при соматической сердечно-сосудистой патологии, что делает необходимым поиск путей коррекции этого нарушения. Для этого актуальны и медикаментозные, и немедикаментозные методы.

К немедикаментозным методам относят гигиену сна, являющуюся во многом элементом поведенческой психотерапии. Пациентам, страдающим диссомнией, рекомендуется:

— ложиться спать, только когда чувствуется сонливость;

— ложиться спать и вставать в одно и то же время;

— ограничить пребывание в постели только временем сна;

— исключить дневной сон, особенно во второй половине дня;

— уменьшить стрессовые ситуации, умственную нагрузку, особенно в вечернее время;

— не употреблять на ночь чай или кофе;

— организовать физическую нагрузку в вечернее время, но не позднее, чем за 2 часа до сна;

— регулярно использовать водные процедуры перед сном. Может приниматься прохладный душ (небольшое охлаждение тела является одним из элементов физиологии засыпания). В некоторых случаях можно применять теплый душ (комфортной температуры) до ощущения легкого мышечного расслабления. Использование контрастных водных процедур, излишне горячих или холодных ванн, не рекомендуется;

— устранить факторы, мешающие сну: внешнее воздействие (домашние животные, храп, «тиканье» часов у кровати), создать комфортную температуру в спальне [9,15].

Такие методы должны быть рекомендованы всем пациентам, страдающим диссомнией, причем для лиц пожилого возраста важно подробное изложение, интегрирование методов в сложившийся образ жизни. Гериатрическим пациентам желательно наряду с устными рекомендациями выдать краткую письменную информацию.

Однако для коррекции нарушений сна бывает недостаточно одной модификации образа жизни. При хронических формах нарушений сна, при длительном стаже заболевания нередко необходимо назначение медикаментозной терапии.

Сформулированы общие основные принципы рациональной фармакотерапии диссомнии:

— целесообразно использовать минимально эффективные дозы снотворных препаратов;

— при периодическом использовании снотворных препаратов кратность приема должна составлять не более 2−4 раз в неделю;

— регулярное использование снотворных лекарственных средств не должно продолжаться более 3−4 недель;

— постепенное прекращение приема снотворных ЛС препятствует повторному возникновению диссомнии;

— предпочтительны снотворные препараты, обладающие коротким периодом полувыведения, в связи с меньшим риском развития постсомнических расстройств и увеличения числа нежелательных лекарственных реакций [16].

При назначении пожилым пациентам любой медикаментозной терапии следует соблюдать правила гериатрической фармакотерапии. Обязательным требованием является снижение дозы препаратов, в том числе большинства снотворных, лицам с нарушением функции почек и печени. Также важно, чтобы у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией назначаемая терапия не привела к ухудшению течения ИБС и АГ.

Препараты, назначаемые для коррекции нарушения сна, должны отвечать следующим требованиям:

— способствовать быстрому наступлению сна;

— влиять на различные фазы сна;

— способствовать поддержанию сна, т. е. препятствовать частым пробуждениям, а при их наступлении позволять вновь быстро заснуть;

— не вызывать привыкания;

— не вызывать синдрома отмены;

— не взаимодействовать негативно с другими лекарственными средствами;

— применяться по потребности;

— иметь минимальное число побочных эффектов.

При лечении сон должен нормализоваться в течение 5−7 дней, в противном случае препарат следует заменить.

Одной из перспективных групп препаратов для лечения диссомнии у пожилых пациентов является новое поколение гипнотиков с избирательным действием на определенный подтип рецепторов ГАМК-А-рецепторного комплекса — зопиклон, золпидем и залеплон, нередко называемые «группой три-Z» [19]. Наиболее широко распространенный и важный ГАМК-рецептор состоит из a₁, a₂ и g₂ единиц. На их долю приходится более 50% всех ГАМК-рецепторов в мозге. Все современные снотворные препараты взаимодействуют с местами связывания a-субъединицы, поэтому этот протеин может считаться рецептором снотворного. Механизм действия препаратов «группы три-Z» заключается в облегчении открытия хлорных каналов и усилении проводимости ГАМК-эргических рецепторов. Препараты «группы три-Z» за счет своего избирательного взаимодействия с a-субъединицей в терапевтических дозах не проявляют свойственных производным бензодиазепина побочных эффектов и имеют более низкий потенциал развития привыкания и физической зависимости. Некоторые различия в фармакологическом эффекте/ответе отдельных препаратов можно объяснить различной степенью сродства к разным субъединицам.

Одним из самых известных и часто используемых снотворных препаратов является зопиклон. Зопиклон укорачивает период засыпания, уменьшает количество ночных пробуждений, сохраняя нормальную фазовую структуру сна и не уменьшая при этом доли быстрого сна. Не вызывает постсомнических нарушений: отсутствуют ощущения разбитости и сонливости на утро следующего дня. При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Сон наступает в течение 30 минут и продолжается 6−8 часов. Максимальная концентрация в плазме составляет 75,9 нг/мл, время ее достижения — 1−3 ч после приема, период полувыведения препарата — обычно 5,5−6 ч. Повторный прием не сопровождается кумуляцией препарата и его метаболитов. В пожилом возрасте накопление препарата в организме при длительном применении минимально. В сравнительных исследованиях зопиклон давал лучший снотворный эффект и меньше побочных реакций, чем нитразепам, триазолам, темазепам (традиционные бензодиазепиновые снотворные препараты) [19].

Нами проведено исследование по выявлению наиболее распространенных форм нарушений сна у пациентов старших возрастных групп, страдающих ССЗ, и изучению возможности коррекции их зопиклоном (препарат Соннат® компании «Артериум», Украина).

Всего обследовано 50 пациентов (25 мужчин и 25 женщин) пожилого и старческого возраста (77,8±6,7 года) с ишемической болезнью сердца, находившихся на плановом стационарном лечении в терапевтических отделениях Республиканского клинического госпиталя инвалидов Великой Отечественной войны имени П.М. Машерова, страдающих диссомнией. Изучение нарушения сна с оценкой характера диссомнии проведено посредством анкетирования пациентов. Для первичного скрининга депрессии и тревоги применялась госпитальная шкала депрессии и тревоги (Hospital Anxiety end Depression Seale — HADS). По шкале VAS (Visual Analog Scale) проведена оценка качества жизни пациентов. Обследуемым был назначен Соннат® в дозе 7,5 мг непосредственно перед сном в течение 7−12 дней или до прекращения нарушения сна.

ИБС у пациентов наиболее часто проявлялась в виде стенокардии — 24 случая (48% обследуемых), мерцательной аритмии — 11 (22%). У всех больных выявлена хроническая сердечная недостаточность ФК 1−2. В 45 случаях (90%) наблюдалась артериальная гипертензия с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Хронические формы нарушения мозгового кровообращения выявлены у 39 пациентов (78%).

У всех обследуемых в процессе лечения наблюдались многочисленные и разнообразные жалобы, характерные для соматических заболеваний. У 19 пациентов (38%) в структуре сна наблюдалось сочетание всех видов нарушений: пресомнических (трудности засыпания и начала сна), интрасомнических (чуткий, «поверхностный» сон, частые ночные пробуждения), постсомнических (раннее пробуждение, разбитость, неудовлетворенность своим сном). У 31 пациента (62%) отмечались пресомнические, интрасомнические и постсомнические нарушения в различных комбинациях. Так, в 3 случаях (6%) преобладали трудности засыпания и начала сна, а также раннее пробуждение, неудовлетворенность сном и разбитость, в 10 (20%) — отмечались трудности засыпания и начала сна, а также чуткий, «поверхностный» сон, частые ночные пробуждения; у 3 пациентов преобладали раннее пробуждение, разбитость, неудовлетворенность своим сном. У 31 обследуемого нарушения сна сочетались с проявлениями тревожно-депрессивных расстройств.

У всех пациентов диссомния носила хронический характер: у 31 человека она продолжалась 5 лет и более, у 8 (16%) — 3 года и более, у 9 (18%) — до года и более, у 2 (4%) диссомния длилась свыше 6 месяцев.

Таким образом, у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в гериатрической практике наблюдается высокая частота диссомний, отмечена высокая частота тревожно-депрессивных нарушений, а также их сочетаний. У большинства пациентов, страдающих бессонницей, наряду с заболеваниями сердечно-сосудистой системы наблюдалось их сочетание с органической мозговой дисфункцией. Пожилые пациенты, даже при существенном нарушении сна, не всегда жаловались на эту проблему, считая ее естественным для стационара явлением и уделяя основное внимание соматическим жалобам. У всех обследуемых бессонница носила хронический характер.

Курсовую терапию снотворными препаратами по назначению врачей ранее проходили только 18 больных (36%); 15 (30%) самостоятельно или по рекомендации врача нерегулярно или эпизодически принимали корвалол, фитопрепараты или психотропные средства (чаще бензодиазепины или трициклические антидепрессанты). Очень часто пожилые пациенты имели противопоказания для назначения препаратов, обладающих холинолитическим эффектом (амитриптилин), или противотревожных препаратов (гидроксизин). Наиболее часто такими заболеваниями являлись доброкачественная гиперплазия предстательной железы, глаукома, нарушения ритма сердца, патология кишечника.

Наибольшее значение имеют результаты терапии Соннатом®:

— у 90% пациентов отмечено как уменьшение симптомов диссомнии в целом, так и улучшение структуры сна;

— большинство больных отмечало улучшение сна уже на 1−3 сутки;

— наряду с улучшением сна у больных с ССЗ выявлено уменьшение проявлений тревожно-депрессивных расстройств;

— терапия Соннатом® улучшала качество жизни пожилых пациентов (с 5,3 до 6,7 балла (р<0,05) по шкале VAS);

— все пациенты отметили хорошую переносимость Сонната®;

— аллергических реакций не наблюдалось; отмена препарата не проводилась.

В подтверждение высокой степени эффективности и безопасности «Z» лекарственных средств приводим результаты системного обзора по их оценке в сравнении с бензодиазепинами при ситуационной и кратковременной диссомнии, выполненного Y. Dunder и соавт. Источниками анализа служили Medline, Embase, the Cochrane database, PubMed, and PsychLit (1966—2003гг.), данные метаанализов и системных обзоров, результаты рандомизированных клинических исследований. Авторами метаанализа было показано достоверно значимое улучшение качества сна у пациентов, принимающих Z-лекарственные средства, в сравнении с плацебо и бензодиазепинами. Нежелательные лекарственные реакции достоверно преобладали в группе пациентов, принимающих бензодиазепиновые препараты.

Таким образом, в гериатрической практике у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы наблюдается высокая частота диссомний. Для лиц пожилого и старческого возраста наиболее характерна хроническая диссомния с сочетанием пресомнических, интрасомнических и постсомнических нарушений. Соннат® (зопиклон) — эффективный и безопасный препарат, действие которого проявилось на всех фазах сна. Терапия Соннатом® улучшает качество жизни, что подчеркивает важность нормализации сна у пациентов с соматической патологией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Dunder Y. et al. Comparative efficacy of newer hypnotic drugs for the short-term management of insomnia: a systematic review and meta-analysis // Hum.Psychopharmacol. Clin. Exp., 2004. — Vol.19. — P.305−322.

2. Moul D.E., Nofzinger E.A. et al. Symptom reports in severe chronic insomnia. Sleep. — 2002. — Vol.25. — P.553−563.

3. Obayon M.M. Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn. Sleep Med. Rev. — 2002. — Vol.6. — P.97−111.

4. Rechtchaffen A., Kales A.A. Мanual of standartized terminology, techniques and scoring for sleep stages of human subjects. Bethesda, Washington D.C. U.S. Government Priting office, 1968.

5. Silber Michael H. «Chronic Insomnia» The N.E.J.M. — August 25, 2005. — Vol.353. — Р.803−810.

6. The international classification of sleep disorders, revised: diagnostic and coding manual. Rochester, Minn.: American Sleep Disorders Association, 1997.

7. Vollmer M.E. Rational use of drugs in geriatric insomnia. Drug Ther. — 1988. — Vol.18(5). — P.15−30.

8. Бабак С.Л., Голубев Л.А., Горбунова М.В. Хроническая инсомния в клинической практике терапевта // РМЖ. — 2008. — №5. — С.259−266.

9. Байкова И.А. Психофармакологические и психотерапевтические методы лечения нарушений сна: Учебн. -метод. пособие. — Мн., 2005.

10. Воронин И.М. Обструкция верхних дыхательных путей во время сна как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Клиническая медицина. — 2001. — №11. — С.4−7.

11. Гамезо М.В., Герасимова В.С. и др. Возрастная психология: личность от молодости до старости: Учебное пособие. — М.: Педагогическое общество России, Изд. дом «Ноосфера», 1999. — С.130.

12. Горьков В.А., Раюшкин В.А., Чурилин Ю.Ю. Выбор снотворного средства // Новые медицинские технологии. — 2001. — №.6 — С.39−40.

13. Левин Я.И. Лечение инсомнии // Consilium Medicum. Прил. Неврология 1. — 2008. — №81. — С.3.

14. Лишневская В.Ю. Инсомния у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией // Новости медицины и фармации. — 10 сентября, 2007. — С.30−31.

15. Михалюк Р.А. Инсомнии у пожилых: Учебн. -метод. пособие. — Мн.: Асобны, 2008.

16. Рачин А.П. Терапия расстройств сна: классификационный и аналитический подходы // Справочник поликлинического врача. — Т.4. — №6. — 2007. — С.64−68.

17. Садовникова И.И. Проблема инсомнии в практике кардиолога // РМЖ. — 2006. — №10 — С.770−773.

18. Соколова Л.П., Кислый Н.Д. Нарушения сна у пожилых: особенности терапии // Справочник поликлинического врача. — Т.5. — №1. — 2007. — С.66−71.

19. Стрыгин К.Н., Левин Я.И. Современная терапия инсомнии: роль зопиклона // Consilium Medicum. Прил. Неврология. — 2010. — №1. — С.39−40.

20. Фирсова Л.Д. Больные пожилого возраста: проблема нарушений сна // Consilium Medicum. — Т.10. — №12. — 2008. — С.61−64.

 

СРАВНИТЕЛЬНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ ДВУХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ — ПРЕПАРАТОВ УРСОКАПС® И УРСОФАЛЬК®

Д.А. Рождественский^¹, И.Н. Алексеева^², Э.А.Доценко^³, В.Я. Бобков^³

^¹Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении, Минск;

^²6-я городская клиническая больница, Минск;

^³Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Исследование двух лекарственных форм урсодеоксихолевой кислоты — капсул Урсокапс® и Урсофальк® — продемонстрировало их сопоставимую относительную биодоступность, что позволяет считать оригинальное лекарственное средство Урсофальк® и его генерический аналог Урсокапс® взаимозаменяемыми.

Ключевые слова: урсодезоксихолевая кислота, сравнительная биодоступность,  Урсокапс®, Урсофальк®.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) на протяжении нескольких столетий использовалась в традиционной китайской медицине [9]. Около 80 лет назад она была идентифицирована как самостоятельное основное химическое соединение в сухой желчи китайского черного медведя. Первые документированные сообщения о положительном влиянии УДХК на функциональные пробы печени при биохимическом исследовании крови человека появились около 30 лет назад [6]. Сегодня УДХК все шире применяется для лечения хронических холестатических заболеваний печени. Использование УДХК одобрено при лечении первичного билиарного цирроза, желчнокаменной болезни с холестатическим типом конкрементов, профилактике камнеобразования у лиц с ожирением, на фоне быстрого снижения массы тела [7,12].

Имеются результаты многочисленных рандомизированных контролируемых клинических испытаний по эффективности УДХК при первичном склерозирующем холангите, внутрипеченочном холестазе у беременных, заболевании печени при кистозном фиброзе, реакции отторжения трансплантата после неродственной трансплантации печени [3,11,13]. Доказательная база применения УДХК в сравнении с другими гепатотропными средствами представлена в табл.1.

Важной особенностью в реализации терапевтического потенциала УДХК является зависимость от фармакокинетики лекарственного средства и стабильности поддержания ее концентрации как в системном кровотоке, так и в желчных путях [5]. В настоящее время фармацевтический рынок Республики Беларусь имеет в своем распоряжении 4 лекарственных средства на основе УДХК (табл.2). Изучение взаимозаменяемости оригинального лекарственного средства Урсофальк® с его генерическими копиями на основе испытаний сравнительной биоэквивалентности (или биодоступности) позволяет при этом не просто констатировать факт приемлемости показателей сравнительной биодоступности. Это испытание однозначно устанавливает возможность стабильного поддержания концентрации лекарственного вещества в организме человека как после приема оригинального, так и после его замены на генерическое лекарственное средство.

Приведем пример взаимозаменяемости средств на основе УДХК, связанной с созданием эквивалентных концентраций последней в организме, а также ее идентичным фармакокинетическим поведением (профилем). Это исследование сравнительной биологической доступности капсул Урсокапс® по 250 мг производства Минскинтеркапс (РБ) в сравнении с капсулами Урсофальк® по 250 мг производства компании Dr. Falk Pharma GmbH (Германия) у здоровых добровольцев в условиях приема натощак. Исследование было проведено в соответствии с международным стандартом надлежащей клинической практики (GCP) и этическими требованиями Хельсинской декларации. Протокол клинических испытаний был утвержден локальным комитетом по этике 6-й ГКБ г.Минска. Все испытуемые подписали информированное согласие.

Клиническая часть. Для исследования были отобраны 24 здоровых добровольца. Основанием для включения были: медицинский анамнез, демографические данные, а также результаты физикального обследования и оценки кардиореспираторных функций, 12-канальная ЭКГ, гематологические и биохимические тесты, отрицательный скрининг на HIV, HBV и HCV-антигены. Процедуры скринирования проводили в течение 7 дней перед началом периода I. Полностью закончили обследование 18 добровольцев со следующими демографическими данными: возраст — 22−45 лет (медиана — 26 лет), вес 72,8±6,5 кг.

Все испытуемые были проинструктированы о своем пищевом рационе на период проведения испытаний. Добровольцы получали УДХК в однократной дозе 1000 мг утром натощак, при этом период голодания составлял не менее 10 ч, а период воздержания от приема жидкости — не менее 2 ч. Капсулы принимались с 200 мл воды в соответствии со схемой рандомизации, после чего добровольцы были ограничены в приеме пищи на 4 ч. Забор крови проводился через кубитальный катетер в пробирки для ускоренного получения сыворотки, до приема препарата и через 0,5; 0,75; 1; 1,25; 1,5; 2; 3; 7; 24; 48; 120 и 312 ч после приема в каждый период. Контроль кардиореспираторных функций выполняли до начала приема лекарств и каждые 4 ч после приема.

Аналитическая часть. Для количественного определения УДХК была использована методика ВЭЖХ/МС с пределом обнаружения 35 нг/мл. Валидация методики осуществлялась в соответствии с требованиями Guidance for industry Bioanalytical Method Validation, 2001. Целью стало создание достаточно чувствительной и селективной методики, которая бы позволила, с одной стороны, уверенно мониторировать концентрацию УДХК на протяжении 14 суток, а с другой — исключила бы влияние эндогенной концентрации УДХК, которая может достигать до 0,2−1% в общем пуле желчных кислот человека. В 1978—1979 гг. относительно неселективными методами радиоиммунного и иммуноферментного анализа были получены следующие данные: суммарное содержание УДХК и ее конъюгатов в сыворотке крови человека составляет 0,27±0,12 мкмоль/л, т. е. от 58 до 152 нг/мл [4,8].

Согласно современным публикациям [1,10], концентрации неконъюгированной УДХК в сыворотке здорового человека гораздо ниже указанных величин и выявляются только при использовании метода тандемной масс-спектрометрии (ВЭЖХ/МС/МС). Так, валидация методики количественного определения УДХК («добавлено-найдено», плазма крови) выполнена для нижнего уровня, равного 10 нг/мл, при этом определялось 9,8 нг/мл (т.е. правильность составила 98%); эндогенные уровни УДХК для здорового человека находились ниже этой концентрации, составляя фактически 2,5 нг/мл [10]. Четко показано, что на хроматограмме «холостых» проб (serum blank, метод ВЭЖХ/МС/МС) не регистрируется пик эндогенной УДХК [1] .

Фармакокинетический и статистический анализ. Расчеты были выполнены в программе STATISTICA v.6.0. Вычислялись следующие фармакокинетические параметры УДХК для оценки эквивалентности параметров биодоступности: С_max, Т_max, AUC_0-t  и AUC_0-∞. Индивидуальная оценка вариаций определялась на основе логарифмической трансформации данных в рамках однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с группировкой вариантов по типу принимаемого препарата, дизайну исследования и последовательности приема лекарств. Анализы рассматривались как статистически достоверные, если уровень значимости по критерию Фишера был р>0,05 [2].

Для определения равноэквивалентных режимов дозирования препаратов рассчитывали следующие показатели фармакокинетики: для характеристики фазы всасывания — константа скорости всасывания [k₀₁] и период полуабсорбции[t_½⁰¹]; для характеристики распределения — объем распределения [V_d], объем распределения в условиях равновесного псевдораспределения[V_SS]; для характеристики процессов элиминации и метаболизма — период полуэлиминации [t_½], среднее время удержания и отклонение среднего времени удержания [MRT, VRT], константа скорости элиминации [k_el]. После этого рассчитывали размах колебаний стационарной концентрации лекарства в организме при приеме рекомендуемых производителем нагрузочной и поддерживающей доз.

Результаты и обсуждение. Фармакокинетические кривые добровольцев, которые получали Урсокапс® и Урсофальк® в зависимости от определяемого уровня УДХК, представлены на рис.1. При анализе графиков видно, что при приеме Урсокапса® и Урсофалька® наблюдается эквивалентный характер фармакокинетики. Эквивалентность биодоступности сравниваемых лекарственных средств подтверждает и анализ показателей их фармакокинетики, представленный в табл.3−4.

Представленные данные имеют показатель интраиндивидуальной вариабельности данных (33,8¸38,2% по учитываемым показателям биодоступности), который не превышает показателей в аналогичном исследовании [10]. Превышение показателем вариабельности порога в 30% указывает на то, что в реализации эффекта данного лекарственного средства большое значение имеет разброс показателей относительно среднего. На рис.2 показаны разбросы отношений максимальных концентраций УДХК, а также биодоступности для каждого из добровольцев.

Терапевтический уровень УДХК в крови составляет 0,9¸11,0 нг/мл. Прием УДХК в виде капсул Урсофальк® в дозе 1000 мг/сут. обеспечит колебания стационарной концентрации УДХК в организме на уровне не ниже 7 нг/мл в минимуме действия на протяжении не менее 24 ч. Аналогичные показатели после приема УДХК в виде капсул Урсокапс® составят не ниже 9 нг/мл в минимуме действия на протяжении не менее 24 ч. Таким образом, 24-часовой режим приема рекомендуемой разовой дозы препарата в обоих случаях будет обеспечивать сохранение терапевтической концентрации лекарственного вещества в сыворотке крови.

Заключение

1. Проведенное исследование двух лекарственных форм УДХК — капсул Урсокапс® и Урсофальк® — показало их сопоставимую относительную биодоступность.

2. Лекарственное средство Урсокапс® позволяет создать в организме человека такие же концентрации урсодеоксихолевой кислоты, как и при приеме лекарственного средства Урсофальк®.

3. Фармакотерапевтический режим применения оригинального лекарственного средства Урсофальк® и его генерического аналога Урсокапс® являются взаимозаменяемыми.

ЛИТЕРАТУРА

1. Burkard I., von Eckardstein A., Rentsch K.M. Differentiated quantification of human bile acids in serum by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry // J. Chromatogr. B. — 2005. — Vol.826. — P.147−159.

2. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. — 2001.

3. Effect of ursodeoxycholic acid on liver and bile duct disease in primary sclerosing cholangitis. A 3-year pilot study with a placebo-controlled study period / Stiehl A., Walker S., Stiehl L. et al. // J Hepatol. — 1994. — Vol.20. — P.57−64.

4. Enzyme-linked immunoassay of ursodeoxycholic acid in serum / Ozaki S. et al. // J Lipid Res. — 1979. — Vol.20. — P.240−245.

5. Hempfling W., Dilger K. & Beuers U. Systematic review: ursodeoxycholic acid — adverse effects and drug interactions // Aliment Pharmacol Ther. — 2003. — Vol.18. — P.963−972.

6. Is ursodeoxycholic acid an effective treatment for primary biliary cirrhosis? / Poupon R., Chretien Y., Poupon R.E. et al // Lancet. — 1987. — Vol.1. — P.834−836.

7. Prophylaxis against gallstone formation with ursodeoxycholic acid in patients participating in a very-low-calorie diet program / Shiffman M.L., Kaplan G.D., Brinkman-Kaplan V., Vickers F.F. // Ann Intern Med. — 1995. — Vol.122. — P.899−905.

8. Radioimmunoassay of ursodeoxycholic acid in serum / Makino I.A. et al. // J. Lipid Res. — 1978. — Vol.19. — P.443−447.

9. Shoda M. Über die Ursodeoxycholsäure aus Bärengallen und ihre physiologische Wirkung // J Biochem. — 1927. — Vol.7. — P.505−510.

10. Tessier E., Neirinck L., Zhu Z. High-performance liquid chromatographic mass spectrometric method for the determination of ursodeoxycholic acid and its glycine and taurine conjugates in human plasma // J Chromatogr. B. — 2003. — Vol.798. — P.295−302.

11. Ursodeoxycholic acid administration in patients with cholestasis of pregnancy: effects on primary bile acids in babies and mothers / Mazzella G., Nicola R., Francesco A. et al. // Hepatology. — 2001. — Vol.33. — P.504−508.

12. Ursodeoxycholic acid: a safe and effective agent for dissolving cholesterol gallstones / Tint G.S., Salen G., Colalillo A. et al. // Ann Intern Med. — 1982. — Vol.97. — P.351−356.

13. Ursodiol prophylaxis against hepatic complications of allogeneic bone marrow transplantation. A randomized, double-blind, placebo- controlled trial / Essell J.H., Schroeder M.T., Harman G.S. et al. // Ann Intern Med. — 1998. — Vol.128. — P.975−981.

 

ВОЗМОЖНОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ САХАРНОГО ДИАБЕТА II ТИПА

С.С. Галицкая, Т.В. Мохорт, Н.М. Лихорад

Белорусский государственный медицинский университет, Минск;

1-я городская клиническая больница, Минск

В настоящее время во всем мире наблюдается катастрофический рост заболеваемости сахарным диабетом (СД), что позволяет говорить об «эпидемии» неинфекционного характера [1,2]. По данным National Diabetes Statistics, в2007 г. в США распространенность СД составила 23,6 млн. человек (7,8% населения), причем данный диагноз по манифестной гипергликемии был установлен у 17,9 млн. человек, а у 5,7 млн. выявлен сахарный диабет, верифицированный по результатам теста на толерантность к глюкозе. Уровень расходов, связанных с СД, в США в2007 г., достиг 174 млрд. долларов, при этом прямые медицинские расходы составили 116 млрд. долл., а непрямые (связанные с нетрудоспособностью, ранней смертностью и т.д.) — 58 млрд. долл. [3]. Несомненно, самой распространенной формой является СД II типа (около 90−95% больных). Особую тревогу вызывает обнаружение данной формы заболевания у детей и молодых людей [4-6].

В Республике Беларусь также отмечается рост первичной и общей заболеваемости сахарным диабетом, преимущественно за счет СД II типа, что свидетельствует об активности раннего выявления заболевания, а также об объективной тенденции к увеличению числа больных сахарным диабетом в республике, что соответствует мировым данным. Согласно анализу работы эндокринологической службы за2008 г., общая заболеваемость СД II типа составила 2111,44 случая, а первичная — 221,12 случая на 100 тыс. населения (рис.1).

Возрастают и социально-экономические потери, обусловленные развитием тяжелых осложнений СД, приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смертности вследствие сердечно-сосудистой патологии [7-9].

Разработка эффективных стратегий предотвращения развития СД является одним из наиболее перспективных направлений современной диабетологии. Концепция профилактики СД II типа основана на понимании патогенеза данного заболевания, развивающегося в результате взаимодействия генетических, поведенческих и средовых факторов [10]. Генетическая предрасположенность к развитию СД II типа обеспечивается набором генов, контролирующих чувствительность периферических тканей к инсулину и отвечающих за инсулинорезистентность (ИР), которая приводит к повышенной секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы и способствует истощению их функциональной активности. Активацию генетической предрасположенности вызывает воздействие управляемых факторов внешней среды. Растущая распространенность СД II типа свидетельствует о значительной роли факторов внешней среды, в основном образа жизни, и о потенциальной возможности остановить эпидемический рост заболеваемости при воздействии на эти факторы. Наиболее значительное увеличение распространенности СД II типа наблюдается в популяциях с быстрым и существенным изменением образа жизни (изменение питания, снижение физической активности с последующим развитием избыточной массы тела и ожирения) [11]. Среди факторов риска СД можно выделить модифицируемые и немодифицируемые (табл.1).

В настоящее время, после длительного перерыва, в эволюции СД II типа выделяют состояние предиабета, к которому относят нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и нарушенную гликемию натощак (НГН).

В ходе исследований было показано, что у 25−75% пациентов с НТГ в течение 10 лет развивается СД, при этом в проспективных исследованиях годовой темп прогрессии варьировал от 1,8 до 13,8% [12,13] и зависел от наличия ожирения, ИР, уровня тощаковой гликемии и гликемии через 2 часа после нагрузки глюкозой. Также было неоспоримо доказано, что НТГ является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них[14,15]. Таким образом, можно предположить, что любое воздействие с целью коррекции модифицируемых факторов риска СД, в том числе улучшающее чувствительность к инсулину или его секрецию у лиц с предиабетом, должно замедлить или предотвратить развитие СД II типа.

В связи с этим во многих странах мира были проведены исследования по оценке эффективности нефармакологических и фармакологических методов воздействия в профилактике СД II типа. Реальная стратегия по предупреждению СД II типа базируется на выборе целевой группы риска развития заболевания и метода интервенции. Первый этап — выбор группы риска, который проводится с использованием различных опросников — шкал риска, построенных для оценки «простых» параметров, существенно повышающих риск развития заболевания. Шкалы риска составлены по результатам анализа многочисленных аналитических наблюдений и суммируют полученные различными исследователями результаты. Предложенные шкалы — FINDRISK (FINnish Diabetes Risk Score) [16], German Diabetes Risk Score [17], QDS [18] — позволяют выделить группы различной степени риска и планировать дальнейшие мероприятии, направленные на предупреждение СД II типа.

На рис.2 приведена шкала риска, выработанная в процессе проведения финского исследования по профилактике СД II типа, которая в зависимости от балльной оценки позволяет определить степень риска и предложить пациенту индивидуальные рекомендации с более высокой эффективностью по сравнению с общей группой наблюдаемых лиц. Очевидно, что для активной и медикаментозной интервенции должны быть выбраны пациенты высокого и очень высокого риска развития СД II типа, тогда как больные с незначительно повышенным и низким риском заболевания могут получить другие, более простые рекомендации.

Нефармакологическое воздействие. Целью большинства исследований по предупреждению СД II типа посредством нефармакологических воздействий было достижение и поддержание нормальной массы тела с помощью диеты и физических нагрузок у лиц с НТГ, что по сути является рекомендацией здорового образа жизни. Рекомендации по питанию были схожими: снижение калорийности рациона, уменьшение потребления насыщенных жиров, повышение потребления продуктов с высоким содержанием клетчатки. Рекомендации по физической нагрузке включали 30−40 минут умеренной аэробной физической нагрузки каждый день или большинство дней в неделю. Однако подход к контролю за выполнением нагрузок был различным: от простого предоставления рекомендаций по нагрузкам до проведения еженедельных контролируемых тренировок. Данные по эффективности изменения образа жизни в профилактике СД II типа обобщены в табл.2 [22].

В финском исследовании по профилактике диабета (Diabetes Prevention Study — DPS) участвовали 522 пациента c НТГ (средний возраст — 55 лет, ИМТ 31 кг/м²), которые были рандомизированы на контрольную группу и группу активного образа жизни. Перед пациентами последней группы были поставлены цели по нормализации питания и увеличению интенсивности физической нагрузки. Длительность исследования составила 3,2 года. Результаты продемонстрировали, что после 2 лет активного образа жизни у пациентов уменьшилась масса тела, повысились энергетические затраты и на 58% снизилась частота развития диабета в сравнении с группой контроля [19]. Группа DPS привела данные о том, что влияние изменения образа жизни на снижение частоты развития диабета сохранялось не менее 4 лет после окончания интенсивного воздействия [20]

В США в 1998 г. было инициировано контролируемое рандомизированное клиническое исследование — Diabetes Prevention Program (DPP), целью которого было изучение влияния здорового образа жизни (ЗОЖ) и применения метформина на предотвращение или отсрочку манифестации СД II типа у лиц с высоким риском его развития, т.е. с НТГ [21]. В DPP приняли участие 3234 пациента с НТГ, которые были рандомизированы на три группы: 1-я группа пациентов вела здоровый образ жизни, 2-я — обычный образ жизни + прием 850 мг метформина 2 раза в день, и 3-я группа — плацебо. Перед пациентами всех групп были поставлены следующие цели: снизить массу тела более чем на 7% и выполнять физические упражнения не менее 150 минут в неделю в течение 2,8 года. Результаты показали, что частота развития диабета составила 4,8, 7,8 и 11 случаев на 100 человеко-лет в группах здорового образа жизни, терапии метформином и плацебо соответственно. В 1-й группе снизились заболеваемость СД (на 58%) и уровень смертности по сравнению с группой метформина, а в группе, получавшей метформин, частота выявления СД снизилась на 31% в сравнении с группой, получавшей плацебо. Отмечено, что ЗОЖ оказывает влияние также на компоненты метаболического синдрома: уменьшается уровень триглицеридов и повышается холестерин ЛПВП, снижается частота артериальной гипертензии. Выявлено положительное воздействие на уровень тощаковой гликемии и толерантности к глюкозе.

В исследовании Мальмо (Malmo) [23] мужчины с НТГ включались в программу снижения массы тела в сочетании с усиленной физической активностью. Это исследование продемонстрировало, что через 5 лет толерантность к глюкозе улучшилась в 76% случаев по сравнению с 67% в контрольной группе, а частота возникновения СД II типа составила 10,2% в сравнении с 29% в контрольной группе.

Исследование Da Qing Study [24] проводилось в течение 6 лет в Китае. Основываясь на изменениях ИМТ и уровня глюкозы натощак, оно доказало, что риск возникновения СД II типа снижался на 31% у лиц, предпочитавших гипокалорийное питание, на 46% — при регулярных физических нагрузках и на 42% — в группе пациентов, придерживавшихся гипокалорийного питания и выполнявших регулярные физические упражнения.

В исследовании IDPP — Indian Diabetes Prevention Programme [25] оценивалось влияние изменения образа жизни и метформина на развитие СД в популяции индийцев-азиатов с НТГ, которые стройнее и более инсулинрезистентны, чем другие обследованные популяции (многоэтнические американцы, финны и китайцы). Результаты показали, что в данной популяции высока прогрессия НТГ в СД, что изменение образа жизни и метформин значительно снижали частоту СД у лиц с НТГ, однако при их комбинации не наблюдалось дополнительного эффекта. При модификации образа жизни снижение риска СД составило 28,5%, при терапии метформином — 26,4%, при их комбинации — 28,2%.

Эффективность ЗОЖ была подтверждена в китайском исследовании [26] среди 321 пациента с НТГ, у которых изучалась эффективность модификации образа жизни, лечения метформином и акарбозой в течение 3 лет, и в японском исследовании [27] 458 мужчин с НТГ.

Более длительное Swedish Malmohus Study продемонстрировало, что за 10 лет наблюдения количество случаев возникновения СД II типа снизилось на 50% благодаря гипокалорийному питанию [28]. Одновременно было отмечено, что уменьшение массы тела потенцирует также снижение, а иногда и нормализацию артериального давления. Это подтверждается результатами другого шведского исследования лиц с ожирением - Swedish Obese Subjects Study (SOS): у лиц, похудевших на 28,0±15 кг, частота регистрации сердечно-сосудистых факторов риска уменьшилась: гипергликемии — в 23 раза, гиперинсулинемии — в 6 раз [29].

Таким образом, результаты исследований по нефармакологической коррекции являются убедительными доказательствами того, что простая коррекция образа жизни у лиц с риском развития диабета может обеспечить снижение заболеваемости. Однако в ходе этих исследований использовалась значительная профессиональная поддержка по проведению физических нагрузок и изменению питания, поэтому, вероятно, эффект модификации образа жизни в реальных условиях будет ниже. В качестве возможных критериев оценки адекватности модификации образа жизни могут применяться потеря2 кгмассы тела в течение месяца, либо потеря 5% массы тела в течение года, либо снижение уровня гликемии, т. е. «достижимые цели» [30].

В то же время не все лица с высоким риском СД способны принять изменения образа жизни и достичь целевых результатов. Коррекция образа жизни является трудновыполнимой рекомендацией, поскольку требует выраженной мотивации и значительных индивидуальных усилий, что диктует необходимость разработки более «выполнимых»  методик, основанных на медикаментозной профилактике, которая обеспечит наибольший процент снижения частоты развития СД II типа. Фармакологическое воздействие для профилактики СД II типа может быть рекомендовано одновременно с модификацией образа жизни в группах высокого риска развития СД II типа.

Фармакологическое воздействие. Стратегия выбора фармакологических препаратов для профилактики СД II типа основана на их воздействии на патогенетические механизмы развития ожирения и СД II типа, поэтому включает возможности использования метформина, тиазолидиндионов, акарбозы, орлистата, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ).

Результаты исследований по эффективности фармакологического воздействия в профилактике СД II типа приведены в табл.3.

Метформин. Использование метформина основано на его длительном безопасном применении и данных исследований DPP и IDPP [21,25]. Исследование DPP показало, что метформин в дозе 850 мг 2 раза в день снижал частоту развития диабета в течение 2,8 года на 31% по сравнению с плацебо, а также частоту метаболического синдрома на 17%. Применение метформина, являющегося препаратом первого выбора в лечении СД II типа, при НТГ лимитировано стандартными противопоказаниями и незначительным повышением риска развития лактат-ацидоза.

Акарбоза. STOP-NIDDMTrial — международное рандомизированное многоцентровое исследование, которое в течение 3,3 года изучало влияние акарбозы — ингибитора альфа-глюкозидазы — на предотвращение развития СД и сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с НТГ. Результатом данного исследования стало снижение частоты развития диабета на 25%, что можно считать хорошим эффектом умеренного похудания. Однако это ниже показателей, полученных при ведении здорового образа жизни. Кроме того, частота развития артериальной гипертензии снизилась на 36%, атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний — на 49% [31]. В ходе данного исследования наиболее частой причиной прекращения участия в нем было развитие транзиторных желудочно-кишечных побочных эффектов. В качестве позитивного факта отмечается, что эффективность акарбозы не снижается с течением времени. В связи с плохой абсорбцией в кровоток акарбоза имеет низкую системную доступность — менее 2% [33,34], следовательно, риск развития токсических реакций очень низкий. Не отмечалось также взаимодействия между акарбозой и бета-блокаторами, препаратами сульфонилмочевины, ингибиторами АПФ или варфарином [35].

Глитазоны. Первым опытом применения глитазонов для профилактики сахарного диабета было исследование TRIPOD (Troglitazone in the prevention diabetes) [37], которое заключалось в применении троглитазона в течение 30 мес. у 266 испаноговорящих женщин, имеющих в анамнезе гестационный диабет, наличие которого является риском высокой степени для развития в последующие годы СД II типа. Ежегодная заболеваемость СД составила 12,1 и 5,4 соответственно у пациенток, получавших плацебо или троглитазон. В настоящее время троглитазон исключен из списка препаратов, применяемых в клинической практике, из-за его высокой гепатотоксичности. В исследовании DREAM [38] (The Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) установлено снижение риска СД при использовании росиглитазона, что позволило позиционировать этот препарат как средство профилактики СД при метаболическом синдроме. К сожалению, группа тиазолидиндионов не отвечает главному требованию, предъявляемому к профилактическим средствам — безвредности и безопасности. Полученные в последние годы результаты свидетельствуют о возрастании риска переломов, отеков и сердечной недостаточности при использовании пиоглитазона и росиглитазона. В то же время, отмечены различия по влиянию этих препаратов на сердечно-сосудистые исходы: пиоглитазон (но не росиглитазон) снижает риск смерти от сердечно-сосудистой патологии. Очевидно, данные факты лимитируют возможность использования росиглитазона в предупреждении СД [39].

Орлистат. Применение орлистата — ингибитора всасывания жира в кишечнике — в качестве адъювантной терапии к модификации образа жизни у пациентов с ожирением ассоциировано с меньшей частотой СД II типа. Так, проведенный ретроспективный анализ [40] показал, что орлистат снижает частоту развития СД II типа с 7,6% в группе плацебо до 3% в группе орлистата. В исследовании XENDOS [41] (XENical in Prevention of Diabetes in Obese Subjects) у 3304 пациентов с ожирением без наличия диабета в группе орлистата наблюдалось снижение массы тела на 6,9 кг (по сравнению с 4,1 кг в группе плацебо), что было связано со снижением риска развития СД на 37% (6,2% по сравнению с 9%). Основным фактором, ограничивающим применение орлистата, являются диспепсические побочные эффекты.

Ингибиторы АПФ. Доказано, что хроническая гиперинсулинемия и инсулинорезистетность сопровождаются стимуляцией симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [42,43]. Это позволило инициировать исследования, направленные на оценку эффективности блокады РАС с позиций снижения и позитивного влияния на углеводный обмен и/или предупреждение развития СД II типа.

В настоящее время завершены многочисленные рандомизированные исследования (Heart Outcomes Prevention Evaluation — HOPE, Captopril Prevention Prоject — СAPPP, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — ASCOT, Рrevention of Ivents with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition — PEACE, Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial — ALLHAT, Study of Left Ventricular Dysfunction — SOLVD, International Verapamil-Ttrandolapril Study — INVEST, Losartan Intervention for End Point Reduction — LIFE, Study on Congnition and Prognosis in the Eldery — SCOPE, Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity — CHARM, Valsartan Antyhypertensive Long Term Use Evaluation — VALUE), в которых доказано влияние блокаторов РААС на снижение риска развития манифестного СД II типа [44-54] (рис.3).

Продолжаются широкомасштабные рандомизированные клинические исследования у больных АГ с оценкой эффективности препаратов блокаторов АРА, которые обладают рядом преимуществ по сравнению с И-АПФ. К новым долгосрочным исследованиям, изучающим эффективность применения АРА, относятся: Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR), Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril; Global Endpoint Trial (ONTARGET), TRANSCEND [55]. В исследовании NAVIGATOR в качестве первостепенной поставлена задача (первичные точки) оценить эффективность валсартана (160 мг/сут.) в профилактике СД II типа у больных в состоянии предиабета, т.е. нарушенной толерантности к глюкозе в сравнении с натеглинидом (инсулин-синтетайзером, ингибитором постпрандиальной гипергликемии). Завершение исследования планируется в2008 г. Базовыми препаратами в исследовании ONTARGET являются телмисартан (80 мг/сут.) и рамиприл (10мг/сут.). В него включено 25620 пациентов. Цель исследования — оценка риска развития СД II типа наряду с оценкой сердечно-сосудистых осложнений.

 

Перечисленные варианты медикаментозной интервенции не исчерпывают список «кандидатов» на предупреждение СД II типа. Одной из групп потенциального воздействия на риск развития СД II типа являются селективные блокаторы каннабиноидных рецепторов I типа, так как участие эндоканнабиноидной системы в регуляции аппетита, количестве потребляемой пищи и балансе энергии не вызывает сомнений [56,57]. Проведенные исследования по эффективности римонабанта — первого селективного блокатора каннабиноидных рецепторов I типа, который был специально разработан для лечения лиц с избыточной массой тела или ожирением с факторами риска развития СД II типа, убедительно продемонстрировали значимое снижение массы тела за счет абдоминального жира и риска развития СД II типа. Однако после анализа побочных негативных эффектов (психотические расстройства) препарат был снят с производства. В настоящее время проводятся клинические испытания другого селективного блокатора каннабиноидных рецепторов−1 — таранабанта, поэтому сохраняются возможности его использования для профилактики СД II типа. Снижение выраженности инсулинорезистетности у мужчин с возрастным гипогонадизмом и метаболическим синдромом позволяет предположить возможность использования андрогенов в целевых группах для предупреждения развития манифестной формы СД II типа. Теоретические и практические обоснования возможного влияния на абдоминальное ожирение, массу тела и, соответственно, риск развития СД II типа получены для аналога глюкагонподобного пептида — лираглютида [58,59].

Следует отметить, что в настоящее время начинается активное изучение роли железа и ферритина, кальция и витамина Д в патогенезе СД II типа [60-63].

Таким образом, широкая распространенность метаболического синдрома, в основе которого лежит И� — один из относительно управляемых факторов риска СД II типа, определяет актуальность проблемы профилактики развития манифестной формы заболевания, а по результатам многочисленных исследований, оптимальным методом профилактики является здоровый образ жизни. Изменение образа жизни базируется на следующих принципах: снижение массы тела, ограничение калорийности рациона, физическая активность (аэробные нагрузки).

Однако популяционные наблюдения свидетельствуют о сложности выполнения рекомендаций в течение длительного периода, что диктует необходимость оценки методов лекарственной интервенции. Среди фармакологических агентов, способных снизить риск СД II типа, доказана эффективность орлистата, акарбозы, метформина, тиазолидиндионов, ИАПФ, блокаторов АРА. Поскольку составляющей метаболического синдрома в большинстве случаев является артериальная гипертензия, препаратами первого выбора для коррекции АГ должны быть блокаторы РАС, так как они позволяют наряду с коррекцией гипертензии снизить риск развития СД II типа. При выборе лекарственного средства для профилактики СД II типа следует учитывать его побочные действия и наличие дополнительных позитивных эффектов, в первую очередь, кардиопротективных.

Наконец, целесообразность проведения превентивных мероприятий обоснована в группах высокого риска развития СД II типа, которые должны быть выделены при использовании шкал оценки риска СД II типа.

Рекомендуемая Международной федерацией диабета стратегия профилактики СД II типа базируется на «подходе высокого риска» и включает три этапа: определение лиц с высокой степенью риска при использовании опросников; определение степени риска с оценкой показателей гликемии по результатам глюкозотолерантного теста и, наконец, интервенция, включающая изменения образа жизни и медикаментозные влияния на индивидуальном уровне (рис.4). Однако максимальная эффективность может быть обеспечена только при использовании популяционного подхода, основанного на мотивации изменения образа жизни, оптимизации питания и физических нагрузок.

ЛИТЕРАТУРА

С перечнем использованной литературы (63 источника) можно ознакомиться в редакции.

 

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И АНДРОГЕННЫЙ ДЕФИЦИТ У МУЖЧИН

Н.А. Ярошевич

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Половые гормоны и их метаболиты играют значительную роль в поддержании психоэмоционального и физического здоровья мужчин. Андрогены участвуют в процессе гемопоэза, мышечном метаболизме, минерализации костей, в копулятивной и когнитивной функциях. Источниками андрогенов у мужчины являются тестикулы (95−98%) и надпочечники (3−5%). В тестикулах синтезируются тестостерон, DHEA, андростерон. Основная часть продуцируемого тестостерона (57%) связывается с транспортным белком — секс-гормон-связывающим глобулином (SHBG). Приблизительно 43% от общего тестостерона это биологически активный тестостерон: 1−3% — свободный и 40% — связанный с альбумином [1]. Патологическим изменением концентрации тестостерона считается отклонение от нормы в пределах двух стандартных величин. С возрастом происходит постепенное снижение продукции тестостерона — примерно на 1−2,5% в год. Максимальный уровень андрогенов достигается в возрасте 25−30 лет, у здорового мужчины старше 60 лет он снижается до 35−50%, при этом повышается уровень SHBG вследствие нивелирования ингибирующего воздействия тестостерона на синтез SHBG в печени [1,11]. В надпочечниках секретируется дегидроэпиандростерон (DHEA), дегидроэпиандростерона сульфат (DHEA-S), андростендион, которые в периферических тканях способны превращаться в тестостерон.

Соматические заболевания оказывают влияние на уровень андрогенов. У мужчин, имеющих в анамнезе сахарный диабет, ишемическую болезнь сердца, снижение секреции тестостерона начинается на 5−7 лет раньше и уровень андрогенов на 10−15% ниже, чем у здоровых сверстников [1]. Массачусетское исследование (The Massachusetts Male Aging Study), наиболее авторитетное в области изучения старения, проводилось в течение 7−10 лет среди мужчин в возрасте 40−70 лет. Оно показало, что здоровые, некурящие мужчины с индексом массы тела (ИМТ) не более 29 имели значительно более высокую медиану концентрации тестостерона по сравнению с аналогичной возрастной группой мужчин, имеющих хронические заболевания или высокий ИМТ [26].

Ряд исследований подтверждает корреляционную связь между уровнем андрогенов, инсулинорезистентностью, сахарным диабетом II типа (СД II типа) и ожирением [23,27,30,31,34]. Эугликемический гиперинсулинимический клэмп-тест, проведенный на нелеченных, гипогонадных пациентах с синдромом Кляйнфельтера, показал наличие у них гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [41]. Гиперинсулинемия, как компонент инсулинорезистентности, ингибирует синтез тестостерона клетками Лейдига через рецепторы к инсулину, имеющиеся на клетках [28]. Инсулин оказывает ингибирующий эффект и на продукцию SHBG в печени, что подтверждает тест с диазоксидом, который подавляет инсулиновую секрецию, тем самым повышая концентрацию SHBG [27].

Низкий уровень тестостерона предрасполагает к развитию висцерального ожирения, но, в свою очередь, висцеральное ожирение супрессирует продукцию тестостерона. Первичным в этом звене является снижение секреции андрогенов, которое впоследствии приводит к повышению массы тела. При заместительной коррекции андрогенного дефицита у мужчин с абдоминальным распределением жира снижаются ИМТ, объем талии (ОТ) и содержание висцерального жира [27].

При ожирении у мужчин нарушается пульсовая амплитуда секреции лютеинезирующего гормона (ЛГ), что приводит к снижению тестикулярной стимуляции и синтеза тестостерона [21,39].

Необходимо отметить, что на клетках Лейдига присутствуют рецепторы к лептину — основному адипоцитокину, который синтезируется адипоцитами. Экспрессия лептиновых рецепторов на клетках Лейдига ингибирует секрецию тестостерона. Между уровнем лептина и тестостероном выявляется обратная корреляционная связь [6,15,33].

Низкое содержание андрогенов ведет к повышению уровня инсулина, что, возможно, оказывает влияние и на распределение жировой ткани. Osuna et al (2006) исследовали корреляцию между ОТ, ИМТ, уровнем инсулина, индексом инсулинорезистентности (HOMA_IR) и уровнем тестостерона и в каждом случае нашли отрицательную корреляцию.

Основываясь на способности гипоандрогении усугублять инсулинорезистентность, можно расценивать снижение уровня тестостерона как независимый фактор риска СД II типа. По данным Массачусетского исследования, низкий уровень тестостерона и SHBG являются предрасполагающими факторами развития инсулинорезистентности и СД II типа [34]. Однако, учитывая полиморфизм гена SHBG, носительство алели rs6257 (CC или CT) увеличивает риск развития СД II типа, в то время как вариант носительства аллели rs6259 (AA или AG) снижает его и у мужчин, и у женщин [9]. Метаанализ исследований, оценивающих роль тестостерона в генезе развития нарушений гомеостаза глюкозы, показал, что мужчины с высоким уровнем тестостерона на 42% менее подвержены риску возникновения СД II типа, чем их сверстники с гипогонадизмом [38]. У мужчин с нарушениями гликемии уровень тестостерона ниже, чем у здоровых ровесников [31]. Назначение заместительной терапии тестостероном гипогонадным пациентам с СД 2 типа снижало инсулинорезистентность и улучшало гликемический контроль. Эффективность терапии проявлялась только через 6−12 месяцев лечения, более короткие курсы были нерезультативны [19].

Был проведен ряд исследований по изучению  влияния уровня андрогенов на липидный спектр. В большинстве представлены данные о более высоких значениях общего холестерина (ОХ), липопротеидов низкой плотности (Хс-ЛПНП) у мужчин с гипогонадным статусом [5]. При назначении заместительной терапии препаратами тестостерона эти показатели улучшались [14,29].

Отмечена связь между уровнем тестостерона, липопротеида высокой плотности (Хс-ЛПВП) и триацилглицеридов (ТГ) [10,29,44]. При этом некоторые исследования показывают повышение Хс-ЛПВП при нормализации тестостерона [29,44], в то время как в других динамики не прослеживается [43] либо она отрицательна [3]. Неоднозначность полученных результатов, возможно, связана с различным дизайном исследований, отсутствием поправки на возраст, ИМТ, гипогонадный статус пациента и разницей в метаболизме препаратов заместительной терапии. Проведенный анализ исследований, оценивающих эффективность заместительной терапии андрогенами, выявил, что снижение концентрации Хс-ЛПВП констатируется преимущественно в тех случаях, когда уровень тестостерона значительно выше физиологического [16].

Механизмы влияния андрогенов на липидный статус до конца не уточнены. Можно предположить, что тестостерон ингибирует захват липидов, снижает активность липопротеиновой липазы, редуцирует накопление висцерального жира. С другой стороны, SHBG, возможно, регулирует выход жирных кислот из адипоцитов [8].

В основе формирования атеросклеротического повреждения сосудистого русла и, как следствие, развития кардиоваскулярных заболеваний и инфаркта миокарда помимо дислипидемии и инсулинорезистентности находятся эндотелиальная дисфункция и нарушения системы гемостаза. Эндотелиальная дисфункция подразумевает функциональные и структурные изменения эндотелия сосудов, дисбаланс вазодилатации и вазоконстрикции, усиление прокоагуляционных механизмов и пролиферации гладкомышечных клеток [1]. Эндотелиальные клетки на своей поверхности имеют рецепторы к андрогенам. При оценке вазодилатации на a.brachialis у мужчин с кардиоваскулярными заболеваниями на заместительной терапии тестостероном было отмечено, что у них уровень эндотелий-зависимой вазодилатации выше, нежели у мужчин, получающих плацебо (Kang et al, 2002). Возможный механизм действия был продемонстрирован в работах Liu and Dillon (2002,2004) in vitro на культуре эндотелиальных клеток: физиологические концентрации DHEA резко повышали выброс оксида азота (NO) из сосудистых эндотелиальных клеток [22]. Действие DHEA происходит через рецепторы стероид-специфического G-белка, при этом активизируется эндотелиальная (конститутивная) изоформа NO-синтетазы (еNOS). NO влияет на эндотелиально зависимую вазодилатацию, усиливается секреция инсулина в ответ на глюкозу, снижается лейкоцитарная и тромбоцитарная адгезия и агрегация, пролиферация гладкомышечных клеток. Данный клеточный механизм лежит в основе кардиоваскулярной протекции андрогенов [22,32]. Так же рассматривается механизм непосредственного воздействия тестостерона на гладкомышечные клетки сосудов, который через модуляцию активности К⁺, Са²⁺ каналов вызывает гиперполяризацию и, как следствие, вазодилатацию. Реакция занимает от нескольких секунд до 1 минуты, и предполагается, что активируются мембранные рецепторы (внегеномный эффект), нежели нуклеарные (геномный эффект) [42].

Висцеральная жировая ткань расценивается как эндокринный орган, являясь источником провоспалительных цитокинов/нейрогормонов, модулируя активность инсулина, непосредственно влияет на процесс атерогенеза. Основные адипоцитокины жировой ткани (TNF-a и IL-6), ослабляя инсулиновый сигнал в адипоцитах, блокируют метаболические эффекты инсулина, способствуя развитию инсулинорезистентности [1]. Механизмы липо- и глюкотоксичности, лежащие в основе эндотелиальной дисфункции и атеросклеротического поражения сосудистого русла, запускают целый ряд повреждений: оксидативный стресс, экспрессию провоспалительных цитокинов, снижение утилизации глюкозы тканями. В ответ возрастает экспрессия молекул адгезии, продуцируемых сосудистой стенкой, — молекул адгезии внутрисосудистой клетки-1 (VCAM-1) и межклеточных молекул адгезии-1 (ICAM-1) [1,25]. Терапия тестостероном препятствует накоплению висцеральной жировой ткани у мужчин без ожирения; кроме того, андрогены ингибируют экспрессию и секрецию провоспалительных цитокинов [7, 24]. В исследовании Fu et al (2008) у мужчин с гипогонадизмом и сердечно-сосудистой патологией была обнаружена обратная корреляция между уровнем свободного тестостерона, VCAM-1 и толщиной интима-медиа [12]. Андрогенный дефицит, участвующий в формировании инсулинорезистентности и СД II типа, также ускоряет развитие эндотелиальной дисфункции [7].

Изменения в системе гемостаза характерны для метаболического синдрома (МС). На фоне инсулинорезистентности и ожирения происходит усиление процессов фибринолиза. Нарушается связь между активатором плазминогена тканевого типа (t-PA) и ингибитором активатора плазминогена (PAI-1) [1]. Увеличение концентраций PAI-1 и фибриногена повышает риск развития атеросклероза и, соответственно, риск коронарных катастроф. Ряд исследовательских работ подтверждает положительное влияние андрогенов на параметры гемостаза: в частности, тестостерон снижал уровень фибриногена и PAI-1 в группе мужчин, находящихся на заместительной терапии андрогенами [40].

Влияние андрогенного дефицита на уровень артериального давления продемонстрировано в исследовании Svartberg et al (2004). У мужчин старше 25 лет с наличием артериальной гипертензии был выявлен низкий уровень тестостерона, независимо от возраста [37]. Zitzmann and Nieschlag (2007) в своей работе показали значительное снижение систолического и диастолического артериального давления во время лечения тестостероном гипогонадных мужчин [44].

Сочетание инсулинорезистентности, абдоминального ожирения, нарушения гомеостаза глюкозы, дислипидемии, артериальной гипертензии определяется как метаболический синдром (МС). До недавнего времени предполагалось, что эти состояния независимы и не всегда сопровождаются гипогонадизмом. Но на сегодняшний день снижение уровня тестостерона расценивается как один из критериев МС. В литературе много дебатов на тему, какая комбинация этих компонентов или состояний имеет большее диагностическое и прогностическое значение. Но, несмотря на отсутствие единых взглядов в определении МС, важно достижение лечебных и профилактических целей. Анализ наблюдения 6000 мужчин в течение 5 лет, проведенный West of Scotland Coronary Prevention Study, показал, что у тех, кто имеет 4−5 признаков МС, риск развития кардиоваскулярных заболеваний увеличивается в 3,7 раза, а риск развития впервые выявленного сахарного диабета — в 24,5 раза [30]. Низкий уровень тестостерона и SHBG прогнозирует развитие метаболических нарушений у мужчин и с ожирением, и с ИМТ<25 [18].

Гипогонадизм, помимо ожирения, сахарного диабета, повышенного сердечно-сосудистого риска, ассоциируется с эректильной дисфункцией (ЭД). Эректильная функция является неотъемлемым компонентом качества жизни мужчины. Несомненный интерес представляют данные некоторых исследований о соотношении ЭД с риском развития кардиоваскулярных заболеваний. Около 92,1% пациентов с ЭД имеют один или более факторов сердечно-сосудистого риска. Чем тяжелее декомпенсация сердечной недостаточности, тем более выражена ЭД. В популяции мужчин, имеющих ЭД, гораздо выше процент развития инсулинорезистентности и МС, по сравнению с общей популяцией [4]. Массачусетское исследование демонстрирует объективные доказательства, что ЭД прогнозирует формирование МС у мужчин с нормальным ИМТ. В данном случае показатель ОТ имеет большую прогностическую надежность, нежели ИМТ. У мужчин с идиопатической ЭД отмечается повышенное пульсовое давление и нарушается вариабельность сердечного ритма, что поддерживает теорию о возможности ЭД прогнозировать сердечно-сосудистые заболевания [35].

Метаболический синдром в целом и каждый из его компонентов в отдельности являются факторами кардиоваскулярного риска. Известно, что мужчины имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда, нежели женщины соответствующего возраста. В возрасте от 30 до 59 лет на каждую женщину, перенесшую инфаркт миокарда (ИМ), приходится 4 мужчины с подобным заболеванием, а в возрасте от 60 до 79 это соотношение 1 к 1,5. Результаты последних исследований CHIANTI (Maggio et al (2007), 6-летний период наблюдения) и EPIC-Norfolk (Khaw et al (2007) 6−10-летний период наблюдения, обследовано 11606 мужчин) подтвердили предикторную роль андрогенного дефицита как независимого кардиоваскулярного фактора риска. Массачусетское исследование также свидетельствует о связи низкого уровня тестостерона, SHBG с ростом сердечно-сосудистой заболеваемости [13,23,36]. При развитии сердечной недостаточности для мужчин характерно снижение DHEA-S, общего и свободного тестостерона. Мужчины с ишемией миокарда и уровнем анаболических гормонов в пределах референтных значений имеют выживаемость, как минимум на 3 года большую, чем мужчины с дефицитом хоть одного анаболического стероида [17].

Таким образом, андрогенный дефицит сочетается с множеством метаболических нарушений и потенцирует развитие сахарного диабета, метаболического синдрома, эректильной дисфункции, является независимым фактором кардиоваскулярного риска. Раннее выявление пациентов с признаками гипогонадизма и его коррекция помогут нивелировать прогрессирование многих болезней и патологических состояний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Данилова Л.И. Феномен инсулинорезистентности в клинической практике: механизмы формирования и возможности коррекции // Лечебное дело. — 2009. — №2(6). — С.29−40.

2. Дедов И.И., Калиниченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин // М.: Практическая медицина. — 2006. — С.239.

3. Bagatell C.J., Heiman J.R., Matsumoto A.M., Rivier J.E., Bremner WJ. Metabolic and behavioral effects of high dose exogenous testosterone in healthy men // J Clin Endocrinol Metab. — 1994. — Vol.79. — P.561−567.

4. Bansal T.C., Guay A.T., Jacobson J. et al. Incidence of metabolic syndrome and insulin resistance in a population with organic erectile dysfunction // J Sex Med. — 2005. — Vol.2. — P.96−103.

5. Barud W., Palusinski R., Beltkowski J., Wojcicka G. Inverserelations hip between total testosterone and anti-oxidized low density lipoprotein antibody levels in ageing males // Atherosclerosis. — 2002. — Vol.164. — P.282−288.

6. Caprio M., Isidori A.M., Carta A.R. et al. Expression of functional leptin receptors in rodent Leydig cells // Endocrinology. — 1999. — Vol.140. — P.4939—4947.

7. Cersosimo E., DeFronzo R.A. Insulin resistance and endothelial dysfunction: the road map to cardiovascular diseases //Diabetes MetabResRev. — 2006. — Vol.22. — P.423−436.

8. Desmeules A., Couillard C., Tchernof A., Bergeron J., Rankinen T., Leon A.S., Rao D.C., Skinner J.S., Wilmore J.H., Despres J.P., Bouchard C. Post-heparin lipolytic enzyme activities, sex hormones and sex hormone-binding globulin (SHBG) in men and women: The HERITAGE Family Study // Atherosclerosis. — 2003. — Vol.171. — P.343−350.

9. Ding E.L., Song Y., Manson J.E., Hunter D.J., Lee C.C., Rifai N., Buring J.E., Gaziano J.M., Liu S. Sex Hormone-Binding Globulin and Risk of Type II Diabetes in Women and Men // N Engl J Med. — 2009. — Vol.361. — P.1152—1163.

10. Dobs A.S., Bachorik P.S., Arver S., Meikle A.W., Sanders S.W., Caramelli K.E., Mazer N.A. Interrelationships among lipoprotein levels, sexhormones, anthropometric parameters and age in hypogonadal men treated for 1year with a permeation-enhanced testosterone transdermalsystem // J Clin Endocrinol and Metab. — 2001. — Vol.86. — P.1026—1033.

11. Feldman H.A., Longcope C., Derby C.A. et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men; longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study // J Clin Endocrinal Metab. — 2002. — Vol.87. — P.589−598.

12. Fu L., Gao Q.P., Shen J.X. Relationship between testosterone and indexes indicating endothelial function in male coronary heart disease patients // Asian J Androl. — 2008. — Vol.10. — P.214−218.

13. Hak A.E., Witteman J.C., de Jong F.H. et al. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study // J Clin Endocrinol Metab. — 2002. — Vol.87. — P.3632—3639.

14. Howell S.J., Radford J.A., Adams J.E., Smets E.M., Warburton R., Shalet S.M. Randomized placebo-controlled trial of testosterone replace ment in men with mild Leydig cell insufficiency following cytotoxic chemotherapy // ClinEndocrinol. — 2001. — Vol.55. — P.315−324.

15. Isidori A.M., Caprio M., Strollo F. et al. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels // J Clin Endocrinol Metab. — 1999. — Vol.84. — P.3673—3680.

16. Isidori A.M., Giannetta E., Pozza C., Bonifacio V., Isidori A. Androgens, cardiovascular disease and osteoporosis // J Endocrinol Invest. — 2005. — Vol.28 (suppl10). — P.73−79.

17. Jankowska E.A., Biel B., Majda J. et al. Anabolic deficiency in men with chronic heart failure: prevalence and detrimental impact on survival // Circulation. — 2006. — Vol.114. — P. 1829—1837.

18. Kalme T., Seppala M., Qiao Q. et al. Sex hormone-binding globulin and insulin-like growth factor-binding protein-1 as indicators of metabolic syndrome, cardiovascular risk, and mortality in elderly men // J Clin Endocrinol Metab. — 2005. — Vol.90. — P.1550−556.

19. Kapoor D., Goodwin E., Channer K.S., Jones T.H. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type II diabetes // Eur J Endocrinol. — 2006. — Vol.154. — P.899−906.

20. Laaksonen D.E., Niskanen L., Punnonen K. et al. Testosterone and sex hormone-binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men // Diabetes Care. — 2004. — Vol.27. — P.1036—1041.

21. Lima N., Cavaliere H., Knobel M. et al. Decreased androgen levels in massively obese men may be associated with impaired function of the gonadostat // Int J Obes Relat Metab Disord. — 2000. — Vol.24. — P.1433—1437.

22. Liu D., Dillon J.S. Dehydroepiandrosteron stimulates nitric oxide release in vascular endothelial cells:evidence for a cell surface receptor // Steroids. — 2004. — Vol.69. — P.279−289.

23. Liu P.Y., Death A.K., Handelsman D.J. Androgens and cardiovascular disease // Endocr Rev. — 2003. — Vol.24. — P.313−340.

24. Malkin C.J., Pugh P.J., Jones R.D., Kapoor D., Channer K.S., Jones T.H. The effect of testosterone replacement on endogenous inflammatory cytokines and lipid profiles in hypogonadal men // J Clin Endocrinol Metab. — 2004. — Vol.89. — P.3313—3318.

25. McVeigh G.E., Cohn J.N. Endothelial dysfunction and the metabolic syndrome // CurrDiabetesRep. — 2003. — Vol.3. — P.87−92. Kim J., Montagnani M., Koh K., Quon M. Reciprical relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction // Circulation. — 2006. — Vol.113. — P.1888—1904.

26. Mohr B.A., Guay A.T., O’Donnell A.B., McKinlay J.B. Normal, bound and non-bound testosterone levels in normally aging men: Results from the Massachusetts male Ageing Study // Clin Endocrinol (Oxf.). — 2005. — Vol.62. — P.64−73.

27. Pasquali R., Casimirri F., DeIasio R., Mesini P., Boschi S., Chierici R., Flamia R., Biscotti M., Vicennati V. Insulin regulates testosterone and sex hormone-binding globulin concentrations in adult normal weight and obese men // J Clin Endocrinol Metab. — 1995. — Vol.80. — P.654−658.

28. Pitteloud N., Hardin M., Dwyer A.A. et al. Increasing insulin resistance is associated with a decrease in Leydig cell testosterone secretion in men // J Clin Endocrinol Metab. — 2005. — Vol.90. — P.2636—2641.

29. Saad F., Gooren L., Haider A., Yassin A. An exploratory study of the effects of 12 month administration of the novellong-acting testosterone undecanoate on measures of sexual function and the metabolic syndrome // ArchAndrol. — 2007. — V.53. — P.353−357.

30. Sattar N., Gaw A., Scherbakova O. et al. Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study // Circulation. — 2003. — Vol.108. — P.414−419.

31. Selvin E., Feinleib M., Zhang L. et al. Androgens and diabetes in men: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) // Diabetes Care. — 2007. — Vol.30. — P.234−238.

32. Simoncini T., Mannella P., Fornari L., Caruso A., Varone G., Genazzani A.R. Genomic and non-genomic effects of estrogens on endothelial cells // Steroids. — 2004. — Vol.69. — P.537−542.

33. Soderberg S., Olsson T., Eliasson M. et al. A strong association between biologically active testosterone and leptin in non-obese men and women is lost with increasing (central) adiposity // Int J Obes Relat Metab Disord. — 2001. — Vol.25. — P.98−105.

34. Stellato R.K., Feldman H.A., Hamdy O., Horton E.S., McKinlay J.B. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type II diabetes in middle-aged men: prospectiver esults from the Massachusetts male aging study // DiabetesCare. — 2000. — Vol.23. — P.490−494.

35. Stuckey B.G., Walsh J.P., Ching H.L. et al. Erectile dysfunction predicts generalised cardiovascular disease: Evidence from a case control study // Atherosclerosis. — 2007. — Vol.194. — P.458−464.

36. Svartberg J., vonMuhlen D., Schirmer H., Barrett Connor E., Sundfjord J., Jorde R. Association of endogenous testosterone with blood pressure and left ventricular mass in men. The Tromso Study //Eur J Endocrinol. — 2004. — Vol.150. — P.65−71.

37. Svartberg J. Epidemiology: testosterone and the metabolic syndrome // Int J Impot Res. — 2007. — Vol.19. — P.124−128.

38. Tomar R., Dhindsa S., Chaudhuri A. et al. Contrasting testosterone concentrations in type I and type II diabetes // Diabetes Care. — 2006. — Vol.29. — P.1120—1122.

39. Vermeulen A., Kaufman J.M., Deslypere J.P., Thomas G. Attenuated luteinizing hormone (LH) pulse amplitude but normal LH pulse frequency, and its relation to plasma androgens in hypogonadism of obese men // J Clin Endocrinol Metab. — 1993. — Vol.76. — P.1140—1146.

40. Yang X.C., Jing T.Y., Resnick L.M. Relation of hemostatic risk factors to other risk factors for coronary heart disease and to sex hormones in men // Arterioscler Tromb. — 1993. — Vol.13(4). — P.467−471.

41. Yesilova Z., Oktenli C., Sanisoglu S.Y. et al. Evaluation of insulin sensitivity in patients with Klinefelter's syndrome: a hyperinsulinemic euglycemic clamp study // Endocrine. — 2005. — Vol.27. — P.11−15.

42. Yildiz O., Seyrek M. Vasodilating mechanisms of testosterone // Exp. Clin Endocrinol Diabetes. — 2007. — Vol.115. — P.1−6.

43. Zgliczynski S., Ossowski M., Slowinska-Srzednicka J., Brzezinska A., Zgliczynski W., Soszynski P., Chotkowska E., Srzednicki M., Sadowski Z. Effect of testosterone replacement therapy on lipids and lipoproteins in hypogonadal and elderly men // Atherosclerosis. — 1996. -Vol.121. — P.35−43.

44. Zitzmann M., Nieschlag E. Androgen receptor gene CAG repeat length and body mass index modulate the safety of long term intramuscular testosterone undecanoae therapy in hypogonadal men // J Clin Endocrinol Metab. - 2007. — Vol.92. — P.3844—3853.

 

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ  СНИЖЕНИЯ РИСКА

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ КАТАСТРОФ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ: КОРАКСАН^®

Н.П. Митьковская

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 «Проблема сердечной недостаточности приобретает характер эндемии из-за старения населения. Таким образом, нам экстренно необходимы усовершенствованные методы лечения данного заболевания, которые  снизят риск смерти вследствие сердечной недостаточности у большого количества пациентов при отсутствии побочных эффектов. В данном контексте результаты исследования SHIFT должны оказать значительное влияние на лечение данного заболевания в будущем».

М. Комажда, профессор Университета Пьера и Марии Кюри, Париж, Франция

Хроническая сердечная недостаточность  (ХСН) — синдром, при котором в результате того или иного заболевания сердечно-сосудистой системы возникает комплекс характерных симптомов (одышка, утомляемость, снижение физической активности, отеки и др.), которые обусловлены ухудшением способности сердца к наполнению или опорожнению в результате повреждения миокарда, дисбалансом вазоконстрикторных и вазодлатирущих нейрогуморальных систем, сопровождаются неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке, задержкой жидкости в организме.

Определение сердечной недостаточности претерпело много изменений по форме, однако по сути проблемы оно оставалось «следствием истощения резервной силы сердечной мышцы» (J. MacKenzie, 1908), «следствием ослабления сократительной способности сердечной мышцы» (А.Л. Мясников, 1964), «комплексом гемодинамических и нейрогуморальных реакций на дисфункцию сердца» (E. Braunwald, 1989). При повреждении миокарда нарушение диастолического расслабления  в подавляющем большинстве случаев предшествует нарушению систолической функции, которое присоединяется позже и сопровождается клинической манифестацией ХСН. Вследствие достигнутого успеха в лечении и профилактике многих заболеваний  сердечно-сосудистой системы, и, в особенности, ишемической болезни сердца (ИБС), а также вследствие старения населения отмечается чрезвычайно большое увеличение числа пациентов с сердечной недостаточностью (приблизительно 15 миллионов человек в Европе страдает от ХСН;  кроме того, бессимптомная дисфункция левого желудочка встречается довольно часто). Таким образом,  в общей популяции частота заболеваемости бессимптомной сердечной недостаточностью и сердечной недостаточностью с развитием симптомов составляет приблизительно 4 %, а  в возрастном диапазоне 70−80 лет — 10−20 %,  при этом 50 % пациентов погибает уже через 4−5 лет после верификации  ХСН [2, 6].

ХСН является одним из наиболее неблагоприятных клинических синдромов, сопровождающих сердечно-сосудистые заболевания, способствующих длительной госпитализации пациентов в связи с декомпенсацией, развитию осложнений, связанных  с малоподвижным образом жизни (тромбозы и тромбоэмболии) и некоторыми механизмами компенсации кровообращения при развивающейся инотропной дисфункции миокарда (тахикардия и тахиаритмия).

Синусовая тахикардия (СТ), обусловленная снижением чувствительности барорецепторов и активацией симпатической нервной системы, а так же возрастанием уровня натрий-уретических пептидов, обеспечивает на начальном этапе компенсаторный механизм  сохранения минутного объема кровообращениия, необходимого для адекватной перфузии жизненно важных органов  при умеренных физических нагрузках. Однако, утрачивая по мере прогрессирования ХСН свою компенсаторную функцию, тахикардия становится одним из симптомов, значительно отягощающих клиническую картину и прогноз у этой категории пациентов [12, 16, 18, 29].

На этапе утраты компенсаторного значения СТ способствует снижению коронарного перфузионного давления вследствие укорочения диастолы, уменьшению перфузии миокарда  на фоне повышения конечно-диастолического давления в левом желудочке (ЛЖ), снижению ударного объема ЛЖ,  увеличению риска разрыва коронарной атеросклеротической бляшки, снижению ресинтеза АТФ, необходимого кардиомиоцитам, усугублению нейрогуморальных сдвигов. 15-летнее наблюдение А. Diaz et al. (2005) за 25 000 пациентами с документированной или вероятной ИБС позволило установить, что наибольшим риском смерти характеризовались пациенты с частотой сердечных сокращений (ЧСС) более 77 в 1 мин. Таким образом, установлено, что повышение ЧСС при сердечной недостаточности связано со значительно более высоким уровнем возникновения сердечно-сосудистых катастроф. Этот факт позволил предположить, что снижение ЧСС у пациентов с ХСН может привести к уменьшению  риска  смертности [30].

Современный подход к лечению больного с ХСН предполагает сочетание диеты, режима физической активности, психологической реабилитации, организации врачебного контроля, школ для больных ХСН, медикаментозной терапии, электрофизиологических методов терапии, хирургических, механических методов лечения и ставит своей целью предотвращение развития симптомной ХСН для I стадии ХСН, устранение симптомов ХСН и  улучшение качества жизни для стадий IIА-III, замедление  прогрессирования   болезни     путем     защиты     сердца     и     других     органов-мишеней, уменьшение госпитализаций и улучшение прогноза для стадий I-III.

В оценке эффективности  медикаментозных и немедикаментозных вмешательств применяются классы рекомендаций  (табл. 1) и уровни доказательности (табл. 2).

Европейскими рекомендациями для диагностики и лечения острой и хронической сердечной недостаточности предусмотрен акцент на состояниях, ассоциированных  с плохим прогнозом  хронической сердечной недостаточности (табл. 3).

При ХСН рекомендуется ограничение приема поваренной соли, причем тем большее, чем выраженнее симптомы болезни и застойные явления: при I ФК —  не употреблять соленой пищи  (до3 гNaCl);  при II ФК — плюс не досаливать пищу (до1,5 гNaCl);   при III ФК — дополнительно употреблять продукты с уменьшенным содержанием соли, приготовление без соли (<1,0 гNaCl). Увеличение веса на 1−2 кг за 1−3 дня свидетельствует о вероятной задержке жидкости в организме и риске развития декомпенсации.

Алкоголь строго запрещен для больных с алкогольной кардиопатией и должен быть ограничен до 10−20 г/сут (1−2 бокала вина) у других категорий пациентов, имеющих ХСН (IIb С). Однако, учитывая разноречивые мнения по данной рекомендации, можно предположить, что во всех сомнительных случаях по поводу возможного алкогольного генеза поражения миокарда, а также в случаях нарушения ритма и проводимости имеет смысл придерживаться отказа от употребления алкоголя, особенно учитывая спектр принимаемых групп препаратов.

При обсуждении физических тренировок рекомендуется ориентировать пациента на постоянство, постепенное наращивание нагрузок и их умеренность (IС). Больные с ССЗ должны подвергаться ежегодной вакцинации против гриппа (IВ). Курение не рекомендуется всем пациентам с ХСН вне зависимости от нозологической формы, которая явилась причиной формирования сердечной недостаточности. Позиция доктора должна быть по этому фактору риска абсолютно бескопромиссной в связи с влиянием никотина на прогрессирование эндотелиальной дисфункции, повышение риска атеротромбоза и нарушение ритма сердца, а также усугубление изменений в малом круге кровообращения на фоне формирующейся  легочной патологии.

Медикаментозная терапия хронической сердечной недостаточности предполагает применение основных, вспомогательных и дополнительных средств, а также достижение эффективных доз ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или сартанов, β-адреноблокаторов, диуретиков. Эффект препаратов основной группы (ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов к ангиотензину II, β-адреноблокаторов, антагонистов альдостерона, диуретиков, сердечных гликозидов) на клинику, качество жизни  и прогноз доказан и сомнений не вызывает. Эффективность и безопасность вспомогательных средств (статинов при ИБС, антикоагулянтов) исследованы, но требуют уточнения.  Применение и влияние на прогноз дополнительных  средств (периферических вазодилататоров,  блокаторов медленных кальциевых каналов, антиаритмических препаратов, аспирина, негликозидных инотропных средств, цитопротекторов) определяются клиническими особенностями пациента.

Одной из основных групп в лечении больных ХСН остаются ингибиторы АПФ (уровень доказательности А). В табл. 5 представлены подробные рекомендации по безопасному началу  лечения ХСН препаратами группы иАПФ и целевым дозам.

Ингибиторы АПФ показаны всем больным ХСН, эффективны от самых начальных стадий, включая доклиническую дисфункцию ЛЖ и выраженную декомпенсацию, улучшают клиническую симптоматику и качество жизни, замедляют прогрессирование болезни, снижают заболеваемость и улучшают прогноз, а также тормозят наступление клинически выраженной декомпенсации. К сожалению, практические врачи не всегда осознают, что чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на успех и продление жизни пациентов, что неназначение иАПФ не может считаться оправданным в случае отсутствия побочных явлений и ведет к повышению риска смерти декомпенсированных больных. Нецелесообразно применение иАПФ у пациентов с ХСН на фоне стенозов клапанов сердца и в ситуациях использования их по жизненным показаниям (например, при ожидании хирургической коррекции порока сердца), дозы должны титроваться крайне медленно при тщательном контроле ЧСС и артериального давления (АД).

Назначение иАПФ  у пациентов с ХСН начинается со стартовой минимальной дозы при их постепенном (не чаще одного раза в 2−3 дня, а при артериальной гипотонии еще реже — не чаще одного раза в неделю) титровании до оптимальных (целевых или комфортно переносимых) доз. Титрование дозы иАПФ  требует тщательного и индивидуального поиска для каждого пациента эффективных и переносимых доз лекарств. Серьезной ошибкой в назначении ингибиторов АПФ, особенно на амбулаторном этапе, является длительное безосновательное применение минимальных доз иАПФ при хорошей переносимости их пациентами, когда абсолютно показано медленное настойчивое увеличение (титрование) дозы с достижением целевых рекомендованных ЕОК (табл. 5) доз препаратов, при этом в отдельных сучаях и стартовые дозы, и периодичность их увеличения могут меняться в щадящую для пациента сторону.  В нашей практике были случаи назначения ингибиторов АПФ при выраженной системной гипотензии у больных с дилатационной кардимиопатией в стартовой дозировке в 2−4 раза меньшей по отношению к указанным в европейских рекомендациях (например, 0,625−1,25 мг и менее эналаприла, лизиноприла или рамиприла) с последующим медленным наращиванием дозы  всего лишь 1 раз в 10−14 дней и дальнейшим длительным (многолетним) приемом  целевой дозы при хорошей переносимости и отсутствии побочных явлений.

При всех достоинствах ингибиторов АПФ необходимо помнить о побочных эффектах (повышение креатинина, сухой кашель,  стойкая  гипотония, непереносимость), которые, к сожалению, могут длительное время находиться «в тени» сопутствующих заболеваний, а в последующем приводить к отмене данной группы препаратов.

При медленном титровании доз иАПФ стойкое повышение креатинина вдвое выше нормы и усугубление почечной недостаточности встречается у 1−2 % пациентов. При снижении почечной фильтрации ниже 60 мл/мин дозы иАПФ рекомендуется уменьшить вдвое, а при снижении ниже 30 мл/мин — на три четверти, также необходимо контролировать АД и содержание электролитов в крови через 2 недели после каждого последующего увеличения дозы.

При развитии гипотонии на фоне лечения иАПФ дозу рекомендуется уменьшить,  и по возможности продолжить терапию иАПФ. При отсутствии улучшения — отменить иАПФ и начать терапию АРА. Абсолютными противопоказаниями к назначению иАПФ являются непереносимость (ангионевротический отек), двусторонний стеноз почечных артерий, беременность.

При развитии упорного кашля иАПФ должны быть заменены на препарат из группы антагонистов рецепторов АТ II (АРА, сартаны), эффективность и безопасность применения которых у больных с ХСН и сниженной или сохранной  фракции выброса (ФВ) ЛЖ  доказана в программе CHARM на примере кандесартана. Снижение риска смерти составляло 33 % после первого, 20 % после второго и 12 % после третьего года наблюдения, что сопоставимо с результатами, полученными в исследовании SOLVD с иАПФ эналаприлом (23 %, 23 % и 16 %, соответственно). ЕОК в рекомендациях 2008 года предлагает кандесартан и валсартан для больных с ХСН (табл. 6). Из других представителей класса АРА, учитывая отличную переносимость препаратов этой группы при минимуме побочных эффектов, можно с  хорошим клиническим результатом использовать лозартан. Наращивание дозы АРА (сартанов) осуществляется у больных с ХСН столь же постепенно, как ингибиторов АПФ.

Применение блокаторов β-адренергических рецепторов в лечении ХСН обусловлено хронической гиперактивацией симпатико-адреналовой системы (САС), РААС, эндотелиновой, системы цитокинов у больных с декомпенсацией, которая способствует увеличению риска внезапной смерти.

Бета-адреноблокаторы при ХСН уменьшают дисфункцию, гибернацию и смерть кардиомиоцитов, повышают плотность и афинность β-адренорецепторов, уменьшают гипертрофию миокарда, снижают ЧСС, уменьшают степень ишемии миокарда в покое и особенно при физической активности,  замедляет прогрессирование декомпенсации и число госпитализаций, уменьшают частоту желудочковых аритмий, что снижает риск внезапной смерти (табл. 7) [21].

Некоторые β-адреноблокаторы (карведилол) при длительном применении  способствуют восстановлению фракции выброса и сердечного выброса. В трех протоколах (CIBIS-II, MERIT-HF и COPERNICUS) бисопролол, метопролол сукцинат, карведилол показали практически одинаковое снижение риска смерти больных с ХСН  на 34−35 %. Сегодня β-адреноблокаторы наряду с иАПФ являются главными средствами лечения ХСН. Их способности замедлять прогрессирование болезни, уменьшать число госпитализаций и улучшать прогноз декомпенсированных больных не вызывают сомнений (уровень доказательности А).

Диуретические (мочегонные) средства в лечении ХСН. Серьезных плацебо контролируемых исследований по применению диуретиков практически не проводилось,    поэтому    все    положения    основываются   на    мнении экспертов (уровень доказательности С).

Лечение  мочегонными предпочтительнее начинать  тиазидными препаратами и лишь при их недостаточной эффективности переходить к назначению «петлевых» диуретиков (фуросемид, этакриновая кислота, торасемид). Лечение необходимо начинать с малых доз (особенно у больных, не получавших ранее мочегонных препаратов), в последующем подбирая дозу до получения достаточного эффекта (табл. 8.)

При рефрактерном отечном синдроме целесообразным считается применение торасемида на фоне иАПФ и спиронолактона, введение вдвое большей дозы диуретика внутривенно, а также сочетание диуретиков с препаратами, улучшающими фильтрацию. При выраженной гипотонии рекомендуется применение комбинации с препаратами, оказывающими положительный инотропный эффект (левосимендан, добутамин, допамин), и изолированной ультрафильтрации.

В качестве надежного варианта комбинированной мочегонной терапии в период достижения компенсации следует рассматривать одновременное назначение тиазидных или петлевых диуретиков и спиронолактона (особенно у пациентов с ХСН III-IV ФК). При применении спиронолактона под особенно прицельным вниманием должна быть концентрация калия сыворотки с поддержанием уровня не более 5,0 μmol/L, креатинина сыворотки крови — не более 220 μmol/L (~2,5 mg/dL).

На основании результатов многочисленных исследований в группу дополнительных средств включены статины, рекомендуемые к применению у всех больных с ишемической этиологией ХСН (уровень доказательности IA, табл. 9). Снижение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) не является единственным механизмом положительного действия статинов у больных ХСН. Принципиальное значение придается плейотропным эффектам, которые сопровождаются улучшением функции сердца, поэтому обсуждается вопрос о возможности применения этого класса лекарств в лечении ХСН не только у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Антикоагулянты (варфарин или альтернативный препарат) рекомендованы (IC) к применению у больных с ХСН и персистирующей, перманентной или пароксизмальной  формой фибрилляции предсердий (при отсутствии противопоказаний). Оральные непрямые антикоагулянты (варфарин) обязательны для лечения больных с фибрилляцией предсердий и повышенным риском тромбоэмболий, который возможен у пациентов, имеющих фибрилляцию предсердий в сочетании с одним из следующих факторов: пожилой возраст, наличие тромбоэмболий в анамнезе, сведения об инсультах и транзиторных нарушениях мозгового кровообращения, наличие внутрисердечных тромбов, резкое снижение ФВ (< 35 %), расширение камер сердца (КДР >6,5 см), наличие в анамнезе операций на сердце (уровень доказательности А).

Вспомогательные средства, эффект и влияние которых на прогноз больных с ХСН не известны или не доказаны, применяются только в некоторых ситуациях, осложняющих течение декомпенсации ХСН. Периферические вазодилататоры (нитраты) рекомендуются при сопутствующей стенокардии. Однако необходимо отметить, что у некоторых пациентов с выраженым снижением ФВ ЛЖ при отсутствии стенокардиального синдрома назначение нитратов сопровождается значительным уменьшением одышки и, следовательно, улучшением качества жизни. В последующем, при попытке отменить нитраты пациенты иногда сами интуитивно возвращаются к приему препарата, ощутив ухудшение переносимости физической нагрузки и усиление одышки. Правда, не исключено, что в подобных ситуациях одышка является эквивалентом стенокардиального синдрома.

Сердечные гликозиды рекомендуются в лечении пациентов с ХСН при фибрилляции предсердий с ЧСС в покое > 80 уд/мин, при физической нагрузке > 110−120 уд/мин, пациентов с синусовым ритмом при наличии систолической дисфункции ЛЖ (ФВ < 40 %), умеренной и тяжелой СН (NYHA ФК II-IV класс), а также в лечении пациентов, получающих целевую дозу ИАПФ или/и АРА, β-адреноблокатор и антагонист альдостероновых рецепторов (в случае необходимости) при отсутствии достаточного клинического эффекта в ежедневной дозе 0,25 мг при нормальной функции почек. У пожилых пациентов и в случаях нарушения функции почек доза уменьшается до 0,125 или 0,0625 мг 1 р/д [19].

Антиаритмические средства в лечении ХСН. Улучшение гемодинамики  у больных ХСН не предотвращает возможности развития опасных аритмий, которые могут потребовать дополнительного вмешательства. Однако, специального лечения при ХСН требуют лишь опасные для жизни и симптомные желудочковые нарушения ритма сердца (уровень доказательности В), при этом блокаторы натриевых каналов  (I класс) и блокаторы медленных кальциевых каналов (IV класс антиаритмических средств) противопоказаны у больных с ХСН (уровень доказательности А). Наиболее безопасными в лечении больных с ХСН с желудочковыми нарушениями ритма являются β-адреноблокаторы, обладающие антифибрилляторным действием, что позволяет им достоверно снижать риск внезапной смерти. При неэффективности β-адреноблокаторов применяются препараты III класса (амиодарон, соталол) [7].

Негликозидные инотропные средства в лечении ХСН должны применяться осторожно, как терапия «отчаяния», так как могут ухудшать отдаленный прогноз больных с ХСН (уровень доказательности В). ЕОК при критическом обострении ХСН рекомендует левосимендан (болюсное введение 12 мкг/кг, затем внутривенно капельно 0,1−0,21 мкг/кг/мин), который максимально улучшает показатели гемодинамики и не имеет негативных взаимодействий с β-адренблокаторами. Внутривенное введение добутамина 2,5−10 мкг/кг/мин и других негликозидных инотропных препаратов должно проводиться при стойкой артериальной гипотензии по жизненным показаниям в связи с их негативным влиянием на прогноз.

Рекомендации ЕОК (2008) содержит информацию по препаратам, не показанных к применению  пациентами с ХСН (табл. 10).

Метаболически активные препараты (цитопротекторы) при лечении ХСН. Целью исследования Di Napoli [20] было изучение влияния триметазидина MR (Предуктала MR^®) при приеме препарата в течение 18 месяцев на сократительную функцию мио­карда у пациентов с ишемической ди­сфункцией ЛЖ при назначении его в дополнение к стандартной терапии ХСН. Результаты показали, что на фоне улучшения ФВ ЛЖ длительная терапия Предукталом MR^® в сочетании с базовой терапией ХСН приводит к трансформации III-IV ФК ХСН во II ФК. При этом через 1,5 года лечения появились пациенты с ФК I и исчезли с IV ФК ХСН.  Достоверные различия показателей, характеризующих функциональное состояние миокарда в исследуемой группе и группе плацебо, были установлены через 6 месяцев лечения, а уже через 18 месяцев постоянного приема Предуктала MR^® в группе наблюдения у некоторых больных показатели соответствовали I ФК ХСН, что свидетельствует о необходимости постоянного длитель­ного применения Предуктала MR^® для получения максимального терапевтического эф­фекта.

H. Sisakian et al. [44] занимались изучением влияния Предуктала MR^® (по 35 мг два раза в день в дополнение к стандартной терапии) на функциональное состояние левого желудочка у пациентов с ишемической кардиомиопатией. В группе пациентов, принимавших Предуктал MR^®, установлено достоверное улучшение функционального состояния левого желудочка и толерантности к физической нагрузке в сравнении с показателями группы, принимавшей стандартную терапию. Полученые данные свидетельсвуют о целесообразности длительного назначения  триметазидина  в компексной терапии больных с ХСН.

Немедикаментозные технологии в лечении  ХСН: реваскуляризация у больных с ИБС, клапанные операции  у больных с низкой  ФВ ЛЖ, экстренные хирургические вмешательства (по возможности), ресинхронизирующая терапия (у пациентов с ФВ ЛЖ < 35 %  и QRS ≥ 120 мс), имплантация кардиовертера-дефибриллятора (при  нестабильной ЖТ, ЖТ с синкопальными состояниями и ФВ ЛЖ < 40 %  при предполагаемом сохранении стабильного состояния более 1 года), обход левого желудочка, ультрафильтрация, трансплантация сердца.

Однако адекватное медикаментозное  ведение ХСН и коморбидного состояния может быть эффективнее хирургического лечения. Поиск новых средств эффективного влияния на функциональное состояние миокарда является одним из приоритетных направлений современной медицины.

Таким образом, в лечении ХСН применяется широкий спектр медикаментозных и немедикаментозных средств с высоким уровнем и классом доказательности по снижению смертности, госпитализаций и других конечных точек. Тем не менее, несмотря на достигнутые успехи в лечении и профилактике сердечной недостаточности, ХСН остается одной из основных проблем медицины, что создает необходимость разработки и внедрения новых эффективных препаратов, одним из которых стал If  ингибитор ивабрадин (Кораксан^®, Les Laboratoires Servier) — высокоэффективный препарат с уникальным механизмом действия. Ингибиторы If тока позволили реально расширить возможность лечения  пациентов с ХСН и сохраненным синусовым ритмом [5, 23].

В основе формирования первоначального электрического импульса, вызывающего сокращение сердца, лежит уникальная способность клеток синусового узла к спонтанной диастолической деполяризации (СДД). В процессе СДД устраняется гиперполяризация мембран и достигается пороговый уровень разности потенциалов, позволяющий инициировать следующий потенциал действия, который стимулирует деполяризацию в окружающих кардиомиоцитах с распространением «волны» деполяризации по предсердиям и желудочкам.

В основе механизма СДД находится активация описанного H. Brown и соавторами в 1979 г. ионного, так называемого If тока. Его интенсивность определяет скорость нарастания кривой деполяризации, от которой зависит время между очередными ПД, то есть частота синусового ритма. If ток осуществляется функционированием активируемых гиперполяризацией f-каналов [14, 25, 28], представленных в организме четырьмя изоформами, которые открываются или закрываются в зависимости от потенциала мембран клеток синоатриального узла и от концентрации в них циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [4, 34].

Регуляция If тока осуществляется посредством механизмов биохимического связывания цАМФ с If -каналами в зависимости от интенсивности симпатической или парасимпатической стимуляции. Разработка лекарственного вещества, способного ингибировать  If ток, привела к созданию представителя нового класса препаратов — ивабрадина [41, 42].

Ивабрадин высокоспецифично и высокоселективно, в дозозависимо угнетает If ток в пейсмейкерных клетках синусового узла,  в результате чего достигается уменьшение скорости нарастания СДД пейсмейкерных клеток [4, 35]. Доказано дозозависимое редуцирующее влияние ивабрадина на потребление миокардом кислорода, сохранение на фоне действия ивабрадина дилатации венечных артерий на физическую нагрузку, уменьшение выраженности ишемического повреждения и постреперфузионной дисфункции («оглушения») миокарда, достоверное возрастание ФВ ЛЖ наряду с уменьшением содержания коллагена и увеличением плотности капилляров в миокарде [11, 15, 37, 43]. Важнейшими клиническими эффектами ивабрадина стало доказанное достоверное антиишемическое и антиангинальное действие [3, 9], а также отсутствие развития толерантности и развития синдрома отмены препарата при прекращении лечения.

В отличие от недигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов и β-адреноблокаторов, ивабрадин не оказывает значительного влияния на сократимость миокарда как в покое, так и при физической нагрузке. При проведении сравнительного исследования системных гемодинамических свойств ивабрадина и пропранолола экспериментально  было показано, что Кораксан^® сохраняет давление в левом желудочке в покое и не влияет на повышение давления в ЛЖ при физической нагрузке, в то время как пропранолол вызывает выраженное уменьшение давления в левом желудочке в покое и значительно ограничивает повышение давления в левом желудочке при адаптации миокарда к нагрузке. На основании этих данных был сделан вывод о сохранении сократительной функции миокарда на фоне терапии ивабрадином [17].

Важно отметить, что высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность Кораксана^® убедительно продемонстрирована как в монотерапии, так и в комбинации с β-блокаторами. Результаты клинического исследования ASSOCIATE (Evaluation of the Anti-anginal efficacy and Safety of the association Of the If Current inhibitor Inabradine with a beta-blockator), проведенного у 889 пациентов с ИБС, продемонстрировали, что назначение Кораксана^® в сочетании с 50 мг атенолола ежедневно улучшает все параметры нагрузочного теста [45]. По результатам нового исследования, представленного на заседании Американской коллегии кардиологов, у пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка  добавление Кораксана^® 7,5 мг 2 раза в сутки  к текущей терапии бисопрололом 5 мг обеспечивает дополнительный антиишемический эффект в сравнении с увеличением дозы бисопролола до 10 мг в сутки [8].

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролированное исследование SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial — Исследование эффективности лечения If ингибитором Кораксаном^®  пациентов с систолической сердечной недостаточностью) было проведено более чем 700 исследователями из 37 стран мира у 6505 пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) с фракцией выброса левого желудочка ≤ 35 %. У половины пациентов была ХСН II класса (в соответствии с классификацией NYHA),  у 51 % пациентов — класса III/IV. Средний показатель фракции выброса составил 29 %. Все пациенты должны были проходить стационарное лечение  минимум один раз в течение предыдущих 12 месяцев. Средний возраст пациентов составлял 60 лет; 76 % — мужчины [31].

Причиной развития ХСН в 68 % случаев являлась ИБС, у 56 % пациентов отмечался перенесенный в прошлом инфаркт миокарда. 39 % процентов составляли пациенты с диабетом, 67% от общего числа пациентов страдали артериальной гипертензией; 8 % — пациенты с анамнезом фибрилляции или трепетания предсердий. У всех пациентов был синусовый ритм, средний уровень частоты сердечных сокращений на этапе включения в исследование — 80 ударов в минуту, средний уровень систолического артериального давления — 122 ммрт.ст., все пациенты принимали терапию по поводу ХСН как минимум 4 недели до исследования. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: группа пациентов, принимавщих Кораксан^® в дозе 7,5 мг 2 раза в день (n = 3241), и группа пациентов, принимавщих  плацебо (n = 3264). Период наблюдения — 23 месяца. Средняя продолжительность сердечной недостаточности составляла 3,5 года (табл. 11).

На момент включения в исследование 89,5 % пациентов принимали β-адреноблокаторы, 91% — ингибиторы АПФ и/или антагонисты ангиотензиновых рецепторов, 83 % — диуретики, 60 % — антагонисты альдостерона и 22 % — дигоксин. У 4 % пациентов был установлен имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор либо устройство для осуществления ресинхронизирующей кардиальной терапии. Среди пациентов, получавших β-адреноблокаторы, 56 % получали минимум 50 % целевой дозы, и 26 % пациентов получали целевую дозу. В группе пациентов, принимающих Кораксан^®, более 70 % пациентов получали целевую дозу — 7,5 мг два раза в сутки.

Пациенты (%)

Конечные точки исследования SHIFT:

• первичная конечная точка включала сердечно-сосудистую смертность и госпитализацию по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности;
• первой из вторичных точек являлась комбинированная точка, отражающая уровень сердечно-сосудистой смертности или количество госпитализаций по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности у пациентов, получавших, по крайней мере, 50 % целевой дозы β-блокаторов на этапе включения в исследование;
• дополнительно  оценивались: смертность вследствие ХСН, госпитализация по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности, госпитализация, связанная с любыми причинами, вторичная комбинированная конечная точка, отражающая уровень сердечно-сосудистой смертности и уровень госпитализации по поводу ухудшения течения ХСН либо острого инфаркта миокарда, изменение функционального состояния, которое оценивалось путем определения изменения класса NYHA либо путем определения изменения симптоматики, оцененной пациентом, и при помощи специального опросника.

Все конечные точки были рассмотрены Комитетом по контролю конечных точек, состав которого не был информирован относительно распределения пациентов в одну из групп.

Было спланировано пять суб-исследований:

• исследование показателей объема желудочков при помощи эхокардиографии;
• исследование уровня NT-proBNP;
• фармакокинетическое исследование;
• исследование с использованием холтеровского ЭКГ-мониторирования;
• исследование исходов заболевания у пациентов.

Результаты исследования SHIFT, доложенные на Европейском конгрессе кардиологов  и опубликованые в журнале «Lancet», впечатлили мировую кардиологическую общественность, подтвердив заявленную гипотезу, что Кораксан^® за счет эксклюзивного снижения ЧСС может уменьшить риск сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с ХСН  с низкой фракцией выброса. Масштабное многоцентровое исследование позволило сделать два научно обоснованных важнейших вывода: 1) уровень ЧСС действительно является фактором риска для пациентов с сердечной недостаточностью; 2) новый препарат ивабрадин (Кораксан^®) снижает сердечно-сосудистую смертность  и госпитализацию по поводу ХСН (рис. 2).

Позитивный результат был установлен через 3 месяца лечения Кораксаном^®. Ивабрадин снижает риск смерти и количество госпитализаций по поводу ХСН на 26 % (рис. 3).

Кораксан^® снижал сердечно-сосудистую смертность, госпитализацию по поводу ХСН или нефатального инфаркта миокарда (табл. 12). Пациенты, принимавшие Кораксан^® на этапе завершающего визита, преимущественно оказывались в группах с функциональными классами I или II в соответствии с NYHA, и, согласно опроснику глобальной оценки (включая опросники пациента и исследователя), отмечалось значительное улучшение функционального состояния по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо (Р = 0,0003).

Безопасность Кораксана^® оказалась идеальной: все нежелательные явления одинаково часто встречались в обеих группах пациентов (принимавших Кораксан^® и принимавших плацебо), не отмечалось значимых отличий лабораторных показателей в обеих группах.

Позитивный результат отмечался в различных субгруппах: у пациентов в возрасте до и после 65 лет; мужского и женского пола; получавших и не получавших β-адреноблокаторы на этапе рандомизации; с сердечной недостаточностью, связанной и не связанной с ишемией; со II, III и IV классами сердечной недостаточности в соответствии с классификацией NYHA; с диабетом и без диабета;  с артериальной гипертензией и без нее. Анализ вторичных точек выявил значительную тенденцию к уменьшению уровня смертности от любой причины.

Фактически Кораксан^® открывает новые возможности для лечения пациентов с ХСН, занимая достойное место среди таких препаратов, как β-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ. Высокая эффективность Кораксана^® была доказана во всех субгруппах исследования SHIFT. Кораксан^® обладает нейтральными гемодинамическими свойствами и метаболическими эффектами, что также способствует рекомендации к его назначению в ежедневной практике в качестве препарата первой линии для лечения пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью [32].

Каким образом результаты исследования  SHIFT могут повлиять на последнюю редакцию Европейских рекомендаций по ведению больных с острой и хронической сердечной недостаточностью (2008)? Возможно, в Алгоритме медикаментозной и немедикаментозной стратегии у пациентов с симптомной хронической сердечной недостаточностью  и систолической дисфункцией  у группы β-блокаторов появится альтернатива? (рис. 4).

Рис. 4. Алгоритм медикаментозного и немедикаментозного ведения  больных  с хронической сердечной недостаточностью и дисфункцией миокарда (ESC, 2008 с дополнением) [24].

Таким образом, появление нового препарата  в терапии ХСН, открывает перспективы снижения смертности от сердечно-сосудистой патологии и улучшения качества жизни пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Арутюнов А.Г. Возможны ли новые подходы к неотложной терапии декомпенсации ХСН? Сложность оценки конечных точек // Сердечная недостаточность. — 2009. — № 10 (5). — С. 254-258.
2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. — М., 2006. — 432 с.
3. Григорьева Н.Ю. Эффективность терапии бисопрололом и ивабрадином у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких: оценка показателей суточного мониторирования ЭКГ // Кардиология. - 2009. — № 7-8. - С. 38-41.
4. Полонецкий Л.З. Значение частоты сердечных сокращений в клинической практике. Новые возможности антиангинальной терапии // Медицинские новости. - 2007. - № 5. - С. 7-10.

5.    Ерофеева С.Б., Манешина О.А., Белоусов Ю.Б. Место ивабрадина - первого If ингибитора избирательного и специфического действия в лечении сердечно-сосудистых заболеваний  // Качественная клиническая практика. - 2006. — № 1. — С. 10-22.

6. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. и др. Частота пульса и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования // Кардиология. - 2005. — № 10. — С. 45-50.
7. Bardy G.H., Lee K.L., Mark D.B. et al. Amiodarone or implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure // New Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352. — P. 225-237.
8. Amosova E.N. et al. /Acccepted by ACC, March 2010.
9. Borer J.S., Fox K., Jaillon P. et al. Antianginal and antiischemic effect of ivabradine, an If ingibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered placebo-controlled trial // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 817-823.
10. Borer J.S., Fox K., Jaillon P., Lerebours G. Anti-anginal and anti-ischemic effects of Ivabradine, an If inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blinded, multicentered, placebo-controlled trial // Circulation. - 2003. - Vol. 107. — P. 817-823.
11. Vilaine J.P., Bidouard J.P., Lesage L. et al. Anti-ischemic effects of ivabradin, a selective heart-rate reducing agent, in exercise-induced myocardial ischemia in pigs // J Cardiovascular Pharmacol. - 2003. — Vol. 42. — P.688-696.
12. Arutyunov G.P., Arutyunov A.G. Prognosis of heart rate control on decompensated heart failure patients // Heart, Lung and Circulation. - 2008. - Vol. 17(Suppl 1). — P.S5-S6.
13. Arutyunov G.P., Bylova N.A., Arutyunov A.G. Role of therapy with ivabradine and beta-blockers in patients with decompensated CHF on endogenous intoxication // Heart, Lung and Circulation. — 2008. - Vol. 17(Suppl 1). -S6.
14. Arutyunov G.P., Bylova N.A., Arutyunov A.G. Therapy with ivabradin and beta-blockers at patients with decompensated CHF -changes in endogenous intoxications // J. Coron. Artery Dis. - 2007. - Vol. 7. — P. 156.
15. Biel M., Scheider A., Wahl C. Cardiac NCN channels: structue, function, and modulation // Trends Cardiovasc. Med. — 2002. — Vol. 12. — P. 206-213.
16. Bramah N. Singh Morbidity and Mortality in Cardiovascular Disorders: Impact of Reduced Heart Rate // J. Сardiovasc. Pharmacol. Therapeut. - 2001. -  Vol. 6 (4). — P. 313-331.
17. Bucchi A., Baruscotti M., DiFrancesco D. Current-dependent block of rabbit sino-atrial node If channels by ivabradin //  J Gen Physiol. — 2002. — Vol. 120. — P. 1-13.
18. Di Francesco D., Camm A. Heart rate Lowering by Specific and Selective If Current Inhibition with Ivabradin // Drugs. - 2004. -Vol. 64 (16). -P. 1757-1765.
19. Ahmed A., Rich M.W., Love T.E. et al. Digoxin and reduction in mortality and hospitalization on heart failure: a comprehensive post hoc analysis of the DIG trial // Eur. Heart. J. — 2006. — Vol. 27. — P. 178-186.

1. 20.  Di Napoli P., Di Giovanni P., Gaeta M.A., et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2007. — Vol. 50 (5). — P. 585-589.
2. 22.  Kolomoets N.M., Baksheev V.I., Kartashov V.T. et al. Effect of ivabradin on mechanism of inter-ventricle interaction and respiratory function in conditions of cardio-respiratory pathology (results of Russian pilot study) // Voen. Med. Zh. — 2008. — Vol. 329 (2). - P. 47-53.
3. 23.  Eliseev OM. Ivabradin (coraxan). One more new approach to fighting myocardial ischemia in patients with ischemic heart disease / Ter. Arkh. — 2006. - Vol. 78 (9). -P. 78-86.
4. 27.  Fox K., Ford I., Steg P.G., et al. On behalf of the BEAUTIFUL investigators. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. // Eur. Heart J. — 2009. - Vol. 30. - P. 2337-2345.
5. 32.  Karpov Iu.A., Deev A.D. The program ALTERNATIVA-investigation of antianginal efficacy and tolerability of coraxan (ivabradine) and assessment of quality of life of patients with stable angina: results of an epidemiological stage // Kardiologiia. - 2008. - Vol. 48 (5). - P. 30-35.
6. 33.  Kondrat'ev A.I., Dolgikh V.T., Stotski­ A.O. Efficacy of ivabradine in combination therapy for complicated acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes mellitus // Ter. Arkh. — 2010. — Vol. 82 (1). -P. 27-31.
7. 37.  Makolkin V.I., Ziabrev F.N. Why it is necessary to reduce heart rate in the treatment of stable angina? // Kardiologiia. — 2006. - Vol. 46 (9). - P. 88-91.
8. 38.  Miziuk V.M. Effect of ivabradin and clopidogrel on platelet hemostasis indices in patients with acute coronary syndrome without ST-segment elevation and with concurrent cardiac insufficiency / Lik Sprava. — 2008. - Vol. 3. - P. 71-75.
9. 41.  Safonova E.V., Zharova E.A., Samolenko L.E., Sergienko V.B. Preliminary data on combined assessment of tolerance to exercise, left ventricular contractile function in ischemic heart disease patients taking bradycardic agents // Ter. Arkh. — 2003. - Vol. 75 (4). - P. 29-33.
10. 42.  Reil J.C., Reil G.H., Böhm M. Heart rate reduction by I(f) -channel inhibition and its potential role in heart failure with reduced and preserved ejection fraction // Trends Cardiovasc. Med. - 2009. - Vol. 19 (5). - P.152-157.
11. 44.  Sisakian H., Torgomyan A., Barkhudaryan A. // Acta Cardiol. - 2007. — Vol. 62 (5). — P. 493-499.

21. Wikstrand J., Hjalmarson A., Waagstein F. et al. Dose of metoprolol CR//XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol CR//XL randomized intervention trial // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 40. — P. 491-494.

24. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure// European H.  Journal. -2008. -Vol. 29. -P. 2388—2442.
25. Fox K. Selective and specific If channel inhibition in cardiology. - London, 2004. - P. 1-13.

26.  Fox K., Ford I., Steg P.G. et al. Ivabradine for patients with stable CAD and left ventricular dysfunction (BEAUTIFUL): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet 2008. — Vol.   372. - P. 807−816.

28. Demontis G.C., Moroni A., Gravante B. et al. Functional characterisation and subcellular localisation of HCN 1 channels in rabbit retinal rod photoreceptors //. J Physiol. - 2002. — Vol. 542 (Pt 1). — P. 89-97.
29. Seccareccia F., Pannozzo F., Dima F. et al. Heart rate as a predictor of mortality: the MATISS Project // Am. J. Public Health. - 2001. - Vol. 91. - P. 1258-1263.
30. Monnet X., Colin P., Ghaleh B. et al. Heart rate reduction during exercise-induced myocardial ischemia and stunning // Eur. Heart J. - 2004. — Vol.25. — P. 579-586.
31. Swedberg K., Komajda M., Böhm M., et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study // SHIFT Investigators/Lancet. - 2010. - Vol. 11. — P. 875-885.

34. Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M.C., Tardif I.C. Long term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease // Eur. Heart J. — 2005. — Vol. 26. — P. 967-974.
35. Mulder P., Barbie S., Chagraoui A. et al. Long-term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure // Circulation. - 2004. -Vol. 109. — P. 1674-1679.
36. MacFadyen RJ, et al. Br Heart J. -1991. — P. 66, 206-211.

39. Tardif J.C., Ford J., Tendera M. et al. On behalf of the INITIATIVE study investigators. Anti-anginal and anti-ischemic effects of the If current inhibitor ivabradine compared to atenolol as monotherapies in patients with chronic stable angina. A 4-month randomized, double-blinded, multicentre, controlled non-inferiority trial // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 23 (Suppl.). - P. 20.
40. Ruzyllo W., Ford J.T., Tendera M.T. et al. On behalf of the study investigators. Anti-anginal and anti-ischemic effects of the If current inhibitor ivabradine compared to amlodipine as monotherapies in patients with chronic stable angina. Randomized, controlled, double-blind trial // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25 (Suppl.). — P. 138.

43. Benetos A., Thomas F., Bean K. et al. Resting heart rate in older people: a redictor of survival to 85 // J. Am. Geriatr. Soc. - 2003. -Vol. 51. — P. 284-285.

45. Tardif J.C., Ponikowski P., Kahan T. ASSOCIATE study investigators. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial // Eur. Heart J. — 2009. - Vol. 30. — P. 540-548.

 

ДЕФИЦИТ ТИАМИНА — ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗВЕНО ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА?

А.В. Хапалюк

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Недостаточность витамина В1 (тиамина) играет, по-видимому, ключевую роль в развитии большинства осложнений СД. Как установила группа британских исследователей под руководством профессора П. Торнелли из Уорквикского университета [14], в результате увеличенной почечной экскреции тиамина больные СД часто страдают от его дефицита. По сравнению с контрольной группой клиренс тиамина у больных СД I типа оказался выше в 24 раза, у больных СД II типа — в 16 раз. Столь значительное увеличение экскреции тиамина не может быть компенсировано диетой, обогащенной витамином В1. Значительный дефицит тиамина вызывает метаболические расстройства в сетчатке, клубочках почек, периферических нейронах. В 2007г. британскими учеными установлена связь между степенью недостаточности тиамина и маркерами эндотелиальной дисфункции — содержанием молекул адгезии сосудистого эндотелия (sVCAM-1), ингибитора-1 плазменного активатора плазминогена, фактора Виллебранда. Таким образом, недостаточность тиамина у больных СД может повышать чувствительность эндотелиальных клеток к отрицательным эффектам гипергликемии и тем самым усугублять микроваскулярные осложнения этого заболевания — диабетическую полинейропатию, ретинопатию и прогрессирование атеросклероза. Компенсация этой недостаточности уменьшает риск последствий СД.

Для покрытия дефицита тиамина необходимо его достаточное поступление в клетку.

При парентеральном введении водорастворимых солей тиамина (в частности, тиамина мононитрата или тиамина гидрохлорида) биодоступность препарата достаточно высокая. Однако при приеме внутрь всасывание водорастворимых солей тиамина из тонкого кишечника существенно лимитировано. Обусловлено это тем, что водорастворимые дериваты тиамина в концентрации, не превышающей 2 ммоль/л, всасываются активно по механизму насыщения, более высокие дозы — посредством пассивной диффузии, которая ограничивается состоянием насыщения и прогрессивно уменьшается с увеличением концентрации витамина. В частности, при приеме 1мг водорастворимого тиамина гидрохлорида всасывается около 50% принятой дозы, 5мг — 33%, 20мг — 25%. Таким образом, ежедневный предел всасывания водорастворимого тиамина не превышает 5−10мг, а его проникновение через мембраны клеток крайне ограничено, поэтому внутриклеточная концентрация остается очень низкой.

Путь поступления жирорастворимого бенфотиамина в клетку при пероральном приеме представлен на рисунке.

Видно, что бенфотиамин, принятый внутрь, поступает в неизмененном виде в верхние отделы тонкого кишечника, где всасывается пропорционально принятой дозе. В слизистой кишечника под воздействием фосфатазы от бенфотиамина отщепляется монофосфатная группа, что усиливает липофильность образовавшейся молекулы — S-бензоил-тиамина. Затем S-бензоил-тиамин путем простой диффузии проходит через клеточные мембраны в клетки слизистой оболочки кишечника и попадает в кровь. Из крови он посредством пассивной диффузии проникает в клетки-мишени (например, периферические нейроны), где происходит превращение S-бензоил-тиамина в тиамин. В клетках-мишенях из S-бензоил-тиамина под воздействием тиоэстеразы происходит отщепление бензольного кольца, в результате чего S-бензоил-тиамин превращается в тиамин. Далее тиамин фосфорилируется тиаминкиназой, вследствие чего образуются биологически активные коэнзимные формы тиамина — тиаминдифосфат, тиаминмонофосфат и тиаминтрифосфат, наибольшее значение из которых имеет тиаминдифосфат.

В ходе многочисленных клинических исследований установлено, что после приема бенфотиамина концентрация тиамина и тиаминдифосфата в крови, эритроцитах, а также цереброспинальной жидкости значительно превышает содержание тиамина при приеме его водорастворимых солей в эквимолярных количествах. В клетках-мишенях это превышение может достигать 120 раз. Доказана способность высоких доз бенфотиамина (1000мг/сут.) блокировать образование конечных продуктов гликирования и уменьшать выраженность оксидативного стресса [10,11].

Имеется ряд исследований, в которых для лечения диабетической полинейропатии использовались различные дозы бенфотиамина [1,3,4,6,8]. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [12,13] оценивалась эффективность двух суточных доз бенфотиамина (в исследовании использован препарат Мильгамма моно 300® компании «Wörwag Pharma») — 300мг и 600мг. Клинический эффект был более выражен на фоне применения большей дозы и повышался по мере увеличения длительности лечения.

Открытое нерандомизированное исследование 1154 пациентов с СД [9] продемонстрировало клиническое преимущество лечения дозами бенфотиамина, равными 300мг/сут., над таковыми 150мг/сут. Аналогичные данные в лечении диабетической полинейропатии были получены также и другими исследователями [5,7]. Поскольку угроза развития и прогрессирования диабетической полинейропатии у больных СД сохраняется постоянно, в этих условиях бенфотиамин в дозе 300мг в сутки может применяться длительно — в течение 6−12 месяцев [2].

ЛИТЕРАТУРА

1. Городецкий В.В. Лечение диабетической полинейропатии и других дистрофически-дегенеративных и воспалительных заболеваний периферической нервной системы метаболическими препаратами. — М.: 2004.

2. Корпачев В.В., Гурина Н.М. Мильгамма®: комбинированные препараты нейротропных витаминов группы В в лечении диабетической невропатии // Межд. невролог. журнал. — 2008. — №5(21). — С.5−9.

3. Левин О.С. Полинейропатии. Клиническое руководство. — М.: Медицинское информационное агентство, 2005.

4. Маркина О.А. Значение лекарственной формы и пути введения витаминов группы В для обеспечения эффективного лечения диабетической полинейропатии // Клиническая фармакология и терапия. — 2003. — №2. — С.6−9.

5. Ромейко Д.И., Холодова Е.А., Билодид И.К., Забаровская З.В., Шепелькевич А.П., Пукита И.С. Эффективность терапии диабетической полинейропатии препаратом Мильгамма® // Лечебное дело. — 2008. — №3. — С.19−23.

6. Benfotiamin in der Therapie von Neuropathien. — Böblingen, 2005.

7. Federlin K.F., Stracke H.H.G. Benfotiamin in der Behandlung der diabetischen Neuropathie // J.Pharmacol. u. Ther. — 1998. — Vol.2(7). — Р.36−42.

8. Haupt E., Ledermann H., Koepcke W. Benfotiamin in the treatment of diabetic polyneuropathy — a randomized, controlled pilot study (BEDIP-study) // In. J. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol.43. — Р.71−77.

9. Schmidt J. Wirksamkeit von Benfotiamin bei diabetischer Neuropathie — Breite Anwendungsbeobachtung unterstreicht Praxisbenefit // Der Kassenarzt. — 2002. — Vol.14/14. — P.40−43.

10. Stirban A., Negrean M., Stratmann B. e.a. Benfotiamin prevents macro- and microvascular endothelial dysfunction and oxydative stress following a meal rich in advanced glycation end products in individuals with type II diabetes // Diabetes Care. — 2006. — Vol.29(9). — P.2064—2071.

11. Stirban A., Negrean M., Stratmann B. e.a. Adiponectin decreases postprandially following a heart-processed meal in individuals with type II diabetes // Diabetes Care. 2007. — Vol.30(10). — P.2514—2516.

12. Stracke H., Ledermann H., Federlin K.F. A benfotiamin-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy. Exp. Clin. Endocrinol // Diabetes. — 1996. — Vol.104. — P.311−316.

13. Stracke H., Gaus W.,AchenbachU.e.a. Benfotiamin in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomized, double blind, placebo-controlled study. Exp. Clin. Endocrinol // Diabetes. — 2008. — Vol.116. — P.1−6.

14. Thornnalley P.J., Babaei-Jadidi R., Al Ali H. e.a. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linced to a marker of vascular disease // Diabetologia. — 2007. — Vol.50. — P.2164—2170.