БЕЗОПАСНОСТЬ ДОЛГОВРЕМЕННОЙ ТЕРАПИИ

ИНГИБИТОРАМИ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ

Силивончик Н.Н., БелМАПО

                Ингибиторы протонной помпы (ИПП) занимают важное место в клинической медицине и применяются в различных режимах — курсами, по требованию и длительно. Долговременный прием ИПП всегда привлекал и привлекает внимание в плане безопасности. К настоящему времени накоплен огромный опыт их применения, выполнено множество исследований, что позволило сформировать представление о проблеме.

Показания для долговременного приема ингибиторов протонной помпы

Фокус долговременной антисекреторной терапии в настоящее время сместился от язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в сторону гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Основными современными показаниями к длительному приему ИПП являются профилактика рецидивов тяжелой ГЭРБ и НПВП-гастропатии. Пациенты, страдающие язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, у которых эрадикация инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) не была успешной или по объективным причинам не могла быть проведена, при тяжелом течении заболевания также вынуждены получать постоянную противорецидивную терапию ИПП. Известные исследования безопасности ИПП при данных состояниях имели протяженность от 1 года до 10 лет.

Основные обсуждаемые вопросы в рамках проблемы долговременного приема ингибиторов протонной помпы

• Общий риск побочных эффектов
• Гипергастринемия и риск развития карциноидов желудка
• Влияние на слизистую оболочку желудка у неинфицированных H. pylori (риск атрофии, рака)
• Влияние на слизистую оболочку желудка у инфицированных H. pylori (риск атрофии, рака)
• Фундальные полипы и риск малигнизации
• Опасность маскировать симптомы рака желудка и пищевода
• Инфекция Clostridium difficile и риск псевдомембранозного колита
• Риск внебольничной пневмонии
• Риск нозокомиальной пневмонии
• Риск избыточного бактериального роста
• Риск остеопении, остеопороза и переломов костей
• Риск дефицита витамина В₁₂
• Риск дефицита железа
• Риск колоректального рака
• Печеночный метаболизм и лекарственное взаимодействие
• Биодоступность и местные эффекты
• Безопасность применения у детей

Общий риск побочных эффектов

При выраженной эффективности ИПП оказались весьма безопасными [15]. Наиболее частые побочные эффекты являются мягкими, а клинические эффекты редкими [8]. Согласно сводным данным B.R. Thompson и соавт. (2010) риск легких побочных эффектов ИПП составляет 1−3%, частота отмены препаратов в клинических испытаниях 1−2%, нет достоверных различий межу препаратами ИПП [35]. Риск симптоматических побочных эффектов в ряде исследований сравним с плацебо: головная боль — 1,3−2,4%, диарея — 1,9−4,1%, тошнота — 0,15−0,9−2,6%, сыпь — 1,1%, зуд — 0,5%/ Относительно серьезных побочных эффектов имеются единичные сообщения (интерстициальный нефрит, гепатит).

Гипергастринемия и риск развития карциноидов желудка

Гастрин продуцируется G-клетками антрального отдела желудка и является одним из главных стимулирующих регуляторов секреции желудочной кислоты. Нормальное содержание гастрина в крови находится ниже уровня 150 пг/мл. Эффекты гастрина осуществляются двумя путями: 1) прямо на париетальную клетку и 2) через энерохромаффино-подобные клетки (ECL-клетки). Гипергастринемия является физиологическим ответом на уменьшение количества кислоты в желудке. Очень высокий уровень гастрина (более 400 пг/мл) характерен для синдрома Zollinger-Ellison, а также гастрита с тяжелой атрофией, когда тело желудка в значительной степени или полностью лишено секретирующих кислоту париетальных клеток, в ответ на что антральные G-клетки секретируют повышенное количество бесполезного гастрина.

Хроническое применение ИПП, приводящее к уменьшению кислотопродукции, типично ассоциируется с легким повышением уровня гастрина (200−400 пг/мл), а у 1% в год развивается выраженная гипергастринемия (> 400 пг/мл). Высокая гипергастринемия намного чаще развивается у пациентов с инфекцией H. pylori [11]. Значимых различий между препаратами ИПП в отношении гастрина нет [35]. Гипергастринемия в условиях применения ИПП приводит к повышенной стимуляции ECL-клеток и их гиперплазии, которая потенциально может явиться начальным этапом образования аггрегатов ECL-клеток (микрокарциноидов и карциноидов) [11]. Имеются сообщения о развитии карциноидов на фоне ИПП в эксперименте у крыс женского пола. Вместе с тем на фоне реального клинического применения ИПП у пациентов не было отмечено ECL-клеточной дисплазии, карциноидов или неоплазмы: сделано заключение о том, что риск карциноидов низкий вплоть до его отсутствия [9]. Так, в группе из 1326 пациентов, получавших различные дозы эзомепразола (6−12 месяцев), с серийными биопсиями в финале простая микронодулярная гиперплазия была зарегистрирована в 5−12%. D. Y. Graham и соавт. (2008) констатировали, что после 20 лет использования ИПП миллионами пациентов во всем мире карциноиды желудка, ассоциированные с приемом ИПП, не были документированы [11].

Влияние на слизистую оболочку у лиц, неинфицированных H. pylori (риск атрофии, рака)

Доказано, что ИПП у пациентов в отсутствие инфекции H. pylori не усиливают предшествующий гастрит, не являются причиной атрофического гастрита [23, 35]. Вместе с тем у лиц с хорошим ответом на ИПП на фоне высокого желудочного рН возможно развитие избыточного бактериального роста в желудке и последующей атрофии слизистой оболочки желудка, однако риск атрофии низкий [11].

Около ¼ потребителей ИПП имеют уровень гастрина 200−400 пг/мл. Выраженная гипергастринемия у потребителей ИПП идентифицирует пациентов с желудочной атрофией (у неинфицированных H. pylori потребителей ИПП атрофия — явление очень редкое), а определение гастрина позволяет идентифицировать ее риск [11].

Основные положения в рамках данного вопроса формулируются следующим образом:

• риск развития рака желудка, который ассоциируется с тяжелым атрофическим гастритом, в группе пациентов, не инфицированных H. pylori, крайне низкий;
• у пациентов, получающих ИПП, стоит регулярно контролировать уровень гастрина (например, 1 раз в 5 лет);
• такие пациенты должны избегать других потенциальных факторов риска, вызывающих атрофию слизистой оболочки желудка, дефицит витамина В₁₂, возможный риск переломов, внебольничной пневмонии и псевдомембранозного колита [11].

Влияние на слизистую оболочку у инфицированных H. pylori пациентов

У инфицированных H. pylori лиц развивается воспаление в антральном отделе и теле желудка, атрофия и метаплазия [19]. Установлено, что применение ИПП на фоне инфекции H. pylori ассоциируется с прогрессированием хронического гастрита со смещением воспаления в желудке с преимущественно антрального отдела в преимущественно фундальный [23, 25, 39]. Это смещение обусловлено тем, что на фоне ИПП происходит изменение (повышение) рН желудка, что заставляет H. pylori смещаться в тело желудка, так как для жизни и репликации H. pylori требуется определенная среда: репликация H. pylori происходит только при рН 6−8 H. pylori, H. pylori погибает при рН ниже 4 и выше 8 и способен выживать, но не реплицироваться при рН 4−6 — (D. Scott et. al. The life and death of Helicobacter pylori, 1998) [29]. Общий итог — использование ИПП у лиц, инфицированных H. pylori, ассоциируется с повышенным риском развития воспаления и атрофии тела желудка [11].

Атрофический гастрит рассматривается в свете проблемы канцерогенеза: известно, что тяжелый атрофический гастрит может прогрессировать через кишечную метаплазию и последующую дисплазию в рак желудка («каскад Correy» [2]. Это стало основанием для заключения, что H. pylori-позитивным лицам, являющимся кандидатами на долговременную антисекреторную терапию, должна быть проведена эрадикация инфекции.

Стоит заметить, что использование ИПП ассоциируется с уменьшением массы H. pylori, так что результаты тестов на H. pylori (морфологического, быстрого уреазного, культурального, дыхательного, определение антигена в кале) могут быть неправильными (негативными) [12]. Так, на основании морфологических исследований M. Stolte и B. Bethke (1990) сообщают, что H. pylori не определялся у 34% из 154 потребителей ИПП в антральном отделе или теле желудка, отсутствовал в антральном отделе и был снижен в теле у 31% и был снижен в обоих отделах у 35% [32].

Действующее соглашение европейской группы (Maastricht III, 2006) констатирует [24]:

• глубокая супрессия кислотопродукции оказывает влияние на картину и локализацию гастрита с преобладанием гастрита тела;
• глубокая супрессия кислотопродукции ИПП на фоне H. pylori-ассоциированного фундального гастрита может усиливать потерю

специализированных желез, приводящую к атрофическому гастриту и потенциально к раку желудка;

• у пациентов с рефлюкс-эзофагитом при планируемой долговременной

кислотосупрессивной терапии эрадикация H. pylori снижает воспаление и активность гастрита и вызывает реверсию гастрита.

Соглашение (Maastricht III, 2006) диктует необходимость тестирования на H. pylori пациентов, подлежащих долговременной поддерживающей терапии ИПП.

Риск развития рака желудка у пациентов с атрофией находится в рамках 500−1000 на 100000 лет. Максимальная частота рака желудка у инфицированных H. pylori лиц, являющихся потребителями ИПП, составляет 1 случай на 10000 — это невозможно отделить от частоты «натуральных случаев» H. pylori-ассоциированного рака желудка. Эрадикация H. pylori заметно уменьшает риск рака желудка — без инфекции H. pylori риск атрофии очень мал [12].

Фундальные полипы

Прием ИПП ассоциируется с гиперплазией париетальных клеток и четырехкратным повышением частоты фундальных полипов [16]. Фундальные полипы были впервые описаны в 1970 г. немецким потологом K. Eister [7].

По мнению одного из наиболее авторитетных исследователей проблемы D. Y. Graham опытный морфолог может определить, что пациент, неинфицированный H. pylori, является хроническим потребителем ИПП: в микропрепарате главные железы, которые в норме выглядят трубочками с париетальными, главными и слизеобразующими клетками, становятся дилатированными, париетальные клетки — более высокими и отмечается их протрузия в просвет расширенных желез. Часть расширенных желез с нарушением опорожнения секрета париетальных и главных клеток приобретает черты кист [11]. В итоге поверхность слизистой становится неровной, измененные железы, имеющие вид кист, становятся видимыми эндоскописту, который определяет их как фундальные железистые полипы.

Фундальные полипы отмечаются только в отсутствие инфекции H. pylori [11], характеризуются доброкачественностью — низким риском дисплазии и отсутствием риска канцерогенеза, обратимостью после отмены ИПП [31, 35]. Так, по данным D.Y. Graham и соавт. в одном исследовании 6052 пациентов с фундальными полипами только 1 полип был с признаками дисплазии легкой степени, в другом исследовании 107 хронических потребителей ИПП с фундальными полипами только 1 полип был с признаками дисплазии легкой степени, а тело желудка полностью свободно от воспаления [11].

Возможность маскировать симптомы рака желудка

Ингибиторы протонной помпы могут маскировать симптомы раннего рака желудка, так как способствую заживлению злокачественных язв желудка и уменьшают клинические симптомы [1, 20]. Согласно данным Национального регистра Великобритании (17936 пациентов, которым прописывались ИПП в период 1993—1996 гг.) на фоне ИПП увеличивалась смертность от рака пищевода и желудка, причем преимущественно в течение первого года — объяснением этому является прописывание ИПП пациентам без предварительного эндоскопического исследования, что приводило к уменьшению симптомов и несвоевременному установлению правильного диагноза [1].

Нет доказательств того, что ИПП увеличивают выживаемость больных раком желудка. Относительно Н₂-гистаминоблокаторов имеются данные, что препараты увеличивают выживаемость больных раком желудка, а также других локализаций благодаря нескольким механизмам, в первую очередь иммунным — способности усиливать естественную активность лимфокин-активированных клеток-киллеров против рака (тумор-инфильтрирующих лимфоцитов) [34].

Риск инфекции Clostridium difficile

Развитие заболеваний, ассоциированных с инфекцией Clostridium difficile, прежде всего псевдомембранозного колита, связано с факторами риска, и ведущее место среди фармакологических препаратов отводится антибиотикам — клиндамицину, пенициллинам, цефалоспоринам и фторхинолонам. Риск ИПП связан со снижением барьерных свойств желудочного сока при проглатывании спор Clostridium difficile, что увеличивает вероятность колонизации толстой кишки. По данным S. Dial и соавт. относительный риск развития Clostridium difficile-ассоциированных заболеваний на фоне ИПП у стационарных пациентов составляет 1,6 (95% CI 1,3−2,0) и выше у амбулаторных — 2,9 (95% CI 2,4−3,4) [4, 5].

Внебольничная пневмония

Прием ИПП ассоциируется с повышенной колонизацией желудка аэробной микрофлорой, что у потребителей ИПП может сопровождаться легочной микроаспирацией и колонизацией легких. Хотя в целом для внебольничной пневомонии риск ИПП считается установленным, имеющиеся доказательства не совсем однозначные. Так, по данным S. E. Gulmez и соавт. относительный риск развития внебольничной пневмонии в период настоящего приема ИПП составляет 1,89 (95% CI 1,36−2,62), при приеме в прошлом — 1,89 (95% CI 1,36−2,62) [13]. В другом исследовании показаны различные риски пневмонии в зависимости от длительности приема ИПП: до 2-х дней OR = 6,53 (95% CI 3,95−10,80), до 7 дней OR = 3,79 (95% CI 2,65−5,42), до 14 дней OR = 3,21 (95% CI 2,46−4,18), но долговременный прием ИПП сопровождался повышенным риском [28].

Другие (нозокомиальная пневмония, остеопения, остеопороз и риск переломов костей, избыточный бактериальный рост, дефицит витамина В₁₂ и железа, риск колоректального рака)

Хотя в отдельных исследованиях получены данные о повышенных рисках данных состояний на фоне ИПП, однако большинство исследователей и экспертов этого не поддерживают из-за отсутствия надлежащих доказательств либо клинического значения выявляемых нарушений. Так, в отличие от внебольничной ИПП не повышают риск нозокомиальной пневмонии, а риск пневмонии на фоне назогастрального зонда даже снижается, вероятно, за счет уменьшения риска желудочной аспирации [42]. Высокие дозы ИПП могут уменьшать всасывание железа, однако этот эффект мал и не ассоциируется с повышением риска дефицита железа и железодецифитной анемии [30].

В исследованиях установлено воздействие ИПП на интестинальную микрофлору, однако не показано развитие клинически значимых побочных эффектов, характерны для синдрома избыточного бактериальногороста [3, 40].

Отдельные авторы допускают значения приема ИПП при наличии дополнительных отягощающих обстоятельств: например, возможность развития дефицита витамина В₁₂ на фоне приема ИПП, снижающих активность пепсина в отношении высвобождения витамина В₁₂ из пищи, рассматривается у стариков и у лиц с синдромом Zollinger-Ellison, которые получают высокие дозы ИПП длительно [41].

Печеночный метаболизм и лекарственное взаимодействие

Элиминация всех ИПП осуществляется путем оксидации ферментами цитохром Р450, преимущественно CYP2C19 и CYP3А4, и может влиять на метаболизм лекарств как ИПП, так и других совместно применяемых лекарств [14]. Степень метаболизма CYP2C19 у препаратов ИПП различается: метаболизм наиболее выражен у омепразола и эзомепразола и менее — у пантопразола и ланзопразола; элиминация рабепразола в наименьшей мере связана с CYP2C19 и осуществляется преимущественно неэнзимными путями [22]. Генетический полиморфизм CYP2C19 приводит к значимой фенотипической вариантности активности изоэнзимов и метаболизма лекарств, что может стать причиной значительной вариабельности антисекреторной активности ИПП [38].

Лекарственное взаимодействие рассматривается в контексте печеночного метаболизма лекарств. Побочные эффекты лекарств могут быть результатом индукции (снижение терапевтического эффекта) или ингибирования (повышение токсичности путем эксцессивного эффекта) элиминации лекарств [6]. В частности в плане лекарственного взаимодействия внимание уделяется проблеме совместного применения клопидогреля и ИПП — назначение последних предписывается существующими рекомендациями для уменьшения риска кровотечений, ассоциирующегося с антитромбоцитарной терапинй. Клопидогрель является пролекарством, которое требует печеночной биотрансформации до активной формы в ходе двухступенчатого процесса, который зависит от ферментов CYP2C19 и CYP3А4. Сведения о взаимодействии клопидогреля и ИПП противоречивы. Более ранними исследованиями были получены данные о снижении эффектов клопидогреля на фоне приема ИПП и увеличении кардиоваскулярных осложнений, например, окклюзии коронарных стентов, инфаркта миокарда и мозга, смертельных исходов [17, 37]. В итоге появились предостережения в отношении приема ИПП на фоне клопидогреля. Вместе с тем результаты последних крупных исследований не показали значимого взаимодействия, приводящего к выраженному снижению активности клопидогреля, а весомость доказательств получилась недостаточной — различия получены не во всех исследованиях, относительный риск оказался небольшим и частично мог быть обусловлен методическими причинами [8, 33, 36].

Биодоступность и метаболизм некоторых других лекарств

Ингибиторы протонной помпы путем повышения интрагастрального рН уменьшают всасывание и биодоступность ряда других лекарств, что приводит к уменьшению их всасывания (кетоконазол, итраконазол), а также снижают местные эффекты препаратов, требующие для их проявления кислой среды, например, сукральфата [35].

Ингибиторы протонной помпы могут модифицировать фармакодинамику некоторых лекарств путем нарушения интестинального «первого прохождения» или печеночного метаболизма, например, антагонистов витамина К [21].

Безопасность применения у детей

Ингибиторы протонной помпы имеют ограничения применения у детей — инструкции по применению включают детский возраст в качестве противопоказания в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности их применения). Невзирая не это к настоящему времени накоплен опыт применения и выполнены исследования ИПП у детей разного возраста — новорожденных, недоношенных, детей от 1 до 12 месяцев, от 1 до 5, от 6 до 11 лет, подростков, в том числе с применением высоких доз (1−1,2 мг/кг) [10, 18, 26, 43]. Однако безопасность долговременного приема ИПП у детей пока в достаточной мере не изучена.

Заключение

Анализ литературных данных и опыт применения ИПП показывают их достаточную безопасность. Не смотря на некоторые проблемы, связанные с подавлением кислотопродукции на фоне ИПП, изучаются возможности еще более полного ее контроля. Известно, что ИПП, являясь пролекарствами, обладают отсроченным началом действия. В настоящее время разрабатывается новая фармакологическая группа — acid pump antagonists (ARAs) — препараты с химически опосредованным всасыванием, не требующим активации и поэтому быстрым эффектом [27].

Вместе с тем ИПП, как и всех другие лекарства, должны применяться по установленным показаниям, особенно при долговременных режимах.

Литература

1. Bateman D.N., Colin-Jones D., Hartz S et al.; SURVEIL (Study of Undetected Reactions, Vigilance Enquiry into Links) Group. Mortality study of 18000 patients treated with omepazole // Gut. — 2003. — Vol. 52. — P. 942−946.
2. Correa P. Chronic gastritis: clinical-pathological classification // Am. J. Gastroenterol. — 1988. — Vol. 83. — P. 504−509.
3. Dial M.S. Proton pump inhibitor use and enteric infections // Am. J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 104 (Suppl. 2). — S10-S16.
4. Dial S., Delaney J.A., Barkun A.N., Suissa S. Use of gastric acidsupressive agents and the risk factor for Clostridium difficile-associated disease // JAMA. — 2005. — Vol. 294. — P. 2989—2995.
5. Dial S., Kezouh A., Dascal A. et al. Patterns of antibiotic use and risk of hospital admission because of Clostridium difficile infection // CMAJ. — 2008. — Vol. 179. — P. 767−772.
6. Dresser G.K., Bailey D.G. A basic conceptual and practical overview of interactions with highly prescribed drugs // Can. J. Clin. Pharmacol. — 2002. — Vol. 9. — P. 191−198.
7. Eister K. Hystologic classification of gastric polips // Curr. Top. Pathol. — 1976. — Vol. 63. — P. 77−93.
8. Esplugues J.V., Marti-Cabrera M. Safety and interactions of proton pump inhibitirs: lissons learned in millions of patients // Gastroenterol. Heptol. — 2010. — Vol. 33 (Suppl. 1). — P. 15−21.ж].
9. Genta R.M., Rindi G., Fiocca R. et al. Effects of 6−12− months of esomeprazole treatment on the gastric mucosa // Am. J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 98. — P. 1257—1265.
10. Gold B.D., Gunasekaran T., Tolia V. et al. Safety and symptom improvement with esomeprazole in adolescents with gastroesophageal reflux disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2007. — Vol.45. — P. 520−529.
11. Graham D.Y., Genta R.M. Long term proton inhibitor use and gastrointestinal cancer // Curr. Gastroenterol. Rep. — 1008. — Vol. 10. — P. 543−547.
12. Graham D.Y., Uemura N. Natural history of gastric cancer after Helicobacter eradication in Japan: after endoscopic resection, after treatment of the general population, and naturally // Helicobacter. — 1006. — Vol. 11. — P. 139−143.
13. Gulmez S. E., Holm A., Frederiksen H. et al. Use of proton pump inhibitors and the risk of community-acquired pneumania; a population-based case-control study // Arch. Intern. Med. — 2007. — Vol. 167. — P. 950−955.
14. Hamphries T.J., Merritt G.J. Review article: drug interactions with agents used to treat acid-related diseases // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1999. — Vol. 13 (Suppl. 3). — P. 18−26].
15. Horn J. Review article: relationship between the metabolism and efficacy of proton pump inhibitors — focus on rabeprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 20 (Suppl. 6). — P. 11−19.
16. Jalving M., Koornstra J.J., Wesseling J. et al. Increased risk of fundic glands during long-term proton pump inhibitor therapy // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2006. — Vol. 24. — P. 1341—1346.
17. Juurlink D. N., Gomes T., Ko D.T. et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel // CMAJ. — 2009. — Vol. 180. — P. 713−718
18. Kierkus J., Furmaga-Jablonska W., Surllivan J.E. et al. Pharmacodynamics and safety of pantoprazole in neonates, preterm infants, and infants aged 1 through 11 months with a clinical diagnosis of gastroesophageal reflux disease // Dig. Dis. Sci. — 2011. — Vol. 56. — P. 425−434.
19. Kuipers E.J., Uyterlinde A.M., Petia A.S. et al. Ling-term sequelae of Helicobacter pylori gastritis // Lancet. — 1995. — Vol. 345. — P. 1525—1528.
20. La Vecchia C., Tavani A. A review of epidemiological studies on cancer in relation to the use of antiulcer drugs // Eur. J. Cancer Prev. — 2002. — Vol. 11. — P. 117−123.
21. Labenz J., Petersen K.U., Rosch W., Koelz H.R. A summary of Food and Drug Administration-reported adverse events and drug interactions occurring during therapy with omeparazole, lansoprazole and pantoprazole // Aliment. Pharmacol. — 2003. — Vol. 17. — P. 1015—1019.
22. Lim P.W., Goh K.L., Wong B.C. CYP2C19 genotype and the PPIs-locus on rabeprazole // J. Gastroenterol. Heptol. — 2005. — Vol. 20 (Suppl.). — S22-S28
23. Lundell L., Havu N., Miettinen P. et al. Changes of gastric mucosal architecture during long-term omeprazole therapy: results of a randomized clinical trial // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2006. — Vol. 23. — P. 639−647.
24. Malfertheiner P., F. Megraud, C. O’Morain et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection — The Maastricht III Consensus report // http: // gut.bmj.com (Published Online First 14 December 2006).
25. Moayyedi P., Wason C., Peacock R. et al. Changing patterns of Helicobacter pylori gastritis in ljng-standong acid suppression // Helicobacter. — 2000. — Vol. 5. — P. 206−214.
26. Omari T., Davidson G., Bondarov P. Et al. Pharmacokinetics and acid-supressive effects of esomeprazole in infants 1−24 months old with symptoms of gastroesophageal reflux disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2007. — V0l. 45. — P. 530−537.
27. Sachs G., Shin J.M., Vagin O. et al. The gastriс H,K ATP as a drug target: past, present and future // J. Clin. Gastoenterol. — 2007. — Vol. 41 (Suppl. 2). — S226-S242
28. Sarcar M., Hennessy S., Yang Y.X. Proton-pump inhibitor use and the risk for community-acquired pneumonia // Ann. Intern. Med. — 2008. — Vol. 149. — P. 391−198.
29. Scott D., Weeks D., Melchers K., Sachs G. The life and death of Helicobacter pylori // Gut. — 1998. — Vol. 1. — S56-S60.
30. Sharma V.R., Brannon M.A., Carloss E.A. Effect of omeprazole on oral iron replacement in patienrs with iron deficience anemia // South. Med. J. — 2004. — Vol. 97. — P. 887−889.
31. Stolte M. Fundic glands polips: a rare, innocuous, and reversible disturbance //Curr. Top. Pathol. — 1976. — Vol. 63. — P. 77−93.
32. Stolte M., Bethke B. Elimination of Helicobacter pylori under treatment with omeprazole // Z. Gastroenterol. — 1990. — Vol. 28. — P. 271−274.
33. Tan V.P., Yan B.P., Hunt R.H., Wong B.C.V. Proton pump inhibitor and clopidogrel interaction: the case for watchful waiting // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 25. — P. 1342—13470;
34. Tennesen H., Knigge U., Bulow et al. Effect of cimetidine on survival after gastric cancer // Lancet. — 1988. — Vol. 2. — P. 990−992].
35. Thompson A.B.R., Sauve M.D., Kassam N., Kamitakahara H. Safety of the long-term use of proton pump inhibitirs // World. J. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 16. — P. 2323—2330.
36. Tran M., Tafreshi J., Pai R.G. Review article: combination of clopidogrel and proton pump inhibitors: implications for clinicians // J. Cadiovasc. Pharmacol. — 2010. — Vol. 15. — P. 326−337.
37. Trenk D. Proton pump inhibitors for prevention of bleeding episodes in cardiac patients with dual antiplatelet therapy — between Scylla and Charibdis? // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 2009. — Vol. 47. — P. 1−10.
38. Tytgat G.N.J. Shortcomings of the first-generation proton pump inhibitors // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2001. — Vol. 13 (Suppl. 1). — S29-S33].
39. Uemura N., Okamoto S., Yamamoto S. et al. Changes in Helicobacter pylori-indiced gastritis in the antrum and corpus during long-term acid-supressive treatment in Japan // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2000. — Vol. 14. — P. 1345—1352.
40. Vakil N. Acid inhibition and infections outside the gastrointestinal tract // Am. J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 104 (Suppl. 2). — S17-S20].
41. Wolters M., Strjhle A., Hahn A. Cobalamin: a critical vitamin in the ekderly // Prev. Med. — 2004. — Vol. 39. — P. 1256—1266.
42. Yamanaka Y., Mammoto T., Kita T., Kishi Y. A study of 13 patients with gastric tube in place after esophageal resection: use of omeprazole to decrease gastric acidity and volume // J. Clin. Anesth. — 2001. — Vol. — 13. — P. 370−373.
43. Zhao J., Li J., Hamer-Maansson J.E. et al. Pharmacokinetic properties of esomeprazole in children aged 1 to 11 years with symptoms of gastroesophageal reflux disease: a randomized, open-label study // Clin. Ther. — 2006. — Vol.28. — P. 1868—1876.

 

БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА-КОНОВАЛОВА:

ОСОБЕННОСТИ ДЕБЮТА И ДИАГНОСТИКИ

О.А. Жигальцова¹, Н.Н. Силивончик¹, С.А. Лихачев², Е.И. Адаменко³,

В.И. Адамович⁴, Д.Д. Афанасьева⁴, В.В. Валуевич⁵, И.В. Гайсенок⁶, Ю.В. Горгун¹, И.А. Дергачева⁷, А.М. Жигальцов⁸, Е.Г. Малаева⁹, Т.В. Малая¹⁰, Н.В. Медведник¹¹, И.В. Плешко², Е.А. Придыбайло¹², Г.Д. Ситник², А.Г. Сосновский¹³, В.Р. Тимашова¹⁴, Н.Х. Тишко¹⁵, В.М. Цыркунов⁸, Н.А. Шульга¹⁶, О.А. Юдина¹⁷, Т.Н. Якубчик⁸

ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования»¹, ГУ «РНПЦ неврологии и нейрохирургии»², УО «Белорусский государственный медицинский университет»³, УЗ «Могилевский областной диагностический центр»⁴, 432 главный военный клинический медицинский центр вооруженных сил Республики Беларусь⁵, УЗ «Минский консультационно-диагностический центр»⁶, УЗ «1-я городская клиническая больница г. Минска»⁷, УО «Гродненский государственный медицинский университет»⁸, УО «Гомельский государственный медицинский университет»⁹, УЗ «6-я городская клиническая больница г. Минска»¹⁰, УЗ «Могилевская областная больница»¹¹, УЗ «Борисовская ЦРБ»¹², УЗ «Минская областная клиническая больница»¹³, УЗ «Гомельская областная клиническая больница»¹⁴, УЗ «Минская центральная районная больница» Колодищанская амбулатория ¹⁵, УЗ «9-я городская клиническая больница г. Минска»¹⁶, УЗ «Городское патологоанатомическое бюро г. Минска»¹⁷

Целью исследования явилось выявление особенностей манифестации болезни Вильсона-Коновалова. Проанализировано 70 случаев болезни Вильсона-Коновалова (35 мужчин и 35 женщин). Установлено, что манифестация болезни Вильсона-Коновалова наблюдалось в возрасте от 5 до 49 лет (Ме = 24). Начало болезни Вильсона-Коновалова полиморфно. Наиболее частые симптомы дебюта — неврологические и психические расстройства (69%). Период времени от момента манифестации до установления диагноза в некоторых случаях достигал 24 лет. У всех пациентов выявлены признаки поражения печени: цирроза — у 41 (59%), хронического гепатита — у 29 (41%). Для диагностики заболевания необходимо учитывать комплекс лабораторных и клинических данных.

Ключевые слова: болезнь Вильсона-Коновалова, заболевания печени

Болезнь Вильсона-Коновалова — наследственное расстройство метаболизма меди, приводящее к накоплению меди в печени, других органах и их повреждению. Заболевание обусловлено мутацией ATP7B гена 13-й хромосомы, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Распространенность болезни Вильсона-Коновалова в мире составляет 1:30 000. Гетерозиготное носительство дефектных генов встречается с частотой 1:100 — 1:200. По расчетным данным в Республике Беларусь можно ожидать около 300 — 350 случаев заболевания. В настоящее время известно более 300 вариантов мутаций ATP7B. В Европе наиболее распространенной мутацией является замещение аминокислоты гистидин на глютамин (H1069Q). В Беларуси H1069Q встречается в 63% мутантных аллелей [1, 8].

Заболевание начинает развиваться в молодом возрасте. В большинстве случаев появление первых симптомов наблюдается в возрасте от 5 до 35 лет. Клиническая картина отличается широким полиморфизмом и часто неспецифична, это приводит к позднему распознаванию заболевания — в среднем спустя 10 лет после появления первых симптомов. Типичными проявлениями являются поражение печени, нервной системы, глаз, возможны психические расстройства, гемолитическая анемия, нарушения со стороны эндокринной, половой систем и других органов. Поражение основного депо меди — печени — проявляется гепатомегалией, повышением активности трансаминаз, стеатозом печени, хроническим гепатитом, циррозом, фульминантной печеночной недостаточностью, но может иметь бессимптомное течение. Согласно рекомендациям Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD), болезнь Вильсона-Коновалова должна быть исключена у всех пациентов в возрасте от 3 до 45 лет с поражением печени неясной этиологии [3 – 5, 13].

Цель исследования: выявить особенности манифестации болезни Вильсона-Коновалова.

Материал и методы. Изучено 70 случаев болезни Вильсона-Коновалова: обследовано 59 пациентов (31 мужчина и 28 женщин в возрасте от 18 до 55 лет, медиана (Ме) = 31) и проанализировано 11 секционных случаев (4 мужчин и 7 женщин в возрасте от 17 до 63 лет, Ме = 24). Проведен анализ клинических симптомов и возраста начала заболевания, времени его распознавания и обстоятельств диагностики, оценка базовых для болезни Вильсона-Коновалова лабораторных тестов. Результаты обработаны методами непараметрической статистики (минимальные и максимальные значения — Min и Max, Ме) с использованием пакета программ Statistica 6.0.

Результаты и обсуждение. Появление первых признаков болезни Вильсона-Коновалова наблюдалось в возрасте от 5 до 49 лет (Ме=24). Наиболее частые симптомы манифестации и причины обращения пациентов за медицинской помощью приведены в таблице 1 (у большинства пациентов наблюдалось сочетание одного или нескольких симптомов).

Как видно из таблицы 1, наиболее частыми начальными проявлениями болезни Вильсона-Коновалова были признаки поражения нервной системы: неврологические и психические нарушения присутствовали у 42 (60 %) пациентов. Изолированная абдоминальная форма дебюта наблюдалась у 28 (40 %). Неврологические расстройства были представлены, главным образом, экстрапирамидными симптомами. Их появления объясняется отложением меди в базальных ганглиях головного мозга и токсическим ее влиянием. Нарушения психической сферы выражались аффективными расстройствами, изменением поведения, затруднением в усвоении нового материала, снижением памяти, внимания, способности к концентрации. В единичных случаях в дебюте заболевания присутствовали снижение аппетита, повышение температуры тела, пигментация кожи, кожный зуд, олигобрадикинезия, гипомимия, двоение в глазах, снижение работоспособности, головокружение. Интересен факт, что у 13 (19 %) пациентов появлению первых симптомов заболевания предшествовали травма (переломы костей конечностей, черепно-мозговая травма) или психо-эмоциональный стресс.

Не всегда первые признаки болезни Вильсона-Коновалова, даже такие как желтушность кожи и склер, увеличение живота в объеме, дисменорея, аменорея, некоторые двигательные нарушения, заставляли пациентов обращаться за медицинской помощью.

Типичные клинические симптомы болезни Вильсона-Коновалова у ряда пациентов отсутствовали или не были выраженными, и заболевание обнаруживалось случайно. Некоторые ситуации выявления болезни Вильсона-Коновалова представлены в таблице 2.

Так, пациент 15 лет, после обморока в школе обследован амбулаторно, эндоскопически обнаружены изменения в желудке, и на протяжении года осуществлялось наблюдение по поводу хронического гастрита; при биохимическом исследовании крови неоднократно регистрировалось повышение активности щелочной фосфатазы; углубленное обследование, включавшее биопсию печени, выявило цирроз; с целью уточнения причины тяжелого поражения печени проведено исследование показателей обмена меди. В другом случае обморок произошел во время срочной службы в армии, при стационарном обследовании выявлен хронический гепатит; в ходе уточнения его этиологии установлено нарушение обмена меди. У двоих пациентов во время прохождения призывной комиссии отмечена иктеричность склер и невыраженный тремор кистей у одного из них, что стало причиной обследования. Ранее считавший себя здоровым, пациент 21 года госпитализирован в связи с черепно-мозговой травмой; в стационаре впервые развились и быстро прогрессировали экстрапирамидные симптомы; диагноз был установлен после осмотра окулистом, обнаружившим кольца Кайзера-Флейшера. Еще один пациент, прежде не имевший жалоб со стороны органов желудочно-кишечного тракта, неврологических и психических расстройств, обратился в поликлинику по поводу острого воспалительного заболевания глаза; находкой окулиста стали кольца Кайзера-Флейшера. У другого пациента с детского возраста отмечались замедление речи и тремор при волнении; в 27 лет при прохождении водительской комиссии врачом-неврологом были зафиксированы неустойчивость в позе Ромберга и тремор кистей, заподозрена болезнь Вильсона-Коновалова; пациент направлен к окулисту, обнаружены кольца Кайзера-Флейшера. В одном из случаев тремор верхних конечностей развился в 33-летнем возрасте, в течение нескольких месяцев пациент не обращался за медицинской помощью, хотя было известно, что его родной брат страдает болезнью Вильсона-Коновалова; при профосмотре назначено обследование, установлен диагноз болезни Вильсона-Коновалова.

Период времени от момента появления первых симптомов, которые могли быть проявлением болезни Вильсона-Коновалова, до установления диагноза у большинства пациентов не превышал 4 года, однако в некоторых случаях был более продолжительным (Max 24 года). Болезнь Вильсона-Коновалова у 9 пациентов с экстрапирамидными симптомами была заподозрена сразу. Первоочередное предположение о возможном наследственном заболевании возникло у двух пациентов с изолированным поражением печени (оба с циррозом печени, у одного из них заболевание носило фульминантный характер с летальным исходом), еще в двух случаях диагностику упростило сочетание признаков поражения печени и нервной системы. Ошибочные диагнозы и неверная трактовка проявлений болезни Вильсона-Коновалова представлены в таблице 3.

Так, у 6 пациентов в возрасте 7 — 12 лет отмечались эпизоды желтухи и/или повышения активности трансаминаз, которые в зависимости от глубины обследования и продолжительности наблюдения расценивались как острый или хронический гепатит неясной этиологии и острый вирусный гепатит, несмотря на отсутствие сывороточных маркеров вирусных гепатитов. Подозрение на болезнь Вильсона-Коновалова возникало спустя 5 — 11 лет при прогрессировании поражения печени или появлении неврологических симптомов.

Вклад различных специалистов в распознавание болезни Вильсона-Коновалова представлен в таблице 4.

Предположение о наличии у пациента болезни Вильсона-Коновалова было ключевым моментом постановки диагноза, так как позволило выполнить надлежащие исследования -определение уровня церулоплазмина в сыворотке крови, обнаружение отложений меди в роговице глаза (кольца Кайзера-Флейшера), а также концентрация меди в сыворотке крови и суточная экскреция меди с мочой. Вместе с тем в части случаев пациенты не имели всего набора характерных базовых для болезни Вильсона-Коновалова клинико-лабораторных

Таким образом, для диагностики болезни Вильсона-Коновалова недостаточно отклонения одного из показателей, необходимо учитывать комплекс лабораторных и клинических данных.

Следует отметить, несмотря на разнообразие клинических проявлений во время дебюта, различную длительность заболевания, в ходе сбора материала у всех пациентов выявлены признаки поражения печени: цирроза — у 41 (59 %), хронического гепатита — у 29 (41 %). Морфологическое подтверждение получено в 17 случаях.

У всех умерших диагноз болезни Вильсона-Коновалова был выставлен прижизненно. Во всех случаях поражение печени было представлено циррозом. Описание умерших по возрасту манифестации болезни Вильсона-Коновалова, времени диагностики и смерти, а также причины

Как видно из таблицы 6, заболевание имело фульминантный характер у 6 пациентов. Помимо разделения болезни Вильсона-Коновалова по вариантам дебюта, существует классификация по генотипическим типам. «Западный» тип встречается во Франции, Англии, Германии, Италии, также в Китае и Средней Азии, характеризуется появлением признаков поражения печени в детском и юношеском возрасте и более поздними неврологическими симптомами. Происхождение «славянского» типа — Россия, Польша, Чехия, Словакия, его — позднее начало заболевания, манифестация неврологическими симптомами и незначительное поражение печени. Из анализируемых случаев проявления болезни Вильсона-Коновалова соответствовали «западному» типу у 14 (20 %) пациентов, «славянскому» — у 16 (23 %), у остальных определить генотипический вариант было затруднительно.

Заключение. Симптомы манифестации и течение болезни Вильсона-Коновалова полиморфны и часто неспецифичны. У большинства пациентов (60 %) дебютом заболевания были неврологические и психические нарушения. На момент установления диагноза характерные для болезни Вильсона-Коновалова клинико-лабораторные изменения в ряде случаев отсутствовали. «Западный» тип манифестации наблюдался у 20 % пациентов, «славянский» — у 23 %.

Литература

1. Вильчук К.У. Биохимическая и молекулярно-гентическая диагностика болезни Коновалова-Вильсона / К.У. Вильчук, Н.Б. Гусина, С.В. Дубовик, Е.С. Будейко // Современные методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний: сб. инструктив. -метод. док. (офиц. изд.). — Минск: ГУ РНМБ, 2008. — Вып. 9. — Т. 2. — С. 124 — 136.
2. Надирова К.Г., Аринова А.А. Болезнь Вильсона. Современные аспекты. Анализ клинического опыта. — СПб.: Санкт-Петербургское медицинское издательство, 2001. — 128 с.
3. Розина Т.П., Рахимова О.Ю., Лопаткина Т.Н. Клиническая характеристика, течение и прогноз абдоминальной формы болезни Вильсона-Коновалова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2005. — №6. — С. 68 — 74.
4. Brewer G.J., Askari F.K. Wilson’s disease: clinical management and therapy // J. Hepatol. — 2005. — Vol. 42. — P. 13 — 21.
5. Danks D.M., Metz G., Sewell R., Prewett E.J. Wilson’s disease in adults with cirrhosis but no neurological abnormalities // Br. Med. J. — 1990. — Vol. 301. — P. 331 — 332.
6. Emre S., Atillasoy E.O., Ozdemir S. et al. Orthotopic liver transplantation for Wilson’s disease: a single-center experience. — 2001. — Transplantation. — Vol. 72. — P. 1232 — 1236.
7. Falk symphosium Gastroenterology yesterday — today — tomorrow Wilson disease: from gene to patient. — Cox D.W. — 2004. — P. 148 — 157.
8. Ferency P. Regional distribution of mutations of the ATP7B gene in patients with Wilson disease: impact on genetic testing // Hum. Genet. — 2006. — Vol. 120. — P. 151 — 159.
9. Giacchino R., Marazzi M.G., Barabino A. et al. Syndromic variability of Wilson’s disease in children. Clinical study of 44 cases // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1997. — Vol. 29. — P. 155 — 161.
10. Gibbs K., Walshe M. A study of the ceruloplasmin concentrations found in 75 patients with Wilson’s disease, their kinships and various control groups // Q. J. Med. — 1979. — Vol. 48. — P. 447 — 463.
11. Gow P.J., Smallwood R.A., Angus P.W., et al. Diagnosis of Wilson’s disease: an experience over three decades // Gut. — 2000. — Vol. 46. — P. 415 — 419.
12. Perman J.A., Werlin S.L., Grand R.J., Watkins J.B. Laboratory measures of copper metabolism in the differentiation of chronic active hepatitis and Wilson disease in children // J. Pediatr. — 1979. — Vol. 94. — P. 564 — 568.
13. Roberts E.A., Schilsky M.L. A practice guideline on Wilson disease // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. — P. 1475 — 1491.
14. Sanchez-Albisua I., Garde T., Hierro L. et al. A high index of suspicion: the key to an early diagnosis of Wilson’s disease in childhood // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1999. — Vol. 28. — P. 186 — 190.
15. Schilsky M.L. Diagnosis and treatment of Wilson’s disease // Pediatr. Transpl. — 2002. — Vol. 6. — P. 15 — 19.
16. Steindl P., Ferenci P., Dienes H.P. et al. Wilson’s disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge // Gastroenterology. — 1997. — Vol. 113. — P. 212 — 218.

 

Целиакия у взрослых: клиническая презентация и факторы риска

Горгун Ю.В. ¹, Портянко А.С. ², Киселева Е.П. ³, Михайлопуло К.И. ³,

Мараховский Ю.Х. ¹

¹Белорусская медицинская академия последипломного образования

²Белорусский государственный медицинский университет

³Институте биоорганической химии НАН Беларуси

Целью исследования явилось выявление основных факторов риска развития глютеновой энтеропатии и анализ вариантов ее клинической манифестации в белорусской популяции. В исследование были включены данные 936 пациентов, направленных врачами-гастроэнтерологами на определение серологических маркеров целиакии. Установлено, что у большинства пациентов длительность основных проявлений колебалась от 2 недель до 42 лет, а ее медиана составила 48 месяцев. При этом в течение года с момента начала симптомов целиакия была диагностирована лишь у 20% пациентов, а в 40% случаев диагноз был установлен с опозданием более чем на 4 года. Проведенный анализ позволяет рекомендовать широкое назначение серологических тестов на целиакию прежде всего при наличии таких факторов риска как диарея или синдром мальабсорбции, метеоризм, анемия, а также отягощенный по целиакии наследственный анамнез. В процессе диагностики и ведения пациентов с целиакией необходимо учитывать возможность широкого разнообразия как гастроинтестинальных, так и внекишечных проявлений и наличие атипичных и скрытых форм заболевания.

Ключевые слова: целиакия, клинические проявления, серологические маркеры.

Целиакия (глютеновая энтеропатия) — это генетически детерминированное заболевание, характеризующееся развитием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в ответ на употребление в пищу глютена [11]. Распространенность целиакии в общей популяции достигает 1%, причем манифестация заболевания возможна как в детском, так и во взрослом возрасте. Спектр симптомов, которыми проявляется целиакия, весьма широк — от типичной картины энтеропатии с синдромом мальабсорбции до разнообразных атипичных проявлений, которыми, в частности, могут быть железодефицитная анемия, криптогенный гепатит, артропатии, остеопороз, атопический дерматит, бесплодие, периферическая нефропатия [9]. Описано и стертое течение заболевания, при котором явные клинические проявления отсутствуют, несмотря на значительное повреждение слизистой оболочки тонкой кишки. Золотым стандартом диагностики целиакии является гистологическое исследование дуоденальных или еюнальных биоптатов с последующей оценкой ответа на аглютеновую диету [7]. Большую роль в диагностике заболевания играет и определение в сыворотке крови маркеров целиакии. С одной стороны, серологическое тестирование позволяет среди огромного числа пациентов с разнообразными клиническими проявлениями выбрать кандидатов для проведения биопсии. С другой стороны, серологические тесты дают возможность выявить среди бессимптомных или малосимптомных лиц тех, кто страдает стертой или атипичной формой заболевания.

Ключевые слова:

Целиакия (глютеновая энтеропатия) — это генетически детерминированное заболевание, характеризующееся развитием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в ответ на употребление в пищу глютена [1]. За последние 50 лет распространенность целиакии в мире увеличилась примерно в 4 раза, причем этот факт нельзя объяснить только лишь улучшением ее диагностики. Сопоставление результатов серологического исследования сывороток крови, хранившихся с начала 50-х гг и полученных в настоящее время, показывает, что речь идет об истинном повышении частоты заболевания [2]. По данным крупных мультицентровых скрининговых исследований, проведенных в последние годы в Европе и США, распространенность целиакии в среднем составляет около 1%, а в некоторых регионах является и более высокой, достигая, например, в Финляндии, 2,4% [3]. При этом большая часть лиц с целиакией остается невыявленной — на каждый диагностированный случай заболевания приходится 5−6 недиагностированных. Если диагноз все же устанавливается, то с момента появления симптомов до диагноза проходит 4,5−9 лет. Недиагностированная, и, следовательно, нелеченная целиакия сопряжена с повышенным риском развития различных серьезных осложнений, в том числе таких как злокачественные новообразования, а также с повышенной смертностью. Так, в течение года на каждую тысячу пациентов с целиакией умирает 10 человек, в то время как среди лиц без целиакии — только 7.

Трудности выявления целиакии связаны в первую очередь с широкой вариабельностью ее клинической картины — она может проявляться типичными симптомами энтеропатии, протекать бессимптомно либо манифестировать разнообразными внекишечными проявлениями. В литературе глютенчувствительную энтеропатию нередко называют «коварной болезнью» и «великим имитатором». Поскольку клиническая картина заболевания неспецифична, диагноз не может быть установлен без проведения специальных тестов — определения серологических маркеров и морфологического исследования слизистой оболочки тонкой кишки. В такой ситуации эффективность выявления заболевания будет в существенной мере зависеть от настороженности врачей в отношении целиакии, знания ее факторов риска и широты назначения соответствующих диагностических процедур.

Цель настоящего исследования заключалась в выявлении основных клинических факторов риска и описании вариантов манифестации целиакии у белорусских пациентов.

Материалы и методы. В исследование были включены данные 936 пациентов, направленных врачами-гастроэнтерологами на определение серологических маркеров целиакии. Отбор пациентов осуществлялся по следующим критериям: 1) наличие типичных симптомов энтеропатии; 2) наличие необъяснимых внекишечных проявлений, которые могут являться атипичными симптомами целиакии; 3) наличие родственников первой или второй степени родства, страдающих целиакией; 4) наличие хронического воспалительного заболевания кишечника. На каждого пациента заполнялась направительная форма, в которой регистрировались демографические данные и основная причина направления на исследование.

Для анализа клинической презентации заболевания были использованы данные 40 пациентов с диагнозом целиакии. Диагноз устанавливался на основании общепринятых клинических, серологических, морфологических и иммуногенетических критериев. По морфологической картине слизистой оболочки тонкой кишки на момент установления диагноза группа имела следующую структуру: Marsh 3C — 27 человек (67,5%), Marsh 3B — 4 (10%), Marsh 3A — 4 (10%), Masrh 1 — 2 (5%), морфологическая стадия неизвестна — 3 (7,5%) (один пациент начал соблюдение диеты до проведения биопсии, двое отказались от выполнения биопсии).

Серологическое исследование

В качестве серологических маркеров целиакии использовали антитела к глиадину классов Ig A и Ig G (AGA IgA и AGA IgG) и антитела к тканевой трансглютаминазе класса IgA (tTGA-IgA). Для определения tTGA-IgA методом иммуноферментного анализа использовали коммерческие тест-системы «Eu-tTG IgA» (Eurospital, Италия), «Celikey anti-tTG» (Phadia, Швеция) и «Аnti-Transglutaminase ELISA IgA» (Euroimmun, Германия). Тестирование выполняли в соответствии с инструкциями производителя. При оценке результатов использовали значения точки отсечения, рекомендуемые производителями.

Определение AGA-IgA и AGA-IgG проводили с использованием иммуноферментных тест-систем, разработанных в Институте биоорганической химии НАН Беларуси [2]. Принцип работы двух тест-систем основан на взаимодействии иммобилизованных глиадинов со специфическими антителами человека в составе анализируемых образцов сыворотки крови и калибровочных проб. Количество связанных с твердой фазой антител, пропорциональное их содержанию в анализируемых образцах (или калибровочных пробах), определялось с использованием меченных пероксидазой антител мыши к иммуноглобулинам человека классов Ig A или Ig G. Иммунохимические реакции проводились в две стадии. Количество окрашенного продукта, полученного в результате ферментативной реакции связанной с твердой фазой пероксидазы, определялось спектрофотометрически и являлось показателем содержания AGA в анализируемых образцах. При оценке результатов использовали значения точки отсечения, рекомендуемые разработчиками тест-систем: 4 ЕД/мл для AGA IgA и 5 ЕД/мл — для AGA IgG.

Морфологическое исследование

Для морфологического исследования использовали полученные при гастродуоденоскопии биоптаты слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (ДПК), которые непосредственно после получения фиксировали на нитроцеллюлозной мембране эпителиальным слоем кверху, после чего погружали в 10% нейтральный формалин. Далее гистологический материал подвергался рутинной проводке и заливался в парафиновые блоки с сохранением ориентации. Гистологические срезы толщиной 4 мкм окрашивались гематоксилином и эозином, а также иммуногистохимически с антителами к маркеру Т-лимфоцитов CD3 (DAKO). При морфологическом исследовании оценивались ширина ворсинок, соотношение высоты ворсинок и глубины крипт, содержание межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ), состояние поверхностного эпителия, выраженность и характер инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки, наличие других изменений. Выявленные изменения градировались в соответствии с классификацией Marsh-Oberhuber [4].

Статистический анализ

Для характеристики исследуемых групп использовали медиану и интерквартильный размах. Для характеристики ассоциации между признаками применяли отношение шансов (ОШ), для которого определяли 95% доверительный интервал (ДИ). Различия считали значимыми при p<0,05. Частоту изучаемых признаков выражали в абсолютных и относительных величинах.

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программнного пакета MedCalc v11.5.1.

Результаты и обсуждение. В нашем исследовании отбор пациентов для проведения серологического тестирования осуществлялся на основании клинических данных. Анализ группы по основным причинам, послужившим основанием для направления на обследование, дал результаты, представленные в таблице 1.

В настоящее время оптимальной стратегией выявления целиакии считают систематический «поиск случаев», когда врач, имеющий высокую настороженность в отношении этого заболевания, анализирует клинические данные пациентов и назначает серологическое тестирование при малейшем подозрении на возможность заболевания, то есть всем пациентам, которые имеют симптомы, подозрительные на целиакию, либо относятся к группам риска [5]. При этом в качестве групп риска, тестирование которых не вызывает сомнений, в литературе единогласно называются пациенты с хронической диареей, синдромом мальабcорбции, необъяснимым снижением массы тела, железодефицитной анемией неясной этиологии, а также родственники лиц с целиакией [5-7]. Кроме того, в некоторых рекомендациях в указывается на целесообразность исключения целиакии при раннем необъяснимом остеопорозе, необъяснимом повышение трансаминаз, персистирующих необъяснимых гастроинтестинальные симптомах, сахарном диабете 1 типа, аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы и др [5, 8, 9]. Таким образом, основания для направления на серологическое тестирование в нашем исследовании в целом соответствовали существующим рекомендациям по тестированию групп риска.

Определение tTGA-IgA было выполнено 521 пациенту. В 499 (95,8%) случаях результат был отрицательным (уровень антител в пределах нормы), в 2 (0,38%) — сомнительным и в 20 (3,8%) — положительным. AGA-IgA-позитивными оказались 169 (26%) пациентов из 650, причем у 91 из них (14%) верхняя граница нормы была превышена более чем в два раза. Повышенный уровень AGA IgG наблюдался у 159 из 650 пациентов (24,4%), у 65 (10%) пациентов повышение этого маркера носило выраженный (более двух норм) характер. В таблице 2 представлены клинические факторы, для которых была выявлена достоверная ассоциация с серопозитивностью по маркерам целиакии, а также предикторы определенного диагноза целиакии.

Как следует из приведенных данных, клинические предикторы серопозитивности по различным маркерам целиакии и диагноза целиакии несколько различаются. В частности, криптогенное поражение печени, хотя и ассоциировано с повышением АGA-IgA, однако не является ни предиктором наличия целиакии, ни предиктором серопозитивности по другим маркерам. С другой стороны, метеоризм как основная причина обращения за медицинской помощью повышает шансы диагноза целиакии в 3,74 раза, однако не ассоциирован с повышением уровня антител к глиадину либо тканевой трансглютаминазе. Такая ситуация может объясняться различием диагностических характеристик серологических маркеров. Так, AGA имеют относительно невысокие показатели чувствительности и специфичности, составляющие по данным литературы соответственно 46−100% и 45−100% для AGA-IgA и 22−100% и 41−97% для AGA-IgG [9]. В отличие от них, специфичность tTGA-IgA составляет не менее 65% и по данным многих исследований превышает 90% [8, 10]. Ложноположительные результаты серологических тестов (особенно определения AGA) могут иметь место при таких заболеваниях как болезнь Крона, саркоидоз, пузырчатка, атопическая экзема, постинфекционный синдром мальабсорбции, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, сахарном диабете 1 типа, хронических заболеваниях печени, псориатический или ревматоидный артрит, сердечная недостаточность, а также иногда наблюдаются у здоровых лиц [11]. С другой стороны, возможны и ложноотрицательные результаты серологического тестирования, наблюдающиеся, например, при селективном дефиците IgA, невыраженных морфологических изменениях слизистой оболочки тонкой кишки, а также у лиц со стертым течением заболевания [12, 13]

Полученные нами данные об ассоциации между целиакией и такими клиническими признаками как диарея, метеоризм, снижение веса согласуются с настоятельными рекомендациями о необходимости тестирования на целиакию данных групп пациентов. Выявленная ассоциация между целиакией и анемией подтверждает также целесообразность широкого назначения серологических тестов на целиакию пациентам с анемией. По данным литературы, частота целиакии среди пациентов с железодефицитной анемией неясного происхождения повышена независимо от того, имеются ли у них гастроинтестинальные проявления. При серологическом скрининге бессимптомных лиц с железодефицитной анемией целиакия может обнаруживаться в 2−5% случаев, а по результатам эндоскопических исследований — даже в 3−9%. Еще чаще она выявляется у пациентов с симптомами — 10−15%, а также среди лиц, рефрактерных к терапии пероральными препаратами железа — 20% [14]. У родственников первой степени родства риск развития целиакии особенно высок и может достигать 13%.

Следует отметить, что нами не было выявлено достоверной ассоциации между целиакией и ХВЗК, хотя ранее об этом сообщалось некоторыми авторами. Кроме того, не наблюдалось повышения шансов развития целиакии у лиц, обследовавшихся по поводу криптогенных поражений печени или неясных дерматологических проявлений.

У пациентов с диагнозом целиакии основные причины проведения обследования, в результате которого был установлен диагноз, были следующими: 22 пациента (55%) — диарея, 5 (12,5%) — анемия, 2 (5,0%) — задержка физического развития и полового созревания, 2 (5%) — метеоризм, 3 (7,5%) — другие проявления, такие как желтуха, диспепсия и боли в спине. В 6 случаях (15%) целиакия была диагностирована в результате скрининга. Среди лиц с целиакией было 32 женщины и 8 мужчин, что согласуется с данными других исследований о более высокой встречаемости заболевания среди женщин [15-17]. Медиана возраста составила 38 лет (25-й персентиль — 23 года, 75 персентиль — 49 лет). 35% пациентов связывали начало симптомов с провоцирующими факторами, основными из которых были роды или беременность; в числе других провоцирующих факторов пациентами отмечались оперативное вмешательство, погрешность в диете, пищевая токсикоинфекция.

В таблице 3 представлены основные симптомы, присутствовавшие у лиц с целиакией на момент диагноза, а в таблице 4 — основные отклонения, выявленные при проведении лабораторных и инструментальных исследований.

Широкая вариабельность симптоматики — это хорошо известная особенность целиакии. При описании ее клинической презентации принято выделять типичные проявления (диарея, снижение массы тела, признаки дефицита нутриентов) и атипичные, обычно подразделяющиеся на общие, гастроинтестинальные, гематологические, дерматологические, психоневрологические, костно-суставные, гинекологические, кардиологические, стоматологические [5, 18]. Наиболее характерным признаком целиакии является хроническая диарея, которая, по данным литературы, определяется у 37,2−91,3% пациентов [19]. В нашем исследовании диарея, наряду с метеоризмом и снижением массы тела, оказалась одним из наиболее частых проявлений, имевших место у преобладающего большинства пациентов. Кроме того, диарея была основной причиной направления на обследование, выявившее целиакию. Однако у 11 из 40 пациентов (27,5%) диарея отсутствовала. Тем не менее, это не противоречит представлению о заболевании. По мнению ряда исследователей, в последние десятилетия наблюдается изменение характера клинической презентации целиакии в направлении уменьшения доли случаев с классическими проявлениями энтеропатии. Так, клинически значимая диарея может отсутствовать у 25−63% взрослых пациентов [19-21]. При этом на первый план выходят разнообразные атипичные проявления, которые также могут дополнять клиническую картину энтеропатии. Несмотря на относительно небольшую численность исследуемой выборки, мы наблюдали атипичные проявления из всех перечисленных выше групп и спектр этих проявлений в целом соответствовал описываемому в литературе. Одним из наиболее значимых атипичных проявлений является анемия, которая имеет место у 12,7−58% лиц с целиакией [21, 22], кроме того у 14−36% пациентов определяется остеопороз [23, 24], у 19−42% — гипертрансаминаземия [22, 25]. Как следует из представленных данных, в нашей группе эти состояния также встречались с высокой частотой. Так, например, нормальные значения минеральной плотности костной ткани были установлены только у 5 из 33 пациентов (15,1%), которым проводилась остеоденситометрия, в 11 случаях (33,3%) был выявлен остеопороз и в 17 (51,5%) — остеопения. Интересно, что, хотя нами не было выявлено ассоциации между гипертрансаминаземией как причиной назначения серологических тестов и диагнозом целиакии, в анализируемой группе лиц с этим заболеванием повышение трансаминаз наблюдалось в половине случаев. Такая ситуация может объясняться тем, что в большинстве случаев при целиакии, наряду с гипертрансаминаземией, присутствуют и другие проявления, которые выходят на первый план и выступают в качестве основной мотивации для назначения обследования.

Из редких проявлений следует отметить паренхиматозную желтуху, развившуюся вследствие острого неинфекционного гепатита, узловую эритему, рецидивирующие синкопальные состояния, парез стопы, обусловленный повреждением малоберцового нерва. Безусловно, все атипичные симптомы носят неспецифический характер и необязательно могут быть проявлениями целиакии. Однако их связь с данным заболеванием подтверждается стойкой регрессией на фоне аглютеновой диеты, продемонстрированной другими исследователями, а также наблюдаемой у наших пациентов.

В двух случаях манифестация заболевания характеризовалась картиной целиакиевого криза. Целиакиевый криз представляет собой редкое осложнение целиакии, характеризующееся внезапным развитием профузной диареи с дегидратацией, электролитными нарушениями, гипопротеинемией, ацидозом. Это осложнение может быть дебютом заболевания и встречается преимущественно у детей до 2 лет. В первой работе, касающейся описания целиакиевого криза, и опубликованной в 1952 г., его развитие наблюдалось у 35 из 58 детей [26]. В настоящее время целиакиевый криз стал редким явлением, что связывают с улучшением диагностики целиакии. Тем не менее, в последние 10 лет были описаны случаи целиакиевого криза у взрослых[27-30]. У наших пациентов клиническая картина, соответствующая целиакиевому кризу, развилась в возрасте 19 лет и 21 года, что подтверждает возможность развития этого состояния у взрослых.

Также, с нашей точки зрения, представляет интерес выявление сонографической картины инвагинации у 3 пациентов. Инвагинация у взрослых лиц, по сравнению с детьми, является редкой патологией и в 70−90% случаев развивается на фоне различных патологических изменений в кишечнике, к числу которых относится и целиакия. При этом инвагинация часто не носит обструктивного характера, что связывают с гипотонией мышечного слоя и дряблостью кишечной стенки [31]. Инвагинация у лиц с целиакией не является большой редкостью. В американском исследовании при изучении базы данных на 880 пациентов с целиакией оказалось, что инвагинация была диагностирована у 14 из них (1,6%) [32]. Castiglione F. et al. при УЗИ 50 пациентов с целиакией обнаружили инвагинацию в 8 случаях (16%), в то время она не встретилась ни у одного из 50 контрольных лиц [33]. Инвагинация может сопровождаться болевым синдромом или развитием типичной клинической картины кишечной обструкции, однако также может протекать и бессимптомно и представлять собой случайную находку при ультразвуковом исследовании [32, 34]. Описаны случаи, когда целиакия была диагностирована именно благодаря ультразвуковому выявлению тонко-тонкокишечной инвагинации, которая и послужила поводом для проведения тонкокишечной биопсии и серологических тестов [31]. При целиакии инвагинация нередко носит транзиторный характер и самопроизвольно расправляется, однако описаны и случаи персистирующих инвагинаций [35]. У наших пациентов с инвагинацией клиническая картина кишечной непроходимости отсутствовала, а инвагинация в двух случаях носила транзиторный характер, в одном — была персистирующей.

В зависимости от сочетания клинических проявлений, морфологических и серологических данных выделяют несколько клинических форм целиакии [5, 36].

Классическая (явная) форма характеризуется наличием явных интестинальных симптомов и признаков мальабсорбции. У таких пациентов имеют место хроническая диарея, снижение массы тела, анорексия, метеоризм, непереносимость молока, лабораторные признаки дефицита нутриентов — гипопротеинемия, гипоальбуминемия, анемия, гипокальциемия, снижение уровня витаминов. В тяжелых случаях развивается отечный синдром, связанный с гипоальбуминемией. Серологические маркеры целиакиии позитивны. Морфологическая картина слизистой оболочки тонкой кишки характеризуется атрофией ворсинок и гиперплазией крипт.

Для атипичной формы характерно преобладание в клинической картине внекишечных проявлений (анемия, дерматит, остеопороз, гипертрансаминаземия, бесплодие и др.), в то время как симптомы энтеропатии отсутствуют или минимальны и отступают на второй план. Серологические тесты и гистологическое исследование при этой форме заболевания

Под стертой (асимптоматической, скрытой) формой понимают отсутствие симптомов у лиц с позитивными серологическими маркерами целиакии и атрофией слизистой оболочки тонкой кишки. Стертая форма целиакии обычно диагностируется в результате скрининговых программ или при обследовании родственников пациентов с целиакией. Хотя лица со стертой формой на первый взгляд выглядят бессимптомными, при более тщательном их обследовании могут выявляться минимальные проявления заболевания, например, латентный дефицит железа, расстройства поведения (склонность к депрессии, раздражительность), быстрая утомляемость и ощущение постоянной усталости, снижение минеральной плотности костной ткани.

Латентная (потенциальная) форма целиакии характеризуется отсутствием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки у лиц, имеющих генетическую предрасположенность к целиакии (позитивных по DQ2/DQ8) и употребляющих глютен. Эта форма диагностируется по положительным серологическим маркерам (EMA, tTGA) и/или наличию интраэпителиального лимфоцитоза (Marsh 1). Также у лиц с латентной целиакией могут иметь место симптомы, положительно реагирующие на АГД. В будущем у пациентов с латентной формой может развиться атрофия, в результате чего эта форма заболевания перейдет в одну из вышеперечисленных.

Рефрактерная целиакия. О рефрактерной целиакии говорят, когда явления мальабсорбции, а также атрофия и признаки воспаления в тонкой кишке персистируют, несмотря на строгое соблюдение аглютеновой диеты в течение 12 мес.

Распределение наших пациентов по указанным клиническим формам имело следующий вид: классическая — 24 (60%), атипичная — 10 (25%), стертая — 3 (7,5%), латентная — 1(2,5%), рефрактерная — 2(5%). В обоих случаях рефрактерного заболевания были выявлены причины неэффективности аглютеновой диеты — у одного пациента имела место коллагенозная энтеропатия, у другого — эрозивно-язвенный еюнит. Оба этих состояния известны как осложнения целиакии и характеризуются неблагоприятным прогнозом [37, 38].

Наши результаты, выявившие существенное преобладание классической формы заболевания отличаются от полученных в последние десятилетия данных ряда исследователей, согласно которым до 50% пациентов с впервые диагностированной целиакией не имеют кишечных симптомов. Так, например, в британской когорте менее половины пациентов с целиакией имели какой-либо из классических симптомов заболевания [39]. В другом исследовании гастроинтестинальные симптомы встречались лишь в 28% случаев и соотношение типичной и атипичной форм составило 1:2,5 [40]. Согласно предложенной в 1991 г концепции «айсберга целиакии» в общей структуре заболевания преобладают его неклассические формы, однако они часто остаются недиагностированным, составляя «подводную» невидимую часть айсберга. Соотношение диагностированных и недиагностированных случаев зависит от таких факторов как настороженность врачей в отношении целиакии, доступность методов диагностики, а также выраженность клинических проявлений, которая как на индивидуальном, так и на популяционном уровне во многом определяется количеством потребляемого глютена [5]. Вероятнее всего, преобладание классической формы заболевания у наших пациентов может объясняться тем, что в условиях ограниченной доступности серологических тестов отбор пациентов для их проведения был ориентирован в первую очередь на наиболее типичную для целиакии симптоматику.

Однако, несмотря на классическую картину заболевания у большинства пациентов, их «путь к диагнозу» во многих случаях был неблизким. Длительность анамнеза основных проявлений колебалась от 2 недель до 42 лет, а ее медиана составила 48 месяцев. При этом в течение года с момента начала симптомов целиакия была диагностирована лишь у 20% пациентов, а в 40% случаев диагноз был установлен с опозданием более чем на 4 года.

Таким образом, проведенный анализ позволяет рекомендовать широкое назначение серологических тестов на целиакию прежде всего при наличии таких факторов риска как диарея или синдром мальабсорбции, метеоризм, анемия, а также отягощенный по целиакии наследственный анамнез. Однако в процессе диагностики и ведения пациентов с целиакией необходимо учитывать возможность широкого разнообразия как гастроинтестинальных, так и внекишечных проявлений и наличие атипичных и скрытых форм заболевания.

Литература

1.             Green P.H., Jabri B. Coeliac disease. Lancet, 2003. 362(9381): p. 383−391.

2.             Rubio-Tapia A., Kyle R.A., Kaplan E.L. et al. Increased prevalence and mortality in undiagnosed celiac disease. Gastroenterology, 2009. 137(1): p. 88−93.

3.             Mustalahti K., Catassi C., Reunanen A. et al. The prevalence of celiac disease in Europe: Results of a centralized, international mass screening project. Annals of Medicine, 2010. 42(8): p. 587−595.

4.             Oberhuber G., Granditsch G., Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time for a standardized report scheme for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1999. 11(10): p. 1185—1194.

5.             Fasano A., Catassi C. Current Approaches to Diagnosis and Treatment of Celiac Disease: An Evolving Spectrum. Gastroenterology, 2001. 120(3): p. 636−651.

6.             Fine K.D., Schiller L.R. AGA technical review on the evaluation and management of chronic diarrhea. Gastroenterology, 1999. 116(6): p. 1464—1486.

7.             Celiac disease. WGO Practice Guidelines. [Electronic resource]. 2007; Mode of access: http://www.worldgastroenterology.org/celiac-disease.html

8.             Kagnoff M. AGA Institute Medical Position Statement on the Diagnosis and Management of Celiac Disease. Gastroenterology, 2006. 131(6): p. 1977—1980.

9.             Jones H.J., Warner J.T. NICE clinical guideline 86. Coeliac disease: recognition and assessment of coeliac disease. Arch Dis Child, 2010. 95(4): p. 312−313.

10.           Sulkanen S., Halttunen T., Laurila K. et al. Tissue transglutaminase autoantibody enzyme-linked immunosorbent assay in detecting celiac disease. Gastroenterology, 1998. 115(6): p. 1322—1328.

11.           Green P., Rostami K., Marsh M. Diagnosis of coeliac disease. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005. 19(3): p. 389−400.

12.           Rostami K., Kerckhaert J., Tiemessen R. et al. Sensitivity of antiendomysium and antigliadin antibodies in untreated celiac disease: disappointing in clinical practice. Am J Gastroenterol, 1999. 94(4): p. 888−894.

13.           Tursi A., Brandimarte G., Giorgetti G. et al. Low prevalence of antigliadin and anti-endomysium antibodies in subclinical/silent celiac disease. Am J Gastroenterol, 2001. 96(5): p. 1507—1510.

14.           Carroccio A., Iannitto E., Cavataio F. et al. Sideropenic anemia and celiac disease: one study, two points of view. Dig Dis Sci, 1998. 43(3): p. 673−678.

15.           Green P.H.R., Stavropoulos S.N., Panagi S.G. et al. Characteristics of adult celiac disease in the USA: results of a national survey. Am J Gastroenterol, 2001. 96(1): p. 126−131.

16.           Bode S., Gudmand-Hoyer E. Symptoms and haematologic features in consecutive adult coeliac patients. Scand J Gastroenterol, 1996. 31(1): p. 54−60.

17.           Fernandez A., Gonzalez L., de-la-Fuente J. Coeliac disease: clinical features in adult populations. Rev Esp Enferm Dig, 2010. 102(8): p. 466−471.

18.           Farrell R.J., Kelly C.P. Celiac sprue. N Engl J Med, 2002. 346(3): p. 180−188.

19.           Rampertab S., Pooran N., Brar P. et al. Trends in the Presentation of Celiac Disease. The American Journal of Medicine, 2006. 119(4): p. 355.e359−355.e314.

20.           Mukherjee R., Egbuna I., Brar P. et al. Celiac disease: similar presentations in the elderly and young adults. Dig Dis Sci, 2010. 55(11): p. 3147—3153.

21.           Gasbarrini G., Ciccocioppo R., De Vitis I. et al. Coeliac Disease in the Elderly. A multicentre Italian study. Gerontology, 2001. 47(6): p. 306−310.

22.           Sundar N., Crimmins R., Swift G. Clinical presentation and incidence of complications in patients with coeliac disease diagnosed by relative screening. Postgraduate Medical Journal, 2007. 83(978): p. 273−276.

23.           Lewis N.R., Scott B.B. Should patients with coeliac disease have their bone mineral density measured? Eur J Gastroenterol Hepatol, 2005. 17(10): p. 1065—1070.

24.           Meyer D., Stavropolous S., Diamond B. et al. Osteoporosis in a north american adult population with celiac disease. Am J Gastroenterol, 2001. 96(1): p. 112−119.

25.           Bardella M.T., Fraquelli M., Quatrini M. et al. Prevalence of hypertransaminasemia in adult celiac patients and effect of gluten-free diet. Hepatology, 1995. 22(3): p. 833−836.

26.           Andersen D.H., Di Sant'Agnese P.A. Idiopathic celiac disease. I. Mode of onset and diagnosis. Pediatrics, 1953. 11(3): p. 207−223.

27.           Al Shammeri O., Duerksen D.R. Celiac crisis in an adult on immunosuppressive therapy. Can J Gastroenterol, 2008. 22(6): p. 574−576.

28.           Parry J., Acharya C. Celiac crisis in an older man. J Am Geriatr Soc, 2010. 58(9): p. 1818—1819.

29.           Krishna K., Krishna S.G., Coviello-Malle J.M. et al. Celiac crisis in a patient with chronic lymphocytic leukemia and hypogammaglobulinemia. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2010.

30.           Atikou A., Rabhi M., Hidani H. et al. [Celiac crisis with quadriplegia due to potassium depletion as presenting feature of celiac disease]. Rev Med Interne, 2009. 30(6): p. 516−518.

31.           Sclarovsky-Benjaminov F., Wilson S., Habal F. Adult celiac disease presenting with intussusception and elevated liver enzymes. Isr Med Assoc J, 2003. 5(3): p. 203−204.

32.           Gonda T.A., Khan S.U., Cheng J. et al. Association of intussusception and celiac disease in adults. Dig Dis Sci, 2010. 55(10): p. 2899—2903.

33.           Castiglione F., Rispo A., Cozzolino A. et al. Bowel sonography in adult celiac disease: diagnostic accuracy and ultrasonographic features. Abdominal Imaging, 2006. 32(1): p. 73−77.

34.           Nuernberg D., Ignee A., Dietrich C. Aktueller Stand der Sonografie in der Gastroenterologie — Darm und oberer Gastrointestinaltrakt — Teil 1. Zeitschrift für Gastroenterologie, 2007. 45(7): p. 629−640.

35.           Maconi G., Radice E., Greco S. et al. Transient small-bowel intussusceptions in adults: significance of ultrasonographic detection. Clinical Radiology, 2007. 62(8): p. 792−797.

36.           McNeish A.S., Harms H.K., Rey J. et al. The diagnosis of coeliac disease. A commentary on the current practices of members of the European Society for Paediatric Gastroenterology and Nutrition (ESPGAN). Arch Dis Child, 1979. 54(10): p. 783−786.

37.           Bossart R., Henry K., Booth C.C. et al. Subepithelial collagen in intestinal malabsorption. Gut, 1975. 16(1): p. 18−22.

38.           Ho-Yen C., Chang F., van der Walt J. et al. Recent advances in refractory coeliac disease: a review. Histopathology, 2009. 54(7): p. 783−795.

39.           Hankey G.L., Holmes G.K. Coeliac disease in the elderly. Gut, 1994. 35(1): p. 65−67.

40.           Sanders D.S., Hurlstone D.P., Stokes R.O. et al. Changing face of adult coeliac disease: experience of a single university hospital in South Yorkshire. Postgrad Med J, 2002. 78(915): p. 31−33.

 

Эндоскопическая характеристика лимфангиэктазии двенадцатиперстной кишки.

С.В. Белявская, К.Ю.Мараховский

Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя», Минск

Малоизученной проблемой эндоскопии является определение клинического значения такого изменения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, как лимфангиэктазия. Целью настоящего исследования явилось определение эндоскопических особенностей лимфангиэктазии двенадцатиперстной кишки у пациентов с диспепсией разных возрастных групп.

Ключевые слова: узкоспектральная видеодуоденоскопия, дуоденальная лимфангиэктазия, диспепсия, бальная оценка дуоденального лимфостаза.

Желудочнокишечная эндоскопия — одно из самых важных событий в медицинской диагностике прошлого столетия. Началом широкого внедрения в повседневную клиническую практику эндоскопических методов исследования в мире считаются 60-е годы прошлого века, когда техническое совершенствование эндоскопической аппаратуры представило специалистам уникальное решение в виде гибкого эндоскопа на основе фиброволоконной оптики. Возможность выбора оптимального диаметра аппарата, четкость изображения, управляемое проведение по органу и широкий обзор его, целенаправленное получение биопсийного материала для морфологического исследования — вот те основные характеристики эндоскопии того времени. С момента появления первых коммерческих волоконных фиброскопов, развитие данного диагностического прибора шло в направлении улучшения визуализации слизистой.

В настоящее время эндоскопическая диагностика быстро прогресси­руeт и приближается к выявлению микропатологии. Это возможно на сегодняшний день, благодаря высокоточной увеличительной эндоскопии, потому что новая прогрессивная технология позволяет оценивать трехмерную микроархитектонику ткани и поверхность слизистой оболочки. И хотя, в последнее время возросло количество высококачественных клинических испытаний, демонстрирующих преимущество новых эндоскопических методик с высокоточными изображениями по сравнению со стандартной эндоскопией, однако, необходимы большие рандомизированные клинические испытания, подтверждающие высокую диагностическую роль этих методик. В ближайшие годы узкоспектральная и увеличительная эндоскопия ещё раскроет свой потенциал и предоставит больше информации о различных повреждениях слизистой.

Так, малоизученной проблемой сохраняется клиническое значение случайно выявляемого такого изменения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, как лимфангиэктазия. И если при стандартной гастродуоденоскопии этот феномен описывается как симптом манной крупы — точечные образования белого цвета, похожие на рассыпанные зерна манной крупы, то видеоэндоскопия с увеличением приводит к отказу от этого эндоскопического термина. Она позволяет визуализировать структурно-функциональную единицу слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки — отдельную ворсинку (см. рис.1), что даёт возможность точно диагностировать и оценивать лимфостаз в ней. Лимфангиэктазия может быть детализирована и классифицирована эндоскопически, рассматривая единичную ворсинку как возможный классификационный элемент (см. рис.2).

Видеэндоскопия с увеличением позволяет «погрузится в мир ворсинок», высота которых колеблется от 120 до 1500 мкм, ширина от 110 до 300мкм по данным ряда исследователей, гистологически представлены выпячиваниями собственной пластинки, покрытыми однослойным высоким цилиндрическим (призматическим) эпителием. [1] А использование функции электронно — оптического усиления сигнала, а именно освещение слизистой узковолновым светом или Narrow Band Imaging (NBI), позволяет четко визуализировать в пределах ворсинок регулярные петли интравиллезной капиллярной сети.

Каждая ворсинка имеет центральный лимфатический капилляр, который проходит в ее середине, и сплетение кровеносных капилляров, соединяющимися с сосудами в подслизистом слое. Сосудистая сеть ворсинки слизистой оболочки кишки содержит сеть кровеносных микрососудов, сформированную приносящей артериолой диаметром до 15мкм, реже, максимум, двумя артериолами, которые разветвляются в области верхушки ворсинки на подэпителиальные капилляры диаметром до 4−8мкм, располагающиеся в 0,5−1,0мкм под базальной мембраной эпителия и переходящи в венулярную сеть в области верхней или средней трети кишечной ворсинки. [2]

По млечному синусу в лимфу, а затем в кровь попадают жиры, а по кровеносным капиллярам ворсинок поступают в кровоток белки и углеводы. Отток лимфы от стенки двенадцатиперстной кишки происходит по лимфатическим капиллярам, отводящим лимфу от ворсинок и крипт в центральные млечные синусы. Следует отметить, что часть лимфатических сосудов минует регионарные лимфатические узлы и несёт лимфу, непосредственно, в грудной лимфатический проток, что объясняет возможность быстрого лимфогенного распространения патологических процессов. [2]

Folliculi lymphatici solitarii разбросаны по всей тонкой кишке в виде беловатых возвышений величиной с просяное зерно. Двенадцатиперстная кишка может также содержать лимфоидные скопления в виде лимфоидных узелков, которые растягиваются от её поверхности до основы слизистой оболочки. В отличие от лимфатических узлов, у них отсутствует граница, несостоятельны капсула и сердцевина, а также отсутствуют приводящие протоки лимфатического сосуда. Зародышевые центры более выражены у детей.[2] Видеоэндоскопия с увеличением даёт возможность визуализировать лимфоидные фолликулы, их сосудистую сеть (см.рис.4). Лимфоидные фолликулы двенадцатиперстной кишки кровоснабжаются из подслизистого артериального сплетения и из капиллярной сети слизистой оболочки.

Интестинальная лимфангиэктазия характеризуется расширением интрамуральных отделов лимфатических сосудов кишечника, вследствие нарушения свободного оттока лимфы, что способствует выпотеванию белка в просвет кишки, является одной из наиболее частых причин энтеропатии с потерей белка. [1] Различают первичную и вторичную, локальную и генерализованную лимфангиэктазию.

Причиной первичной кишечной лимфангиэктазии (Waldmann's disease) является порок развития лимфатической системы. Она характеризуется гипоплазией лимфатических сосудов, аплазией грудного протока, распространенным или локальным расширением лимфатических сосудов, которые могут быть расположены в слизистой оболочке, подслизистой оболочке или субсерозно. Из-за застоя и, в конечном счете, разрыва лимфатических сосудов лимфа, богатая альбумином и другими белками, просачивается в желудочнокишечный тракт. [3] Приводящая к утечке лимфы в тонкую кишку и потере белка, кишечная лимфангиэктазия проявляется лимфопенией, гипоальбуминемией и гипогаммаглобулинемией. Впервые в 1961году Вальдман и др. описали 18 случаев «idiopathic hypercatabolic hypoproteinemia». [4] У этих пациентов периферический отёк был ассоциирован с гипопротеинемией, а биопсия тонкой кишки обнаруживала различную степень расширения лимфатических сосудов в слизистой и подслизистой оболочках. Авторы также предложили термин «кишечная лимфангиэктазия». [5] Первичная кишечная лимфангиэктазия может подозреваться при рождении или во время беременности, основанной на изображениях ультрасонографии, которые могут обнаружить асцит или лимфатический отёк нижних конечностей у плода.[6] Она обычно диагностируется до трехлетнего возраста, одинаково часто у мальчиков и девочек, но может протекать бессимптомно и впервые выявлятся у более старших пациентов и даже у взрослых. [7] Этиология и распространенность этой патологии остаются неизвестными, сообщается об очень редких семейных случаях. [8] Диагностика болезни Вальдмана основана на эндоскопических методах исследования, подтверждающих присутствие кишечной лимфангиэктазии с соответствующей гистологической картиной кишечных биоптатов.

Макроскопические отклонения обычно очевидны при эндоскопии, выявляющей сливочно-желтые ворсинки тонкой кишки, соответствующие отмеченному расширению лимфатических сосудов в пределах кишечной слизистой оболочки. Плотность лимфангиэктазов различна и диапазон их размеров колеблется от миллиметра до сантиметра. [9] Расширение лифатических капилляров может наблюдаться во многих ворсинках или только некоторых. Кишечные отклонения могут быть небольшими; слизистая оболочка тонкой кишки может казаться отечной, но не сливочной. [9]

Эндоскопия может быть негативной при сегментарных или ограниченных интестинальных повреждениях. В таких случаях используется видеокапсульная эндоскопия, предпочтительней чем энтероскопия, являясь полезным инструментом, чтобы обнаружить присутствие кишечной лимфангиэктазии, и определить её локализацию [10]. Кроме того, видеокапсульная эндоскопия используется чтобы оценить степень интестинальной лимфангиэктазии у детей. [11]

Так, исследователи Vignes S, Bellanger J., 2007 описали случай предполагаемой первичной кишечной лимфангиэктазии у 28-летней женщины с двусторонней лимфоэдемой нижних конечностей, с лабораторно выявленной лимфопенией, гипоальбуминемией и гипогаммаглобулинемией. Гастродуоденоскопия и бипсии двенадцатиперстной кишки этой пациентки была без патологии. И только видеокапсульная эндоскопия свидетельствовала о наличии у пациентки лимфангиэктазии тонкой кишки.[12]

Вторичная форма кишечной лимфангиэктазии вызвана различными заболеваниями, которые вызывают лимфостаз или повышение центрального венозного давления, связанные с анатомическими или динамическими изменениями свободного оттока лимфы. Её выявляют при болезни Уипла, болезни Крона, ретроперитонеальном фиброзе, опухолях стенки кишки и брыжейки [1], кишечном туберкулёзе [13], лучевых поражениях, констриктивном перикардите [14], саркоидозе [15], системном склерозе, энтеропатии, связанной с вирусом иммунодефицита человека [16] тромбозе верхней полой вены и др.

Распространенность и клиническое значение случайно найденной лимфангиэктазии в двенадцатиперстной кишке во время стандартной верхней желудочнокишечной эндоскопии еще не известны. Некоторые исследования посвящены этой проблеме. Начиная с сообщения о преходящей дуоденальной лимфангиэктазии у здоровых добровольцев после назогастрального вливания оливкового масла [17] , было ­несколько работ, описывающих эндоскопическое доказательство дуоденальный лимфангиэктазии у пациентов без клинического доказательства мальабсорбции. [18]

Biyikoğlu I et al, 2009 из Турции показали, что у пациентов с дуоденальной лимфангиэктазией в виде рассеянных белых точек гистологически в 36.4 % случаев подтверждалась кишечная лимфангиэктазия, в 14% случаев выявлялся лямблиоз, в 28.1 % — хронический неопределенный дуоденит. [19] И хотя, точная этиология бессимптомной дуоденальной лимфангиэктазии пока не была объяснена, предполагалась переходное колебание жирового транспорта. [17] Для улучшения диагностики у пациентов с подозреваемой лимфангиэктазией рекомендуется еда с высоким содержанием жиров прежде, чем выполняется эндоскопия, потому что такая диета поднимает лимфатическое давление, приводящие к более визуализируемым лимфангиэктазам с увеличенной утечкой лимфы в просвет кишки, замеченный как белые пятна на слизистой оболочке. [20]

Согласно недавнему исследованию, подслизистые желтые пятна, которые предполагают эндоскопические признаки лимфангиэктазии, были найденным в тонкой кишке у 13.3 % пациентов, подвергшихся двухбалонной энтероскопией, которая проводилась по различным причинам, а также присутствие лимангиэктазов было гистологически доказано в 10.0 % случаев. [21]. Выявленные изменения были главным образом найдены в тощей кишке и представляли собой локальное белесоватое маленькое пятно.

Кроме вышеописанных клинических и диагностических проблем, существуют определённые трудности с эндоскопической интерпретацией и описанием выявленных изменений: отсутствует стандартная терминология, классификации изображений неоднородны и носят описательный характер, неопределенное клиническое значение выявляемых изменений, часто имеется расхождение с морфологическим заключением, существуют различные системы регистрации эндоскопических исследований. И хотя существует определенный эндоскопический язык со своей структурой, сохраняется необходимость в его гибкости и способности адаптироваться к пользователю. Это относится и к Минимальной Стандартной Терминологии (МСТ). Она включает перечень терминов и определений, которые являются обязательными при её использовании. Однако даже в третьей усовершенствованной версии МСТ в разделе эндоскопический диагноз для верхних отделов ЖКТ отсутствует такое понятие как лимфангиэктазия, возможно, давая тем самым врачам-эндоскопистам или не описывать её вообще, или «втискивать» её в термин дуоденопатия. МСТ 3.0 содержит термин лимфангиэктазия только в разделе энтероскопия, без её описания как эндоскопического признака, подразделения её на виды и их характеристик.

Поэтому различные авторы выносят на обсуждение своё видение проблемы. Так, Kim J.H. et al, 2009 предлагают следующую эндоскопическую классификацию дуоденальной лимфангиэктазии:

(1) множественные рассеянные белые точки;

(2) диффузно распространенные беловато-обесцвеченные ворсинки;

(3) локальное беловатое пятно или узелок [22]

На рис. 7−10 представлены различные эндоскопические варианты дуоденальной лимфангиэктазии.

Авторы предложили и гистологическую градацию дуоденальной лимфангиэктазии, которая учитывает степень расширения лимфатического капилляра ворсинки и глубину выявляемых изменений (слизистая и подслизистая оболочка ) :

(1) лёгкая (диаметр расширенного лимфатического капилляра меньше чем половина максимального диаметра ворсинок)

(2) умеренная (диаметр капилляра между половиной и максимальным диаметром ворсинок)

(3) тяжелая (диаметр расширенного капилляра больше максимального диаметра ворсинок, деформация ворсинок) [22]

По мнению авторов статьи «рассеянный тип» пятен белого цвета была наиболее часто находимой эндоскопической находкой (40.0 %). Дуоденальная лимфангиэктазия оказалась постоянной у 7 из 10 пациентов, которые подверглись повторной эндоскопии в течение 12 месяцев. Этот результат является противоречащим к предыдущему исследованию, сообщая, что функциональная дуоденальная лимфангиэктазия является транзиторным и обратимым изменением. [17]. Среди 134 предполагаемых случаев ­дуоденальной лимфангиэктазии гистологически Kim J.H. et al ­подтвердили её в 12 случаях (8.9 %). Не было никакого существенного ­клинического различия между группами с и без дуоденальной лимфангиэктазии. Расширение лимфатического канала было гистологически более серьезным в третьем типе — " локальное беловатое пятно или узелок " чем в других эндоскопических видах ­дуоденальной лимфангиэктазии. [22]

Эндоскопия постоянно развивается. Следует отметить, что направления ее развития существенно различаются между центрами, странами, культурами. Несмотря на стандарты для определенных терминов, существует возможность внесения изменений с учетом авторского права. Врач-эндоскопист может использовать, например, в научных целях необходимые дополнительные термины, используя гибкий механизм адаптации структуры МСТ с оговорками для любого стандарта. Поэтому, с учётом профессионального взгляда на вещи, используя инновационные технологии высокоточной диагностики, авторы настоящей статьи и предлагают рассматривать единичную ворсинку как возможный классификационный элемент. Узкоспектральная эндоскопия с увеличением избавляет в случае дуоденальной лимфангиэктазии гистологического подтверждения её, и даёт возможность не только её диагностировать, но, возможно, и оценить её степень тяжести. Так представлены изображения лимфостаза отдельных ворсинок при дуоденоскопии с увеличением (см.рис.11), а также при подключении функции NBI (см.рис.12, 13). Диффузная дуоденальная лимфангиэктазия при узкоспектральной эндоскопии без увеличения представлена на рис.15, а с увеличением на рис. 14 и 16.

В 2009 году в отделении эндоскопии Государственного Учреждения «Республиканский научно-практический центр „Мать и дитя“ было проведено переоснащение видеоэндоскопической техникой. В парк оборудования входит видеоэндоскопическая стойка экспертного класса EXERA II с поддержкой освещения слизистой узковолновым светом и аппараты с функцией оптического увеличения GIF — Q160Z и GIF-H180. С ноября 2009г. по декабрь 2010г. было проведено 155 видеоэзофагогастродуоденоскопий с увеличением (95 детей и 60 взрослых) после получения в установленном порядке информированного согласия на медицинское вмешательство. У всех пациентов была выполнена биопсия из двенадцатиперстной кишки: по 1 фрагменту из луковицы и 2 фрагмента из залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки, а также по 2 фрагмента из антрального и фундального отделов желудка. Морфологическая оценка биоптатов проводилась на базе городского клинического паталогоанатомического бюро, детские биоптаты изучались в отделении патологии детского возраста.

Целью проведенного исследования явилось определить эндоскопические особенности лимфангиэктазии двенадцатиперстной кишки у пациентов с диспепсией разных возрастных групп.

В таб.1 представлены данные о количестве проведённых исследований, распределение пациентов по полу и возрасту, а также об общем числе выявленных дуоденальных лимфангиэктазий с распределением их соответсвенно по полу и возрасту.

Распределение выявленныех дуоденальных лимфангиэктазий на варианты представлены в таблице 2. Из проведённых 95 эзофагогастродуоденоскопий с оптическим увеличением детям выявлено 29 случаев дуоденальных лимфангиэктазий, из которых 2 случая с диффузно распространенными беловато-обесцвеченными ворсинками и 27 в виде рассеянных белых точек. В одном случае у 6-летнего мальчика лимфангиэктазия выявлялась не только в постбульбарных отделах, но и в луковице двенадцатиперстной кишки. Среди 60 взрослых, обследованных эзофагогастродуоденоскопий с оптическим увеличением, у 14 выявлена рассеянная, у 2 диффузная и у 1 локальная лимфангиэктазия.

Из 95 обследованных детей 55 предъявляли различные жалобы диспепсического характера, из 60 взрослых пациентов — 35 соответственно. Из 29 детей с лимфангиэктазией 20 предъявляли различные жалобы диспепсического характера, из 17 взрослых пациентов с лимфангиэктазией — 13 соответственно. Эти данные представлены в таблице 3.

Не выявлено статистических различий между группами с дуоденальной лимфангиэктазией и без неё у пациентов с диспепсией детского ( р=0,141) и взрослого ( р=1,000) возраста.

В тоже время, при использовании видеэндоскопов с функцией оптического увеличения некоторые состояния слизистой двенадцатиперстной кишки с лимфостазом с трудом градировались в рамках известных классификаций. В качестве внутренней рабочей классификации, для детализации визуализирующихся изменений, нами была разработана система бальной оценки дуоденального лимфостаза.

L: I) множественные рассеянные белые точки — 3 балла

II) диффузно распространенные беловато-обесцвеченные ворсинки —

6 баллов;

III) локальное беловатое пятно или узелок — 1 балл

Данная часть оценки производится без увеличения, далее оцениваются участки с наиболее выраженными изменениями в режиме максимального увеличения.

l: 1) Распространение лимфостаза в пределах одной ворсинки:

половина — 1 балл и целая ворсинка −2 балла

2)       Степень окрашивания ворсинки: лёгкое окрашивание −1 балл, ярко белое — 2 балла

3)       Деформация ворсинки: есть — 1, нет — 0 баллов.

4)       Интравиллезный капилляр: видимый — 0, невидим — 1 балл.

Таким образом, общая оценка складывается из двух L+l и в некоторых случаях может изменять оценку степени тяжести лимфостаза слизитой двенадцатиперсной кишки.

Выводы

В настоящее время эндоскопическое исследование стало основным методом верификации нормы и патологии двенадцатиперстной кишки и на сегодняшний день реализуется благодаря высокоточной диагностике, позволяющей максимально приблизить эндоскопическое заключение к клиническому диагнозу.

Узкоспектральная видеодуоденоскопия с увеличением может быть предложена, чтобы подтвердить наличие дуоденальной лимфангиэктазии, определить её вид и точную локализацию.

Дуоденальная лимфангиэктазия одинаково часто выявляется у пациентов с диспепсией и без неё у детей и взрослых.

Разработана система бальной оценки дуоденального лимфостаза и предложена в качестве внутренней рабочей классификации дуоденальной лимфангиэктазии.

Литература:

1. Аруин, Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков. -М: Триада-Х, 1998. — 483с.
2. Маев, И.В. Хронический дуоденит / И.В.Маев, А.А.Самсонов. — М: ГОУ ВУНМЦ МЗ и СР РФ, 2005. — 160с.
3. Proujansky R. Protein-losing enteropathy. In: Walker J, editor. Pediatric gastrointestinal disease. Hamilton: BC Becker; 2000. pp. 89−95.
4. Waldmann TA, et al. The role of the gastrointestinal system in „idiopathic hypoproteinemia“/T.A. Waldmann , J.L. Steinfeld, T.F. Dutcher, J.D. Davidson, R.S. Gordon, — Gastroenterology. 1961; 41:197−207. [PubMed]
5. Stéphane Vignes, Jérôme Bellanger. Primary intestinal lymphangiectasia (Waldmann's disease) Orphanet J Rare Dis. 2008; 3: 5. Published online 2008 February 22. [PubMed]
6. Schmider A, et al. Isolated fetal ascites caused by primary lymphangiectasia: a case report./ A. Schmider, W. Henrich, A. Reles, M. Vogel, J.W. Dudenhausen. — Am J Obstet Gynecol. 2001;184:227−228. doi: 10.1067/mob.2001.106756. [PubMed] [Cross Ref]
7. Boursier V, Vignes S. Lymphangiectasies intestinales primitives (maladie de Waldmann) révélées par un lymphœdème des membres./ — J Mal Vasc. 2004;29:103−106. [PubMed]
8. Le Bougeant P, et al. Maladie de Waldmann familiale./ Le Bougeant, X. Delbrel, M. Grenouillet, S. Leou, F. Djossou, J. Beylot, M. Lebras, M. Longy-Boursier, — Ann Med Interne. 2000;151:511−512.
9. Stéphane Vignes, Jérôme Bellanger. Primary intestinal lymphangiectasia (Waldmann's disease) Orphanet J Rare Dis. 2008; 3: 5. Published online 2008 February 22. [PubMed]
10. Chamouard P, et al . Videocapsule endoscopy is useful for the diagnosis of intestinal lymphangiectasia./ P. Chamouard, H. Nehme-Schuster, J.M. Simler, G. Finck, R. Baumann, J.L. Pasquali, — Dig Liver Dis. 2006; 38:699−703.
11. Rivet C, et al. Use of capsule endoscopy in children with primary intestinal lymphangiectasia./ C. Rivet, M.G. Lapalus, J. Dumortier, C. Le Gall, C. Budin, R. Bouvier, T. Ponchon, A. Lachaux, — Gastrointest Endosc. 2006; 64:649−650, 10.1016/2006.03.008. [PubMed] [Cross Ref]
12. Vignes S. Intérêt de l'entéroscopie par vidéocapsule dans le diagnostic des lymphangiectasies intestinales primitives./ S. Vignes, J. Bellanger, — Rev Med Interne. 2007; 28:173−175. [PubMed]
13. Ploddi A, et al. Intestinal lymphangiectasia in intraabdominal tuberculosis / A.Ploddi, K. Atisook, N. S. Hargrove, — J Med Assoc Thai. 1988;71:518−523. [PubMed]
14. Wilkinson P, et al. Reversible protein-losing enteropathy with intestinal lymphangiectasia secondary to chronic constrictive pericarditis./ P. Wilkinson, B. Pinto, J. R. Senior, — N Engl J Med. 1965;273:1178—1181. [PubMed]
15. Popovic O.S, et al. Sarcoidosis and protein losing enteropathy./ O.S. Popovic, S. Brkic, P. Bojic, V. Kenic, N. Jojic, V. Djuric, N. Djordjevic, — Gastroenterology. 1980;78:119−125. [PubMed]
16. Stockmann M, et al. Duodenal biopsies of HIV-infected patients with diarrhoea exhibit epithelial barrier defects but no active secretion./ M. Stockmann, M. Fromm, H. Schmitz, W. Schmidt, E.O. Riecken, J. D. Schulzke, — AIDS. 1998; 12:43−51, 10.1097/00002030—199801000—00006. [PubMed] [Cross Ref]
17. Fempell, et al. Functional lymphangiectasia of the duo­denal mucosa./ Fempell, G. Lux, B. Kaduk. — Endoscopy 1978; 10: 44−46
18. Van der Meet SB, et al. Intestinal lymphangiectasia without protein loss in a child with abdominal pain/ -S.B. Van der Meet, P.P. Forget, D. Willebrand. — J Pediatr Gastro­enterol Nutr 1990; 10: 246−248.
19. Biyikoğlu I, et al. Do scattered white spots in the duodenum mark a specific gastrointestinal pathology?/I. Biyikoğlu, A. Babali, B. Cakal, S. Köklü, L. Filik, M.H. Astarci , H. Ustün, Y. Ustündağ, E. Akbal. — J Dig Dis. 2009 Nov;10(4):300−4.
20. Marjet J. A. et al. Tabbers Clinical practice рrotein-losing enteropathy in children/ J. Marjet, M. Braamskamp, M. Koert, M.Merit, — Eur J Pediatr. 2010 October; 169(10): 1179—1185.
21. Bellutti M. et al. Characterization of yellow plaques found in the small bowel during double-balloon enteroscopy/ M. Bellutti , K. Mbnkemuller, LC Fry, — Endoscopy 2007; 39: 1059—1063.
22. Kim J. H. et al Clinical significance of duodenal lymphangiectasia incidentally found during routine upper gastrointes­tinal endoscopy/ J. H. Kim, Y. T. Bak, J. S. Kim, S. Y. Seol, B. K. Shin, H. K. Kim, — Endoscopy 2009; 41: 510−515.

 

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

Е.Г. Малаева

Гомельский государственный медицинский университет, г. Гомель

Бактериальные инфекции оказывают значительное влияние на смертность пациентов с циррозом печени, особенно госпитализированных в стационар. Больные циррозом печени предрасположены к развитию инфекции в результате снижения иммунного ответа в сочетании с бактериальной транслокацией, в основе которой лежат снижение местной иммунной защиты кишечника и синдром избыточного бактериального роста. Появление признаков инфекции у пациентов с циррозом может приводить к развитию синдрома системного воспалительного ответа/сепсиса, который способствует развитию гипотензии (тяжелый сепсис), почечной дисфункции, энцефалопатии и коагулопатии, то есть полиорганной недостаточности. Усугубление гемодинамических расстройств у пациентов с циррозом печени может привести к развитию септического шока и смерти. Несмотря на то, что наиболее распространенной инфекцией у этих больных является спонтанный бактериальный перитонит, другие источники инфекции могут также привести к сепсису и полиорганной недостаточности. Профилактика, ранняя диагностика и своевременное лечение бактериальных инфекций и их осложнений являются существенными факторами, улучшающими выживаемость пациентов с циррозом печени.

1.1 Распространенность бактериальных инфекций

Бактериальные инфекции встречаются у 32−34% [11, 16] госпитализированных пациентов с циррозом печени (ЦП) и около 45% с гастроинтестинальным кровотечением [37]. Частота инфекции у пациентов с циррозом значительно превышает этот показатель в общей популяции госпитализированных больных (5−7%). Наиболее распространенными бактериальными инфекциями у больных ЦП являются спонтанный бактериальный перитонит (СБП) (25%), инфекции мочевых путей (20%), пневмония (15%) и бактериемия (12%) [16].

При ЦП тонкокишечные грамотрицательные бактерии (главным образом Escherichia coli) в большинстве случаев являются этиологическим фактором СБП [16, 20] и инфекций мочевых путей [16], в то время как грамположительные бактерии являются возбудителем пневмонии (Streptococcus) и инструментально-обусловленной инфекции (Staphylococcus) [16]. В последнее время возросла частота инфекций, вызванных грамположительными бактериями в связи с увеличением количества инвазивных процедур и проведением профилактики норфлоксацином [16].

1.2 Факторы, предрасполагающие к развитию бактериальных инфекций

1.2.1 Иммунная дисфункция

Повышенная частота бактериальных инфекций у пациентов с ЦП связана главным образом со снижением иммунного статуса.

Иммунная дисфункция у больных циррозом обусловлена многими механизмами, одним из которых является уменьшение бактерицидной активности фагоцитарных клеток. Кроме того, у пациентов с ЦП, особенно с асцитом и печеночной недостаточностью, выявлено снижение уровня комплемента, который имеет важное значение в фагоцитозе [37]. Также цирроз сопровождается снижением активности ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) — основной защитной системы организма против бактериемии и других инфекций, приобретенных гематогенным путем. Главным компонентом РЭС, обеспечивающим ее активность, являются Купферовские клетки печени (тканевые макрофаги). При ЦП активность РЭС снижена в результате нарушения фагоцитарной активности Купферовских клеток. Доказано, что частота спонтанной бактериемии и СБП значительно выше у пациентов со сниженной активностью РЭС по сравнению с нормальной [37]. У больных ЦП с гастроинтестинальным кровотечением риск инфекций возрастает в связи с прогрессирующим снижением активности РЭС [37]. Кроме того, у пациентов с циррозом кровь не взаимодействует с компонентами РЭС вследствие портосистемного шунтирования. Портосистемное шунтирование препятствует не только удалению бактерий из портального и системного кровотока, но и других бактериальных продуктов, таких как эндотоксины и цитокины.

1.2.2 Бактериальная транслокация

Бактериальная транслокация (БТ) представляет собой миграцию бактерий или бактериальных продуктов (липополисахаридов, эндотоксинов) из просвета кишечника в мезентериальные лимфатические узлы и другие внекишечные области. Хотя миграция бактерий-комменсалов в мезентериальные лимфатические узлы является нормальным процессом, который заканчивается бактериальной деструкцией, БТ может стать клинически значимой в связи с недостаточностью местных/системных иммунных защитных механизмов, имеющих место у больных ЦП [37]. БТ в мезентериальные лимфатические узлы встречается приблизительно у 50% цирротических крыс с асцитом (но не встречается у цирротических животных без асцита) [37]. Таким образом, БТ с одной стороны приводит к вазодилатации и гипердинамической циркуляции у больных ЦП без признаков инфекции, с другой стороны способствует развитию спонтанных инфекций у пациентов с циррозом (рисунок 1).

Гипердинамическая циркуляция при циррозе характеризуется висцеральной и системной вазодилатацией, увеличением сердечного выброса, снижением среднего артериального давления, что приводит к развитию варикозных вен, асцита и гепаторенального синдрома. БТ бактерий и бактериальных продуктов приводит к активации моноцитов и лимфоцитов и увеличению в сыворотке крови уровня провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), с последующей активацией оксида азота (NO) в висцеральном и системном кровотоке, следствием чего является вазодилатация. Кишечное происхождение воспалительного каскада и прямое влияние на висцеральное кровообращение подтверждается наличием более высокого уровня NO и эндотоксинов в портальной вене по сравнению с системной веной у пациентов с ЦП [37].

Связь между БТ и гипердинамической циркуляцией подтверждается наличием более значимых гемодинамических нарушений (снижение среднего артериального давления, уменьшение ответа на вазоконстрикторы) у цирротических крыс с асцитом и БТ по сравнению с животными аналогичной группы без БТ [37]. Это может быть связано с тем, что БТ ассоциирована с местной и системной эндотоксемией и повышенным уровнем NO, что приводит к прогрессированию вазодилатации. Эта взаимосвязь подтверждается исследованиями, результатами которых является улучшение гипердинамической циркуляции у пациентов с ЦП, получавших с целью селективной интестинальной деконтаминации плохо абсорбируемые антибиотики [2, 37].

Частота БТ в мезентериальные лимфатические узлы у животных с инфицированной асцитической жидкостью составляет до 80% [37]. Доказана роль БТ в развитии СБП — спектр микроорганизмов в мезентериальных лимфатических узлах идентичен таковому в асцитической жидкости [37]. Кроме того, установлено, что бактерии, которые более склонны к транслокации, чаще являются этиологическим фактором инфекционных осложнений у пациентов с ЦП, например, грамотрицательные Enterobacteriaceae (Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae), Enterococci и Streptococci [37, 39], в то время как анаэробные бактерии редко участвуют в транслокации и являются источником <1% бактериальных инфекций при циррозе.

Суррогатные маркеры бактериальной транслокации у людей

Исследования у людей показывают, что БТ в мезентериальные лимфоузлы встречается при ЦП, особенно у пациентов с более тяжелым течением заболевания [14]. Однако эти исследования были выполнены у пациентов при проведении лапаротомии и присущие методологические трудности, возможно, привели к несоответствию данных между животными и людьми [37]. Недавно были предложены суррогатные маркеры БТ. Один из них — сывороточный белок-связываюший липополисахарид (LBP), белок с относительно длинным периодом полураспада, который синтезируется печенью в ответ на бактериемию или эндотоксинемию. У пациентов со значительно повышенным уровнем LBP регистрируется снижение уровня среднего артериального давления, общего периферического сосудистого сопротивления и значительная компенсаторная активация гормонов (ренин, альдостерон), провоспалительных цитокинов (ФНО-α, интерлейкин (ИЛ) — 6) и уровня NO [2]. Проспективное исследование пациентов с ЦП и асцитом без инфекционного осложнения выявило, что больные с повышенным уровнем LBP (>9,6 мг/мл) в 4 раза чаще имеют вероятность развития бактериальной инфекции, чем пациенты с нормальным уровнем LBP (32% против 8% через 46 недель) [3].

Определение бактериальной ДНК (bDNA) в биологических жидкостях является другим потенциальным маркером БТ. При экспериментальном циррозе обнаружение bDNA в сыворотке, асцитической или плевральной жидкости при одновременном выявлении bDNA в мезентериальных лимфоузлах связано с увеличением уровня сывороточного ФНО-α, ИЛ-6 и NO, даже при отсутствии положительной бактериологической культуры мезентериальных лимфоузлов [37]. У людей bDNA в асцитической жидкости и сыворотке крови присутствует приблизительно у одной трети пациентов с циррозом и асцитом [36]. Это связано с активацией перитонеальных макрофагов в ответ на повышение синтеза цитокинов и NO [37], так же как активацией комплемента, наблюдаемой у пациентов со СБП [18]. Установлено, что пациенты с циррозом и асцитом и положительной bDNA имеют более значимые гемодинамические нарушения, чем без bDNA [10].

Механизмы бактериальной транслокации

Несколько факторов способствуют развитию БТ, включая синдром избыточного бактериального роста, увеличение кишечной проницаемости и иммунную дисфункцию.

Синдром избыточного бактериального роста

Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) является важным фактором, способствующим развитию БТ [19]. СИБР, установленный на основании водородного дыхательного теста, чаще встречается у пациентов с ЦП, особенно класса тяжести В/С или эпизодом СБП, по сравнению с контрольной группой [37]. Замедление кишечного транзита — главный фактор, вовлеченный в патогенез СИБ� — больше распространен у больных циррозом по сравнению с контрольными группами, установлено его улучшение после проведения трансплантации печени [37].

Некоординированная подвижность тонкой кишки (отсутствие циклической активности, патологическая группировка сокращений) больше распространена у пациентов ЦП класса тяжести B/C по сравнению с классом А [37]. Сниженная подвижность кишки обусловлена как избыточной адренергической и NO стимуляцией, так и структурным нарушением кишечной стенки в результате оксидативного повреждения и портальной гипертензии [33]. В одном исследовании установлено, что СИБР является независимым фактором риска эндотоксемии у больных циррозом [9]. В то время как БТ редко встречается в отсутствие СИБР, только приблизительно у половины экспериментальных животных с СИБР происходит БТ [37], что указывает на наличие других механизмов ее развития.

Увеличенная кишечная проницаемость

Структурные повреждения у пациентов с циррозом (сосудистое полнокровие, отек, расширение внутриклеточных пространств, воспаление) являются многофакторными, связаны с оксидативным повреждением, эндотоксемией, повышенным синтезом цитокинов и NO [39] и приводят к увеличению кишечной проницаемости [37, 39]. Хотя в эксперименте на животных наблюдается увеличение кишечной проницаемости при циррозе [37], исследования у людей демонстрируют противоречивые результаты [25, 29, 37].

Сниженный иммунитет

Для того чтобы БТ стала клинически значимой и привела к развитию СБП или бактериемии, должна иметь место недостаточность местной или системной иммунной защиты. У здоровых неиммуноскомпрометированных лиц транслоцированные бактерии могут достичь мезентериальных лимфоузлов или портального кровотока, но они обычно фагоцитируются и уничтожаются до размножения и попадания в системный кровоток и другие жидкости. Несмотря на то, что мононуклеарные клетки распознают наличие бактерий, у пациентов с циррозом снижен иммунный системный ответ из-за снижения фагоцитоза, способности к опсонизации и уровней комплемента. Кроме того, изменение адаптивного иммунного ответа, обусловленное снижением количества и нарушением активации T-клеток, снижением уровня IgA, может играть роль в распространении кишечных бактерий во внекишечные пространства [37].

Способы уменьшения бактериальной транслокации

Торможение БТ может быть достигнуто за счет: 1) элиминации грамотрицательных микроорганизмов из кишечника путем перорального назначения неабсорбируемых или плохоабсорбируемых антибиотиков, так называемой «селективной интестинальной деконтаминации», 2) изменения состава бактериальной флоры кишечника путем назначения пре/пробиотиков или желчных кислот, 3) повышения кишечного транзита (способствующего уменьшению СИБР) с помощью прокинетиков или бета-блокаторов. Снижение частоты инфекций и улучшение гипердинамической циркуляции с помощью этих мер подтверждает концепцию роли БТ в их патогенезе.

Норфлоксацин и другие плохоабсорбируемые антибиотики

Несмотря на то, что в эксперименте на животных получены противоречивые данные о влиянии селективной интестинальной деконтаминации на БТ, отмечено, что у пациентов с ЦП назначение норфлоксацина значительно снижает частоту бактериальных инфекций и различных состояний — гастроинтестинальных кровотечений, первого эпизода СБП, рецидивов СБП [17, 37].

Пребиотики/Пробиотики

Пробиотики являются неотъемлемой частью нормальной кишечной флоры и участвуют в иммунной регуляции путем снижения воспалительных цитокинов, уменьшают проницаемость интестинального барьера и препятствуют размножению и инвазии патогенных бактерий.

Рандомизированные контролируемые исследования выявили снижение частоты послеоперационных осложнений у пациентов с циррозом после трансплантации печени с 48% до 3−13% при применении комбинации молочнокислых бактерий и пищевых волокон [30, 37]. Однако в эксперименте на животных с ЦП показано не только снижение частоты БТ, но и описаны случаи возникновения Lactobacillus сепсиса в результате назначения пробиотической терапии [37].

Прокинетики

Установлено, что назначение цизаприда у экспериментальных животных приводит к уменьшению времени кишечного транзита, СИБР и БТ [28]. У больных ЦП цизаприд уменьшает СИБР, но не оказывает значительного эффекта на частоту бактериальных инфекций [27, 28]. Только одно исследование показывает эффективность комбинации норфлоксацина и цизаприда против норфлоксацина у больных циррозом и низким белком асцитической жидкости или эпизодом СБП в анамнезе [34]. Однако в этом исследовании отмечается очень высокая частота СБП у пациентов, получающих профилактику норфлоксацином (57% в течение 1 года), что затрудняет интерпретацию результатов.

Бета-адреноблокаторы

Адренергическая стимуляция является первичным фактором в замедлении кишечной подвижности у больных ЦП. Фактически, пропранолол укорачивает время кишечного транзита и уменьшает размножение бактерий и БТ у крыс [37].

По данным ретроспективного исследования у больных ЦП, принимавших неселективные бета-блокаторы с целью профилактики варикозного кровотечения, выявлено снижение частоты СБП [12], но нет достаточно доказательств, что это обусловлено действием бета-блокаторов. Однако в других исследованиях выявлена взаимосвязь между уровнем портального давления и частотой СБП: при назначении фармакотерапии, направленной на снижение портального давления реже развивается СБП [22, 37].

Желчные кислоты

В дополнение к их роли в пищеварении, желчные кислоты воздействуют на микрофлору и целостность тонкой кишки. Обструкция выделения желчи у людей или грызунов вызывает пролиферацию интестинальных бактерий и повреждение слизистой оболочки кишки, что может приводить к развитию БТ. Пероральное назначение конъюгированных желчных кислот, таких как холилсаркозин и холилглицин цирротическим крысам с асцитом приводит к уменьшению СИБР, БТ, эндотоксемии и увеличению выживаемости [37].

1.2.3 Генетическая предрасположенность

Развитие бактериальных инфекций, особенно СБП, может быть частично объяснено генетической предрасположенностью. Установлено, что пациенты с ЦП, которые являются носителями вариантов гена NOD2 (нуклеотидсвязывающего домена олигомеризации 2), ассоциированных с нарушенным распознаванием мурамилдипептида — продукта жизнедеятельности бактерий, имеют повышенный риск развития СБП и более низкую выживаемость [5]. Исследования генетической предрасположенности к другим бактериальным инфекциям при циррозе не проводились.

1.2.4 Другие факторы

Гастроинтестинальное кровотечение и тяжесть поражения печени являются независимыми предикторами развития бактериальных инфекций у больных циррозом.

По данным нескольких исследований средняя частота инфекции у больных циррозом, поступивших в стационар с гастроинтестинальным кровотечением и не получавшим профилактическое лечение антибиотиками, составляет 44%. Установлено, что пациенты с циррозом класса тяжести С имеют более высокий риск развития инфекционных осложнений [13]. По данным исследований частота инфекции в группе пациентов с циррозом, среди которых 80% — класса тяжести С, составила 67%, в то время как в группе пациентов, среди которых 22% класса тяжести С, инфекция развилась значительно реже — в 37% случаев [37]. Из других факторов риска, в частности СБП, можно выделить низкий уровень белка асцитической жидкости (<15 г/л) [4, 15].

1.3 Спонтанные инфекции при циррозе

Так называемые «спонтанные инфекции» — наиболее распространенные инфекции при циррозе, характерные преимущественно для этого заболевания, имеющие сходные патогенетические механизмы и подходы к лечению. К ним относятся спонтанный бактериальный перитонит, спонтанная бактериальная эмпиема, спонтанная бактериемия. Они называются спонтанными, так как отсутствует явный источник инфекции, который мог бы объяснить их распространение в асцитическую, плевральную жидкость, кровь.

1.3.1 Спонтанный бактериальный перитонит

СБП — инфекционный асцит в отсутствие интраабдоминального или хирургически леченного источника инфекции (вторичный бактериальный перитонит) — является результатом инфицирования асцитической жидкости во время эпизодов транзиторной бактериемии на фоне снижения иммунитета [40].

Диагностика

Клиническая картина СБП может проявляться как отсутствием характерных симптомов — абдоминальной боли, лихорадки, гастроинтестинальных расстройств, так и признаками органной дисфункции — почечной недостаточностью, энцефалопатией, нестабильной гемодинамикой [32]. В связи с высокой частотой бессимптомных СБП (около 50%) у госпитализированных пациентов и неблагоприятными последствиями в случае пропущенной инфекции, рекомендуется проведение диагностического парацентеза всем пациентам с классическими или сомнительными симптомами СБП, с необъясненной почечной дисфункцией или энцефалопатией и всем госпитализированным пациентам с циррозом печени и асцитом [15, 37]. Диагностическая и лечебная тактика у пациента с подозрением на СБП представлена на рисунке 2.

Диагностические критерии СБП (определенный диагноз) [40]:

• положительный результат микробиологического анализа асцитической жидкости (Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Pneumococcus) может быть получен до появления нейтрофильного ответа;
• повышение абсолютного содержания нейтрофилов в асцитической жидкости (≥250/mm³);
• отсутствие очевидного интраабдоминального или хирургически леченного источника инфекции.

Диагностические критерии СБП (предположительный диагноз):

• отрицательные результаты микробиологического анализа асцитической жидкости;
• повышение абсолютного содержания нейтрофилов в асцитической жидкости (≥250/mm³);
• лихорадка, озноб, боли в животе, напряжение передней брюшной стенки, уменьшение перистальтических звуков.

В настоящее время введено понятие бактериального асцита (бактерасцит), которое характеризуется содержанием нейтрофилов в асцитической жидкости ≤250/mm³ при положительном результате микробиологического анализа асцитической жидкости. Наличие бактерасцита у пациента ЦП с признаками системного воспаления или инфекции является показанием к назначению антибиотикотерапии [15].

 

При подозрении на СБП у пациента с ЦП должно быть одновременно выполнено бактериологическое исследование асцитической жидкости и крови, так как в 50% СБП ассоциируется с бактериемией [15, 37], а идентификация микроорганизма способствует проведению адекватного лечения.

Дифференциальная диагностика первичного и вторичного бактериального перитонита является обязательной, так как последний всегда требует проведения хирургического лечения. Наличие вторичного перитонита должно предполагаться в случае выявления полимикробной культуры асцитической жидкости, выделения анаэробов или грибов или неадекватного ответа (динамики клинических, лабораторных показателей) на проведение стандартной антибиотикотерапии. Определение глюкозы и лактатдегидрогеназы в асцитической жидкости не являются информативными для диагностики вторичного бактериального перитонита [15]. Пациентам с подозрением на вторичный бактериальный перитонит должна проводиться компьютерная томография [15].

Лечение

Когда СБП был описан впервые, летальность от него достигала 90%, однако, в настоящее время в случае ранней диагностики и адекватной антибиотикотерапии летальность составляет 15−20% [15, 37]. В связи с тем, что почечная недостаточность является наиболее важным предиктором неблагоприятного исхода у больных циррозом со СБП, следует избегать назначения парацентезов с удалением большого объема асцитической жидкости, диуретической терапии и нефротоксичных препаратов во время острой инфекции.

Показаниями к началу лечения являются определенный или предположительный диагноз СБП, лечение не должно откладываться в случае предположительного диагноза в ожидании положительных результатов анализа асцитической жидкости [15]. Основной метод лечения — эмпирическая антибактериальная терапия на фоне общих мероприятий (адъювантное лечение), профилактики и/или лечения осложнений (особенно портосистемной энцефалопатии, гепаторенального синдрома, гастроинтестинального кровотечения). Адъювантная терапия включает внутривенную регидратацию, введение альбумина, нутритивную поддержку.

Антибиотики

Для лечения СБП препаратами выбора являются цефалоспорины третьего поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Цефотаксим рекомендуется в дозе 2 г внутривенно каждые 12 часов [15, 37], цефтриаксон — 1 г внутривенно каждые 12−24 часа.

В настоящее время в литературе имеются данные об использовании других антибиотиков с целью лечения СБП. По данным исследования, эффективность лечения СБП амоксициллин/клавуланатом не отличалась от внутривенного введения цефотаксима [31]. Изучается назначение пероральных высокобиодоступных фторхинолонов, таких как офлоксацин, для лечения пациентов с «неосложненным» СБП, а именно при отсутствии всех нижеперечисленных симптомов: септический шок, энцефалопатия II-IV ст., кишечная непроходимость, гастроинтестинальное кровотечение, уровень креатинина >3 г/дл [31]. Однако их использование ограничено у пациентов, получавших эти препараты для профилактики СБП, в регионах с высокой распространенностью фторхинолонрезистентных микроорганизмов, а также при нозокомиальном СБП [15, 37].

Согласительным документом регламентируется минимальная продолжительность лечения СБП — она составляет 5 дней [32], в клинических испытаниях установлено среднее время разрешения СБП — оно составляет 8 дней [21]. В случае клинического улучшения и/или значительного снижения количества полиморфонуклеаров асцитической жидкости через 48 часов внутривенные антибиотики могут быть заменены на пероральные в течение дополнительных 3−5 дней, с последующим назначением норфлоксацина 400 мг ежедневно (рисунок 2). Антибиотикотерапия эффективна у 90% пациентов со СБП [15].

Альбумин

Альбумин улучшает гемодинамику у пациентов с ЦП путем различных механизмов. В дополнение к плазменному восполнению и увеличению конечно-диастолического давления, альбумин связывает вазодилатирующие вещества и цитокины, а также оказывает антиоксидантный эффект [37].

Инфекции у пациентов с ЦП могут приводить к прогрессированию гемодинамических расстройств и ренальной дисфункции. По данным исследования, назначение альбумина в сочетании с антибиотиками у больных циррозом значительно снижает частоту ренальной дисфункции, внутригоспитальной и общей летальности [37]. Альбумин назначается в дозе 1,5 г/кг в первый день и 1,0 г/кг на третий день [15], хотя эта доза произвольна и должна быть ограничена максимумом 100 г, но оптимальная доза не установлена.

По данным исследований нарушение функции почек диагностируется у <10% пациентов с уровнем сывороточного билирубина <4 мг/дл и креатинина <1 мг/дл [37]. Кроме того, альбумин является дорогим компонентом крови и его введение ассоциировано с риском развития осложнений. Поэтому обоснованным является назначение альбумина пациентам со СБП с высоким риском почечной дисфункции — уровнем билирубина >4 мг/дл и креатинина >1 мг/дл.

Профилактика

Пока неантибиотические меры профилактики инфекционных осложнений проходят клинические испытания, их профилактика основана на селективной интестинальной деконтаминации, главным образом путем перорального применения норфлоксацина. Однако, эта терапия связана с квинолон- и триметопримсульфаметоксазолрезистентностью [16]. Поэтому профилактика должна проводиться пациентам с высоким риском развития СБП.

Госпитализированные пациенты с гастроинтестинальным кровотечением

Установлен явный успех короткого курса (5−7 дней) антибиотикопрофилактики у пациентов с ЦП с гастроинтестинальным кровотечением. Мета-анализ 5 исследований демонстрирует снижение частоты инфекции (45% против 14%) и уровня летальности (24% против 15%) при профилактическом назначении антибиотиков с момента госпитализации по сравнению с их назначением с лечебной целью при наличии инфекции. В этом мета-анализе не выявлено различий в эффективности перорального и внутривенного пути назначения антибиотиков [37]. В контролируемом рандомизированном исследовании проведено сравнение эффективности внутривенного введения цефтриаксона (1 г/сут) против перорального норфлоксацина (400 мг 2 раза в день) у пациентов с «осложненным» циррозом (наличием двух и более признаков: асцит, тяжелая мальнутриция, энцефалопатия, уровень билирубина >3 мг/дл) и кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта [38]. Установлено, что у пациентов, получавших цефтриаксон, частота доказанных инфекций была ниже (11% против 33% на норфлоксацине), что, предположительно, может быть связано с парентеральным путем введения цефтриаксона или снижением эффективности норфлоксацина за счет наличия резистентных к нему микроорганизмов. Следовательно, внутривенное введение цефтриаксона является обоснованным у пациентов с осложненным ЦП и гастроинтестинальным кровотечением.

По рекомендациям EASL (Европейской ассоциации по изучению печени) для профилактики СБП у пациентов с гастроинтестинальным кровотечением и «осложненным» циррозом (см. выше) препаратом выбора является цефтриаксон, тогда как при менее тяжелом поражении печени могут быть назначены норфлоксацин или квинолон перорально [15].

Пациенты с уровнем белка асцитической жидкости <1 г/дл

Пациенты с низким содержанием белка в асцитической жидкости (<1 г/дл) имеют более высокий риск развития СБП по сравнению с пациентами с содержанием белка в асцитической жидкости >1 г/дл (20% против 0% в течение года) [37]. По данным плацебо-контролируемого исследования, которое включало пациентов с низким содержанием белка асцитической жидкости (<1,5 г/дл) и печеночной недостаточностью (балл тяжести цирроза ≥9 и сывороточный билирубин >3 мг/дл) или почечной дисфункцией (уровень креатинина сыворотки ≥1,2 мг/дл, уровень азота мочевины крови ≥25 мг/дл или уровень натрия сыворотки ≤130 мэкв/л), при назначении антибиотиков установлено уменьшение вероятности СБП (7% против 61%), гепаторенального синдрома (28% против 41%) и 3-месячной летальности [17]. Таким образом, этим пациентам должно проводиться длительное профилактиктическое лечение СБП норфлоксацином [15].

Пациенты, которые выздоровели от эпизода СБП

У этих пациентов вероятность повторного эпизода СБП в течение года составляет 70%, а 1-летняя выживаемость — 30−50% [37]. Плацебо-контролируемое исследование демонстрирует значительное уменьшение частоты повторных СБП в течение года при приеме норфлоксацина 400 мг 1 раз в сутки (20% против 68%) [37]. Изучалась эффективность назначения ципрофлоксацина 1 раз в неделю пациентам без/с эпизода СБП. Однако, более низкая эффективность этого режима по сравнению с ежедневным приемом и увеличение квинолон-устойчивых микроорганизмов дают основание считать обоснованным ежедневное назначение антибиотиков для вторичной профилактики СБП [8, 15, 37].

Ввиду того, что повторные эпизоды СБП отмечаются часто и служат основной причиной смерти, эти пациенты должны быть включены в лист ожидания трансплантации печени [15].

1.3.2 Спонтанная бактериальная эмпиема

Спонтанная бактериальная эмпиема (СБЭ) — инфицирование стерильной плевральной жидкости без сопутствующей пневмонии. СБЭ является частым осложнением (13%) гидроторакса у больных ЦП и может встречаться у 1−2% госпитализированных больных циррозом печени с асцитом [15, 35]. В половине случаев СБЭ ассоциируется со спонтанным бактериальным перитонитом, что может объясняться сходными патогенетическими механизмами. Причиной инфицирования в большинстве случаев является Escherichia coli, Streptococcus species, Enterococcus, Klebsiella и Pseudomonas.

СБЭ необходимо подозревать у любого пациента с гидротораксом и повышенной температурой тела, плевральной болью, энцефалопатией или необъяснимым ухудшением клинического состояния.

Исходя из того, что клинические проявления рассматриваемого осложнения нередко неспецифичны, диагноз основывается на исследовании плевральной жидкости. СБЭ характеризуется положительным результатом посева плевральной жидкости и содержанием нейтрофилов в ней более 250 клеток/мм³, а в случае культуронегативной жидкости содержанием нейтрофилов в ней более 500 клеток/мм³ [15]. У больного необходимо исключить пневмонию, парапневмонические инфекции, ВИЧ-инфекцию.

Лечение СБЭ аналогично СБП [15] и должно начинаться сразу после верификации диагноза. Основным методом лечения является парентеральное назначение антибиотиков, в основном цефалоспоринов 3-го поколения, например, цефотаксима 4 г/сутки, на протяжении минимум 5 дней. Отсутствует необходимость проведения плеврального дренажа.

Для профилактики рецидивов СБЭ эффективна селективная интестинальная деконтаминация норфлоксацином, однако, следует учитывать вероятность появления резистентных штаммов.

Смертность на фоне терапии СБЭ составляет около 20%, поэтому данное осложнение у больного ЦП рассматривается как показание к трансплантации печени, независимо от СБП [35].

1.3.3 Спонтанная бактериемия

Бактериемия определяется как клинический эпизод с положительным результатом в одной или более культур крови, когда исключена вероятность ее контаминации [4]. Частота выявления составляет от 4 до 9% у пациентов с ЦП, выявлена прямая взаимосвязь с классом тяжести цирроза — у пациентов с компенсированным циррозом частота составляет 1%, с декомпенсированным — 20% [35]. Внебольничная бактериемия — бактериемия, имевшаяся у пациента на момент госпитализации, или эпизод СБП, который возник или диагностирован в первые 72 ч пребывания в стационаре. Нозокомиальная бактериемия — бактериемия, отсутствовавшая у пациента на момент госпитализации, или эпизод СБП, который возник или диагностирован спустя 72 ч пребывания в стационаре [25]. Наиболее частым клиническим проявлением является внезапное необъяснимое усугубление энцефалопатии. Микрофлора при внебольничной бактериемии — это в 70% случаев Escherichia coli и Klebsiella, при нозокомиальной бактериемии преобладают грамположительные культуры, причем 25% приходится на метициллинрезистентный Staphylococcus aureus, в 38% случаев выявляются мультирезистентные штаммы Enterobacteriaceae, главным образом продуцирующие широкий спектр b­-лактамаз [1].

Таким образом, цефалоспорины третьего поколения и амоксициллин/клавуланат не соответствуют требованиям эмпирической антибиотикотерапии нозокомиальной спонтанной бактериемии. В таких случаях эмпирическая антибиотикотерапия должна включать антибиотики с более широким спектром действия, такие как карбопенемы или тигециклины. Выбор определенного антибиотика будет зависеть от того, какой именно возбудитель распространен в конкретном стационаре, и от характера антибиотикорезистентности.

1.4 Другие инфекции

Кроме спонтанных инфекций у больных ЦП встречаются инфекции дыхательных путей, в основном пневмония, инфекции мочевыводящих путей, бактериальный эндокардит, инфекции мягких тканей, инфекция, вызванная Clostridium difficile. Другие бактериальные инфекции, к которым относятся менингит, легочные и внелегочные формы туберкулеза, гнойный холангит, стоматологическая инфекция наблюдаются редко.

1.4.1 Инфекции дыхательных путей

Пневмония диагностируется у 7−23% больных циррозом, наиболее часто алкогольной этиологии [35]. Нередко развитие пневмонии осложняет кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, особенно при длительном применении зонда Блэкмора. Летальность достигает 40%. В качестве этиологического фактора преобладает грамотрицательная флора — Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, а также пневмококки (Streptococcus pneumoniae). Клиническая картина в большинстве случаев стертая: субфебрильная температура, умеренный лейкоцитоз (или повышение числа лейкоцитов на фоне лейкопении), малопродуктивный кашель. Возможна манифестация заболевания только усилением общих симптомов интоксикации или печеночной энцефалопатии. В диагностике ведущая роль принадлежит физикальным и рентгенологическим методам исследования. Особые затруднения вызывает диагностика пневмонии при наличии гидроторакса.

Эмпирический подход к назначению антибиотиков для лечения пневмоний в общей популяции включает применение амоксициллина/клавуланата и цефалоспоринов третьего поколения в сочетании с макролидами или левофлоксацином в случае сопутствующего иммунодефицита. У пациентов с ЦП подход к лечению пневмоний такой же, как и в общей популяции, при этом факт заболевания печени рассматривается как тяжелое коморбидное состояние и назначение антибактериальных препаратов должно производиться с учетом их потенциальной гепатотоксичности [23].

Необходимо учитывать тот факт, что такой эмпирический подход является неприемлемым в случае пневмоний, вызванных Pseudomonas aeruginosa или метициллинрезистентными штаммами Staphylococcus aureus. В этом случае необходимо использовать пиперациллина тазобактам в сочетании с ципрофлоксацином при подозрении на пневмонии, вызванные Pseudomonas aeruginosa, и ванкомицин в случае пневмоний, возбудителем которых является метициллинрезистентные штаммы Staphylococcus aureus [24, 26].

Антибактериальную терапию продолжают дополнительно 1−2 дня после ликвидации всех клинических и лабораторных симптомов.

1.4.2 Инфекции мочевыводящих путей

Распространенность инфекций мочевых путей у больных ЦП составляет 12−29% [35]. В большинстве случаев причиной этих инфекций является Escherichia coli. Приблизительно в половине случаев инфекция мочевыводящих путей протекает бессимптомно. Хотя сама по себе мочевая инфекция не является причиной летального исхода, она является фактором риска развития бактериемии [35].

Фторхинолоны и триметоприм/сульфаметоксазол являются препаратами первой линии для лечения инфекций мочевыводящих путей в общей популяции. Длительное применение норфлоксацина у больных ЦП с профилактической целью является фактором риска развития резистентности к фторхинолонам и триметоприму/сульфаметоксазолу. В данной ситуации альтернативой лечения инфекций мочевыводящих путей при циррозе могут быть амоксициллина клавуланат или цефотаксим [24].

1.4.3 Бактериальный эндокардит

Бактериальный эндокардит — редкое осложнение цирроза, наблюдающееся в 0,3−1,3% случаев. Описано его развитие на фоне алкогольного, аутоиммунного, первичного билиарного цирроза. В качестве возбудителей преобладают грамотрицательные микроорганизмы, Staphylococcus aureus и стрептококки. В ряде случаев возникает на фоне генерализованной пневмококковой инфекции, наиболее частыми органными проявлениями которой являются, кроме эндокардита, менингит и пневмония. В качестве потенциальных источников инфекции называются желудочно-кишечное кровотечение, пневмония, СБП, катетеризация сердца, абдоминальный абсцесс [35]. Поражается преимущественно митральный клапан, в большинстве случаев на фоне его врожденных или приобретенных аномалий. Летальность достигает 80%. Учитывая это, рекомендуется проведение антибиотикопрофилактики всем больным циррозом с наличием аномальных или протезированных клапанов.

1.4.4 Инфекции мягких тканей

Инфекции мягких тканей, такие как лимфангиит нижних конечностей и целлюлит нижних конечностей или брюшной стенки, чаще встречаются у пациентов с асцитом и генерализованными отеками [35, 37].

Кроме Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, инфекции мягких тканей могут вызывать такие возбудители, как энтеробактер и анаэробы. Препаратами выбора в таких случаях могут быть цефтазидим в сочетании с оксациллином [23].

1.4.5 Инфекция, вызванная Clostridium difficile

Антибиотикотерапия, госпитализация, пожилой возраст и химио­терапия — главные факторы риска развития тяжелой бактериальной инфекции, вызванной Clostridium difficile. В ходе недавних клинических исследований было показано, что пациенты с ЦП также являются группой риска для развития осложнений, вызванных Clostridium difficilе, которые оказывают отрицательное влияние на госпитальную смертность. Установлено, что антибиотикотерапия и амбулаторное применение ингибиторов протонной помпы являются факторами риска развития данной инфекции у больных ЦП [7]. С учетом тяжести данного осложнения и высокой летальности необходимо: 1) госпитализированных больных с циррозом мониторировать на предмет возможной инфекции, вызванной Clostridium difficilе; 2) использовать ингибиторы протонной помпы только в случае необходимости; 3) грамотно назначать антибиотики и избегать профилактики фторхинолонами у пациентов, имеющих высокий риск развития инфекции, вызванной Clostridium difficilе.

1.5 Прогноз

При проведении ретроспективного анализа выживаемости больных ЦП с инфекционными осложнениями, включающего результаты 178 исследований за период 1978—2009 гг., установлено, что смертность больных циррозом с инфекциями в 4 раза превышает данный показатель у пациентов с циррозом без инфекций [6]. Возможно, это обусловлено прямой взаимосвязью бактериальных инфекций с тяжестью поражения печени при циррозе [13].

2. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У больных циррозом, особенно декомпенсированным, бактериальные инфекции развиваются значительно чаще по сравнению с общей популяцией и имеют более тяжелое течение.

Бактериальные инфекции являются важной причиной осложненного течения и летальности у пациентов с циррозом печени из-за их связи с иммуноскомпрометированным статусом. Бактериальная транслокация играет главную роль в патогенезе инфекций и гипердинамической циркуляции при циррозе. Гемодинамические нарушения усугубляются при развитии явной инфекции и могут прогрессировать до тяжелого сепсиса и септического шока. Ранняя диагностика и лечение спонтанного бактериального перитонита и других инфекций могут значительно снизить риск осложнений и улучшить выживаемость, особенно в сочетании с внутривенным введением альбумина больным с высоким риском развития почечной недостаточности. Антибиотикотерапия должна быть начата сразу после установления диагноза. Эмпирическая антибиотикотерапия должна назначаться с учетом эпидемиологических данных, распространенности антибиотикорезистентности, должна покрывать всех потенциальных возбудителей и иметь минимальный гепатотоксичный эффект. Назначение антибиотиков с профилактической целью должно быть строго обоснованно в связи с возможным развитием резистентности микрофлоры к антимикробным препаратам. Больные циррозом со спонтанным бактериальным перитонитом и спонтанной бактериальной эмпиемой должны быть включены в лист ожидания трансплантации печени.

Важным направлением является разработка неантибиотических мер подавления БТ и лечения инфекций при циррозе печени. Требуется дальнейшее изучение неспонтанных бактериальных инфекций и роли профилактических мер, в том числе вакцин, в их развитии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Acevedo J., Fernandez J., Castro M. et al. Current efficacy of recommended empirical antibiotic therapy in patients with cirrhosis and bacterial infection // J. Hepatol.� — 2009.� — Vol. 50. — P. S5.
2. Albillos A., de la Hera A., Gonzalez M., et al. Increased lipopolysaccharide binding protein in cirrhotic patients with more marked immune and hemodynamic derangement // Hepatology. — 2003.� — Vol. 37.� — P. 208−217.
3. Albillos A., de-la-Hera A., Alvarez-Mon M. Serum lipopolysaccharide-binding protein prediction of severe bacterial infection in cirrhotic patients with ascites // Lancet. — 2004.� — Vol. 363.� — P. 1608—1610.
4. Almeida J., Galhenage S., Yu J. et al. Gut flora and bacterial translocation in chronic liver disease // World J. Gastroenterol. — 2006.� — Vol. 12.� — P. 1493—1502.
5. Appenrodt B., Grunhage F., Gentemann M.G. et al. NOD2 variants are genetic risk factors for death and spontaneous bacterial peritonitis in liver cirrhosis // Hepatology.� — 2010. — Vol. 51. — P. 1327—1333.
6. Arvaniti V., D'Amico G., Fede G. et al. Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis // Gastroenterology. — 2010.� — Vol. 139.� — P. 1246—1256.
7. Bajaj J.S., Ananthakrishnan A.N., Hafeezullah M. et al. Clostridium difficile is associated with poor outcomes in patients with cirrhosis: A national and tertiary center perspective // Am. J. Gastroenterol.� — 2010.� — Vol. 105.� — P. 106−113.
8. Bauer T.M., Follo A., Navasa M., et al. Daily norfloxacin is more effective than weekly rufloxacin in prevention of spontaneous bacterial peritonitis recurrence // Dig. Dis. Sci. — 2002.� — Vol. 47.� — P. 1356—1361.
9.  Bauer T.M., Schwacha H., Steinbruckner B., et al. Small intestinal bacterial overgrowth in human cirrhosis is associated with systemic endotoxemia // Am. J. Gastroenterol. — 2002.� — Vol. 97.� — P. 2364—2370.
10. Bellot P., Garcia-Pagan J.C., France´s R., et al. Bacterial translocation induces proinflammatory cytokines and worsens systemic hemodynamics in cirrhotic patients with ascites // J. Hepatol. — 2007.� — Vol. 46.� — P. S90.
11. Borzio M., Salerno F., Piantoni L., et al. Bacterial infection in patients with advanced cirrhosis: a multicentre prospective study // Dig. Liver Dis. — 2001.� — Vol. 33.� — P. 41−48.
12. Cholongitas E., Papatheodoridis G.V., Manesis E.K., et al. Spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients: is prophylactic propranolol therapy beneficial? // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2006.� — Vol. 21.� — P. 581−587.
13. Christou L., Pappas G., Falagas M.E. Bacterial infection related morbidity and mortality in cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. — 2007.� — Vol. 102.� — P. 1510—1517.
14. Cirera I., Bauer T.M., Navasa M., et al. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis // J. Hepatol. — 2001.� — Vol. 34.� — P. 32−37.
15. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis // J. Hepatol. — 2010.� — Vol. 53.� — P. 397−417.
16. Fernandez J., Navasa M., Gomez J., et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis // Hepatology. — 2002.� — Vol. 35.� — P. 140−148.
17. Fernandez J., Navasa M., Planas R., et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis // Gastroenterology. — 2007.� — Vol. 133.� — P. 818−824.
18. France´s R., Gonza´lez-Navajas J.M., Zapater P., et al. Bacterial DNA induces the complement system activation in serum and ascitic fluid from patients with advanced cirrhosis // J. Clin. Immunol. — 2007.� — Vol. 27.� — P. 438−444.
19. Garcia-Tsao G., Wiest R. Gut microflora in the pathogenesis of the complications of cirrhosis // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. — 2004.� — Vol. 18.� — P. 353−372.
20. Garcia-Tsao G. Bacterial infections in cirrhosis: treatment and prophylaxis // J. Hepatol. — 2005.� — Vol. 42.� — P. S85-S92.
21. Ghassemi S., Garcia-Tsao G. Prevention and treatment of infections in patients with cirrhosis // Best Practice and Research Clinical Gastroenterology. — 2007.� — Vol. 21.� — P. 77−93.
22. Gonzalez-Suarez B., Guarner C., Villanueva C., et al. Pharmacologic treatment of portal hypertension in the prevention of community-acquired spontaneous bacterial peritonitis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2006.� — Vol. 18.� — P. 49−55.
23. Gustot T., Durand F., Lebrec D. et al. Severe sepsis in cirrhosis // Hepatology.� — 2009.� — Vol. 50.� — P. 2022—2033.
24. Gustot T., Moreau R. Mechanisms, consequences and management of infections in liver disease // J. Postgraduate course: management of acute critical conditions in hepatology.� — 2010.� — P. 5361—5366.
25. Kalaitzakis E., Johansson J.E., Bjarnason I., Bjarnason Е. Intestinal permeability in cirrhotic patients with and without ascites // Scand. J. Gastroenterol. — 2006.� — Vol. 41.� — P. 326−330.
26. Kim S.H., Kim K.H., Kim H.B. et al. Outcome of vancomycin treatment in patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia // Antimicrobial agents and chemotherapy. — 2008.� — Vol. 52.� — P. 192−197.
27. Madrid A.M., Hurtado C., Venegas M., et al. Long-term treatment with cisapride and antibiotics in liver cirrhosis: effect on small intestinal motility, bacterial overgrowth, and liver function // Am. J. Gastroenterol. — 2001.� — Vol. 96.� — P. 1251—1255.
28. Pardo A., Bartoli R., Lorenzo-Zuniga V., et al. Effect of cisapride on intestinal bacterial overgrowth and bacterial translocation in cirrhosis // Hepatology. — 2000.� — Vol. 31.� — P. 858−863.
29. Pascual S., Such J., Esteban A., et al. Intestinal permeability is increased in patients with advanced cirrhosis // Hepatogastroenterology. — 2003.� — Vol. 50.� — P. 1482—1486.
30. Rayes N., Seehofer D., Theruvath T., et al. Supply of pre- and probiotics reduces bacterial infection rates after liver transplantation: a randomized, double-blind trial // Am. J. Transplant. — 2005.� — Vol. 5.� — P. 125−130.
31. Ricart E., Soriano G., Novella M., et al. Amoxicillinclavulanic acid versus cefotaxime in the therapy of bacterial infections in cirrhotic patients // J. Hepatol. — 2000.� — Vol. 32.� — P. 596−602.
32. Rimola A., Garcia-Tsao G., Navasa M., et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document // J. Hepatol. — 2000.� — Vol. 32.� — P. 142−153.
33. Riordan S.M., Williams R. The intestinal flora and bacterial infection in cirrhosis // J. Hepatol. — 2006.� — Vol. 45.� — P. 744−757.
34. Sandhu B.S., Gupta R., Sharma J., et al. Norfloxacin and cisapride combination decreases the incidence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic ascites // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2005.� — Vol. 20.� — P. 599−605.
35. Sevastianos V.A., Dourakis S.P. Pathogenesis, diagnosis and therapy of infections complicating patients with chronic liver disease // Annals of gastroenterology. — 2003.� — Vol. 16.� — P. 300−315.
36. Such J., France´s R., Mun˜oz C., et al. Detection and identification of bacterial DNA in patients with cirrhosis and culture-negative, nonneutrocytic ascites // Hepatology. — 2002.� — Vol. 36.� — P. 135−141.
37. Tandon P., Garcia-Tsao G. Bacterial infections, sepsis, and multiorgan failure in cirrhosis // Semin. Liver Dis. — 2008.� — Vol. 28.� — P. 26−42.
38. Thalheimer U., Triantos C.K., Samonakis D.N. et al. Infection, coagulation, and variceal bleeding in cirrhosis // Gut. — 2005.� — Vol. 54.� — P. 556−563.
39. Wiest R., Garcia-Tsao G. Bacterial translocation (BT) in cirrhosis // Hepatology. — 2005.� — Vol. 41.� — P. 422−433.
40. Wong F., Bernardi M., Balk R. et al. Sepsis in cirrhosis: report on the 7th meeting of the International Ascites Club // Gut. — 2005.� — Vol. 54.� — P. 718−725.

 

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ:

РОЛЬ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЗМА ЖЕЛЕЗА

Н.Н.Силивончик, Д.Ф. Одинец

Белорусская медицинская академия последипломного образования,

г. Минск

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — спектр характерных изменений печени преимущественно с крупнокапельным стеатозом у лиц, не употреблявших алкоголь в количествах, вызывающих повреждение печени [6]. Известно множество причин стеатоза печени, однако НАЖБП преимущественно ассоциируется с инсулинорезистентностью (ИР) и метаболическим синдромом (МС), что дало основание рассматривать НАЖБП как печеночную манифестацию МС [28, 29, 50]. Печень играет ключевую роль в обмене жирных кислот (ЖК) и триглицеридов, обеспечивая синтез, накопление, секрецию, окисление ЖК. При свойственном МС абдоминальном ожирении отмечается эксцессивный поток ЖК от висцерального жира через портальную вену в печень с развитием стеатоза как формы эктопического отложения липидов в гепатоцитах из-за дисбаланса между поступлением образованием, расходованием и окислением ЖК. Накопление липидов в печени запускает каскад прооксидативных гепатотоксичных событий, которые приводят к развитию НАСГ и возможному прогрессированию [10, 21, 35, 61].

НАЖБП в настоящее время заняла важное место в клинической медицине как чрезвычайно частая патология печени. НАЖБП является мультифакториальным заболеванием, результатом реализации комплекса генетических факторов, особенностей диеты и стиля жизни, которые формируют фенотип НАЖБП [26, 28, 45, 49, 50]. Спектр НАЖБП включает изолированный стеатоз (тип 1), стеатоз + воспаление (тип 2), стеатоз + повреждение гепатоцитов или баллонная дегенерация (тип 3), стеатоз + синусоидальный фиброз, тельца Mallori (тип 4) [37]. НАСГ является наиболее тяжелой формной НАЖБП (типы 3 и 4) и ассоциируется с неблагоприятными исходами, включая цирроз печени, гепатоцеллюлярный рак, прогрессирование заболевания печени [21, 26].

Хотя основное внимание в патогенезе НАЖБП придается метаболическим нарушением, лежащим в основе ИР, у большинства лиц с ИР выявляется лишь жировая дистрофия печени, а механизмы и топография повреждения гепатоцитов, воспаления, пути формирования фиброза остаются неясными, что предполагает участие других патогенетических механизмов. В качестве одного из кандидатов на роль фактора патогенеза НАЖБП, прежде всего НАСГ, рассматривается перегрузка железом (ПЖ) 25].

Получен ряд доказательств в пользу роли ИР в развитии ПЖ при НАЖБП. Так, A. Riva и соавт. (2008) показали связь компонентов МС и индекса ИР HOMA с содержанием железа в печени [48]. Авторы пришли к следующим выводам: 1) число компонентов МС коррелирует с тяжестью стеатоза печени и 90% пациентов с МС имеют НАЖБП, 2) наличие МС и НАЖБП ассоциируется со своеобразным «железным» фенотипом, характеризующимся с низкой печеночной ПЖ железа, преобладанием отложения ГСП в синусоидальном компартменте, низким НТЖ, что соответствует IR-HIO [48]. Исследователи продемонстрировали, что этот фенотип часто встречается при наличии не менее двух компонентов МС. По данным M.H. Mendler и соавт. (1997) 94% пациентов с печеночной ПЖ имеют, по меньшей мере, один из критериев МС [38].

Получены данные о наличии у инсулина профиброгенных свойств. Например, инкубация печеночных звездчатых клеток с повышенной концентрацией инсулина приводит к чрезмерной экспрессии фактора роста соединительной ткани, который в дальнейшем участвует в формировании фиброза печени [19]. Недавно исследователи установили, что благодаря способности инсулина перераспределять рецепторы трансферрина из клетки на ее поверхность, происходит усиление абсорбции железа [22]. Кроме этого, инсулин, являясь анаболическим гормоном, стимулирует синтез ферритина. Таким образом, формирующийся избыток гормона при ИР может являться одной из причин избыточного депонирования железа у пациентов с МС [12, 22]. Таким образом, формирующийся избыток гормона при ИР может являться одной из причин избыточного депонирования железа у пациентов с МС [12, 22].

Базовые сведения о вторичной перегрузке железом

Перегрузка железом характеризуется количественным увеличением элементного железа в организме, прежде всего в печени, сопровождающего повреждением тканей вследствие токсического действия избытка микроэлемента [2, 42]. В отличие от наследственного гемохроматоза (НГХ), обусловленного генетически детерминированным усилением абсорбции железа, вторичная ПЖ представляет собой вторичное увеличение железа в организме, обусловленное различными причинами и механизмами.

Существуют доказательства того, что ПЖ способна ухудшать течение заболевания печени, способствовать развитию тяжелых осложнений и неблагоприятного исхода патологического процесса в печени [46]. Независимо от причины ПЖ в ее патофизиологии имеют значение общие механизмы и ключевую роль играет оксидативный стресс, сопровождающийся генерацией свободных радикалов и перекисным окислением липидов (ПОЛ) [2, 46

Железо является фундаментальным химическим элементом в биологии организмов, живущих в богатой кислородом окружающей среде. Обладая выраженными окислительно-восстановительными свойствами, принимает активное участие в транспорте кислорода гемоглобином, в синтезе ДНК (в составе коэнзима редуктазы рибонуклеотидов) и в активности оксидоредукции многочисленных митохондриальных энзимов. Однако большие биологические преимущества этого элемента сочетаются с серьезными отрицательными свойствами – генерацией свободных радикалов и перекисного окисления липидов, тем самым поддерживая и усиливая оксидантный стресс. Поскольку печень является основным органом, депонирующим железо, проблемы, связанные с токсическим действием микроэлемента в первую очередь будут возникать именно в ней.

При вторичной ПЖ патологическому действию железо-индуцированного оксидантного стресса подвергаются гепатоциты и клетки Купффера с последующим запуском в них механизмов проапоптоза или некроза [2, 46]. Продукты катализа железа, прямо и опосредованно воздействуя на звездчатые клетки, стимулируя коллагенообразование — основу развития соединительной ткани и фиброза. Так, поврежденные гепатоциты и клетки Купффера потенциируют фиброгенетическую активность звездчатых клеток посредством вырабатываемых факторов паракринной стимуляции: трансформирующий фактор роста (TGF-α/β), фактор некроза опухолей (TNF-α), ингибитора металлопротеиназ-1 (MIP-1), интерлейкин 6 (IL-6). Гидроксильные радикалы и радикалы диоксида азота опосредованно, через экспрессию генов, усиливают синтез коллагена 1 типа и α-SMA (α-актин гладких мышц).

Открытие за последние десять лет ранее не известных белков-регуляторов гомеостаза железа (HFE-белок, гемоювелин, ферропортин, гепсидин) позволили исследователям значительно продвинуться в понимании патологических механизмов формирования вторичной ПЖ.

Железо как прооксидант влияет на проявление многочисленных системных заболеваний, включая СД и атеросклероз. Участие железа в регуляции окислительного стресса может объяснить свою тесную связь с ИР [2, 46].

Распространенность вторичной перегрузки железом при неалкогольной жировой болезни печени

В процессе изучения проблемы НАЖБП были полученные данные о частоте выявления сывороточных маркеров ПЖ — повышенного уровня сывороточного железа (СЖ), коэффициента насыщения трансферрина (НТЖ), сывороточного ферритина (СФ), а также гемосидероза печени (ГСП) — в таблице представлены результаты исследования, проведенные в разных странах.

Как видно из представленных данных, частота выявления отдельных маркеров существенно колеблется, что может быть связано с методическими особенностями, например, выраженностью МС, наличием/отсутствием и тяжестью НАЖБП. Наиболее частым сывороточным маркером в большинстве исследований был СФ.

Более достоверно о частоте ПЖ можно судить по встречаемости ГСП, который является прямым маркером ПЖ, однако такие исследования немногочисленные, а разброс результатов велик — от 0 до 50%. Так, по данным Л.С. Богуш (2009) ГСП регистрировался у лиц с МС и признаками НАЖБП в 33,5% (95% CI 17,3−52,8) [1] .

Особенности перегрузки железом при неалкогольной жировой болезни печени

Впервые еще до открытия HFE-гена и расшифровки генетической основы НГХ R. Moirand, A.M.Mortaji, O.Loreal, F. Paillard, Y. Deugnier в 1997 г. описали синдром ПЖ, характеризующийся гиперферритинемией и нормальным НТЖ и показали, что этот синдром не связан с гемохроматозом, ассоциированным с HLA [39]. Впоследствии была показана связь этого синдрома ПЖ с МС, ИР и НАЖБП.

В 1997 г. Y. Deugnier и соавт. определили разновидность ПЖ при НАЖБП, характеризующейся гиперферритинемией, нормальной или слегка повышенной степенью насыщения трансферрина железом и повышением содержания железа в печеночной ткани как синдром дисметаболической перегрузки железом (dysmetabolic iron-overload syndrome — DIOS) [17]. Несколько позже состояние, сопровождающееся избыточным накоплением железа в печеночной ткани, с повышенной концентрацией СФ и нормальной или слегка повышенной степенью насыщения трансферрина железом у больных без HFE — мутаций, свойственных классическому НГХ, было описано M.H. Mendler в 1999 г. как синдром печеночной перегрузки железом, ассоциированный с ИР (insulin resistance-associated hepatic iron overload — IR-HIO) по причине частой связи со стеатозом печени и проявлениями МС [38].

Далее ввиду идентичности описанных состояний для описания ПЖ при МС в литературе стала использоваться аббревиатура DIOS/IR-HIO. A. Riva и соавт. (2008) на основании собственных исследований предложили более строе определение DIOS/IR-HIO как синдром, характеризующийся наличием двух и более компонентов МС, стеатозом печени и нормальным НТЖ [48].

В итоге многочисленных исследований сформировались представления об особенностях ПЖ при МС, которыми являются: 1) легкое или умеренное повышение содержания железа в печени, 2) высокий уровень СФ, 3) нормальный или слегка повышенный НТЖ [17, 22, 25, 38, 39, 58].

Микроморфологическая картина печени у пациентов с DIOS/IR-HIO представляет собой смешанную перегрузку железом, крупнокапельный стеатоз, лобулярное воспаление, а в дальнейшем — портальное воспаление и фиброз. Депозиты железа локализуются в гепатоцитах перипортальной области и в синусоидальных пространствах, в то время как при НГХ — преимущественно в гепатоцитах. Известно, что при НГХ усиленное отложение железа при в перисинусоидальных пространствах является плохим диагностическим признаком для развития фиброза, т.к. установлено, что именно синусоидальное железо коррелирует с формированием фиброза печени. Этим можно объяснить тот факт, что при IR-HIO ввиду синусоидальных отложений железа фиброз развивается при значительно меньшей перегрузке железом, чем при НГХ [58, 59].

Гиперферритинемия при метаболическом синдроме

Сывороточный ферритин — первый тест, который традиционно используется при подозрении на ПЖ для оценки количества железа в организме. Не будучи специфичным для ПЖ, СФ повышает точность любого изолированного маркера сывороточного железа. При ПЖ увеличение концентрации СФ идет пропорционально интенсивности избытка железа. Однако следует учитывать, что гиперферритинемия наблюдается в большом числе состояний, не связанных с ПЖ: при воспалении, когда цитокины увеличивают транскрипцию информационной РНК ферритина, канцерогенезе, при цитолизе клеток печени [55].

Важная проблема в данной ситуации заключается в установлении связи между СФ и уровнем железа в печени у пациентов с НАЖБП [18, 32, 47]. Почти все исследователи, анализировавшие и сывороточный, и тканевой уровни железа у больных НАЖБП, подчеркивают, что повышение НТЖ и наличие железа в паренхиме печени менее характерны, чем гиперферритинемия, которая стала причиной специального интереса. C. Bozzini и соавт. (2005) считают, что 50% пациентов с МС имеют гиперферритинемию, и если часть из них имеют печеночную ПЖ, дисметаболическая гиперферритинемия может быть очень частой причиной эксцессивного отложения железа в печени [13]. L.Y. Chen и соавт. (2010) предложили термин «дисметаболическая гиперферритинемия» для определения индивидуумов с МС и гиперферритинемией, которая может иметь или не иметь связь с печеночной ПЖ [15]. Основные рассматриваемые вопросы 1) причины гиперферритинемии, 2) связь СФ с МС и ИР, 3) связь СФ с НАЖБП.

Причины гиперферритинемии при метаболическом синдроме

Патофизиологический механизм сывороточной гиперферритинемии при ИР неясен. Многие исследователи полагают, что гиперферритинемия может быть связана не только ПЖ, но и слабовыраженным воспалением, обусловленным избытком жировой ткани при МС. Подтверждением тому являются повышенные уровни ФНО-альфа и интерлейкина-6 — провоспалительных цитокинов, важных индукторов транскрипции гена ферритина, приводящие к гиперферритинемии даже без ПЖ у лиц с ожирением [20, 27, 31].

Связь сывороточного ферритина с метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью

Ряд исследований выявили повышенное содержание СФ у пациентов с МС, а так же гиперферритинемию при отдельных его проявлениях.

Накопленные данные о патогенезе НАЖБП предполагают наличие связи ИР с повышенным уровнем СФ. Ряд популяционных исследований позволили установить ассоциацию между СФ и артериальной гипертензией, инфарктом миокарда, индексом массы тела (ИМТ), массой висцерального жира, уровнем глюкозы крови, МС, ИР, холестеролом (сводные данные C.E. Wrede и соавт., 2006) [64]. Так, в исследовании C.E. Wrede и соавт. (2006) показана ассоциация между СФ и компонентами синдрома И� — ИМТ, СД, гиперлипидемией — ИМТ, СД, гиперлипидемией: в популяции в Германии у лиц с ПЖ, по крайней мере, один критерий МС имели 72% обследованных, 36% — два критерия [64]. Показана ассоциация тяжести ИР и уровня СФ, что указывает на причинную связь. Авторы делают вывод о роли СФ в качестве прогностического фактора стеатоза и стетогепатита. Интересными являются полученные данные об отсутствии половых различий в ассоциации СФ и СД — известно, что у женщин уровень СФ как и запасы железа ниже, чем у мужчин. В исследовании NHANES у взрослых лиц в США показана связь СФ с вновь выявленным и ранее диагностированным СД [23]. T.P. Tuomainen и соавт. (1997, Финляндия) в группе мужчин среднего возраста (n=1013) показали ассоциацию СФ c повышенным уровнем глюкозы натощак и содержанием инсулина в сыворотке крови [57].

Оказалось, что инсулин является важным фактором роста СФ, что ярче всего прослеживается у больных с НАЖБП. Исследователи полагают, что инсулин может оказывать влияние на метаболизм железа, стимулируя синтез ферритина и облегчая поглощение железа клеткой через транслокацию рецепторов ТФ. Железо, в свою очередь, наоборот, влияет на метаболизм глюкозы — являясь мощным прооксидантом, усиливает окислительный стресс клетки, вызывая торможение интернализации инсулина, приводя в конечном итоге к ИР и геперинсулинемии [30, 53].

В результате некоторых эпидемиологических исследований высказано предположение, что СФ может быть маркером ИР [24, 44]. Вместе с тем неясно, является ли СФ маркером ИР и какова его роль в развитии МС [18, 32, 47].

Связь ферритина с неалкогольной жировой болезнью печени

У лиц с хроническими заболеваниями печени повышенный уровень СФ может быть обусловлен усиленным высвобождением тканевого ферритина из поврежденных гепатоцитов в системный кровоток. Синтез ферритина стимулируется рядом других факторов — являясь острофазовым белком, СФ подвержен воздействию провоспалительных цитокинов, которые способны усиливать его синтез при воспалительных реакциях, которые так же характерны для НАЖБП (стеатогепатит) [27, 55]. Кроме того, ферритин в большей степени секретируется из клеток ретикулоэндотелиальной системы, чем из гепатоцитов, поэтому не только повышенная концентрация железа в печени, но и распределение его в клеточных компартментах могут влиять на формирование гиперферритинемии. Таким образом, можно предположить, что высокий уровень СФ в данной ситуации связан в том числе и с повреждением печеночной ткани [24].

Получены доказательства того, СФ и ИР оказались важными предикторами развития фиброза у больных НАЖБП [42, 56, 65].

В итоге исследователи проблемы высказывают единодушное мнение, что СФ не является надежным тестом ПЖ у пациентов с МС и может гепердиагностировать ПЖ при НАЖБП, так как может быть результатом связанного с НАЖБП цитолиза, локальной активацией цитокинов и высокой мезенхимальной ретенцией железа; некоторая часть пациентов с ПЖ могут иметь классический НГХ [48].

Механизмы формирования перегрузки железом при неалкогольной жировой болезни печени

Обсуждается ряд возможных механизмов.

Снижение концентрации ферропортина-1

Феропортин-1 — трансмембранный белок, регулирующий экскрецию (экспорт) железа из ретикулоэндотелиальных клеток печени. Имеются доказательства его снижения при заболеваниях печени, в том числе НАЖБП [22, 25, 48].

Влияние гепсидина

Гепсидин — регуляторный пептид, который секретируется преимущественно гепатоцитами в ответ на нарушение обмена железа, воспаление и гипоксию. Гепсидин осуществляет функции 1) ключевого регулятора алиментарной интестинальной абсорбции железа (угнетение) и 2) регулятора секреции макрофагами железа путем угнетения ферропортина-1, что ведет к его фосфорилированию, интернализации, деградации и блокаде клеточного экспорта железа [3]. В последние годы в ряде исследований была отмечена сниженная экспрессия гепсидина у больных вирусным гепатитом С и алкогольной болезнью печени, для которых также характерно наличие стеатоза [7]. Более того, низкие концентрации гепсидина отрицательно коррелировали с уровнем СФ и концентрацией железа в печени. Исследователи объясняют это тем, что сниженная экспрессия гепсидина может являться следствием влияния на ткань печени окислительного стресса, а также ФНО-а, концентрация которого, как правило, повышена при МС [9, 11, 36, 51]. Недавно было выявлено, что гепсидин секретируется жировой тканью, и у лиц с выраженным ожирением его секреция усилена, коррелируя с повышенной секрецией С — реактивного белка и интерлейкина-6 [9, 36, 40].

Таким образом, при НАЖБП имеются множественные метаболические нарушения, которые могут модифицировать секрецию и функции гепсидина с разными сценариями изменения обмена железа. Первый — увеличение всасывания железа за счет сниженной экспрессии гепсидина как следствие влияния на ткань печени окислительного стресса, а также ФНОальфа, концентрация которого, как правило, повышена при МС [9, 11, 36, 51]. По мнению A. Piperno и соавт. (2002) при DIOS/IR-HIO имеется мягкий или умеренный, возможно полигенно обусловленный, дефект продукции гепсидина, что в части случаев сопровождаться ПЖ [44]. Показано, что при наличии у пациентов с МС высокого НТЖ характер отложения ГСП аналогичен таковому при НГХ, что может косвенно указывать на роль повышенной абсорбции железа [18]. Второй — увеличенная продукции гепсидина жировой тканью и снижение интестинального всасывания железа. Подтверждением тому являются данные. S. Bekri и соавт. (2006), которые показали обратную связь стеатоза и содержания железа в печени при выраженном ожирении за счет повышенной продукции гепсидина, что приводит к уменьшению интестинальной абсорбции железа [11]. Кроме того, было показано, что дефицит гепсидина при наследственных нарушениях обмена железа , связанных с дефицитом гепсидина, у лиц с ожирением жировая продукция гепсидина может компенсировать его дефицит [43]. Кроме того, следствием увеличения гепсидина является снижение экспорта железа из печени (сводные данные E. Aigner, 2008) [3].

Третий — несмотря на повышенную секрецию гепсидина адипоцитами, тем не менее, выявление ПЖ у больных с МС доказывает существование патологических механизмов (в том числе и ПОЛ), действие которых превалирует над влиянием повышенного количества гепсидина и приводит к формированию избытка микроэлемента (гепсидин-резистентный статус).

Роль перегрузки железом при неалкогольной жировой болезни печени

Установлено, что избыточное содержание железа потенцирует нарушения различных звеньев патогенеза НАЖБП, усиливает повреждение органа [3].

Перегрузка железом при НАЖБР индуцируется ИР опосредовано через активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПЖ приводит к апоптозу гепатоцитов, активирует клетки Купффера, стимулирует стеллатные клетки и, таким образом, запускает процесс фиброгенеза, исходом которого является формирование цирроза печени.

Жирные кислоты являются одним из самых распространенных триггеров печеночного фиброгенеза, активно продуцирующим ROS и RNS [2,46]. Поэтому полагают, что формирование избытка железа на фоне основного повреждающего фактора утяжеляет оксидантный стресс, испытываемый клетками печени.

Некоторые авторы полагают, что железо может быть ответственно за «второй толчок» (формирование НАСГ) у больных НАЖБП. При стеатозе печени усиленное бета-окисление избытка свободных ЖК в конечном итоге приведет к накоплению Н₂ О₂, которая в свою очередь может быть преобразована в крайне агрессивные гидроксильные радикалы в присутствии свободного железа посредством реакции Фентона [30, 63].

Косвенным подтверждением роли ПЖ при НАЖБП являются доказательства эффективности кровопусканий, в результате которых снижение уровня железа улучшает чувствительность тканей к инсулину у больных НАЖБП, некоторые метаболические показатели у пациентов с IR — HIO и снижает выраженность повреждения гепатоцитов [20, 52, 62].

Связь гамма-глютамилтранспептидазы и железа

Сывороточная гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТП) обычно интерпретируется как маркер употребления алкоголя или алкогольной болезни печени. В последние годы показано, что повышенный уровень ГГТП — независимый прогностический маркер повышенного риска кардиальной смерти и инфаркта миокарда, предиктор будущей ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, СД 2 типа, гестационного сахарного диабета (предполагается патогенетическая роль в отношении СД 2 типа) (сводные данные D.H. Lee и соавт., 2004) [33].

В качестве патофизиологической основы взаимосвязи между концентрацией ГГТП и повышенным риском ИБС обсуждается ряд механизмов. С ГГТП связывают антиоксидантную защитную активность на клеточном уровне. Каталитическая активность ГГТП особенно выражена на поверхности клеточных мембран — ГГТП инкорпорируется в бляшки в коронарных артериях и прямо взаимодействует с липопротеинами низкой плотности, в том числе посредством взаимосвязи ГГТП с ионами железа [34]. Исследование CARDIA, изучавшее связь уровня ГГТП с особенностями питания показало, что алкоголь и красное мясо были единственными группами питания, избыточное потребление которых было тесно связано с концентрацией ГГТП. После детального изучения нутриентов было выявлено, что именно гемовое железо ответственно за повышение уровня ГГТП, в отличие от диетического негемового железа и пищевых добавок железа. Данный факт можно объяснить тем, что всасывание гемового железа происходит в 5−10 раз быстрее, чем негемового и его абсорбция менее чувствительна к запасам железа в организме. Таким образом, можно сделать вывод, что железо может в определенной степени являться фактором прогрессирования НАЖБП, что подтверждает тесная связь с уровнем ГГТП, которая на сегодняшний день является одним из предикторов развития сердечнососудистых заболеваний [30].

Анализ литературных данных позволяет заключить:

• DIOS/IR-HIO рассматривается как мультифакториальное заболевание, которое является результатом ассоциации ряда факторов, прежде всего ИР и белков-регуляторов обмена железа;
• наличие ПЖ и гиперферритинемии при МС доказано;
• только часть субъектов с МС имеют риск ПЖ, что обусловливает необходимость изучения данной проблемы.

Литература

1. Богуш Л.С. Вторичная перегрузка железом: сопоставление клинических,

морфологических и генетических характеристик: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.05. — Минск: БелМАПО, 2009. — 24 с.

1. Болезни перегрузки железом (гемохроматозы): руководство для врачей / под ред. А.Г. Румянцева, Ю.Н. Токарева. — М.: ИД Мепрактика-М, 2004. — 328 с.
2. Aigner E., Theurl I., Theurl M. et al. Pathways underlying iron accumulation in human nonalcoholic fatty liver disease // Am. J. Clin. Nutr. — 2008. — Vol. 87. — P. 1374—1383.
3. Akin K. et al. The impotance of iron and copper accumulation in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis // Turk. J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 14. — P. 228−233]
4. Alla V., Bonkovsky H. Iron in non-hemochromatotic liver disorders // Semin. Liver Disease. — 2005. — Vol. 25. — P. 461−472.
5. American Gastroenterological Association Technical Review on Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 123. — P. 1705 — 1726.
6. Aoki C.A., Rossaro L., Ramsamooj R. et al. Liver hepcidin mRNA correlates with iron stores, but not inflammation, in patients with chronic hepatitis C // J. Clin. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 39. — P. 71−74.
7. Bacon B.R., Britton R.S. Hepatic injury in chronic iron overload. Role of lipid peroxidation // Chem. Biol. Interact. — 1989. — Vol. 70. — P. 183−226]
8. Barisani D., Pelucchi S., Mariani R. et al. Hepcidin and iron-related gene expression in subjects with Dysmetabolic Hepatic Iron Overload // J. Hepatol. — 2008. — Vol. 49. — P. 123−133.
9.  Bedogni G. Incidence and natural course of fatty liver in the general population: The Dyonisos Study // Hepatology. — 2007. — Vol. 46. — P.1387—1391.
10.  Bekri S., Gual P., Anty R. et al. Increased adipose tissue expression of hepcidin in severe obesity is independent from diabetes and NASH // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 131.P. 788−796.
11.  Bell H. et al. Serum ferritin and transferrin saturation in patients with chronic alcoholic and non-alcoholic liver diseases // J. Intern. Med. — 1994. —
    Vol. 236. — P. 315−322]
12. Bozzini C., Girelli D., Olivieri O. et al. Prevalence of body iron excess in the metabolic syndrome // Diab. Care. — 2005. — Vol. 28. — P. 2061—2063] .
13. Brudevold R. Hyperferritinemia is associate with insulin resistance and fatty liver patient without iron overload / R. Brudevold, T. Hole, J. Hammerstrom // www. plosone.org — 2008. — Vol. 3, № 10. — Р. 3547].
14. Chen L.Y., Chang S.D., Sreenivasan G.M. Dysmetabolic hyperferritinemia is assiciated with normal transferrin saturation, mild hepatic iron overload, and elevated hepsidin // Ann. Hematol., published online 19 August 10]. Deugnier Y. Iron and liver cancer // Alcohol. — 2003. — Vol. 30. — P. 145−150.
15. Cheung P. The impact of fat distribution on the severity of nonalcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome // Hepatology. — 2007. — Vol. 46. — P.1091—1100.
16. Deugnier Y., Turlin B., le Quilleuc D. et al. A reappraisal of hepatic siderosis in patients with end-stage cirrhosis: practical implications for the diagnosis of hemochromatosis // Am. J. Surg. Pathol. — 1997. — Vol. 21. — P. 669−675.
17.  Deugnier Y., Turlin B. Pathology of hepatic iron overload // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13. — P. 4755—4760.
18. Fargion S., Dongiovanni P., Guzzo A. et al. Iron and insulin resistance // Aliment. Pharamacol. Ther. — 2005. — Vol. 22. — P. 61−63.
19.  Fargion S., Mattioli M., Fracanzani A.L. et al. Hyperferritinemia, iron overload, and multiple metabolic alterations identify patients at risk for non-alcoholic steatohepatitis // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 96. — P. 2448—2455.
20. Fassio E., Alvarez E., Dominguez N. et al. Natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of repeat liver biopsies // Hepatology. 2004. — Vol. 40. — P. 820−826
21.  Fernandez-Real J.M., Lopez-Bermejo Ricart W. Cross-talk between iron metabolism and diabetes // Diabetes. — 2002. -Vol. 51. — P. 2348—2354.
22.  Ford E.S., Cogwell M.E. Diabetes and ferritin concentration amound US adults // Diabetes care. — 1999. — Vol. 22. — P. 1978—1983
23. Fumeron F., Pean F., Driss F. et al. Ferritin and transferrin are both predictive of the onset of hyperglycemia in men and women over 3 years: the data from an epidemiological study on the insulin resistance syndrome (DESIR) study // Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29. — P. 2090—2094.
24.  George D.K., Goldwurm S., MacDonald G.A. et al. Increased hepatic iron concentration in nonalcoholic steatohepatitis is associated with increased fibrosis. // Gastroenterology — 1998. — Vol. 114. — P. 311−318.
25. Grattagliano I., Portincasa P., Palmieri V.O. Management nonalcoholic fatty liver disease. Recommendations for family physicians // Can. Fam. Physician. — 2007. — Vol. 53. — P. 857−863.
26.  Green A., Basile R., Rumberger J.M. Transferrin and iron induce insulin resistance of glucose transport in adipocytes // Metabolism. — 2006. — Vol. 55. — P. 1042—1045.
27.  Greenfield V., Cheung O., Sanyal A.J. Recent advaces in nonalcoholic fatty liver disease // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 24. — P. 320−327.
28. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N. et al. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease // Ann. Intern. Med. — 2005. — Vol. 143. — P. 722−728.
29. Houstis N., Rosen E.D., Lander E.S. Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance // Nature. — 2006. — Vol. 440. — P. 944−948.
30. Jehn M., Clark J.M., Guallar E. Serum ferritin and risk of the metabolic syndrome in US adults // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — P. 2422—2428.
31.  Jiang R., Ma J., Ascherio A. et al. Dietary iron intake and blood donations in relation to risk of type 2 diabetes in men: a prospective cohort study // Am. J. Clin. Nutr. — 2004. — Vol. 79. — P. 70−75.
32.  Lee D.H., Steffen L.M., Jacobs D.R. Jr. Association between serum gamma-glutamyltransferase and dietary factors: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study // Am. J. Clin. Nutr. — 2004. — Vol.79. — P. 600−605.
33. Leschke M. Leber und Herz: kardiale Interaktion bei Lebererkrankungen / Falk Semanar: XII Gastroenterologie-Seminarwoche Titisee (16−20 Februar 2008). — P. 98−99].
34. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G. et al. Non-alcoholic fatty liver, steatohepatitis and the metabolic syndrome // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. — P. 917−923.
35.  Mascitelli L., Pezzetta F. Does hepcidin expression have a role in iron-related hepatic injury in patients with non-alcoholic steatohepatitis? // Hepatol. Res. — 2007. — Vol. 37. — P 775−777.
36.  McCallough A.J., The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease // Clin. Liver Dis. — 2004. — Vol. 8. — P. 521−533.
37. Mendler M.H., Turlin B., Moirand R. et al. Insulin resistance-associated hepatic iron overload. // Gastroenterology — 1999. — Vol. 117. — P. 1155—1163.
38.  Moirand R., Mortaji A.M., Loreal O., Paillard F., Deugnier Y. A new syndrome of liver iron overload with normal transferrin saturation // Lancet. 1997. — Vol. 349. — P. 95−97
39. Nemeth E., Tuttle M.S., Powelson J. et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization // Sicience. — 2004. — Vol. 306. — P. 2090—2093.
40. Pérez-Aguilar F., Benlloch S., Berenguer M. Study of patients referred for elevated ferritin levels and/or transferrin saturation: significance of non-alcoholic fatty liver disease // Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol. 27. — P. 508−514]
41.  Piperno A. Classification and diagnosis of iron overload // Haematologica. — 1998. — Vol. 83. — P. 447−455.
42. Piperno A. Ferritin, metabolic syndrome and NAFLD: elective attractions and dangerous liaisons // J. Hepatol. — 2007. — Vol. 46. — P. 549−552.
43. Piperno A., Trombini P., Gelosa M. et al. Increased serum ferritin is common in men with essential hypertension // J. Hypertension. — 2002. — Vol. 20. — P. 1513—1518.
44. Portincasa P., Grattagliano I., Palmieri V.O., Palasciano G. The emerging problem of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) // Rom. J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 14. — P. 43−51.
45. Ramm G.A., Ruddell R.G. Iron homeostasis, hepatocellular injury, and fibrogenesis in hemochromatosis; the role of inflammation in a noninflammatory liver // Sem. Liver Dis. — 2010. — Vol. 30. — P. 271−287
46. Riva A. Dysmetabolic iron overload of the metabolic syndrome // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2008. — Vol. 28. — P. 27−38.
47.  Riva A., Trombini P., Mariani R. et al. Revaluation of clinical and histological criteria for diagnosis of dysmetabolic iron overload syndrome // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 14. — P. 4745—4752.
48. Roberts E.A., Yap J. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): Approach in the adolescent patients // Curr. Treat. Options Gastroenterol. — 2006. — Vol. 9. — P. 423−431.
49. Roden M. Mechanisms of disease: hepatic steatosis in type 2 diabetes — pathogenesis and clinical relevance // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 2. — P. 335−348.
50.  Ruivard M., Laine F., Ganz T. et al. Iron absorption in dysmetabolic iron overload syndrome is decreased and correlates with increased plasma hepcidin // J. Hepatol. — 2009. — Vol. 50. — P. 1219—1225.
51.  Sanyal A.J., Campbell-Sargent C., Mirshahi F. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 120. — P. 1183—1192.
52.  Sumida Y., Kanemasa K., Fukumoto K. et al. Effect of iron reduction by phlebotomy in Japanese patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study // Hepatol. Res. — 2006. — Vol. 36. — P. 315−321.
53.  Sumida Y., Nakashima T., Yoh T. et al. Serum thioredoxin elucidates the significance of serum ferritin as a marker of oxidative stress in chronic liver diseases // Liver. — 2001. — Vol. 21. — P. 295−299.
54.  Tilg H., Hotamisligil G.S. Nonalcoholic fatty liver disease: Cytokine-adipokine interplay and regulation of insulin resistance // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 131. — P. 934−945.
55.  Trombini P., Piperno A. Ferritin, metabolic syndrome and NAFLD: elective attractions and dangerous liaisons // J. Hepatol. — 2007. — Vol. 46. — P. 549−552.
56.  Tuomainen T.P.,Nyyssonen K., Salonen R. et al. Body iron stores are associated with serum insulin and blood glucose concentrations. Populatin study in 1013 eastera Finnish men // Diabetes Care. — 1997. — Vol. 20. — P. 426−428.
57. Turlin B., Deugnier Y. Histological assessment of liver siderosis // J. Clin. Pathol. — 1997. — Vol. 50. — P. 971.
58.  Turlin B., Mendler M.H., Moirand R. et al. Histologic features of the liver in insulin resistance-associated iron overload. A study of 139 patients // Am. J. Clin. Pathol. — 2001. — Vol. 116. — P. 263−270.
59. Uraz S., Aygun C., Sonsuz A., Ozbay G. Serum iron levels and hepatic iron overload in nonalcoholic steatohepatitis and chronic viral hepatitis // Dig. Dis. Sci. — 2005. — Vol. 50. — P. 964−969.
60. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T. et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 19. — P. 537−544
61. Valenti L, Fracanzani AL, Dongiovanni P, et al. Iron depletion by phlebotomy improves insulin resistance in patients with non-alcoholic fatty liver disease and hyperferritinemia: evidence from a case control study // Am. J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 102. — P. 1251—1258.
62.  Videla L.A., Fernandez V., Tapia G., Varela P. Oxidative stress mediated hepatotoxicity of iron and copper: role of Kupffer cells // Biometals. — 2003. — Vol. 16. — P. 103−111.
63. Wrede C.E., Buettner R., Bollheimer L.C. et al. Association between serum ferritin and the insulin resistance syndrome in a representative population // Eur. J. Endocrinol. — 2006. — Vol. 154. — P. 333−340
64.  Zelber-Sagi S., Nitzan-Kaluski D., Halpern Z. et al. NAFLD and hyperinsulinemia are major determinants of serum ferritin levels // J. Hepatol. — 2007. — Vol. 46. — P. 700−707.

 

Биомаркеры воспалительных заболеваний кишечника

Е.И. Михайлова, Н.В. Филипенко

Гомельский государственный медицинский университет

Воспалительные заболевания кишечника, к которым относят язвенный колит и болезнь Крона, характеризуются хроническим идиопатическим воспалением желудочно-кишечного тракта. Дифференциальная диагностика воспалительных заболеваний кишечника с функциональными расстройствами этого органа, такими, например, как синдром раздраженного кишечника имеет определенные сложности, основанные на схожести их клинических проявлений. Простые, надежные и недорогие фекальные биомаркеры позволяют избавить пациента от дискомфорта, связанного с проведением эндоскопического обследования, делают диагностику воспалительных заболеваний кишечника более быстрой и дешевой. В настоящее время ни один из имеющихся доступных коммерческих тестов не может самостоятельно использоваться в практической медицине для диагностики и мониторинга за воспалительными заболеваниями кишечника. Тем не менее, они являются прекрасным дополнением к эндоскопическому обследованию пациентов. Наиболее эффективными маркерами воспалительных заболеваний кишечника, по мнению большинства исследователей, являются фекальные калпротектин и лактоферрин.

В настоящее время «золотым» стандартом в диагностике воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), к которым относят язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), считается эндоскопическое исследование толстой кишки с множественной биопсии. Однако этот метод обследования является не только трудоемким, в известной степени инвазивным, но и весьма дорогостоящим. По этой причине в последние годы в диагностике и мониторинге течения ВЗК большое внимание уделяется поиску простых, надежных и недорогих тестов, которые позволили бы избавить пациента от дискомфорта, связанного с проведением эндоскопического обследования, сделали бы диагностику ЯК и БК более быстрой и дешевой. В этой связи особый интерес представляют фекальные биомаркеры, имеющие непосредственную связь с воспалением самого кишечника и не зависящие от воспалительных процессов иной локализации [1].

Экскреция лейкоцитов, меченных индием-111

Считается в настоящее время «золотым» стандартом среди фекальных воспалительных маркеров. Чувствительность маркера в диагностике ВЗК достаточно высока и достигает 97% [2]. Однако стоимость исследования, радиоактивное облучение пациента и необходимость в длительном (4-х дневном) заборе кала ограничивают применение маркера в практической медицине. На сегодняшний день основным областью использования лейкоцитов, меченных индием-111, считаются научные исследования.

Фекальный α1-антитрипсин

Является ингибитором протеазы и продуцируется печенью, макрофагами и эпителием кишечника. В диагностике ВЗК многие исследователи определяют маркеру весьма существенные перспективы. Уровень α1-антитрипсина в фекалиях пациентов хорошо коррелирует с активностью воспалительного процесса при БК, а 72-часовое тестирование клиренса α1-антитрипсина в кале эффективно выявляет уровень белковых потерь при мальабсорбции. Однако определение маркера не всегда доступно и часто экономически неэффективно [3].

Макроглобулин-α2

Представляет собой еще одну сывороточную антитротеиназу, фекальная экскреция которой значительно возрастает при активном кишечном воспалении. Тем не менее на сегодняшний день маркер недостаточно исследован, а корреляцию его уровня с индексом активности воспаления удалось доказать только по отношению к БК [4]

Лактоферрин

Является цитоплазматическим белком нейтрофилов и обладает антибактериальной и иммуномодулирующей активностью. Лейкоцитарная инфильтрация воспаленной интестинальной слизистой оболочки приводит к повышению уровня фекального лактоферрина, который легко можно измерить с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Маркер достаточно устойчив к протеолизу, стабилен и не деградирует в течение 4 дней. Исследования, посвященные лактоферрину, немногочисленны, однако их результаты указывают на способность маркера эффективно дифференцировать воспалительные заболевания и синдром раздраженного кишечника. В частности, J. Dai с соавторами определили содержание лактоферрина в 177 свежих образцах кала, полученных от 42 пациентов с активным ЯК, 17 с неактивным ЯК, 13 с активной БК, 5 с неактивной БК, 41 с инфекционным энтероколитом, 25 с СРК и 34 здоровых добровольцев и установили, что уровень протеина был существенно выше при активных ЯК и БК, чем при неактивных ВЗК, СРК и инфекционных заболеваниях кишечника. Чувствительность и специфичность маркера для ЯК составляла 92% и 88%, для БК — 92% и 80%, соответственно [5].

S.V. Kane с соавторами оценили уровень фекального лактоферрина у 104 пациентов с БК, 80 больных ЯК, 31 пациента СРК и 56 здоровых добровольцев и установили, что ВЗК характеризовались повышенным уровнем маркера, который был способен выявлять ЯК и БК с чувствительностью на уровне 90 % и исключать СРК со специфичностью на уровне 100% [6].

А.М. Schoepfer с соавторами исследовали 64 пациента с ВЗК (36 БК и 28 ЯК), 30 с СРК и 42 здоровых добровольца и доказали, что наиболее эффективными маркерами в скрининговой диагностике ВЗК по сравнению с иммунохимическим тестом на скрытую кровь в кале, С-реактивным белком, лейкоцитами крови и антительной панели, состоящей из антител к Saccharomyces cerevisiae (ASCA) и перинуклеарных нейтрофильных цитоплазматических антител (pANCA), были фекальные калпротектин и лактоферрин. Их комбинирование с ASCA и pANCA приводило лишь к незначительному повышению диагностической значимости обоих маркеров [7].

А.М. Schoepfer с соавторами определили разными коммерческими наборами содержание калпротектина («PhiCal-Test»; ИФА), лактоферрина («IBD-SCAN»; ИФА и «LEUKO-TEST»; метод латекс-агглютинации) и скрытой крови в кале («Hexagon OBTI»; иммунохроматографический анализ) в фекальных образцах 36 больных ВЗК (24 БК и 12 ЯК), 20 пациентов с СРК и 18 пациентов с другими формами колитов (8 инфекционных колитов, 5 ишемических колитов и 5 лекарственно-индуцированных колитов). Оказалось, что диагностическая точность маркеров в дифференциальной диагностике ВЗК и СРК составляла для «IBD-SCAN» 91%, для «PhiCal-Test» — 89%, для «LEUKO-TEST» — 92%, для «Hexagon OBTI» — 91%, для СРБ — 89% и лейкоцитов крови — 92%. Все фекальные маркеры дифференцировали ВЗК и другие формы колитов с точностью в интервале от 43 до 50%. Наиболее эффективными маркерами были «IBD-SCAN» и «PhiCal-Test», несколько хуже — «LEUKO-TEST», «Hexagon OBTI», СРБ и лейкоциты периферической крови. Комплайнс пациентов к исследованию находился на достаточно высоком уровне и составлял 95% [8].

По результатам нашего исследования, в котором участвовало 52 пациента с ЯК, 46 с СРК и 25 здоровых добровольцев, фекальный лактоферрин показал очень хорошую диагностическую значимость (ППК:0,895±0,0315) в диагностике ЯК с чувствительностью и специфичностью на уровне 80,77% (95%ДИ:67,50−90,40) и 90,14% (95%ДИ:80,70−95,90), соответственно. Точка разделения для фекального лактоферрина отвечала 15,25 мкг/г.

Калпротектин

Является кальций-связывающим белком, который ингибирует металлопротеиназы, обладает антибактериальной и противогрибковой активностью и индуцирует апоптоз в злокачественных и доброкачественных культурах клеток. Калпротектин составляет около 60% цитоплазматических белков нейтрофилов и обнаруживается во всех биологических жидкостях (мокроте, асцитической жидкости, кале и др.) пропорционально степени воспалительной реакции. В ряде исследований доказано, что фекальный калпротектин является маркером интестинального воспаления и позволяет неинвазивно дифференцировать СРК и ВЗК, дает возможность мониторировать течение/терапию ЯК и БК, является потенциальным скрининговым маркером для колоректальной неоплазии. Например, Н. Silberer с соавторами изучили содержание различных цитоплазматических белков лейкоцитов — калпротектина, лактоферрина, лизоцима, миелопероксидазы и PMN-эластазы в фекальных образцах из 3 последовательных дефекаций (например, за 3 дня) от 39 пациентов с ВЗК (21 БК и 18 ЯК), 40 больных СРК и 40 здоровых лиц и установили, что уровни всех фекальных маркеров при СРК находились в диапазоне здоровых пациентов, а концентрация калпротектина и PMN-эластазы при хронических ВЗК значительно превышала таковую при СРК и коррелировала с тяжестью воспаления [9].

В исследовании М. Steinbakk с соавторами было изучено 65 пациентов с ВЗК (14 БК и 51 ЯК) и 20 больных СРК и доказано, что уровень фекального калпротектина свидетельствовал о наличии органической патологии и коррелировал со степенью колоректального воспаления [10].

А.М. Schoepfer с соавторами исследовали 134 пациента с ЯК и установили, что диагностическая точность в выявлении эндоскопически активного ЯК (оценка по шкале ≥ 4) для фекального калпротектина составляла 89%, для клинического индекса активности заболевания — 73%, для повышенного СРБ — 62% и для лейкоцитоза — 60%. Уровень фекального калпротектина хорошо коррелировал с активностью воспалительного процесса [11].

Р. Eder с соавторами изучили 31 пациента с БК и установили наличие у них более высокого уровня фекального калпротектина по сравнению с больными СРК. Концентрация маркера на уровне 16,01 мг/л разграничивала БК от СРК с чувствительностью 67,7% и специфичностью 66,7% [12].

J.P. Gisbert с соавторами с целью выявления роли фекального калпротектина в прогнозировании рецидива ВЗК в течение 12 месяцев наблюдали 163 пациента с этой патологией (89 БК и 74 ЯК), которые находились в клинической ремиссии в течение 6 предыдущих месяцев. Оказалось, что за этот промежуток времени рецидивы ЯК возникли у 26 пациентов (16%). Концентрации калпротектина у пациентов, перенесших рецидив, оказались значительно выше, чем у пациентов без рецидива (239±150 против 136±158 мкг/ г, р<0,001). Риск рецидивов возрастал у пациентов, имевших положительный тест на лактоферрин (25% против 10%, р<0,05) или высокие (> 150 мкг/г) концентрации калпротектина (30% против 7,8%, р<0,001). Чувствительность и специфичность фекального калпротектина (>150 мкг/г) в прогнозе рецидива ЯК составляли 69% и 69%, соответственно. Подобные значения для лактоферрина находились на уровне 62% и 65%, соответственно [13].

В то же время R. D'Incà с соавторами исследовали 162 пациента с неактивной формой ВЗК (97 ЯК и 65 БК) и установили, что уровень фекального калпротектина коррелировал только с вероятностью рецидива заболевания только у пациентов с ЯК (р=0,000) и толстокишечной формой БК (р=0,02) [14].

По результатам нашего исследования, в котором приняли участие 68 пациентов с ЯК, 93 с СРК, 19 с дивертикулами толстой кишки и 25 здоровых добровольца, фекальный калпротектин в выявлении активной формы ЯК по диагностической значимости (ППК:0,99, СО:0,01) превосходил клинические проявления симптомов «тревоги», иммунохимический тест на скрытую кровь в кале, С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов. Чувствительность и специфичность маркера при точке отсечения 75,18 мкг/г составляла 96,49% (95%ДИ:87,9/99,5) и 95,52% (95%ДИ:90,50/98,30), соответственно. Уровень маркера > 91 мкг/г предсказывал развитие рецидива заболевания с чувствительностью 88,24 % (95%ДИ:63,50/ 98,20) и специфичностью 80,65 %.

Фекальный калпротектин обладает целым рядом достоинств. Например, маркер устойчив к бактериальной деградации в кишечнике и сохраняет стабильность в течение 1 недели при комнатной температуре. Уровень калпротектина можно легко измерить количественно с помощью ИФА. Примечательно, что в случайных образцах массой < 5 г и 24-часовых гомогенизированных образцах стула обнаруживаются эквивалентные концентрации калпротектина, что свидетельствует о равномерном распределении протеина в кале [15].

Тем не менее, при несомненных достоинствах тест на фекальный калпротектин имеет и некоторые недостатки. Например, НПВП-индуцированная энтеропатия даже в отсутствие ВЗК может приводить к повышению уровня маркера [16]. Увеличение концентрации фекального калпротектина сопровождаются любые, даже менструальные кровотечения > 100 мл. Несмотря на то, что калпротектин равномерно распределяется в кале, на его уровень кроме патологического процесса (инфекционного и/или опухолевого) могут воздействовать и другие факторы, например, возраст пациентов [17].

Опухолевая M2-пируваткиназа (димерная форма M2-PK).

Относится к метаболическим онкомаркерам и отражает изменения обмена веществ в опухолевых клетках. Фермент поступает в кровь и фекалии, что позволяет использовать ее в качестве опухолевого маркера. Повышение уровня опухолевой M2-PK в кале обнаружено при карциномах пищевода, желудка, толстой и прямой кишки. Вследствие увеличения числа и активности лейкоцитов фермент, будучи метаболическим параметром пролиферации, выявляется при воспалительной патологии (например, остром и хроническом панкреатите). Совсем недавно установлено, что опухолевая M2-PK обладает хорошим потенциалом в дифференциальной диагностике воспалительной и функциональной патологии кишечника, однако по показателям чувствительности и специфичности уступает фекальному калпротектину. Так, J. Jeffery с соавторами исследовали 105 амбулаторных больных с органическим поражением кишечника и 94 пациента с функциональными кишечными расстройствами и показали, что в скрининговой диагностике ВЗК чувствительность, специфичность, положительное и отрицательное отношение правдоподобия находились для фекального калпротектина на уровне 93%, 92%, 11,6 и 0,07, для фекальной опухолевой M2-PK — 67%, 88%, 5,6 и 0,18 и для комбинированной пробы — 64%, 98 %, 32 и 0,03, соответственно [18].

Оксид азота

Оксид азота (NO) синтезируется в организме ферментом NО-синтазой из аргинина. Экспрессия индуцибельной синтазы NO происходит в ответ на появление провоспалительных цитокинов, лейкоцитов и эпителиальных клеток, что сопровождается образованием и накоплением значительных количеств газа. Уровень ректального NO коррелирует с активностью воспалительного процесса у пациентов с ВЗК и заметно снижается в ответ на проводимое противовоспалительное лечение. В ряде исследований показано, что этот минимально инвазивный и быстрый тест может использоваться для дифференциальной диагностики активных ВЗК и СРК. Например, С.А. Reinders с соавторами изучили 32 пациента с ВЗК и 23 здоровых добровольцев и установили, что у пациентов с ЯК и БК по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось повышение уровня не только фекального калпротектина, но и ректального NO (p<0,001). Более того, уровень ректального NO у пациентов с ВЗК имел слабую корреляцию с активностью воспаления и частотой жидкого стула (коэффициент корреляции Спирмена — 0,37 и 0,51, соответственно; p<0.05). Интересно, что между уровнями самих маркеров достоверной статистической взаимосвязи не установлено [19].

Т. Ljung с соавторами исследовали уровень ректального NO у 46 пациентов с ВЗК (22 ЯК и 24 БК). Оказалось, что у пациентов с активным ЯК и БК уровень маркера слабо коррелировал с активностью воспалительного процесса и заметно превышал этот показатель в контрольной группе. Интересно, что у пациентов, невосприимчивых к лечению стероидами, уровень маркера лишь незначительно превосходил показатели, свойственные пациентам с имеющимся терапевтическим эффектом. Следовательно, по мнению авторов, определение ректального NO можно использовать в качестве биомаркера в прогнозе эффективности лечения ВЗК, так как невысокий уровень маркера прогнозирует слабый клинической ответ на лечение стероидами [20].

Миелопероксидаза

Относится к семейству гемосодержащих пероксидаз человека, присутствует в азурофильных гранулах нейтрофилов, моноцитов и некоторых видах тканевых макрофагов, и секретируется при фагоцитозе внутрь фагосомы. Миелопероксидаза (MPO) катализирует окисление с образованием токсичных для микроорганизмов перекисных продуктов. Эффективность бактерицидного действия усиливается под действием PMN-эластазы. По мнению большинства исследователей, уровень MPO в кале отражает активность ЯК и БК. Например, C.G. Peterson с соавторами обнаружили статистическую взаимосвязь между уровнем фекальной миелопероксидазы и гистологическими индексами активности заболевания при ЯК [21].

М. Wagner с соавторами показали, что нормальные значения фекальных калпротектина и миелопероксидазы прогнозировали полный ответ на лечение у 100% пролеченных пациентов с ВЗК. В то же время повышенное содержание МРО предсказало неполный ответ на лечение у 23% пациентов [22].

Н. Silberer с соавторами сравнили уровни содержания в кале 5 различных белков лейкоцита — калпротектина, лактоферрина, лизоцима, МРО и PMN-эластазы у пациентов с ВЗК, СРК и у здоровых лиц. Оказалось, что площади под ROC-кривыми для PMN-эластазы и калпротектина не отличались друг от друга (p=0,327), но превышали эти показатели для всех других исследованных протеинов (p<0,001). Уровни эластазы и калпротектина в отличие от миелопероксидазы коррелировали с эндоскопической степенью тяжести воспалительного процесса [9].

Белок эозинофила X (eosinofil pritein X — EPX) или нейротоксин эозинофильного происхождения (eosinofil derived neurotoxin — EDN)

Высвобождается из эозинофильных гранул в местах скопления эозинофилов: в коже, легких, в слизистых оболочках урогенитальной системы и ЖКТ, т.е. в местах встречи организма с патогеном. Аккумуляция EPX в кишечнике связана с повреждением тканей, что позволяет использовать маркер в диагностике воспалительных заболеваний, карциномы кишечника и кишечных паразитозах. В основе использования EPX при заболеваниях кишечника лежат также данные об увеличении присутствия эозинофилов в слизистой оболочке кишечника при активных ВЗК. Уровни протеина, главным образом, изучаются в качестве объективного параметра текущего клинического или субклинического хронического воспаления в кишечнике. У больных ЯК и БК уровень EPX позволяет судить об активности и прогнозе заболевания. Так, М. Wagner с соавторами показали, что нормальные значения EPX прогнозировали полный ответ на лечение в 90% случаев. В то же время неполный ответ был предсказан только у 22% пациентов. Следовательно, по мнению авторов, фекальные калпротектин и миелоперксидаза превосходят EPX в прогнозировании результатов лечения ВЗК [22].

Таким образом, ВЗК имеют хроническое, а зачастую и часто рецидивирующее течение. Поэтому для диагностики и наблюдения за ними необходимы быстрые, легкодоступные и недорогие неинвазивные тесты, которые были бы чувствительными, специфичными и простыми в применении. Немаловажное значение имеет и дифференциальная диагностика функциональной и органической патологии кишечника, так как эти заболевания нередко имеет схожую клиническую симптоматику. Несмотря на то, что в неинвазивной диагностике ВЗК исследовались различные лабораторные тесты, до сих пор не доказано, который из них может выступить в качестве идеального маркера. Наиболее перспективными маркерами являются фекальные калпротектин и лактоферрин. Они просты, доступны и стабильны. Однако исследования, посвященные обоим маркерам, немногочисленны, а результаты иногда противоречивы. По этой причине, необходимо дальнейшее изучение места маркеров, в том числе и при комбинированном применении, в неинвазивной диагностике и мониторинге за ВЗК.

Выводы

1. Ни один из имеющихся доступных коммерческих биомаркеров не может самостоятельно использоваться для диагностики и мониторинга за ВЗК в практической медицине. Однако эти тесты являются прекрасным дополнением к эндоскопическому обследованию пациентов с ЯК и БК.

2.     «Золотым» стандартом среди фекальных маркеров воспаления считаются лейкоциты, меченные Индием-111. Они обладают в диагностике ВЗК чувствительностью на уровне 97%. Однако, из-за их высокой стоимости, облучения и необходимости в длительном заборе кала (в течение 4 дней), маркер не рекомендуется для рутинного использования в практической медицине.

4.     Фекальный α1-антитрипсин и α2-макроглобулин, по мнению большинства исследователей, являются эффективными маркерами ВЗК. Однако, недоступность и нерентабельность тестов ограничивает их практическое применение.

5.     Фекальный лактоферрин является перспективным неинвазивным диагностическим тестом воспалительной патологии кишечника. Однако его недостаточная изученность требует дальнейших исследований для уточнения роли маркера в диагностике, мониторинге и контроле за ВЗК.

Фекальный калпротектин — простой, недорогой, чувствительный и специфичный тест для оценки ВЗК. Маркер может явиться прекрасным дополнением к эндоскопическому обследованию кишечника в диагностике, мониторинге, прогнозе рецидивов и оценке ответа на лечение у пациентов с ЯК и БК.

6.     Опухолевая M2-PK обладает хорошим потенциалом в дифференциальной диагностике воспалительной и функциональной патологии кишечника, но уступает фекальному калпротектину по показателям чувствительности, специфичности и прогностической ценности.

7.     Ректальный оксид азота является минимально инвазивным тестом, но по стоимости превосходит многие другие фекальные маркеры.

8.     Потенциалом в качестве суррогатных маркеров ВЗК, подобно калпротектину, обладают фекальные миелопероксидаза и белок эозинофилов X.

9.     Необходимы дальнейшие исследования для уточнения роли фекальных маркеров в оценке ВЗК

Литература

1. Review article: faecal markers in the assessment of activity in inflammatory bowel disease / А. Poullis [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 16. — Р. 675−681.
2. Quantitative fecal indium 111-labeled leukocyte excretion in the assessment of disease in Crohn's disease / SH. Saverymuttu [et al.] // Gastroenterology. — 1983. — Vol 85. — Р.1333—1339.
3. Karbach, U. Alpha 1-antitrypsin, a reliable endogenous marker for intestinal protein loss and its application in patients with Crohn's disease / U. Karbach, К. Ewe, Н. Bodenstein // Gut. — 1983. — Vol. 24. — Р.718−723.
4. Becker, K. Fecal excretion of alpha 2 macroglobulin: a novel marker for disease activity in patients with inflammatory bowel disease / К. Becker, С. Niederau, Т. Frieling // Z. Gastroenterol. — 1999. — Vol. 37. — Р.597−605.
5. Relationship between fecal lactoferrin and inflammatory bowel disease / J. Dai [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 42. — Р.1440—1444.
6. Fecal lactoferrin is a sensitive and specific marker in identifying intestinal inflammation / SV. Kane [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2003. — №98. — Р.1309—1314.
7. Discriminating IBD from IBS: comparison of the test performance of fecal markers, blood leukocytes, CRP, and IBD antibodies / АМ. Schoepfer [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. — 2008. — №14. — Р.32−39.
8. Accuracy of four fecal assays in the diagnosis of colitis / АМ. Schoepfer [et al.] // Dis. Colon Rectum. — 2007. — №50. — Р.1697—1706.
9. Fecal leukocyte proteins in inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome / Н. Silberer [et al.] // Clin. Lab. — 2005 . — №51. — Р.117−126.
10. The role of fecal calprotectin in investigating inflammatory bowel diseases. / М. Erbayrak [et al.] // Clinics. — 2009. — №64. — Р.421−425.
11. Ulcerative colitis: correlation of the rachmilewitz endoscopic activity index with fecal calprotectin, clinical activity, c-reactive protein, and blood leukocytes / АМ. Schoepfer [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. — 2009. — Vol.15, Iss. 12. — P.1851—1858
12. Clinical utility of the assessment of fecal calprotectin in Leśniowski-Crohn's disease / Р. Eder [et al.] // Pol. Arch. Med. Wewn. — 2008. — №118. — Р.622−626.
13. Fecal calprotectin and lactoferrin for the prediction of inflammatory bowel disease relapse / JP. Gisbert [et al.] // Inflamm. Bowel. Dis. — 2009. — Vol.15, Iss.8. — P.1190—1198.
14. Can calprotectin predict relapse risk in inflammatory bowel disease? / R. D'Incà [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2008. — №103. — Р.2007—2014.
15. Assessment of the neutrophil dominating protein calprotectin in feces. A methodologic study / AG. Røseth [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 1992. — №27. — Р.793−798.
16. Shiotani, A. Low-dose aspirin-induced gastrointestinal diseases: past, present, and future / А. Shiotani, Т. Kamada, К. Haruma K. // J. Gastroenterol. — 2008. — №43. — Р.581−588.
17. Husebye, E. Biological variability of fecal calprotectin in patients referred for colonoscopy without colonic inflammation or neoplasm / Е. Husebye, Н. Tøn, В. Johne // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — №96. — Р.2683—2687.
18. Jeffery, J. Fecal dimeric M2-pyruvate kinase (tumor M2-PK) in the differential diagnosis of functional and organic bowel disorders / J. Jeffery, SJ. Lewis, RM. Ayling // Inflamm. Bowel Dis. — 2009. — Vol.15, Iss.11. — e P.1630—1634.
19. Rectal nitric oxide and fecal calprotectin in inflammatory bowel disease / CА. Reinders [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 2007. — № 42. — Р.1151—1157.
20. Rectal nitric oxide as biomarker in the treatment of inflammatory bowel disease: responders versus nonresponders / Т. Ljung [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12. — Р.3386—3392.
21. Fecal levels of leukocyte markers reflect disease activity in patients with ulcerative colitis / CG. Peterson [et al.] // Scand. J. Clin. Lab. Invest. — 2007. — №67. — Р.810−820.
22. Fecal markers of inflammation used as surrogate markers for treatment outcome in relapsing inflammatory bowel disease / М. Wagner [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 14. — Р.5584—5589.

 

Алгоритмы диагностики и лечения функциональной диспепсии

С.И.Пиманов, Е.А.Руселик

Витебский государственный медицинский университет, Республика Беларусь

Под диспепсией обычно понимают боль или дискомфорт в верхней части живота, преимущественно по срединной линии [1]. В МКБ-10 диспепсия соответствует рубрике К30.

Очередной Римский III Консенсус, посвященный функциональной патологии органов пищеварения, уточнил и частично изменил понимание функциональной диспепсии (ФД) [2]. Общее определение ФД, приемлемое для использования врачом в практической работе, не претерпело принципиальных изменений в сравнении с принципами дефиниции предыдущего Консенсуса и формулируется следующим образом: симптомы, относящиеся к гастродуоденальной области, при отсутствии каких-либо органических, системных или метаболических заболеваний, которые могли бы объяснить эти проявления. В соответствии с определением, имеющемся в Римском-III Консенсусе, ФД должна включать один или более из следующих симптомов: а. Беспокоящее (неприятное) чувство полноты после еды; b. Быстрое насыщение; с. Эпигастральная боль; d. Эпигастральное жжение И отсутствие данных об органической патологии (включая эндоскопию), которая могла бы объяснить возникновение симптомов.

При необходимости более детального определения ФД, с учетом ее патофизиологического механизма, Римский III Консенсус разделил эту функциональную патологию на два новых варианта: 1) диспептические симптомы, вызываемые приемом пищи (meal-induced dyspeptic symptoms — PDS), или индуцированные пищей диспептические симптомы — постпрандиальный дистресс-синдром (ПДС) (табл.1); 2) синдром эпигастральной боли (epigastric pain syndrome — EPS), или эпигастральный болевой синдром (ЭБС) (табл.2).

Одно из противоречий при диагностике ФД очевидно и было замечено давно: с одной стороны, наличие Helicobacter pylori (H.pylori) не противоречит диагнозу ФД, с другой — наличие этого микроорганизма всегда сопровождается гастритом большей или меньшей степени выраженности, которое является морфологическим изменением слизистой оболочки желудка.

Следующая проблема касалась регионов с высоким уровнем заболеваемости раком желудка, для которых неприемлема рекомендуемая тактика «test and treat» по отношению к части H.pylori-позитивных больных. В соответствии с Консенсусом на первом этапе таким пациентам в возрасте до 45−55 лет не проводится верхняя эндоскопия (фиброэзофагогастродуоденоскопия — ФЭГДС), а осуществляется эрадикационная терапия. В регионах с высоким уровнем заболеваемости H.pylori и раком желудка ряд авторов обычно рекомендуют снизить указанный возрастной порог до 30−35 лет [3]. Вероятно, для ряда регионов Восточной Европы даже такой возрастной порог может оказаться завышенным на 10 лет. Поэтому, принимая рациональные фрагменты алгоритмов, предлагаемых международными экспертами, полное принятие таких алгоритмов в наших условиях пока невозможно.

В последние годы ведущие мировые эксперты по функциональной патологии органов пищеварения определяют стратегию научных исследований, этики, терминологии и информационного обеспечения, объединившись в Римский фонд (Rome Foundation). Римский фонд является некоммерческой независимой американской организацией, ставящей своей целью улучшение жизни людей, страдающих функциональными желудочно-кишечными расстройствами. Президентом Римского фонда является профессор Douglas A. Drossman из университета Северной Каролины (США). 15−16 апреля 2009 г. Римский фонд провел в г.Милуоки (Milwaukee), штат Висконсин (США) конференцию, направленную на обсуждение итогов, стандартизацию оценки тяжести и оптимизацию клинических исследований по функциональным желудочно-кишечным расстройствам. Одним из итоговых документов конференции, опубликованных в 2010 г., являются уточненные рекомендации и алгоритмы по ведению пациентов с гастродуоденальными функциональными расстройствами. Авторами этой публикации являются известные специалисты Jan Tack из Центра гастроэнтерологических исследований (Бельгия) и Nicholas J . Talley из Клиники Мейо (США) [4]. В данной статье приведены алгоритмы, разработанные вышеприведенными авторами.

В рекомендациях Римского фонда приведен алгоритм менеджмента больных при рецидивирующей диспепсии и имеются комментарии к каждому возможному шагу действия (рис. 1).

Пошаговые комментарии, изложенные в рекомендациях Римского фонда для ведения больных с рецидивирующей диспепсией.

1. Больные со следующими постоянными или повторяющимися симптомами:

• переполнение после еды
• быстрая насыщаемость
• эпигастральная боль или
• эпигастральное жжение

расцениваются как имеющие диспепсию. До обследования это состояние следует определять как «диспепсия необследованная». После дополнительного обследования примерно у 70% пациентов органическая патология не выявляется, т.е. это больные ФД.

2. На первом визите следует начинать с детального сбора анамнеза и клинического обследования для выявления симптомов тревоги.

3. Симптомы тревоги: возраст выше граничного, необъяснимая потеря массы тела, наличие симптомов, из-за которых пациент просыпается ночью, дисфагия, лимфаденопатия, пальпируемое в животе образование и анемия. Если любой из этих признаков имеется, следует осуществить эндоскопию.

4. Изжога считается частой, если она наблюдается несколько раз в неделю.

5. Симптомы диспепсии могут сопутствовать гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Проявления симптомов ГЭРБ уменьшаются при соответствующем лечении, прежде всего, при назначении ингибиторов протонной помпы (ИПП).

6, 7. ИПП уменьшают проявления не только изжоги, но и диспепсии. Это наблюдается у пациентов, имеющих ГЭРБ и диспепсию.

8. Использование стратегии «test-and-treat» («диагностируй и лечи») для эрадикации H.pylori является стандартом в странах Западной Европы и США. Наиболее приемлемым вариантом диагностики хеликобакторной инфекции при ее высокой распространенности в популяции является уреазный дыхательный тест и обнаружение антигена в кале методом ИФА, менее оптимальна серологическая диагностика.

9, 10. Если после эрадикационной терапии наблюдается уменьшение симптоматики, это не означает, что H.pylori является причиной клинических проявлений. Наблюдается смешанный эффект ряда факторов: плацебо, действие ИПП, как компонента эрадикационного протокола, а также возможно спонтанное улучшение.

11. Эмпирическое лечение предполагает учет препаратов, доступных в конкретной стране. Обычно это антациды, антисекреторные препараты и прокинетики.

12, 13. Хороший ответ на эмпирическую терапию не является доказательством наличия у пациента ФД. Диспепсия органической природы, например, вызванная гастродуоденальной язвой, после эмпирической терапии может также уменьшится. Несмотря на уменьшение или исчезновение симптоматики в большинстве случаев требуется дообследование. Дополнительное обследование требуется пациентам старше 50 лет, а также при наличии таких специфических факторов, как использование нестероидных противовоспалительных препаратов или риск эзофагита Барретта. Как указывают J.Tack и N.J.Talley в пояснениях к алгоритму, выжидательная тактика без выполнения ФЭГДС возможна у молодых людей без симптомов тревоги даже когда жалобы не исчезают полностью. В наших условиях выполнение эндоскопии в такой ситуации представляется предпочтительной.

14. В соответствии с Римским-III Консенсусом, отсутствие при ФЭГДС патологии, которая могла бы объяснить симптоматику, является ключевым моментом диагностики ФД [1]. Однако эндоскопия показана не во всех случаях. Более того, влияние недавно проведенной антисекреторной терапии на эндоскопические характеристики и время прекращения лечения при его неуспешности, до сих пор не определены.

15. В комментариях данного шага алгоритма J.Tack и N.J.Talley приводят новое и чрезвычайно важное положение: «Патологией считается как наличие органических изменений, так и положительный тест на наличие H.pylori». Если подходить логично, это означает, что хронический гастрит следует считать патологией, исключающей ФД. Вероятно, в ближайшее время появятся согласительные документы, где этот момент будет обсужден.

16, 17. Важными органическими заболеваниями, которые могут проявляться диспепсическими симптомами являются язвенная болезнь (гастродуоденальная язва), эрозивный эзофагит и опухоли верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Эти заболевания требуют специальной терапии.

18, 19. Роль инфекции H.pylori и значение ее эрадикации в случае отсутствия изменений при эндоскопии оценивается противоречиво. Метаанализы показывают незначительные позитивные сдвиги в симптоматике ФД после эрадикационной терапии. Количество пролеченных больных (number needed to treat — NNT) составляет около 15, что является большой цифрой. Нередко ответ на лечение наблюдается с задержкой.

20, 10. См. комментарий к шагу 9, 10.

21, 22, 23. Определение ФД предполагает наличие одного или более диспепсических синдромов при отсутствии органических, системных или метаболических заболеваний, которые могли бы объяснить возникновение этих симптомов. Римские-III диагностические критерии ФД приведены ранее в тексте статьи.

24. Многие больные (до 50%) имеют сочетание ЭБС и ПДС.

25,26. Первичная терапия зависит от варианта ФД, но не является строго определенной. Имеются доказательства ограниченной эффективности ИПП при ФД, однако наибольшую эффективность ИПП следует ожидать при ЭБС. По эффективности прокинетиков окончательно итоги не подведены, однако очевидно, что наибольший ответ на применение этой группы препаратов следует ожидать у больных ЭБС. При сочетанном варианте ФД (ЭБС+ПДС) начинать следует с ИПП. Если пациент с ЭБС не отвечает на лечение ИПП, можно рекомендовать применение малых доз трициклических антидепрессантов. Если прокинетики не дают эффекта, можно назначить препарат, релаксирующий дно желудка (buspirone).

27. Оптимальная стратегия длительного ведения больных ФД (поддерживающая терапия, курсовая или терапия по требованию) не разработана.

28. Отсутствие эффекта от лечения требует дополнительного обследования. Ультразвуковое исследование позволяет исключить билиарную, панкреатическую или сосудистую патологию. Рутинный общий анализ крови, биохимический анализ крови с оценкой печеночных и почечных показателей, определение амилазы и липазы также представляются полезными. Убедительных доказательств пользы определения этих показателей нет, но в большинстве клиник выполнение таких обследований считается обоснованным. То же касается определения функции щитовидной железы.

Пищеводное рН-мониторирование может обнаружить отклонения у части больных ФД, особенно с эпигастральной болью или жжением. Однако роль пищеводного рН-мониторирования в клинической практике еще не определена.

Абдоминальная компьютерная томография (КТ) может быть полезна для скрининга сосудистой патологии, которая может имитировать ФД.

Достаточно много рекомендаций по обследованию пациентов, у которых рефрактерная к терапии боль сочетается потерей массы тела. Следует избегать повторной компьютерной томографии в таких случаях.

Значение определения желудочной эвакуации не определено. Однако это исследование может быть полезным у рефрактерных к лечению больных, особенно, если имеется рвота или потеря массы тела.

Психосоциальные расстройства, в том числе тревога или депрессия могут также сопутствовать диспепсическим симптомам. Важно их выявить и принять во внимание сразу же при обследовании пациента, чтобы адекватно оценивать рефрактерность к лечению. Возможно применение антидепрессантов и психотерапии.

Предложенный алгоритм менеджмента больных при упорной тошноте и рвоте также имеет комментарии к каждому возможному шагу действия (рис. 2).

Пошаговые комментарии, изложенные в рекомендациях Римского фонда для ведения больных с упорной тошнотой и рвотой.

1. Тошнота является часто встречающимся симптомом при большом количестве заболеваний. Поэтому следует убедиться в отсутствии органических и системных заболеваний, таких как сахарный диабет или системные заболевания соединительной ткани. Тошнота часто наблюдается при ГЭРБ и может исчезать при успешном ее лечении ИПП.

2. Важен подробный сбор анамнеза и проведение детального клинического обследования. Следует помнить о большой группе возможных причин тошноты и рвоты: органические желудочно-кишечные заболевания, прием лекарств и воздействие токсических веществ, эндокринные, неврологические и психические заболевания.

3. См. пояснения к предыдущему алгоритму, шаг 3.

4. К препаратам, которые часто вызывают тошноту и рвоту, относят: аналгетики, сердечно-сосудистые препараты, гормональные средства, антибиотики, воздействующие преимущественно на ЦНС препараты и противоопухолевые средства. Использование или отмена наркотиков также может быть причиной тошноты или рвоты.

5, 6. Если отмена лекарственного препарата сопровождается исчезновением тошноты или рвоты, можно считать, что это расстройство ассоциировано с приемом лекарства, однако требуется убедиться в отсутствии симптоматики на значительном протяжении времени после отмены препарата.

7. Не только противоопухолевые препараты, но также опиоидные аналгетики и макролидные антибиотики могут быть важной причиной тошноты и рвоты.

8, 9, 10. ФЭГДС предназначена прежде всего для исключения обструкции, гастродуоденальной язвы или другой органической патологии. У молодых пациентов без симптомов тревоги, считают J.Tack и N.J.Talley, может быть проведена эмпирическая антиэметическая терапия. В случае частой рвоты, как ее следствие, может наблюдаться эзофагит.

Следует выполнить общий анализ крови, биохимическое исследование крови, определение в сыворотке крови С-реактивного белка, определить показатели функции щитовидной железы, уровень глюкозы и кальция в сыворотке крови, исключить болезнь Аддисона.

Иногда возникает необходимость в скрининге целиакии. Для этого следует определить наличие атрофии постбульбарного отдела двенадцатиперстной кишки и определить антиглиадиновые антитела.

Следующие исследования выполняют при отсутствии продуктивной информации от вышеприведенных. Для исключения механической обструкции верхних отделов кишечника следует использовать рентгенологическую и КТ-энтерографию. В случае потери массы тела следует учитывать наличие поражения спинного мозга и нервной анорексии, а также синдрома верхней брыжеечной артерии (ВБА), который приводит к компрессии дистальной трети нижнегоризонтальной части двенадцатиперстной кишки между аортой и ВБА. Обычно эту патологию обозначают термином «дуоденостаз» или, как чаще встречается в русскоязычной литературе по рекомендации Я.Д.Витебского, — «хроническое нарушение дуоденальной проходимости». Ранее для диагностики этой патологии использовали релаксационную рентгеноконтрастную дуоденографию, теперь — КТ, которая позволяет измерить расстояние между аортой и ВБА.

11, 12. Неврологические расстройства, которые могут вызвать постоянную или периодическую тошноту и/или рвоту, включают мигрень, повышение внутричерепного давления, патологию лабиринта и демиелинизирующие заболевания. Психиатрические заболевания, вызывающие постоянную или периодическую тошноту и/или рвоту, включают тревожные расстройства, депрессию, нарушения приема пищи и психогенную тошноту. Психогенная рвота обычно является следствием тяжелого психологического дисстресса и не имеет четкой связи с приемом пищи. Вызываемая больным рвота обычно наблюдается при нарушениях приема пищи. Таким образом, следует провести клинический неврологический осмотр, исключить интракраниальную гипертензию путем исследования глазного дна или проведения магнитно-резонансной томографии головного мозга.

13. Руминация должна быть заподозрена, когда регургитация пищи осуществляется часто и без каких-либо усилий. Ключевым моментом в диагностике являются также быстрое появление регургитации после еды, отсутствие продромальной тошноты, т.е. тошнота не появляется перед регургитацией, повторное проглатывание регургитационного содержимого.

14. При необходимости подтверждения руминации эзофагогастральная манометрия с приемом пищи выявляет быстрое повышение внутрижелудочного давления с перемещением в пищевод. Одновременная импедансная манометрия выявляет в этот момент быстрый заброс внутрижелудочного содержимого в пищевод и глотку.

15. Римские III критерии диагностики руминации следующие (необходимо оба критерия): 1) постоянная или периодически повторяющаяся регургитация недавно съеденной пищи в ротовую полость с последующим выплевыванием или повторным пережевыванием и проглатыванием; 2) регургитация не вызвана рвотой. Соответствие критериям должно иметь место в течение не менее 3-х последних месяцев с началом проявлений не менее 6 мес перед диагностикой. Подтверждающие критерии: 1) регургитация обычно не вызывается тошнотой; 2) остановка процесса происходит, когда регургитационное содержимое становится кислотным; 3) регургитационное содержимое оценивается больным как различимая по содержанию пища без неприятного вкуса.

16. Циклическая рвота может быть заподозрена, когда отмечаются эпизоды рвоты со стереотипным течением и продолжительностью. Интервалы отсутствия рвоты варьируют. Никаких структурных или биохимических изменений, которые могли бы объяснить возникновение рвоты, не обнаруживается.

17. Римские III критерии диагностики циклической рвоты предполагают наличие всех нижеследующих: 1) стереотипные по началу (острое) и продолжительности (менее, чем 1 нед) эпизоды рвоты; 2) три или больше отдельных эпизодов в предшествующий год; 3) отсутствие тошноты и рвоты между эпизодами; 4) соответствие критериям должно иметь место в течение не менее 3-х последних месяцев с началом проявлений не менее 6 мес перед диагностикой. Подтверждающим критерием циклической рвоты считается наличие мигрени у него или в семейном анамнезе.

18−20. Желудочная эвакуация может быть определена сцинтиграфически и дыхательным тестом. Имеются также ультразвуковые методики определения желудочной эвакуации. Умеренное замедление желудочной эвакуации является неспецифическим симптомом, который может быть следствием тошноты во время теста. Выраженная задержка эвакуации свидетельствует о гастропарезе как причине тошноты или рвоты. Нет единой точки зрения на то, что считать «выраженным» замедлением эвакуации, но J.Tack и N.J.Talley считают, что в качестве такой граничной точки следует использовать 3-кратную величину верхней границы показателя эвакуации, определенного у достаточно большого количества здоровых людей. Наиболее стандартизированным и объективным таким показателем эвакуации, на наш взгляд, является период полувыведения содержимого желудка.

21. В зависимости от наличия или отсутствия рвоты диагностируется хроническая идиопатическая тошнота или функциональная рвота.

22 Римские III критерии диагностики хронической идиопатической тошноты предполагают наличие всех нижеследующих: 1) беспокоящая тошнота, возникающая, по меньшей мере, несколько раз в неделю; 2) обычно без рвоты; 3) отсутствие изменений при ФЭГДС или метаболических болезней, которые могли бы объяснить тошноту; 4) соответствие критериям должно иметь место в течение не менее 3-х последних месяцев с началом проявлений не менее 6 мес перед диагностикой.

23. Римские III критерии диагностики функциональной рвоты предполагают наличие всех нижеследующих: 1) в среднем один или более эпизодов рвоты в неделю; 2) отсутствие нарушений глотания, руминации или больших психиатрических болезней в соответствии со статистической классификацией психических расстройств (4-е изд., 1994 г.) Американской психиатрической ассоциации (DSM-IV); 3) пациент не вызывает рвоту сам, отсутствует хроническое использование каннабиноидов (конопли, марихуаны) или патологии центральной нервной системы или метаболических болезней, которые могли бы объяснить повторяющуюся рвоту; 4) соответствие критериям должно соблюдаться в течение не менее 3-х последних месяцев с началом проявлений не менее 6 мес перед диагностикой.

24. Лечение функциональной тошноты и/или рвоты основывается на применении противорвотных препаратов, прокинетиков и малых доз трициклических антидепрессантов. Антагонисты допаминовых рецепторов 2-го типа, таких как домперидон, метоклопрамид и хлорпромазин рассматривается как препараты первой линии лечения. Трициклические антидепрессанты, такие как миртазапин, обладают противотошнотным и противорвотными эффектами и могут применяться как препараты второй линии. В случае циклической рвоты могут применяться препараты для лечения мигрени. Руминационный синдром лечится преимущественно коррекцией поведения, прежде всего,осушествляется обучение диафрагмальному дыханию.

25, 26. Длительное лечение при этих расстройствах не показано.

27. Дополнительное обследование включает КТ, рентгеновскую энтерографию, антродуоденальную манометрию, пищеводную рН-/импедансометрию. Не следует забывать о возможности тревоги и депрессии у пациентов с тошнотой и рвотой, что требует соответствующего специального обследования.

Лечение функциональных гастродуоденальных расстройств достаточно детально освещалось ранее [5] и приведено выше в пошаговых комментариях к алгоритмам.

В настоящее время изучаются новые терапевтические подходы при ФД, включая препараты, релаксирующие дно желудка, новые прокинетики, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и висцеральные анальгетики. Можно надеяться, что через несколько лет препараты этих групп будут в арсенале практического врача.

1. Talley N.J., Stanghellini V., Heading R.C. et al. Functional gastrointestinal disorders // Gut. — 1999. — V. 45, Suppl. II. — P. II37-II42.
2. Tack J., Talley N.J., Camilleri M. et al. Functional gastroduodenal disorders // Gastroenterology. — 2006. — V. 130(5): 1466−79.
3. Маев И.В., Самсонов А.А., Трухманов А.С., Голубев Н.Н., Иванченко Е.А. Эффективность использования нового прокинетика с двойным механизмом действия итоприда гидрохлорида у больных функциональной диспепсией // Consilium medicum (приложение). Гастроэнтерология. — 2007. — № 2. — С. 33−38.
4. Tack J., Talley N.J. Gastroduodenal Disorders //Am. J. Gastroenterol. — 2010. — Vol.105. — P.757−63.
5. Пиманов, С.И. Диагностика и лечение функциональной диспепсии с позиций Римского консенсуса / С.И.Пиманов, Е.В. Макаренко // Consilium medicum (приложение). Гастроэнтерология — 2007. — № 1. — С. 3−6.

 

Дисбиоз после проведения эрадикации Helicobacter pylori: миф или реальность?

Е.В.Макаренко, С.И.Пиманов

Витебский государственный медицинский университет

Эрадикационная терапия, направленная на устранение инфекции Helicobacter pylori (H. pylori), является наиболее эффективным и фармакоэкономически обоснованным методом лечения гастродуоденальных язв [6, 7, 12, 13, 23, 33, 37].

В то же время следует учитывать, что применение антихеликобактерной терапии, в состав которой входят антибактериальные препараты в достаточно высоких дозировках может сопровождаться появлением ряда побочных эффектов: аллергических, токсических и дисбиотических изменений в организме [9, 36]. Это вызывает необходимость оценки переносимости и безопасности назначения протоколов эрадикации H. pylori.

По данным литературы и метаанализов побочные реакции, отмеченные при лечении схемами тройной терапии, наблюдаются менее чем у 20% пациентов и крайне редко требуют отмены лечения. Необходимость прекращения терапии при использовании тройных схем с кларитромицином и протоколов на основе препаратов коллоидного висмута возникает не более чем в 5% случаев [5].

Одним из наблюдающихся побочных проявлений эрадикационной терапии является диарея. При использовании тройной терапии кларитромицин-амоксициллин-ингибитор протонной помпы (ИПП) частота диареи по данным разных авторов составила от 8,1% до 41,3% [17, 22].

По данным нашего исследования на появление диареи или неустойчивого стула при использовании различных вариантов тройной терапии на основе кларитромицина, амоксициллина и ИПП указали от 12,9% до 21,8% пациентов. Увеличение частоты стула у подавляющего большинства наших пациентов возникало в первые 2−3 дня лечения и не требовали отмены препаратов в связи с последующей нормализацией функции кишечника [8]. Только в двух случаях диарея имела продолжительный характер и потребовала назначения антидиарейных препаратов.

Причины появления диареи при использовании эрадикационной терапии могут быть обусловлены различными факторами. Появление неустойчивого стула на фоне приема макролидов чаще всего бывает связано со стимулирующим эффектом этой группы препаратов на рецепторы мотилина, нейропептидного гормона, стимулирующего моторику, а не с изменением биоценоза кишечника. Указанные явления кратковременны и полностью обратимы [9].

В то же время, нельзя исключить возможность развития антибиотик-ассоциированной диареи вследствие применения двух антибактериальных препаратов в относительно высоких дозах, предусмотренных протоколами антихеликобактерной терапии.

Антибиотик-ассоциированная диарея развивается непосредственно во время применения антибиотиков и может продолжаться в течение нескольких недель после их отмены. Патогенетический механизм развития идиопатической антибиотик-ассоциированной диареи заключается в негативном воздействии антибактериальных средств на микрофлору желудочно-кишечного тракта: подавлением нормальной кишечной микрофлоры и размножением условно-патогенных штаммов микроорганизмов. Возможными этиологическими факторами могут быть Clostridium perfrigens, сальмонелла, стафилококк, протей, энтерококк, а также дрожжевые грибки. Патогенетическая роль последних в развитии антибиотик-ассоциированной диареи дискутируется [16].

Нарушение состава кишечной микрофлоры приводит к изменению энтерогепатической циркуляции желчных кислот. В просвет толстой кишки поступает повышенное количество деконъюгированных желчных кислот, образовавшихся под действием измененной микрофлоры. Желчные кислоты стимулируют секрецию хлоридов и воды, в результате чего развивается секреторная диарея, проявляющаяся умеренным послаблением стула. Как правило, идиопатическая антибиотик-ассоциированная диарея не приводит к развитию осложнений [15, 16].

Диарея встречается примерно у 5−10% пациентов, которые лечатся ампициллином, 10−20% тех, кто принимает амоксициллина-клавуланат, 10−20% получающих цефиксим, 2−5% леченных цефалоспоринами, фторхинолонами, азитромицином, кларитромицином, эритромицином и тетрациклином [18, 26].

Группу высокого риска составляют пациенты пожилого возраста, имеющие тяжелые сопутствующие заболевания и перенесшие оперативные вмешательства. При обследовании таких пациентов необходимо исключить другие возможные причины диареи [15, 16].

Имеются отдельные клинические наблюдения, указывающие на возможность развития псевдомембранозного колита у пожилых пациентов после проведения эрадикации инфекции H. pylori [29, 34, 35] и приема кларитромицина [28]. Псевдомембранозный колит — тяжелая форма кишечной инфекции, которая вызывается микроорганизмом Clostridium dificile (C. dificile). Но не все исследователи единодушны во мнении, что повышенный риск возникновения C. dificile-ассоциированной диареи связан с применением кларитромицина [38].

C. dificile-ассоциированная диарея сопровождается некротическими изменениями стенки кишечника, появлением обильного водянистого стула с примесью крови и гноя в кале, болями в животе, повышением температуры тела, лейкоцитозом, Псевдомембранозный колит может сопровождаться реактивным артритом, осложняться электролитными нарушениями, дегидратацией, артериальной гипотензией, кровотечением, перфорацией кишечника, развитием токсического мегаколона, перитонитом и сепсисом... Основная масса случаев диареи, обусловленной C. difficile, представляет собой случаи внутрибольничной инфекции. Диагностика инфекции C. dificile основывается на культуральном анализе, выявлении токсинов А и В в кале и иммуноферментном анализе [3, 15, 16, 18, 24].

Диагностика изменений состава кишечной микрофлоры осуществляется различными методами: инвазивными и неинвазивными. Для неинвазивной диагностики могут быть использованы дыхательные тесты. Один из них — водородный тест с глюкозой или лактулозой. По увеличению содержания водорода в выдыхаемом воздухе после приема внутрь глюкозы или лактулозы косвенно можно судить о повышении в тонкой кишке количества бактерий, перерабатывающих углеводы. ¹⁴С- или ¹³С-гликохолатный тест и ¹⁴С- или ¹³С-D-ксилозный дыхательные тесты позволяют выявлять избыточный бактериальный рост на основании выявления повышенного содержания ¹⁴СО₂ или ¹³СО₂ в выдыхаемом воздухе. Более информативными являются методы инвазивной диагностики — прямое определение состава микрофлоры при посеве аспирата из тощей кишки на питательные среды и исследование микрофлоры в биоптате тощей кишки, полученном в ходе эндоскопического исследования. Последний метод более точный, однако, технические сложности его выполнения ограничивают широкое использование данной методики в рутинной клинической практике. Результаты посева кала не позволяют судить о качественном составе микрофлоры в тонкой кишке и не являются достаточно информативным в выявлении избыточного бактериального роста. Этот метод диагностики может использоваться для исключения кишечных инфекций, вызываемых патогенными микроорганизмами [15, 16].

Влияние эрадикационной терапии на кишечную микрофлору активно изучается в различных регионах мира. Большинство исследований основано на классических, культуральных методах выявления кишечной микрофлоры.

Сотрудниками научно-исследовательского института медицинской микологии им. П.Н.Кашкина и Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования проведен анализ изменений кишечной микробиоты у пациентов с язвенной болезнью, получавших антихеликобактерную терапию первой линии (амоксициллин — кларитромицин — ИПП в течение 7 дней). Установлено, что в кале у 70% пролеченных пациентов снижается уровень лактобактерий, кишечной палочки с нормальными ферментативными свойствами и увеличивается количество эшерихий с измененными свойствами. Выявлено также увеличение до 30% количества Candida spp. и другой условнопатогенной микрофлоры. Условнопатогенные бактерии (Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter, Proteus) были выделены после лечения у 26% пациентов. У всех больных было обнаружено сочетание как минимум двух оппортунистических микроорганизмов [14].

В исследовании, которое проводилось в Харькове на базе клиники института терапии имени Л.Т. Малой академии медицинских наук Украины, проводили бактериологическое исследование микрофлоры толстого кишечника при помощи посева кала в динамике: до начала эрадикации H. pylori и через 28 дней поле осуществления эрадикационной терапии. До начала лечения было выявлено увеличение количества условно-патогенной флоры, а через 28 дней после начала антихеликобактерной терапии состав микрофлоры толстого кишечника нормализовался [11].

Позитивное влияние эрадикации H. pylori с использованием кларитромицина, амоксициллина и омепразола отмечено также в другом исследовании, но выполненном в России. Установлено увеличение числа бифидо- и лактобактерий и подавление роста слабоферментативной кишечной палочки после лечения, в то время как при обострении язвенной болезни были выявлены изменения микробиоценоза толстой кишки [1].

Изучение влияния эрадикационной терапии на кишечную микрофлору проводилось в экспериментальных условиях, на неинфицированных H. pylori японских макаках. Ранее проведенные теми же авторами исследования продемонстрировали отсутствие отличий в составе интестинальной микрофлоры у инфицированных и неинфицированных животных. Эрадикация H. pylori проводилась 20 животным с использованием 400 мг кларитромицина, 1500 мг амоксициллина и 30 мг лансопразола один раз в день per os в течение 7 дней. Восемь макак эрадикационную терапию не получали.

Образцы кала получали у животных обеих групп на день 0, 1, 8 и 15 день. У группы леченных животных стул был неустойчивым в течение всего эксперимента, но водянистая диарея отсутствовала. Не было отмечено никаких отличий в поведении или снижения аппетита у подопытных животных. У макак контрольной группы отсутствовали статистически значимые отличия численности кишечных микроорганизмов на день 0 и день 8. У подопытных животных произошли изменения в составе аэробной микрофлоры. Сразу после лечения существенно уменьшилось количество стрептококков, в то время как число энтерококков и энтеробактерий значительно повысилось. На 8-й день наблюдения общее количество аэробных бактерий было незначительно снижено, а на 15-й день после лечения число аэробных бактерий восстановилось. Общее число анаэробных бактерий статистически значимо не изменилось, и практически восстановилось на 15-й день по сравнению с уровнем до лечения [30].

К достоинствам использованного в исследовании метода авторы отнесли то, что интестинальная микрофлора обезьян сходна с кишечной флорой у человека. Образцы кала забирались непосредственно из прямой кишки, что позволяло адекватно использовать методику исследования анаэробной микрофлоры. Кроме того, строгий контроль за диетой животных и окружающей их обстановкой минимизировал влияние этих факторов на стул и микрофлору кишечника. К недостатками метода были отнесены способы доставки антимикробных препаратов, особенности их распределение и метаболизма в организме обезьян, что может отличаться от таковых у человека. Также следует принять во внимание, что использованные в исследовании дозы препаратов были чрезмерно высоки, если учесть, что вес животных составлял около 9 кг. Высокие дозы антибиотиков могут увеличивать частоту побочных эффектов.

В исследовании, выполненном в Германии [31], изучалась кишечная микрофлора у H. pylori-инфицированных пациентов до и после проведения эрадикационной терапии с использованием 20 мг омепразола, 250 мг кларитромицина и 400 мг метронидазола 2 раза в сутки в течение 7 дней. Образцы кала собирали в 1 день до (день 0), 1 день после лечения (день 8) и 4 недели после успешной эрадикации (дни 35−40). Одновременно были собраны и исследованы образцы кала у H. pylori-негативных пациентов такого же пола и возраста как H. pylori-позитивные пациенты. Микрофлора H. pylori-инфицированных отличалась от таковой у H. pylori-негативной контрольной группы. Она характеризовалась более высокой концентрацией лактобацилл, преимущественно Lactobacillus acidophilus.

Сразу после проведения эрадикации H. pylori было отмечено повышение колонизации дрожжевых грибов, в то время как рост лактобацилл и других видов кишечных бактерий был ингибирован. Микроорганизм C. difficile был культивирован в трех случаях, но без клинической манифестации псевдомембранозного колита. Через 4 недели после эрадикационной терапии микрофлора кишечникавозвратилась к норме и не отличалась от таковой у H. pylori-негативной контрольной группы. Проведенное наблюдение позволило авторам сделать вывод, что лечение H. pylori-инфекции не оказывает длительного негативного эффекта на кишечную микрофлору. Напротив, тройная терапия омепразолом, кларитромицином и метронидазолом с микроэкологической точки зрения способствует восстановлению интестинальной микрофлоры у пациентов с успешной эрадикацией хеликобактерной инфекции [31].

I. Adamsson с соавторами [20] установили, что число культивированных бифидобактерий, клостридий и бактероидов было значительно снижено в фекалиях после антихеликобактерной терапии, в то время как число энтерококков значительно повысилось через одну неделю после лечения. Авторы также обнаружили персистенцию сниженного количества Bifidobacterium sp. и Bacteroides sp. через 4 недели после лечения. В данном исследовании сравнивалось влияние различных эрадикационных схем на микрофлору желудочно-кишечного тракта. Одна группа пациентов получала недельную тройную схему, включавшую в себя 20 мг омепразола, 1 г амоксициллина и 400 мг метронидазола 2 раза в сутки, а вторая — принимала 20 мг омепразола, 250 мг кларитромицина и 400 мг метронидазола 2 раза в сутки также в течение 7 дней. Схема лечения, включавшая кларитромицин, оказалась более эффективной в отношении эрадикации H. pylori-инфекции. Однако, микрофлора различных отделов желудочно-кишечного тракта у больных, принимавших в схеме лечения амоксициллин, подверглась наименьшим изменениям. Резистентные стрептококки высевались в обеих группах пациентов, но более часто они обнаруживались в группе больных, получавших кларитромицин. Количество Enterococcus spp. и Enterobacteriaceae в фекалиях значительно повысилось в обеих группах. Значительное подавление анаэробной микрофлоры было отмечено в обеих группах, однако более выраженные изменения наблюдались в случае применения кларитромицина. При этом частота выявления кларитромицин-резистентных бактерий увеличилось с 2 до 76% и сохранялось у 59% через 4 недели после лечения.

Культуральные методы исследования кишечной микрофлоры не дают полного представления о ее качественном составе. В настоящее время для более полного и точного анализа состава кишечной микробиты используется метод определения 16S rRNA генов. Недавние исследования, базирующиеся на анализе 16S rRNA гена, показали, что около 60−80% бактериального сообщества кишки не удается культивировать, потому, что для части микроорганизмов не известны условия, необходимые для их роста [21].

До сих пор не известно, как влияют комбинации антибиотиков на большинство человеческих микробиот, особенно, их долговременные последствия. Молекулярные методы позволяют исследовать воздействие антибактериальных препаратов на микрофлору более глубоко в сравнении с культуральным методом. По этой причине представляет интерес недавно проведенное в Швеции исследование краткосрочных и длительных эффектов лечения кларитромицином и метронидазолом, использующихся в схемах лечения пациентов с хеликобактерной инфекцией, на микробиоту глотки и толстой кишки [32]. Бактериальный состав в собранных образцах оценивался в течение длительного периода наблюдения, более четырех лет. Мониторинг осуществлялся путем анализа 16S rRNA генов.

Микробиологические сообщества контрольных субъектов, не получавших антибактериальные препараты, оставались относительно стабильными в течение всего периода наблюдения. В глотке всех обследованных пациентов при анализе данных пиросеквенирования доминировали 5 типов бактерий: Firmicutes (49%), Bacteroidetes (15%), Actinobacteria (14%), Fusobacteria (6%) и Proteobacteria (5%). В среднем у 6 пациентов в фекалиях превалировали 4 типа бактерий: Firmicutes (78%), Actinobacteria (14%), Bacteroidetes (3%) и Proteobacteria (2%). Наиболее часто встречающимися таксономическими группами в образцах из глотки были Streptococcus, Prevotella, Coprococcus, Actinomyces и Neisseria. В образцах фекалий доминирующими таксономическими группами были: Lachnospiraceae Incertae Sedis, неклассифицированные Lachnospiraceae, Bifidobacterium, Collinsella, неклассифицированные Ruminococcaceae.

В то же время, у всех леченых субъектов через одну неделю после терапии антибиотиками было отмечено уменьшение бактериальной плотности микрофлоры глотки и толстой кишки.

Микробиота различных субъектов реагирует уникально на лечение антибиотиками, однако могут наблюдаться некоторые общие тенденции, такие как неожиданное уменьшение количества актинобактерий в глотке и в фекалиях сразу после терапии. Сразу после лечения антибиотиками в микробиоте глотки доминировали в основном три бактериальных пула: Firmicutes (54%), Proteobacteria (33%) и Fusobacteria (4%), в то время как в фекалиях доминировали только два пула: Firmicutes (78%) и Proteobacteria (19%). Уровень актинобактерий был парциально редуцирован в глотке и кишечнике у всех пациентов сразу после лечения. Этот эффект был более выражен в образцах фекалий и в наибольшей степени в отношении актинобактерий, принадлежащих к субклассам Actinobacteridae и Coriobacteridae. Bacteroidetes не идентифицировались или определялись в очень малом количестве в фекалиях пациентов в день 0. Негативное воздействие было установлено на таксономические группы Actinomyces и Prevotella во всех образцах из глотки и Coprococcus в двух из трех. В образцах из фекалий наибольшее негативное воздействие было оказано на такие таксономические группы как Bifidobacterium, Collinsella и Ruminococcus.

Несмотря на то, что состав микрофлоры при последующем наблюдении возвращался к состоянию сходному с тем, которое находили до начала лечения, в некоторых случаях микробиота оставалась измененной более 4 лет после применения антибиотиков.

Кроме того, через 4 года после назначения антибиотиков анализ гена erm (B) показал высокий уровень резистентности микроорганизмов к макролидам. Таким образом, было установлено, что устойчивость к антибиотикам сохраняется более длительный период времени, чем ранее полагали. Это заключение имеет важное практическое значение. Для предотвращения дальнейших неудач в лечении и потенциального распространения устойчивости к антибиотикам рекомендуется ограничивать повторное использования антибиотиков [32].

Следует учитывать и тот факт, что даже при коротких курсах терапии ИПП диарея возникает у 2%, а запоры у 1% пациентов [4]. Достаточное количество исследований и систематических обзоров демонстрируют повышенный риск бактериальной инфекции у взрослых, получающих препараты, угнетающие кислотность желудочного сока. Меньше данных, подтверждающих данное положение в педиатрической популяции. Использование ингибиторов желудочной секреции было ассоциировано с системными инфекциями и некротизирующими энтероколитами у недоношенных детей. Снижение желудочной секреции вызывает угнетение моторной функции желудка, повышает вязкость слизи в желудке, модифицирует микробиоту и ухудшает функцию нейтрофилов. Все это приводит к повышенному риску гастроинтестинальной инфекции [19]. Установлена ассоциация между развитием C. difficile-ассоциированной диареи и назначением кислотосупрессивной терапии, в первую очередь ИПП, у взрослых госпитализированных пациентов [25].

Таким образом, анализ результатов проведенных исследований подтверждает возможность качественного изменения микробного биоценоза кишечника непосредственно сразу после проведения антихеликобактерной терапии, с последующим его восстановлением на разных сроках после окончания лечения. Кроме того, имеются данные о положительном влиянии на кишечную микрофлору эрадикации H. pylori.

По данным рекомендаций по ведению пациентов с инфекцией Helicobacter pylori в Японии 2009 г. (Guidelines for the Management of Helicobacter pylori Infection in Japan, 2009) частота диареи или наличия неустойчивого стула составила 10−30%, а частота побочных эффектов у пожилых пациентов — 10,1%. Тем не менее, согласно положениям данного согласительного документа не рекомендуется избегать назначения эрадикационной терапии пожилым людям из-за боязни побочных эффектов такого лечения [27].

Полученные данные подтверждают обоснованность рекомендаций по проведению эрадикационной терапии у пациентов с гастродуоденальной патологией, ассоциированной с H. pylori. Польза, которую можно получить при правильном использовании антихеликобактерной терапии, существенно превышает потенциальный риск побочных реакций.

Литература

1. Бутов, М.А. Влияние различных вариантов эрадикационой терапии на показатели неспецифического иммунитета и микробиоценоза толстой кишки у больных язвенной болезнью / М.А. Бутов, Е.Ю. Карпова [Электронный ресурс]. — 2010. — Режим доступа: http://medi.ru/doc/270122.htm. — Дата доступа: 18.10.2010.
2. Всемирная Гастроэнтерологическая ассоциация. Практические рекомендации. Пробиотики и пребиотики. Май 2008. [Электронный ресурс]. — 2010. — Режим доступа:http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/ru/pdf/guidelines/19_probiotics_prebiotics_ru.pdf. — Дата доступа: 15.10.2010.
3. Григорьева, Г.А. Ассоцииpованная с лечением антибиотиками диаpея и псевдомембpанозный колит (диагностика и лечение) / Г.А. Григорьева // Терапевт. арх. — 2001. — Т. 8. — С. 75−78.
4. Ивашкин, В.Т. Перспективы применения блокаторов протонного насоса в гастроэнтерологии / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин // РМЖ. — 2001.� — т. 3, № 1. — С. 3−7.
5. Исаков, В.А. Хеликобактериоз / В.А. Исаков, И.В. Доморадский� — М.: ИД Медпрактика, 2003. — 412 с.
6. Карпов, О.И. Фармакоэкономика язвенной болезни: взгляд из Санкт-Петербурга / О.И. Карпов // Эксперим. клинич. гастроэнтерол. — 2003.� — № 3. — С. 13−16.
7. Клинико-фармакоэкологическое обоснование модификации схем эрадикационной терапии Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний / В.Б. Гриневич [и др.] // Эксперим. клинич. гастроэнтерол. — 2004. — № 2. — С. 1−8.
8. Макаренко, Е.В. Побочные эффекты эрадикационной терапии / Е.В. Макаренко // Вестник фармации. — 2005. — Т. 27, № 1. — С. 65−72.
9. Побочные действия современной антихеликобактерной терапии / И.В. Маев [и др.] // Клин. медицина. — 2002. — № 6. — С. 7−12.
10. Сереброва, С.Ю. Терапия язвенной болезни и проблемы сохранения микроэкологии желудочно-кишечного тракта / С.Ю. Сереброва, О.В. Добровольский // РМЖ. — 2007. — Т. 15, № 16. — С. 1−7.
11. Фадеенко, Г.Д. Роль пробиотических штаммов Bacillus clausii в антихеликобактерной терапии / Г.Д. Фадеенко, Т.Л. Можина, А.Н. Черняк // Новости медицины и фармации — 2009. — № 11−12.
12. Фармакоэкономика применения висмута трикалия дицитрата при язвенной болезни / Ю.Б. Белоусов [и др.] // Терапевт. арх. — 2007. — № 2. — С. 58−66.
13. Фармакоэкономика эрадикационной терапии гастродуоденальных язв / Е.В. Макаренко [и др.] /// Рецепт. — 2009.� — Т. 67, № 5. — С. 60−67.
14. Шевяков, М.А. Грибы рода Candida в кишечнике: клинические аспекты (обзор) / М.А. Шевяков, Е.Б. Авалуева, Н.В.Барышникова // Проблемы медицинской микологии. — 2007. — Т. 9, №4. — С. 4−11.
15. Шульпекова, Ю.О. Антибиотикоассоциированная диарея / Ю.О. Шульпекова // РМЖ. — 2007. — Том 15, № 6. — С. 1−6.
16. Шульпекова, Ю.О. Патологические изменения состава кишечной микрофлоры: клинические варианты и возможности лечения / Ю.О. Шульпекова // Справочник поликлинического врача. — 2007. — № 12. — С. 33−37.
17. Antibiotic-associated Diarrhea and Other Gastrointestinal Abnormal Responses Regarding Helicobacter pylori eradication / S.B. Kwon [et al.] // Korean J. Gastroenterol. — 2010. — Vol 56, № 4. — P. 229−235.
18. Bartlett, J.G. Antibiotic-associated diarrhea / J.G. Bartlett // Clin. Infect. Dis. — 1992. — Vol. 15. — P. 573−581.
19. Canani, R.B. Gastric acidity inhibitors and the risk of intestinal infections / R.B. Canani, G.Terrin // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 26. — P. 31−35.
20. Comparative effects of omeprazole, amoxycillin plus metronidazole versus omeprazole, clarithromycin plus metronidazole on the oral, gastric and intestinal microflora in Helicobacter pylori-infected patients / I. Adamsson [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. — 1999. — Vol. 44. — P. 629−640.
21. Direct analysis of genes encoding 16S rRNA from complex communities reveals many novel molecular species within the human gut / A. Suau [et al.] // Appl. Environ. Microbiol. — 1999. — Vol. 65. — P. 4799—4807.
22. Efficacy of 1-week proton pump inhibitor triple therapy as first-line Helicobacter pylori eradication regime in Asian patients: is it still effective 10 years on? / C.S. Qua [et al.] // J. Dig. Dis. — 2010. — Vol. 11 № 4. — Р. 244−248.
23. Eradication Therapy in Helicobacter pylori Positive Peptic Ulcer Disease: Systematic Review and Economic Analysis / A.C. Ford [et al] // Am. J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 99. — P. 1833—1855.
24. Evaluation of six commercial assays for the rapid detection of Clostridium difficile toxin and/or antigen in stool specimens / H.Vanpoucke [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. — 2001. — Vol. 7. — P. 55−64.
25. Gastric Acid Suppression by Proton Pump Inhibitors as a Risk Factor for Clostridium difficile-Associated Diarrhea in Hospitalized Patients / M. Aseeri [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 103. — P. 2308—2313.
26. Gilbert, D.N. Aspects of the safety profile of oral antimicrobial agents / D.N. Gilbert // Infect. Dis. Clin. Pract. — 1995. — Vol. 4, Suppl. 2. — S. 103−112.
27. Guidelines for the Management of Helicobacter pylori Infection in Japan: 2009 Revised Edition / M. Asaka [et al.] // Helicobacter. — 2010. — Vol. 15. — P. 1−20.
28. Guyot, A. Clarithromycin appears to be linked with Clostridium difficile-associated diarrhoea in the elderly / A. Guyot, M.D. Rawlins, S.P. Barrett // J. Antimicrob. Chemother. — 2000. — Vol. 46. — P. 642−643.
29. Harsch, I.A. Pseudomembranous colitis after eradication of Helicobacter pylori infection with a triple therapy / I.A. Harsch, E.G. Hahn, P.C. Konturek // Med. Sci. Monit. — 2001. — Vol. 7, № 4. — P. 751−754.
30. Influence of antimicrobial treatment for Helicobacter pylori infection on the intestinal microflora in Japanese macaques / J. Tanaka [et al.] // J. Med. Microbiol. — 2005. — Vol. 54. — Р. 309−314.
31. Infuence of anti-Helicobacter triple-therapy with metronidazole, omeprazole and clarithromycin on intestinal microflora / A. Bühling [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. — 2001. — Vol. 15:- P. 1445—1452.
32. Jakobsson, H.E. Short-Term Antibiotic Treatment Has Differing Long- Term Impacts on the Human Throat and Gut Microbiome / H.E. Jakobsson, C. Jernberg, A.F. Andersson // PLoS ONE. — Vol. 5, № 3. — e9836.
33. Pharmacoeconomics of Gastrointestinal Drug Utilisation Prior and Post Helicobacter pylori Eradication / R.M. Klok [et al.] // Helicobacter. — 2004. — Vol. 9, No 1. — P. 87−91.
34. Pseudomembranous colitis after Helicobacter pylori eradication therapy / N. Kubo [et al.] // Kansenshogaku Zasshi. — 2006. — Vol. 80. — P. 51−55.
35. Söderlin, M. K. Reactive Arthritis Induced by Clostridium Difficile Enteritis as a Complication of Helicobacter Pylori Eradication / M. K. Söderlin, E. Alasaarela, M. Hakala // Clin. Rheumatol. — 1999. — Vol. 18. — P. 337−338.
36. Successful H.pylori eradication incorporating a one-week antibiotic regimen. / N.Hudson, W.G. Brydon, M.A. Eastwood et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1995. — No 9. — P. 47−50.
37. Vakil, N. Eradication Therapy for Helicobacter pylori / N. Vakil, F. Mégraud // Gastroenterology. — 2007. — Vol. 133. — P. 985−1001.
38. Wilcox, M.H. Clarithromycin and risk of Clostridium difficile-associated diarrhoea / M.H. Wilcox // J. Antimicrob. Chemother. — 2001. — Vol. 47. — P. 358−359.

Резюме

Дисбиоз после проведения эрадикации Helicobacter pylori: миф или реальность?

Е.В.Макаренко, С.И.Пиманов

Витебский государственный медицинский университет

Применение антихеликобактерной терапии, в состав которой входят антибактериальные препараты в достаточно высоких дозировках может сопровождаться появлением ряда побочных эффектов: аллергических, токсических и дисбиотических изменений в организме.

Одним из наблюдающихся побочных проявлений эрадикационной терапии является диарея. При использовании тройной терапии кларитромицин-амоксициллин-ингибитор протонной помпы (ИПП) частота диареи по данным разных авторов составила от 8,1% до 41,3%.

Причины появления диареи при использовании эрадикационной терапии могут быть обусловлены различными факторами. Появление неустойчивого стула на фоне приема макролидов чаще всего бывает связано со стимулирующим эффектом этой группы препаратов на рецепторы мотилина, нейропептидного гормона, стимулирующего моторику. В то же время, не исключается возможность развития антибиотик-ассоциированной диареи.

Анализ результатов проведенных в разных странах исследований подтверждает возможность качественного изменения микробного биоценоза кишечника непосредственно сразу после проведения антихеликобактерной терапии, с последующим его восстановлением на разных сроках после окончания лечения.

Полученные данные подтверждают обоснованность рекомендаций по проведению эрадикационной терапии у пациентов с гастродуоденальной патологией, ассоциированной с H. pylori. Польза, которую можно получить при правильном использовании антихеликобактерной терапии, существенно превышает потенциальный риск побочных реакций.

 

СЛУЧАЙ СОЧЕТАНИЯ АССОЦИАЦИИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ЦЕЛИАКИЕЙ

И.И. Гончарик, А.А. Анисимов, О.А. Рыжевич

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Пациентка К., 51 год, доставлена 14.10.2010 г. в реанимационное отделение 6-й ГКБ г.Минска с диагнозом «острая аллергическая реакция по типу отека Квинке». Через двое суток переведена в гастроэнтерологическое отделение. При тщательном опросе и осмотре в отделении гастроэнтерологии установлен следующий диагноз: «аллергическая реакция по типу генерализованной крапивницы и отека Квинке; хроническая ревматическая болезнь сердца: состояние после протезирования митрального и аортального клапанов, пластики трикуспидального клапана (20.04.2010); устойчивая мерцательная аритмия, НIIБ (NYHA-III). Ревматоидный артрит: полиартрит, серопозитивный, I степени активности, ФНС III ст.; целиакия, классическая форма; хронический бескаменный холецистит, аллергический вариант».

Со слов пациентки, её мать с раннего детского возраста отмечала своеобразное «стягивание» пальцев и судороги мышц кистей. В возрасте 6−7 лет появилась отечность коленных суставов и суставов кистей рук, по поводу которых лечилась в детском отделении больницы, а затем в профильном санатории. Отечность прошла, однако пальцы кистей остались в полусогнутом состоянии. Впоследствии наблюдалась педиатром и ревматологом.

В возрасте 18 лет в связи с резким обострением суставного синдрома и неопределенностью диагноза направлена Минздравом Республики Беларусь в НИИ ревматологии АМН СССР в Москве, где проходила тщательное обследование и лечение глюкокортикоидами на протяжении трех месяцев. В институте пациентку многократно консультировал профессор Я.А. Сигидин. Длительное лечение принесло значительное облегчение. Выписана с диагнозом «ювенильный ревматоидный артрит». Ревматическая болезнь сердца в диагнозе не значилась.

После выписки из НИИ ревматологии состояла под наблюдением ревматолога с периодическим лабораторным обследованием. СОЭ не выходила за пределы нормы. Диагноз «ревматическая лихорадка» не ставился.

13.03.2010г. состояние пациентки резко ухудшилось, и после краткого обследования она была в экстренном порядке госпитализирована в хирургическое отделение республиканского центра «Кардиология», где были выявлены пороки митрального и аортального клапанов и где профессором В.И. Скорняковым было проведено протезирование митрального и аортального клапанов, а также выполнена пластика трикуспидального клапана. В связи со значительным дефицитом массы тела здесь же осуществлено тщательное обследование желудочно-кишечного тракта с выполнением рентгенологического исследования тонкой кишки, биопсии слизистой оболочки терминальных отделов двенадцатиперстной кишки, ряда иммунологических тестов с определением уровня антител к глиадину (доц. Ю.В. Гаргун). В крови обнаружены антитела к глиадину. В биоптате выявлена гиперрегенераторная атрофия слизистой оболочки и выраженная инфильтрация межэпителиальных лимфоцитов. Окончательное подтверждение диагноза целиакии оценено по хорошему результату применения аглиадиновой диеты.

В описанном случае интерес представляет то, что у данной пациентки ювенильный ревматоидный артрит и хроническая ревматическая болезнь сердца с пороком сочетаются с целиакией. Можно ли предположить причинно-следственную связь между данными заболеваниями? Однозначно ответить на этот вопрос нельзя. Но важно отметить, что антитела к глиадину нередко находили при ревматоидном артрите (2). Кроме того, в литературе встречаются сведения о том, что целиакии часто сопутствует ревматоидный артрит (1).

ЛИТЕРАТУРА

1. Парфенов А.И. Энтерология: Руководство для врачей. — М., 2009. — 724 с.

2. Ревматология: национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 720 с.

 

Квалификационные вопросы

Болезни крови

1. Как называют опухоль иммунокомпетентной системы, морфологическим субстратом которой являются зрелые лимфоциты, проявляющуюся склонностью к развитию инфекционных осложнений и аутоиммунных процессов?

а) аутоиммунная гемолитическая анемия;

б) хронический лимфолейкоз;

в) хронический миелолейкоз;

г) острый лимфобластный лейкоз.

1. Для какого заболевания характерны боли в костях, суставах, общая слабость, невралгические боли, похудание, боли в области печени и селезенки, геморрагии на коже?

а) для острого лейкоза;

б) для хронического лимфолейкоза;

в) для хронического миелолейкоза;

г) для миеломной болезни.

1. Чем характеризуется фаза бластного криза при хроническом миелолейкозе в отличие от предшествующих стадий развития заболевания?

а) высокой постоянной лихорадкой, прогрессирующей кахексией, геморрагическим диатезом;

б) стабилизацией клинического состояния больного;

в) дальнейшим нарастанием нейтрофильного лейкоцитоза, эозинофильно-базофильной ассоциацией;

г) увеличением в гемограмме бластных клеток (более 20%).

1. Какая анемия является макроцитарной?

а) железодефицитная;

б) В 12 — дефицитная;

в) гемолитическая;

г) апластическая.

1. Какая анемия является гипохромной?

а) гемолитическая;

б) фолиеводефицитная;

в) В 12 — дефицитная;

г) железодефицитная.

6. Каковы причины железодефицитных анемий?

а) хронические кровопотери, заболевания ЖКТ, беременность;

б) массивная однократная или повторная кровопотеря в короткий срок;

в) атрофия слизистой оболочки желудка с нарушением усвоения витамина В 12;

г) интоксикация, воздействие ионизирующей радиации, хронические инфекции.

Каковы основные функции печени?

Ответы см. на с. 16

ОТВЕТЫ НА КВАЛИФИКАЦИОННЫЕ ВОПРОСЫ (с. 15)

Болезни крови

1 — б

2 — в

3 — а, г

4 — б

5 — г

6 — а

Основные функции печени

Обезвреживание различных чужеродных веществ (ксенобиотиков), в частности аллергенов, ядов и токсинов путём превращения их в безвредные, менее токсичные или легче удаляемые из организма соединения

·         Обезвреживание и удаление из организма избытков гормонов, медиаторов, витаминов, а также токсичных промежуточных и конечных продуктов обмена веществ, например аммиака, фенола, этанола, ацетона и кетоновых кислот

·         Участие в процессах пищеварения, в частности, обеспечение энергетических потребностей организма глюкозой, конвертация различных источников энергии (свободных жирных кислот, аминокислот, глицерина, молочной кислоты и др.) в глюкозу (так называемый глюконеогенез)

·         Пополнение и хранение быстро мобилизуемых энергетических резервов в виде депо гликогена и регуляция углеводногообмена

·         Пополнение и хранение депо некоторых витаминов (особенно велики в печени запасы жирорастворимых витаминов А, D, водорастворимого витамина B12), а также депо катионов ряда микроэлементов — металлов, в частности катионов железа, меди и кобальта

·         Участие в процессах кроветворения, в частности синтез многих белков плазмы крови — альбуминов, альфа- и бета-глобулинов, транспортных белков для различных гормонов и витаминов, белков свёртывающей и противосвёртывающей систем крови и многих других; печень является одним из важных органов гемопоэза в пренатальном развитии

·         Синтез холестероло и его эфиров, липидов и фосфолипидов, липопротеидов и регуляция липидного обмена

·         Синтез желчных кислот и билирубина, формирование желчи

·         Синтез гормонов и ферментов, которые активно участвуют в преобразовании пищи в 12-перстной кишке и прочих отделах тонкого кишечника

·         Депо для довольно значительного объема крови, который может быть выброшен в общее сосудистое русло при кровопотере или шоке за счёт сужения сосудов, кровоснабжающих печень.

 

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ИЛИ ЛЕКАРСТВО, — вещество или сочетание нескольких веществ природного, синтетического или биотехнологического происхождения, обладающее специфической фармакологической активностью и в определенной лекарственной форме применяемое для профилактики, диагностики и лечения заболеваний людей, предотвращения беременности, реабилитации больных или для изменения состояния или функций организма путем внутреннего или внешнего применения

Лекарственное средство представляет собой индивидуальное химическое вещество, которое является активным ингредиентом лекарственного препарата. Кроме активного вещества лекарственный препарат может содержать также другие субстанции, обеспечивающие стабильную форму лекарства, приемлемую и удобную форму для больного.

Лекарственное вещество (фармацевтическая субстанция) — это вещество природного, синтетического или биотехнологического происхождения, обладающее биологической активностью и изменяющее состояние и функции организма и используемое для производства готовых лекарственных средств.

Вспомогательное вещество - фармакологически неактивное вещество, которое вместе с лекарственным веществом (фармацевтической субстанцией) может использоваться для производства готового лекарственного вещества в качестве консерванта, стабилизатора, красителя, ароматизатора или наполнителя лекарственной формы.

Лекарственная форма — форма, придаваемая лекарственному средству, определяющая его вид, состояние, дозировку, упаковку и способ применения.

Готовое лекарственное средство — лекарственное средство в определенной лекарственной форме.

Понятия «оригинальное лекарственное средство» и «генерическое лекарственное средство».

Оригинальное лекарственное средство — это то лекарственное средство, которое отличается от всех ранее зарегистрированных основным действующим веществом или комбинацией известных действующих веществ и, как правило, является патентованным лекарственным средством, и права на его производство принадлежит одному производителю.

Генерическое лекарственное средство — это лекарственное средство, содержащее одно и то же лекарственное вещество в той же дозе и в той же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство и которое является биоэквивалентным с оригинальным и производится без лицензии от компании, владеющей оригинальным лекарственным средством, продается после истечения срока патента или других эксклюзивных прав на оригинальный препарат. Оно может продаваться под международным наименованием или под новым торговым наименованием, а также в дозированных формах и/или количестве, отличном от оригинального лекарственного средства.

При производстве генерических лекарственных средств нет необходимости в проведении доклинических и клинических испытаний. Фирма-производитель обязана обеспечить фармацевтическую и биологическую эквивалентность (биоэквивалентность) произведенного ею препарата по отношению к оригинальному.

Фармацевтическая эквивалентность: лекарственные средства являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одинаковое количество одного и того же активного вещества (или веществ) в одной и той же лекарственной форме, соответсвуют одним и тем же сопоставимым стандартам и применяются одинаковым способом.

Биологическая эквивалентность (биоэквивалентность): два лекарственных средства биологически эквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны и при их введении одному и тому же пациенту в одинаковых дозах и по одинаковой схеме в крови и тканях накапливается активное вещество в одинаковых концентрациях, т.е. их биологические доступности после приема в одной и той же молярной дозе различаются статистически незначимо, а концентрация действующего вещества в крови и тканях организма на протяжении всего периода действия одинакова.

Биологическая доступность (биодоступность) — скорость и степень поступления активного лекарственного вещества из дозированной лекарственной формы в системный кровоток.

При оценке биоэквивалентности лекарственных препаратов наиболее важными являются следующие критерии:

• максимум концентрации лекарственного вещества в крови;
• время достижения максимальной концентрации;
• площадь под кривой изменения концентрации вещества в плазме крови во времени, дающая представление о кинетике лекарственного вещества.

Однако фармацевтическая и биологическая эквивалентности не гарантируют терапевтической эквивалентности, так как различия в наполнителях и/или в технологиях производства лекарственных средств из одной и той же фармацевтической субстанции могут приводить к отличиям в эффективности готовых лекарственных форм.

Терапевтическая эквивалентность: лекарственные средства являются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны и после приема в одной и той же молярной дозе их воздействие с точки зрения как эффективности, так и безопасности будет в основном одинаковым, о чем свидетельствуют данные соответствующих исследований (биоэквивалентности, фармакодинамических, клинических и исследований in vitro).

 

 Классификация лекарств. Классификация лекарств может исходить из следующих принципов:

1) лечебного применения: антигипертензивные, антиангинальные, антиаритмические, антибактериальные, аналгетики, транквилизаторы;

2)        механизма действия или точек приложения:

• на молекулярном уровне (блокаторы a-/b/-рецепторов, ингибиторы ферментов /АПФ, циклооксигеназы/) и т.д.);
• на клеточном уровне (например, на уровне действия внутри органа — петлевые диуретики);
• на уровне регуляции физиологических процессов (антикоагулянты, гиполипидемические лекарственные средства, вазодилятаторы);

3)            химической структуры (барбитураты, гликозиды, кортикостероиды).

Названия лекарств. Название лекарственного средства может быть 3-х видов:

1)            полное химическое название (например, химическое название нестероидного противовоспалительного препарата диклофенак — натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино] -фенилуксусной кислоты); очевидно, что такие названия не применимы во врачебной практике;

2)            международное непатентованное название — навание лекарственного средства, принятое специалистами ВОЗ (например, винпоцетин, ибупрофен, пропафенон, пропранолол, эналаприл);

3)            патентованное (коммерческое) название; это название присваиваивается фармацевтическими фирмами и является их собственностью (торговой маркой).

Задачи непатентованного и коммерческого названий лекарственного средства различны. Если задачей непатентованного названия является определение близости лекарственных средств, сходных по строению или механизму действия,              то патентованное название преследует противоположную задачу — максимально отделить препарат данной фирмы-производителя от названий аналогичных лекарственных средств других фармацевтических компаний. Так, окончание „-олол“ характерно для b-адреноблокаторов, -статин» — для гиполипидемических средств. В то же время мы можем встретить эналаприл под торговым названиями берлиприл, ренитек, энам, энап, энваз и др., а верапамил под названиями изоптин, лекоптин, фаликард, финоптин и т.д. Обычно на упаковке лекарственного препарата приводятся как коммерческое, так и международное названия. Следует иметь в виду, что торговое название генерических лекарственных средств может совпадать с международным.

Считается, что при выписывании рецепта предпочтительнее применять международное непатентованное наименование. Международное непатентованное название лекарственного средства отличается ясностью, не ассоциируется с каким-либо торговым названием. Если в рецепте указано непатентованное название лекарственного средства, фармацевт имеет право предложить любой лекарственный препарат, отвечающий данному международному наименованию. Однако если врач уверен, что генерическое лекарственное средство не соответсвуют по качеству и эффективности оригинальному, и оптимальным для пациента является препарат конкретной фармацевтической компании, он вправе указать его патентованное наименование.

Австралия: люди, которые не работают более полугода, сильнее подвержены риску возникновения опасных заболеваний. Австралийские медики провели исследование по заказу Королевского медицинского колледжа и выяснили, что люди, которые не работают более полугода, сильнее подвержены риску возникновения сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний. Кроме того, у них чаще наблюдаются различные психические расстройства и отклонения, которые могут привести даже к суициду. Руководитель исследовательской группы доктор Мэри Уайт так прокомментировала полученные результаты следующим образом. Работа в значительной степени удовлетворяет насущные потребности человека в активности и общении. Естественно не стоит сбрасывать со счетов и материальную составляющую, которая позволяет работающим людям более тщательно следить за своим здоровьем и уровнем жизни. А вот отсутствие работы сказывается на здоровье так же, как и выкуривание десяти пачек сигарет ежедневно. Особенно это сильно влияет на молодых мужчин, у которых в случае длительной безработицы риск самоубийства возрастает на сорок процентов.

США: американские ученые обнаружили, что увлечение телевидением, видеоиграми и другими электронными средствами информации в подростковом возрасте повышает риск развития депрессии в молодости. Так, ученые из Университета Питтсбурга использовали данные многолетнего национального исследования подросткового здоровья. В начале исследования в 1995 году 4 142 подростка, не страдающих депрессией, ответили на вопрос о том, сколько времени они проводили за просмотром телевизора и видеокассет, видеоиграми и прослушиванием радио (DVD и интернет в то время еще не были широко распространены). Оказалось, что в среднем опрошенные пользовались электронными средствами информации по 5,68 часа в день. Через семь лет, когда средний возраст участников исследования достиг 21,8 года, был проведен скрининг состояния их здоровья. У 308 (7,4%) из них обнаружились симптомы депрессии, причем риск развития заболевания повышался пропорционально времени, проводимому перед телевизором и другими источниками информации. Мужчины оказались более подвержены такому влиянию, чем женщины.

По мнению исследователей, электронные средства информации могут повлиять на развитие депрессии несколькими путями. Так, время, проведенное перед экраном, могло бы быть потрачено на социальную, интеллектуальную или физическую активность, которая предохраняет от депрессии. Кроме того, ночной просмотр передач нарушает сон, а качество получаемой информации может вызвать агрессию, страх или тревогу, что предрасполагает к депрессивным расстройствам.

Великобритания: люди, обладающие быстрой реакцией, проживут дольше, чем те, у кого реакция замедленная. Группа ученых из Эдинбургского университета в Шотландии и Совета по медицинским исследованиям провела наблюдения за реакцией более чем 7400 человек. В результате опытов было установлено, что у людей с замедленной реакцией вероятность смерти в сравнительно молодом возрасте повышается в 2,6 раза. В то же время, считают ученые, быстрая реакция напрямую связана с развитым интеллектом, что, в свою очередь, может быть результатом более здорового образа жизни. Первый этап 20-летнего эксперимента состоялся в 1980х годах. Средний возраст принявших участие в эксперименте людей — 46 лет. Быстрота реакции замерялась с помощью специальной компьютерной программы. При этом учитывались такие факторы, как кровяное давление человека, его вес, содержание алкоголя в крови в момент эксперимента, а также наличие вредных привычек, в частности, курения. Через 20 лет ученые вернулись к полученным ранее результатам, и оказалось, что около 1300 человек из 7400 к этому времени уже умерли. Главной причиной ранней смерти этих людей названо курение. Однако ученые продолжают искать доказательства тому, что связь между быстротой реакции и длиной жизни существует. «Люди с более развитым интеллектом обычно лучше образованы. Это позволяет им занимать рабочие места с хорошими условиями, что дает им больше времени и возможностей следить за своим здоровьем, есть полезную пищу и заниматься спортом», — сказал один из авторов исследования Джеф Дер.

Канада: канадские ученые обнаружили, что жареные яйца действуют на организм человека подобно блокаторам ангиотензина II. По словам экспертов, когда яичница попадает в желудок и поддается действию ферментов, начинает производиться белок, который блокирует ангиотензин II.
Таким образом, давление стабилизируется. Причем жареные яйца блокируют ангиотензин II лучше, чем вареные, отмечают исследователи. Ранее группа японских исследователей также выступила с заявлением о том, что бульон из куриных ножек способен понижать высокое кровяное давление.

Три медицинских открытия пролили свет на то, как нужно питаться женщине, чтобы сохранить своё здоровье. 2−3 чашки кофе в день могут значительно снизить риск инсульта у женщин, утверждают эксперты Мадридского независимого университета. Такие данные показало 24-летнее исследование, участие в котором приняли 83 000 женщин. Тщательно изучив показатели их здоровья и различия в образе жизни, учёные заключили, что кофеманки лучше защищены от инсульта, чем остальные. Впрочем, медики обращают особое внимание на то, что это правило работает только для людей со здоровой сердечно-сосудистой системой. Если у вас проблемы с давлением или сердцем, кофе вам не поможет, а может, даже и навредит.
Американские же исследователи провели испытания на крысах и обнаружили, что экстракт яблок помогает замедлить рост аденокарциномы (разновидность раковой опухоли), причем чем больше экстракта получали животные, тем слабее становился рост опухоли. Яблочная терапия также предотвращала появление новых образований — у пролеченных экстрактом крыс опухолей было намного меньше. Как полагают ученые, такой эффект обусловлен наличием в яблоках флавоноидов, которые также содержатся в апельсинах, винограде, клубнике и сливах. В свою очередь, ученые из Колорадского государственного университета исследовали полезные свойства фасоли. Они провели эксперимент на крысах, в ходе которого кормили животных различными сортами фасоли, доступными в обычных супермаркетах. Исходили они из того, что фасоль содержит приличную дозу антиоксидантов и флавоноидов, которые теоретически понижают риск заболевания раком. В конце эксперимента предположение подтвердилось: благодаря фасолевой диете заболеваемость раком среди животных уменьшилась почти на 30%. У крыс, у которых все же развился рак, количество опухолей было меньше среднего более чем в 2 раза. Интересно, что эффект был одинаковым от всех сортов фасоли — вне зависимости от содержания в них антиоксидантов и флавоноидов. Похоже, что противораковым свойством обладает что-то другое. Но вот что, пока не выяснено.