ИНФЕКЦИЯ Clostridium difficile И АССОЦИИРОВАННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Н.Н. Силивончик

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Clostridium difficile (CD) — анаэробная грамположительная спорообразующая токсинобразующая (токсины А и В) бактерия. Она вызывает широкий спектр Clostridium difficile-ассоциированных заболеваний (CD-АЗ), включающий бессимптомное носительство, самокупирующуюся диарею, псевдомембранозный колит (ПМК), фульминантный ПМК с осложнениями (токсический мегаколон, перфорация, сепсис) [13]. Хотя CD обычно ассоциируется с антибиотикотерапией, инфицированные пациенты часто не имеют истории лечения антибиотиками.

Первое описание ПМК, обозначенного как «дифтерийный колит», было сделано в 1883 г. Возбудитель Clostridium difficile изолирован и описан в 30-е годы ХХ века, а связь ПМК с инфекцией CD и с лечением клиндомицином установлена в 70-е [16]. В последнее десятилетие частота и тяжесть CD-АЗ в индустриальных странах возросли драматически. Между 2003 и 2006 гг. инфекция CD стала более частой, более тяжелой, более рефрактерной к стандартной терапии и с большей частотой рецидивов, участились резистентные к лечению случаи, приводящие к осложнениям, колэктомии и смерти, а также случаи заболевания в популяциях низкого риска (амбулаторные пациенты, женщины до и после родов), стали отмечаться случаи и вспышки беспрецедентного по тяжести ПМК, вызванного ранее мало распространенным гипервирулентным штаммом CD, который получил название BI/NAP/027 [13,17,31]. Сейчас к этой инфекции привлечено усиленное внимание специалистов, национальных и межнациональных медицинских организаций, правительственных органов.

Эпидемиология

Кишечник у многих людей колонизирован CD без симптомов, т. к. бактерии присутствуют в виде спор и неактивны до лечения антибиотиками или других обстоятельств. CD — преимущественно нозокомиальный возбудитель: инфекция регистрируется у 2% амбулаторных и 20−30% (по последним данным, до 2/3) стационарных пациентов [19]. Внутригоспитальная трансмиссия — наиболее частый вид инфицирования, бессимптомные пациенты — главный резервуар инфекции, вид трансмиссии — фекально-оральный [11]. Заражение происходит путем поступления спор CD, резистентных к кислоте желудка, которые превращаются в вегетативные формы в тонкой кишке. Сами инфицированные лица имеют пониженный риск клинического заболевания [27]. ПМК чаще развивается в наиболее современных клиниках, где широко используются антибиотики в целях лечения и профилактики [30]. Больница — идеальное место для CD: скопление восприимчивых организмов (старость, болезни), контаминированная среда, тесное размещение пациентов, множественные контакты людей, частое применение антибиотиков [8].

Факторами риска и протекции считаются:

1) лечение антибиотиками, антисекреторными препаратами, валацикловиром;

2) воспалительные заболевания кишечника;

3)серьезные коморбидные заболевания, абдоминальные хирургические операции/манипуляции;

4) пожилой возраст;

5) иммуносупрессивные состояния (после трансплантации органов);

6) состояние до и после родов;

7) продолжительное пребывание в медицинских учреждениях;

8) гипоальбуминемия;

9) низкий уровень антитоксинов и антител к токсину В [7,8].

Фармакотерапия — в первую очередь антибиотики — обсуждается как риск инфекции (табл.1).

Наиболее частой причиной ПМК являются следующие антибиотики: клиндамицин (инструкция по его применению предупреждает о риске развития ПМК), пенициллины, цефалоспорины и фторхинолоны. В последние годы внимание сконцентрировано на воздействии фторхинолонов на инфекцию CD. Между тем, неясно, почему менее часто вызывают ПМК тикарциллин-клавулонат и паперациллин-тазобактам [5]. Риск антисекреторных препаратов связан со снижением барьерных свойств желудочного сока, а нестероидных противовоспалительных препаратов — со снижением защитного кишечного барьера.

Относительно коморбидных заболеваний The Agency for Healthcare Research and Quality (AHRO) называет 4 вида патологии, на фоне которых наиболее часто развивается CD-АЗ: сепсис, пневмония, инфекция мочевыводящих путей и инфекции кожи [13]. Риск инфекции CD в хирургии в 2003—2005 гг. составлял 14,9 случая на 1000 процедур у пациентов, получавших предоперационную профилактику антибиотиками [34]. Энтеральное питание может стать фактором риска ПМК в случае использования элементных формул, когда нутриенты полностью всасываются в тонкой кишке. Толстокишечная микрофлора оказывается лишенной своих нутриентов, что снижает ее барьерные функции [22].

Протективными факторами называют нормальную кишечную микрофлору и способность к высокому иммунному ответу; условием бессимптомной инфекции считают высокий уровень антител IgG к токсину А [13].

Принципиальные факторы, определяющие развитие ПМК:

А. Инфекция CD: новое поступление CD путем проглатывания спор, резистентных к кислому содержимому желудка.

В. Хозяин: состояние и чувствительность организма.

С. Микрофлора кишечника: инфекция CD является моделью оппортунистической пролиферации патогена, который колонизирует кишечник на фоне антибактериальной терапии, ставшей причиной потери барьерного эффекта, создаваемого нормальной микрофлорой [13,28].

Патофизиология

CD продуцирует два больших экзотоксина — А и В, которые связываются с рецепторами кишечного эпителия и ответственны за развитие воспаления и повреждения слизистой оболочки толстой кишки и диарею. Ранее считалось, что А — наиболее серьезный энтеротоксин, однако оказалось, что у пациентов с ПМК может выявляться токсин В без токсина А (А-негативный, но В-позитивный штамм) [32]. Токсины экспрессируются при различных стимулах внешней среды, в числе которых могут быть и антибиотики. Существует прямая связь между уровнем токсинов и развитием ПМК, тяжестью и длительностью диареи.

Большинство эффектов токсинов направлены на колоноциты. Атаки токсинов CD в тонкой кишке быстро нейтрализуются, хотя предполагается, что тощая и подвздошная кишка чувствительны к токсинам, а энтерит может наблюдаться у пациентов с постоянной илеостомой или при илеоанальном резервуаре после проктэктомии с клиническими проявлениями CD-ассоциированного колита [5].

Энтеротоксин и цитотоксин А инициирует воспалительную реакцию, которая повышает проницаемость для цитотоксина В. Бактрии и токсины могут участвовать в портальной циркуляции и фагоцитироваться печеночными макрофагами. Результатом этого становятся продукция интерлейкинов, фактора некроза опухолей и системный воспалительный ответ [5,26,32].

Токсины являются глюкозилтрансферазами, их активность модулирует в клетке ряд физиологических событий и вызывает заболевание. Токсины проникают в клетку путем транслокации, взаимодействуют с цитосклетом эпителия, повреждая его путем разрыва микрофиламенов F-актина и путем глюкозоуридинзависимого гликолизирования белков Rho и Ras. Результатом воздействия токсинов становится нарушение эпителиальной целостности и нарушение плотных соединений, что приводит к потере барьерного эффекта эпителия. Кроме того, CD продуцирует коллагеназу, которая усугубляет повреждение слизистой и способствует бактериальной транслокации. Другие эффекты опосредуются через субстанцию Р (механизм воспалительной диареи), интерлейкины 8 и 11. Токсины А и В повреждают клетки кишечного эпителия, в том числе путем инициации массивного иммунного клеточного ответа, что приводит к инфильтрации нейтрофилами с нарушением регуляции и высвобождением цитокинов, нарушению образования дефензинов [32]. Токсин А вызывает секрецию жидкости в кишечнике с участием Р-субстанции зависимыми и независимыми от тучных клеток путями [13]. Конечными эффектами токсинов являются повреждение эпителия, секреция жидкости в кишечнике, воспаление. Возможные формы инфекции представлены в табл.2.

Клиническая характеристика и диагноз

Продолжительность инкубационного периода неизвестна. Обычно симптомы заболевания развиваются через 7 (2−21) дней от начала инфицирования, проявления могут отодвигаться до назначения антибиотиков. У пациентов с иммуносупрессией может не быть анамнеза лечения антибиотиками. Характерны профузная водянистая диарея (90−95%), схваткообразные боли в животе (80−90%), лихорадка и лейкоцитоз (80%), кровавая диарея (нечасто), неспецифическое недомогание (часто) [30]. За исключением случаев фульминантного колита, остальные проявления инфекции CD мягкие и неспецифичные.

Описаны случаи инфекции CD, манифестировавшей с экссудативной энтеропатией. Возможные внекишечные проявления CD — висцеральные абсцессы, в первую очередь селезенки, реактивный артрит, целлюлит, некротизирующий фасциит, остеомиелит, простатит [4].

Для своевременного установления диагноза клиницист должен быть внимательным к появлению у пациентов, имеющих факторы риска, жидкого стула, вздутия живота, лейкоцитоза и острого живота, даже без диареи [10].

Лабораторная диагностика включает ряд методов, где ведущую роль играет иммуноферментный анализ токсинов в кале. Тесты на CD и токсины дают мало ложноположительных результатов (табл.3).

разного размера — от нескольких миллиметров до 1−2 сантиметров. Бляшки приподнятые, плотно прилегающие к поверхности, в тяжелых случаях могут сливаться. Бляшки состоят из сывороточного белка, слизи, воспалительных клеток. Слизистая отечная, гранулярная, гиперемированная или полностью нормальная. Поражения слизистой очаговые и сегментарные [30]. Возможно образование язв, обусловленное токсин-индуцированными разрывами цитосклета слизистой оболочки.

Показаниями для эндоскопии являются: 1) высокий уровень клинических подозрений на CD при отрицательных результатах лабораторных тестов, 2) обоснование инфекции CD до получения результатов лабораторных тестов, 3) отсутствие ответа на лечение инфекции CD, 4) атипичные проявления заболевания или подозрение на инфекцию CD при наличии илеуса, острого живота, лейкоцитоза или диареи [30]. Ректоскопия неприемлема, так как поражения могут быть в более проксимальных отделах. Сигмоскопия необходима. Колоноскопия строго рекомендована при нормальных данных сигмоскопии, но противопоказана при фульминантном колите.

Биопсия. Если эндоскопия типична, биопсия не является обязательной для подтверждения диагноза. Морфологические признаки ПМК: обрывки эпителия, полиморфноклеточные инфильтраты, депозиты фибрина [30].

Компьютерная томография. Выявляет диффузный панколит с утолщением стенок кишки, отек слизистой, «отпечатки пальцев», дилатацию кишки; при токсической дилатации — свободную жидкость и газ в брюшной полости [28].

Критерии диагноза Clostridium difficile-ассоциированного заболевания: симптомы диареи и, по меньшей мере, один из следующих признаков: позитивный результат теста на токсин, наличие признаков ПМК по данным эндоскопии, гистопатологический диагноз [28].

Ранний предварительный диагноз. Устанавливается на основании наличия неоформленного стула, сведений о недавнем приеме антибиотиков, развития диареи после 72 часов пребывания в стационаре [3]. Исследователи проблемы отмечают, что диагноз ПМК часто ставится несвоевременно, его заменяют диагнозом «простая антибиотикассоциированная диарея» или еще более распространенным в нашей стране заключением — «дисбактериоз».

Признаки тяжелого Clostridium difficile-ассоциированного заболевания: пожилой возраст (>65 лет), наличие коморбидных обстоятельств, иммунокомпрометирующих состояний, органная недостаточность (почечная, респираторная, гипотензия), лабораторные маркеры (лейкоцитоз >15000, креатинин >175 мкмоль/л, гипоальбуминемия), протяженность поражения (панколит, по данным методов визуализации), осложнения (илеус, токсический мегаколон, перфорация кишечника) [13].

Осложнения. ПМК обычно является мягким или умеренным заболеванием, но может прогрессировать до фульминантного (у 3−8% пациентов). Фульминантный ПМК в типичном случае включает абдоминальные боли в нижней части живота или диффузные, диарею, вздутие, лихорадку, гиповолемию, лактоацидоз, выраженный лейкоцитоз (до 40000 и выше). Диарея в случае илеуса может быть выражена меньше. Токсический мегаколон устанавливается на основании выявления расширения толстой кишки (>7 см) в сочетании с системной интоксикацией [11].

Роль возраста и особенности инфекции Clostridium difficile у детей

Уникальность CD в педиатрической популяции состоит в том, что у новорожденных и младших детей отмечается частая колонизация толстой кишки CD, но без симптомов заболевания. Частота контаминации кишечника у детей до 1 года составляет 70−80%; к двум годам формируется нормальная кишечная микрофлора, и частота колонизации снижается, приближаясь к аналогичному показателю у взрослых. У здоровых младших детей чаще определяется CD и его токсины без клинических симптомов. В качестве возможных протективных факторов называют отсутствие рецепторов к токсинам, способность слизистой оболочки ингибировать атаки токсинов, эффект материнских антител. Факторами, способствующими проявлению инфекции, являются нейтропения и нарушения гастроинтестинальной моторики [12]. Клинические особенности CD-АЗ у детей — мягкая некровавая диарея, боли в животе.

У лиц пожилого возраста (>65 лет) по сравнению с молодыми (20−35 лет) токсин А является причиной хемотоксического ответа лейкоцитов, что может менять воспалительный феномен. CD — достоверная причина вспышек и неэпидемической диареи в больницах сестринского ухода [27].

 «Современный» псевдомембранозный колит

Начиная с 2000 г. в странах Северной Америки и Европы участились случаи ПМК, особенно в крупных (более 500 коек) клиниках, случаи фульминантного ПМК, увеличилось число положительных тестов на токсины CD (и у амбулаторных пациентов), появились госпитальные вспышки заболевания, увеличилось число смертельных исходов. Выявлен особый гипервирулентный штамм CD — BI/NAP/027 [20,24].

Штамм BI/NAP/027 имеет 5 характеристик: 1) продукция бинарного токсина; 2) «бинарный» токсин схож с токсином Clostridium perfringens; 3) эпидемические штаммы CD продуцируют большее количество токсинов А и В; 4) токсинпродуцирующие штаммы ассоциируются с вспышками тяжелого заболевания; 5) эпидемические штаммы ассоциируются с молекулярно-генетическими изменениями гена, ответственного за регуляцию продукции токсинов [21]. Этот штамм изменил лицо заболевания с повышением нозокомиальных вспышек (исторические штаммы вспышек не вызывают) и нозокомиальной смертности. Штамм BI/NAP/027 выявляется у кошек и других животных, определяется в готовых салатах, в экскрементах бройлеров, в песке, навозе, что может трансформировать эпидемический процесс. Диссеминация штамма BI/NAP/027 в Северной Америке и Европе ведет к опасному изменению эпидемиологии CD-АЗ. В связи с этим ситуация в Канаде в 2004 г. получила определение «надвигающегося шторма», были разработаны программы защиты, в том числе с использованием опыта борьбы с SARS [31].

Характеристики «современного» ПМК: 1) увеличение числа случаев, 2) увеличение числа амбулаторных случаев, 3) рост заболеваемости в группах низкого риска, 4) увеличение тяжести, 5) снижение ответа на лечение, 6) повышение числа рецидивов [13,29]. Причинами современной ситуации называют: 1) более старший возраст пациентов, 2) большое число патологий у пациента, 3) изменение антибактериальной терапии, 4) увеличение использования ингибиторов протонной помпы, 5) циркуляцию гипервирулентного штамма CD [31].

Лечение

Своевременное начало лечения имеет ключевое значение, особенно в отношении прогрессирования до фульминантного заболевания при наличии штамма BI/NAP/027. Пациентам с тяжелым ПМК незамедлительно рекомендовано эмпирическое лечение [7]. По мнению A. Wanahita и соавт. (2003), безотлагательное эмпирическое лечение рекомендовано и пациентам с предположительным диагнозом при наличии неясной тяжелой лейкемоидной реакции в отсутствие диареи [33].

Принципы лечения (Guidelines for the diagnosis and management of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults, 2005) [9]:

1) При возможности — отмена антибиотиков.

2) При возможности лечение должно быть внутрь и продолжаться как минимум 10 дней.

3) Использование двух принципиальных препаратов — метронидазола и ванкомицина.

4) Терапия первой линии — метронидазол внутрь.

5) Ванкомицин резервируется для тяжелых или фульминантных форм заболевания, при неэффективности, противопоказаниях или непереносимости метронидазола.

6) Исключение антиперистальтических средств (лоперамид, атропин, опиаты).

7) Ранняя консультация хирурга.

Пересмотренные рекомендации (45^d Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America, 2007) [12] основаны на учете тяжести заболевания.

Легкое или средней тяжести заболевание (легкая или умеренная диарея, лейкоцитоз <15000): метронидазол, 500 мг внутрь 3 раза в день 10−14 дней.

Тяжелое заболевание (лихорадка, профузная диарея, абдоминальная боль, лейкоцитоз >15000, повышение креатинина): ванкомицин, 125−500 мг внутрь 4 раза в день 10−14 дней.

Тяжелое осложненное заболевание (тяжелое заболевание + необходимость колэктомии, токсический мегаколон, илеус, гипотония, перфорация кишечника, креатинин в 1,5 раза): ванкомицин, 500 мг внутрь (через назогастральный зонд и/или в клизмах) 4 раза в день + метронидазол, 500−750 мг внутривенно каждые 8 часов.

Комментарии к лечению:

— при мягких формах ПМК метронидазол и ванкомицин по эффективности эквивалентны, при тяжелых метронидазол слабее ванкомицина;

— ванкомицин не стремятся использовать в качестве стартового лечения из-за возможности размножения ванкомицин-резистентных энтерококков;

— метронидазол может быть эффективен при внутривенном введении, ванкомицин — нет;

— 95% пациентов отвечают на начальное лечение антибиотиками;

— при неэффективности антибиотиков показан холестирамин, но не в качестве стартового лечения;

— рифампицин увеличивает эффективность лечения [30].

Резистентность

По результатам разных исследований (сводные данные M.Y. Hu и соавт., 2008), резистентность к метронидазолу составляет в среднем 19% (7−38%), к ванкомицину — 4% (3−6%) [14].

Хирургическое лечение

Ранее ПМК был редким хирургическим случаем. В настоящее время экстренная колэктомия является средством повышения выживаемости пациентов с тяжелым колитом. В хирургическом лечении нуждаются 0,4−5% пациентов с ПМК и 65−100% — с фульминантным ПМК [13]. Показания к экстренной колэктомии (основанные на данных о 30-дневной смертности): лейкоцитоз >20000, лактат >5 ммоль/л, возраст >75 лет, иммуносупрессия, шок, требующий вазопрессоров, особенно при наличии токсического мегаколона с признаками полиорганной недостаточности [13].

Лечение бессимптомных лиц

Лечение бессимптомных инфицированных лиц не разработано. Полагают, что оно может быть полезным только при госпитальной вспышке для временной элиминации возбудителя с целью уменьшения горизонтальной трансмиссии [15]. В рандомизированном контролируемом исследовании показан эффект ванкомицина, в то время как эффект метронидазола был преходящим — у большинства пациентов спустя недели наступала реколонизация CD [15]. Обсуждается польза типирования для уточнения гипервирулентного штамма [25].

Адъювантные и альтернативные средства

Не являются рутинными, но апробируются и обсуждаются антибактериальные, иммуномодулирующие, токсинсвязывающие агенты и пробиотики (сводные данные C.V. Could и L. Clifford, 2008; D.D. Hedge и соавт., 2008) [6,12]. Из антибактериальных средств исследуются (преимущественно in vitro) тинидазол, рифаксимин, нитазоханид, тиакумицин В, тейкопланин, рифампицин, фузидиевая кислота, телаванцин, даптомицин, рамопланин, рифалазил, лактицин Из иммуномодифицирующей терапии называют моноклональные антитела против токсинов, иммунизацию, иммуноглобулин. Предпринимаются попытки введения молозива, обладающего нейтрализующей способностью против токсинов CD, в том числе молозива коров после иммунизации их антигенами CD, использования белковых концентратов, например, из коровьего молока. Из токсинсвязывающих агентов некоторое практическое применение имеет холестирамин; толевамер является более активным и находится на стадии клинических испытаний.

Исследуется эффективность пробиотиков, в настоящее время эффект доказан в отношении Saccharomyces boulardii. Предлагается фекальная бактериотерапия (существуют протоколы клинического использования) [1,2,13].

Рецидивы

Частота рецидивов высокая (25%), они связаны с персистированием споровых форм или реинфекцией [2,6]. Факторы рецидивов: пролонгированная антибактериальная терапия и госпитализации, возраст >65 лет, дивертикулез, коморбидные состояния [13].

Терапевтическими подходами к лечению рецидивов являются: лечение антибиотиками (повторные курсы начального антибиотика; при тяжелом заболевании начинают ванкомицин; пульсирующие курсы ванкомицина; пролонгированные курсы ванкомицина; рифампицин); холестирамин; лечение микроорганизмами (пробиотики — Saccharomyces boulardii, фекальная терапия) [1,2,13,18,29] (табл.5).

Профилактика

Основана на прерывании нозокомиальной трансмиссии CD. Основную роль играют санитарно-противоэпидемические мероприятия. При этом известно, что контаминированные спорами CD поверхности резистентны к уборке и дезинфекции [30]. Обращается внимание на значение контакта персонала больницы с больными: у пациентов инфицированы многие места на коже (руки, живот, грудная клетка), к которым прикасаются руки персонала, и таким образом инфекция распространяется на других пациентов.

Профилактика включает ряд основных положений:

1) гигиена рук персонала (перчатки, частое мытье с антисептическим мылом), инструментов (термометров, стетоскопов, аппаратов для измерения артериального давления), помещений, оборудования;

2) ранняя изоляция инфицированных пациентов;

3) управление антибиотиками;

4) уборка окружающей среды (эффективны только хлорсодержащие антисептики);

5) оптимальное размещение медицинских процедур;

6) оптимальное расположение «туалет-постель» в высоко селективных популяциях и др. [13].

Разработаны специальные протоколы санитарно-эпидемического режима в отношении CD.

ЛИТЕРАТУРА

1. Aslam S., Musher D.M. An update on diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile-associated disease // Gastroenterol. Clin. North. Am. — 2006. — Vol.35. — P.315−335.

2. Barbur F., Richard A., Hamadi K. et al. Epidemiology of recurrences or reinventions of Clostridium difficile-associated dearrhea // J. Clin. Microbiol. — 2000. — Vol.38. — P.2386—2388.

3. Bartlett J.G., Gerding D.N. Clinical recognition and diagnosis of Clostridium difficile infection // Clin. Infect. Dis. — 2008. — Vol.46. — Р.12−18.

4. Birnbaum J., Bartlett J.C., Gelber A.C. Clostridium difficile: an underrecognized cause of reactive arthritis? // Clin. Rheumatol. — 2008. — Vol.27. — P.253−255.

5. Conly L.M. Clostridium difficile-associated diarrhea — The new scourge of the health care facility // Can. J. Infect. Dis. — 2000. — Vol.11. — P.25−27.

6. Could C.V., Clifford L. Bench-to-bedside review: Clostridium difficile colitis // Crit. Care. — 2008. — Vol.12. — P.203−210.

7. Dial S., Delaney J.A., Barkun A.N., Suissa S. Use of gastric acidsupressive agents and the risk factor for Clostridium difficile-associated disease // JAMA. — 2005. — Vol.294. — P.2989—2995.

8. Dial S., Kezouh A., Dascal A. et al. Patterns of antibiotic use and risk of hospital admission because of Clostridium difficile infection // CMAJ. — 2008. — Vol.179. — P.767−772.

9. Fekety R. Guidelines for the diagnosis and management of Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis // Am. J. Gastroenterol. — 1997. — Vol.92. — P.739−750.

10. Freeman H.J. Recent developments on the role of Clostridium difficile in inflammatory bowel disease // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol.14. — P.2794—2796.

11. Gerding D.N., Johnson S., Peterson L.R. et al. Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis // Infect. Control Hosp. Epidemiol. — 1995. — Vol.16. — P.459−477.

12. Hedge D.D., Strain J.D., Heis J.R., Farver D.K. New advances in the treatment of Clostridium difficile infection // Ther. Clin. Risk Manag. — 2008. — Vol.4. — P.949−964.

13. Hookman P., Barkin J.S. Clostridium difficile associated infection, diarrhea and colitis // World. J. Gastroenterol. — 2009. — Vol.15. — P.1554—1580.

14. Hu M.Y., Maroo S., Kyne L. et al. A prospective study of risk factors and historical trends metronidazole failure for Clostridium difficile infection // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2008. — Vol.6. — P.1354—1360.

15. Johnson S., Homann S.R., Bettin K.M et al. Treatment of asymptomatic Clostridium difficile carriers (fecal excretors) with vancomycin or metronidazole. A randomized, placebo-controlled trial // Ann. Intern. Med. — 1992. — Vol. 117. — P.297−302.

16. Knoop F.C., Owens M., Crocker I.C. Clostridium difficile: clinical disease and diagnos // Clin. Microbiol. Rev. — 1993. — P. 251−265.

17. Kuijper Ed.J., van Dissel J. Spectrum Clostridium difficile infections outside health care facilities // CMAJ. — 2008. — Vol.179. — P.747−748.

18. Kyne I., Kelly C.P. Reccurent Clostridium difficile diarrhoea // Gut. 2001. — Vol.49. — P.152−153.

19. Lawrence S.J. Contemporary management of Clostridium difficile-associated disease // Gastroenterol. Endoscopy News Spec. Ed. — 2007. — Vol.49. — P.35−40.

20. Martin H., Willey B., Low D.E. et al. Characterization of Clostridium difficile strains isolated from patients in Ontario, Canada, from 2004 to 2006 // J. Clin. Microbiol. — 2008. — Vol.46. — P.2999—3004.

21. McFarland L.V. Update on the changing epidemiology of Clostridium difficile-associated disease // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. — 1998. — Vol.36 — P.2240—2247.

22. O’Keefe S.J.D. Tube feeding, the microbiota, and Clostridium difficile infection // World J. Gastronenterol. — 2010. — Vol.16. — P.139−142.

23. Peterson L.R., Manson R.U., Paule S.M. et al. Detection of toxigenic Clostridium difficile in stool samples by real-time chain reaction for the diagnosis Cl. difficile-associated diarrhea // Clin. Infect. Dis. — 2007. — Vol.45. — P.1152—1160.

24. Pop-Vicas A., Neill M.A. Clostridium difficile: the increasingly difficult pathogen // Crit. Care. — 2008. — Vol.12. — P.114−117.

25. Riggs M.M., Sethi A.K., Zabarsky T.F. et al. Asymptomatic carriers are a potential source for transmission of epidemic and nonepidemic Clostridium difficile strains among long-term care facility residents // Clin. Infect. Dis. — 2007. — Vol.45. — P.992−998.

26. Rupnik M., Dupuy B., Fairweather N.F. et al. Revised nomenclature of Clostridium difficile toxins and associated genes // J. Med. Microbiol. — 2005. — Vol.54. — P.113−117.

27. Shim J.K., Johnson S., Samore M.H. et al. Primary symptomless colonization by Clostridium difficile and decreased risk of subsequent diarrhea // Lancet. — 1998. — Vol.351. — P.633−636.

28. Tan E.T., Robertson C.A., Brynildsen Sh. et al. Clostridium difficile-associated disease in New Jersey Hospital // Emerg. Infect. Dis. — 2007. — Vol.13. — P.498−500.

29. Tanna I., Welsby P.D. Pathogenesis and treatment of Clostridium difficile infection // Postgrad. Med. — 2005. — Vol.81. — P.367−369.

30. Trudel J.L. Clostridium difficile colitis // Clin. Colon Rectal Surg. — 2007. — Vol.20. — P.13−17.

31. Valiquette L., Low D.E., Pepin J., McGreer A. Clostridium difficile infection in hospitals: a brewing storm // CMAJ. — 2004. — Vol.17. — P.27−29.

32. Voth D.E., Ballard J.D. Clostridium difficile toxins: mechanism of action and role in disease // Clin. Microbiol. Rev. — 2005. — Vol.18. — P.247−263.

33. Wanahita A., Goldsmith E.A., Marino B.J. et al. Clostridium difficile infection in patients with unexplained leukocytosis // Am. J. Med. — 2003. — Vol.115. — P.543−546.

34. Zerey M., Paton B.L., Lincourt A.E. et al. The burden of Clostridium difficile in surgical patients in the United States // Surg. Infect. (Larchmt.). — 2007. — Vol.8. — P.557−566.

 

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ СПОСОБОВ РЕСИНХРОНИЗИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ НА ДИССИНХРОНИЮ МИОКАРДА У ПАЦИЕНТОВ С РЕФРАКТЕРНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Е.К. Курлянская, Д.В. Романовский, Н.А. Якуш, Е.С. Атрощенко

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

Целью работы  явилась оценка влияния сердечной ресинхронизирующей терапии на показатели диссинхронии миокарда у пациентов с рефрактерной хроническая сердечная недостаточность (ХСН). В исследование было включено 39 пациентов с тяжелой ХСН, госпитализированных в РНПЦ «Кардиология» в 2008—2010гг. Основными критериями включения в исследование являлись ишемическая и/или дилатационная кардиомиопатия, класс тяжести ХСН по NYHA III-IV, КДД ЛЖ более 55 мм, ФВ ЛЖ менее 35%, длительность комплекса QRS более 120 мс, наличие механической диссинхронии миокарда по данным ЭхоКГ, рефрактерность к медикаментозной терапии. Установлено, что эпикардиальная бивентрикулярная электрокардиостимуляция в сочетании с хирургической коррекцией атриовентрикулярной недостаточности, а также эндокардиальная бивентрикулярная стимуляция достоверно уменьшают электрическую и межжелудочковую диссинхронию в течение 12 месяцев наблюдения. У пациентов с положительным и отрицательным ответом на лечение происходит достоверное уменьшение длительности комплекса QRS, межжелудочковой диссинхронии миокарда в течение 12 месяцев наблюдения. Пациенты с положительным ответом на лечение исходно характеризуются достоверно более выраженной механической диссинхронией миокарда.

Ключевые слова: рефрактерная хроническая сердечная недостаточность, диссинхрония миокарда,  эпикардиальная бивентрикулярная электрокардиостимуляция,  хирургическая коррекция атриовентрикулярной недостаточности.

Несмотря на успехи в области фармакотерапии сердечной недостаточности (СН), проблема ее лечения далека от своего решения. Данные американских и европейских исследований показывают, что хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы [1-5].

ХСН является важнейшей медико-социальной и экономической проблемой в развитых странах Америки и Европы, но для лечения ее тяжелых форм в арсенале клиницистов недостаточно эффективных медикаментозных средств. Поэтому вполне закономерно, что альтернативой фармакологическому лечению ХСН является хирургическое, и один из его способов — ресинхронизирующая терапия.

Наряду с общеизвестными теориями патогенеза ХСН, существенный вклад в прогрессирование ХСН и толерантность к медикаментозному лечению вносит механическая диссинхрония миокарда. В современном понимании диссинхрония сердца — это разобщенность сокращений его камер и сегментов миокарда вследствие нарушений проведения импульса, которая приводит к снижению насосной функции сердца и увеличению потребления энергии миокардом. Основной ЭКГ-признак диссинхронии — расширенный комплекс QRS — следует рассматривать в качестве маркера механической диссинхронии, который не всегда присутствует при наличии таковой.

Распространенность диссинхронии сердца среди пациентов с ХСН достаточно высока. Оценка этого показателя по электрическому маркеру механической диссинхронии — расширенному комплексу QRS (более 120 мс) — показывает его присутствие у 15% всех больных с ХСН [6-9]. Для пациентов с симптоматической и тяжелой ХСН частота встречаемости расширенного QRS-комплекса увеличивается более чем в 2 раза и превышает 30% [10-12]. По данным авторов [13,14], использовавших для выявления диссинхронии методы ЭхоКГ, ее наличие было обнаружено более чем у 80% больных с выраженной ХСН.

Нарушения проведения импульса в проводящей системе сердца при ХСН возникают довольно часто. Наиболее распространенными являются атриовентрикулярные (АВ) блокады первой степени, блокады ножек пучка Гиса, нарушения меж- и внутрижелудочковой проводимости, проявляющиеся на поверхностной ЭКГ расширенными QRS-комплексами.

Исследователь C.Wiggers [9] в 1925г. показал, что аномальная активация желудочков при блокаде левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) приводит к снижению сократительной функции левого желудочка (ЛЖ) и его структурным изменениям. Измененная последовательность электрической активации желудочков при БЛНПГ является причиной механической диссинхронии желудочкового цикла и всего сердечного цикла с непосредственным отрицательным влиянием на гемодинамику. Вследствие того, что электрический импульс распространяется справа налево не по системе Гиса-Пуркинье, а непосредственно по миокарду, он достигает ЛЖ позднее и скорость его распространения меньше, чем в норме. В результате механическая систола ЛЖ заметно запаздывает относительно систолы правого желудочка (ПЖ) и становится более продолжительной. Возбуждение заднебоковой стенки ЛЖ происходит позднее межжелудочковой перегородки (МЖП), что значительно снижает гемодинамическую эффективность систолы ЛЖ, так как отсутствует синхронность сокращения его стенок. Происходит удлинение фаз предизгнания, изоволюметрического сокращения и расслабления ЛЖ. В итоге значительно сокращается диастола ЛЖ, что препятствует его нормальному наполнению [15]. Фазы быстрого и медленного наполнения ЛЖ (систола предсердий) наслаиваются друг на друга, уменьшая вклад предсердной систолы. Разобщенная активация папиллярных мышц митрального клапана ведет к так называемой поздней диастолической или пресистолической регургитации, которая не связана с анатомическим субстратом и является обратимой [3,16-18].

БЛНПГ может демонстрировать сразу три типа диссинхронии: предсердно-желудочковую, межжелудочковую и внутрижелудочковую. Однако механическая диссинхрония сердца может существовать и без ее электрической манифестации на ЭКГ [19]. В подобных случаях основным методом определения наличия диссинхронии у пациентов с ХСН является ЭхоКГ.

Ресинхронизирующая терапия в лечении ХСН предназначена для коррекции несинхронного сокращения сегментов сердечной мышцы и, соответственно, восстановления измененных функций миокарда, вызванных нарушениями внутрисердечного проведения.

У части больных с СН на ЭКГ могут отмечаться нарушения внутри- и межжелудочковой проводимости (атриовентрикулярная блокада и БЛНПГ). Нарушение АВ-проводимости (интервал РR ЭКГ>210 мс) уменьшает вклад предсердий при наполнении желудочков, что приводит к изменению внутрисердечной гемодинамики, увеличению митральной и трикуспидальной недостаточности, снижению эффективности диастолического наполнения желудочков.

Авторы S. Cazeau et al. в 1994г. [20] одними из первых описали клинический случай использования четырехкамерной постоянной стимуляции сердца у пациента с терминальной сердечной недостаточностью (IV ФК по NYHA), БЛНПГ с длительностью комплекса QRS более 200 мс и АВ блокадой I степени. Больному был имплантирован DDD кардиостимулятор с эндокардиальными электродами в правых камерах сердца, коронарном синусе и торакоскопически имплантированным электродом для эпикардиальной левожелудочковой стимуляции. В результате у пациента отмечалось увеличение фракции выброса (ФВ) ЛЖ на 20−25% на госпитальном этапе, а его состояние стало соответствовать II ФК по NYHA.

Ряд авторов [6-9,16,17] в ранних публикациях показали, что сердечная ресинхронизирующая терапия (СРТ) посредством бивентрикулярной и многофокусной желудочковой стимуляции у больных с ХСН в сочетании с нарушением межжелудочковой проводимости приводит к существенному гемодинамическому и клиническому улучшению. Действие методики выражается в повышении артериального давления, снижении давления заклинивания в легочных капиллярах, увеличении времени диастолического наполнения ЛЖ, в результате чего уменьшаются конечно-диастолический и конечно-систолический объемы ЛЖ, регургитация на атриовентрикулярных клапанах сердца, происходит так называемое обратное ремоделирование ЛЖ [10], увеличиваются сердечный выброс, ФВЛЖ, и в итоге снижается ФК сердечной недостаточности пациентов.

Как показали многие клинические рандомизированные и нерандомизированные исследования, бивентрикулярная стимуляция с оптимальной атриовентрикулярной задержкой у подавляющего большинства пациентов (более чем у 70%) с сочетанием выраженной СН (пациенты с III-IV ФК по NYHA) и нарушениями внутрижелудочкового проведения приводит к клиническому и гемодинамическому улучшению.

В отличие от инотропных средств метод ресинхронизации улучшает сократимость сердца без увеличения потребления кислорода и таким образом препятствует неизбежному и быстрому прогрессированию процесса ремоделирования сердца у больных с СН. Метод ресинхронизации в сочетании с оптимальной медикаментозной терапией обеспечивает благоприятную возможность для уменьшения размеров дилатированного сердца (при этом форма сердца стремится к нормальной) у больных как с дилатационной кардиомиопатией, так и с ишемической болезнью сердца. В результате сочетанной терапии пациенты с СН чувствуют себя клинически лучше, число госпитализаций уменьшается, улучшается их физическая активность. Так пациенты с III, IV ФК тяжести переходят во II ФК тяжести сердечной недостаточности, а у пациентов с I, II ФК тяжести появляется возможность предупредить прогрессирование СН.

Два крупных метаанализа рандомизированных исследований подтвердили доказанность ряда положительных эффектов СРТ. Девять исследований (3216 пациентов) были объединены в метаанализе F.A. McAlister и соавт. [21] и пять исследований (2292 пациента) — в метаанализе M. Rivera-Ayerza и соавт. [22]. Обобщая главные выводы данных метаанализов, следует отметить, что СРТ по ряду показателей достоверно улучшает функцию ЛЖ, качество жизни и ФК ХСН. Кроме того, СРТ достоверно влияет на уменьшение числа госпитализаций, связанных с ХСН, и снижение общей смертности за счет снижения смертности от ХСН.

Роль эхокардиографии в выявлении механической диссинхронии миокарда. Согласно рекомендациям Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца/Ассоциации сердечного ритма ACC/AHA/HRS, показаниями для СРТ являются: ФВЛЖ <35%, III-IV ФК ХСН (NYHA), QRS>120 мс [23].

ЭхоКГ имеет большое значение для отбора пациентов на СРТ [24]. У больных с ХСН с помощью ЭхоКГ можно в динамике исследовать глобальную систолическую (ФВ) и диастолическую (скоростные и временные параметры трансмитрального потока) функции, ремоделирование миокарда (толщину стенок, объем камер, массу миокарда), структуру и функционирование клапанного аппарата (митральная и трикуспидальная регургитация) [25,26,27]. Показано, что улучшение эхографических показателей, в частности, обратное ремоделирование, увеличение сократимости миокарда и времени диастолического наполнения ЛЖ, уменьшение митральной регургитации, наблюдаемое на фоне CРТ, полностью обратимо с прекращением бивентрикулярной стимуляции [28,29]. Однако сегодня ни один из традиционных эхокардиографических показателей не используется для прогнозирования результатов CРТ. Это связано с тем, что примерно у 30% пациентов, отобранных на CРТ по указанным критериям, достаточного эффекта может не наблюдаться [30,31]. Существуют современные эхокардиографические методики, которые позволяют выявить электромеханический асинхронизм, играющий у таких пациентов важную роль в прогрессировании ХСН [30].

С помощью импульсно-волновой допплерографии, синхронизированной с ЭКГ, можно определить время возникновения и продолжительность потоков в выносящем тракте аорты и легочной артерии. Маркером внутрижелудочкового асинхронизма служит замедление пресистолического интервала (aortic pre-ejection time) более 140 мс [24,25], измеренное от начала комплекса QRS на ЭКГ до начала потока в выносящем тракте левого желудочка. Аналогичным образом может быть измерен легочный пресистолический интервал (рис.1). Разница между аортальным и легочным пресистолическим интервалами называется межжелудочковой механической задержкой (interventricular mechanical delay). Превышение данным показателем 40 мс является маркером межжелудочкового асинхронизма [24,25].

Современной методикой ультразвуковой (УЗ) диагностики, основанной на эффекте Допплера, позволяющей количественно оценить скорость движения миокарда и сердечных структур, а также временные характеристики кардиоцикла, является тканевая допплерография [32,33]. Графики пиковой скорости движения миокарда в импульсно-волновом режиме могут быть получены от всех сегментов ЛЖ: МЖП, боковой, передней, нижней, передне-перегородочной и задней стенок [27], благодаря чему тканевая допплерография (ТД) занимает лидирующее положение в оценке асинхронизма ЛЖ и прогнозирования эффективности СРТ. Измеренный с помощью ТД интервал от зубца Q на ЭКГ до пиковой систолической скорости исследуемого сегмента ЛЖ [31] или до начала положительного компонента систолической скорости [34] позволяет оценить электромеханическую задержку. Сопоставление электромеханических задержек, измеренных на разных участках миокарда, дает возможность анализировать выраженность межжелудочкового и внутрижелудочкового (левожелудочкового) асинхронизма [24].

Первоначально оценка левожелудочкового асинхронизма базировалась на анализе двух сегментов [21,22] с помощью так называемой двухсегментарной модели. Было установлено, что исходная величина разницы электромеханической задержки от перегородки к боковой стенке может служить предиктором улучшения фракции выброса ЛЖ на фоне бивентрикулярной стимуляции [23]. У лиц с улучшением систолической функции ЛЖ (76% пациентов) исходная величина задержки от перегородки к боковой стенке составила >60 мс [23]. В ряде работ было показано, что только у 1/3 пациентов с продолжительностью комплекса QRS более 120 мс имела место наибольшая электромеханическая задержка боковой стенки [21]. Эти данные указывают, что у пациентов с ХСН с БЛНПГ последовательность активации стенок ЛЖ может различаться. В связи с этим в дальнейших исследованиях оценка внутрижелудочкового асинхронизма стала выполнятьcя путем анализа большего количества сегментов ЛЖ с помощью многосегментарной модели [31]. Для оценки выраженности внутрижелудочкового асинхронизма может использоваться дисперсия внутрижелудочкового сокращения. Данный показатель представляет собой разницу по времени между самой долгой и самой короткой электромеханической задержкой сегментов ЛЖ (рис.2) [23]. Показано, что более точная оценка дисперсии внутрижелудочкового сокращения осуществляется при анализе различий между всеми базальными и средними сегментами ЛЖ [31]. У здоровых лиц дисперсия регионального систолического сокращения составляет 100 мс [24]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что более информативной является оценка стандартного отклонения величины электромеханической задержки по 12 сегментам ЛЖ [24]. Положительный ответ на бивентрикулярную электрокардиостимуляцию может иметь место при увеличении данного показателя >32,6 мс [31]. При анализе клинических, конституциональных и эхокардиографических параметров было установлено, что индекс асинхронизма до СРТ — независимый критерий обратного ремоделирования ЛЖ [31].

Следует отметить, что совместная оценка внутри- и межжелудочкового асинхронизма позволяет прогнозировать положительный эффект CРТ с точностью около 88% [35]. Ограничением анализа скорости движения миокарда с помощью ТД является отсутствие возможности различать активное и пассивное движение стенок. Такими возможностями обладает показатель скорости деформации (strain rate), что обеспечивает более точную информацию о региональной сократимости миокарда [36]. Объяснением этому служит независимость скорости деформации от общего движения сердца и от эффекта подтягивания соседними сегментами [36]. По аналогии с анализом скорости движения миокарда региональная электромеханическая задержка может быть измерена по скорости деформации. В cвязи c этим данный показатель рассматривается в качестве перспективного для оценки выраженности асинхронизма ЛЖ [25,29,33].

С другой стороны, Yu C.M. et al. при сопоставлении региональных скоростей движения и деформации миокарда было показано, что более информативным параметром для прогнозирования обратного ремоделирования ЛЖ при ХСН как ишемического, так и неишемического генеза является индекс асинхронизма, рассчитанный по данным анализа скорости движения миокарда [29].

Главным недостатком ТД является анализ на протяжении кардиоцикла только в одном сечении [31]. При необходимости сравнения электромеханической задержки сегментов миокарда из разных сечений нужны многократные измерения, и на полученную таким образом информацию могут оказывать влияние различия в частоте сердечных сокращений в фазе дыхания. Кроме того, получение достаточной информации по нескольким сегментам миокарда требует определенных временных затрат.

Подавляющее большинство пациентов с широким комплексом QRS имеют признаки механической диссинхронии. Поэтому очень важными задачами являются отбор пациентов на СРТ, выявление пациентов с широким QRS и отсутствием диссинхронии миокарда. Патофизиологическая причина этого факта остается неясной, но установлено, что пациенты с невыраженной механической диссинхронией или отсутствием таковой хуже отвечают на СРТ и имеют плохой прогноз [38]. Существуют и другие причины отсутствия эффективности CРТ, включая наличие обширных рубцовых изменений при ИБС, препятствующих обратному ремоделированию ЛЖ, инфаркт миокарда, развивающийся после проведения CРТ, неоптимальное позиционирование электродов и некоторые другие, до сих пор не установленные факторы [39-44].

Тканевый трекинг (в переводе ‘режим отслеживания движения ткани’) основан на визуализации амплитуды продольного движения миокардиальных сегментов и демонстрации этого параметра в форме цветового кодированного окрашивания миокарда. Эта методика позволяет в считанные секунды диагностировать задержку сокращения каких-либо сегментов миокарда. Выявление задержки сокращения боковой стенки левого желудочка является одним из эхографических критериев, использованных в многоцентровом исследовании CARE-HF для отбора больных на имплантацию бивентрикулярного кардиостимулятора [45]. Задержка сокращения двух и более из шести базальных левожелудочковых сегментов, выявленная с помощью тканевого трекинга, является предиктором хорошего ответа на СРТ (рис.3).

Еще одна методика тканевой допплерографии — это оценка деформации миокарда. Для региональной оценки систолической функции ЛЖ можно использовать тканевый допплер в режиме автоматического создания функциональных изображений (AFI) в нескольких проекциях [25]. На экране результат представляется схемой из концентрических окружностей в виде «бычьего глаза», на которых показана максимальная систолическая продольная деформация в условных цветах и числовых значениях. Выводятся данные о глобальной деформации для каждой проекции и среднее значение глобальной деформации для всего ЛЖ. Исходя из нашего собственного опыта определения глобальной деформации миокарда у здоровых респондентов, данный показатель составил 21,4±2,4%. У пациентов с тяжелой ХСН показатель глобальной деформации миокарда снижен в 4−5 раз.

Несмотря на доказанность эффективности СРТ у пациентов с тяжелой ХСН в рандомизированных исследованиях, у 30−40% больных не наблюдается улучшения клинического статуса после имплантации бивентрикулярных ЭКС. Для улучшения критериев отбора пациентов и прогнозирования ответа на СРТ в ряде исследований использовалась эхокардиография. В отличие от ЭКГ она чаще выявляет механическую диссинхронию миокарда — основное патогенетическое звено, точкой приложения которого является СРТ [7,45-47].

В последнее время темой дискуссий в литературе все чаще становится вопрос о значении продолжительности QRS и необходимости оценки механической диссинхронии при СРТ [48,49]. Результаты недавнего исследования DESIRE [49] показали, что продолжительность QRS не является прогностическим фактором хорошего ответа на СРТ. В группах больных как с «узким» QRS (≈120 мс), так и с широким комплексом было одинаковое количество ответивших на СРТ. Основным предиктором эффективности СРТ в этом исследовании была механическая диссинхрония. В других исследованиях, напротив, показано, что само по себе увеличение продолжительности QRS (>120 мс) является достаточной причиной для установки БВЭКС при наличии соответствующих клинических показаний [50,51]. Первым исследованием, продемонстрировавшим возможность прогнозировать ответ после СРТ по нескольким эхокардиографическим признакам механической диссинхронии, стало PROSPECT (Predictors to Response to Cardiac Resynchronization Therapy). Разнообразие показателей механической диссинхронии в данном исследовании достоверно повлияло на клинический статус и обратное ремоделирование миокарда через 6 месяцев после СРТ, хотя чувствительность и специфичность их была невысокой [52]. По данным многоцентрового исследования PROSPECT [52], сравнение прогностической ценности различных эхокардиографических (ЭхоКГ) параметров диссинхронии не выявило какого-либо одного из них, обладающего высокой прогностической точностью. Это послужило поводом для исключения из основных показаний к СРТ в рекомендациях ESC от 2007г. и ACC/АНА от 2008г. обязательного наличия механической диссинхронии [23,53]. При этом многие ученые сходятся во мнении, что разочаровывающие результаты исследования PROSPECT объясняются использованием УЗ-аппаратуры различного класса и участием специалистов с разным уровнем подготовки, а также высокой вариабельностью показателей, измеренных с помощью тканевого допплера, и необходимостью определения диссинхронии более точными методами — 2D-strain imaging или 3D-эхокардиографией в реальном времени [52,54].

По общепринятому мнению, больной, имеющий рефрактерную ХСН, ФВЛЖ<35%, БЛНПГ и продолжительность QRS≥150 мс, является потенциально реагирующим на СРТ и не требует обязательного определения критериев механической диссинхронии. Однако проведение ЭхоКГ даже в этих случаях необходимо для оценки степени выраженности систолической дисфункции, митральной и трикуспидальной регургитации, нарушений локальной сократимости ЛЖ. Во всех остальных случаях («узкий» комплекс QRS, БПНПГ, выраженная дисфункция ПЖ и крупноочаговый постинфарктный кардиосклероз) выявление достоверных критериев диссинхронии, по данным ЭхоКГ, обязательно.

Из всего вышеизложенного становится очевидно, что электрическая диссинхрония не всегда гарантирует наличие механической диссинхронии, а отбор пациентов на СРТ, основанный только на продолжительности комплекса QRS, не может служить надежным критерием положительного ответа на ресинхронизирующую терапию. Уменьшение длительности QRS после ресинхронизации не коррелирует с улучшением клинического и гемодинамического состояния пациентов. Продолжительность комплекса QRS при проведении СРТ может увеличиваться или не изменяться, несмотря на значительное уменьшение механической диссинхронии [55]. В связи с этим определение механической диссинхронии должно базироваться на последних разработках ЭхоКГ, которая призвана заменить электрокардиографию (ЭКГ) как метод отбора пациентов на СРТ и оценки ее эффективности.

ХСН — сложный симптомокомплекс, в развитие которого вносят вклад различные патофизиологические механизмы, в том числе возраст, пол пациента, этиология ХСН, объем рубцовой ткани, размер ЛЖ и др. И, возможно, ответ после СРТ определяется многими факторами в совокупности, а не только диссинхронией миокарда. В исследовании PROSPECT ответ после СРТ оценивался по обратному ремоделированию ЛЖ через 6 месяцев, а также по улучшению клинического статуса и эхокардиографических показателей в совокупности.

Следует отметить, что СРТ является эффективным дополнительным методом лечения к стандартной медикаментозной терапии больных с тяжелой ХСН при сопутствующем нарушении внутрижелудочковой проводимости и сегодня является стандартом лечения рефрактерной ХСН. Более того, в последних исследованиях показана возможность эффективного использования СРТ у пациентов с ХСН ФК II по NYHA. Ресинхронизация миокарда улучшает симптоматику и переносимость физической нагрузки, замедляет прогрессирование сердечной недостаточности, уменьшает смертность и количество госпитализаций, а также улучшает прогноз в указанной группе больных [30]. Одновременно продолжается поиск новых критериев оценки нарушений синхронизма при ХСН и эффективности ресинхронизации на фоне терапии. По мере накопления опыта СРТ и проведения новых исследований в этой области, возможно, показания к данному виду лечения ХСН будут расширены.

В настоящее время, несмотря на большой накопленный опыт работы с СРТ, около 25−35% пациентов продолжают оставаться не ответившими на СРТ. Различные ЭхоКГ-параметры диссинхронии обладают разной прогностической ценностью. Сочетание двух или трех критериев диссинхронии позволяет существенно повысить прогностические возможности ЭхоКГ-оценки диссинхронии и наиболее точно отобрать кандидатов на СРТ. Клинические показания для отбора пациентов на СРТ в последнее время все более расширяются, включая больных с ХСН II ФК, БПНПГ, мерцательной аритмией, декомпенсированным гипертоническим сердцем, обширным постинфарктным кардиосклерозом, имплантированным правожелудочковым ЭКС и т.д. Поэтому требуется более тщательная оценка ряда объективных показателей, в том числе основанных на возможностях современных эхокардиографических технологий.

Целью нашего исследования явилась оценка влияния СРТ на показатели диссинхронии миокарда у пациентов с рефрактерной ХСН.

Материал и методы. В исследование было включено 39 пациентов с тяжелой ХСН, госпитализированных в РНПЦ «Кардиология» в 2008—2010гг., которым проводилась ресихронизирующая терапия. Основными критериями включения в исследование являлись ишемическая и/или дилатационная кардиомиопатия, класс тяжести ХСН по NYHA III-IV, КДД ЛЖ более55 мм, ФВ ЛЖ менее 35%, длительность комплекса QRS более 120 мс, наличие механической диссинхронии миокарда по данным ЭхоКГ, рефрактерность к медикаментозной терапии. Критериями исключения из исследования служили: ревматический генез ХСН, аортальная регургитация выше II степени, предполагаемая низкая приверженность пациента к участию в протоколе исследования, психические расстройства, злоупотребление алкоголем и наркотиками, наличие онкологических заболеваний. Всем пациентам выполнялась эхокардиография с оценкой показателей механической диссинхронии исходно, через 6 и 12 месяцев после СРТ. Исследование проводилось на УЗ-системе VIVID 7 фирмы General Electric с применением датчика 3,5 МГц при синхронной регистрации ЭКГ. Оценивались следующие параметры: — внутрижелудочковая (пресистолическая и легочная) задержка; определяется как интервал между началом комплекса QRS и началом тока крови из аорты (в норме <140 мс), — межжелудочковая задержка; определяется как временная разница между двумя показателями: а) началом QRS и началом тока крови на аорте, б) началом QRS и началом тока крови на легочной артерии, определяемой при помощи ЭхоКГ (в норме <40 мс).

Внутрижелудочковую диссинхронию определяли с помощью тканевой допплерографии в режиме синхронизированного формирования изображений движения ткани (TSI) — рассчитывали время от начала комплекса QRS до пиковой систолической скорости для каждого сегмента [102]. Вычислялись следующие индексы: — задержка боковой перегородки (septal lateral delay) — разница во времени до пиковой скорости в базальной боковой стенке и базальной перегородочной области (в норме <65 мс); — задержка задней перегородки (septal posterior delay) — разница во времени до пиковой скорости в базальной задней стенке и базальной передне-перегородочной области (в норме <65 мс); — максимальная базальная задержка (basal max delay) — разница между максимальным и минимальным временем до пика в шести базальных сегментах (в норме <100 мс); — стандартное базальное отклонение (basal standart deviation) — стандартное отклонение измерения времени пика в шести замерах базальных сегментов (в норме <32 мс); — максимальная задержка всех шести сегментов (all segments max delay) — разница между максимальным и минимальным временем до пика во всех замерах базальных и средних сегментов (в норме<100 мс); — стандартное отклонение всех сегментов, или индекс диссинхронии (all segments standart deviation) — стандартное отклонение измерений времени до пика во всех замерах базальных и средних сегментов (в норме <32 мс).

Внутрижелудочковую диссинхронию также измеряли с помощью тканевой допплерографии в режиме тканевого трекинга (tissue trecking curves) [103]. Определяли смещение скоростных кривых 12 сердечных сегментов во времени за сердечный цикл (в норме <60 мс).

Для региональной оценки систолической функции ЛЖ использовали тканевый допплер в режиме автоматического создания функциональных изображений (AFI) в апикальной проекции по продольной оси, 4-камерной и 2-камерной проекциям [102]. Результат выводился на экран в виде схемы из концентрических окружностей, на которых показана максимальная систолическая продольная деформация в условных цветах и числовых значениях. Оценивались данные о глобальной деформации для каждой проекции и среднее значение глобальной деформации для всего ЛЖ.

АВ-диссинхронию определяли как отношение длительности диастолы к продолжительности сердечного цикла. Снижение этого показателя <40% свидетельствует о наличии диссинхронии. [102].

При поступлении в стационар средний возраст пациентов составил 53,7±1,52 года: женщин — 5 (21%, средний возраст — 56±3,5 года); мужчин — 32 (79%, средний возраст — 53,1+1,7 года). Всем пациентам проводилась ресинхронизирующая терапия. В зависимости от способа СРТ пациенты были разделены на 2 группы: 1) больные с тяжелой ХСН (n=16), прооперированные методом сочетанного применения эпикардиальной бивентрикулярной стимуляции сердца и одномоментной коррекции атриовентрикулярной недостаточности; 2) больные с тяжелой ХСН (n=23), прооперированные методом эндокардиальной бивентрикулярной стимуляции сердца через коронарный синус. В зависимости от эффекта СРТ в каждой группе выделяли подгруппы: 1) с положительным откликом на СРТ, 2) с отсутствием эффекта СРТ. Критерием эффективности СРТ являлось уменьшение КСО на 10% и более от его исходного значения [56].

Пациенты обеих групп получали оптимальное медикаментозное лечение: бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, петлевые диуретики, антагонисты альдостерона, сердечные гликозиды. В связи с наличием жизнеугрожающих нарушений ритма в анамнезе, по данным холтеровского мониторирования, и повышенным риском внезапной сердечной смерти пяти пациентам 1-й группы и семи пациентам 2-й группы были имплантированы бивентрикулярные ЭКС с функцией дефибриллятора.

Длительность комплекса QRS оценивалась по электрокардиограмме во втором стандартном отведении.

Результаты. Эпикардиальная бивентрикулярная ЭС достоверно уменьшала продолжительность интервала QRS у пациентов с сочетанным способом КРТ с 176,2±4,3 мс до 143,4±5,1 мс (р<0,05) к шестому месяцу наблюдения. Этот эффект сохранялся к концу года — длительность QRS данной группы пациентов составила 135,7±4,2 мс (р<0,05).

Эндокардиальная бивентрикулярная ЭС также достоверно уменьшала продолжительность интервала QRS в течение всего срока наблюдения у пациентов 2-й группы, сокращая длительность QRS с 168,6±4,8 мс до 148,3±6,2 мс (р<0,05) к шестому месяцу наблюдения и до 149,3±5,5 мс (р<0,05) — к концу годичного срока наблюдения.

Межгрупповое сравнение артефиционного интервала QRS не выявило достоверных отличий между двумя группами наблюдения, хотя к концу года в группе эпикардиальной стимуляции наблюдалась тенденция к уменьшению продолжительности комплекса QRS, что можно объяснить особенностями анатомического строения коронарного синуса и трудностями проведения левожелудочкового электрода в дистальные отделы боковой вены ЛЖ.

В 1-й группе пациентов наблюдалось недостоверное уменьшение пресистолической аортальной задержки в течение 12 месяцев наблюдения с 175,2±7 до 166±6,2 мс. Во 2-й группе пресистолическая аортальная задержка достоверно уменьшилась с 173,4±4,7 до 154,6±6,6 мс (р<0,05). Межжелудочковая задержка достоверно уменьшилась в два раза в обеих группах уже к 6-му месяцу наблюдения и сохранялась до 12 месяцев после проведения СРТ. Так, в 1-й группе она уменьшилась с 74,9±4,3 до 34,5±3,7 мс к 6-му месяцу наблюдения и к 12-му месяцу наблюдения составила 34,1±4,7 мс (р<0,05), во 2-й группе данный показатель уменьшился с 70,2±3,5 до 38,6±3,6 мс к 6-му месяцу наблюдения и составил 40,5±5,3 мс к 12-му месяцу наблюдения (р<0,05). Также отмечалось достоверное увеличение длительности диастолы в обеих группах наблюдения, что свидетельствует об адекватной бивентрикулярной электростимуляции (табл.1, 2).

Уменьшение электрической диссинхронии, вызванной бивентрикулярной электростимуляцией, приводило к изменениям показателей меж- и внутрижелудочкового проведения, измеренных с помощью ЭхоКГ с одновременным ЭКГ-мониторированием. Показатели механической диссинхронии сердца уменьшались у пациентов обеих групп, независимо от способа ЭС (табл.3,4).

В 1-й группе пациентов наблюдалось достоверное уменьшение показателей диссинхронии, определяемых с помощью тканевой допплерографии в режиме синхронизированного изображения. Так, максимальная базальная задержка достоверно уменьшилась, но лишь к 6-му месяцу наблюдения с 141±15,2 до 94,8±8,3 мс (р<0,05), индекс диссинхронии достоверно уменьшился с 70,4±3,6 до 55,3±4,8 мс к 12-му месяцу наблюдения (р<0,05).

Напротив, показатели механической диссинхронии, измеренные с помощью тканевой допплерографии в режиме отслеживания ткани (tissue trecking), достоверно уменьшались к 6-му месяцу наблюдения и продолжали достоверно уменьшаться к 12-му месяцу наблюдения во всех 12 сегментах ЛЖ (табл.3).

Показатели деформации миокарда у пациентов 1-й группы недостоверно изменялись в трех проекциях.

Во 2-й группе пациентов уменьшение показателей диссинхронии в режиме синхронизированного изображения было недостоверным. Также недостоверно уменьшалась внутрижелудочковая задержка в режиме отслеживания ткани, а в 2-х сегментах она даже увеличивалась по сравнению с аналогичным показателем до начала бивентрикулярной стимуляции. Отмечалось лишь достоверное изменение деформации миокарда в двух проекциях (табл.4).

Анализ динамики механической диссинхронии в обеих группах свидетельствует, что количество показателей, достоверно уменьшающихся к концу годичного наблюдения, наблюдалось в большем количестве в группе эпикардиальной стимуляции по сравнению с группой эндокардиальной бивентрикулярной стимуляции. Возможно, это связано с теми же причинами, которые не позволяют уменьшить электрическую диссинхронию, — с трудностями проведения левожелудочкового электрода в дистальные отделы боковой стенки ЛЖ.

Анализ показателей механической диссинхронии до и после имплантации бивентрикулярного ЭКС у «респондеров» выявил достоверное ее уменьшение в режиме отслеживания ткани в 10 сегментах ЛЖ (табл.5). Также у «респондеров» достоверно уменьшалась пресистолическая аортальная задержка с 172,3±3,8 до 159,8±5 мс (р<0,05) к 6-му месяцу наблюдения. Межжелудочковая задержка также достоверно уменьшилась у «респондеров» к 6-му месяцу наблюдения — с 72,4±3,3 до 34,9±2,3 мс и к 12-му месяцу — до 34,1±3,2. Показатель деформации достоверно увеличился в одной проекции.

Анализ показателей механической диссинхронии в группе «нереспондеров» не выявил каких-либо достоверных изменений (табл.5) за исключением достоверного уменьшения межжелудочковой задержки с 75,3±5,3 до 44,1±10,1 к 6-му месяцу наблюдения и до 43,1±10,5 мс к 12-му месяцу наблюдения (р<0,05), а также увеличения длительности диастолы с 0,43±0,01 до 0,45±0,01 в течение всего периода наблюдения (р<0,05).

До начала бивентрикулярной стимуляции «респондеры» и «нереспондеры» отличались по нескольким показателям механической диссинхронии, а также деформации. Так, пациенты с отсутствием положительного ответа на лечение исходно имели достоверно менее выраженную диссинхронию: индекс базальной задержки составил 48,9±9,3 мс по сравнению с «респондерами» (66,5±4,5 мс (р<0,05)), дисперсия внутрижелудочкового сокращения составила 150,7±15,9 мс по сравнению с аналогичным показателем у «респондеров» (179,5±7,4 мс), индекс диссинхронии 54±6,2 мс по сравнению с 65,5±2,6 мс у «респондеров». Показатели деформации миокарда исходно у «нереспондеров» также были достоверно ниже — 4,5±0,8% по сравнению с 6,3±0,5% у «респондеров» в 4-камерной позиции и 4,8±0,6% по сравнению с 6,6±0,5% у «респондеров» в двухкамерной проекции.

В заключение следует отметить, что СРТ в настоящее время рассматривается как одна из основных стратегий лечения больных с рефрактерной ХСН. Существующие критерии отбора кандидатов, базирующиеся на ЭКГ, недостаточно хорошо выявляют пациентов, отвечавших на СРТ, поэтому ЭхоКГ-оценка диссинхронии должна быть включена в алгоритм обследования таких больных. Несмотря на то, что недавно завершившееся многоцентровое исследование PROSPECT, сравнивая различные ЭхоКГ-параметры диссинхронии, не выявило высокой чувствительности и специфичности какого-либо одного из них, при их совместном использовании как на этапе отбора больных, так и при наблюдении за эффективностью СРТ они играют ведущую роль. Исследования, выполненные в кардиологических клиниках с успешным опытом работы с СРТ, базируются на критериях ЭхоКГ-оценки механической диссинхронии, используя сочетания как минимум трех из них. Среди различных ЭхоКГ-методов технология ТМД обладает более высокой предсказательной ценностью для хорошего ответа на СРТ. Новые ЭхоКГ-технологии, такие как трехмерная ЭхоКГ в реальном времени, тканевая синхронизация в трехмерном режиме и технология двумерной деформации, в настоящее время активно изучаются, имеют хорошие прогностические результаты и могут быть также рекомендованы для использования при отборе пациентов на СРТ.

Выводы:

1. Эпикардиальная бивентрикулярная электрокардиостимуляция в сочетании с хирургической коррекцией атриовентрикулярной недостаточности, а также эндокардиальная бивентрикулярная стимуляция достоверно уменьшают электрическую и межжелудочковую диссинхронию в течение 12 месяцев наблюдения. Достоверного уменьшения пресистолической аортальной задержки не наблюдается.

2. Эпикардиальная бивентрикулярная электрокардиостимуляция в сочетании с хирургической коррекцией атриовентрикулярной недостаточности достоверно уменьшает механическую диссинхронию всех сегментов миокарда в режиме отслеживания ткани, что объясняется более оптимальной имплантацией левожелудочкового электрода.

3. У пациентов с положительным и отрицательным ответом на лечение происходит достоверное уменьшение длительности комплекса QRS, межжелудочковой диссинхронии миокарда в течение 12 месяцев наблюдения, однако, пациенты с положительным откликом на лечение исходно характеризуются достоверно более выраженной механической диссинхронией миокарда.

ЛИТЕРАТУРА

1. Герцен М.А. Хроническая сердечная недостаточность: эпидемиологические аспекты. М.А. Герцен, И.Д. Козлов // Медицина. — 2004. — №4. — С.107−109.

2. Алехин М.Н. Тканевой допплер в клинической эхокардиографии. — М., 2005. — 112с.

3. Никитин Н.П., Клиланд Дж.Ф. применение тканевой миокардиальной допплерографии в кардиологии // Кардиология. — 2002. — Т.42. — №3. — С.66−79.

4. Thom T., Haase N., Rosamond W. et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2006 Update. A Report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. — 2006. — P.85−151.

5. Tendera M. Epidemiology, treatment, and guidelines for the treatment of heart failure inEurope// Eur. Heart J. — 2005. — Vol. 7 (Suppl. J.). — P.5−9.

6. Heart Rhythm Society, 2006. — www.hrsonline.org.

7. NHLBI. Morbidity and Mortality: 2000 Chartbook on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases.Geneva: World Health Organization, 1996.

8. Shenkman H.J., McKinnon J.E., Khandelwal A.K. et al. Determinants of QRS Prolongation in a Generalized Heart Failure Population: Findings from the Conquest Study [Abstract 2993] // Circulation. — 2000. — Vol.102 (18 Suppl.II).

9. Pitzalis M.V., Iacoviello M., Romito R. et al. Cardiac resynchronization therapy tailored by echocardiographic evaluation of ventricular asynchrony // J Am Coll Cardiol. — 2002. — Vol.40. — P.1615—1622.

10. Schuster P., Faerestrand S. Techniques for Identification of Left Ventricular Asynchrony for Cardiac Resynchronization Therapy in Heart Failure // Indian Pacing and Electrophysiology Journal. — 2005. — Vol.5(3). — P.175−185.

11. Wiggers C.J. The muscular reactions of the mammalian ventricles to artificial surface stimuli // Am J Physiol. — 1925. — Vol.73. — P.346−378.

12. Grines C.L., Bashore T.M., Boudoulas H. et al., Functional Abnormalities in Isolated Left Bundle Branch Block; The Effect of Interventricular Asynchrony // Circulation. — 1989. — Vol.79. — P.845−853.

13. Galizio N.O., Pesce R., Valero E. et al. Which patients with congestive ytart failure may benefit from biventricular pacing? — 2003. — Vol.26, №1, Pt.2. — Р.158−161.

14. Xiao H.B, Lee C.H., Gibson D.G. Effect of left bundle branch block on diastolic function in dilated cardiomyopathy // Br. Heart. J. — 1991. — Vol.66. — P.443−447.

15. Gerber T.C., Nishimura R.A., Hayes D.L. et al., Left ventricular and biventricular pacing in Congestive Heart Failure // Mayo Clin Proc. — 2001. — Vol.76. — P.803−812.

16. Verbeek X.A.A.M., Vernooy K., Peschar M. et al., Quantification of interventricular asynchrony during LBBB and ventricular pacing // Am J Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2002. — Vol.283. — Р.1370—1378.

17. Havranek E.P., Masoudi F.A., Westfall K.A. et al. Spectrum of heart failure in older patients: Results from the National Heart Failure Project // Am Heart J. — 2002. — Vol.143. — P.412−417.

18. Schoeller R., Andresen D., Buttner P. et al. First-or second-degree atrioventricular block as a risk factor in idiopathic dilated cardiomyopathy // Am J Cardiol. — 1993. — Vol.71. — P.720−726.

19. Aaronson K., Schwartz J.S., Chen T. et al. Development and prospective validation of a clinical index to predict survival in ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation // Circulation. — 1997. — Vol.95. — P.2660—2667.

20. Farwell D., Patel N.R., Hall A. et al. How many people with heart failure are appropriate for biventricular resynchronization? // Eur Heart. J. — 2000. — Vol.21. — P1246—1250.

21. Donal E., Leclercq C., De Place C., Crocq C., Solnon A., Cohen-Solal A., Mabo P., Daubert J.C. Concordance between mechanical and electrical dyssynchrony in heart failure patients: a function of the underlying cardiomyopathy? // J Cardiovasc Electrophysiol. — 2007. — Sep.18(10). — P.1022—1027.

22. Cazeau S., Ritter P., Bakdach S., Lazarus A.,LimousinM., Henao L., Mundler O., Daubert J.C., Mugica J. Four chamber pacing In dilated cardiomyopathy // Pacing Clin. Electrophysiol. — 1994. — Vol.17. — P.1974—1979.

23. McAlister F.A., Ezekowitz J.A., Wiebe N. et al. Systematic review: cardiac resynchronization in patients with symptomatic heart failure // Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol.141. — Р.381−390.

24. McAlister F.A., Ezekowitz J.A., Wiebe N. et al. Systematic review: cardiac resynchronization in patients with symptomatic heart failure // Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol.141. — Р.381−390.

25. Epstein A.E., DiMarco J.P., Ellenbogen, K.A. et al. ACC/AHA/HRS 2008 Guidelines for Device-Based Therapy of Cardiac Rhythm Abnormalities: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices): developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery and Society of Thoracic Surgeons // Circulation. — 2008. — Vol.117. — P.350.

26. Reuter S., Garrigue S., Bordachar P. et al. Intermediate-term results of biventricular pacing in heart failure: Correlation between clinical and hemodynamic data // PACE. — 2000. — Vol.23. — P.1713—1717.

27. Winter S., Nesser H.J. Echocardiography for cardiac resynchronization. — 2007.

28. Gras D., Mabo P., Tang T. et al. Multisite pacing as a supplemental treatment of congestive heart failure: preliminary results of the Medtronic Inc. InSync Study PACE. — 1998. — Vol.21. — P.2249—2255.

29. Cazeau S., Leclercq C., Lavergne T. et al. Multisite Stimulation in Cardiomyopathies (MUSTIC) Study Investigators: Effects of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol.344. — P.873−880.

30. Haywood G. Biventricular pacing in heart failure: update on results from clinical trials // Curr. Control. Trials Cardiovasc. Med. — 2001. — Vol.2. — P.292−297.

31. Abraham W.T., Fisher W.G., Smith A.L. et al. for the MIRACLE Study Group. Cardiac Resynchronization in Chronic Heart Failure // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol.346. — P.1845—1853.

32. Bristow M.R., Saxon L.A., Boehmer J. et al. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol.350. — Р.2140—2150.

33. Carson P., Anand I., O’Connor C. et al. Mode of death in advanced heart failure: the Comparison of Medical, Pacing, and Defibrillation Therapies in Heart Failure (COMPANION) trial // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — Vol.46, №12. — Р.2329 −2334.

34. Cleland J.G.F., Daubert J.C., Erdmann E. et al. The CARE-HF study (Cardiac Resynchronisation in Heart Failure study): rationale, design and end-points // Eur. J. Heart Fail. 2001. — Vol.3. — Р.481−489.

35. Cleland J.G.F., Daubert J.C., Erdmann E. et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol.352. — Р.1539—1549.

36. Cleland J.G.F., Daubert J.C., Erdmann E. et al. Long-term effects of cardiac resynchronization therapy on mortality in heart failure [the CАrdiac RЕsynchronization-Heart Failure (CARE-HF) trial extension phase] // Eur. Heart J. — 2006. — Vol.27. — Р.1928—1932.

37. Lane R.E., Chow A.W., Chin D., Mayet J. Selection and optimisation of biventricular pacing: the role of echocardiography // Heart. — 2004. — Vol.90 (Suppl.6). — P.10−16.

38. Saxon L.A., Kumar K.N., De Marco T. Heart failure and cardiac resynchronization therapies: US experience in the year 2000. Ann Noninvas Electrocardiol. — 2000. — Vol.5. — P.188−194.

39. Saxon L.A., De Marco T., Schafer J., Chatterjee K., Kumar U.N., Foster E. Effects of Long-Term Biventricular Stimulation for Resynchronization on Echocardiographic Measures of Remodeling // Circulation. — 2002. — Vol.105. — P.1304—1310.

40. Sogaard P., Hassager C. Tissue Doppler imaging  as a guide to resynchronization therapy in patients with congestive heart failure// Curr Opin Cardiol. 2004 Sep;19(5):447−51.

41. Bax J.J., Molhoek S.G., van Erven L., Voogd P.J., Somer S., Boersma E., Steendijk P., Schalij M.J., Van der Wall E.E. Usefulness of myocardial tissue Doppler echocardiography to evaluate left ventricular dyssynchrony before and after biventricular pacing in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Am J Cardiol. — 2003. — Jan 1.91(1). — P.94−97.

42. Yu С.M., Chau E., Sanderson J.E., Fan K., Tang M.O., Fung W.H., Lin H., Kong S.L., Lam Y.M., Hill M.R., Lau C.P. Tissue Doppler Echocardiographic Evidence of Reverse Remodeling and Improved Synchronicity by Simultaneously Delaying Regional Contraction After Biventricular Pacing Therapy in Heart Failure // Circulation. — 2002. — Vol.105. — P.438.

43. Kass D.A. Ventricular resynchronization: pathophysiology and identification of responders // Rev Cardiovasc Med. — 2003. — Vol.4 (Suppl.2). — Р.3−13.

44. Yu С.M., Bax J.J., Monaghan M., Nihoyannopoulos P. Echocardiographic evaluation of cardiac dyssynchrony for predicting a favorable response to cardiac resynchronisation therapy // Heart. — 2004. — Vol.90 (Suppl.VIP). — P.17−22.

45. Bax J.J., Bleeker G.B., Marwick T.H. et al. Left ventricular dyssynchrony predicts response and prognosis after cardiac resynchronization therapy // J Am Coll Cardiol. — 2004. — Vol.44. — P.1834—1840.

46. Sogaard P., Egeblad H., Kim W.Y. et al. Tissue Doppler imaging predicts improved systolic performance and reversed left ventricular remodeling during long-term cardiac resynchronization therapy // J Am Coll Cardiol. — 2002. — Vol.40. — P.723−730.

47. Yu C.M., Fung J.W., Zhang Q., Chan C.K., Chan Y.S., Lin H., Kum L.C., Kong S.L., Zhang Y., Sanderson J.E. Tissue Doppler imaging is superior to strain rate imaging and postsystolic shortening on the prediction of reverse remodeling in both ischemic and nonaschemic heart failure after cardiac resynchronization therapy // Circulation. — 2004. — Vol.110. — P.66−73.

48. Bleeker G.B., Schalij M.J., Molhoek S.G. et al. Frequency of ventricular dyssynchrony in patients with heart failure and narrow QRS complex // Am J Cardiol. — 2005. — Vol.95. — Р.140−142.

49. Cazeau S., Daubert J.C., Tavazzi L. et al. Responders to cardiac resynchronization therapy with narrow or intermediate QRS complex identified by simple echocardiographic indices of dyssynchrony: The DESIRE study // Eur J Heard Failure. — 2008. — Vol.10. — Р.273−280.

50. Marwick T.H. Hype and Hope in the use of echocardiography for selection for cardiac resynchronization therapy. — 2008. — Vol.20. — Р.2573—2576.

51. Beshai J.F., Grimm R., Nagueh S.F. et al. Cardiac-resynchronization therapy in heart failure with narrow QRS complex // N Engl J Med. — 2007. — Vol.357. — Р.2461—2471.

52. Chung E.S., Leon A.R., Tavazzi L., Sun J.P., Nyhoyannopoulos P., Merlino J., Abraham W.T., Ghio S., Leclercq C., Bax J.J., Yu C.M., Gorcsan J III, St. John S.M., De Sutter J., Murillo J. Results of the predictors of response to CRT (PROSPECT) trial // Circulation. — 2008. — Vol.117. — Р.2608—2616.

53. Vardas P., Auricchio A., Blanc J. et al. Guidliens for cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. — 2007. — Vol.28. — P.2256—2295.

54. MiyazakiC., Powell B.D., Bruce C.J., Espinosa R.E., Redfield M.M., Miller F.A., Hayes D.L., Cha Y. -M. and J.K. Oh Comparison of Echocardiographic Dyssynchrony Assessment by Tissue Velocity and Strain Imaging in Subjects With or Without Systolic Dysfunction and With or Without Left Bundle-Branch Block // Circulation. — May 20. — 2008. — Vol.117(20). — Р.2617—2625.

55. Turner M.S., Bleasdale R.A., Vinereanu D. et al. Electrical and mechanical components of dyssynchrony in heart failure patients with normal QRS duration and left bundle-branch block: Impact of left and biventricular pacing // Circulation. — 2004. — Vol.109. — Р.2544—2549.

56. Yu C.M., Bleeker G.B., Fyng W.H., Lin H. et al. Left ventricular reserve remodeling, but not clinical improvement predict long-term survival after cardiac resynchronization therapy // Circulation. — 2005. — Vol.112. — P.1580—1586.

 

ХИМИОПРОФИЛАКТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ЛИЦ

А.П. Астровко¹, Е.М. Скрягина¹, А.В. Богомазова¹, А.Е. Скрягин²

¹РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии, Минск;

²Белорусский государственный медицинский университет, Минск

В статье приводятся сведения о заболеваемости ВИЧ-ассоциированным туберкулезом в Республике Беларусь,   его распространенности по регионам республики. Описаны результаты клинических исследований, показавших, что наиболее неблагоприятной в прогностическом плане является группа больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, у которых ВИЧ-инфекция выявлена на фоне активного туберкулезного процесса. Разработаны показания и противопоказания к химиопрофилактике туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц.

Ключевые слова: туберкулез, ВИЧ-инфекция, профилактика, эпиднадзор.

Нарастание эпидемий ВИЧ-инфекции и туберкулеза увеличивает потребность в эпиднадзоре для более точного уяснения тенденций развития этих эпидемий и для разработки соответствующей стратегии борьбы с ними. Эпиднадзор за ВИЧ-инфекцией среди больных туберкулезом становится особенно важным, так как эпидемия ВИЧ-инфекции продолжает обострять проблему туберкулеза, и необходимы новые срочные меры для контроля за сочетанными инфекциями.

Эпиднадзор представляет собой «систему сбора информации, необходимой для защиты, разработки, планирования и оценки функционирования общественного здравоохранения». Общими целями системы эпиднадзора являются сбор, анализ и дальнейшее распространение точных сведений об эпидемиологической ситуации. Эпиднадзор должен способствовать лучшему пониманию проблемы и обеспечивать надежную, своевременную и экономически эффективную информацию о рекомендуемых действиях.

Данные эпиднадзора необходимы для своевременного выявления и лечения туберкулезной инфекции у ВИЧ-инфицированных лиц, а также для проведения своевременных профилактических мероприятий у данной категории пациентов. Поэтому ВИЧ-инфицированные лица представляют собой целевую группу для проведения химиопрофилактического лечения.

Целью работы явилось проведение анализа распространенности и клинического течения ВИЧ-ассоциированного туберкулеза в Республике Беларусь и разработка показаний и противопоказаний для химиопрофилактики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц.

Для получения своевременной и достоверной информации по ВИЧ-ассоциированному туберкулезу в республике была разработана система эпиднадзора, разработанная в ГУ «РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии», включающая следующие компоненты: учетную документацию, государственную статистическую отчетную форму, ежеквартальную ведомственную отчетную форму и Государственный регистр «Туберкулез».

В Республике Беларусь отмечается достоверный рост заболеваемости ВИЧ-ассоциированным туберкулезом. Мониторинг этого заболевания в республике за последние 8 лет позволил установить, что в 2002г. было выявлено 35 случаев сочетанной инфекции, в 2003 — 45, в 2004 — 77, в 2005 — 139, в 2006 — 182, в 2007 — 190, в 2008 — 245 и в 2009 — 265 случаев соответственно (рис.1). Кумулятивное число случаев сочетанной инфекции составило на 1.01.2010г. 1243 человека. В 2009г. выявлено в 7,5 раза больше больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, чем в 2002г.

Если для заболеваемости ТБ и ВИЧ в республике с 2002 по 2009гг. характерна линейная зависимость (с тенденцией снижения по туберкулезу и роста по ВИЧ-инфекции), то заболеваемость ВИЧ-ТБ нарастает по экспоненте (рис.1).

Таким образом, распространенность ВИЧ-ассоциированного туберкулеза по состоянию на 1.10.2010г. составила 3,6 случая на 100 тыс. населения или 2,7% от распространенности туберкулезной инфекции (134,8 случая на 100 тыс. населения). Сравнивая с 2009г., можно отметить нарастание распространенности ВИЧ-ассоциированного туберкулеза (на 20%), что коррелирует с ростом выявляемости сочетанных инфекций. Наибольший уровень распространенности установлен в Гомельской области — 12,8 случая на 100 тыс. населения в 2008г. и 13,4 случая на 100 тыс. населения в 2009г., наименьший — в г. Минске, Брестской и Могилевской областях (соответственно 0,8, 1,0 и 1,5 случая на 100 тыс. населения в 2008г. и 1,6, 0,8 и 0,9 случая на 100 тыс. населения в 2009г.)

Для изучения особенностей клинического течения ВИЧ-ассоциированного туберкулеза исследуемые пациенты были разделены на 3 группы. В 1-ю вошли пациенты, у которых туберкулез присоединился на фоне установленной ВИЧ-инфекции (ВИЧ/ТБ, 79 человек, 63,7%), во 2-ю — лица, у которых ВИЧ-инфекция выявлена на фоне активного туберкулезного процесса (ТБ/ВИЧ, 19 человек, 15,3%), и в 3-ю группу — пациенты, у которых ВИЧ-инфекция и туберкулез были установлены одновременно (26 человек, 21,1%).

При проведении анализа выявлено достоверное преобладание в 1-й группе (ВИЧ/ТБ) лиц, употребляющих наркотики (p<0,001) и имеющих в анамнезе пребывание в ИТУ (p<0,05). Вместе с тем, данная особенность достоверно не отразилась на ухудшении клинических проявлений туберкулезного процесса и его исходов (по показателю летальности).

Установлено, что наиболее неблагоприятной в прогностическом плане является 2-я группа (ТБ/ВИЧ), летальность наблюдаемых лиц в которой составила 57,9% и была достоверно выше, чем в других анализируемых группах (p<0,05).

При сравнении контингентов больных туберкулезом по признаку летальности во время проведения когортного анализа в 2008 и 2009гг. (6,7% и 6,1% соответственно) оказалось, что среди ВИЧ-ассоциированного туберкулеза этот показатель значительно выше (в 3-й группе — в 4 раза, в 1-й — в 6,5 раза и во 2-й — в 9,5 раза).

Столь неблагоприятные исходы течения туберкулезной инфекции среди ВИЧ-инфицированных лиц диктуют необходимость разработки профилактических мероприятий по туберкулезу среди данного контингента.

По рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, всем ВИЧ-инфицированным необходимо предлагать химиопрофилактику (ХП) изониазидом.

Для определения эффективности ХП было проведено проспективное исследование по типу случай-контроль.

В исследование вошли 2 группы ВИЧ-инфицированных: в одной проводилась ХП изониазидом 2 раза в неделю в течение 6 месяцев в дозе 300 мг/сут. (26 человек), в другой (контрольной, 34 человека) — нет. Срок наблюдения за группами составил 1 год.

В основной группе лица из контактов составили 73,1% (26,9% — с МЛУ-ТБ), в контрольной группе лица из контактов составили 47,1% (14,7% — с МЛУ-ТБ). Лица, не вошедшие в число контактных по туберкулезу, имели положительную реакцию Манту.

Как видно из таблицы, на фоне проводимого химиопрофилактического лечения изониазидом отмечено значительное снижение числа заболевших туберкулезом ВИЧ-инфицированных лиц в основной группе — как по общему числу заболевших активным туберкулезом (p<0,05), так и среди контактных лиц (p<0,01).

Вместе с тем, из очагов туберкулезной инфекции с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя, уровень заболеваемости остался высоким как в основной, так и в контрольной группах, достоверных различий между ними не выявлено.

Таким образом, проведение химиопрофилактики изониазидом не показано ВИЧ-инфицированным лицам, находившимся в контакте с множественно лекарственно-устойчивым туберкулезом.

Химиопрофилактика проводится путем приема изониазида в суточной дозе 5мг/кг веса (не более 300мг в сутки) ежедневно в течение 6 месяцев. Альтернативная схема — прием изониазида 2 раза в неделю в течение 6 месяцев под непосредственным контролем медработников. Оценка эффективности химиопрофилактики проводится на регулярной основе (ежемесячно) с обязательным контролем перерывов в лечении, приверженности, побочных явлений, отказов от лечения, завершенности курса лечения.

На основании проведенных исследований авторами сформулированы основные показания и противопоказания для проведения ХП у ВИЧ-инфицированных лиц.

Показания: — установленная латентная туберкулезная инфекция; — тесный контакт с пациентом, больным активной формой туберкулеза, даже при отрицательных диагностических тестах на латентную туберкулезную инфекцию; — наличие остаточных поствоспалительных и/или посттуберкулезных изменений на рентгенограммах; — выраженная иммуносупрессия в стадии преСПИД и СПИД (СД<200 кл/мкл).

Противопоказания: — контакт с пациентом, больным множественно лекарственно-устойчивым туберкулезом; — активный туберкулез; — беременность и период лактации; — злоупотребление алкоголем; — активные заболевания печени; — лечение туберкулеза в последние 2 года.

Выводы:

1. В Республике Беларусь отмечается достоверный рост заболеваемости ВИЧ-ассоциированным туберкулезом. Распространенность ВИЧ-ассоциированного туберкулеза по состоянию на 1.10.2010г. составила 3,6 случая на 100 тыс. населения или 2,7% от распространенности туберкулезной инфекции (134,8 случая на 100 тыс. населения).

2. Установлено, что наиболее неблагоприятной в прогностическом плане является группа больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, у которых ВИЧ-инфекция выявлена на фоне активного туберкулезного процесса. Показатель летальности в группе составил 57,9% и был достоверно выше, чем в других анализируемых группах (p<0,05), и в 9,5 раза выше, чем в когортах больных туберкулезом 2008 и 2009гг.

3. Разработаны показания и противопоказания к химиопрофилактике туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц. Проведение химиопрофилактики изониазидом не показано ВИЧ-инфицированным лицам с доказанным контактом с множественно лекарственно-устойчивым туберкулезом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Getahun H. et al. HIV infection associated tuberculosis: the epidemiology and the response. Clinical Infectious Diseases, 2010, 50: S.201−207; doi: 10. 1086/651492.

2. Granich R. et al. Prevention of tuberculosis in people living with HIV. Clinical Infectious Diseases, 2010, 50: S.215−222; doi: 10. 1086/651494.

3. WHO. Global tuberculosis control: a short update to the 2010 Report. December 2009.Geneva,Switzerland, World Health Organization, 2010.

4. WHO. TB/HIV: a clinical manual. Geneva, Switzerland, World Health Organization, 2004 (WHO/HTM/TB/2004.329)

5. Особенности клинического течения и лечение ВИЧ-ассоциированного туберкулеза легких / П.С. Кривонос, Г.С. Авдеев, Г.Л. Гуревич, Е.М. Скрягина, Н.С. Морозкина // Пульмонология и фтизиатрия. — Минск, 2003. — С.294−305.

 

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С

САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ II ТИПА. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ «НИКА»

( НолИпрел форте А Как терапия первого выбора у пациентов с сАхарным диабетом

 2 типа и артериальной гипертензией)

Т.А. Нечесова¹, А.П. Шепелькевич², Т.В. Горбат¹

¹Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск;

²Белорусский государственный медицинский университет, Минск

В статье представлены данные проспективного, открытого исследования лечения 445 пациентов с сахарным диабетом II типа и артериальной гипертензией. Показано, что назначение Нолипрела форте А® пациентам данной группы позволяет добиться снижения артериального давления у 73% больных. Доказано нефропротективное действие Нолипрела форте А® и его положительное влияние на сосуды. Высокая эффективность препарата сочетается с хорошей переносимостью и высокой приверженностью лечению.

Ключевые слова: сахарный диабет, артериальная гипертензия, целевые уровни артериального давления, антигипертензивная терапия.

Сочетание артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета 2 типа (СД-2) является основной причиной преждевременной инвалидности и смертности пациентов от сердечно-сосудистых осложнений [1,13].

В исследовании MRFIT было доказано, что при СД-2 риск развития сердечно-сосудистых осложнений выше, чем в обычной популяции, в 2−3 раза, а при сочетании АГ с СД этот риск возрастает еще в 2−3 раза [12]. Основными причинами инвалидизации и смертности являются инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность. Эпидемиологические исследования показали, что в дебюте СД-2 примерно у 50% больных уже имеются макро- и микрососудистые осложнения [7]. Недавно полученные данные свидетельствуют, что структурные изменения в резистентных артериях, известные как ремоделирование сосудов, больше выражены у пациентов, одновременно имеющих СД и АГ, по сравнению с теми, кто имеет только одно из данных заболеваний [11]. Это позволяет предположить синергизм факторов риска при повреждающем действии на сосудистую стенку [10]. Наличие структурных изменений в микроциркуляции, по мнению ряда авторов, является наиболее мощным предвестником развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов СД и АГ [10,11]. Данные авторы, используя множественный регрессионный анализ Кокса, показали, что структура резистивных сосудов и пульсовое давление были единственными предикторами ССО даже тогда, когда в модель включали все традиционные факторы риска [11].

Известно, что интенсивная антигипертензивная терапия с достижением целевого уровня АД ниже 130/80 мм рт.ст. является главнейшей задачей в лечении пациентов с СД-II [15,16]. Однако в реальной клинической практике коррекция АД у пациентов с СД крайне неудовлетворительная [5,15].

На современном этапе ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), сартаны и антагонисты кальция являются препаратами выбора для гипотензивной терапии у пациентов с СД. Эти лекарственные средства в данной клинической ситуации обладают рядом преимуществ: влияют на функцию эндотелия и снижение инсулинорезистентности, производят нефропротекторные и вазопротекторные эффекты, не оказывают отрицательного влияния на пуриновый и липидный обмены [6,14].

В самом крупном исследовании популяции пациентов с СД-2 — ADVANCE — было доказано, что комбинация периндоприла и индапамида позволяет снизить риск смерти, коронарных и почечных осложнений [8]. Некоторые авторы считают, что данный эффект связан с влиянием на структуру резистивных артерий препарата Нолипрел форте А® [11].

После публикаций результатов исследования ADVANCE эксперты Европейского общества артериальной гипертензии внесли дополнения к рекомендациям по лечению АГ, считая целесообразным назначать комбинацию периндоприла и индапамида всем пациентам СД-II с АГ [16].

В связи с вышеизложенным мы спланировали исследование, целью которого было изучить антигипертензивную эффективность и переносимость фиксированной комбинации Нолипрела форте А® у пациентов с СД-2 и АГ в повседневной врачебной практике.

Материал и методы. Для достижения цели программы «НИКА» были разработаны протоколы исследования, индивидуальные регистрационные карты и формы письменного согласия пациентов. Последние включались в программу после подписания информационного согласия.

Исследование было проспективным, несравнительным, открытым, с подбором дозы препарата. В программе приняли участие 34 врача-кардиолога и 22 врача-эндокринолога г.Минска. Каждый врач включал в исследование 15 пациентов, которые соответствовали следующим критериям: наличие СД-2, АГ с исходным уровнем АД≥130/80 мм рт.ст. и информированное согласие пациента на исследование.

Критериями исключения из исследования являлись: возраст младше 18 лет, сопутствующая почечная или печеночная недостаточность, известная гиперчувствительность к ингибиторам АПФ или индапамиду, нелеченная сердечная недостаточность, репродуктивный возраст у женщин, планирующих беременность. Программа исследования включала две фазы: 1) скрининг пациентов в течение 30 дней, 2) активная гипотензивная терапия с достижением целевого уровня АД<130/80 мм рт.ст. в течение 6 месяцев от первого визита. Были сформированы две группы наблюдения: I — пациенты СД-2 и АГ, которые ранее не получали антигипертензивную терапию; II — пациенты, у которых не достигался целевой уровень АД во время предшествующей терапии. Врач по своему усмотрению переводил пациента на Нолипрел форте А® или добавлял данный препарат в комбинацию (которая не включала диуретики и/или ИАПФ или антагонисты к рецепторам ангиотензина-II). Доза Нолипрела форте А® титровалась в зависимости от уровня АД. При необходимости, начиная со второго визита (через 1 месяц), доза препарата могла быть увеличена до 2 таблеток Нолипрела форте А® 1 раз в сутки в один прием.

Во время скринирующей фазы и через 6 месяцев лечения проводилась оценка кардиоваскулярных факторов риска, электрокардиограммы, определялся липидный состав крови, уровень гликемии натощак и гликированного гемоглобина, креатинина, калия крови. В анализах мочи определяли протеинурию, а при ее отсутствии — микроальбуминурию (МАУ). Показатели последней не только свидетельствуют о раннем поражении почек, но и отражают состояние микроциркуляции в целом [2]. Для оценки эластичности сосудов записывалась скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) на каротидно-радиальном расстоянии методом импендасной плетизмографии. Во время всех визитов измерялись уровень АД в положении сидя и стоя (для выявления ортостатической гипотензии) и частота сердечных сокращений (ЧСС), а также оценивались эффективность и переносимость лечения.

При завершении программы исследования оценивались следующие показатели: 1) процент пациентов, достигших целевого уровня АД (<130/80 мм рт.ст.); 2) процент пациентов, достигших целевого уровня АД при различных схема лечения; 3) динамика САД, ДАД и ПД в течение всего срока наблюдения; 4) изменения показателей СРПВ и МАУ под влиянием терапии; 5) процент пациентов с побочными эффектами лечения, из-за которых препарат был отменен; 6) эффективность и переносимость проведенного лечения, по мнению врачей и пациентов.

Статистическая обработка данных проводилась в программах «Biostat 2007». Данные представлены в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего при нормальном распределении признака и медианы (Ме, 1-й квартиль; 3-й квартиль) при распределении признака, отличающегося от нормального. Использовались параметрические и непараметрические методы. Сравнение двух зависимых выборок оценивалось по парному критерию Стьюдента и тесту совпадающих пар Уилкоксона. Выраженность качественного признака определялась по доле лиц с этим признаком (критерий c²). Различия считались достоверными при p<0,05.

Результаты и обсуждение. В исследование были включены 473 пациента, из которых 445 прошли все 4 визита (приверженность составила 94%).

Статистическая обработка проведена на выборке из 473 человек — 215 (45%) мужчин и 258 (55%) женщин в возрасте 57,9±0,43 года. Характеристика пациентов представлена в табл.1. АГ I ст. была у 43%, АГ II ст. — у 44%, АГ III ст. — у 13% пациентов. Длительность диабета более 15 лет была у 5% обследуемых; от 10 до 15 лет — у 8%; от 5 до 10 лет — у 27%; 60% пациентов знали о наличие СД в течение 5 лет. Показатели кардиоваскулярного риска представлены в табл.2.

Следует отметить, что нарушения липидного обмена были выявлены у 83% пациентов, МАУ — у 36%, протеинурия — у 14% обследуемых.

На момент включения в исследование 68% пациентов принимали антигипертензивное лечение, однако только у 8% из них уровень АД был ниже 130/80 мм рт.ст.; 32% пациентов антигипертензивную терапию ранее не принимали.

Исходный уровень систолического АД (САД) в положении сидя составил 157,3±0,78 ммрт.ст., диастолического — 93,9±0,41 ммрт.ст., пульсового — 63,4±0,64 ммрт.ст. Число сердечных сокращений (ЧСС) было 75,9±0,41 уд./мин.

Эффективность лечения. Через 1 месяц лечения САД пациентов в среднем снизилось на 18,0±0,59 мм рт.ст., через три месяца — на 23,1±0,72 мм рт.ст., а через шесть месяцев — на 27,4±0,73 мм рт.ст. Достоверное снижение САД с 157,3±0,78 мм рт.ст. до 129,3±0,45 мм рт.ст. отмечено через 6 месяцев лечения (рис.1). Целевой уровень САД достигнут у 73% пациентов (рис.2).

Достоверное снижение диастолического АД (ДАД) с 93,9±0,41 ммрт.ст. до 80,9±0,31 ммрт.ст. также было достигнуто через 6 месяцев лечения (рис.1). Уровень ДАД<80 ммрт.ст. был зафиксирован у 70% пациентов (рис.2).

К моменту завершения программы положительная динамика зарегистрирована по пульсовому давлению, которое достоверно (p<0,0001) снизилось с 64,3±0,64 до 48,3±0,37 ммрт.ст. (рис.1).

На рисунке видно, что от визита к визиту отмечалось постепенное и достоверное снижение САД, ДАД и ПД, что свидетельствует о хорошей гипотензивной эффективности Нолипрела форте А®. Максимальный эффект по достижению целевого уровня САД и ДАД был достигнут в группе пациентов, которые получали комбинированную терапию Нолипрелом форте А® с другими гипотензивными препаратами, и в группе, где доза Нолипрела форте А® была увеличена до двух таблеток в сутки. Однако следует отметить, что у пациентов которые получали только одну таблетку Нолипрела форте А® в сутки, целевой уровень САД был достигнут в 76% и ДАД — в 72% случаев (рис.3).

Полученные данные подтверждают высокую эффективность изучаемого препарата у пациентов с СД-II. Ранее белорусскими исследователями был доказан хороший гипотензивный эффект Нолипрела форте А® у пациентов с АГ I-II ст. с факторами риска [4].

В ходе исследования было доказано, что гипотензивный эффект Нолипрела форте А® сочетается с положительным влиянием препарата на сосуды и функцию почек. Скорость распространения пульсовой волны достоверно (Z=2,87, p=0,004) снизилась с 10,8 м/с до 9,5 м/с.

У 212 пациентов в исходном состоянии и через 6 месяцев лечения был определен уровень МАУ, которая является интегральным маркером поражения микроциркуляторного русла и отражает кардиоренальные взаимоотношения при АГ и СД-2 [2,3]. У 38% пациентов уровень МАУ в исходном состоянии был повышен. В процессе лечения у 68% данных пациентов показатель МАУ снизился до нормальных значений.

Динамика метаболических показателей. Наше исследование показало метаболическую нейтральность Нолипрела форте А®. Уровень гликемии натощак снизился с 7,65±0,09 ммоль/л до 6,12±0,05 ммоль/л (p=0,0001), общего холестерина — с 6,02±0,06 ммоль/л до 5,29±0,04 ммоль/л, триглицеридов — с 2,19±0,05 ммоль/л до 1,83±0,03 ммоль/л (p=0,0001), липопротеидов низкой плотности — с 3,46±0,06 ммоль/л до 3,02±0,1 ммоль/л. Уровень липопротеидов высокой плотности повысился с 1,34±0,03 ммоль/л до 1,44±0,03 ммоль/л (p=0,0001). Следует отметить, что только 11% пациентов получали липидоснижающую терапию.

Переносимость лечения у пациентов с СД 2 типа. В целом отказались продолжить лечение 19 пациентов (4%): 1,3% — по финансовым причинам; 0,6% — в связи с нормализацией АД и хорошим самочувствием; 0,4% — в связи с отменой препарата после консультаций другими врачами; 1,7% — в связи с появлением побочных явлений. Аллергическая реакция была выявлена у 1,3%, тошнота — у 0,2%, кашель — 0,2% пациентов. Врачи оценили переносимость проводимого лечения как хорошую и очень хорошую у 98% пациентов. В свою очередь, 99% пациентов оценили свою переносимость как хорошую и очень хорошую.

Заключение. Особенностью программы «НИКА» явилась оценка возможности эффективной антигипертензивной терапии в реальной клинической практике врачей-кардиологов и эндокринологов. Наблюдение и лечение пациентов с СД-2 с не контролируемой на предшествующем лечении АГ в соответствии с рекомендациями ЕОК/ЕОАГ (2007г.) позволило добиться снижения АД в среднем на 28/13 мм рт.ст. У 73% пациентов был достигнут целевой уровень САД, у 70% — ДАД и у 76% — ПД. Высокая эффективность лечения сочеталась с хорошей переносимостью и высокой приверженностью — 94% пациентов прошли все 4 визита. Кроме того, эффективность терапии проявилась не только хорошим гипотензивным эффектом Нолипрела форте А®, но и способностью препарата оказывать положительные сосудистые и нефропротективные эффекты.

Полученные результаты позволяют рекомендовать использовать Нолипрел форте А® у всех пациентов с СД 2 типа.

Список врачей-участников программы:

З.В. Артюх, Л.А. Бабич, О.А. Барбук, Е.С. Бельская, И.К. Билодид, Д.И. Богданович, Е.В. Большова, В.П. Бородько, В.В. Бузо, И.И. Бурко, А.А. Вавилова, Н.К. Варавва, В.В. Гончарова, Н.А. Дорошевич, З.В. Заборовская, Т.А. Зайцева, И.О. Зыкова, А.Г. Казак, И.В. Качар, Ж.М. Кириленко, М.Л. Корсак, Л.П. Кошель, Е.И. Кузьменкова, В.В. Кузьмич, И.В. Лазарева, Е.Н. Левашкевич, Т.А. Леонова, И.Е. Лушникова, М.Г. Малышкина, Н.В. Манкевич, Т.В. Нечаева, Н.П. Олиферко, Г.В. Петрович, Л.И. Плащинская, Н.Я. Полевкова, Л.В. Попова, Г.И. Прищепова, Н.В. Радчикова, С.М. Рачок, Е.Г. Реунова, Е.М. Ровдо, Н.И. Романова, А.С. Рудой, А.И. Русинович, С.В. Самоходкина, Н.Л. Сентюрова, Л.В. Сильванович, С.П. Соловей, Ж.Г. Сосиновская, Е.В. Спижарная, С.В. Суворова, И.П. Товпик, Н.В. Феоктистова, О.Л. Шамардина, И.И. Шолохова, Е.В. Юреня.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. / М: МИА, 2006. — 344с.

2. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В., Сагинова Е.А. Микроальбуминурия — интегральный маркер кардиоренальных взаимоотношений при артериальной гипертензии // www. Consilium-medicum com.

3. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек // Тер. Архив. — 2004. — №6. — С.39−46.

4. Нечесова Т.А., Митьковская Н.П., Лачимова Т.И., Лоллини В.А., Статкевич Ф.М., Долгошей Т.С., Жданов А.А. Лечение артериальной гипертензии в амбулаторной практике фиксированной низкодозовой комбинацией (Исследование НОТА: Нолипрел как терапия первого выбора при артериальной гипертензии) // Лечебное дело. — 2008. — №1(1). — С.12−16.

5. Павлова О.С., Нечесова Т.А., Ливенцева М.М., Коробко И.Ю. и др. Врачебная практика лечения больных артериальной гипертензией в Республике Беларусь // Лечебное дело. — 2008. — №3(3). — С.23−27.

6. Ткачева О.Н., Барабашкина А.В., Новикова И.М., Рунихина Н.К. Изучение эффектов комбинации рамиприла и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом II типа // Кардиология. — 2009. — №5. — С.40−47.

7. Шишкова В.Н., Мамедов М.Н. Антигипергликемические препараты в первичной профилактике сахарного диабета // Врач. — 2007. — №5. — С.20−23.

8. ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type II diabetes mellitus (ADVANCE trial) // Lancet, 2007. — Vol.370. — P.828−840.

9. Nechesova T., Lollini V., Mitkovskaya N., Dolgoshei T., Stanevich F. Antihypertensive efficacy and safety of first-line low-dose combination perindopril/indapamide (Noliprel) in daily medical practice / European Meeting on Hypertension. -Milan. — 2007. — Vol.25. — 372 р.

10. Rizzoni D., Ported E., Boari GEM et all. Prognostic significance of small artery structure in hypertension // Circulation. — 2003. — Vol.108. — P.2230—2235.

11. Safare M. Macro- and Microcirculation in Hypertension //London: Lippincott Williams and Wilkins. — 2005. — 151p.

12. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J. D., Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. — 1993. — Vol.16. — P.434−444.

13. Stumvol M. Goldstein B., Van Haeften T. Type II diabetes: principles of pathogenesis and therapy // Lancet. — 2005. — Vol.365. — P.1333—1346.

14.UKProspective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complication in type II diabetes: UKPDS 38 // BMJ. — 1998. — Vol.317(7160). — P.703−713.

15. Mancia G, Grassi G, Kieldsen S. Manual of Hypertension of the European Society of Hypertension / Informa Health Care. — 2008. — 385 p.

16. 2007 Guidelines for the Management of arterial hypertension, task force of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology // J Hypertension. — 2007. — Vol.25. — №6. — P.1105—1187.

 

 

ДИГИДРОПИРИДИНОВЫЕ АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ — НОВЫЙ РЕЗЕРВ СНИЖЕНИЯ РИСКА ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Ю.Н. Сиренко

Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско АМН Украины, Киев

В статье приводятся данные об особенностях  фармакокинетики и  фармакодинамики  лерканидипина,  данные экспериментальных и клинических работ по изучению его влияния на мозговой кровоток,  результаты сравнительного ретроспективного исследования по изучению влияния ряда современных дигидропиридиновых антагонистов кальция общую смертность пациентов с артериальной гипертензией. Было обнаружено, что показатель общей смертности (суммарно за 4 года) в группах нифедипина, амлодипина и фелодипина был на 75% выше, чем в группе лерканидипина (Леркамена®).

Ключевые слова: дигидропиридиновые антагонисты кальция, лерканидипин (Леркамен®), артериальная гипертензия, рандомизированные проспективные исследования, выживаемость.

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения как в Украине, так и во всем мире [1,2]. Это обусловлено большой распространенностью и высоким риском осложнений — ишемической болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной и почечной недостаточности. При этом артериальное давление (АД) является модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, принципиально определяющим величину сердечно-сосудистой смертности. В настоящее время выделяют 5 классов препаратов первой линии терапии АГ: диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Все они снижают повышенное АД посредством воздействия на различные механизмы. Современный подход определяет основную цель антигипертензивной терапии не только как стабильную нормализацию уровня АД, но и как предотвращение серьезных осложнений: инсульта, инфаркта миокарда и связанной с ними смерти [1,2,16]. Выбор лечения АГ базируется на предыдущем опыте применения препарата у конкретного пациента, профиле сердечно-сосудистого риска, наличии поражений органов-мишеней, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний почек и сахарного диабета (СД). Как правило, у одного пациента имеется несколько факторов риска, поэтому терапию АГ следует проводить дифференцированно, с учетом сопутствующей патологии.

В настоящее время для достижения целевого АД используют две терапевтические стратегии — монотерапию и комбинированное лечение. Проспективные исследования убедительно показывают, что в подавляющем большинстве случаев невозможно достичь целевых значений АД с помощью монотерапии, так как ни один класс препаратов не в состоянии контролировать все патогенетические механизмы повышения АД: активность симпатической нервной системы, ренинангиотензинальдостероновой системы, объемзависимые и многие другие механизмы.

Сегодня целесообразность использования комбинации антигипертензивных препаратов становится неоспоримой, особенно при лечении пациентов высокого риска [22]. Это пациенты, страдающие СД, для которых целевые значения АД составляют менее 130/80 мм рт.ст., а при наличии микроальбуминурии — 125/75 мм рт.ст.

В сентябре 2009г. в городе Барселона состоялся ежегодный конгресс Европейского общества кардиологов, на котором в рамках научной программы обсуждались вопросы рациональной терапии АГ. На этом конгрессе говорилось о том, что: — рациональная комбинация препаратов более эффективна, чем повышение дозы одного лекарственного средства; — комбинированная терапия значимо повышает эффективность лечения, предупреждает развитие толерантности и способствует большей приверженности больных к лечению.

Наиболее эффективные комбинации гипотензивных препаратов, исходя из современной базы исследований (ACCOMPLISH, ADVANCE, HYVET, ASCOT, ONTARGET), это ингибиторы ангиотензиновых рецепторов (иАПФ) + антагонисты кальциевых каналов (АКК), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА)+АКК, иАПФ + тиазидный диуретик, АРА + тиазидный диуретик.

Преимущество комбинированной терапии заключается в том, что одновременное использование препаратов двух различных фармакологических групп не только более активно снижает АД, но и обеспечивает воздействие на различные патогенетические механизмы гипертензии. Это позволяет более эффективно предупреждать поражение органов-мишеней, а также уменьшить количество побочных эффектов [8,24].

Среди современных комбинаций антигипертензивных препаратов особое внимание привлекает сочетание антагонистов кальция (АКК) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Именно эта комбинация, по данным двух крупных международных исследований ASCOTT [41] и ACCOMPLISH [20], позволяет дополнительно снизить риск основных сердечно-сосудистых осложнений.

Так, в декабре 2004г. появились первые результаты самого крупного в Европе исследования ASCOT (19341 больной с АГ), в котором сравнивались 2 вида комбинированной терапии: бета-блокатор+диуретик и дигидропиридин новый АКК+иАПФ по их способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения (в первую очередь инфаркты и инсульты). В группе терапии, основанной на амлодипине, частота инсульта была ниже на 23%, общая частота сердечно-сосудистых событий и вмешательств — на 16%, а общая смертность — на 11%. Частота нефатального ИМ снизилась недостоверно (на 10%). В то же время в группе терапии, основанной на атенололе, частота возникновения новых случаев СД была достоверно выше (на 30%).

Преимущество антигипертензивной терапии с помощью комбинации иАПФ с АКК, в сравнении с комбинацией иАПФ с тиазидным диуретиком, в снижении риска сердечно-сосудистых событий и смерти от них у пациентов с АГ высокого риска показано также в исследовании ACCOMPLISH [20]. Сравнивались, в частности, комбинация иАПФ беназеприла с блокатором кальциевых каналов амлодипином и комбинация иАПФ с гидрохлортиазидом у 12600 больных гипертензией с высоким риском (старше 60 лет, САД>160 ммрт.ст. и поражение органов-мишеней: у 60% больных был СД, у 46% — ИБС, у 13% — инсульт в анамнезе). Комбинация иАПФ/АКК обеспечила снижение риска смерти, инфаркта или инсульта на 20% по сравнению с комбинацией иАПФ/диуретик при одинаковом снижении уровня АД. Ученые расценили результаты ACCOMPLISH как неопровержимые доказательства для стартовой терапии комбинацией иАПФ/АКК, бросающие вызов современным рекомендациям (JNC VII), основанным на использовании диуретиков.

Еще в одном исследовании, FACET (сравнение влияния фозиноприла, амлодипина и их комбинации на частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных с СД-II), наименьшее число сердечно-сосудистых осложнений (3,7%) наблюдалось в группе пациентов, находившихся на комбинированной терапии АКК дигидропиридинового ряда и иАПФ [31,37].

Необходимо отметить, что кроме повышения эффективности антигипертензивной терапии использование комбинации иАПФ с АКК значительно снижает частоту побочных эффектов каждого из препаратов. Такой частый побочный эффект дигидропиридиновых АКК, как периферические отеки, при присоединении к лечению иАПФ возникает гораздо реже, при этом значительно уменьшается его выраженность. Применение АКК позволяет снизить частоту сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения иАПФ.

Результаты этих исследований нашли отражение в Европейских клинических рекомендациях по лечению АГ [1]. Особое внимание уделено лечению АГ у отдельных категорий лиц. Так, отмечено, что при лечении АГ у больных с высоким риском развития СД (отягощенный семейный анамнез по СД, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе) рекомендуется использовать препараты с благоприятным метаболическим профилем (например, пролонгированные АКК, иАПФ или АРА).

АКК используются для лечения АГ более 20 лет. Их клиническая эффективность показана практически у всех категорий больных АГ [10,17, 39 ].

В основе антигипертензивного действия АКК лежит механизм неконкурентной блокады медленных кальциевых каналов в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, в результате чего происходит стойкое снижение тонуса крупных артерий и артериол, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, системного систолического и диастолического АД. Снижая постнагрузку и уменьшая перегрузку кардиомиоцитов ионами кальция, АКК оказывают кардиопротективный эффект. АКК уменьшают гипертрофию левого желудочка (ЛЖ), улучшают его диастолическую функцию, особенно у пациентов с АГ и ИБС. Важным аспектом органопротективного действия АКК является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов (снижается жесткость сосудистой стенки, улучшается эндотелийзависимая вазодилатация за счет увеличения продукции NO) [36,45].

В соответствии с современными данными, дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия являются высокоэффективными препаратами для предотвращения инсульта.

Так, итальянские ученые выполнили метаанализ, состоявший из 13 крупных исследований 103793 больных с АГ. Оказалось, что риск инсульта в группе антагонистов кальция, а именно производных дигидропиридина, был достоверно ниже, чем при приеме других препаратов, независимо от степени снижения АД [5].

В исследовании PREVENT [42] при помощи ультразвука продемонстрировано влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза сонных артерий. Оказалось, что амлодипин достоверно снижает прогрессирование атеросклероза (p<0,001) у больных с исходным атеросклеротическим поражением сонных артерий (более 70%). Возможно, антиатерогенное действие антагонистов кальция связано с их антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, со снижением депонирования эфиров холестерина в сосудистой стенке [30]. Результатом этого стало снижение на 31% риска основных сердечно-сосудистых осложнений при применении АКК.

Особое место занимают исследования, посвященные оценке отдаленной эффективности антагонистов кальция у пациентов с АГ пожилого возраста, например SYSTEur [43]. Это исследование доказало способность антагонистов кальция дигидропиридинового ряда предупреждать развитие различных сердечно-сосудистых осложнений (в том числе инсультов) у пожилых пациентов. Результаты SYSTEur нашли отражение в современных рекомендациях по лечению АГ.

Таким образом, в настоящее время АКК дигидропиридинового ряда, благодаря своей метаболической нейтральности, антиишемическим и органопротективным свойствам, рассматриваются как один из самых эффективных классов антигипертензивных средств в профилактике инсультов при АГ.

Наиболее часто в клинической практике используются препараты 3-го поколения — амлодипин, лерканидипин и лацидипин.

В последнее время в литературе широко обсуждается вопрос о новой форме амлодипина — L-амлодипине. Согласно некоторым данным, левовращающий изомер амлодипина вызывает меньше побочных реакций. В научных публикациях описываются результаты многоцентрового исследования SESA (2002), проведенного в Индии, когда после переключения 314 больных АГ с периферическими отеками на фоне приема обычного амлодипина в дозе 10 мг/сут. на терапию L-амлодипином в дозе 5 мг/сут. отеки исчезли у 310 пациентов (98,75%) при сохранении антигипертензивного эффекта [33]. На данный момент это единственное относительно крупное исследование, в котором проводился анализ снижения АД и уменьшения побочных эффектов. К сожалению, пока отсутствует доказательная база сопоставимой эффективности классического рацемата амлодипина и L-амлодипина в плане профилактики риска развития осложнений, хотя давно известно, что целью лечения пациента с АГ является не только снижение уровня АД. В процессе лечения мы должны предотвратить развитие поражений органов, сердечно-сосудистых осложнений и смерти. За последние годы проведено много работ, продемонстрировавших ряд дополнительных эффектов АКК, которые и стали основанием для пересмотра взглядов на роль дигидропиридинов в лечении пациентов с АГ. Несмотря на то, что исследование SESA было опубликовано еще в 2002г., в рекомендациях по лечению АГ, которые с тех пор пересматривались трижды, эти данные в отношении L-амлодипина не нашли своего отражения.

Амлодипин, который применяется в лечении АГ, уже более 20 лет является рацемической смесью L- и R-изомеров. В основе терапевтического действия данного препарата лежит способность блокировать медленные каналы L-типа в гладкомышечных клетках сосудов. Этот эффект реализуется за счет L-изомера. Как известно, все побочные реакции амлодипина связаны именно со способностью L­изомера вызывать периферическую артериолярную вазодилатацию. Функция R-изомера состоит в умеренной стимуляции синтеза NO эндотелиальными клетками. Известно, что при атеросклерозе нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими защитное действие (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландин — PGI), и факторами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин-1, тромбоксан-А2, супероксиданион). Основная защитная роль NO опосредована через вазодилатацию, антипролиферативное, антиапоптотическое и антитромботическое действие [13,19,25-27]. Снижение или отсутствие эндогенной продукции NO при эндотелиальной дисфункции считают одной из ключевых причин развития атеросклеротических и ишемических изменений, прежде всего в коронарном русле, следствием которых становятся проявления различных вариантов течения ИБС [12,14,15,23]. Таким образом, именно благодаря наличию двух изомеров возможны все те терапевтические свойства амлодипина, которые в настоящее время вывели этот препарат на лидирующие позиции в лечении АГ и профилактике сердечно-сосудистых катастроф. Препарат, лишенный R-изомера, не будет обладать аналогичными рацемату органопротективными свойствами и оказывать антиатерогенное воздействие. Поэтому нельзя не только говорить о преимуществах данного препарата, но и вряд ли можно с уверенностью назначать левовращающий амлодипин в тех клинических ситуациях, когда применять АКК дигидропиридинового ряда советуют Европейские рекомендации по лечению АГ.

Наряду с кардиопротективным эффектом антагонисты кальция способны проявлять и нефропротективное действие у пациентов с АГ. Присущий последнему поколению дигидропиридиновых АКК нефропротективный эффект осуществляется за счет устранения вазоконстрикции почечных сосудов, повышения почечного кровотока, увеличения скорости клубочковой фильтрации и подавления пролиферации мезангиальных клеток. Наиболее выражены нефропротективные свойства у препарата 3-го поколения лерканидипина.

В исследовании DIAL [11], которое изучало влияние лерканидипина (по сравнению с рамиприлом) на уровень экскреции альбумина у гипертензивных пациентов с СД, оценивались эффективность и безопасность лерканидипина по сравнению с рамиприлом в отношении скорости экскреции альбумина у пациентов с СД и умеренной АГ. В результате были сделаны следующие выводы: — лечение лерканидипином не ухудшает протеинурию у пациентов с микроальбуминурией, СД-II и АГ; — и лерканидипин, и рамиприл вызывают значительное снижение альбуминурии; — и лерканидипин, и рамиприл вызывают значительное снижение систолического и диастолического АД; — пациенты хорошо переносят лечение как лерканидипином, так и рамиприлом; — лерканидипин вместе с ингибиторами АПФ может использоваться для лечения пациентов, которые требуют комбинированной терапии для достижения целевых уровней АД [40].

Необходимо отметить, что способность других дигидропиридиновых производных снижать альбуминурию наравне с иАПФ в настоящее время не доказана.

К интересным результатам привело исследование ZAFRA [32], во время которого лерканидипин назначался 175 пациентам с хроническим заболеванием почек (клиренс креатинина <70 мл/мин). У них не было достигнуто целевое АД 130/85 мм рт.ст., несмотря на прием иАПФ или АРА. Добавление к терапии лерканидипина обеспечило существенное снижение АД у 89,2% пациентов, а в 58,1% случаев удалось достичь его целевого значения. Хотя изменений плазменной концентрации креатинина не было выявлено, отмечалось достоверное увеличение его клиренса — с 41,8±16,0 до 45,8±18,0 мл/мин (р=0,019), а также снижение концентрации холестерина в плазме с 221±46 до 211±35 мг/дл (р=0,001). При этом частота побочных эффектов была крайне низка (1,48%), ни у одного пациента не отмечалось отеков.

M. Sabbatini с соавт. показали, что, в отличие от большинства АКК, лерканидипин расширяет не только приводящие, но и отводящие артериолы [34] и тем самым предупреждает повреждение клубочков и собирательных трубочек при спонтанной АГ [34].

Таким образом, лерканидипин доказал наличие определенных нефропротективных свойств.

Лерканидипин, как и другие АКК дигидропиридинового ряда, обратимо связывается с кальциевыми каналами L-типа гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к вазодилатации и снижению АД. Препарат вызывает вазодилатацию без существенного повышения ЧСС. Являясь препаратом третьего поколения, отличается от других АКК уникальной структурой и фармакокинетикой [38]. Обладая высоким мембранным коэффициентом распределения, лерканидипин депонируется внутри двойного липидного слоя мембран гладкомышечных клеток сосудов. Здесь он оказывает медленное и пролонгированное действие на кальциевые каналы [18].

Именно эти фармакокинетические и фармакодинамические особенности лерканидипина связывают с подтвержденным в международных исследованиях [7] минимальным количеством побочных эффектов в классе АКК.

Проведен ряд экспериментальных и клинических работ по изучению влияния лерканидипина на показатели мозгового кровотока [3,4]. Результаты этих исследований позволяют говорить о наличии у препарата дополнительных нейропротективных свойств, не зависящих от снижения АД.

В литературе имеются данные, подтверждающие антиатеросклеротическую эффективность лерканидипина как при повышенном, так и при нормальном АД. Это свойство авторы объясняют наличием активного R-изомера, который способен потенцировать продукцию NO и оказывать антиоксидантный эффект [26,35]. Препарат, лишенный R-изомеров, не может противодействовать агрессивному развитию атеросклероза и развитию ишемической болезни сердца.

Лерканидипин также способен уменьшать явления апоптоза за счет снижения синтеза матриксной металлопротеиназы [21].

Благодаря особой фармакокинетике и, возможно, более выраженным нейропротективным свойствам лерканидипин (Леркамен®) продемонстрировал значительные преимущества перед другими современными дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Так, в ноябре 2008г. в Австралии были доложены результаты сравнительного ретроспективного исследования по изучению влияния ряда современных дигидропиридиновых АКК на показатель общей смертности пациентов с АГ. Анализировались амлодипин, фелодипин, нифедипин и лерканидипин [28]. Исследование было проведено на базе статистических отчетов крупнейшей страховой компании Австралии Medicare. Проанализированы пациенты, которые с 2003 по 2006 гг. включительно получали один из четырех вышеназванных АКК как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения АГ. В публикации имеется ссылка на то, что данные базируются на отчетах, включающих одну десятую населения Австралии, имеющего гражданство этой страны. Было обнаружено, что показатель общей смертности (суммарно за 4 года) в группах нифедипина, амлодипина и фелодипина был на 75% выше, чем в группе Леркамена®. Различия показателей смертности на протяжении всего периода исследования представлены на рис.1. Интересно, что отказ от лечения в группах амлодипина, фелодипина и различных пролонгированных нифедипинов был на 88% выше, чем в группе Леркамена®.

Безусловно, данные, полученные в анализах такого типа, обладают менее сильными доказательными свойствами, чем результаты рандомизированных проспективных исследований. Тем не менее, на основании таких данных можно определить направление для будущих исследований.

Таким образом, дигидропиридиновые АКК длительного действия — высокоэффективные антигипертензивные средства с выраженными нейропротекторными свойствами — способны эффективно предотвращать возникновение инсультов. Данные последних международных исследований свидетельствуют в пользу целесообразности применения комбинации дигидропиридиновых АКК и иАПФ в качестве стартовой терапии АГ. АКК в сочетании с иАПФ продемонстрировали максимальную эффективность в плане снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений. При ретроспективном анализе лерканидипин (Леркамен®) продемонстрировал более выраженное снижение числа летальных исходов у пациентов с АГ по сравнению с другими дигидропиридиновыми АКК.

ЛИТЕРАТУРА

1. Посібник до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії. Четверте видання, виправлене і доповнене. Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування аретріальної гіпертензії, 2008. — 80 с.

2. Кузнецова С.М. Клинические аспекты применения антагониста кальция третьего поколения — лерканидипина // Мистецтво лікування. — 2007. — №1. — №37. — С.86−89.

3. Визир В.А. Березин А.Е. влияние лерканидипина на мозговую гемодинамику больных с артериальной гипертензией, ассоциированной со стенотическим поражением сонных артерий // Кровообіг та гемостаз. — 2007. — №4. — С.46−51.

4. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertension. — 2007. — №25. — Р.1105—1187.

5. Angeli F. et al. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension: a meta-analysis of 13 studies with 103,793 subjects // Am J Hypertens. — 2004. — Vol.17(9). — P.817−22.

6. Barrios V., Escobar C., M. dela Figuera, J. Honorato, J.L. Llisterri, J. Segura, and A Calderón High doses of lercanidipine are better tolerated than other dihydropyridines in hypertensive patients with metabolic syndrome: results from the TOLERANCE study Int. // J Clin Pract. — 2008. — May 1; 62(5). — P.723−728.

7. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: INSIGHT // Lancet. — 2000. — Vol.356. — P.366−372.

8. Cafiero M., Giasi M. Long-term (12-month) treatment with Iercanidipine in patients with mild to moderate hypertension // Cardiavasc Pharmacol. — 1997. — Vol.29 (Suppl.2). — P.45−49.

9. Conlin P.R., Williams O.H. Use of calcium channel blockers in hypertension. Eds. R.W. Schrier, J.D. Baxter, V.J. Dzau, et al. Advances in Internal Medicine. St,Louis,MO// Mosby-Year Bonk Inc. — 1998. — Vol.43. — P.533−662.

10. Dalla Vestra M et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive Type II diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina) // Diabetes Nutr Metab. — 2004. — Vol.17(5). — P.259−266.

11. Freedman J.E., Ting B., Hankin B. et al. Impaired platelet production of nitric oxide in patients with unstable angina // Circulation. — 1998. — Vol.98. — P.1481—1486.

12. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. — 1980. — Vol.288. — P.373−376.

13. Griendling K., Alexander R. Oxidative stress and cardiovascular desease // Circulation. — 1997. — Vol.96. — P.3264—3265.

14. Harrison D. Endothelial function and oxidant stress // Clin Cardiol. — 1997. — Vol.20(II). — P.11−17.

15. Hansson L., Lindholm L., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study // Lancet. — 1999. — Vol.354. — P.1751—1756.

16. Hansson L., Hedner T., Lund-Johansen P. et al. Randomized trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study // Lancet. — 2000. — Vol.356. — P.359−365.

17. Herbette L.G., Vecchiarelli M., Sartani A. et al. Lercanidipine: short plasma half-life, long duration of action and high cholesterol tolerance. Updated molecular model to rationalize its pharmacokinetic properties // Blood Press. — 1998. — Vol.7(Suppl.2). — P.10−17.

18. Hinderliter A.L., Caughey M. Assessing endothelial function as a risk factor for cardiovascular disease // Curr. Atheroscler. Rep. — 2003. — Vol.5, №6. — P.506−513.

19. Kjekdsen S.E., Jamerson K.A., Bakris G.L. et. al. Predictors of blood pressure response to intensified and fixed combination treatment of hypertension: the ACCOMPLISH study // Blood Press. — 2008. — Vol.17(1). — P.7−17.

20. Martinez M.L., Lopes L.F., Coelho E.B., Nobre F., Rocha J.B., Gerlach R.F., Tanus-Santos J.E. Lercanidipine reduces matrix metalloproteinase-9 activity in patients with hypertension // J Cardiovasc Pharmacol. — 2006. — Vol.47(1). — P.117−122.

21. Messerli F.H. Clinician’s Manual on Combination Therapy and Hypertension, 2003.

22. Minamino T., Kitakaze M., Sato H. et al. Plasma levels of nitrite/nitrate and platelet cGMP levels are decreased in patients with atrial fibrillation // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 1997. — Vol.17. — P.3191—3195.

23. Neal B., McMahon S., Chapman N. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’Collaboration. Effects of ACE-inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials // Lancet. — 2000. — Vol.356(9246). — P.1955—1964.

24.NiopasI., Diffusions A.C., Nikolaidis N. Relative bioavailability of two isosorbide dinitrate sublingual tablet formulations administered as single doses in healthy subjects // Int J Clin Pharmacol Ther. — 2001. — Vol.39(5). — P.224−228.

25. Noris M., Ruggenenti P., Todeschini M. et al. Increased nitric oxide formation in recurrent thrombotic microangiopathies: a possible mediator of microvascular injury // Am J Kidney Dis. — 1996. — Vol.27. — P.790−796.

26. O’Donnell V.B., Freeman B.A. Interactions between nitric oxide and lipid oxidation pathways: implications for vascular disease // Circ Res. — 2001. — Vol.88. — P.12−21.

27. Ortiz M., Calcino G. Inferred Mortality Differences between Dihydropyridine Antihypertensive // Hypertension. — 2009. — Vol.53. — P.1116.

28. Pepine C.J., Handberg-Thurmond E., Marks R.G. et al. Rationale and design of the International Verapamil СR/Trandolapril Study (INVEST) // JACC. — 1998. — Vol.32. — P.1228—1237.

29. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators // Circulation. — 2000. — Vol.102(13). — P.1503—1510.

30. Robert M., Califf M.D., Cristopher B., Granger M.D. Hypertension and Diabetes and the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial (FASET) // Diabetes Care. — 1998. — Vol.21(4). — P.655−665.

31. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F., et al. Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study // Ren Fail. — 2005. — 27(1). — P.73−80.

32. SESA Study group. Safety and efficacy of S-amlodipine // JAMA Ind. — 2003. — Vol.289. — P.87−92.

33. Sabbatini M., Leonardi A., Testa R. et al. Effect of calcium antagonists on glomerular arterioles in spontaneously hypertensive rats // Hypertension. — 2000. — Vol.35. — P.775−966.

34. Soma M.R., Natalі M., Donetti E., Baettа R., Farina P., Leonardi A., Comparato L., Barberi A.L., Catapano. Effect of lercanidipine and its ^®-enantiomer on atherosclerotic lesions induced in hypercholesterolemic rabbits // Br J Pharmacol. — 1998. — Vol.125. — P.1471—1476.

35. Schiffrin B., Pu Q., Park J.B. Effect of amlodipine compared to atenolol on small arteries of previously untreated essential hypertensive patients // Am. J. Hypertens. — 2002. — Vol.15(2 Pt.1). — P.105−110.

36. Tatti P., Pahor M., Byington R.P., Guarisco R. et al. Outcome result of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial in patient with Hypertension and NIDDM // Diabets Care. — 1998. — Vol.21(4). — P.597−603.

37. Testa R., Leonardi A., Tajana A. et al. Lercanidipine (Rec 15/2375): a novel 1,4-dihydropyridiiie calcium antagonist for hypertension // Cardiavasc Drug Rev. — 1999. — Vol.15. — P.187−219.

38. Wu S.C., Liu S.P., Chiang H.T., Lin S.L. Prospective end randomized study of the antihypertensive effect and tolerability of three antihypertensive agents, losartan, amlodipine, and lisinopril, in hypertensive patient. // Heart Vessels dysfunction: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trials // Circulation. — 2004. — Vol.109(2). — P.11.

39. Weidmann P. et al.: Therapeutic efficacy of different antihypertensive drugs in human diabetic nephropathy: an updated meta-analysis // Nephrol Dial Transplant. — 1995. — Vol.10 (suppl.9). — P.39−45.

40. What’s what / a guide to acronyms for cardiovascular trails 7th editionASCOT- P.45.

41. What’s what / a guide to acronyms for cardiovascular trails 7th edition PREVENT. — P.446.

42. What’s what / a guide to acronyms for cardiovascular trails 7th edition SYST-Eur. — P.548.

43. Zanchetti A. Evaluating the benefits of an antihypertensive agent using trials based on event and organ damage the Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacidipine (SHELL) trial and European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) // J Hypertens. — 1995. — Vol.13 (suppl.4). — P.35−39.

 

ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ С ВКЛЮЧЕНИЕМ ПРЕПАРАТОВ ПЕРИНДОПРИЛ-МИК® И СЕЛЕНОБЕЛ® НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ, ЭЛАСТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СОСУДОВ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

В.М. Пырочкин, Ю.С. Володько

Гродненский государственный медицинский университет

Целью работы явилось изучение  функционального состояния эндотелия, эластических свойств сосудов, уровня содержания общих нитритов и селена в плазме крови у пациентов со стабильной стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипертензией в пожилом возрасте на фоне комплексной терапии, включающей Периндоприл-МИК® и Селенобел®. Установлено, что комплексная терапия  этих пациентов с применением лекарственного препарата Периндоприл-МИК® в средней суточной дозе 6 мг и Селенобела® в суточной дозе 0,4 мг вызывает улучшение функционального состояния эндотелия и эластических свойств сосудов,  увеличивает уровень общих нитритов плазмы крови.

Ключевые слова: стабильная стенокардия напряжения,  артериальная гипертензия,  пожилой  возраст, Периндоприл-МИК®, Селенобел®, эндотелий, эластические свойства сосудов,  селен, нитриты.

Одна из популярных ныне гипотез старения основана на положении о накоплении клеточных повреждений, вызванных воздействием свободных радикалов, что косвенно подтверждается угасанием активности антиоксидантной системы организма с возрастом. Как показали клинико-экспериментальные исследования, проведенные за последние 10 лет в этой области, коррекция прооксидантных нарушений в антиоксидантной системе при атеросклерозе, различных формах ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии значительно улучшает клиническое течение ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, уменьшает прогрессирование атеросклероза. Основной группой препаратов, способной противостоять оксидативному стрессу, являются антиоксидантные средства, инактивирующие свободные радикалы и препятствующие их образованию, участвующие в восстановлении антиоксидантов [1,2,8].

Одним из наиболее важных антиоксидантных микроэлементов является селен, дефицит которого зачастую приводит к патологическим состояниям в организме человека, включая преждевременное старение. Результаты литературных данных свидетельствуют, что недостаточная концентрация селена в организме способствует усилению перекисного окисления липидов с развитием дефектов мембран клеток, ранним развитием патологии пожилого и старческого возраста, преждевременным старением. Имеются исследования, которые свидетельствуют, что при корректировке уровня селена в организме происходит снижение уровня токсических веществ, образующихся при перекисном окислении липидов,  уменьшение уровня холестерина, общих липидов, повышение в крови уровня лецитина [8,9,10].

Причиной ишемической болезни сердца (ИБС) является атеросклероз [3,5]. Основным триггерным фактором при атеросклерозе считается окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) свободными радикалами. При этом нарушение эндотелий-зависимого расслабления возникает раньше, чем увеличение неоинтимы [9].

Современные представления об эндотелии не ограничиваются рамками барьерных функций. Он рассматривается как ключевой фактор, обеспечивающий оптимальное функционирование сердца и сосудов. Монооксид азота (NO) является мощным эндогенным вазодилататором. Доказано, что многие другие вазодилататоры действуют через активацию его синтеза. Именно поэтому нитрооксипродуцирующая функция эндотелия при патологии кровообращения является предметом пристального внимания многих исследователей [5].

Начальным проявлением дисфункции эндотелия, предшествующим его органическому повреждению, является нарушение его местной вазорегулирующей функции. Эндотелий обладает способностью реагировать на изменение давления, скорости и объема кровотока продукцией ряда факторов релаксации и констрикторных агентов. Наиболее важным из них является свободный радикал оксида азота. Именно это соединение регулирует активность и последовательность «запуска» всех остальных биологически активных веществ, продуцируемых эндотелием [6].

Ингибиторы АПФ (иАПФ) являются одним из самых эффективных классов препаратов в плане улучшения эндотелиальной функции (ЭФ). Описано как минимум два главных механизма влияния иАПФ на ЭФ: увеличение уровня тканевого брадикинина — мощного стимулятора высвобождения эндотелий-зависимых факторов релаксации (NO, эндотелий-зависимый фактор гиперполяризации и простациклин), а также блокада образования ангиотензина II, который рассматривается как индуктор оксидантного стресса, снижающего активность NO [4].

Цель исследования — изучить функциональное состояние эндотелия, эластические свойства сосудов, уровень содержания общих нитритов и селена в плазме крови у пациентов со стабильной стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипертензией в пожилом возрасте на фоне комплексной терапии, включающей Периндоприл-МИК® и Селенобел®.

Материал и методы. В исследование были включены 45 пожилых пациентов, страдающих стабильной стенокардией напряжения ФК 2 в сочетании с артериальной гипертензией (АГ) II степени, недостаточностью кровообращения ФК 1−2 степени (NYHA). Все пациенты были разделены на две группы. В группу №1 вошли 22 человека в возрасте 66,67±1,3 года (10 мужчин и 12 женщин). Все пациенты данной группы получали комплексную терапию стабильной стенокардии напряжения и артериальной гипертензии, включающую 6 мг в сутки ингибитора АПФ Периндоприла-МИК® (Минскинтеркапс, Республика Беларусь), 0,4 мг/сут. препарата Селенобел®, 100 мг/сут. аскорбиновой кислоты, 75 мг/сут. аспирина, 10 мг/сут. аторвастатина.

Группу №2 составили 23 человека (11 мужчин и 12 женщин) в возрасте 66,27±1,2 года. Они получали аналогичную комплексную терапию, включающую 6 мг/сут. ингибитора АПФ Периндоприла-МИК®, 0,4 мг/сут. препарата Селенобел®, 100 мг/сут. аскорбиновой кислоты, 75 мг/сут. аспирина, 10 мг/сут. аторвастатина, а также бета-блокатор бисопролол в средней суточной дозе 7,5 мг.

Кроме того, было обследовано еще 25 пациентов (группа №3) — 12 мужчин и 13 женщин в возрасте 54,14±1,31 года, страдающих стабильной стенокардией напряжения ФК 2 в сочетании с артериальной гипертензией (АГ) II степени, недостаточностью кровообращения ФК 1−2 степени (NYHA). Все пациенты данной группы получали, комплексную терапию, включающую 6 мг/сут. ингибитора АПФ Периндоприла-МИК®, 0,4 мг/сут. препарата Селенобел®, 100 мг/сут. аскорбиновой кислоты, 75 мг/сут. аспирина, 10 мг/сут. аторвастатина, а также бета-блокатор бисопролол в средней суточной дозе 7,5 мг.

В качестве контрольной группы (группа №4) обследовано 25 практически здоровых лиц — 12 мужчин и 13 женщин в возрасте 48,2±1,2 года.

Длительность лечения во всех группах составила 3 месяца. В исследование не включались пациенты с наличием нарушений ритма, сахарного диабета, ХОБЛ тяжелой степени, онкологического заболевания, патологии щитовидной железы, тяжелой общесоматической патологии.

Количество нитрит/нитратов в плазме крови определялось на спектрофотометре «Solar». Концентрацию общих нитритов рассчитывали по калибровочному графику, построенному с известными количествами NaNO₂ [11,12]. Результаты выражали в мкмоль/л. Уровень селена в плазме крови определялся на атомно-абсорбционном спектрометре «Analyst600» фирмы Perkin-Elmer (Германия) [13]. Состояние функции эндотелия, а также показатель, характеризующий эластические свойства сосудов, — скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) — оценивали методом реовазографии с помощью аппаратно-программного комплекса «Импекард-М». Нарушение эластических свойств сосудов распознавали при увеличении показателя скорости пульсовой волны более 10,2 мм/с. Исследование эндотелий-зависимой вазодилатации определяли путем реакции плечевой артерии в ответ на пробу с реактивной гиперемией (РГ). В качестве информативной реографической величины, позволяющей определить функциональное состояние эндотелия, оценивалось изменение максимальной скорости кровотока (Δdz/dt),%. Диагностические значения пробы с РГ при использовании импедансной технологии: Δdz/dt>+12% — вазомоторная функция (ВФ) эндотелия не нарушена; +12% — −2% — умеренное нарушение, дисфункция эндотелия (ДЭ); −2% — −15% — выраженное нарушение ВФ эндотелия; <-15% — резко выраженная ДЭ. Пациенты обследовались дважды — до и после лечения, с интервалом 3 месяца. Все результаты исследования статистически обработаны пакетом программ «Статистика 5.5» для непараметрических величин.

Результаты и обсуждение. Из данных, представленных в табл. 1, видно, что исходный показатель СРПВ в контрольной группе практически здоровых лиц составляет 7,1±1,5 мм/с и достоверно ниже, чем во всех обследуемых группах (№1,№2,№3) — 15,24±2,42* мм/с, 12,7±2,42* мм/с, 11,56±0,63* мм/с соответственно (р<0,01).

Исходный уровень общих нитритов в плазме крови (табл.1) у лиц контрольной группы (№4) составляет 19,47±1,91 мкмоль/л, в то время как у пациентов со стабильной стенокардией напряжения ФК 2 в сочетании с артериальной гипертензией II степени этот показатель достоверно ниже. В группе №1 уровень общих нитритов составил 10,9±2,31 мкмоль/л, у лиц группы №2 — 8,47±1,98 мкмоль/л, у лиц группы № 3 — 8,78±2,03 мкмоль/л (р<0,001).

Оценивая содержание микроэлемента селена в плазме крови, мы установили, что у пациентов всех обследуемых групп исходно имеется выраженная гипоселенемия, о чем свидетельствуют следующие показатели: группа №1 — 58,54±7,2 мкг/л, группа №2 — 61,07±6,4мкг/л, группа №3 — 63,81±8,4мкг/л, контрольная группа — 50,79±7,1мкг/л. Референтная величина данного показателя составляет 90−120 мкг/л (табл.1).

Функциональное состояние эндотелия плечевой артерии при исходном обследовании представлено в табл.2. В группе №1 нарушение функции эндотелия имели 50% пациентов (11 человек). Из них у 13,63% (3 человека) имелась умеренная дисфункция эндотелия, у 13,63% (3 человека) — выраженная степень нарушения функции эндотелия, у 22,74% (5 человек) — резко выраженное нарушение функции эндотелия. В группе №2 50% пациентов (11 человек) также имели нарушение функции эндотелия, при этом у 22,74% (5 человек) наблюдалась умеренная дисфункция эндотелия, у 9,1% (2 человека) — выраженное нарушение функции эндотелия, у 18,2% (4 человека) — резко выраженное нарушение эндотелия. Из пациентов группы №3 43,44% (10 человек) имели нарушение функционального состояния эндотелия: 8,7% (2 человека) — умеренную дисфункцию эндотелия, 13,04% (3 человека) — выраженную дисфункцию эндотелия, 21,7% (5 человек) — резко выраженную дисфункцию эндотелия. В контрольной группе практически здоровых лиц (группа №4) у 92% (23 человека) отсутствовало нарушение функции эндотелия, 8% (2 человека) имели умеренную дисфункцию эндотелия.

Результаты обследования через 3 месяца после комплексной терапии, приведены в табл.3. Из нее следует, что достоверное снижение показателя скорости распространения пульсовой волны наблюдалось в группе №1 — до 8,83±0,67 мм/с (р=0,001), в группе №2 — до 7,62±1,09 мм/с (р=0,0004). В группе №3 этот показатель составил 8,6±0,7 мм/с (р=0,006) и достоверно не отличался от показателя группы №4 (практически здоровых лиц).

Из табл.3 видно, что уровень общих нитритов плазмы крови увеличился достоверно во всех исследуемых группах по отношению к исходным данным: в группе №1 он составил 18,39±1,08 мкмоль/л (р=0,012), в группе №2 — 18,08±2,02 мкмоль/л, в группе №3 — 23,13±1,91 мкмоль/л (р=0,0005), что достоверно не отличается от уровня общих нитритов у практически здоровых лиц.

Прием препарата Селенобел® в суточной дозе 0,4 мг/сут. на протяжении трех месяцев привел к достоверному увеличению уровня микроэлемента селена в плазме крови в группе №1 до 80,37±0,81мкг/л (р=0,003), в группе №2 — до 81,88±0,92 мкг/л, в группе №3 — до 94,30±1,02 мкг/л (р=0,0004). При анализе исследуемых групп выявлено, что уровень селена в плазме крови достиг референтных величин у пациентов среднего возраста (группа №3) со стабильной стенокардией напряжения ФК 2 в сочетании с артериальной гипертензией II степени и был достоверно выше, чем у лиц пожилого возраста (табл.3).

Оценивая функциональное состояние эндотелия, результаты которого приведены в табл.4, необходимо отметить, что во всех группах увеличилось количество пациентов, у которых отсутствовало нарушение эндотелиальной функции (р<0,05). Так, в группе №1 после лечения у 72,73% пациентов (16 человек) отсутствовало нарушение функции эндотелия, у 27,27% пациентов (6 человек) — присутствовало; при этом 22,73% (5 человек) имели умеренную дисфункцию эндотелия и только 4,54% (1 человек) — выраженную дисфункцию. В группе №2 после лечения также отмечено улучшение функционального состояния эндотелия. Нарушение функционального состояния эндотелия отмечено в 22,72% случаев (5 человек), при этом 13,64% (3 человека) имели умеренную дисфункцию эндотелия и по 4,55% (по 1 человеку) — выраженную дисфункцию эндотелия и резко выраженное нарушение функции эндотелия. В группе №3 в 86,37% случаев (19 человек) отсутствовало нарушение функции эндотелия и в 18,2% (4 человека) имело место умеренное нарушение функции эндотелия.

Выводы

1. Комплексная терапия стабильной стенокардии напряжения ФК 2 в сочетании с артериальной гипертензией II степени с применением лекарственного препарата Периндоприл-МИК® в средней суточной дозе 6 мг и Селенобела® в суточной дозе 0,4 мг вызывает улучшение функционального состояния эндотелия у пациентов пожилого и среднего возраста.

2. Применение Периндоприла-МИК® в дозе 6 мг/сут. в сочетании с (0,4 мг/сут.) приводит к уменьшению показателя скорости пульсовой волны, что свидетельствует об улучшении эластических свойств сосудов у лиц пожилого и среднего возраста.

3. Назначение Периндоприла-МИК® в дозе 6 мг/сут. в сочетании с Селенобелом® (0,4 мг/сут.) приводит к увеличению уровня общих нитритов плазмы крови у пациентов со стабильной стенокардией напряжения ФК 2 в сочетании с артериальной гипертензией II степени в пожилом и среднем возрасте.

4. Назначение Селенобела® в дозе 0,4 мг/сут. в течение трех месяцев у пациентов со стабильной стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипертензией II степени  приводит к нормализации уровня селена в плазме крови у пациентов среднего и пожилого возраста, однако у последних не достигает референтных величин.

5. Применение бета-блокатора бисопролола в дозе 7,5 мг/сут. вместе с Периндоприлом-МИК® в дозе 6 мг/сут. не приводит к более значительному улучшению функционального состояния эндотелия и эластических свойств сосудов у пациентов со стабильной стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипертензией II степени в пожилом возрасте по сравнению с пожилыми лицами, не принимавшими бета-адреноблокатор.

ЛИТЕРАТУРА

1. Голиков А.П. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами / А.П.Голиков [и др.] // Леч. врач. — 2003. — №4. — С.70−74.

2. Зубкова Л.Л. Содержание селена в организме человека при различных патологиях / Л.Л. Зубкова // Вестник бурятского госуниверситета. — 2009. — №12. — С.102−104.

3. Мрочек А.Г. Итоги работы кардиологической службы Республики Беларусь в2009 г. и задачи на 2010 / А.Г. Мрочек, С.А. Дубень, Ф.Ф. Ермолкевич // Кардиология. — 2010. — № 2. — С.3−15.

4. Небиеридзе Д.В. Возможности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в клинической практике: фокус на вазопротекцию / Д.В. Небиеридзе, А.С. Сафарян // Рациональная фармакотерапия в Кардиологии. — 2007. — №1. — С.37−40.

5. Невзорова В.А. Клинико-патогенетические особенности ишемической болезни сердца у лиц разных возрастных групп / В.А. Невзорова [и др.] // Тихоокеанский мед. журнал. — 2003. — №2. — С.30−36.

6. Невзорова В.А. Состояние функции сосудистого эндотелия при остром коронарном синдроме / В.А Невзорова [и др.] // Тихоокеанский мед. журнал. — 2004. — №3. — С.61−63.

7. Петухов В.И. Дефицит селена в Латвии как общеевропейская проблема / В. И. Петухов // Микроэлементы в медицине. — М, 2006. — Том 7. — №2. — С.1−10.

8. Подколзин А.А. Антиоксидантная защита организма при старении и некоторых патологических состояниях, с ним связанных / А.А. Подколзин, В.И. Донцов, В.Н. Крутько [и др.] // Клиническая геронтология. — 2001. — №3−4. — С.50−58.

9. Савченко Р.П. Селен ЕС — антиоксидант ХХI века / Р.П. Савченко, О.П. Виноградова, А.Ф. Блинохватов, В.П. Чижов // Мед. панорама. — 2002. — №5. — С.45−46.

10. Bor M.V. Selenium levels and glutathione peroxidase activities in patients with acute myocardial infarction / M.V. Bor [et al.] // J. Acta Cardiol. — 1999. — №5. — P.271−276.

11. Bryan N.S. Methods to detect nitric oxide and its metabolites in biological samples / N.S. Bryan, M.B. Grisham // Free Radic. Biol. Med. — 2007. — Vol.43. — №5. — P.645−657.

12. Determination of nitrite/nitrate in human biological material by the simple Griess reaction / I. Guevara [et al.] // Clin. Chim. Acta. — 1998. — Vol.274. — №2. — P.177−188.

13. Gardiner P. H. E. Direct determination of selenium in human blood serum and plasma by electrothermal atomic absorption spectrometry / P. H. E Gardiner, D Littlejohn, D. J Halls, F G. Sell // J. Truce Elements Mеd. Biol. — 1995. — Vol.9. — Р.74−81.

 

Методы ЛОКАЛЬНой ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНой ТЕРАПИи ОСТЕОАРТРОЗА В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ

Н.А. Хитров

Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

Остеоартроз (ОА) — гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы околосуставных мышц. Вторичные воспалительные процессы и, прежде всего, синовит, сопровождают течение ОА, играют значительную роль как в формировании клиники болезни, так и в дальнейшей деструкции суставных структур. Борьба с воспалительным компонентом ОА является одним из ключевых звеньев терапии ОА [5,11,15].

На сегодняшний день терапия ОА до конца не разработана, и, к сожалению, радикальным способом помощи остается эндопротезирование сустава [5,16]. Искусство врача при лечении больного состоит в создании условий, когда усиливаются целебные свойства медикамента и нивелируются его побочные действия. Так как пусковым механизмом, эпицентром и конечным инвалидизирующим субстратом является сустав, то локальная терапия (ЛТ) становится патогенетически обоснованной, клинически значимой и психологически привлекательной, потому что притягивает внимание больного к конкретному местному лечению, укрепляя сотрудничество врача и пациента в борьбе с недугом [7]. Положительными особенностями ЛТ являются:

1. Непосредственное воздействие на основной очаг поражения — орган-«мишень» (при ОА — сустав).

2. Достижение оптимальной лечебной концентрации лекарственного препарата в пораженном органе, что уменьшает потребность в системно назначаемых фармакологических средствах. При этом снижается токсическое действие медикаментозных препаратов на организм.

3. Важная роль в реабилитации ОА: проводится лечение именно тех суставов, нарушение функции которых является причиной потери трудоспособности.

4. Влияние на качество жизни через воздействие на конкретные суставы, вовлеченные в патологический процесс (каждый сустав обладает строго определенной функциональной нагрузкой, и от этого зависит прогноз болезни).

Многообразие форм и высокая частота сопутствующей соматической патологии при ОА диктуют необходимость их учета при выработке тактики лечения суставов. Ассоциация дегенеративных поражений суставов с пожилым возрастом и полиморбидность патологии предполагают разработку принципов индивидуального подхода в лечении суставных больных с коррекцией общей терапии. Преимущественно женский пол, пожилой возраст, частая патология желудка затрудняют общее лечение ОА, особенно применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Поэтому ЛТ приобретает большое значение для купирования обострений артрита, предопределяя тактику комплексной терапии.

Различают несколько видов ЛТ:

— аппликационная терапия;

— локальная инъекционная терапия;

— местное лечение физическими факторами;

— сочетание различных методов ЛТ.

Аппликационная терапия

Аппликационное применение лекарственных препаратов как метод ЛТ встречается наиболее часто и отличается простотой и безболезненностью. По данным поликлинической статистики, пациент, впервые пришедший на прием к артрологу-ревматологу, в 50−70% случаев уже использовал мази и гели в лечении своего недуга. Врач обязан оценить эту самостоятельную терапию перед назначением новых препаратов с учетом их эффективности, переносимости, доступности по цене и наличию в аптечной сети.

Все аппликационные средства можно разделить на 3 класса.

1. Средства раздражающего, отвлекающего и согревающего действия. Широкое распространение нашли как мази на основе пчелиного (апизартрон) и змеиного (випратокс) ядов, так и синтетические согревающие средства (финалгон и др.). Традиционно применяются мазевые препараты, содержащие:

— ментол в качестве болеутоляющего и охлаждающего средства;

— экстракт перца раздражающего характера;

— скипидар — компонент, оказывающий местное раздражающее и анальгетическое действие;

— производные никотиновой кислоты, вызывающие расширение кровеносных сосудов.

Данные препараты используются при ОА разово для снятия болевого синдрома при невыраженном синовите.

2. Средства, содержащие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Бутадионовая, индометациновая, вольтареновая мази, крем долгит, фастум-гель и многие другие представляются патогенетически обусловленными в лечении ОА. Местные НПВП показаны в острую стадию артроза для купирования синовита. Они проникают в полость суставов при адекватной длительности и кратности лечения [13,14]. Больные часто ожидают получить сиюминутный эффект, но врач должен настроить их на длительную терапию в течение 10−14 дней с кратностью применения мазевого средства 4−6 раз в день при достаточном количестве препарата. На крупный сустав наносится полоса 5−10 см, на средний — 3−5 см, на мелкий — 1−2 см [7,12].

3. Средства, улучшающие трофику и метаболизм суставных тканей. К ним относятся бишофит, нафталан, медицинская желчь, хондроксид и др. Препараты используются преимущественно в период ремиссии ОА.

У 86 больных гонартрозом поликлиники ЦКБ в период ремиссии выявлено 137 случаев поражений параартикулярных структур, а в период обострения — 303 случая. При обострении ОА патологические процессы в медиальных параартикулярных тканях (бурсит и тендинит области «гусиной лапки», воспаление медиальной жировой подушки, энтезопатия медиальной коллатеральной связки и др.) встречались в 2,9 раза чаще, чем в латеральных структурах коленного сустава. Знание характера поражений параартикулярных тканей позволяет улучшить местную терапию ОА и создает «двойной удар» в лечении как самого сустава, так и страдающего параартикулярного аппарата.

Недостатком аппликационной ЛТ является невысокое количество лекарственного вещества, проникающего в ткани. Затруднением к поступлению лекарства в глубь тканей являются барьерные функции кожных покровов, в том числе перепад градиентов рН. Степень проникновения препарата зависит от его липофильности, правильного увлажнения рогового слоя эпидермиса.

Локальная инъекционная терапия

Если заглянуть в историю, то первым примером сознательного инъекционного введения препаратов можно назвать поражение противника отравленными стрелами (например, использование яда кураре индейцами Южной Америки). [3].

Самую длительную историю в плане инъекционного введения в сустав имеет новокаин, наиболее широко используемый в настоящее время как местное анестезирующее вещество. Новокаин низкотоксичен, имеет продолжительное время действия, не вызывает местного раздражения. При увеличении концентрации более 0,5% его обезболивающий эффект не усиливается. Значительное распространение получили новокаиновые блокады пораженного сустава. P.F. Matzen рекомендовал создавать блокады болевых точек 0,5−1%-м раствором новокаина чаще по внутреннему отделу суставной щели [6].

Целая эпоха в терапии суставов открылась в 1950 г., когда в Бостоне Y.W. Thorn ввел в коленный сустав больному с ревматоидным синовитом 10 мл гидрокортизона. Полученный положительный эффект автор приписал общему резорбтивному действию лекарства и не стал вести дальнейших исследований в этом направлении. Четкий положительный эффект отметил J.L. Hollander в 1951 г. в Филадельфии, вводя ацетат гидрокортизона в суставы больным ОА и другими артропатиями, что вызвало подавление синовита в 90% случаев. Ярко выраженный эффект позволил далее называть глюкокортикостероиды (ГКС) то «улучшенным аспирином», то «эликсиром жизни». За полвека применения ГКС зарекомендовали себя как самые эффективные среди противовоспалительных средств. Это единственная группа лекарств, обладающая сочетанием быстро проявляющихся противовоспалительных и иммунодепрессивных свойств [1,15]. Внедрение в клиническую практику локальной стероидной терапии (ЛСТ) в лечении как суставов, так и мягких околосуставных тканей при ревматических заболеваниях и, в частности, при ОА стало одним из крупнейших достижений медицины середины XX века [8].

Продолжительность эффекта ГКС обратно пропорциональна степени растворимости их в воде, что легло в основу создания низкорастворимых стероидов. Если противовоспалительное действие гидрокортизона ацетата продолжается в течение 6−8 дней, то эффект кеналога и дипроспана измеряется неделями.

ЛСТ проводится при четких показаниях: 1) выраженных экссудативных явлениях в одном или нескольких суставах; 2) неэффективности консервативного лечения; 3) наличии противопоказаний к общей гормонотерапии; 4) необходимости снижения дозы или отмены перорально применяемых стероидов; 5) непереносимости лекарственных препаратов, 6) воспалительных явлениях в параартикулярных тканях; 7) облегчении программ реабилитации.

Абсолютными противопоказаниями к ЛСТ являются: 1) наличие инфекции, как в суставе, так и в организме; 2) выраженная деструкция сустава; 3) геморрагический синдром; 4) артрит неясной этиологии; 5) анатомическая недоступность сустава; 6) тяжелое общее состояние. Относительные противопоказания: отсутствие воспалительного процесса в суставе, остеопороз, склероз капсулы сустава, лечение сочленений, лишенных синовиальной оболочки (лонное, реберно-грудинные и др.), резистентность больного к ГКС, отсутствие эффекта от предыдущих двух инъекций [1,4].

Осложнения ЛСТ делятся на внутри- и внесуставные. К внутрисуставным относятся:

1) неэффективность ЛСТ, что связано с особой резистентностью рецепторов синовиальной ткани. Первая инъекция обычно самая эффективная. Если первая инъекция не приводит к ожидаемому результату, то вторая вряд ли поможет, а третья почти наверняка окажется неэффективной;

2) усиление болей и припухлости сустава, что связано с развитием фагоцитоза кристаллов ГКС лейкоцитами синовиальной жидкости;

3) остеопороз и костно-хрящевая деструкция;

4) гемартроз;

5) инфицирование полости сустава с последующим развитием гнойного артрита.

К внесуставным осложнениям относятся:

1) атрофия кожи и гипопигментация в точке инъекции;

2) околосуставная кальцинация;

3) разрывы связок и сухожилий;

4) патологические переломы [6].

Существует «золотое правило» ЛСТ при ОА: если в течение 1 года потребность введения в сустав ГКС превышает 2−4 раза, необходимо пересмотреть общее лечение данного больного [5,11]. Несмотря на непревзойденные противовоспалительные и анальгетические свойства, ЛСТ остается терапией отчаяния и весьма рискованным мероприятием. Полярные представления о хондропротективных и хондродегенерирующих свойствах ГКС имеют практически равное количество подтверждений.

Для оценки десятилетних результатов ЛСТ была отобрана основная группа из 39 больных ОА (4 мужчин и 35 женщин, средний возраст — 68,2 года), которым на протяжении 10 лет проводилась ЛСТ. Преобладали пациенты со 2-й стадией болезни и с II степенью функциональных нарушений суставов.

Противопоказаниями к ЛСТ являлись нестабильная стенокардия, стенокардия напряжения III функционального класса, недостаточность кровообращения 2-й стадии, гипертоническая болезнь 3-й стадии, инсулинозависимый сахарный диабет, атеросклеротическая дисциркуляторная энцефалопатия 3-й стадии (см. таблицу).

При обострении ОА в коленный сустав больных выполнялись шприцевые инъекции 1 мл кеналога с 10 мл 0,5%-го раствора новокаина не чаще 1 раза в 2 недели кратностью от 1 до 4 раз в год.

Результаты лечения сравнивались с контрольной группой из 15 больных гонартрозом, сопоставимых по полу, возрасту и стадии болезни с основной группой, которым ЛСТ никогда не проводилась. В обеих группах оценивались: 1) нарастание функциональной недостаточности суставов; 2) рентгенологические изменения в виде сужения суставной щели в латеральных и медиальных отделах, нарушения конгруэнтности суставных поверхностей, заострения и сглаженности межмыщелковых возвышений, динамики остеофитов, кистовидных просветлений, субхондрального склероза, признаков остеопороза; 3) динамика сопутствующих заболеваний внутренних органов.

Нарастание функциональной недостаточности суставов, а также рентгенологической стадии и рентгенологических признаков ОА в обеих группах в течение 10 лет происходило практически равными темпами. При оценке сопутствующих заболеваний выявилось, что частота сахарного диабета недостоверно выше в основной группе, чем у всех больных гонартрозом, но не превышает уровня заболеваемости среди всего контингента поликлиники. Заболеваемость ожирением и катарактой в основной группе ниже, чем у всех больных гонартрозом в поликлинике. В основной группе более часто выявлены глаукома и желчнокаменная болезнь. Низкие цифры гастрита и гастродуоденита в основной группе в сравнении с группой всех больных гонартрозом можно объяснить особенностью ЛСТ, которая сокращает пероральную медикаментозную нагрузку.

В целом, были получены следующие результаты.

1. Клиническая эффективность ЛСТ при ОА равнялась 85−90,2% в зависимости от различных способов введения препаратов.

2. Ухудшения общего самочувствия, достоверно более быстрого прогрессирования сопутствующих заболеваний, сокращения сроков жизни у больных, леченных ЛСТ, в сравнении с пациентами, не получавшими ЛСТ, не отмечено.

3. По рентгенологическим данным, не получено достоверно более выраженной дегенерации костно-хрящевой ткани у больных, леченных ЛСТ.

4. Инфекционных осложнений при ЛСТ не было.

5. Пожилой возраст не является противопоказанием к ЛСТ, если учитывается характер и степень выраженности сопутствующих заболеваний.

6. У пациентов с ОА при учете показаний (стадия, фаза болезни, оценка сопутствующих заболеваний), соблюдении количества и кратности процедур, правильном выборе доз вводимых препаратов ЛСТ является эффективной, хорошо переносится и не оказывает достоверного отрицательного влияния на костно-хрящевые структуры сустава.

7. ЛСТ можно использовать как ключевую в купировании обострений ОА, формируя мост для дальнейшего лечения базисными, структурно модулирующими хрящ препаратами.

Большие надежды возлагаются на интраартикулярное введение препаратов, модулирующих структуру хряща и вязкоэластические свойства синовиальной жидкости. К ним относятся синвиск, остенил, алфлутоп и т. п. Эти препараты справедливо считают средствами базисной терапии ОА. Благодаря своему биологическому сродству с суставным хрящом они легко проникают в него, обладают антигиалуронидазной активностью, подавляют протеолитические ферменты, стимулируют обмен хрящевой ткани, уменьшают воспалительные явления в суставе и замедляют дегенеративные процессы [5,11].

Способы интра- и периартикулярного введения лекарственного препарата могут быть различными:

— традиционные игольно-шприцевые инъекции;

— безыгольные инъекции;

— игольно-струйные инъекции.

Игольно-шприцевые инъекции. Ещё Гиппократ для введения лекарственных препаратов в организм применил полую трубку, к концу которой был прикреплен мочевой пузырь свиньи. В 1894—1897 гг. Luer ввел в практику цельные стеклянные шприцы. В1906 г. стал выпускаться современного вида шприц типа «Рекорд» со стеклянным цилиндром, металлическим поршнем и металлической иглой [3].

Интраартикулярная игольно-шприцевая ЛТ при ОА технически достаточно сложна, так как фиброзно-склеротические изменения капсулы сустава, деформация суставных поверхностей, малый объем синовиального выпота при ОА затрудняют пункцию сустава шприцом, усиливая травмирующее действие иглы на структуры сустава. Это послужило стимулом для разработки новых методов — струйного и игольно-струйного введения лекарственных препаратов.

Струйные (безыгольные) инъекции. В1947 г. R.Hingson и J. Hughes предложили безыгольный инъектор, отметив его меньшую болезненность и большую психологическую привлекательность по сравнению со шприцем [3]. В.Н. Никифоров с соавт. в1974 г. успешно вводил при радикулитах подкожно безыгольным инъектором новокаин. В1956 г. в Нью-Йорке M. Ziff, V. Contreras, F.R. Schmid применили инъектор «Hyposprey» для внутрисуставных инъекций гидрокортизона при ОА, отметив улучшение у 76,5−94,3% больных.

Игольно-струйные инъекции. В1982 г. в Воронеже М.В. Провоторов и И.А. Ханин предложили игольно-струйный инъектор «ИСИ-1» для трансторакального интрапульмонального введения жидких лекарственных средств при острых пневмониях, абсцессах легких, бронхиальной астме. Было констатировано проникновение медикамента в легочную ткань до6 см.

Эффективное применение инъектора «ИСИ-1» у пациентов с патологией легких позволило автору ожидать положительных результатов у артрологических больных.

Игольно-струйные инъекции в сустав проводились из доступов, стандартных для игольно-шприцевых пункций. После нажатия на спусковой крючок инъектора происходил быстрый (за 0,08−0,12 секунды) прокол мягких тканей иглой на 3−5 ммс последующим автоматическим струйным выбросом лекарства под давлением 200 кг/кв. (рис.1).

Анатомо-морфологические исследования на секционном материале показали проникновение в полость коленного сустава большей части жидкого лекарственного средства. Оставшаяся часть препарата располагалась параартикулярно.

В условиях поликлиники ЦКБ проведено лечение 41 больного ОА коленных суставов в фазе обострения без выраженного экссудативного компонента с использованием инъектора «ИСИ-1». За одну игольно-струйную инъекцию в полость сустава вводилось 20 мг кеналога с 0,5 мл 2%-го раствора новокаина. В среднем в сустав проведено 2,02 инъекции. Была сформирована контрольная группа из 20 больных ОА, сопоставимых по возрасту, полу и стадии заболевания, которым выполнялись обычные игольно-шприцевые инъекции аналогичных препаратов в той же дозе и с той же кратностью.

На фоне терапии игольно-струйными инъекциями у больных уменьшились боли и отек коленного сустава, увеличился объем движений в нем. Улучшение отметили 90,2% больных. Осложнений не было. В контрольной группе улучшение отметили 85% больных. Ремиссия ОА свыше 1 года отмечена у 23 больных основной группы (56,1%) и у 11 пациентов, получавших традиционные инъекции (55%).

Метод игольно-струйных инъекций явился малоболезненным, простым и эстетически привлекательным в лечении ОА. Практическое будущее инъектора «ИСИ-1» — в упрощении его конструкции, удешевлении изготовления, а также в преобразовании узлов аппарата, вступающих в контакт с больным, в детали одноразового использования.

Ирригация полости сустава. Показанием к ирригации сустава является недостаточная эффективность шприцевой элиминации жидкости из сустава, что возможно при накоплении большого количества экссудата с обильными хлопьями фибрина. Поскольку подобные сгустки не могут быть удалены шприцем, то результат достигается промыванием полости сустава с помощью капельницы. Способ широко используется при хронических синовитах в НИИ ревматологии. При обострении ОА, характеризующемся малым выпотом, метод не нашел применения. Тем не менее, автор располагает собственным опытом ирригации коленного сустава при сочетании гонартроза и ревматоидного артрита.

Больной К., 1940 г.р., диагноз: ревматоидный артрит, серопозитивный полиартрит; стадия — III, активность — II, функциональная недостаточность — I-II. Остеоартроз коленных суставов II стадии. Резекция желудка по поводу аденокарциномы 3А стадии в 1997 г. Местный рецидив анастомоза, метастазы в печень. Паранеопластический артрит.

Болен с 1987 г. При пункции коленного сустава в синовиальной жидкости выявлялся ревматоидный фактор 1:160. Терапия базисными препаратами — сульфасалазином, а в последствии метотрексатом, постоянным приемом ортофена — не имела должного эффекта, сохранялись выраженные синовиты коленных суставов. В 1997 г. больной оперирован по поводу аденокарциномы желудка. Впоследствии развился местный рецидив в области анастомоза, были выявлены метастазы в печень.

В течение последующих лет многократно интраартикулярно вводились: новокаин, гидрокортизон, кеналог, дипроспан, эндоксан — также без удовлетворительного эффекта. Синовит рецидивировал в течение двух недель. При этом отмечался одинаково короткий положительный эффект от различных препаратов для внутрисуставного введения.

При осмотре отмечалась гипотрофия мышц бедер, голеней, дефигурация коленных суставов. Болезненность при движении и пальпации коленных суставов, большое количество жидкости в верхнем завороте левого коленного сустава. Боль в левом коленном суставе пациент оценивал по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в 7,3 см. Окружность левого коленного сустава на уровне середины надколенника равнялась 44 см. Сгибание в левом коленном суставе — 0º-95º.

На рентгенограммах коленных суставов — состояние после частичной резекции нижней половины правого надколенника (травма от 2.XI.1995г.). Отмечаются явления остеоартроза с наличием деформаций межмыщелковых возвышений и остеофитов по краям костей, образующих сустав, по задним полюсам надколенника. Суставные щели сужены больше в медиальных отделах. Кистовидные просветления в задних проксимальных отделах большеберцовых костей.

УЗИ коленных суставов показало деформацию видимых суставных поверхностей, неравномерное истончение суставных хрящей, наличие внутрисуставных гиперэхогенных фрагментов. В верхнем завороте, а также в полости левого коленного сустава — значительное количество неоднородной жидкости.

При исследовании синовиальной жидкости левого коленного сустава посев стерильный, цитологическая картина характерная для воспалительного изменения экссудата.

Учитывая неэффективность предыдущей терапии, больному была проведена ирригация левого коленного сустава (рис.2). Введена инфильтрационная анестезия 15 мл 0,5%-м раствором новокаина кожи, подкожной клетчатки, капсулы сустава прослойно, начиная с образования кожной «лимонной корочки» до погружения иглы в полость сустава в двух контралатеральных точках предполагаемого последующего введения игл. Через 5 мин после анестезии с медиальной стороны в полость сустава введена игла толщиной 1 мм с подключенной системой для переливания крови, заполненной 400 мл физиологического раствора, который поступал в полость сустава. Одновременно из верхнелатерального доступа через иглу толщиной 2 мм осуществлялась эвакуация суставной жидкости до получения прозрачных промывных вод. По окончании процедуры больному через медиальную иглу введено в суставную полость 10 мл 0,5%-го раствора новокаина с 1 мг кеналога.

После ирригации боль в суставе снизилась, по ВАШ, с 7,3 до 3,4 см. Окружность сустава уменьшилась до 43 см. Амплитуда сгибания увеличилось до 115º. Хороший клинический эффект сохранялся в течение 3 месяцев.

Широкое внедрение в артрологическую практику ультразвукового исследования (УЗИ) позволило улучшить пункционную технику. УЗИ уточняет наличие, объем, локализацию экссудата, присутствие в нем фибрина, что облегчает работу артролога. Линейный датчик с частотой 7,5 Мгц позволяет адекватно контролировать эффективность пункционной терапии. На рис.3 представлены схема и эхограмма продольного сканирования верхнего заворота правого коленного сустава больного К., где отмечается скопление жидкости в виде гомогенной анэхогенной полосы. После пункции сустава и удаления 40 мл жидкости при контрольном УЗИ жидкость отсутствует, сепарации стенок верхнего заворота нет.

Местное лечение физическими факторами

При ОА активно используются физические методы лечения, которые уменьшают болевой синдром, мышечный спазм, воспалительные процессы, улучшают микроциркуляцию и трофику. Лекарственный электрофорез (ЛЭ) положительно зарекомендовал себя как метод, сочетающий терапевтическое воздействие как самого физического фактора — постоянного электрического тока, так и медикаментозного средства, вводимого с его помощью. Постоянный электрический ток оказывает противовоспалительный, вазодилатирующий, дренирующе-дегидратирующий, анальгетический, миорелаксирующий, седативный (на аноде), метаболический эффекты. Импульсные синусоидальные модулированные токи (СМТ) обусловливают более выраженный болеутоляющий эффект, чем постоянный электрический ток, так как воздействуют на нервные проводники соматосенсорной системы. С помощью СМТ также возможно введение лекарственных препаратов при использовании выпрямленного режима [2,10].

При ЛЭ основными путями проникновения лекарств в ткани являются выводные протоки потовых и сальных желез, волосяные фолликулы и межклеточные пространства. Лекарственные вещества в основном накапливаются в эпидермисе и дерме, образуя кожное депо ионов, где могут находиться от 3 часов до 15−20 суток. Лекарство постепенно диффундирует в лимфатические и кровеносные сосуды, проникая в воспаленные очаги. Количество вводимого в ткани лекарственного вещества невелико (2−10% нанесенного на прокладку), и проникает оно на небольшую глубину [10].

Лекарственный электрофорез с перифокальным депонированием препаратов

В большинстве случаев лечение ОА с помощью физических факторов проводится в стадии стихающего синовита — на «сухой, холодный» сустав. Для достижения данной стадии заболевания используется (нередко в стационарных условиях) интраартикулярная ЛСТ. Однако при всей своей эффективности она имеет ряд недостатков: процедура непроста в исполнении, при ее проведении возможны осложнения (инфицирование полости сустава, повреждение хряща из-за травмирующего воздействия иглы).

Для лечения ОА автор предложил сочетание различных методов ЛТ с применением лекарственного электрофореза с инъекционным перифокальным депонированием препаратов в мягкие околосуставные ткани.

Инъекционное перифокальное депонирование лекарственных препаратов осуществлялось в мягкие ткани медиальной поверхности коленного сустава, так называемую «гусиную лапку». Часто встречаемая патология этой области — анзериновая энтезопатия — протекает как самостоятельное заболевание, так и на фоне гонартроза, а клинически эффективная ЛСТ при анзериновой энтезопатии способствовала выбору данной области сустава для создания перифокального депо препаратов.

Техника выполнения ЛЭ с перифокальным депонированием препаратов состоит в следующем. В первый день пациенту в мягкие ткани внутренней поверхности коленного сустава ниже уровня суставной щели параартикулярно вводится шприцем от 5 до 10 мл 0,5%-го раствора новокаина с 50 мг суспензии гидрокортизона — создается перифокальное депо препаратов. Также с первого дня и на протяжении 10 дней выполняется электрофорез новокаина данной области.

Для оценки эффективности ЛЭ с перифокальным депонированием препаратов на базе поликлиники были отобраны 37 больных ОА коленных суставов в фазе обострения. Среди пациентов 31 женщина и 6 мужчин (средний возраст — 64,5 года), преимущественно II рентгенологической стадии со средней давностью заболевания 11,9 года.

22 пациентам на протяжении 10 дней выполнялся электрофорез новокаина с перифокальным инъекционным депонированием в первый день лечения 50 мг суспензии гидрокортизона с 5 мл 0,5%-го раствора новокаина. 15 пациентам выполнялся СМТ-форез новокаина с перифокальным депонированием препаратов, по аналогии с первой группой.

После терапии у большинства больных отмечалось улучшение в виде уменьшения боли, окружности сустава, увеличения амплитуды сгибания. После ЛЭ с перифокальным депонированием препаратов значительное улучшение и улучшение отметили 18 человек — 81,8%, а после СМТ-фореза с перифокальным депонированием препаратов 14 больных 93,3%. ЛЭ с перифокальным депонированием препаратов показал себя эффективным, технически безопасным, хорошо переносимым методом с минимумом побочных явлений.

Тем не менее, ряд вопросов подлежит дальнейшему рассмотрению. Необходимо уточнять спектр медикаментов, вводимых перифокально для создания лекарственного депо в тканях, так как возможно использование лишь тех препаратов, которые не теряют свои лечебные свойства при воздействии электрического тока. При назначении комплексного лечения необходимо учитывать условия и противопоказания как для инъекционной терапии (прежде всего соблюдение правил асептики), так и для проведения лекарственного электрофореза, СМТ-фореза (состояние коронарных и миокардиальных резервов, наличие пролиферативных заболеваний и др.). Лечение электрофорезом и СМТ-форезом с перифокальным депонированием лекарств должно найти применение в тех областях медицины, где используются физические факторы и где технически возможно осуществить глубокое интратканевое депонирование фармакологических препаратов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Беленький А.Г., Кузин А.В. // Consilium Medicum. — 2003. — Т.5. — №2. — С.106−108.

2. Боголюбов В.М., Пономаренко Г.Н. Общая физиотерапия. — 3-е изд., перераб. // М., СПб.: СЛП, 1998. — С.53−64.

3. Гигаури В.С. Безыгольные инъекции. — М.: Медицина, 1980.

4. Загородний Н.В. Внутрисуставная и периартикулярная терапия заболеваний опорно-двигательного аппарата: Учебно-метод. пособие // М.: РУДН. — 2002.

5. Клинические рекомендации. Ревматология. Под ред. Е.Л. Насонова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — С.99−111.

6. Младенович В. // Тер. архив. — 1990. — T.62. — №5. — C.109−110.

7. Муравьев Ю.В. Consilium Medicum. — 2003. — Т.5. — №2. — С.104−106.

8. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Ковалев В.Ю. // Русский медицинский журнал. — 1999. — Т.7. — №8. — С.385−391.

9. Семизоров А.Н., Романов С.В. Рентгенологическое и ультразвуковое исследование при заболеваниях суставов: пособие для врачей. — 2-е изд. // М.: Изд.дом «Видар-М», 2006.

10. Физиотерапия. Лечебная физкультура. Массаж. Учеб. пособие под ред. В.С. Улащика // Мн.: Высшая школа. — 1998. — С.27−29.

11. Цурко В.В. Остеоартроз: проблема гериатрии. — М.: Нью-диамед, 2004.

12. Чичасова Н.В. // Справочник поликлинического врача. — 2003. — №2. — С.19−20.

13. Eccles M., Freemantle N., Mason J. // B.M.J. - 1998. - Vol.317. - №22. — P.526−530.

14. Moore R.A., Tramer M.R., Caroll D. et al. // B.M.J. — 1998. — №316. — P.333−338.

15. New trends in osteoarthritis (Proceedings of the International Congress «New trends in Osteoarthritis») by M. Carrabba // P. Sarzi-Puttini, Milan. — 2002. — P.158.

16. Pelletier J.P., Pelletier J.M., Abramson S.B. // Arthritis and rheumatism. — 2001. — Vol.44. — №6. — P.1237—1247.

17. Practical musculoskeletal ultrasound. Ed. by E.G. McNally. — Oxford.: Churchill livingstone, 2005. — P.43−84.

 

ВТОРИЧНАЯ ПЕРЕГРУЗКА ЖЕЛЕЗОМ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ, ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

Л.С. Богуш

Белорусская медицинская академия последипломного образования, г.Минск

Перегрузка железом (ПЖ) является патологическим состоянием, характеризующимся количественным увеличением элементного железа в организме, сопровождающимся повреждением органов и тканей вследствие токсического действия избытка микроэлемента [2,8,17,23]. В настоящее время у исследователей сформировалось представление о ПЖ как о распространенном явлении и эволюционном приобретении человека. В числе основных причин избыточного накопления микроэлемента называют следующие: отсутствие механизмов регуляции экскреции железа, изменение качества питания, накопление в популяциях мутаций генов белков-регуляторов интестинальной абсорбции железа и увеличение продолжительности жизни [2,4,6,11].

ПЖ, общим патогенетическим механизмом которой является избыточное накопление железа в организме, характерна для большой группы так называемых «болезней перегрузки железом». На сегодняшний день известно около 20 подобных заболеваний. Большая часть внимания в этой области нарушения обмена железа отдана проблеме генетически детерминированной или первичной ПЖ — гемохроматозу [2,6,12,23,53,56]. Однако в терапевтической практике существует ряд заболеваний, хроническое течение которых сопровождается формированием вторичной, т. е. зависимой от основного заболевания перегрузки.

Спектр заболеваний, протекающих с ВПЖ, весьма разнообразен и различается как по механизму формирования, так и по степени избытка железа. Так, в гематологии давно известна проблема развития тяжелой (избыток железа более5 граммов) ПЖ у больных с трансфузионно-зависимыми формами анемий различного генеза (талассемии, сидеробластные, апластические и гемолитические анемии) [42]. Сравнительно реже в публикациях обсуждается локальная (местная) ВПЖ, которая формируется при кровоизлиянии в легкие или в результате гемосидероза клубочков почек у больных с хронической гемоглобинурией. В таких случаях ВПЖ может приводить к местному повреждению ткани, но при этом степень перегрузки будет незначительной (избыток железа менее5 г) [2].

Особое место среди всех приобретенных синдромов избыточного накопления железа занимает ВПЖ при хронических диффузных заболеваниях печени (ХДЗП). Активный интерес к этой проблеме у клиницистов и исследователей объясняется, с одной стороны, широким распространением заболеваний, относящихся к ХДЗП, с другой — значимой ролью печени в метаболизме железа [10,16,17,56]. Наиболее ранние публикации, посвященные проблеме ВПЖ при ХДЗП, датированы 1981 годом, когда B. Blumberg и соавт. впервые описали ассоциацию хронических вирусных гепатитов с нарушением обмена железа. Позднее был установлен факт формирования избытка железа у больных алкогольной болезнью печени (АБП) и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), а также определен механизм этого патологического процесса — вторично усиленная абсорбция микроэлемента в кишечнике (М. Pippard; 1994, С. Camaschella, 2000).

Естественное течение АБП, хронической HCV-инфекции и НАЖБП на фоне ВПЖ до конца не изучено. Однако в течение последнего десятилетия все чаще появляются публикации о негативном значении ПЖ для прогрессирования и исхода ХДЗП. Так, основным результатом исследования N. Ganne-Carrie и соавт. (2000) явился факт более низкой выживаемости больных алкогольным циррозом с ВПЖ по сравнению с больными без нее [24]. В1995 г. A. Barton и соавт. обнаружили прямую зависимость тяжести хронического гепатита С и низкой эффективности интерферонотерапии от наличия ВПЖ [10,18]. В результате мультифакторного анализа, проведенного C. Chapoutot и соавт. (2000), выявлена прямая корреляция избыточного содержания железа с частотой развития гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) у больных с вирусным С-циррозом печени [10]. Недавнее исследование T. Furutani и соавт. (2006) однозначно подтвердило способность ВПЖ индуцировать ГЦР у трансгенных мышей с высоким содержанием HCV полипротеина [29].

Ключевая роль в патофизиологии ПЖ отводится оксидантному стрессу, сопровождающемуся генерацией свободных радикалов, и перекисному окислению липидов (ПОЛ) [8,9,17,44]. Печень, как основной орган, депонирующий железо, в первую очередь подвергается токсическому воздействию избытка железа [15,17]. Согласно известной химической реакции Фишера, свободное железо в клетках печени катализирует образование гидроксильных радикалов (ОН^.) из реактивных радикалов кислорода (ROS), способствует продукции реактивной формы азота (RNS) — диоксид азота (NO₂). Гидроксильные радикалы и радикалы диоксида азота обладают выраженной способностью инициировать ПОЛ и разрушать биомолекулы (липиды, белки и ДНК). В результате токсическое действие избытка железа приводит к повреждению ткани печени, альтерации функции клеток или клеточному апоптозу [44]. Продукты катализа железа, прямо и опосредованно воздействуя на звездчатые клетки, стимулируют коллагенообразование — основу развития соединительной ткани и фиброза.

Алкоголь, вирус гепатита С и жирные кислоты сами по себе являются триггерами печеночного фиброгенеза, активно продуцирующими ROS и RNS [44]. Поэтому формирование избытка железа у больных ХДЗП может утяжелять оксидантный стресс, испытываемый клетками печени. Это подтверждается результатами исследования содержания в печени маркеров ПОЛ: 4-гидроксиноненала (4-HNE) и малондиальдегида (MDA). H.Tsukamoto и соавт. (1995) обнаружили, что в группе крыс, получавших алкоголь и диетное железо, уровни 4-HNE и MDA были выше, чем в группе крыс, получавших только алкоголь. Причем у крыс в первой группе зафиксировано двукратное превышение значений печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) относительно тех же показателей во второй группе [19].

С железоиндуцированными повреждениями при хронической HCV-инфекции исследователи связывают иммунологические нарушения и активацию HCV пролиферации. Полагают, что продукты катализа железа приводят к уменьшению активности Th1 клеток и ослаблению врожденного иммунитета через снижение резистентности протеина 2 макрофагов. Свободные радикалы О₂ и NO₂активируют нуклеарный фактор транскрипции каппа В (NFkB), контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, что приводит к снижению способности отвечать на интерферон. Помимо этого, ROS и RNS через активацию фактора инициации трансляции 3 (elF3) и супрессию активности HCV РНК полимеразы (NS5B) вызывают митохондриальные повреждения и гиперпродукцию HCV-core полипротеина [33,44].

Самым неблагоприятным последствием железоиндуцированного повреждения является запуск механизмов канцерогенеза. Было установлено, что ROS и RNS через активацию NFkB и продукцию TNF-α способны вызывать повреждение и мутации ДНК в клетках печени [15,44]. Продукты ПОЛ, в частности 4-HNE, оказывают действие непосредственно на p-53 ген, супрессор опухоли. Свободное железо потенцирует механизмы канцерогенеза через уменьшение пролиферации лимфоцитов и ингибирование туморедуцирующей функции макрофагов. Таким образом, развитие ПЖ может увеличивать риск развития ГЦР в сотни раз [29,34].

Начало формирования ВПЖ, в отличие от генетически детерминированного гемохроматоза, связано с началом основного заболевания. Как полагают, со стороны ХДЗП повреждающее действие на обмен железа способны оказывать два фактора — этиологический (алкоголь, вирус гепатита С, ожирение и инсулинорезистентность) и патогенетический (хроническое повреждение печени). В пользу значимости этиологического фактора могут свидетельствовать различия в частоте регистрации ВПЖ при АБП (35−40%), хронической HCV-инфекции (41−49%) и НАЖБП (5−16,5%) [16,39,40].

Открытие за последние десять лет ранее неизвестных белков-регуляторов гомеостаза железа позволили исследователям значительно продвинуться в понимании механизмов формирования ВПЖ при ХДЗП. Современные представления о регуляции метаболизма железа базируются на значении гепсидина и HFE-белка, признанных основными координаторами абсорбции микроэлемента из кишечника [16,57]. В норме, находясь в зависимости от количества депонированного железа, гепсидин координирует поступление микроэлемента и препятствует избыточному проникновению железа извне. Было установлено, что алкоголь, вирус гепатита С, ожирение и инсулинорезистентность (ИР), прямо или опосредованно влияя на работу участников обмена железа, могут модифицировать всасывание и накопление железа [16,50]. Так, алкоголь может снижать синтез гепсидина через инактивацию его фактора транскрипции C/EBPα [26]. На экспериментально созданной модели хронической HCV-инфекции у FL-N/35 трансгенных мышей S. Nishina и соавт. (2008) обнаружили причинно-следственную связь между действием HCV протеина и снижением активности транскрипции гепсидина [32]. Клинические исследования, проводимые у пациентов с хронической HCV-инфекцией, выявили, что нарушение обмена железа также связано с изменением количества переносчиков ионов железа и белков-регуляторов, участвующих в процессе захвата молекул микроэлемента. У больных вирусным гепатитом С наблюдалось увеличение количества рецепторов трансферрина 1 и 2 (ТФР 1 и 2), ферропортина, ферритина и снижение количества дивалентного металлотранспортера 1 (ДМТ 1) [50]. Сегодня исследователи полагают, что экспрессия ТФР 1 может играть ключевую роль в формировании избытка железа при хронической HCV-инфекции [16,20,48].

У пациентов с НАЖБП гиперинсулинемия, характерная для состояния ИР, может являться одной из причин избыточного депонирования железа [16,36,39]. Исследователи установили, что благодаря способности инсулина перераспределять ТФР из клетки на ее поверхность происходит усиление абсорбции железа [39]. Кроме этого, инсулин, являясь анаболическим гормоном, стимулирует синтез ферритина, что может объяснять частую встречаемость гиперферритинемии у лиц с МС. С другой стороны, согласно опубликованным данным O.Loreal и соавт., у лиц с ожирением адипоциты висцеральной жировой ткани способны самостоятельно синтезировать гепсидин [38]. Как полагают, в этих случаях формирование ПЖ может быть обусловлено наличием резистентности к вырабатываемому гепсидину [36,38]. Принимая во внимание совокупность нарушений, сопровождающих течение НАЖБП (ожирение, дислипидемия, гипергликемия, ИР), способных в той или иной степени влиять на обмен железа, ВПЖ в этих случаях принято обозначать как синдром дисметаболической перегрузки железом (DIOS) [13,16].

Патогенетический фактор формирования ВПЖ при ХДЗП непосредственно связан с функциональным состоянием печени. Печень является местом синтеза многочисленных белков-регуляторов обмена железа, в том числе гепсидина и HFE-белка, ограничивающих избыточное всасывание железа в кишечнике. Хроническое повреждение печени и гепатоцеллюлярная недостаточность, характерные для ХДЗП, являются причиной снижения продукции этих белков, что может дестабилизировать гомеостаз железа.

В конце ХХ века значимым событием в науке явилась идентификация HFE гена, дефект которого приводит к избыточному накоплению железа и является самой частой причиной развития гемохроматоза [2,21,23,43,53]. По результатам широкомасштабных скрининговых исследований в разных странах носительство мутаций HFE гена признано самым распространенным (10−17%) у представителей североевропейского происхождения [43]. Согласно опубликованным данным исследования, проведенного лабораторией нехромосомной наследственности Института генетики и цитологии НАН Беларуси, средняя частота встречаемости основных мутаций HFE гена — С282Y и H63D — у населения республики составляет 3,7% и 15,7% соответственно. Суммарная частота носителей генотипов риска (гомозиготы и гетерозиготы по C282 аллелю) в Беларуси — 4,5%, т. е. каждый 22-й коренной белорус является носителем мутантных генов, являющихся причиной избыточного накопления железа [4].

Сегодня в литературе ведутся активные дискуссии о возможности участия генетически детерминированных дефектов обмена железа в развитии ВПЖ. Установлено, что основными характеристиками мутаций HFE гена являются их частая встречаемость и низкая пенетрантность (около 30%) [43]. Кроме этого исследователи обратили внимание, что количество депонированного железа не всегда четко коррелирует с типом мутации HFE гена. Так, наряду с бессимптомным носительством генотипов риска встречается тяжелая ПЖ при «минорных» H63D мутациях. Отсутствие однозначности в фенотипической экспрессии мутаций HFE гена наводило на мысль о наличии модифицирующих факторов, способных влиять на степень ПЖ [12,22,27,50].

Одним из таких модифицирующих факторов может являться хроническое повреждение ткани печени. Печень вовлечена практически во все этапы обмена железа в организме, начиная с синтеза белков-регуляторов и заканчивая депонированием микроэлемента. Поэтому сегодня в литературе все чаще встречается мнение о том, что дефекты HFE гена, фенотипически не проявляющие себя у здоровых людей, могут способствовать нарушению обмена железа у больных ХДЗП [50]. В опубликованных работах A. Martinelli и соавт.(1999), A. Erhardt и соавт.(2003), B. Tung и соавт.(2003), C. Corengia и соавт.(2005) у больных с хронической HCV-инфекцией была обнаружена ассоциация между носительством мутаций HFE гена и избыточным содержанием железа, проявляющемся повышенными значениями сывороточного железа и гемосидерозом печени (ГСП) [7,30,31]. Также установлено, что у пациентов с мутациями степень фиброза была выше, чем у лиц без мутаций. Исследование А. Piperno и соавт. (1998) показало, что у всех мужчин с вирусным гепатитом С, являющихся гетерозиготами по C282Y замене, наблюдалась ПЖ, а у носителей по H63D замене значительно чаще присутствовал ГСП по сравнению с контролем. Справедливости ради следует отметить, что в ряде работ (F. Negro и соавт., 2000; S. Distante и соавт., 2002) доказательств значимости мутаций HFE гена для формирования ВПЖ получено не было [27,46]. Тем не менее, все большее число исследователей склоняется к мысли о том, что носительство мутаций HFE гена может являться генетически обусловленной предрасположенностью к избыточному накоплению железа при ХДЗП [2,50].

Несмотря на допускаемое влияние генетически детерминированных дефектов обмена железа, ВПЖ при ХДЗП отличается от гемохроматоза по степени избытка микроэлемента и по месту его локализации [2,16,28]. У больных гемохроматозом процесс избыточного накопления железа начинается с рождения, ПЖ является тяжелой и может достигать 20−60 г[11,23]. В начале заболевания депозиты железа откладываются в печени, а затем, по мере прогрессирования, практически во всех внутренних органах (поджелудочная железа, сердце, эндокринные железы), коже [2,11,17]. Количество депонированного железа при ВПЖ у больных ХДЗП уступает его количеству при гемохроматозе, а избыток микроэлемента локализуется только в печени [16].

ПЖ до сих пор остается редко и поздно диагностируемым состоянием. Клинические проявления ПЖ являются неспецифичными и часто трактуются в пользу более известных заболеваний и состояний. В настоящее время диагностика ПЖ базируется на комплексном биохимическом, морфологическом и молекулярно-генетическом исследовании состояния обмена железа [2,53,54]. Сложность диагностики заключается в том, что на основании серологических параметров обмена железа, широко используемых в клинической практике, можно лишь косвенно судить о состоянии депо микроэлемента. Кроме этого, сами серологические показатели обмена железа являются зависимыми от целого ряда факторов, что затрудняет интерпретацию полученных значений [1,2,3]. Более точным и специфичным методом диагностики ПЖ является морфологическое исследование ткани печени, однако показания для проведения биопсии печени строго ограничены [47].

Согласно практическим рекомендациям Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD), а также европейским национальным стандартам, диагностика ПЖ любого генеза, в том числе ВПЖ, начинается с определения серологических параметров обмена железа: сывороточного железа (СЖ), коэффициента насыщения трансферрина железом (НТЖ) и сывороточного ферритина (СФ) [11,12,23,49,53,54]. Серологические параметры обмена железа обладают неравноценной диагностической значимостью и прогностической способностью для выявления нарушения обмена железа, связанного с его перегрузкой [53]. Степень клинической значимости определения СЖ для ПЖ невысока, поскольку показатель является весьма изменчивым из-за зависимости от многочисленных факторов. Значения СЖ зависимы как от технических (межлабораторные различия) и физиологических (циркадные колебания) факторов, так и от различных патологических ситуаций (при воспалении СЖ понижается, а при цитолизе клеток печени — повышается). Тем не менее, определение концентрации СЖ необходимо выполнять: во-первых, обнаружение высоких значений предполагает дальнейшее углубленное обследование пациента, во-вторых, этот показатель является составляющей такого важного для диагностики ПЖ маркера, как коэффициент НТЖ [1,2,53].

Для установления факта ПЖ коэффициент НТЖ является ключевым диагностическим параметром [53,55]. Исследователи выявили определенную закономерность: чем выше значение НТЖ, тем больше вероятность наличия гемохроматоза [53]. Кроме этого было обнаружено, что значения НТЖ, превышающие 45%, весьма точно определяют 97,9% гомозигот по C282Y замене без ложно положительных результатов среди здоровых представителей популяции [53]. При интерпретации значений НТЖ следует учитывать, что показатель зависит от следующих факторов: изменчивости СЖ, дисфункции печени, причины ПЖ. Как полагают, повышение коэффициента НТЖ может происходить у пациентов с относительно невысокой степенью перегрузки, характерной для ВПЖ. Однако исследователи отмечают, что DIOS может не сопровождаться ростом значения НТЖ, что является исключением из общего правила [2,16].

При ПЖ увеличение концентрации СФ идет пропорционально интенсивности избытка железа, т. е. этот показатель, в отличие от СЖ и НТЖ, напрямую отражает состояние депо железа [1,23]. Однако следует учитывать, что гиперферритинемия наблюдается в большом числе состояний, не связанных с ПЖ: при воспалениях (когда цитокины увеличивают транскрипцию информационной РНК ферритина), при цитолизе клеток печени, злокачественных новообразованиях, болезни Гоше, катаракте, передающейся аутосомно-доминантным путем [2,13,25]. Тем не менее, являясь неспецифичным показателем перегрузки, СФ повышает точность любого изолированного маркера обмена железа, а в случаях DIOS может быть единственным серологическим маркером ПЖ [37]. Установлено, что показатель СФ в комбинации с НТЖ обладает высокой негативной прогностической ценностью (97%), что весьма удобно для исключения гемохроматоза. В сочетании с высоким НТЖ уровень СФ выше 1000 мкг/л является весьма точным предиктором формирования фиброза печени [53].

Определение показателей обмена железа широко используется с целью скрининга состояний, связанных с ПЖ. Обнаружение значений СЖ, НТЖ, СФ, превышающих норму, является показанием для проведения более сложных и специфичных морфологических и молекулярно-генетических методов исследования состояния обмена железа с целью диагностики ПЖ [4,6,11,49,52,53].

Исследование состояния депо железа морфологическим методом — это «золотой» стандарт в диагностике ПЖ [17,53,56]. Диагностика основана на выявлении железосодержащего пигмента гемосидерина, представляющего собой продукт деградации ферритина, с уточнением его количества и характера распределения. В норме отложения гемосидерина должны отсутствовать, а наличие этого пигмента непосредственно указывает на избыточное содержание железа [17].

Избыток железа в организме распределяется в пределах мононуклеарных макрофагов, ретикулоэндотелиальных или паренхиматозных клеток. Учитывая особенности ферродинамики, для определения состояния депо железа наиболее целесообразным является гистологическое исследование ткани печени. При подозрении на формирующуюся ПЖ биопсия печени является полезной по нескольким позициям. Морфологическое исследование ткани печени необходимо, во-первых, для определения стадии заболевания, во-вторых, для установления самого факта перегрузки — наличия гемосидерина (особенно в случаях, когда изменения сывороточных маркеров железа сомнительны), в-третьих, для дифференциальной диагностики причин ПЖ, определяющейся по степени ГСП [17,53,56]. Для идентификации гранул гемосидерина используют специальный метод окрашивания цитологических препаратов по Перлсу. С целью полуколичественной оценки содержания железа наиболее часто используют классификацию по P. Sheuer для оценки степени ПЖ и балльную систему по Y. Deugnier and B. Turlin, оценивающую распределение гемосидерина по зонам печеночной дольки и клеткам печени. [17,47,56].

Результаты полуколичественной оценки ПЖ не всегда четко коррелируют с абсолютным количеством железа в ткани печени, поэтому с целью более точной диагностики измеряют концентрацию железа в ткани печени (HIC). Принято считать, что ПЖ отсутствует при HIC менее 1800 мг/г сухого вещества (эквивалент 32 ммоль/г сухого вещества) [17,53]. Учитывая, что процесс накопления железа растянут во времени, для оценки количества накопленного микроэлемента вычисляют печеночный индекс железа (HII), являющийся результатом отношения HIC к возрасту пациента. Превышение значения HII 1,9 ммоль/г/лет считается твердым доказательством гомозиготного носительства мутации HFE гена по C282 замене и свидетельствует в пользу гемохроматоза [53]. Согласно опубликованным данным, значения HIC при ВПЖ могут превышать 1800 мг/г сухого вещества. Однако, наряду с повышенной концентрацией железа, при ВПЖ индекс HII может не достигать порогового значения 1,9 ммоль/г сухого вещества/лет, что позволяет исключить тяжелую ПЖ [2,17,23].

С августа 1996 г., благодаря работе J. Feder, стало возможным прямое генетическое тестирование на предмет носительства мутаций HFE гена [21,43,53]. На сегодняшний день, в зависимости от предпочтений той или иной лаборатории, существует несколько путей для выявления вариаций в структуре исследуемого гена (участка ДНК аллеля, региона хромосомы). Для определения мутаций C282Y и H63D используют рестрикционный анализ (PCR-restriction), лигирование синтетических олигонуклеотидных зондов (OLA — Oligonucleotide Ligation Assay) или гибридизационную систему обратного дот-блота (reverse dot blot). Рестрикционный анализ фрагментов, полученных вследствие полимеразной цепной реакции (ПЦР), оказался самым быстрым и относительно недорогим по сравнению с другими методами.

В связи с тем, что в некоторых популяциях носительство C282Y и H63D мутаций HFE гена чрезвычайно велико, в странах Западной Европы и США выполнение одиночного молекулярного теста предлагают всем лицам с признаками ПЖ [49]. Необходимо отметить, что, согласно Европейским и Американским практическим рекомендациям, диагноз HFE-ассоциированного гемохроматоза выставляется лицам, являющимся гомозиготами по C282Y мутации [531]. При обнаружении других вариантов генотипов рекомендуется рассматривать иные причины ПЖ. Носительство минорных HFE мутаций у больных ХДЗП принято рассматривать в контексте ВПЖ [2]. Многие исследователи и клиницисты полагают, что в любом случае ПЖ необходимо исключить возможность существования у пациента гемохроматоза. Поэтому проведение генотипирования на носительство HFE мутаций в диагностике ПЖ является обязательным методом исследования [49,52,53].

В настоящее время стандартизированы подходы к лечению только для гемохроматоза. Эффективная курация больных с тяжелой ПЖ началась в 1942 году, когда W. M. Balfour и соавт. предложили удалять избыток железа с помощью флеботомий. После проведенных венесекций они отметили улучшение состояния пациентов, мобилизацию железа из тканей, уменьшение размеров печени, улучшение ее функции и обмена углеводов [14,41,45,46,51].

Сегодня терапия кровопусканиями при гемохроматозе остается методом выбора [53,57]. Существует ряд публикаций, которые свидетельствуют о благоприятном эффекте флеботомий при заболеваниях, протекающих с ВПЖ. Так, по данным M. Yano и соавт. (2004), венесекции нормализуют уровень АЛТ (аланиновая аминотрансфераза) у HCV-инфицированных пациентов, а по результатам исследований T. Fong-Nozić и соавт. (1998) и R.Fontanaи соавт. (2000) — улучшают вирусологический и гистологический ответ на INF-терапию [14,41,45,61,57]. A. Guillygomarc'h и соавт. (2001) пришли к выводу о необходимости проведения венесекций пациентам с ВПЖ, развившейся на фоне метаболического синдрома [57]. L. Valentini и соавт. (2007) в своем исследовании о влиянии флеботомий на инсулинорезистентность (ИР) пациентов с НАЖБП и ВПЖ доказали, что, убирая таким образом излишки железа, можно добиться улучшения показателей углеводного обмена и гистологических характеристик состояния печени [41]. Современные подходы к выполнению венесекций с целью удаления избытка железа основаны на критериях доказательной медицины и регламентированы национальными согласительными документами. Однако, несмотря на простоту и относительную дешевизну решения проблемы избыточного содержания железа, существует целый ряд противопоказаний для выполнения флеботомий. В последние годы в протоколы лечения ПЖ внесены препараты, образующие комплексные соединения с железом — металлоспецифичные хелаторы (дефероксамин) [2,53]. Применение дефероксамина является современным стандартом в лечении трансфузионных ВПЖ [42]. Однако его использование сопряжено с существенными недостатками: относительно меньшая скорость выведения железа по сравнению с флеботомиями, высокая стоимость, дискомфорт от ежедневного подкожного или внутривенного введения, развитие побочных эффектов от длительного применения, в частности, катаракты и нарушения слуха.

С целью коррекции ВПЖ у больных АБП или вирусным гепатитом С О. Смирнов и соавт. (1998) предложили использовать цитаферез как метод удаления избыточного отложения железа в печени [5]. О. Соловьева в своем исследовании (2003) проводила больным хроническими гепатитами с ГСП сеансы эритроцитафереза дополнительно к основному лечению. Эритроцитаферез осуществлялся путем забора 500−1000 мл крови с последующей элеменацией форменных элементов крови и возвращением пациенту аутоплазмы с восполнением ОЦК солевыми растворами и низкомолекулярными декстранами. Полученные результаты показали: применение цитафереза позволяет увеличить эффективность проводимой терапии и сократить сроки лечения больных хроническими гепатитами [5].

Таким образом, ВПЖ у больных ХДЗП является патологическим синдромом, способным ухудшать течение основного заболевания и ускорять развитие необратимых изменений в печени (цирроз, ГЦР). Поэтому исследование состояния обмена железа у больных ХДЗП и своевременная редукция формирующегося избытка микроэлемента будут способствовать улучшению прогноза основного заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Биохимические показатели обмена железа у больных наследственным HLA-ассоциированным гемохроматозом / С.П. Щербина [и др.] // Гематол. и трансфузиол. — 2006. — №4. — С.34−41.

2. Болезни перегрузки железом (гемохроматозы): руководство для врачей / под ред. А.Г. Румянцева, Ю.Н. Токарева. — М.: ИД Медпрактика, 2004.

3. Диагностическое значение комплексного исследования показателей метаболизма железа в клинической практике / С.П. Щербина [и др.] // Гематол. и трансфузиол. — 2005. — №5. — С.23−28.

4. Сивицкая Л.Н. Наследственный гемохроматоз: частота мутаций C282Y и  H63D гена HFE в белорусской популяции / Л.Н. Сивицкая, Е.И. Кушнеревич // Вес. Нац. акад. навук Беларусi. Сер. бiялаг. навук. — 2007. — №5. — С.14−19.

5. Цитаферез как метод удаления избыточного отложения железа в печени / О.А. Смирнов [и др.] // Актуальные вопросы гепатологии: материалы III Белорусского симп. гепатологов. — Гродно, 1998. — С.157.

6. Adams P.C. Hemochromatosis and iron-overload screening in a racially diverse population / P.C. Adams, D.M. Reboussin // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol.352, №17 — P.1769—1778.

7. Are haemochromatosis mutations related to the severity of liver disease in hepatitis C virus infection? / A. Martinelli [et al.] // Acta Haematol. — 1999. — Vol.102, №3. — P.669−675.

8. Arthur, M.J. Iron overload and liver fibrosis / J. Gastroenterol. Hepatol. — 1996. — Vol.11, №12. — P.1124—1129.

9. Bacon B.R. Hepatic injury in chronic iron overload. Role of lipid peroxidation / B.R. Bacon, R.S. Britton // Chem. Biol. Interact. — 1989. — Vol.70, №1. — P.183−226.

10. Boncovsky H.L. Iron as co-morbid in nonhemochromatotic liver disease / H.L. Boncovsky, R.W. Lambrecht, Y. Shan // Alcohol. — 2003. — Vol.30, №2. — P.137−144.

11. Borgaonkar M.R. Hemochromatosis. More common than you think // Can Fam Physician. — 2003. — Vol.49, №1. — P.36−43.

12. Brissot P. Current approaches to the management of hemochromatosis // Blood Rev. — 2008. — Vol.22, №4. — P.195−210.

13. Brudevold R. Hyperferritinemia is associate with insulin resistance and fatty liver patient without iron overload / R. Brudevold, T. Hole, J. Hammerstrom // www. plosone.org — 2008. — Vol.3, №10. — Р.35−47.

14. Carlo C. Iron depletion and response to interferon in chronic hepatitis C / C. Carlo, P. Daniela, C. Giancarlo // Hepatogastroenterology. — 2003. — Vol.50, №53. — P.1467—1471.

15. Deugnier Y. Iron and liver cancer // Alcohol. — 2003. — Vol.30, №2. — P.145−150.

16. Deugnier Y. Iron and liver: Update 2008 / Y .Deugnier, P. Brissot, L. Oliver // J. Hepatol. — 2008. — Vol.48, №1. — P.113−123.

17. Deugnier, Y. Pathology of hepatic iron overload / Y .Deugnier, B. Turlin // World J Gastroenterol. — 2007. — Vol.13, №35. — P.4755—4760.

18. Effect of iron overload on the severity of liver histologic alterations and on the response to interferon and ribavirin therapy of patients with hepatitis C infection / R.M. Souza [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. — 2006. — Vol.39, №1. — P.79−83.

19. Experimental liver cirrhosis induced by alcohol and iron / H. Tsukamoto [et al.] // J. Clin. Invest. — 1995. — Vol.96, №14. — P.620−630.

20. Factors associated with the severity of liver damage in chronic hepatitis C / N. I. Orellana [et al.] // Rev. Med. Chil. — 2005. — Vol.133, №11. — P.1311—1316.

21. Fairbanks V.F. Population genetics. Hemochromatosis. Genetics, Pathophysiology, Diagnosis, Treatment //CambridgeUniversityPress; eds. J.C. Barton, C.Q. Edwards. -Cambridge, 2000. — P.42−50.

22. Ford C. Assessment of iron status in association with excess alcohol consumption / C. Ford, F.E. Wells, J.N. Rogers // Ann. Clin. Biochem. — 1995. — Vol.32, №6. — P.527−531.

23. Franchini M. Hereditary iron overload: update on pathophysiology, diagnosis, and treatment. Hemochromatosis — a new look at an old disease // Am. J. Hematol. — 2006. — Vol.81, №3. — P.202−209.

24. Ganne-Carrie N. Liver iron is predictive of death in alcoholic cirrhosis: a multivariate study of 229 consecutive patient with alcoholic and/or hepatitis C virus cirrhosis: a prospective flow up study / N. Ganne-Carrie, C. Christidis, C. Chastang // Gut. — 2000. — Vol.46, №2. — P.277−282.

25. Gender-specific phenotypic expression and screening strategies in C282Y-linked haemochromatosis: a study of 9396 French people / Y. Deugnier [et al.] // Br. J. Haematol. — 2002. — Vol.118, №4. — P.1170—1178.

26. Harrison-Findik D.D. Role of alcohol in the regulation of iron metabolism // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol.13, №37. — P.425−430.

27. Hemochromatosis gene mutations in chronic hepatitis C patients with and without liver siderosis / F. Nergo [et al.] // J. Med. Virol. — 2000. — Vol.60, №1. — P.21−27.

28. Hepatic iron stores and markers of iron overload in alcoholics and patients with idiopathic hemochromatosis / R.W. Chapman [et al.] // Dig. Dis. Sci. — 1982. — Vol.27, №10. — P.909−916.

29. Hepatic iron overload induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice expressing the hepatitis C virus polyprotein / T. Furutani [et al.] // Gastroenterol. — 2006. — Vol.130, №7. — P.2087—2098.

30. Hepatic iron overload in patients with chronic viral hepatitis: role of HFE gene mutations / A. Piperno [et al.] // Hepatology. — 1998. — Vol.28, №4. — P.1105—1109.

31. Hepatitis C, iron status, and disease severity: relationship with HFE mutations / B. Tung [et al.] // Gastroenterology. — 2003. — Vol.124, №2. — P.318−326.

32. Hepatitis C virus-induced reactive oxygen species raise hepatic iron level in mice by reducing hepcidin transcription /S. Nisina[et al.] // Gastroenterol. — 2008. — Vol.134, №1. — P.226−238.

33. Hepatic oxidative DNA damage correlates with iron overload in chronic hepatitis C patients /N. Fujita[et al.] // Free. Radic. Biol. Med. — 2007. — Vol.42, №3. — P.353−362.

34. HFE gene mutations in alcoholic and virus-related cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma /E. Lauret[et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol.97, №4. — P.1016—1021.

35. HFE mutations in chronic hepatitis C: H63D and C282Y heterozygosity and independent risk factors for liver fibrosis and cirrhosis / A. Erhardt [et al.] // J. Hepatol. — 2003. — Vol.38, №3. — P.335−342.

36. Histologic features of the liver in insulin resistance-associated iron overload. A study of 139 patients / B. Turlin [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. — 2001. — Vol.116, №1. — P.953−962.

37. Hsiao T.J. Insulin resistance and ferritin as major determinants of nonalcoholic fatty liver disease in apparently healthy obese patients / T.J. Hsiao, J.C. Chen, J.D. Wang // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2004. — Vol.28, №1. — P.167−172.

38. Increased adipose tissue expression of hepsidin in severe obesity in independent from diabetes and NASH /S. Bekri[et al.] // Gastroenterology. — 2006. — Vol.131, №5. — P.788−796.

39. Insulin resistance-associated hepatic iron overload / M.H. Mendler [et al.] // Gastroenterology. — 1999. — Vol.117, №5. — P.1155—1163.

40. Intestinal iron absorption in chronic alcoholics / P. Duane [et al.] // Alcohol. — 1992. — Vol.27, №5. — P.539−544.

41. Iron depletion by phlebotomy improves insulin resistance in patients with nonalcoholic fatty liver disease and hyperferritinemia: evidence from a case-control stady / L. Valenti [et al.] // Am. J. Gastrienterol. — 2007. — Vol.102, №6. — P.1251—1258.

42. Kushner J.P. Secondary iron overload. Review / J.P. Kushner, J.P. Porter, N.F. Olivieri // Hematol. Am. Soc. Hematol.Educ. Program. — 2001. — P.47−61.

43. Molecular medicine and hemochromatosis: at the crossroad / B. Bacon [et al.] // Gastroenterology. — 1999. — Vol.116, №1. — P.193−207.

44. 172 Pathophysiology of iron toxicity / Britton RS [et al.] // Adv. Exp. Med .Biol. — 1994. — Vol.356, №2. — P.239−253.

45. Phlebotomy improves therapeutic response to interferon in patients with chronic hepatitis C: a metaanalysis of six prospective randomized controlled trials / T.K. Desai // Dig. Dis. Sci. — 2008. — Vol.53, №3. — P.815−822.

46. Raised serum ferritin predicts non-response to interferon and ribaverin treatment in patients with chronic hepatitis C infection /S. Distante[et al.] // Liver. — 2002. — Vol.22, №3. — P.269−275.

47. Role of liver biopsy in the diagnosis of hepatic iron overload in the era of genetic testing / S. Nash [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. — 2002. — Vol.118, №1. — P.73−81.

48. Role of transferrin receptor2 inhepatic accumulation of iron in patients with chronic hepatitis C / R. Mifuji [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — Vol.21, №1. — P.144−151.

49. Screening for hereditary hemochromatosis: a clinical practice guideline from theAmericanCollegeof Physicians // An Intern Med. — 2006. — Vol.145, №4. — P.204−208.

50. Sebastiani G. HFE gene in primary and secondary hepatic iron overload / G. Sebastiani, A.Walker // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol.13, №35. — P.4673—4689.

51. Significance of iron reduction for the therapy of chronic hepatitis C / D. Nozić [et al.] // Vojnosanit. Pregl. — 2005. — Vol.62, №2. — P.161−164.

52. Synopsis of the Dutch multidisciplinary guideline for the diagnosis and treatment of hereditary hemochromatosis / D.W. Swinkels [et al.] // Neth. J. Med. — 2007. — Vol.65, №11. — P.452−455.

53. Tavill A.S. Diagnosis and management of hemochromatosis. AASLD Practice Guidelines / A.S. Tavill // Hepatology. — 2001. — Vol.33, №1. — P.1321—1328.

54. Testing for haemochromatosis in a liver clinic population: relationship between ethnic origin, HFE gene mutations, liver histology and serum iron markers / S.J. Moodie [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — Vol.14, №3. — P.217−221.

55. The role of transferrin saturation as a screening test for hereditary haemochromatosis in an Irish population seeking medical care / R. O'Hara [et al.] // Ann. Clin. Biochem. — 2003. — Vol.40, №2. — P.169−174.

56. Turlin B. Evaluation and interpretation of iron in the liver / B. Turlin, Y. Deugnier // Semin. Diagn. Pathol. — 1998. — Vol.15, №2. — P.237−245.

57. Venesection therapy of insulin resistance-associated hepatic iron overload / A. Guillygomarc'h [et al.] // J. Hepatol. — 2001. — Vol.35, №3. — P.344−349.

 

 

НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННЫЕ ЭФФЕКТЫ АЛКОГОЛЯ И ИХ РОЛЬ В ГЕНЕЗЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

Прощаев К.И.¹, Ильницкий А.Н.^2,3, Кветной И.М.⁴, Пожарскис А.⁵, Гурко Г.И.³, Медведев Д.С.³, Кветная Т.В.³

¹Белгородский государственный университет;

²Полоцкий государственный университет, Новополоцк;ь

³Институт биорегуляции и геронтологии, Санкт-Петербург;

⁴Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург;

⁵Университет им. П. Страдиня, Рига

Прикладным аспектом нейроиммуноэндокринологии является изучение влияния ряда экзогенных факторов на организм с позиции изменения гомеостаза сигнальных молекул. В данной статье рассматривается влияние этанола на различные системы организма. С точки зрения нейроиммунных взаимодействий наибольшее влияние этанол оказывает на сердечно-сосудистую систему, печень, легкие, систему иммунитета, кровь и гемостаз, суставную систему, центральную нервную систему, регенерацию тканей.

Ключевые слова: нейроиммуноэндокринология, сигнальные молекулы, алкоголь, гомеостаз.

В последние годы бурное развитие получила нейроиммуноэндокринология — наука, изучающая взаимосвязи трех основных регуляторных систем организма — нервной, эндокринной и иммунной — посредством регуляторных (сигнальных) молекул. Известно, что в каждом органе имеются нервные, иммунные клетки и клетки диффузной эндокринной системы (APUD-системы), причем все они продуцируют идентичные пептиды и биогенные амины. Это дало основание объединить нейроны, APUD-клетки и иммуноциты в единую диффузную нейроиммуноэндокринную систему.

К основным сигнальным молекулам, которые подлежат широкому обсуждению в литературе в плане влияния этанола, относят фактор некроза опухолей (TNF-α), интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-6 (IL-6).

TNF-α имеет патогенетическое значение как иммуномодулятор, обладает провоспалительным действием, проатерогенным эффектом, вызывает дисфункцию эндотелия, стимулирует экспрессию других провоспалительных цитокинов. По строению TNF-α представляет собой гомотример, который приобретает биологически-активные свойства при связывании с соответствующими мембранными рецепторами. Принято объединять в единую систему TNF-α, мембранную форму рецепторов к нему, растворимую форму рецепторов к TNF-α. Последняя субстанция рассматривается как маркер атеросклеротического поражения сосудов.

IL-1 синтезируется эндотелиальными клетками, макрофагами, моноцитами, нейтрофилами, глиальными клетками, фибробластами, Т- и В-лимфоцитами. Как сигнальная молекула, IL-1 обеспечивает межклеточные взаимодействия, которые в совокупности приводят к: — формированию воспалительной реакции посредством экспрессии белков острой фазы воспаления в гепатоцитах; — активации нейтрофилов; воздействию на Т-хелперы и стимуляции — таким образом, к каскаду провоспалительных субстанций; — прямому провоспалительному влиянию на эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки и макрофаги; — усилению адгезии лейкоцитов к эндотелию, обеспечению их миграции через сосудистую стенку; — стимуляции экспрессии адгезивных молекул.

IL-6 синтезируется фибробластами, адипоцитами, лимфоцитами, эндотелиоцитами. Этот интерлейкин является одним из мощнейших факторов, вызывающих дисфункцию эндотелия, а также стимулирует синтез белков острой фазы.

С позиции нейроиммунных взаимодействий наибольшее влияние этанол оказывает на сердечно-сосудистую систему, печень, легкие, систему иммунитета, кровь и гемостаз, суставную систему, центральную нервную систему (ЦНС), регенерацию тканей [2].

Этанол и сердечно-сосудистая система. Доказана взаимосвязь между повышенным уровнем TNF-α и атеросклерозом, сосудистой деменцией и болезнью Альцгеймера, метаболическим синдромом и сахарным диабетом II типа. IL-6 достоверно влияет на риск возникновения тромбоэмболических осложнений при сердечно-сосудистой патологии. На ранних этапах и в небольших дозах этанол обладает протективным эффектом в отношении развития атеросклероза и стабилизации атеросклеротической бляшки за счет снижения продукции этих сигнальных молекул.

При значительном (в индивидуальных рамках) потреблении этанола включаются прямые механизмы цитотоксического влияния, развиваются электролитные нарушения, активируются аутоиммунные процессы, перекисное окисление липидов, происходит накопление эстерифицированных жирных кислот, развивается кардиодепрессивный эффект эндотоксинов, цитокинов, оксида азота, что в совокупности приводит к развитию алкогольной болезни сердца [3].

Этанол и патология печени. В результате систематического употребления алкоголя наиболее часто наблюдаются стеатоз печени, острый алкогольный гепатит, алкогольный цирроз. Точные патогенетические механизмы повреждения печени этиловым спиртом пока не установлены, хотя известна значительная роль иммунных нарушений и свободнорадикальных процессов.

Постановка диагноза алкогольной болезни печени базируется на данных анамнеза, повышенном содержании маркеров поражения печени, таких как гамма-глютамилтрансфераза, увеличение объема печени, гистологических данных, полученных по результатам биопсии, высоком содержании IgA. Важнейшим пунктом лечения является полное воздержание от приема алкоголя. Для снижения алкогольной зависимости применяются такие препараты, как акампосат, налтрексон. На поздних стадиях показана трансплантация печени, при остром гепатите — нутрициальная поддержка, при отсутствии гастроэнтеральных геморрагий или септического процесса — кортикостероиды [4].

В последнее время возрастает интерес к генетическим аспектам влияния этанола на печень. TNF-α — ключевой медиатор печеночного некровоспаления, повышение уровня которого ассоциировано с систематическим употреблением алкоголя. Повышенная продукция TNF-α периферическими моноцитами и купферовскими клетками на фоне алкогольной болезни печени, ассоциированная с печеночной функцией и смертностью, продемонстрирована как в эксперименте на животных, так и у пациентов [5]. Проведено изучение полиморфизма промотера гена TNF-α у 150 больных с алкогольным поражением печени и у 145 здоровых добровольцев. У лиц со стеатогепатозом имела место редкая аллель (TNFA-A; G(-238) — A) в позиции 238 по сравнению с группой испытуемых без поражения печени [6].

Одним из механизмов алкогольного повреждения печени является воспаление. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что при хроническом потреблении этанола имеется провоспалительная активация, но при остром умеренном потреблении имеет место противовоспалительный эффект. При длительной алкоголизации увеличивается базовый уровень нуклеарного фактора kappaB (NF-kappaB) в печени у мышей, при остром потреблении — уменьшается липополисахаридиндуцированная продукция NF-kappaB в печени, а в сыворотке крови индуцируется синтез TNF-α. Моноциты крови больных алкогольным гепатитом продуцируют большие количества TNF-α, у здоровых добровольцев на фоне острого потребления алкоголя снижается продукция TNF-α, а также других провоспалительных цитокинов [7].

Кроме того, TNF-α медиирует многие биологические эффекты эндотоксинов. В эксперименте доказано, что TNF-α вызывает повреждение печеночной паренхимы, а также опосредует токсические эффекты гепатотоксина галактозамина. При алкогольной болезни печени часто имеет место эндотоксемия. У 16 пациентов с алкогольным гепатитом и у 16 здоровых добровольцев были определены уровни TNF-α — базальный и липополисахаридиндуцированный. У 8 из 16 больных с алкогольным гепатитом и у 2 здоровых волонтеров имелся высокий уровень активности TNF-α. После липополисахаридной стимуляции при алкогольной болезни отмечалось значимое высвобождение TNF-α, оно было в 2 раза выше по сравнению со здоровыми (25,3+3,7 против 10,9+2,4 ед. в мл). Сделан вывод, что моноциты пациентов с алкогольным поражением печени имеют повышенный уровень спонтанной и липополисахаридиндуцированной продукции TNF-α по сравнению со здоровыми добровольцами. Возможно, метаболические нарушения, повреждение печени при хроническом алкоголизме ассоциированы именно с повышенной продукцией TNF-α [8].

В патогенезе алкогольного поражения печени важную роль играют цитокины, которые продуцируются купферовскими клетками. На модели крыс с алкогольной гепатопатией были определены уровни TNF-α, IL-6, ростовой фактор (TGFβ 1). Купферовские клетки были выделены после 10 и 17 дней интрагастрального введения этанола. При этом у крыс развилось фокальное гепатоцеллюлярное повреждение и фиброз печени. Имел место также выраженный оксидативный стресс. Выявлено, что уровни РНК (mRNA) TNF-α и TGF-β1 были повышены на 183% и 204% на 10-й неделе и на 231% и 295% на — 17-й неделе эксперимента. Ex vivo высвобождение TNF-α купферовскими клетками оставалось на низких значениях в двух контрольных точках, но клетки печени животных, подверженных воздействию этанола, секретировали больше TNF-α (27,8+/-7,6 U — на 10-й неделе и 40,4+/-10,3 U — на 17-й неделе). Продукция TGF-β1 была также увеличена на 143% на 10-й неделе и на 238% — на 17-й неделе исследования [9].

Проведено определение уровней TNF-α, IL-1α, IL-1β в образцах плазмы 23 пациентов, страдавших острым алкогольным гепатитом при поступлении и после 30 дней пребывания в больнице. При длительном наблюдении выявлено, что 14 пациентов умерли в среднем через 8 месяцев после выписки. Повышенный уровень плазменного TNF-α как при поступлении, так и при выписке был ассоциирован со смертельным исходом в 82% случаев. Напротив, отсутствие подъема TNF-α достоверно связано с выживанием в 100% случаев. Уровни TNF-α были в норме у пациентов с хроническим алкоголизмом, но без клинически явного гепатита, с алкогольным циррозом печени, у здоровых лиц. Уровень IL-1α был также достоверно выше при наличии алкогольного гепатита, в отличие от IL-1β. Ни IL-1α, ни IL-1β не были ассоциированы с исходом в группе пациентов с острым алкогольным гепатитом. Таким образом, наличие повышенного уровня TNF-α является важным предиктором снижения выживаемости пациентов с острым алкогольным гепатитом [10].

Для установления степени влияния повышенного содержания TNF-α на клиническую симптоматику и осложнения острого алкогольного гепатита проведено проспективное контролируемое исследование, в ходе которого наблюдался 21 пациент с острым алкогольным гепатитом. Выявлено, что больные алкогольным гепатитом имеют повышенный уровень TNF-α по сравнению со здоровыми лицами. У умерших пациентов регистрировался более высокий уровень TNF-α, в отличие от выживших. У больных алкогольным гепатитом повышение уровня TNF-α коррелировало с подъемом билирубина и креатинина. При алкогольном гепатите отмечался более высокий уровень TNF-α по сравнению с группой лиц с алкогольными циррозами и постоянно употребляющих алкоголь без патологии печени. При нормальной функции почек уровень TNF-α был ниже. Взаимозависимости между повышением TNF-α и эндотоксинами не выявлено. Таким образом, повышение содержания TNF-α при алкогольном гепатите является маркером его тяжелого течения, что подтверждает гипотезу о роли TNF-α в его патогенезе [11].

У пациентов с хроническим алкоголизмом существует высокий риск развития вирусного гепатита С. Длительное воздействие алкоголя снижает количество селезеночных дендритных клеток, но не влияет на эндоцитозную активность. Отмечалось также увеличение миелоидной и снижение лимфоидной популяции дендритных клеток. Этанол снижал экспрессию CD40 и CD86 молекул в оставшихся дендритных клетках. Цитокиновый профиль клеток, которые не подвергались воздействию алкоголя, характеризовался увеличением IL-1β, IL-10 и снижением TNF-α, IL-12, интерферона гамма, IL-6. Таким образом, повреждение дендритных клеток является следствием длительного воздействия этанола, в результате чего происходит нарушение клеточного иммунного ответа, необходимого для нормального осуществления клиренсовых функций [12].

Рассматривается вопрос взаимоотношения между маркерами фиброгенеза и деградацией коллагена у пациентов с алкогольной болезнью печени и без нее [13].

Ингибирование процессинга TNF-α при остром этаноловом воздействии является следствием влияния на клеточные мембраны, но этот процесс носит обратимый характер [14].

Иммунные медиаторы, в том числе цитокины и факторы роста, ассоциированы с патологическими процессами в печени. Проведено исследование по изучению влияния экзогенного лептина и этанола на патологические процессы при печеночной патологии — продукцию TNF-α, IL-6 и TGF-β1 in vivo and in vitro. Спустя 48 часов после воздействия500 мМэтанола были определены уровни продукции TNF-α, IL-6 и TGF-β1 в культуре клеток HepG2 у мышей линии HCC. Назначение лептина способствовало снижению продукции цитокинов, также как и совместное назначение лептина и этанола. Сделан вывод: лептин обладает протективными свойствами и нивелирует аутоиммунные реакции, которые имеют место при алкогольном поражении печени [15].

В настоящее время идет поиск новых препаратов, обладающих гепатопротекторным эффектом. Так, новая субстанция ME3738 — дериват соясапегенол В — является индуктором IL-6. При этом он обладает протективными свойствами по сравнению с конканавалином, который способен индуцировать воспаление печени. Имеются данные о том, что IL-6 предупреждает алкогольное поражение печени у мышей. Пероральное назначение ME3738 эффективно в плане профилактики алкогольного поражения печени за счет индукции IL-6 [16].

Итак, определено, что цитокины играют роль в развитии осложнений алкогольных гепатитов. TNF-α является одним из основных медиаторов экспериментального повреждения печени, его активность повышается при алкогольном гепатите, равно как и активность других цитокинов. С другой стороны, низкое содержание цитокинов важно для нормального протекания процессов регенерации печени. Целями проведения антицитокиновой терапии при алкогольной болезни печени являются: определение времени и типа применения антицитокинового вмешательства, немедленное назначение антител после ингибирования продукции цитокинов; постоянное мониторирование эффектов лечения, в том числе определение содержания цитокинов и функции печени, поддержание на необходимом уровне положительных, полезных эффектов цитокинов при проведении антицитокиновой терапии. Таким образом, проведение антицитокиновой терапии требует осторожного подхода, чтобы не подавить их полезные физиологические качества [17].

Этанол и жировая ткань. Белая жировая ткань обладает высоким уровнем метаболической активности, имеет значимую эндокринную функцию, поскольку продуцирует ряд биологически активных пептидов. Так, адипокины контролируют пищевое поведение, энергетический баланс и массу тела (лептин), гомеостаз глюкозы (адипонектин, резистин, адипонутрин), метаболизм липидов (ретинол-связывающий протеин, холестеролестераза трансфер протеин), ангиогенез (сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF), фибринолитическая система (ингибитор активатора плазминогена 1), про- и антивоспалительные эффекты (TNF-α, IL-6), половое развитие и репродукция (лептин). Алкоголь оказывает влияние не только на продукцию указанных факторов, но и на взаимодействие с ними органов-мишеней [18].

Четко доказано, что употребление алкоголя воздействует на гормональные системы, приводит к нефизиологическому повышению/снижению экспрессии генов гормонов, а также рецепторов к ним в периферических тканях. Это может внести дисбаланс в синтез адипокинов и изменить адипокин-чувствительность тканей [19].

Этанол и легкие. TNF-α и оксид азота (NO) опосредуют локальный ответ легких на инфекцию, в основном, за счет альвеолярных макрофагов и нейтрофилов. Этанол подавляет внутрилегочное высвобождение ТNF-α и NO и наносит повреждение легочным механизмам защиты. Выдвинута гипотеза, что этиловый спирт снижает функцию NO путем ингибирования продукции TNF-α. В результате эксперимента доказано, что этанол вмешивается в регуляцию гена iNOS, что влияет на синтез TNF-α. Острое введение этанола снижает продукцию iNOS на этапе транскрипции и TNF-α на этапе трансляции или высвобождения пептида [20].

Этанол и система крови. Этанол является регулятором продукции TNF-α моноцитами периферической крови, часто индукция его синтеза происходит под влиянием группы факторов — интерферона гамма, дипептида мирамила, липополисахаридов. Дисрегуляция продукции TNF-α этанолом носит дозозависимый характер [21].

Снижение частоты возникновения ИБС под влиянием потребления алкоголя может быть обусловлено, в том числе, активацией фибринолиза, что снижает количество острых коронарных синдромов и инфарктов миокарда. Этанол и некоторые полифенолы способны модулировать продукцию фибринолитического протеина эндотелиальными клетками [22].

Этанол и иммунитет. Алкоголь является иммунодепрессантом. Острая этанол-индуцированная иммуносупрессия возникает частично в связи с подавлением продукции TNF-α. Механизм острой этанол-индуцированной иммуносупрессии TNF-α изучен на примере двух линий моноцитарных клеток — Mono Mac 6 и DRM. Выявлено, что иммуносупрессия зависит от количества потребляемого этанола, причем последний не ингибирует продукцию IL-8. Снижение продукции TNF-α происходит за счет вмешательства этанола в посттранскрипционные процессы [23].

TNF-α, который продуцируется моноцитами и макрофагами, является важным провоспалительным цитокином, принимающим участие в ответе организма на инвазию патогенов. При воздействии этанола имеет место снижение продукции TNF-α. Это создает условия для компрометированного иммунного ответа [24].

Система комплемента является важным механизмом инициации и поддержания иммунного ответа, ее активация играет заметную роль в развитии алкоголь-индуцированного ожирения печени. Выявлено, что C3-компонент комплемента ответственен за кумуляцию триглицеридов в печени, а C5 вовлечен в развитие воспаления и повреждение гепатоцитов. Отсутствие CD55/DAF поддерживает эти процессы, в то время как CD55/DAF является барьером к этанол-идуцированному стеатогепатиту [25].

Острое алкогольное воздействие может оказывать влияние на иммунитет, в частности, на активность моноцитов. Выдвинута гипотеза, согласно которой острое алкогольное воздействие ингибирует воспаление путем снижения продукции цитокинов моноцитами, что может вносить вклад в развитие иммунных нарушений после употребления алкоголя. Воздействие на моноциты крови небольшими количествами алкоголя in vitro (25 mM) приводит к достоверному снижению индукции TNF-α и IL-1β при бактериальной стимуляции как грамположительными, так и грамотрицательными микроорганизмами. При остром воздействии этанолом происходит активация моноцитарной продукции медиаторов с иммуноингибиторным потенциалом, включая трансформирующий фактор роста (transforming growth factor-β) и IL-10. IL-10 является потенциальным ингибитором продукции TNF-α моноцитами [26].

Употребление алкоголя ассоциировано с нарушением иммунитета, подверженностью инфекциям. Острое алкогольное воздействие приводит к нарушению продукции моноцитами провоспалительных цитокинов. Активация плюрипотентной транскрипции фактора NFkappaB является начальным звеном индукции провоспалительных цитокинов, хемокинов и ростовых факторов. Более того, алкоголь обладает свойством снижать активацию NFkappaB, запуская механизм снижения провоспалительных цитокинов моноцитами после острого алкогольного воздействия. Показано, что первое время алкоголь ингибирует липополисахарид-индуцированную активацию NFkappaB в моноцитах человека путем снижения связывания гетеродимером p65/p50. Также показано, что алкоголь предупреждает липополисахарид-индуцированную транслокацию p65. Активация NFkappaB регулируется посредством фосфорилирования и протеолитической деградации IkappaB. Алкоголь не предупреждает липополисахарид-индуцированную IkappaBalpha деградацию, но снижает уровень фосфо-специфической IkappaBalpha (Ser32). Таким образом, показано, что de novo синтез белка необходим для этанол-опосредуемого ингибирования активации NFkappaB. Эти результаты позволяют предположить, что физиологические концентрации алкоголя оказывают влияние на активацию NFkappaB и могут снижать активацию генов, подконтрольных NFkappaB [27].

Этанол и ЦНС. Иммунные сигналы активируют сеть цитокинов в ЦНС, которые, в свою очередь, вызывают высвобождение нейротрансмиттеров и модулирующих гормонов.

Показано, что нейроны гипоталамуса, которые продуцируют β-эндорфины, ингибируют симпатическую нервную активность, активируют киллерные функции клеток селезенки. Однако под влиянием потребления этанола эти взаимосвязи могут нарушаться. β-эндорфины способны осуществлять регуляцию различных про- и антивоспалительных цитокинов. Выявлено, что при снижении под влиянием этанола гипоталамического проопиомеланокортина и гипофункции селезеночных клеток-киллеров происходит снижение продукции провоспалительных цитокинов в нейроэндокринных и иммунных клетках [28].

Головной мозг является одним из органов-мишеней воздействия при острой или хронической алкогольной интоксикации, при этом нарушаются его строение и функция, в запущенных случаях развивается нейродегенерация. Глиальные клетки и рецепторы TLRs играют решающую роль в формировании иммунного ответа, их дисрегуляция ведет к дисфункции головного мозга и нейродегенерации. Этанол обладает иммуномодуляторными свойствами и вызывает специфическое повреждение рецепторов TLRs во многих тканях. Это зависит от клеточного типа, дозы этанола и продолжительности его приема, также как и от присутствия других патогенов и их характеристик. Предыдущие исследования показали, что низкие концентрации этанола (10 mM) способствуют развитию воспалительного процесса в мозге и глиальных клетках посредством дисрегуляции цитокинов и медиаторов воспаления (iNOS, NO, COX-2), активации путей сигнализации (IKK, MAPKs), факторов транскрипции (NF-kappaB, AP-1). Рецепторы TLR4/IL-1RI могут быть вовлечены в этанол-опосредованную воспалительную сигнализацию. Полученные результаты позволяют считать, что TLR4/IL-1RI является важной мишенью этанол-индуцированного воспаления при повреждении мозга [29].

Доказан нейровоспалительный механизм этанол-индуцированного повреждения мозга за счет нарушения метаболизма NF-kappaB [30].

Этанол вызывает гибель нейрональных клеток посредством оксидативного стресса. Сам этанол и формирующиеся под его влиянием свободные радикалы (ROS) модулируют внутриклеточные сигнальные пути, включая митоген-активированную протеинкиназу (MAPK). Р38 МАРК играет важную роль в аккумуляции ROS при этанол-индуцированном стрессе в клетках мозга [31].

Этанол и костная ткань. TNF-α является провоспалительным цитокином, который модулирует остеобластогенез. Показано ингибирующее влияние постоянного потребления этанола на формирование костей у крыс, возможно, под влиянием TNF-α. Показано, что хроническое потребление алкоголя снижает TNF-α, IL-1 по сравнению с крысами, которые этанол не получали. Дополнительное назначение TNF-α мышам, потреблявшим алкоголь, приводило к увеличению остеогенеза, что определено гистологически и радиологически. При этом достоверного прироста массы не отмечалось. Таким образом, хроническое этанол-индуцированное уменьшение формирования кости происходит под влиянием механизмов с TNF-α [32].

Этанол и регенерация тканей. Установлено, что половина травм происходит в состоянии алкогольного опьянения, увеличивается также риск заболеваемости и смертности по сравнению с теми больными, которые не употребляли алкоголь.

На фоне алкогольного опьянения замедляются процессы реэпителизации и ангиогенеза при повреждении кожных покровов. В моделях на мышах показано, что спустя 12 и 24 ч после повреждения на фоне этаноловой интоксикации активность миелопероксидазы в ране была ниже по сравнению с обычными животными. Вместе с тем, гистологический анализ раневых тканей не выявил разницы в степени нейтрофильной инфильтрации. Отмечены нарушения в продукции макрофагального воспалительного протеина-2 (MIP-2), IL-1β на фоне алкоголизации [33].

Этанол и суставная патология. Факторы среды играют определенную роль в патогенезе ревматоидного артрита. В связи с высокой распространенностью потребления алкоголя изучено его значение в формировании хронических артритов. Выявлена протективная роль алкоголя, поскольку противовоспалительная и антидеструктивная функция этанола опосредована снижением миграции лейкоцитов и дисрегуляцией продукции тестостерона, что ведет к снижению продукции NF-kappaB. Сделано заключение: небольшое присутствие этанола в крови при постоянном потреблении замедляет возникновение и облегчает течение коллаген-индуцированного артрита за счет взаимодействия с иммунными механизмами [34].

Таким образом, в настоящее время получены разнонаправленные данные о нейроиммуноэндокринном влиянии этанола на различные органы и системы. Небольшие дозировки алкоголя способствуют профилактике атеросклеротического процесса, поражений костно-мышечной системы. При систематической этаноловой интоксикации развивается иммуносупрессия, нарушаются процессы регенерации, костеобразования. В плане развития алкогольной болезни печени происходит значительная активация провоспалительных цитокинов с поражением паренхимы и формированием острого алкогольного гепатита. На этапе формирования цирроза печени роль цитокинового механизма патогенеза снижается. Перспективным направлением лечения алкогольных поражений внутренних органов является применение антицитокиновой терапии, которая, однако, требует взвешенного подхода, поскольку при ее проведении необходимо добиться сохранения базального уровня цитокинов, когда обеспечиваются их полезные протективные качества.

ЛИТЕРАТУРА

1. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. — М.: ОАО "Издательство «Медицина», 2006. — 384 с.

2. Трофимов А.В., Князькин И.В., Кветной И.М. Нейроэндокринные клетки желудочно-кишечного тракта в моделях преждевременного старения. — СПб.: Издательство ДЕАН, 2005. — 208 с.

3. Разводовский Ю.Е. Алкогольная кардиомиопатия: современное состояние проблемы // Здравоохранение. — 2007. — №4. — С.42−45.

4. Walsh K., Alexander G. Alcoholic liver disease // Postgrad.Med. J. — 2000. — №76. — Р.280−286.

5. Tumour Necrosis Factor Microsatellite Haplotypes Are Associated with Chronic Pancreatitis / D. O’Reilly, S. Dunlop, K. Sargen et al. // J. Pancreas. — 2006. — №7(1). — Р.14−26.

6. Association of a Tumor Necrosis Factor promoter polymorphism with susceptibility to alcoholic steatohepatitis / J.Grove, A.K. Daly, M.F. Bassendine, C.P. Day // Hepatology. — 1997. — №26. — Р.143−146.

7. Szabo G. Moderate drinking, inflammation, and liver disease // Annals of Epidemiology. — 2007. — №17. — Р.49−54.

8. McClain C.J., Cohen D.A. Increased tumor necrosis factor production by monocytes in alcoholic hepatitis // Hepatology. — 1989. — №9. — Р.349−351.

9. Kamimura S., Tsukamoto H. Cytokine gene expression by Kuppfer cells in experimental alcoholic liver disease // Hepatology. — 1995. — №21. — Р.1304—1309.

10. Plasma tumor necrosis factor alpha predicts long term survival in severe alcoholic hepatitis / M.E. Felver, E. Mezey, M. McGuire et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. — 1990. — №14. — Р.255−259.

11. Increased tumor necrosis factor in severe alcoholic hepatitis / G.L. Bird, N. Sheron, A.K. Goka et al. // Ann. Intern. Med. — 1990. — №112. — Р.917−920.

12. Chronic ethanol consumption impairs cellular immune responses against HCV NS5 protein due to dendritic cell dysfunction / C. Aloman, S. Gehring, P. Wintermeyer et al. // Gastroenterology. — 2007. — №132(2). — Р.698−708.

13. Koivisto H., Hietala J., Niemelä On. An Inverse Relationship Between Markers of Fibrogenesis and Collagen Degradation in Patients With or Without Alcoholic Liver Disease // The American Journal of Gastroenterology. — 2007. — №102(4). — Р.773−779.

14. Alcohol reversibly disrupts TNF-α/TACE interactions in the cell membrane / Kejing Song, Xue-Jun Zhao, Luis Marrero // Respir. Res. — 2005. — №6(1). — Р.123.

15. Leptin down regulates ethanol-induced secretion of proinflammatory cytokines and growth factor / V. Balasubramaniyan, G. Murugaiyan , R. Shukla, N. Nalini // Cytokine. — 2007. — №37(1). — Р.96−100.

16. Effect of the Inducer of Interleukin-6 (ME3738) on Rat Liver Treated With Ethanol / A. Fukumura, M. Tsutsumi, M. Tsuchishima et al. // Alcoholism, clinical and experimental research. — 2007. — №31. — Р.49−53.

17. Cytokines and alcoholic liver disease / C. McClain, D. Hill, J. Schmidt, A.M. Diehl // Semin. Liv. Dis. — 1993. — №13. — Р.170−182.

18. Pravdova E., Fickova M. Alcohol intake modulates hormonal activity of adipose tissue // Endocr. Regul. — 2006. — №40(3). — Р.91−104.

19. Independent suppression of nitric oxide and TNF alpha in the lung of conscious rats by ethanol / Xie J., Kolls J., Bagby G., Greenberg S.S. // The Faseb. Journal. — 1995. — №9(2). — Р.253−261.

20. Szabo G., Girouard L. Regulation of human monocyte functions by acute ethanol treatment: decreased tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta and elevated interleukin-10, and transforming growth factor-beta production // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1996. — №20(5). — Р.900−907.

21. Verma B.K., Fogarasi M., Szabo G. Down-regulation of tumor necrosis factor alpha activity by acute ethanol treatment in human peripheral blood monocytes // J. Clin. Immunol. — 1993. — №13. — Р.8.

22. Inhibition of TNF-alpha processing and TACE-mediated ectodomain shedding by ethanol / Z. Zhang, J. Cork, P. Ye et al. // J. Leucosyte Biology. — 2000. — №67(6). — Р.856−862.

23. Effects of in vitro ethanol on tumor necrosis factor-alpha production by blood obtained from simian immunodeficiency virus-infected rhesus macaques / D.A. Stoltz , S. Nelson , J.K. Kolls et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 2002. — №26(4). — Р.527−534.

24. Differential contributions of C3, C5, and decay-accelerating factor to ethanol-induced fatty liver in mice / M.T. Pritchard, M.R. McMullen, A.B. Stavitsky et al. // Gastroenterology. — 2007. — №132(3). — Р.1117—1126.

25. Mandrekar P., Catalano D., Szabo G. Inhibition of lipopolysaccharide-mediated NFkappaB activation by ethanol in human monocytes // International Immunology. — 1999. — №11(11). — Р.1781—1790.

26. Leptin down regulates ethanol-induced secretion of proinflammatory cytokines and growth factor / V. Balasubramaniyan, G. Murugaiyan, R. Shukla, N. Nalini // Cytokine. — 2007. — №37(1). — Р.96−100.

27. Ethanol suppression of the hypothalamic proopiomelanocortin level and the splenic NK cell cytolytic activity is associated with a reduction in the expression of proinflammatory cytokines but not anti-inflammatory cytokines in neuroendocrine and immune cells / C.P. Chen, N.I. Boyadjieva, J.P. Advis, D.K. Sarkar // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2006. — №30(11). — Р.1925—1932.

28. Chronic ethanol exposure inhibits distraction osteogenesis in a mouse model: Role of the TNF signaling axis / E.C. Wahl, J. Aronson, L. Liu, Z. Liu, D.S. Perrien // Toxicology and applied pharmacology. — 2005. — №12. — Р.56−63.

29. Effects of acute ethanol exposure on the early inflammatory response after excisional injury / D.J.Fitzgerald, K.A.Radek et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2007. — №31(2). — Р.317−323.

30. Ethanol prevents development of destructive arthritis / I.M. Jonsson, M. Verdrengh, M. Brisslert et al. // Ethanol intake enhances inflammatory mediators in brain: role of glial cells and TLR4/IL-1RI receptors // Frontiers in bioscience. — 2007. — №11. — Р.78−79.

32. BHT blocks NF-kappaB activation and ethanol-induced brain damage / F. Crews, K. Nixon, D. Kim, et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2006. — №30(11). — Р.1938—1949.

33. Mechanism by which Alcohol and Wine Polyphenols Affect Coronary Heart Disease Risk / F.M. Booyse, W. Pan, H.E. Grenett et al. // Ann Epidemiol. — 2007. — №17. — Р.24−31.

34. Ethanol-induced oxidative stress is mediated by p38 MAPK pathway in mouse hippocampal cells / B.M. Ku, Y.K. Lee, J.Y. Jeong, J. Mun, J.Y. Han // Neurosci. Lett. — 2007. — №419(1). — Р.64−67.

 

 

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ: КАРВЕДИЛОЛ

Т.А. Нечесова

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

Блокаторы бета-адренергических рецепторов (ББ) — группа лекарственных средств, основным свойством которых является способность обратимо блокировать бета-адренергические рецепторы. В 1964г. впервые появились сообщения, что ББ пропранолол эффективно снижает артериальное давление (АД) и уменьшает частоту приступов стенокардии. С этого времени начался синтез новых ББ и их клинические испытания, которые подтвердили высокую значимость данной группы препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В 1988г. ученые, принимавшие участие в создании ББ, были награждены Нобелевской премией. Однако сегодня мы можем отметить, что, несмотря на создание большого количества препаратов со свойствами ББ, только около десяти из них выдержали испытанием временем. Объясняется это тем, что, обладая общим для всех ББ свойством блокировать бета-адренорецепторы, препараты отличаются по селективности действия, наличию внутренней симпатомиметической активности, а также наличием или отсутствием альфа₁-адреноблокирующего эффекта и способности образовывать монооксид азота. В зависимости от растворимости в жирах ББ подразделяют на липофильные (метопролол, пропранолол, карведилол, бисопролол) и гидрофильные (атенолол, соталол).

Основные фармакологические эффекты всех ББ связаны с их способностью ослаблять физиологические и патофизиологические эффекты норадренолина и адреналина, которые опосредуются через альфа- и бета-адренергические рецепторы. Последние впервые были описаны в 1948г. Алквистом [1]. Позже было установлено, что бета-адренорецепторы подразделяют на два подтипа: бета₁-адренорецепторы и бета₂-адренорецепторы, распределение которых в органах и тканях различается. Бета₁-адренорецепторы преобладают в сердце, а бета₂-адренорецепторы локализуются в бронхах, гладкомышечных клетках сосудистой стенки, поджелудочной железе, матке, скелетных мышцах. Помимо двух подтипов бета-рецепторов в организме существуют альфа₁— и альфа₂-адренорецепторы. Все адренорецепторы разделяются на пресинаптические, постсинаптические и экстрасинаптические в зависимости от расположения относительно симпатических мембран постганглионарного симпатического нерва. Пресинаптические альфа₂-и бета₂-адренергические рецепторы опосредуют высвобождение норадреналина в синаптическую щель. Если стимулируются альфа₂-адренорецепторы, высвобождение норадреналина снижается, а при стимуляции и бета₂-адренорецепторов концентрация норадреналина увеличивается. Следовательно, при блокаде и бета₂-адренорецепторов уровень высвобожденного норадреналина снижается. Постсинаптические альфа₁— , альфа₂-и адренергические бета₁— , бета₂-адренергические рецепторы располагаются на мембранах клеток-мишеней, и через них опосредуются эффекты норадреналина, который высвобождается в синаптическую щель из окончаний постганглионарных симпатических нервов. Эффекты адреналина опосредуются в основном через экстрасинаптические альфа₂-и бета₂-адреноререцепторы [2]. Клинически наиболее важными отличиями ББ считаются их селективность (способность блокировать бета₁— и не блокировать бета₂-адренорецепторы), а также наличие вазодилатирующего эффекта.

Механизмы сосудорасширяющего действия различных ББ неодинаковы, и этим объясняется то, что не все они нашли широкое применение в клинике.

В начале 80-х годов прошлого века впервые появились сведения о карведилоле — новом ББ, обладающем вазодилатирующей активностью, обусловленной сопутствующим антагонизмом к альфа₁-адренорецепторам.

Карведилол отличается высокой липофильностью и, как все липофильные ББ, метаболизируется в печени. Важно, что от этого свойства ББ напрямую зависит их кардиопротективное действие.

Анализ плацебо-контролируемых исследований показал, что только липофильные ББ без внутренней симпатической активности доказали свою эффективность у пациентов после инфаркта миокарда и предотвращают внезапную смерть. Для карведилола такие доказательства были получены в исследовании CAPRICORN [14].

От других ББ карведилол отличается рядом дополнительных свойств, которые имеют важное клиническое значение. Во-первых, обладая вазодилатирующим действием, карведилол предотвращает вазоконстрикцию системных и коронарных артерий в условиях стресса и во время курения. Способностью карведилола блокировать альфа₁-адренорецепторы объясняются его нефропротективные и церебропротективные эффекты. В частности, карведилол увеличивает почечный кровоток, одновременно снижая повышенное давление в почечных клубочках вследствие дилатации выносящей артерии [8,9,13]. К тому же карведилол — единственный ББ, который уменьшает выделение альбумина с мочой независимо от снижения системного АД [5,6].

Описанные механизмы действия карведилола обуславливают его нефропротективное действие, которое можно сравнить с действием на почки ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы.

Церебропротективное действие карведилола пока экспериментально не доказано. Выяснено, что карведилол способен блокировать натриевые и кальциевые каналы, достоверно снижая смертность от инсульта у крыс.

Кардиопротективное действие карведилола объясняется его способностью уменьшать потребность миокарда в кислороде, что характерно для ББ. Однако благодаря своей альфа₁-адреноблокирующей активности препарат вызывает коронарную вазодилатацию и перераспределяет кровоток в направлении субэндокардиальных слоев миокарда [2].

Одним из отличительных свойств карведилола является его способность повышать чувствительность тканей к инсулину, в силу чего европейские эксперты рекомендовали его наряду с небивололом пациентам с метаболическим синдромом (рекомендации ЕОГ, 2009). Обычные ББ снижают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается его повышенной секрецией и, как следствие, высоким риском развития сахарного диабета II типа. Карведилол не ухудшает липидный спектр крови [2].

Помимо хорошего гемодинамического и метаболического профиля карведилол выделяется среди других ББ выраженной антиоксидантной активностью. Известно, что липофильные ББ обладают антиоксидантной активностью за счет ограничения реагентной способности фосфолипидов сарколеммы, однако это действие проявляется только при высоких концентрациях препаратов, в несколько раз превышающих терапевтические. Карведилол, в отличие от других ББ, способен химическим путем «улавливать» свободные радикалы, не снижая при этом концентрацию естественных антиоксидантов — a-токоферола и глютатиона. Препарат уменьшает образование свободных радикалов в нейтрофилах, а также тормозит окисление липопротеидов низкой плотности и защищает эндотелиальные клетки от повреждения [2]. Данное уникальное свойство карведилола объясняется наличием в его молекуле карбазольной группы. Метаболиты карведилола, содержащие карбазольную группу, по выраженности угнетения процессов липопероксидации превосходят сам препарат в 40−100 раз [8].

Таким образом, карведилол выделяется среди других ББ рядом дополнительных свойств, которыми объясняется его органопротективная активность у пациентов с артериальной гипертензией. Благодаря своему альфа₁-адреноблокирующему действию и антиоксидантным свойствам карведилол в большей степени, чем другие ББ, подходит для длительного лечения пациентов с АГ.

Антигипертензивная активность карведилола проявляется в дозах от 25 до 50 мг в сутки. В исследованиях, изучающих карведилол, отмечалось, что антигипертензивный эффект достигался в 70−90% случаев [9,10,13,17]. Антигипертензивная активность карведилола сопоставима с гидрохлортиазидом, атенололом, нифедипином, эналаприлом [8,9].

В рекомендациях по лечению (2007г.) эксперты Европейского общества артериальной гипертензии выделили карведилол среди остальных ББ, рекомендуя назначать его при метаболическом синдроме, нарушении толерантности к углеводам [16.]. Следует еще раз подчеркнуть, что карведилол — единственный ББ, который уменьшает экскрецию альбумина с мочой, независимо от снижения АД. Следовательно, карведилол следует рекомендовать пациентам с АГ и СД II типа при наличии микроальбуминурии, что было доказано в исследовании GEMINI.

Существует также большая доказательная база по использованию карведилола у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка независимо от этиологии развития ХСН [10,15,11,12].

Еще одним несомненным достоинством карведилола является быстрое снижение АД при приеме препарата внутрь, что позволяет использовать его при гипертонических кризах.

Таким образом, карведилол — ББ с альфа₁-адреноблокирующим действием, обладающий рядом дополнительных свойств, которые имеют важное клиническое значение. Препарат повышает чувствительность тканей к инсулину, проявляет выраженную антиоксидантную активность и нефропротективное действие. В настоящее время карведилол чаще используется как «золотой стандарт» в лечении пациентов с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. Однако, учитывая высокую антигипертензивную активность, органопротективное действие и способность быстро купировать гипертонический криз, карведилол может и должен занять заслуженное место в лечении АГ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ивлева А.Я., Сивкова Е.Б. Современные представления о клинической ценности β-адреноблокаторов. — М. — 2003. — 127 с.

2. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Дедова И.С., Тарыкина Е.В. Блокаторы β-адренорецепторы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: место карведилола. // Кардиология. — 2006. — №12. — С.12−24.

3. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний под редакцией Е.И.Чазова и Ю.Н.Беленкова. М.: Изд-во «Литература». — 2004. — 972 с.

4. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Бета-адреноблокаторы. — М. — 1996. — 172 с.

5. Agrawal D., Wolf K., Berger A., Luft F.C. Effect of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria // J Human Hypertens. — 1996. — Vol.10. — P.551−555.

6. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Differential effects of β-blockers on albuminuria in patients with type II diabetes // Hypertension. — 2005. — Vol.46. — P.1309—1315.

7. Beta-blocker Evaluation of Survival Trial Investigatots. A trial on beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure // N Engl. J. Med. — 2001. — Vol.44(22). — P.1659—1667.

8. Carlson W., Gilbert E., Carvedilol. In: Cardiovascular drug therapy. Ed. F. Messeli.Philadelphia. — 1998. — P.583−599.

9. Dunn C.L, Lea A., Wagstaf A. Carvedilol. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders // Drugs. — 1997. — Vol.54. — P.161−185.

10. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J.S. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Еur Heart J. — 2005. — Vol.6. — P.215−225.

11. Ghali J.K., Krause-Steinrauf H.J., Adams K.F. Jr. et al. Gender differences in advanced heart failure: Insights from the BEST study // J. Am Coll Cardiol. — 2003. — Vol.42(12). — P.2128—2134.

12. Lechat P., Hulot L. -S., Escolano S. et al. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II trial // Circulation. — 2001. — Vol.105. — P.1428—1433.

13. McTavish D., Campoli-Richards D., Sorkin E.M. Carvedilol: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy // Drugs. — 1993. — Vol.45. — P.232−258.

14. Mc Murray, Kober I, Robertson M et al. Antiarrhythmia effect of carvedilol after myocardial infacktion // J. Am Coll Cardiol. — 2005. — Vol.45. — P.525−530.

15. Simon Т., Mary-Krause M., Funck-Brentano C. et al. Sex differences in the prognosis of congestive heart failure. Results from the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study

// Circulalion — 2001. — Vol.103(3). — P.375−382.20105:1585   1591.

16. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Journal of Hypertension. — 2007. — Vol.25. — P.1105—1187.

17. Weber K., Bohmere T., Van der Does R, Taylor S.H. Comparison of the hemodynamic effect of metoprolol and carvedilol in hypertensive patients // Cardiovascular Drugs. — 1996. — Vol.10. — P.113. −117.