Архивы рубрики ‘Архив’

Журнал «Лечебное дело» № 6 за 2014 год

Запрашиваемая Вами информация имеется в журнале «Лечебное дело» № 6 за 2014 год. Скачать данный номер журнала Вы можете совершенно свободно.  Чтобы скачать журнал необходимо перейти на страницу «Архив» нашего сайта и кликнуть по картинке выбранного номера. Для просмотра файла используйте программу Adobe Reader 9 и выше (в других программах просмотра PDF файлов может не отображаться графическая информация).

 

ДИНАМИКА РАССТРОЙСТВ ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНОЙ СФЕРЫ С РАЗЛИЧНЫМИ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИМИ МЕХАНИЗМАМИ

ПОД ВЛИЯНИЕМ РОЗУВАСТАТИНА У ЛИЦ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

 

О.А. Суджаева, С.Г. Суджаева, Т.С. Губич, Н.А. Казаева, И.И. Русских

 

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

 

Рандомизировано 58 пациентов с артериальной гипертензией и дислипиде- мией.  Наиболее  распространенным  расстройством  психоэмоциональной  сферы у включенных в исследование пациентов с артериальной гипертензией явилась тре- вога. Депрессия диагностирована реже. Под воздействием розувастатина среди лиц с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией на фоне улучшения показа- телей липидного спектра крови наблюдалось уменьшение числа лиц с низким содер- жанием серотонина в 3 раза. Корреляции между уровнем серотонина, показателями липидного спектра крови и выраженностью расстройств психоэмоциональной сфе- ры не выявлено. У пациентов с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией на формирование депрессии большее влияние оказывает характер кровенаполнения головного мозга.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

артериальная гипертензия, серотонин, холестерин, депрессия, тревога, розувастатин

 

KEYWORDS                                                                                                                                    

 

Randomised 58 patients with arterial hypertension and dyslipidaemia. The most common

arterial

hypertension, serotonin, cholesterol, depression, anxiety, rosuvastatin

psychoemotional disorder was anxiety. Depression was detected less often. Rosuvastatin contributed significant improvement lipid parameters but didn’t influence either on prevalence or on degree of depression. In the same time the number of patients with low serum serotonin level 3 times decreased. Correlations between serotonin level, lipid parameters and degree of depression were not revealed. Cerebral arterial blood circulation is the most important factor influenced on depression appearance in patients with arterial hypertension and dyslipidaemia.

 

Статины прочно вошли в клиническую практику из-за полученной в многочисленных исследованиях убедительной доказательной базы о положительном влиянии препаратов этой группы на частоту развития неблагоприятных кардиологических событий. Тем не менее, ряд специалистов проявляют осторожность при  назначении  статинов,  учитывая  появившуюся в литературе информацию об их отрицательном воз- действии на обмен серотонина и частоту развития расстройств психоэмоциональной сферы. Это мнение может быть связано с публикацией мнения экспертов, основанного на анализе данных литературных источ- ников, размещенных в электронной системе PUBMED с 1972 по 2012 г., которое выглядит следующим обра- зом: статины могут приводить к депрессии путем сни- жения уровня общего холестерина (ОХ), на что необ- ходимо обратить внимание при их назначении у лиц, уже имеющих депрессивные симптомы или исходно низкий уровень ОХ [1].

История изучения взаимосвязи между липидным обменом, уровнем серотонина и расстройствами пси- хоэмоциональной сферы насчитывает более 20 лет. По данным P.H. Steegmans et al. (1996), у мужчин, по- гибших насильственной смертью и не употреблявших статины, было выявлено более низкое содержание серотонина и более низкий уровень ОХ, чем в группе

сопоставления. Данный факт позволил выдвинуть гипотезу, что нарушение обмена серотонина может объяснить выявленную взаимосвязь между низким уровнем ОХ и нарушениями поведения, приведшими к насильственной смерти [2].

Патофизиологическое объяснение выявленного феномена до сих пор не найдено, несмотря на наличие довольно большого числа работ. Так, М. Sarchiapone et al. (2001) выдвинули гипотезу, что низкий уровень ОХ способствует снижению содержания серотонина в мозгу опосредованно, путем уменьшения содер- жания холестерина в мембране нервных клеток. Все в совокупности может способствовать нарушению функционирования серотониновых рецепторов и, как следствие, развитию депрессии [3].

В исследовании B.A. Golomb et al. (2002) установле- но, что низкий уровень ОХ может быть опосредованно связан с обменом серотонина через чувствительность тканей к инсулину, что приводит к изменениям поведе- ния — от склонности к несчастным случаям до суицида [4].

По данным Shrivastava et al. (2010), которые про- водили исследование на клетках животных, при длительном использовании мевастатина (не при- меняющегося в качестве лекарственного средства) обратимо уменьшается количество серотониновых рецепторов−1А, а также изменяется их функция [5].

 

 

 

В формировании тяжелой депрессии наиболее значимую роль играет не просто низкий уровень ОХ, а низкое содержание липопротеидов высокой плот- ности (ЛПВП). На фоне приема антидепрессантов в исследовании M. Maes et al. (1997) наблюдалось уве- личение уровня ОХ за счет повышения содержания ЛПВП и, соответственно, уменьшалась выраженность депрессии [6–8].

Отзыв с рынка церивастатина в 2001 г. породил сомнения в безопасности статинов  [9].  Созданная по инициативе Национальной липидной ассоциации США экспертная группа ведущих специалистов в об- ласти гепатологии, нефрологии, неврологии и патофи- зиологии мышечной ткани проанализировала резуль- таты исследований с применением статинов [9, 10]. Однако выявленная частота развития побочных эф- фектов (в том числе и расстройств психоэмоциональ- ной сферы) в группе статинов не превышала таковую в группе лиц, принимавших плацебо [9, 10].

О довольно низкой частоте встречаемости рас- стройств психоэмоциональной сферы на фоне при- ема статинов свидетельствуют и данные, полученные при анализе электронных сообщений пациентов, раз- мещаемых на сайте www.statineffects.com. При анали- зе поступивших от пациентов 324 сообщений около 30 % были посвящены появлению нарушений настро- ения. Однако в 2004 г. пациентами описано всего

6 случаев повышения раздражительности и изме- нения характера на фоне терапии статинами, о раз- витии клинически значимой депрессии сообщений не было [11]. Вместе с тем число лиц, принимающих статины, несоизмеримо больше: например, по дан- ным международного информационного агентства IMS Health, в 2009 г. было выписано 211 млн рецептов на липидснижающие препараты, основная масса ко- торых представлена статинами [12].

Влияние липидснижающей терапии статинами на расстройства настроения изучено В.А. Golomb et al. (2007). Проанализированы данные 1016 здоро- вых мужчин и женщин, включенных в рандомизиро- ванное двойное слепое сравнительное исследование эффективности липофильного симвастатина в суточ- ной дозе 20 мг и гидрофильного правастатина в дозе 40 мг в сравнении с плацебо. Установлено, что стати- стически достоверно большее число пациентов, при- нимавших симвастатин, в сравнении с принимавши- ми правастатин или плацебо, отмечали появление расстройств сна. У них также выявлено существенное повышение уровня агрессии, вычисляемого по специ- альной шкале [13]. Обращает на себя внимание также тот факт, что влияния статинов на уровень депрессии у включенных в исследование здоровых пациентов не установлено.

Выявленные различия между статинами в пла- не влияния на психоэмоциональные расстройства зависят от липофильности препарата. Данных о воз- действии розувастатина, который является наиме- нее липофильным представителем этого класса [14],

на обмен серотонина и формирование депрессии в доступной литературе не найдено.

Суммируя вышеизложенное, J. Lake (председа- тель APA Caucus on Complementary and Integrative Medicine) сделал вывод, что у людей с выраженной депрессией, а также у лиц, склонных к агрессии, отме- чается более низкое плазменное содержание ОХ, т. е. низкий уровень ОХ может быть биологическим мар- кером повышенного риска суицида, а у лиц с тяжелой депрессией иметь прогностическое значение. В связи с этим он предложил следующие практические реко- мендации:

  • проверять уровень ОХ у лиц с тяжелой депрес- сией, особенно при отсутствии положительного от- вета или наличии лишь частичного ответа на прием антидепрессантов;
  • пациенты, имеющие тяжелую депрессию, должны лечиться совместно психиатром и кардиоло- гом (или врачом общей практики) в целях повышения уровня ОХ, достижения баланса между содержани- ем холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и ЛПВП;
  • в отдельных случаях рассмотреть возможность замены статина (на менее липофильный) [12].

Обращает на себя внимание тот факт, что боль- шинство из приведенных исследований проведено у лиц, уже имеющих клинически выраженные рас- стройства психоэмоциональной сферы, но не имею- щих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Вопрос о том, имеет ли равнозначное значение снижение уровня ОХ у лиц, не имеющих тяжелой клинически значимой депрессии, но имеющих ССЗ, изучен недо- статочно.

Несмотря на мнение экспертов [1], вышеприве- денные рассуждения и рекомендации одного из ве- дущих специалистов в этой области (J. Lake), сформи- ровалось мнение, что статины вызывают депрессию. Это стало ограничивать назначение препаратов этой группы даже тогда, когда их прием необходим.

Между тем у лиц, имеющих артериальную гипер- тензию (АГ), атеросклероз сосудов головного мозга и другие ССЗ, формирование расстройств психоэмо- циональной сферы зачастую не связано напрямую с обменом серотонина, но обусловлено другими ме- ханизмами, например характером и регуляцией моз- гового кровотока.

Депрессия при соматических заболеваниях воз- никает либо в результате непосредственного пораже- ния мозга гипоксического, аутоиммунного, метаболи- ческого или интоксикационного характера, либо как реакция личности на хронический стресс, вызванный болезнью [15].

Постоянство мозгового кровотока в условиях непрерывных изменений системного артериального давления (АД) у здоровых поддерживается благодаря механизму ауторегуляции, при АГ изменяется способ- ность эндотелиальных клеток высвобождать вазоак- тивные факторы и повышается сократительный тонус

 

 

 

системных и церебральных артерий [16]. Сосуды го- ловного мозга адаптируются к более высоким уров− ням системного АД. Этот феномен получил название адаптации ауторегуляции мозгового кровотока.

В регуляции сосудистого тонуса у лиц с АГ прини- мает участие значительное количество медиаторов, среди которых — серотонин [16]. Большинство иссле- дователей говорят о преимущественной локализации серотонина в теле нервной клетки, вне ЦНС он содер- жится в тромбоцитах, а также в энтерохромаффинных клетках слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [17]. Участие серотонина в деятельности ЦНС многообразно. Вышеописанное влияние серотонина на формирование расстройств психоэмоциональной сферы, вероятно, связано с воздействием на метабо- лизм головного мозга в плане снижения потребления глюкозы, поглощения кислорода, лактатов и неорга- нических фосфатов, а также изменения соотношения натрия и калия [17]. Важным является и то обстоятель- ство, что серотонин стимулирует секрецию адренали- на и норадреналина в мозговой части надпочечников, что осуществляется также через гипоталамо-гипофи- зарную систему. Это является немаловажным у лиц с АГ, зачастую имеющих относительную гиперсимпа- тикотонию [17].

Периферические сосудистые эффекты серотони- на отличаются от центральных. При уменьшении сим- патического нервного тонуса он отчетливо повышает АД, при усилении симпатической активности столь же резко снижает его [17].

Таким образом, серотонинергическая нейро- медиаторная система является одной из активно функционирующих нейротрансмиттерных систем, обеспечивающих множественные физиологические эффекты как со стороны центральной нервной системы, так и со стороны периферических и церебральных сосудов. Серотонин принимает участие в патогенезе и синдромообразовании разнообразных патологи- ческих психофизиологических состояний, начиная от влияния  на  кровоснабжение  головного  мозга и вплоть до формирования депрессии [17]. Однако взаимосвязь между обменом серотонина, тонусом це- ребральных сосудов и формированием расстройств психоэмоциональной сферы у лиц с АГ изучена недо- статочно.

Учитывая вышеизложенное, представляется ак- туальным изучение патогенетических механизмов формирования расстройств психоэмоциональной сферы у лиц, исходно имеющих как нарушения ли- пидного обмена, так и нарушения ауторегуляции со- судистого тонуса, встречающихся при АГ. Возможно, именно благодаря наличию такой взаимосвязи у лиц с патологией сердечно-сосудистой системы и про- являются положительные эффекты статинов в пла- не профилактики развития нарушений мозгового кровообращения, установленные в исследованиях MIRACL [18] и SPARCL [19], а также в плане профилак- тики сосудистой деменции.

Цель исследования — изучить патогенетические механизмы формирования расстройств психоэмоци- ональной сферы у лиц с артериальной гипертензией и дислипидемией, а также их динамику под влиянием терапии  розувастатином.

Материал и методы. В исследование  вклю- чено 58 пациентов с АГ I-II степени в возрасте от 25 до 65 лет, имеющих риск 1−4 % по шкале SCORE и дис- липидемию (повышение уровня ОХ ≥ 4,5 ммоль/л и/или повышение уровня ЛПНП ≥ 2,5 ммоль/л).

Включенные в исследование пациенты не предъ- являли жалоб на боли в сердце, не имели в анамнезе инфаркта миокарда, инсульта, документированного поражения коронарных, церебральных, почечных или периферических артерий, клинически значимых пороков сердца, недостаточности кровообращения, а также тяжелой сопутствующей патологии в стадии декомпенсации.

Методом рандомизации  было  сформировано 2 группы: основная группа (ОГ), куда вошли 28 паци- ентов, из них 14 (50 %) женского пола, и контрольная группа (КГ), куда вошли 30 пациентов, из них 13 (43 %) — женского пола (р > 0,05). Возраст пациентов ОГ соста- вил 54,1 ± 2,1 года, КГ — 55,3 ± 2,0 года (р > 0,05).

Все пациенты получали антигипертензивную терапию, назначенную лечащим врачом по месту жительства. Лица ОГ получали гиполипидемическую терапию розувастатином (Мертенил®, ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия), пациенты КГ гиполипидемическую терапию не получали.

В исследование не включались лица, ранее полу- чавшие статины, а также имевшие противопоказания для назначения розувастатина: заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение актив− ности печеночных трансаминаз или любое повыше- ние активности трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН); выражен- ные нарушения функции почек (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин); миопатию; одновременный прием циклоспорина; беременность и лактацию; репродук- тивный возраст у женщин, не пользовавшихся адек- ватными методами контрацепции [20].

Диагностика нарушений липидного обмена осу- ществлялась по данным биохимических исследова- ний крови, которые проводились утром натощак. Забор крови осуществлялся из кубитальной вены с использованием вакуумной системы. Для получения сыворотки и плазмы пробирки центрифугировались 10−15 мин при 3000 оборотах в минуту. Количествен- ное определение показателей липидного обмена вы- полнялось на автоматическом биохимическом анали- заторе Olympus-AU400 (Olympus, Япония) латексным методом и методом иммунотурбодиметрии.

В сыворотке крови определялось содержание серотонина и эндотелина. Исследование серотонина выполнялось иммуноферментным методом с исполь- зованием реагента производства Labor Diagnostika Nord GmbH & Co/KG (Германия) на фотометре SUNRISE

 

 

 

(производитель Tecan). За нормальное значение при- нималось содержание серотонина от 80 до 450 пг/мл (для женщин) и от 40 до 400 пг/мл для мужчин. Для ис- следования уровня эндотелина использован реагент производства DRG (CША), он определялся на фото- метре SUNRISE (производитель Tecan). Из плазмы, ста- билизированной ЭДТА, иммуноферментным методом выполнялось исследование адреналина и норадрена- лина с использованием реагента производства Labor Diagnostika Nord GmbH & Co/KG (Германия). Анализы выполнялись на фотометре SUNRISE (производитель Tecan). Норма для адреналина < 100 пг/мл, для нора- дреналина < 600 пг/мл.

Для выявления нарушений психоэмоциональной сферы использовались опросник Цунга [21] и госпи- тальный опросник тревоги и депрессии HADS [22]. Ре- зультаты шкалы Цунга подразделялись на 4 диапазона: 20−49 баллов — нормальное состояние; 50−59 — легкая депрессия; 60−69 — умеренная депрессия; ≥ 70 бал- лов — тяжелая депрессия. Госпитальная шкала трево- ги и депрессии HADS составлена из 14 утверждений, обслуживающих 2 подшкалы: подшкала А (HADS A) —

«тревога» и подшкала D (HADS D) — «депрессия». При интерпретации данных учитывался суммарный по- казатель по каждой подшкале (А и D), выделялись 3 области значений: 0−7 баллов — норма; 8−10 бал- лов — субклинически выраженная тревога/депрес- сия; ≥ 11 баллов — клинически выраженная тревога/ депрессия.

Оценка церебрального кровотока осуществля- лась по данным реоэнцефалографии (РЭГ), которая проводилась по тетраполярной методике в поло- жении пациента сидя, при записи в фронтомастои- дальном отведении с помощью аппаратно-програм- ного комплекса «Импекард М» с автоматическим компьютерным анализом параметров реограммы. При этом рассчитывались следующие показатели: А (Ом) — амплитуда артериальной компоненты, ха- рактеризующей артериальное кровенаполнение со- судов головного мозга; В (мм) — амплитуда венозной компоненты, характеризующей венозную фракцию объемного мозгового кровотока; В/А (%) — отношение амплитуды венозной компоненты к амплитуде арте- риальной компоненты, характеризующее тонус мел- ких сосудов головного мозга; ВО (%) — показатель со- стояния венозного оттока крови; F (Ом/с) — скорость объемного кровотока (норма 0,17 ± 0,009 Ом/с).

Нормальные значения других показателей, опре- деляемых при РЭГ, зависят от возраста. В настоящем исследовании использованы рекомендации [23].

У каждого включенного в исследование I тест проводился при рандомизации, II тест — через 3 меся- ца после включения в исследование.

Статистическая обработка данных осуществля- лась с использованием программы Statistica 6,0 для Windows. Данные представлены в виде M ± m.

Результаты и обсуждение. При изучении харак- тера расстройств психоэмоциональной сферы у лиц

с АГ, включенных в исследование, установлено, что тревога встречалась значительно чаще, чем депрес- сия: по данным опросника HADS A, при I тесте в ОГ тревога  диагностирована  у  42   %   обследованных, по данным  опросников  HADS  D  и  Цунга, депрессия лишь у 8 % (р < 0,05).

Однако выраженность депрессии была весьма существенной, достигая 14 баллов по шкале HADS D, что соответствовало клинически выраженной де- прессии.

В КГ при I тесте тревога имела место у 30 % па- циентов, депрессия,  по  данным  опросника  HADS  D, у  30  %,  депрессия,  по  данным  опросника  Цунга,  — у 10 % (р > 0,05). Выраженность депрессии была не- значительной, составив 8 баллов по шкале HADS D, что соответствовало субклинической депрессии.

На фоне приема розувастатина в течение 3 меся- цев существенной динамики частоты встречаемости как тревоги, так и депрессии не произошло (рис. 1, р > 0,05). Частота встречаемости тревоги в ОГ при II тесте составила 47 %, т. е. была сопоставима с выявленной при I тесте — 42 % и с выявленной в КГ при II тесте — 30 % (р > 0,05). Депрессия, по данным опросников HADS D и Цунга, при II тесте в ОГ диагностирована у тех же 8 % обследованных, что и при I тесте, т. е. новых случаев депрессии на фоне приема розува- статина в течение 3 месяцев не выявлено. Частота встречаемости депрессии в ОГ при II тесте также была сопоставима с выявленной в КГ (рис. 1, р > 0,05).

Как видно из представленных в таблице данных, степени выраженности тревоги и депрессии были со- поставимы при I и II тестах в ОГ и КГ (р > 0,05).

Однако, по данным опросника HADS D, у лиц ОГ, принимавших в течение 3 месяцев наименее липо- фильный статин — розувастатин, наметилась тенден- ция к уменьшению показателя — от 5,5 ± 1,1 балла при I тесте до 4,8 ± 1,0 балл при II (р > 0,05). В КГ напро- тив, отмечалась тенденция к росту показателя от 3,5 ±

± 0,9 балла при I тесте до 4,7 ± 0,5 балла при II (р > 0,05).

В целом по группам, по данным опросника Цун- га, в ОГ и КГ при II тесте показатели также были сопо- ставимы, существенно не отличаясь от выявленных при I тесте (таблица, р > 0,05), и с учетом ошибки сред- него арифметического в среднем по группе в обеих группах депрессия отсутствовала — показатель соста- вил 49 баллов.

Прием розувастатина в ОГ способствовал сущест- венному уменьшению уровня ОХ — от 7,2 ± 0,3 ммоль/л при I тесте до 5,6 ± 0,2 ммоль/л при II (рис. 2, р < 0,05). Содержание ЛПНП также снижалось  —  от  4,9  ±  0,2 до 3,8 ± 0,2 ммоль/л соответственно (рис. 3, р < 0,05). Уровень ЛПВП при этом существенно  не  изме- нился, составив  1,49  ±  0,089  ммоль/л  при  I  тесте и 1,48 ± 0,087 при II. Обращает на себя внимание тот факт, что на фоне приема розувастатина ни у одного из обследованных ОГ не наблюдалось чрезмерно низкого уровня ОХ (< 3,0 ммоль/л) и холестерина ЛПВП (ниже рекомендованного ESC [24]).

 

ʑ ʛʗʟʔ ʚʔʙʏʟʠʡʑ

 

 

 

4422%%

4477%%

 

 

 

30%%

3300%%

 

 

 

 

88%%

8 %

8%

 

 

88%%

88%%

 

 

1100%%

1100%%

 

 

 

1100%%0%  0 %

 

 

 

 

ˉЦ̱ун̦г̐

 

 

 

ʽОГʧ I/ т̯е̖с̭т̯

ОʽГʧI/I/т̯е̖с̭т̯

 

КʶГʧI/т̯е̖с̭т̯

 

 

ʶКʧГ /I/I т̯е̖с̭т̯

,HAADD^SDD

 

,HAADD^SAA

 

Рис. 1. Встречаемость расстройств психоэмоциональной сферы у лиц с артериальной гипертензией на этапах динамического наблюдения

 

 

При проведении корреляционного анализа с вы- числением коэффициента Спирмена установлено отсутствие взаимосвязи между наличием и степенью выраженности как тревоги, так и депрессии и показате- лями липидного спектра крови при I и II тестах (р > 0,05).

Таким  образом,  в  настоящем   исследовании не установлено взаимосвязи между степенью выра- женности и встречаемостью расстройств психоэмо- циональной сферы и показателями липидного обмена у лиц с АГ и повышением уровня холестерина.

 

Таблица

 

Характеристика  психоэмоционального  статуса и лабораторных показателей лиц с артериальной

гипертензией на этапах динамического наблюдения (M ± m)

 

Показатель Группа I тест II тест
Опросник Цунга, баллы ОГ 40,3 ± 2,0 40,5 ± 1,7
КГ 41,1 ± 2,3 43,2±2,1
HADS D,

баллы
ОГ 5,5 ± 1,1 4,8 ± 1,0
КГ 3,5 ± 0,9 4,7 ± 0,5
HADS А,

баллы
ОГ 7,3 ± 1,2 6,4 ± 1,3
КГ 6,4 ± 1,4 7,2 ± 1,6
Серотонин, нг/мл ОГ 85,5 ± 16,2 87,6 ± 16,9
КГ 68,0 ± 7,8 82,8 ± 19,9
Эндотелин, г/мл ОГ 6,0 ± 0,8 7,0 ± 1,2
КГ 4,8 ± 0,3 5,3 ± 0,3**
Адреналин, пг/мл ОГ 9,7 ± 1,5 23,1 ± 4,1*
КГ 33,0 ± 6,6** 8,5 ± 1,2*,**
Норадреналин, пг/мл ОГ 188,9 ± 28,7 204,1 ± 58,1
КГ 342,2 ± 116,8 220,1 ± 71,6

Ύ̬ ф Ϭ͕Ϭϱ ʹ ̨̨̨̭̯̖̬̦̭̯̔̏̽ ̸̛̛̬̣̜̌̚ ̨̡̪̯̖̣̖̜̌̌̚ ʽʧ ̛ ʶʧ ̛̪̬ // ̯̖̭̯̖

̏ ̛̛̭̬̦̖̦̌̏ ̭ /͖

ΎΎ̬ ф Ϭ͕Ϭϱ ʹ ̨̨̨̭̯̖̬̦̭̯̔̏̽ ̸̛̛̬̣̜̌̚ ̨̡̪̯̖̣̖̜̌̌̚ ʽʧ ̛ ʶʧ͘

 

 

ʚʔʦʔʐʜʝʔ ʓʔʚʝǡ ͒ ͸ ȋͶͲȌǡ     ʹͲͳͶ ˆǤ Ȁ ™™™ǤŽ‡…ŠǦ†‡Ž‘Ǥ„›

У включенных в исследование пациентов содер- жание серотонина в среднем по группе составило 85,5 ± 16,2 нг/мл в ОГ и 68,0 ± 7,8 нг/мл — в КГ (р > 0,05). Через 3 месяца приема розувастатина содержание се- ротонина у лиц ОГ существенно не изменилось в срав− нении с I тестом, а также с выявленным в КГ (р > 0,05).

При I тесте снижение содержания серотонина имело место у 42 % пациентов ОГ и 47 % обследован- ных КГ (р > 0,05). При II тесте в ОГ число лиц со сни- женным уровнем серотонина уменьшилось до 14 %, в КГ — до 35 % (р > 0,05).

Следовательно, на фоне 3-месячного приема ро- зувастатина распространенность низкого содержания серотонина у лиц с АГ и исходной гиперхолестери- немией не увеличивалась, а, напротив, уменьшалась в 3 раза. Как уже указывалось, корреляции между уровнем серотонина и выраженностью депрессии у включенных в исследование пациентов с АГ и дис- липидемией выявлено не было (р > 0,05).

Серотонин стимулирует секрецию адреналина и норадреналина в мозговой части надпочечников [17]. В связи с этим у включенных в исследование паци- ентов с АГ изучено содержание адреналина и нор- адреналина. При I тесте содержание адреналина в ОГ было существенно ниже, чем в КГ, составив 9,7 ± 1,5 и 33,0 ± 6,6 пг/мл соответственно (р < 0,05), и не пре- вышало ВГН 100 пг/мл. Лишь у одной пациентки КГ выявлено  повышенное  содержание  адреналина до 166,75 пг/мл. Содержание норадреналина в ОГ и КГ существенно не различалось (р > 0,05) и у большин- ства включенных в исследование не превышало ВГН 600 пг/мл. Незначительное повышение уровня нор- адреналина до 622,97 пг/мл имело место также у од- ной пациентки КГ. Отсутствие выраженного повыше- ния уровня адреналина и норадреналина как в ОГ, так и в КГ связано с тем, что в исследование не включа- лись пациенты со вторичной АГ, обусловленной пора- жением надпочечников.

При исследовании через 3 месяца содержание адреналина и норадреналина в ОГ и КГ в среднем

11

 

 

 

 

7,2

 

8

 

6

 

4

 

2

 

0

I тест                                     II тест

 

5,6

 

 

Рис. 2. Динамика уровней OХ на фоне лечения Мертинилом® в течение 12 недель

 

 

 

4,9

 

5

 

4

 

3

 

2

 

1

 

0

I тест                                     II тест

 

3,8

 

Рис. 3. Динамика уровней ЛПНП на фоне лечения Мертинилом® в течение 12 недель

 

 

 

 

по группе не превышало ВГН. Однако в ОГ и КГ выяв− лена разнонаправленная динамика содержания адре- налина: в ОГ — достоверное увеличение от 9,7 ± 1,5 до 23,1 ± 4,1 пг/мл (р < 0,05), в КГ, напротив, при II тесте достоверное снижение уровня адреналина от 33,0 ± 6,6 до 8,5 ± 1,2 пг/мл (р < 0,05). Таким образом, при II тесте уровень адреналина в ОГ стал достоверно выше, чем в КГ (р < 0,05).

При проведении анализа с определением ран- говых корреляций методом Спирмена установлено отсутствие взаимосвязи между содержанием серо- тонина и уровнем адреналина  и  норадреналина (R = 0,57, р > 0,05).

Повышение содержания адреналина в ОГ явля- ется позитивным, так как адреналин способствует ва- зодилатации, в то время как норадреналин — маркер вазоспазма.

Еще один общепринятый маркер вазоспазма — эндотелин-1. В настоящем исследовании содержание эндотелина в ОГ и КГ при I тесте существенно не раз- личалось (р > 0,05). Через 3 месяца у лиц ОГ уровень эндотелина составил 7,0 ± 1,2 г/мл, т. е. стал выше, чем в КГ — 5,3 ± 0,3 г/мл, но был не выше, чем исходно — 6,0 ± 0,8 г/л (р > 0,05).

Интересным является тот факт, что при прове- дении корреляционного анализа у всех включенных в исследование лиц с АГ установлена высокодосто- верная (р = 0,005) взаимосвязь между уровнем эндо- телина и выраженностью депрессии по шкале Цунга.

В связи с этим нам представилось интересным продолжить изучение патогенетических механизмов формирования тревоги и депрессии у лиц с АГ и дис- липидемией, включенных в исследование. Для этого проведен корреляционный анализ между показа- телями РЭГ, характеризующими мозговой кровоток, и выраженностью расстройств психоэмоциональной сферы, оцениваемых по данным опросников Цунга и HADS. Установлена высокодостоверная корреляция между значением показателя А, характеризующего артериальное кровенаполнение сосудов головного мозга, и выраженностью депрессии по шкале Цунга (R = 0,454, p = 0,009), а также между значением показате- ля F, характеризующего скорость объемного кровотока, и уровнем депрессии по шкале Цунга (R = 0,423, p = 0,01).

Выводы:

  1. Прием наименее липофильного из группы ста- тинов лекарственного средства розувастатин (Мер- тенил®) у лиц с АГ и дислипидемией способствует существенному улучшению показателей липидного спектра крови (уменьшению уровня ОХ и ЛПНП при стабильномуровнеЛПВП).
  2. При наличии высокой частоты встречаемо- сти низкого плазменного содержания серотонина распространенность депрессии не превышала 10 %. Для включенных в исследование лиц с АГ более ха- рактерна тревога.
  3. На фоне приема розувастатина у лиц с АГ и гиперхолестеринемией не отмечается появления

 

В МИРЕ ЛЕКАРСТВ

 

 

новых случаев депрессии, диагностируемой по дан- ным опросников HADS D и Цунга.

  1. Под влиянием розувастатина среди пациен- тов с АГ и гиперхолестеринемией на фоне улучшения показателей липидного спектра крови наблюдалось уменьшение в 3 раза числа пациентов с низким со- держанием серотонина, что является позитивным фактором.
  1. Связь между уровнем серотонина, показате- лями липидного спектра крови и выраженностью расстройств психоэмоциональной сферы у лиц с АГ и дислипидемией отсутствует.
  2. У пациентов с АГ и гиперхолестеринемией формирование депрессии связано с характером кро- венаполнения головного мозга и уровнем в крови медиатора вазоконстрикции эндотелина.

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. The relationship between statins and depression: a review of the literature / Н. You [et al.] // Expert Opin. Pharmacother. 2013 Aug.; 14 (11): 1467—1476. doi: 1517/14656566.2013.803067. Epub

2013 Jun. 17.

  1. Low serum cholesterol concentration and serotonin metabolism in men / Р.Н. Steegmans [et al.] // 1996; 312: 221.
  2. Further evidence for low serum cholesterol and suicidal behavior / М. Sarchiapone [et al.] // J. Affec Disord. 2000; 61: 69−71.
  3. Insulin sensitivity markers: predictors of accidents and suicides in Helsinki Heart Study screenes / В.А. Golomb [et al.] // Clin. Epidemiol. 2002; 55: 767−773.
  4. Chronic cholesterol depletion using statin impairs the function and dynamics of human serotonin 1A receptors [published correction appears in Biochemistry. 2010; 49: 7966] // Biochemistry.

2010; 49: 5426—5435.

  1. Оlusi O., Fido A.A. Serum lipid concentrations in patients with major depressive disorder // Biol. Psychiatry. 1996; 40: 1128—1131.
  2. Lower serum high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) in major depression and in depressed men with serious suicidal attempts: relationship with immune-inflammatory markers // Acta Psychiatr. Scand. 1997; 95: 212−221.
  3. Gabriel Changes in plasma cholesterol in mood disorder patients: does treatment make a difference? // J. Affect. Disord. 2007; 99: 273−278.
  4. Bays Statin safety: an overview and assessment of the data. 2005 // Am. J. Cardiol. 2006; 97 (8A): 6C.27.
  5. Guyton R. Benefit versus risk in statin treatment // Am. J. Car- diol. 2006; 97 (8A): 96С.9.
  6. Golomb B., Kane T., Dimsdale J.E. Severe irritability associated with statin cholesterol-lowering drugs // QJM. 2004; 97: 229−235.
  7. Kaplan Statins, cholesterol depletion and mood disorders: What’s the link? // Psychiatric Times. Nov. 30, 2010 [Electronic resource]. Mode of access: www.psychiatrictimes.com Nov 30, 2010.
  8. Simvastatin but not pravastatin affects sleep: findings from the UCSD Statin Study / В.А. Golomb [et al.] // Cir 2007; 116: II-847. Abstr. 3725.

 

  1. Особенности фармакологических и клинических свойств розувастатина / В.С. Задионченко [и др.] // РМЖ. 2011; 12:
  2. Суджаева О.А., Чечко Р.Ю., Апанасик О.К. Особенности психопатологических расстройств после инфаркта мио- карда и возможности их коррекции // Кардиология в Бела- руси. 2010; 2 (09): 64−74.
  3. Юршевич Е.А. Артериальная гипертензия как фактор риска острой и хронической ишемии мозга // Ars Medic 2009; 3 (13): 119−131.
  4. Изати-Заде К.Ф., Баша А.В., Демчук Н.Д. Нарушение обмена серотонина в патогенезе заболеваний нервной системы // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004; 9: 62−70.
  5. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial / G. Schwartz [et al.] // JAMA. 2001 Apr. 4; 285 (13): 1711—1718.
  6. High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators // N. Engl. J. Med. 2006; 355: 549−559. doi: 10.1056/NEJMoa061894.
  7. Информация для врачей и медицинских работников: ROSUVASTATIN (РОЗУВАСТАТИН) [Электронный ресурс]. Режим доступа:  http://www.vidal.by/poisk_preparatov/act_1355.htm.
  8. Zung W.W.K., Durham C. A self-rating depression scale // Arch. Gen. Psychiatry. 1965; 12: 63−70.
  9. Zigmond S., Snaith R.P. The hospital anxiety and depression scale // Acta Psychiatrica Scandinavica. 1983; 67 (6): 361−370.
  10. Полонецкий Л.З., Гелис Л.Г., Фролов А.В. Технические прин- ципы реоэнцефалографии // Инструментальные методы исследования в кардиологии: рук. / под науч. ред. Г.И. Сидо- ренко. Минск, С. 100.
  11. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice version 2012 / Perk [et al.] // Eur. Heart J. 2012; 33: 1635—1701.

 

Поступила 27.06.2014

 

 

РЕКОНСТРУКТИВНАЯ ОРТОПЕДИЧЕСКАЯ ХИРУРГИЯ: МИНИИНВАЗИВНОЕ ПРОТЕЗИРОВАНИЕ И РЕСУРФЕЙСИНГ ПРИ АРТРОЗЕ БЕДРЕННОГО И КОЛЕННОГО СУСТАВОВ

 

С. Занази1, М. Матуччи-Черинич2, Т. Барскова2, А.В. Мартинович3, Н.А. Мартусевич3

 

1Отделение центра миниинвазивной хирургии и протезирования, группа Сан Донато, Вилла Эрбоза, госпиталь Болонья 2Университет Флоренции, кафедра ревматологии

3Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

Освещены достижения  реконструктивной  ортопедической  хирургии при артрозе бедренного и коленного суставов. Описаны преимущества мини- инвазивной хирургии, позволяющие в дальнейшем сохранять ткани сустава при выполнении ресурфейсинга. Клинически обоснован алгоритм  различных вмешательств при протезировании суставов.

 

KEYWORDS                                                                                                                    

артроз, бедренный и коленный суставы, традиционное

и миниинвазивное протезирование

 

 

arthritis, hip and knee joints, traditional

and mini-invasive prosthetics

Achievements reconstructive orthopedic surgery in osteoarthritis hip and knee joints are considered. Аdvantages of mini-invasive surgery, allowing further maintain joint tissue when performing resurfacing, are described. Algorithm for different interventions in prosthetics joints clinically substantiated.

 

 

 

 

За последние десятилетия реконструктивная хирургия стала одним из наиболее быстро развиваю- щихся направлений ортопедии по нескольким причи- нам: увеличилась средняя продолжительность жизни и, естественно, возросло количество патологии, свя- занной с артрозом суставов (показание для первич- ного протезирования), установленные в начале 90-х протезы приобрели патологическую подвижность, что вызывает их недостаточную функциональность и болезненность (показание для повторного протези- рования), возросли функциональные запросы паци- ентов, связанные со снижением порога переносимо- сти боли и прогрессивным омоложением категории лиц, страдающих артрозом (40−65 лет) (показание к частичному или тотальному поверхностному про- тезированию), необходимость быстрого возвращения к активной жизни (прежде всего у трудоспособных пациентов), улучшились результаты операций бла- годаря усовершенствованию  техники,  материалов и развитию новых технологий. В свете вышесказан- ного очевидно, что сегодня реконструктивная хи- рургия как  никогда  важна  для  пациентов, так  как позволяет эффективно лечить тяжелую инвалидизи- рующую патологию, значительно улучшать качество жизни пациента, возвращая его к привычной рабо- чей и спортивной активности, значительно снизить затраты, связанные с лечением и реабилитацией. В Италии, например, ежегодно выполняется более

150 тыс. операций первичного тотального проте- зирования тазобедренного, коленного и плечевого суставов. За последние 20 лет благодаря усовершен- ствованию материалов и конструкций протезов стало

возможным «расширить» показания к протезиро- ванию у лиц молодого возраста. Нет сомнений, что операции первичного протезирования будут эво- люционировать, а их количество расти, поскольку прогнозируется, что популяция 65-летних пациентов к 2050 г. утроится. В 2020 г. в мире планируется осуще- ствить около 2 млн операций протезирования тазобе- дренного сустава и 2,5 млн операций протезирования коленного сустава.

На сегодняшний день следующая информация должна быть донесена до пациентов во всем мире: когда сустав тяжело поражен вследствие дегенера- тивного, посттравматического или  воспалительно- го заболевания, независимо от возраста пациента, а консервативное лечение не способно контролиро- вать боль и прогрессирующую потерю функции суста- ва, становится необходимым хирургическое лечение с целью восстановить качество жизни пациента. Каче- ство жизни определяется совокупностью характери- стик данного пациента (пол, возраст, костный и струк- турный морфотип) и его функциональных запросов (связанных с рабочей, спортивной и повседневной жизненной активностью).

Что волнует пациента, идущего на операцию протезирования сустава? Прежде всего: быстрое вос- становление (что может обеспечить техника мини- мально инвазивного протезирования), длительность службы протеза (сегодня используются протезы из новых материалов, новой конструкции, с комбини- рованными деталями), достижение максимального результата (механический сустав позволяет вос- становить   нормальный   физиологический   объем

 

КОНСЕНСУСЫ, КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ И АЛГОРИТМЫ ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ

 

 

движений), надежность оперативного вмешательства с полным восстановлением здоровья, использова- ние хорошо переносимых препаратов, минимальный риск осложнений.

Что ожидает получить пациент после импланта- ции протеза? Как для молодых, так и пожилых паци- ентов важно восстановление и продолжение актив− ного образа жизни, включая спортивные тренировки. В то же время ограниченная продолжительность жизни протеза из-за повышенной  изнашиваемости у  более молодых пациентов увеличивает вероятность повтор- ного протезирования, а повторные хирургические манипуляции приводят к неизбежному повреждению мягких тканей, что уменьшает шансы на полное вос- становление функций сустава.

В настоящее время существуют эндопротезы та- зобедренного и коленного суставов, которые могут заменить как поврежденную поверхность сустава, так и весь сустав (в зависимости от степени поражения). При отсутствии других заболеваний, ограничиваю- щих двигательную активность, после такой операции пациент в состоянии полностью восстановить нор- мальную жизнедеятельность с условием ограниче- ния физических нагрузок, чрезмерно нагружающих сустав, и возможностью заниматься легкой непро- фессиональной физической активностью (плавание, езда на велосипеде, теннис, катание на лыжах, гольф).

Но даже самый идеальный протез не может полностью заменить нормальный сустав, и пациенты должны знать, что существует вероятность замены протеза в 5−10 % случаев в течение первых 20 лет по- сле протезирования из-за факторов изнашиваемости и разрежения прилегающей костной ткани.

Сегодня трибологические тесты показывают значительное улучшение качества протезных ма- териалов (тантал, трабекулярный титан, дельта ке- рамика больших размеров, оксиниум, полиэтилен Е-витаминизированный), конструкций протезов (короткие стержни, протезы, сохраняющие шейку бе- дра, метафизарные протезы), сочетания материалов (керамика-керамика,керамика-металл,полиэтилен- керамика и т. д.), что в итоге значительно увеличи- ло продолжительность службы протеза (20−25 лет, по данным FDA). Важный фактор — соответствующий профессиональный уровень выполнения операции. Сегодня в современных хирургических центрах при протезировании суставов выполняются минимально инвазивные вмешательства с сохранением тканей, использованием робототехники и компьютерной на- вигации, что  позволяет  воспроизводить  операции с высокой точностью и гарантирует максимальный срок службы протеза и лучшую функциональность (полный объем движений в суставе). У молодых пациентов при хирургическом лечении артроза тазобедренного, коленного или голеностопного сус- тавов предпочтительно выполнение поверхностного протезирования, которое позволяет в дальнейшем выполнять  рабочие,  повседневные  и  физические

нагрузки без ограничений и необходимости прибе- гать к обезболивающим препаратам. Не нужно откла- дывать оперативное лечение до 65 лет (возрастной рубеж, после которого, как было принято до недав− него времени, допускается выполнение первого про- тезирования), ведь из-за одного больного сустава увеличивается нагрузка на другие здоровые, а это со временем неизбежно приводит к полиартикуляр- ному артрозу. В случае асептического некроза, тяже- лой болезненной дисплазии или из-за последствий перенесенной травмы мы осуществляем протезиро- вание подросткам с 16 лет. Конечно, повторное про- тезирование с течением времени будет предложено пациенту несколько раз, так как при средней продол- жительности жизни 80 лет мы хотим гарантировать нашему пациенту качество жизни, сходное с его бо- лее удачливым сверстником.

Протезирование: традиционное или мини- инвазивное? Традиционное протезирование тазо- бедренного или коленного сустава предусматривает разрез длиной, пропорциональной росту пациента (обычно 14 или 20 см), и такой подход применяется уже на протяжении более чем 40 лет и считается од- ним из самых значительных нововведений хирургии ХХ в. Что касается миниинвазивного протезирования, то это относительно новая хирургическая методика, которая выполняется чуть более 5 лет и немногими хирургами. На самом деле принцип миниинвазивно- сти не означает ограничение кожного разреза, а под- разумевает значительное сохранение непораженных тканей (tissue sparing concept). При этом, например, производя доступ к тазобедренному суставу, мышцы не отделяются, а осуществляется проход через них и резецируется  только  деформированная  головка с сохранением всей шейки бедра.

Преимущества миниинвазивной хирургии. Несмотря на явные преимущества миниинвазивной хирургии, такие как маленькие разрезы, короткие сроки госпитализации, меньшая потеря крови, менее болезненный послеоперационный период, физио- логическая нагрузка, быстрое восстановление после операции, среди хирургов еще продолжаются дебаты о малом количестве наблюдений в отдаленном перио- де по сравнению с традиционным «открытым» методом.

Протезирование тазобедренного сустава: ми- ниинвазивный доступ и сохранение шейки бедра. Протезирование с сохранением шейки бедра (рис. 1) было разработано специально для молодых паци- ентов (имеется в виду биологический возраст), физи- чески активных.

С биологической точки зрения такой протез га- рантирует:

сохранение костного резерва, что обеспечивает более широкое основание кости в случае повторного протезирования;

сохранение метафизарной губчатой кости, что в дальнейшем при необходимости может облегчить удаление импланта и установление нового протеза;

 

 

 

сохранение эндостальной васкуляризации, в от- личие от традиционной техники, когда наиболее важные кровоснабжаемые участки проксимальной бедренной кости подвергаются резекции.

Пациент уже в первый послеоперационный день может позволить полную нагрузку на оперированную конечность, и в течение первой недели достигается передвижение без опоры на костыли, а в последую- щие 15−20 дней восстанавливается функциональная автономия.

Протезирование тазобедренного сустава: ми- ниинвазивное протезирование с заменой сустав- ных поверхностей (resurfacing). У части пациентов повреждение ограничено только поверхностью тазо- бедренного сустава. Естественно, что таким пациентам было бы достаточно удалить только поврежденную поверхностную часть и оставить остальные части су- става нетронутыми. Эта идея легла в основу операции

«замена хрящевой поверхности бедра», или ресур- фейсинг (подобная операция регулярно выполняется на поврежденной поверхности коленного сустава).

Принцип операции в том, чтобы минимально удалить костную ткань на поверхности головки бедра (миниинвазивное вмешательство). При ресурфей− синге бедра хирург удаляет только поврежденную хрящевую поверхность сустава, оголяя кость для подготовки к установке протеза. Шейка бедра и со- держимое костномозгового канала не затрагиваются. На головку бедра надевается поверхностный про- тез, представляющий собой тонкую металлическую пластину сферической формы, вертлужная впадина также покрывается тонкой металлической пластиной. Металлические оболочки конгруэнтны и вместе обра- зуют соединение (рис. 2).

Теоретические преимущества сустава с металли- ческим покрытием:

полное сохранение головки бедра; восстановление нормальной свободы движений

в суставе;

минимальная вероятность изменения длины ко- нечностей (в отличие от традиционного протезиро- вания, когда наблюдаются удлинения или укорочения конечности до 2 см!);

минимальный риск вывиха;

облегчение операции ревизии сустава (по слож- ности операция равнозначна первичному протезиро- ванию сустава).

Основываясь на нашем большом опыте выпол- нения таких операций, мы советуем строго придер- живаться показаний к операциям ресурфейсинга, предлагая их в первую очередь молодым и физиче- ски активным пациентам, чаще это мужчины моложе 60 лет и женщины моложе 50 лет, которым показано протезирование по причине значительного ограни- чения движений в суставе и выраженного болевого синдрома. Важно определить отсутствие у пациентов факторов риска неблагоприятного исхода операции: остеопороз,  посттравматические  или  врожденные

деформации головки бедра, при которых невозмож- но установить истинную длину конечностей (болезнь Пертеса, эпифизиолиз), перенесенные ранее вме- шательства, которые изменили форму шейки бедра, костные кисты в области головки бедра и шейки, асептический некроз головки третьей степени и бо- лее по Амстутцу, ревматоидный артрит. Все эти со- стояния являются противопоказаниями к операции ресурфейсинга, но оптимальным выбором лечения здесь может быть операция миниинвазивного про- тезирования с сохранением шейки бедра. Во всех приведенных ситуациях одна большая головка из керамики или металла, имплантированная на мини- стволе, позволяет получить те же результаты, что при протезировании с ресурфейсингом и головки боль- ших размеров.

В настоящий момент еще нет исследований, которые сравнивали бы долю осложнений в отда- ленном периоде наблюдения после ресурфейсинга и традиционного протезирования бедра. Резуль- таты за короткий и средний периоды наблюдения (15−10 лет) показывают высокий процент пациентов с удовлетворительными результатами операции 95 и 99 %.

Необходимо заметить, что миниинвазивная операция с ресурфейсингом длится дольше, чем тра- диционное протезирование из-за технических слож- ностей, возникающих в процессе операции, когда не- обходимо сместить головку в абдоминальный карман и произвести точную центровку шейки, чтобы потом осуществить закрытие головки, не вызвав импин- джмента или откалывания кости, а также учитывать индивидуальные биомеханические параметры, по- этому на сегодняшний день эти операции выполняют- ся ограниченным кругом опытных хирургов лучших ортопедических центров, поскольку наиболее ча- стым осложнением при данном виде вмешательства является перелом шейки бедра из-за повреждения кортикального слоя при неправильном расположе- нии поверхностного протеза на головке бедра.

Протезирование коленного сустава: поверх- ностное монокомпартиментальное и бикомпар- тиментальное протезирование. Артроз коленного сустава может поражать:

только медиальную бедренно-большеберцовую часть (30 %): варусная деформация;

только латеральную бедренно-большеберцовую часть (15−22 %): вальгусная деформация;

только бедренно-надколенниковую часть (5−10 %): изолированный   артроз;

медиальную бедренно-большеберцовую и бед- ренно-надколенниковую части (45 %): варусный ар- троз 2 частей сустава;

латеральную бедренно-большеберцовую и бед- ренно-надколенниковую части (15 %): вальгусный артроз 2 частей сустава;

медиальную бедренно-большеберцовую и лате- ральную бедренно-большеберцовую части (10 %).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1. Сохранение шейки бедра

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 2. Ресурфейсинг бедра

 

 

В традиционной хирургии протезирование с за­ меной всего коленного сустава сопровождается резекцией 1−2 см бедренной кости и 1−2 см больше­ берцовой кости, удалением крестообразных связок, после чего имплантируется общий протез с получени­ ем в результате механического колена с нарушением походки, отсутствием проприоцептивной чувстви­ тельности, ограниченной подвижностью сустава и не­ возможностью вернуться к спортивной активности. Цель операции: устранить боль и восстановить базо­ вую физическую активность для рабочей и социальной жизни, но не спортивной. Сгибание, достигаемое после протезирования 110/120° против 155/160°, в норме.

Наша  философия,  основанная  на  стремлении к максимальному сохранению тканей, состоит в том, чтобы осуществлять, когда это возможно, частичный ресурфейсинг 1, 2 или 3 частей сустава и оставлять нетронутым то, что не вовлечено в патологический процесс. Сохраняются крестообразные связки, один или оба мениска, проприоцептивная чувствитель­ ность нормального сустава, восстанавливается нор­ мальная   амплитуда   движений   (0−155°)   и   боковая

и переднезадняя стабильность с возможностью вос­ становить спортивную активность (лыжи, теннис, плавание, легкий бег). Благодаря сохранению тканей, ревизионное вмешательство, выполняемое при не­ обходимости через 15−20 лет (у молодых пациентов), не сложнее первичного эндопротезирования. В кате­ гории пожилых пациентов частичное протезирова­ ние способствует уменьшению болевого синдрома и быстрому восстановлению функций сустава, благо­ даря чему значительно улучшается качество жизни.

Монокомпартиментальные медиальные и ла­ теральные протезы коленного сустава. За послед­ ние годы вновь возрос интерес к частичному мо­ нокомпартиментальному  протезированию  колена. С хирургической точки зрения данные операции представляются значительно менее инвазивными по сравнению с тотальным протезированием. Дей­ ствительно, связочный аппарат не повреждается, не повреждается механическая ось и нет необходимо­ сти затрагивать костно­мозговой канал с большим риском тромбоэмболии. Даже в случае неудачи и вы­ нужденного перехода к тотальному протезированию

 

 

 

малый объем резекции уменьшает потерю костной ткани. Не представляет особых проблем инфициро­ вание, которое если имеет место, то протекает менее выраженно. Наряду с этими преимуществами для хирурга, существуют преимущества и для пациента: кровопотеря до такой степени мала, что нет необхо­ димости в трансфузии крови, даже в случае биком­ партиментального протезирования в сравнении с то­ тальным протезированием меньше риск венозного тромбоза и сепсиса, короткие сроки госпитализации с более быстрым и полным восстановлением движе­ ний в суставе, большинство операций проводятся под проводниковой анестезией. Немаловажны также экономические преимущества данного типа операций.

Следует помнить, что хорошие результаты дости­ жимы только при строгой предоперационной оценке и выборе именно тех пациентов, у которых наиболее реально добиться максимально полного восстанов­ ления функции сустава с возвращением к рабочей и легкой спортивной активности. Огромную помощь в постановке диагноза и выборе метода операции оказывает артроскопия, которую мы часто выполня­ ем предварительно.

Поверхностное бимонокомпартиментальное протезирование коленного сустава. В случае ар­ троза 2 частей сустава и отсутствия артроза или бо­ левой симптоматики в бедренно­надколенниковом отделе сустава прибегают к бимонокомпартименталь­ ному протезированию (рис. 3). Это дает следующие преимущества: минимальную резекцию большебер­ цовой кости, удаление бедренного хряща, сохранение связочного аппарата колена, небольшие хирургиче­ ские манипуляции на бедренно­надколенниковой части сустава, небольшой кожный разрез, не повреж­ дающий разгибатели. Конечно, еще остаются диску­ тируемыми вопросы, касающиеся показаний к опера­ ции, хирургической техники, отдаленных результатов операций. Несомненно, эволюция технологии, более усовершенствованный инструментарий, применение компьютерной техники для восстановления равнове­ сия связочного аппарата, отсутствие необходимости вмешательства в области бедренно­надколенни­ ковой части сустава, положительные и очень вдох­ новляющие результаты операций усилили интерес к данному типу хирургического вмешательства. Если обратиться к истории, первые операции протези­ рования на коленном суставе были именно моно­ и бимонокондилярными, но поскольку в то время приходилось оперировать несовершенным инстру­ ментарием, показания к операциям были часто оши­ бочными, в итоге были получены неудовлетворитель­ ные результаты, что подтолкнуло хирургов отдать предпочтение операциям тотального протезирования колена. С точки зрения узко хирургической операция бимонопротезирования представляет собой проце­ дуру значительно менее инвазивную, чем тотальное протезирование. Действительно, связочный аппарат не поврежден, нет необходимости в костномозговом

инструментарии, возможна трехмерная коррекция деформированного сустава. При неудаче в ходе опе­ рации возможно перейти к тотальному протезирова­ нию, минимальная резекция костной ткани позволяет уменьшить ее расход, не представляют особых про­ блем возможные инфекции, которые при возникно­ вении легко разрешаются.

И здесь также залог успешного протезирования состоит в жестком отборе именно тех пациентов, у которых высока вероятность наиболее полного вос­ становления функции сустава. Если в самом начале данная операция была предназначена для лечения молодых пациентов, то в последующем она была предложена также и пожилым. Более того, исходя из нашего опыта, пожилые пациенты в большинстве случаев лучше переносят данную операцию.

Поверхностное бикомпартиментальное про­ тезирование коленного сустава цельным проте­ зом. Появились результаты наблюдений в ближайшем периоде после операций бикомпартиментального протезирования с относительно новым монолитным протезом, покрывающим медиальную бедренно­ большеберцовую поверхность сустава и бедренный блок (рис. 4). Пока еще нет результатов отдаленного периода наблюдения, позволяющих предполагать, что такое «форсированное» выравнивание поверхно­ стей сустава в будущем может нарушить продолжи­ тельность жизни протеза, а ближайшие исследования демонстрируют превосходные результаты у молодых активных мужчин с высокими функциональными по­ требностями при условии, что отсутствует поражение передней крестообразной связки и нет выраженной варусной деформации сустава.

За 35 месяцев нами было выполнено 96 операций бикомпартиментального поверхностного протезиро­ вания цельным протезом. Через 2 недели у большин­ ства пациентов получены превосходные результаты: они смогли передвигаться без помощи костылей.

Поверхностное бикомпартиментальное проте­ зирование коленного сустава модульным протезом. Оперативный подход, который может представлять альтернативу монолитному поверхностному протези­ рованию сустава, — это модульный составной протез бедренно­надколенниковый и бедренно­большебер­ цовый (чаще медиальный), который позволяет выпол­ нять протезирование 2 частей сустава независимо друг от друга, правильно расположить и скорректи­ ровать составляющие части сустава по фронтальной оси и оси вращения дистальной части бедра, не на­ рушая положения протеза, и в соответствии с тем, как имплантированы компоненты протеза в смежной части сустава (рис. 5).

Кроме того, подобный тип протезирования допускает подобрать части протеза необходимого размера в соответствии с вариабельностью геоме­ трии частей  сустава,  правильно  скомпоновать  их и добиться тем самым необходимой стабильности. До­ бавим, что технически данная операция выполняется

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 3. Бимонокомпартиментальное протезирование колена

 

 

проще, чем монолитное поверхностное протезиро­ вание. Операции на колене с сохранением тканей — изолированные монокомпартиментальные или бед­ ренно­надколенниковые протезы — вызывают большой интерес хирургов уже около 3 десятилетий, т. е. с са­ мого начала своего появления. В начале эти операции выполнялись в редких случаях и только в отдельных ортопедических центрах, в основном же осущест­ влялись тотальное протезирование сустава или кор­ ректирующие остеотомии. Сегодня поверхностное бикомпартиментальное протезирование проводится чаще, так как получило признание хирургов благода­ ря продемонстрированным результатам операций.

Быстрые изменения технологий, направлен­ ность на миниинвазивность хирургического доступа и  растущее  количество  операций  поверхностного

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 4. Бикомпартиментальный цельный протез (DEUCE)

частичного протезирования колена позволили в даль­ нейшем совместить эти 2 концепции — сохранение тканей сустава при выполнении ресурфейсинга. Важность этой стратегии и данного хирургического метода имеет двойное значение. Во­первых, многие пациенты, подвергающиеся тотальному протезиро­ ванию колена, на самом деле имеют артроз только 2 частей сустава: медиальной и бедренно­надколен­ никовой или менее часто латеральной и бедренно­ надколенниковой, без значительной деформации сустава, при оптимальном объеме движений в суставе и непораженных крестообразных связках. Поскольку большинство этих пациентов молоды и физически активны, данный оперативный подход кажется более целесообразным и щадящим по сравнению с тотальным протезированием колена, особенно если учитывать ограниченность жизни протеза. С  дру­ гой стороны, тем пациентам, которые подвергаются бедренно­надколенниковому протезированию, но имеют также сопутствующую хондропатию бедренно­ большеберцового отдела, которая со временем неиз­ бежно приведет к артрозу, как можно скорее должно быть предложено тотальное протезирование. То же самое касается и других операций однокамерного протезирования, не имеющих успеха по причине не­ дооцененной симптоматики пораженной артрозом бедренно­надколенниковой части сустава. В таких случаях предпочтение отдается тотальному протези­ рованию колена. Преимуществом модульного биком­ партиментального протезирования  по  сравнению с тотальным протезированием, кроме сохранения костной ткани, является сохраненная проприоцеп­ тивная чувствительность сустава и физиологическая кинематика колена благодаря оставшимся нетрону­ тыми передней и задней крестообразным связкам. Можно также добавить, что поверхностное биком­ партиментальное  протезирование  —  это  операция

 

 

 

выбора у пациентов с выраженным артрозом, кото­ рые не хотят выполнять тотальное протезирование, так как рассматривают его как последний возможный вариант хирургического лечения.

В некоторых случаях, когда поражение 2 частей сустава представлено одной, но достаточно обшир­ ной областью поражения хряща или так называемым целующимся повреждением, умеренно выраженным (shouldered defect), мы выполняем модульное био­ протезирование, т. е. вместо установки протеза по­ крываем зону с потерей хряща стволовыми клетками с целью достичь максимальной функциональности, уменьшения боли и со временем, при необходимо­ сти, осуществить повторное вмешательство через 10−15 лет с новым поверхностным (не тотальным!) протезом. Такая тактика очень важна при лечении мо­ лодых пациентов.

Тотальное двустороннее одномоментное про­ тезирование коленного сустава. Когда артроз пора­ жает оба коленных сустава (в 80 % случаев), даже если степень его тяжелее только с одной стороны, но боле­ вой синдром и уменьшение объема движений присут­ ствуют в обоих суставах, мы считаем, что выполнение одномоментного  двустороннего   протезирования, а не поэтапного фундаментально при условии, что выполняется миниинвазивное вмешательство. В этом случае пациент подвергается оперативному вмеша­ тельству, анестезии и реабилитации единственный раз и для возвращения к нормальной активности по­ сле психофизической нагрузки, которую он перенес, потребуется всего 2, а не 14−16 месяцев. Уже в пер­ вые 2−3 дня после операции пациент ходит с опорой на 2 трости и без помощи костылей. При поэтапном протезировании суставов пациенты после операции на одном колене возвращаются для операции на вто­ ром суставе не раньше чем через 5−6 месяцев по при­ чине психофизического стресса, рабочего графика и т. д., поэтому пациент не может в полной мере оценить преимущества, которые дает оперативное лечение до тех пор, пока не будет завершена реаби­ литация после операции на втором суставе.

Но самое главное, что из­за двусторонней де­ формации, которую вызывает артроз, при операции всегда требуется удлинить конечность как минимум на 1−1,5 см с каждой стороны, чтобы восстановить центр вращения бедра и выпрямить деформацию, например варусную, в процессе которой конечность естественно укоротилась. В такой ситуации одновре­ менное протезирование означает восстановление нормальной длины обеих конечностей, и наоборот, установка изолированного одностороннего протеза приведет к последующей дисметрии и хронической боли в пояснице, которая не корректируется ни фи­ зиотерапией, ни лекарственными препаратами до тех пор, пока не установлен протез на другой ноге, с усло­ вием, что обе конечности имеют одинаковую длину, таз скорректирован в положение полной ортогональ­ ности без сколиотических поясничных компенсиру­ ющих девиаций из­за дисметрии. Все клинические исследования протезирования с миниинвазивной техникой продемонстрировали количество общих осложнений не больше чем при одностороннем про­ тезировании и рассеяли сомнения относительно большей кровопотери и продолжительной госпита­ лизации.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 5. Модульный протез (монокомпартиментальный и бедренно­надколенниковый)

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Borus T., Thornhill T. Unicompartmental knee arthroplasty //
  2. Am. Acad. Orthop. Surg. 2008; 16: 9−18.
  3. Newman , Pydisetty R.V., Ackroyd C. Unicompartmental or total knee replacement: the 15-year results of a prospective randomised controlled trial // J. Bone Joint Surg. Br. 2009; 91: 52−57.
  4. Laskin S. Minimally invasive total knee replacement using a mini-mid vastus incision technique and results // Surg. Technol. Int. 2004; 13: 231−238.
  5. Laskin S. Minimally invasive total knee arthroplasty: the results justify its use // Clin. Orthop. Relat. Res. 2005; 440: 54−59.
  6. Leopold S. Minimally invasive total knee arthroplasty for osteoarthritis // N. Engl. J. Med. 2009; 360 (17): 1749—1758.

 

  1. Kozinn C., Scott R. Unicondylar knee arthroplasty // J. Bone Joint Surg. Am. 1989; 71: 145−150.
  2. Swienckowski J., Pennington D.W. Unicompartmental knee arthroplasty in patients sixty years of age or younger // J. Bone Joint Surg. Am. 2004; 86 (Suppl. 1): 131−142.
  3. Newman H., Ackroyd C.E., Shah N.A. Unicompartmental or total knee replacement? // J. Bone Joint Surg. Br. 2001; 80: 862−865.
  4. Repicci J. Mini-invasive knee unicompartmental arthroplasty: bone-sparing technique // Surg. Technol. Int. 2003; 11: 282.
  5. Comparing in vivo kinematics of unicondylar and bi- unicondylar knee replacement / S. Banks [et al.] // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. 2005: 13: 551−556.

 

Поступила 15.05.2014

 

 

 

 

 

 

ПОВЫШЕНИЕ ПРИВЕРЖЕННОСТИ К АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ЭФФЕКТИВНОГО КОНТРОЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ (ПРОГРАММА ПРЕСТИЖ)

 

Т.А. Нечесова, О.В. Забаровская

 

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

 

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

Для повышения приверженности к лечению разработана программа, вклю- чающая сочетанное  использование обучения  пациентов модификации  обра- за жизни и эффективного контроля артериального давления. В исследование включено 1497 пациентов с артериальной гипертензией с неэффективной антигипертензивной терапией на предшествующем этапе лечения. Через год обучения и лечения у 74,2 % пациентов был достигнут целевой уровень артери- ального давления, 74 % пациентов изменили характер питания, на 13,2 % сни- зилось число куривших. Число пациентов, регулярно принимающих терапию, возросло с 42 до 96 %.

 

артериальная гипертензия,  целевое артериальное давление, приверженность

к гипотензивной терапии, кардиоваскулярные факторы риска

 

 

KEYWORDS                                                                                                                    

 

 

 

arterial hypertension, target blood pressure, antihypertensive therapy compliance, cardiovascular risk modifiers

To enhance treatment compliance a program that includes a combination of education of patients and modification of their lifestyle and efficient blood pressure control, has been developed. The study included 1497 subjects with arterial hypertension with preceding ineffec- tive antihypertensive therapy. After one year of education and treatment, 74,2 % of subjects at- tained target blood pressure, 74 % of subjects had changed nutrition pattern, and the number of smokers decreased by 13,2 %. The quantity of subjects who regularly received the therapy increased from 42 to 96 %.

 

 

 

 

 

Артериальная гипертензия (АГ) остается важной проблемой здравоохранения в связи с ее высокой распространенностью и большим риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако несмотря на наличие доступных антигипертензивных препара- тов, эффективность которых доказана в многоцентро- вых исследованиях, контроль артериального давления (АД) у пациентов с АГ остается низким [1–6].

В 2008 г. было проведено исследование по оцен- ке контроля АД и профиля риска сердечно-сосуди- стых заболеваний у лиц с АГ из стран Центральной и Восточной Европы: Албания, Беларусь, Босния, Чешская Республика, Латвия, Румыния, Сербия, Сло- вакия и Украина (BP-CARE). В исследование было включено 7860 больных АГ в возрасте от 30 до 75 лет, из которых 70 % имели высокую степень риска раз- вития сердечно-сосудистых осложнений. Несмотря на широкое применение комбинированной терапии (87 %), контроль АД у пациентов был низким — 27,1 %. В Республике Беларусь эффективно лечились 21,7 % пациентов с АГ [7]. По мнению авторов исследования BP-CARE, низкий контроль АД остается нерешенной проблемой для европейских стран и влечет за собой серьезные последствия для здравоохранения этих стран, так как низкий контроль уровня АД связан с до- стоверным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них [1, 7–12].

Выделяют несколько причин неэффективного контроля АД. Примерно у 10 % больных встречается истинно резистентная гипертензия, которая требует применения трех и более гипотензивных препара- тов для снижения АД [13]. Вторая причина — непра- вильный выбор антигипертензивных препаратов или нерациональные их комбинации. Третий фактор — инерция врачей. Важную роль в низком контроле АГ играет приверженность пациентов к лечению, кото- рая различается в разных странах мира. Так, по дан- ным S.H. Simpson и соавт., почти 67 % американцев привержены к  антигипертензивной  терапии  [14], а G. Mazzaglia и соавт. (2009) отмечают, что у 51,4 % итальянцев c АГ — низкая приверженность к лече- нию [15]. По данным Ф.Т. Агеева (2011), среди рос- сийских амбулаторных больных АГ более 60 % слабо привержены к лечению [16]. Основными причинами низкой приверженности пациентов к лечению яв− ляется отсутствие понимания необходимости изме- нения образа жизни, а также важности достижения контроля АД. Несомненно, большое значение к сни- жению приверженности к лечению имеют нежела- тельные явления, которые наблюдаются при приеме гипотензивных препаратов. Повышение привержен- ности больных к лечению — одно из центральных на- правлений современной медицины. Очевидно, что добиться  соблюдения  пациентами  рекомендаций

 

 

 

можно только при сотрудничестве врача и больного. Необходимо, чтобы пациенты понимали все особен- ности своего заболевания, его причины, возможные исходы, а также основные подходы к немедикамен- тозному лечению и фармакотерапии. Если пациент осознает, как он может улучшить образ жизни для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, а также как важно регулярно принимать антигипер- тензивные препараты, то это значительно повышает эффективность лечения АГ [2].

Для того чтобы помочь врачам донести эти ос- новные идеи пациентам с АГ, в Республике Беларусь была проведена программа ПРЕСТИЖ (ПРивЕржен- ноСть к антигиперТензивной терапИи для снижения риска ослоЖнений).

Цель программы — повысить приверженность к назначенному лечению и увеличить количество пациентов с контролируемым АД за год наблюдения.

Дизайн исследования. Исследование ПРЕСТИЖ — проспективное, открытое, многоцентровое. Для про- ведения этого исследования были привлечены 187 вра- чей первичного звена трех городов Республики Беларусь (Минск, Брест, Витебск). Привлечение врачей первичного звена здравоохранения дает возмож- ность накопить сведения об эффективности и без- опасности любого  антигипертензивного  препарата в реальной повседневной практике врача.

Дизайн исследования соответствовал требованиям Хельсинской декларации по этическим принципам выполнения медицинских исследований с участием человека в качестве объекта исследования. До вклю- чения в исследование каждый больной подписывал информированное добровольное согласие пациента. Исследование продолжалось 12 месяцев и состояло из трех этапов.

На первом этапе были подготовлены методиче- ские материалы: брошюра и набор информацион- ных листовок по отдельным факторам риска, а также дневник самоконтроля АД. Проводилось обучение врачей — участников исследования по работе с мето- дическим материалом. Были подготовлены анкеты для анкетирования пациентов в целях выявления приверженности к лечению.

На втором этапе осуществлялся скрининг больных, включение их в группы наблюдения, анкетирование, выдача методической литературы и назначение анти- гипертензивной терапии.

На третьем, основном, этапе проводился под- бор антигипертензивной терапии, а также оценка эф- фективности и безопасности назначенного лечения. В конце третьего этапа проводилось повторное ан- кетирование пациентов.

Пациенты. В исследование включали пациентов старше  18  лет  с  уровнем  систолического  АД  (САД)

≥ 140 мм рт. ст. и диастолического АД (ДАД) ≥ 90 мм рт. ст.

Критерии исключения пациентов: возраст менее 18 лет; беременность, кормление грудью;

женщины репродуктивного возраста, не исполь- зующие адекватную контрацепцию или планирующие беременность;

известная гиперчувствительность к периндопри- лу или другим иАПФ, в особенности известный случай ангионевротического отека на любой иАПФ в анамне- зе, а также идиопатический или наследственно-обу- словленный ангионевротический отек в анамнезе;

известная гиперчувствительность к индапамиду или сульфониламидам;

пациенты, имеющие прогрессирующие фаталь- ные заболевания/ожидаемую продолжительность жизни менее чем 2 года;

тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин), пациенты на гемодиализе;

печеночная энцефалопатия, тяжелая печеночная недостаточность;

гиперкалиемия;

пациенты с нелеченой сердечной недостаточ- ностью;

злоупотребление лекарственными препаратами, наркомания, алкоголизм или другие патологические зависимости в анамнезе.

При включении пациентов формировались две группы наблюдения и лечения: I группа (n = 274) — па- циенты с впервые диагностированной АГ; II группа (n = 1223) — пациенты, принимавшие ранее ингиби- торы ангиотензинпревращающего фермента (в виде монотерапии или в свободной комбинации) и не до- стигшие целевого уровня АД.

Лечение. На первом визите после проведен- ного обследования и заполнения анкеты пациенты получали информационные обучающие материалы, дневник самоконтроля АГ, диспенсеры для лекарств, разделенные по дням недели, а также магниты с на- поминанием ежедневного приема препаратов, назна- ченных врачом.

Пациентам I  группы  назначали  периндоприл в дозе 5 мг в сутки, а при наличии ≥ 3 факторов риска — периндоприл в дозе 10 мг/сутки.

У пациентов II группы заменяли ранее принимае- мый ингибитор ангиотензинпревращающего фермен- та на периндоприл в дозе 10 мг/сутки.

Через три недели лечения у пациентов I группы при отсутствии эффекта от монотерапии периндопри- лом в дозе 5 мг дозу последнего увеличивали до 10 мг в сутки. При последующем наблюдении в случае недостижения целевых уровней АД к периндоприлу добавляли индапамид 1,5 мг 1 таблетка в сутки.

Во время каждого визита оценивали и реги- стрировали  в  личной  карточке  пациента  наличие и выраженность побочных реакций, а также оцени- вали переносимость терапии как очень хорошую, хорошую, среднюю или плохую.

Начиная со второго визита врач, задавая кон- трольные вопросы, проверял, насколько пациент усвоил предоставленный информационный обучаю- щий материал и изменил ли он образ жизни.

 

 

 

Статистический анализ. Статистическая обра- ботка полученных в исследовании результатов произ- водилась с помощью программы Statistiсa 7.0 StatSoft Inc. (USA) с предварительной проверкой соответствия рассматриваемых переменных нормальному рас- пределению по критерию Шапиро-Уилка. Распреде- ление исследуемого признака считали нормальным при р > 0,05. Для количественных значений с нор- мальным распределением применяли параметриче- ские методы сравнения и использовали t-критерий Стьюдента. К количественным признакам, имеющим распределение, отличное от нормального, приме- няли непараметрические методы и использовали U-критерий Манна-Уитни. Для сравнения двух связан- ных выборок использовали критерий Вилкоксона (W) или парный t-критерий Стьюдента. Во избежание про- блемы множественных сравнений при анализе трех и более независимых групп в зависимости от распре- деления использовали метод Краскела-Уоллиса (Н) либо применяли параметрический однофакторный анализ вариаций (ANOVA). Для сравнения групп по ка- чественному бинарному признаку строили таблицы сопряженности и использовали точный критерий Фишера или критерий χ2. В зависимости от вида рас- пределения данные представлены в виде среднего значения (М) ± стандартное отклонение (SD) или ме- дианы (Ме) и межквартильного размаха [Р25; Р75]. За критический уровень статистической значимости принимали вероятность безошибочного прогноза, равную 95 % (р < 0,05).

Результаты. В исследовании приняли участие 1497 пациентов, средний возраст которых составил 54,5 ± 12,2 года. Женщин — 885 (59,1 %), мужчин —

612 (40,9 %). Характеристика больных представлена

в табл. 1.

На момент включения в исследование более 80 % пациентов имели факторы риска: у 79,1 % (n = 1184) была гиперхолестеринемия; 18,1 % (n = 270) курили;

 

 

Таблица 1

 

 

 

Параметр
Исследуемые пациенты
Группа I (n = 274), M ± SD Группа II (n = 1223), M ± SD Всего (n = 1497),

M ± SD
Муж. 152 461 612
Жен. 112 762 885
Возраст, лет 47,5 ± 9,6 56,3 ± 11,6 54,5 ± 12,2
Рост, см 171,6 ± 8,4 168,5 ± 8,3 169,3 ± 8,5
Масса тела, кг 82,1 ± 14,9 85,7 ± 15,1 85,6 ± 15,2
ИМТ, кг/м2 27,7 ± 4,0 30,2 ± 4,8 29,8 ± 4,7
ОТ, см 92,6 ± 12,2 96,2 ± 13,1 95,8 ± 13,2
 

Характеристика включенных в исследование пациентов

у 11 % (n = 164) диагностирован сахарный диабет

2 типа;  поражение  органов-мишеней  отмечалось у 53,6 % (n = 802) больных; 5,8 % (n = 86) перенесли в прошлом инфаркт миокарда; 3,9 % (n = 58) — мозго- вой инсульт; сердечная недостаточность диагности- рована у 15 % (n = 224) пациентов, низкую физическую активность отмечали 56,3 % (n = 842) лиц.

До начала исследования, по данным анкетиро- вания, 97,4 % больных принимали антигипертензив− ное лечение: 52,3 % — в виде монотерапии; 45,1 % — комбинированное. Однако регулярное лечение при- нимали только 42,3 % лиц, а эффективно лечились — 13,9 %. 234 (19,1 %) пациента отметили, что отме- нили ранее назначенную терапию из-за появления побочных действий антигипертензивных препара- тов: 116 — из-за кашля; 16 — сухости во рту; 40 — отеков на нижних конечностях; 12 — слабости и боли в серд- це; 22 — головной боли; 7 — головокружения; 16 — сыпи на теле; 3 — диспепсии; 2 — сердцебиения.

Из 1497 пациентов, включенных в исследование, все визиты прошли 1401 человек, которые составили популяцию для оценки приверженности к лечению и его эффективности. В начале исследования все паци- енты получили брошюру, в которой им сообщалось о причинах развития АГ, методах ее контроля, а также о необходимости соблюдения всех рекомендаций врача. Основные акценты делали на умении паци- ента управлять своим образом жизни: рационально питаться, снижать потребление алкоголя, прекратить курить, повысить физическую активность. Все паци- енты получили подробную информацию о правилах самоконтроля АД в домашних условиях. Изучение изменения образа жизни было проведено по ана- лизу ответов на вопросы анкет, которые пациенты заполняли до и после 12 месяцев наблюдения и ле- чения.

Результаты   анкетирования.   Ознакомились с предлагаемым информационным материалом 98,9 % (n = 1386) пациентов, 97 % (n = 1345) из них отве- тили, что он им был очень полезен, 74,5 % (n = 911) изме- нили характер питания, 40 % (n = 489) снизили вес и 6,2 % (n = 76) бросили курить. Показатель индекса массы тела в целом снизился с 29,1 ± 4,7 до 28,1 ± 5,1 кг/м2

(t = 7,9; p < 0,001).

В начале исследования 79 % пациентов имели уровень общего холестерина >  5,2  ммоль/л,  через 12 месяцев число таких пациентов снизилось в 2 раза и составило 38 %. До включения в исследование курили 18 % лиц, при завершении их число снизилось до 13,2 %.

До включения в исследование (по результатам анкетирования) 42 % пациентов регулярно принима- ли лекарственные препараты, по завершении 96 % стали приверженными к лечению. Среди мужчин чис- ло приверженных к лечению выросло с 28,9 до 97 %, среди женщин — с 51,7 до 96 %.

Оценка гипотензивной терапии. Исходно 778 (52 %) пациентам был назначен периндоприл в монотерапии,

 

 

 

а 719 (48 %) — в комбинации с бета-блокаторами, ди- уретиками или антагонистами кальция. 447 (31,7 %) пациентов к концу исследования остались на моноте- рапии периндоприлом, 964 (68,3 %) — на комбинации периндоприла с другими антигипертензивными пре- паратами.

Медианы значений САД и ДАД достоверно сни- жались от визита к визиту и к концу исследования

составили 130 [125; 140] и 80 [80; 85] мм рт. ст. соответ-

ственно (рис. 1 и 2).

В целом по всей группе САД снизилось за 12 ме- сяцев лечения на 30 мм рт. ст. и ДАД — на 15 мм рт. ст. Целевой уровень АД (< 140/90 мм рт. ст.) был достиг− нут у 74,2 % (n = 1039) человек. Динамика АД от визита к визиту у мужчин (n = 561) и женщин (n = 840) досто- верно не отличалась (рис. 3).

 

 

260

 

 

240

 

220

 

200

 

180

 

160

 

140

 

120

 

100

 

80

 

60

 

 

 

pp<<00,0,00011

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

--3300ɦмɦмɪɬр.ɫт.ɬ.ст.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Median

25 %-75 %

Min-Max

 

0 мес          1 мес           6 мес         12 мес

Рис. 1. Колебания уровней систолического артериального давления среди пациентов на протяжении всего периода исследования

 

160

 

 

140

 

120

 

100

 

80

 

60

pp<<0,,000011

 

 

 

40

--1155 ɦммɦрɪтɬ. с.ɫтɬ. 20

 

0

0 мес          1 мес           6 мес         12 мес

 

 

Median

25 %-75 %

Min-Max

 

Рис. 2. Колебания уровней диастолического артериального давления среди пациентов на протяжении всего периода исследования

 

 

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 мес                    1 мес                 6 мес                   12 мес

 

 

 

 

САД Ж САД М ДАД Ж ДАД М

 

Рис. 3. Динамика уровней систолического и диастолического артериального давления среди мужчин и женщин на протяжении всего периода исследования

 

 

 

Однако процент пациентов, достигших целевого уровня АД, в группе мужчин был достоверно выше 77,9 % (n = 437) vs. 71,7 % (n = 602) (p = 0,012, рис. 4).

В группе пациентов, которые ранее не прини- мали лечение (I группа), в результате проведенной терапии САД снизилось на 23 мм рт. ст. (-15,3 %, p < 0,001); ДАД — на 10 мм рт. ст. (-11,1 %, p < 0,001).

Во второй группе, где ранее принимаемые инги- биторы АПФ были заменены на периндоприл, САД снизилось на 30 мм рт. ст. (-18,8 %, p < 0,001); ДАД на −17 мм рт. ст. (-17,5 %, p < 0,001). Дополнительное

снижение АД во II группе регистрировалось неза- висимо от того, какой именно ингибитор АПФ ранее принимали пациенты (табл. 2).

Переносимость и нежелательные побочные эффекты лечения. Прекратили принимать назна- ченное лечение 86 пациентов (5,8 %): по объективным обстоятельствам (смена места жительства, финансо- вые причины) — 35 (2,4 %), не явились на визиты без объяснения причин — 10 (0,7 %), 25 (1,7 %) пациентов самостоятельно изменили схему лечения, 2 (0,1 %) человека    умерли    по    причинам,    не    связанным

 

 

 

 

120,0 %

 

 

100,0 %

 

 

80,0 %

 

 

60,0 %

 

 

40,0 %

 

 

20,0 %

 

 

 

 

22,1 %

 

 

 

 

 

 

77,9 %

 

p = 0,012

 

 

 

 

28,3 %

 

 

 

 

 

 

71,7 %

 

 

 

 

 

 

Не достигли целевого АД

 

 

Достигли целевого АД

 

 

 

0,0 %

Мужчины                              Женщины

 

Рис. 4. Процент исследуемых, достигших целевого уровня артериального давления, среди мужчин и женщин к концу исследования

 

Таблица 2

 

Снижение артериального давления после перевода пациентов на периндоприл

 

 

 

Группа пациентов
1-й визит (0 месяцев)  

4-й визит (12 месяцев)
 

Достигли целевого уровня АД
САД,

мм рт. ст.
ДАД,

мм рт. ст.
САД,

мм рт. ст.
ДАД,

мм рт. ст.
Снижение САД, мм рт. ст. Снижение ДАД, мм рт. ст.
Me [25; 75] (%) n (%)
Не лечившиеся пациенты

(n = 274)
 

150

[150; 160]
 

90

[90; 90]
 

127

[120; 130]
 

80

[80; 80]
 

−23 (-15,3)*
 

−30 (-18,8)*
 

177 (72)
Переведенные с эналаприла (n = 655)  

150

[140; 160]
 

100

[95; 100]
 

125

[120; 130]
 

80

[80; 85]
 

−25 (-16,7)*
 

−20 (-20)*
 

544 (83)
Переведенные с лизиноприла (n = 345)  

160

[150; 170]
 

95

[90; 100]
 

135

[130; 145]
 

80

[80; 90]
 

−25 (-15,6)*
 

−15 (-15,8)*
 

189 (55)
Переведенные с рамиприла (n = 35)  

160

[150; 160]
 

95

[90; 100]
 

130

[130; 140]
 

80

[80; 90]
 — 30 (-18,8)*  

−15 (-15,8)*
 

22 (63)
Переведенные с фозиноприла (n = 28)  

155

[150; 160]
 

95

[90; 100]
 

135

[128; 140]
 

81

[80; 90]
 

−20 (-12,9)*
 

−14 (-14,7)*
 

14 (50)

 

* p < 0,001.

 

 

 

с сердечно-сосудистой патологией, 1 (0,1 %) пере- нес острое нарушение мозгового кровообращения, 2 (0,2 %) женщины прекратили принимать периндо- прил из-за планирования беременности. У 13 (0,9 %) пациентов были зарегистрированы нежелательные побочные явления и плохая переносимость препара- та. Наиболее частыми побочными реакциями, кото- рые вынуждали больных прекратить лечение, были: кашель — 6 пациентов (0,4 %), аллергические реакции — 5 пациентов (0,3 %); значительно реже наблюдались головная боль и головокружение — по 2 пациента (0,2 %).

На протяжении всего исследования пациенты были удовлетворены проводимым лечением. По за- вершении исследования 99 % лиц оценили переноси- мость лечения как хорошую и 92 % через 12 месяцев лечения отметили, что у них улучшилось самочув− ствие и качество жизни.

Обсуждение. Проведение программы ПРЕСТИЖ было направлено на повышение мотивации пациен- тов к изменению образа жизни и приверженности к медикаментозной терапии. Благодаря комплексно- му подходу удалось добиться снижения ряда важных факторов риска: массы тела, числа курящих, уровня общего холестерина в плазме крови. В 1,8 раза уве- личилось число пациентов, регулярно принимающих антигипертензивное лечение. В начале исследования базисным препаратом для лечения АГ был выбран периндоприл как один из самых изученных ингиби- торов АПФ. Данные, полученные в многочисленных клинических исследованиях, убедительно доказы- вают, что периндоприл эффективно снижает АД при различных клинических состояниях [17–20]. Следует подчеркнуть, что доказана эффективность периндо- прила даже у пациентов, у которых целевой уровень АД не был достигнут при лечении другими ингибито- рами АПФ [21]. В исследовании ASCOT периндоприл доказал свою эффективность в группе пациентов с АГ и факторами риска [22]. В нашем исследовании более 80 % пациентов имели факторы риска сердечно-со- судистых осложнений. У 74,2 % лиц удалось добиться целевого уровня АД. Клинически значимые снижения

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / С. Mancia [et al.] // Hypertens. 2007; 25: 1105—1187.
  2. Wolf-Maier K., Cooper S., Kramer H. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada, and the United States // Hypertension. 2004; 43: 10−17.
  3. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective  drug  therapies  in  coronary  patients  from

АД и его эффективный контроль были отмечены как у больных с впервые выявленной АГ (I группа), так и у ранее лечившихся пациентов (II группа). Выра- женный гипотензивный эффект был характерен и для мужчин и для женщин, однако число пациентов, до- стигших целевого уровня АД, достоверно выше среди мужчин (77,9 % и 71,7 % соответственно, р = 0,012).

При переводе с эналаприла на периндоприл было  получено  дополнительное  снижение   САД на 25 мм рт. ст. (-16,7 %), ДАД — на 20 мм рт. ст. (-20 %). При замене лизиноприла периндоприлом САД допол- нительно снизилось на 25 мм рт. ст. (-15,6 %), ДАД — на 15 мм рт. ст. (-15 %). В сравнении с рамиприлом пе- риндоприл дополнительно снизил САД на 30 мм рт. ст. (-18,8 %), ДАД — на 15 мм рт. ст. (-15,8 %). В сравнении с фозиноприлом периндоприл также снижал уровень САД и ДАД на 20 мм рт. ст. (-12,4 %) и 14 мм рт. ст. (-14,7 %) соответственно.

Результаты, полученные в исследовании ПРЕ- СТИЖ, согласуются с выводами авторов других иссле- дований по оценке эффективности периндоприла, проведенных у пациентов с АГ, которые получали лечение на уровне врачей общей практики. Отличие нашего исследования — более длительный период на- блюдения и лечения пациентов, который продемон- стрировал способность периндоприла эффективно удерживать целевой уровень АД в течение года.

Следует отметить высокую приверженность па- циентов к лечению: только 5,8 % больных выбыли из исследования. Известно, что часто основная причина низкой приверженности к лечению — нежелательные явления, которые возникают при приеме гипотензив− ных препаратов. У 1/3 пациентов на фоне антигипер- тензивного лечения возникают новые жалобы, среди которых часто встречаются головокружение (9 %), отек лодыжек (7 %), головная боль (5 %), слабость (4 %) [23]. При приеме ингибиторов АПФ самым частым нежелательным эффектом является сухой кашель [24, 25]. В нашем исследовании кашель встречался у 0,4 % пациентов, аллергические реакции — у 0,3 %. В целом 99 % пациентов, завершивших лечение, оценили его переносимость как хорошую и отличную.

 

 

 

 

 

 

22 European countries / К. Kotseva [et al.]; EUROASPIRE Study Group // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2009; 16: 121−137.

  1. Trends in blood pressure control and antihypertensive treatment in clinical practice: the Brisighella Heart Study / С. Borghi [et al.] // Hypertens. 2004; 22: 1707—1716.
  2. Blood pressure control and risk of stroke in untreated and trea- ted hypertensive patients screened from clinical practice: results of the ForLife study / Mancia [et al.] // J. Hypertens. 2005; 23: 575−581.
  3. Stroke and coronary heart disease in treated hypertension -

 

 

 

a prospective cohort study over three decades / Т. Almgren [et al.] // J. Intern. Med. 2005; 257: 496−502.

  1. Blood pressure control and cardiovascular risk profile in hyper- tensive patients from central and eastern European countries; results of the BP-CARE Study // Eur. Hear J. 2010; 33: 218−225.
  2. Cardiovascular risk profile and blood pressure control in Italian hypertensive patients under specialist care / Mancia [et al.] // J. Hypertens. 2004; 22: 51−57.
  3. Mourad J., Bertrand M. Impact of antihypertensive treatment on mortality: a late breaking analysis of recent  trials in hypertension // J. Hypertens. 2010; 28: 437−495.
  4. Trends and cardiovascular mortality effects of state-level blood pressure and uncontrolled hypertension in the United States / М. Ezzati [et al.] // Cir 2008; 117: 905−914.
  5. EUROASPIRE. A European Society  of  Cardiology  survey of secondary prevention of coronary heart disease: principal results. EUROASPIRE Study Group. European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events // Eur. Heart. 1997; 18: 1569—1582.
  6. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries; principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme // Eur. Hear J. 2001; 22: 554−516.
  7. Resistant hypertension revisited: a comparison of two university-based cohorts / P. Garg [et al.] // Am. J. Hypertens. 2005: 18 (5 Pt. 1): 619−626.
  8. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality / H. Simpson [et al.] // Br. Med. J. 2006; 333: 15.
  9. Adherence to antihypertensive medications and cardiovascular morbidity among  newly  diagnosed   hypertensive   patients   / Mazzaglia [et al.] // Circulation. 2009; 120 (16): 1598—1605.
  10. Effect of the presence of a drug in the list of supplementary drug provision on compliance to its administration by outpatients

with arterial hypertension / F.T. Ageev [et al.] // Kardiologia. 201; 1 (4): 21−25.

  1. Clinical experience with perindopril in patients nonresponsive to previous antihypertensive therapy: a large US community trial / W. Guo [et al.] // A J. Ther. 2004; 11: 199−205.
  2. Perindopril for control of blood pressure in patients with hypertension and other cardiovascular risk factors: an openlabel, observational,  multicentre,   general   practice-based   study   /

R.l. Ogilvie [et al.] // Clin. Drug. Investig. 2008; 28: 673−686.

  1. Ionescu D.D. Antihypertensive efficacy  of  perindopril 5−10 mg/day in primary health care: an open-label, prospective, observational study // Drug. Investig. 2009; 29: 767−776.
  2. Karpov , Shal’nova S.A., Deev A.D. Prestarium in patients with arterial hypertension and ischemic heart disease (or risk factors): safe achievement of target blood pressure level (the PREMIERA study) // Kardiologia. 2006; 46: 21−27.
  3. Antihypertensive utility of perindopril in a large, general practice-based clinical trial / Julius [et al.] // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2004; 6: 10−17.
  4. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo- Scandinavian CardiacOutcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial / В. Dahlof [et al.] // Lanc 2005; 366: 895−906.
  5. Cheung B.M., Wong Y.L., Lau С. Queen Mary Utilization of Antihypertensive Drugs Study: side-effects of antihypertensive drugs // J. Clin. Pharm. Ther. 2005; 30: 391−399.
  6. Luque C., Vazquez Ortiz M. Treatment of ACE inhibitor- induced cough // Pharmacotherapy. 1999; 19: 804−810.
  7. Bangalore , Kumar S., Messerli F. Angiotensin-cnverting enzyme inhibitor associated cough: deceptive information from the Physicians’ Desk Reference // Am. J. Med. 2010; 123 (15): 1016—1030.

 

 

 

 

 

Врачи, принимавшие участие в исследовании Минск: Абдольван Е.Ю., Авдеенко Е.Г., Адамце-   вич Е.И., Алехно И.Ф., Андреева Н.Л., Антонович Ж.В., Артюшевская О.А., Баевская Т.В., Базлова Э.В., Бала- кир Н.Л., Балащенко Т.В., Бармуцкая Г.Ш., Бекиш С.М., Бельская Е.С., Бельская А.В., Белянина Е.В., Боровец О.Г., Бородина   И.А.,   Бородина   Т.А.,   Бородкина   Е.М., Будник С.Г., Бука А.М., Вареник Л.М., Васенкова О.В., Вербицкая  М.В.,  Виноградова  И.С.,  Волкович  А.И., Встретинская В.Е., Гаврук Е.С., Галуза Н.Н., Германо- вич Л.С., Гладун Л.И., Глазкова Р.В., Гончарова О.И., Горбачева М.И.,  Горячковская  Е.В.,  Григорьева С.М., Григорьева Т.Е., Грицкевич Л.К., Грушевская Л.В., Гусе- ва С.С., Давыденко О.М., Денисова Л.И., Драчан А.С., Дубровская   К.К.,   Дубровская   Т.И.,   Дударчик   С.Э., Епифанова Н.В., Есманчик О.П., Жалова Е.П., Ждано- вич С.И., Жлобич Н.П., Зайцева М.К., Залесская О.А.,

 

Ионина С.В., Канайкин В.Н., Капорцева Л.Л., Капуста Г.И., Карачун Д.Б., Кацуба А.А., Качуринская И.Е., Кевра Ж.С., Киселева С.Л., Киселева Т.М.,  Кисель  И.В.,  Комаро- ва Т.М., Короткина Ю.А., Космач В.А., Красева Н.В., Ку- даренко Л.В., Лагутко Е.В., Лапицкий В.С., Лапко Е.М., Лапсарь Е.С., Леонович И.Г., Лепнева О.П., Лис О.М., Лишанкова Л.М.,  Лукашевич  Т.П.,  Лукша  Е.В.,  Лукь- янец В.В., Макриденко О.А., Малашонок И.Н., Мамо- шина М.Г., Мартинкевич  Э.А.,  Матусова  Е.Н.,  Мельно- ва Н.И., Месникова И.Л., Микулина Т.Л., Михайлова Е.М., Михно Г.Ф., Муравицкая С.П., Неборская Е.И., Никитен- ко Н.В., Новицкая Е.Г., Олейник С.Н., Павленкова А.В., Пархамович Н.С., Петрова И.Г., Пешко Н.Н., Плескач И.Г., Пляскина Т.А., Прашкович Н.В., Приходько И.П., При- ходько Н.В., Рожнова Т.В., Рудич Е.К., Рукина Н.А., Сав− ко Л.М., Садчикова Э.А., Самарина О.В., Самусенко О.В.,

 

 

 

Семененко И.А., Сентюрова Н.Л.,  Сецко  Т.Н.,  Скалди- на С.А., Соловьева М.Г., Соловьева Ю.М., Соломина Г.Т., Сороко С.Г., Стукалова О.И., Сурикова В.И., Сущин- ская М.Л., Ткаченко Т.А., Трубач  Л.В.,  Турко  А.А.,  Ула- сик И.В., Ушацкая Н.М., Федюшкина Т.А., Филипенко Л.Ф., Фицнер Л.В., Фомченнко  Я.А.,  Франчук  Н.И.,  Химоро- да А.В., Хлыщенко И.Ф., Ходасевич С.Ф., Хомякова Л.И., Храмой П.И., Хуторная С.А.,  Шамардина  О.Л.,  Шати- ло Л.А., Шафалович Н.А., Швакова Т.В., Шиенок Т.Н., Шилова Л.А., Шиченко  Е.  П.,  Щебланова  З.Д.,  Щерби- на Л.Ф., Юревич Л.П., Яблонская Т.В., Якимова Е.Э.

Витебск: Александрина Т.В., Александрова И.Г., Артеменко Н.А., Бегункович С.Н., Буйван Л.А., Буру- нова Т.Г., Виноградова Н.В., Воронец В.А., Дробышев− ская В.В., Зыза Е.В., Игнатенко Л.С., Ильинчик С.И., Казаченко М.Н., Ключеня Т.В., Крюкова А.А., Кузьми- на  А.В.,  Либер  Ж.И.,  Лищук  И.С.,  Матросова  Н.В.,

Маханова Н.В., Новикова С.В., Околотович А.Э., Пар- фентьев В.Е., Пашко Н.Н., Проволоцкая Т.С., Ратько- вич М.В., Сергеевичева Л.В., Соболь Е.О., Степанова Т.В., Цыганок Л.Б., Шалафан Т.И., Яковлева Л.П.

Брест: Амельчук С.Н., Бартош О.Н., Богдано- вич И.Г., Бодак Э.Н., Буян И.М., Василевская Т.Г., Викторович Е.В., Виноградова С.Л., Галуза О.О., Гарбиц- кая А.С., Гордиенко Н.А., Грудинко Ю.А., Гучкова О.И., Дашевич Е.Н.,  Диковицкая Е.П.,  Дубина В.П.,  Епиш- ко И.М., Жилич Г.И., Жилич Е.С., Жолоб В.П., Журав− левич И.А., Илларионова Н.А., Каленик И.Г., Коросте- лева Л.В., Косенко С.А., Кудельчук А.В., Лещенко И.Н., Лисюк Л.В., Михалюто М.А., Михеенко О.П., Мороз Н.А., Назаренко В.Э., Парафенюк Н.М., Портянко А.И., При- чина Л.И., Романюк Д.Б., Сороколат Л.В., Степанюк О.В., Тиунова Г.И., Шейда Е.В.

 

Поступила 09.06.2014

 

 

ФЕРМЕНТАТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ АНТИТЕЛ ПРИ РАННИХ АРТРИТАХ: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ РОЛЬ И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

 

М.В. Волкова1, Е.В. Кундер2, И.И. Генералов1

 

1Витебский государственный медицинский университет

2Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

 

 

 

 

Обследовано 64 пациента с ранним ревматоидным артритом, 55 пациен- тов с острым реактивным артритом, 36 пациентов с недифференцированным артритом и 39 практически здоровых лиц. Определена нуклеазная (ДНКАзная), протеолитическая (БАПНА-амидазная), окислительно-восстановительная (ка- талазная и супероксиддисмутазная) активность иммуноглобулинов.

Выявлено превышение уровней ДНКазной и супероксиддисмутазной актив- ности иммуноглобулинов при ранних артритах по сравнению с контрольными величинами, уровней каталазной активности иммуноглобулинов у пациентов с ранним ревматоидным артритом по сравнению со здоровыми лицами, а так- же уровней ДНКазной активности иммуноглобулинов у пациентов с ранним рев- матоидным артритом по сравнению с величинами данных показателей у паци- ентов с острым реактивным артритом и недифференцированным артритом. Не выявлено различий между уровнями каталазной активности у пациентов с острым реактивным артритом, недифференцированным артритом и здо- ровых лиц, между уровнями БАПНА-амидазной активности иммуноглобулинов у пациентов с ранними артритами и здоровых лиц. Разработаны тесты для дифференциальной диагностики ревматоидного артрита и других ранних артритов, соответствующие критериям полезных диагностических тестов в ревматологии.

Установлено, что иммуноглобулины, обладающие ферментативными свойствами, участвуют в патогенезе ранних артритов, что подтверждается взаимосвязями между уровнями ферментативной активности и клинико-лабо- раторными признаками. Определение ДНКазной активности иммуноглобулинов является новым дополнительным лабораторным методом для дифференциаль- ной диагностики ранних артритов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ранний ревматоидный артрит, острый реактивный артрит, недифференцированный артрит, иммуноглобулины, ферментативная активность

 

 

 

KEYWORDS

 

 

 

 

 

 

 

early rheumatoid arthritis, acute reactive arthritis, undifferentiated arthritis, immunoglobulins, enzymatic activity

 

We examined 64 patients with early rheumatoid arthritis, 55 patients with acute reactive arthritis, 36 patients with undifferentiated arthritis and 39 healthy individuals. Nuclease (DNase), proteolytic (BAPNA-amidase), redox (catalase and superoxidedismutase) activity of immunoglobulins was determined.

DNAse and superoxidedismutase IgG activity levels were higher in early arthritis compared to control values, catalase IgG activity levels in patients with early rheumatoid arthritis were higher than in healthy individuals, as well as DNAse IgG activity levels in early rheumatoid arthritis patients exceeded these parameters in patients with acute reactive arthritis and undifferentiated arthritis. There were no differences between the catalase activity levels in patients with acute re- active arthritis, undifferentiated arthritis and healthy individuals, between BAPNA-amidase IgG activity levels in patients with early arthritis and healthy individuals. Tests for the differential di- agnosis of rheumatoid arthritis and other early arthritis that meet the criteria of useful diagnostic tests in rheumatology were developed.

Immunoglobulins having the enzymatic properties are involved in the pathogenesis of early arthritis, as evidenced by the relationships between the levels of enzymatic activity and clinical and laboratory findings. Determination of DNase activity of immunoglobulins is a new additional laboratory method for the differential diagnosis of early arthritis.

 

 

 

 

 

Ранние стадии воспалительных ревматических заболеваний находятся в фокусе пристального вни- мания современных ревматологов [1]. Ранним артри- том принято считать воспалительный процесс в суста- вах длительностью до 6 месяцев, при этом суставной

синдром характеризуется  припухлостью  суставов в сочетании с болевыми ощущениями и скован- ностью движений [2].

Дифференциальная диагностика ранних артри- тов подразумевает прежде всего исключение раннего

 

 

 

ревматоидного артрита (рРА), так как данное заболе- вание отличается агрессивным течением и наихуд- шим прогнозом, а терапия, назначенная на начальных этапах болезни, может существенно повлиять на ис- ходы заболевания. С типичной клинической картины (симметричный полиартрит суставов кистей) ревма- тоидный артрит (РА) дебютирует лишь не более чем в 60 % случаев [3]. Особенно сложные диагностиче- ские ситуации возникают при моно- или олигоартри- те, ассиметричном артрите, артралгии без признаков синовита, обнаружении урогенитальной инфекции при клинике РА, отсутствии изменений при лабора- торном и инструментальном обследовании.

Термин «недифференцированный артрит» (НА) был введен Лейденовской клиникой раннего артрита в Нидерландах, когда возникла необходимость опи- сывать случаи воспалительного артрита, который не соответствовал критериям ни одного заболевания [4]. В настоящее время диагноз НА остается диагнозом исключения и это, безусловно, влияет на терапев− тическую стратегию, порой затрудняя выполнение современной ревматологической стратегии treat to target, т. е. достижения ремиссии заболевания с по- мощью доступных в настоящее время терапевтиче- ских средств.

На этапе ранней диагностики артрита важно дифференцировать также острый реактивный ар- трит (оРеА) [5], поскольку своевременная эрадика- ция инфекции и адекватная противовоспалительная терапия являются условиями, предотвращающими хронизацию заболевания. Несмотря на частую об- ращаемость пациентов с данной патологией к врачу, зачастую выставляется синдромный диагноз, а диа- гностические критерии реактивного артрита (РеА) [6] при первом обследовании не используются. С другой стороны, существующие критерии диагностики РеА являются неоднозначными и требуют дальнейшего усовершенствования  [7].

Концепция ранних артритов предполагает мак- симально быструю диагностику суставного синдрома для верификации нозологической формы с определе- нием чувствительных и высокоспецифичных лабора- торных показателей (биомаркеров). Кроме подтверж- дения диагноза, в задачи лабораторной диагностики входит мониторинг активности и тяжести патологи- ческого процесса, что позволяет судить о характере течения заболевания, эффективности проводимой терапии, а также прогнозировать развитие и исход заболевания.

Основными биомаркерами рРА являются ревма- тоидный фактор (РФ) и антитела к цитруллинирован- ным протеинам. На сегодняшний день убедительно доказано, что РФ недостаточно специфичный показа- тель (специфичность IgM РФ составляет 80−93 %, чув− ствительность 50−90 %). Определение аутоантител к цитруллинированным протеинам имеет более вы- сокие показатели чувствительности и специфичности для диагностики РА [8, 9].

Перспективными и необходимыми являются ис- следования, направленные на поиск новых иммуно- логических мишеней, которые будут охарактеризова- ны как специфические аутоантигены, а определение антител к ним позволит разрешить сложные диагно- стические  ситуации  при  обследовании  пациентов с ранним артритом. Наибольшее значение имеют исследования, направленные на новые, ранее не из- вестные механизмы патогенеза. В последние годы в медицине активно развивается направление, свя- занное с изучением ферментативных свойств поли- клональных иммуноглобулинов — абзимов.

Учитывая значительное разнообразие фермента- тивных свойств антител, исследование роли абзимов в возникновении и развитии патологических состо- яний в организме человека представляет несомнен- ный интерес. Наибольшее значение имеет изучение роли абзимов в патогенезе аутоиммунных заболева- ний, а также возможности использования результатов определения различных видов абзимной активности с диагностической целью. При аутоиммунных забо- леваниях доказано существование антител, обладаю- щих различными видами каталитической активности. Наиболее изученными являются нуклеазная и про- теолитическая активности иммуноглобулинов.

Нуклеазные абзимы присутствуют в сыворотке крови пациентов с системными заболеваниями сое- динительной ткани, а наибольший уровень ДНКазной активности антител характерен для системной крас- ной волчанки (СКВ) [10, 11]. Максимальный уровень ДНКазной активности был выявлен у пациентов с вол- чаночным нефритом [10, 12]. При РА также доказано наличие ДНКазных  абзимов  в  сыворотке  крови, а наибольшая активность характерна для пациентов мужского пола с системными проявлениями забо- левания и серопозитивным по РФ варианту болез- ни [10, 13].

Абзимология представляет собой перспектив− ное высокотехнологичное направление современной иммунологии, приобретающее все большее значение в клинической практике. Основные направления ис- следований в данной области связаны с поиском новых видов абзимной активности, разработкой критериев использования  абзимов  в  диагностике и лечении заболеваний. Несмотря на установление клинической и патогенетической роли абзимов, обла- дающих, в частности, ДНКазной и протеолитической активностью, при РА, СпА, системных заболеваниях соединительной ткани и других ревматологических заболеваниях, при ранних артритах каталитические свойства антител не изучены.

Цель исследования — оценка ферментативной активности поликлональных иммуноглобулинов у па- циентов с ранними артритами (ранним ревматоидным артритом, острым реактивным артритом, недиффе- ренцированным артритом) и разработка на основе полученных результатов критериев их дифференци- альной диагностики.

 

 

 

Материал и методы. В исследовании приняли участие 195 человек, из них 155 — с ранними артрита- ми (64 пациента с рРА, 55 — с оРеА и 36 — с НА) и 40 прак- тически здоровых лиц (контрольная группа) — доноры Витебской областной станции переливания крови.

При проведении исследования соблюдались этические принципы проведения биомедицинских исследований с участием людей, изложенные в Хель- синской декларации Всемирной медицинской ассо- циации [14]. Информированное согласие на участие в исследовании подписано всеми пациентами.

Проведено комплексное медицинское обследо- вание каждого пациента.

В качестве материала для исследований использо- вались поликлональные IgG, выделенные из сыворотки крови всех обследованных пациентов и здоровых лиц.

Диагноз РА устанавливался согласно критериям EULAR/ACR 2010 г. [15]. Диагноз РеА устанавливался с использованием предварительных Международ- ных критериев (4th International Workshop on Reactive Arthritis, Berlin, 1999) [5]. Диагноз НА выставлялся при условии наличия персистирующего артрита и несо- ответствии клинических, лабораторных и инструмен- тальных данных критериям какого-либо определен- ного ревматологического заболевания [4].

Характеристика обследованных пациентов и здо- ровых лиц по полу и возрасту представлена в табл. 1.

У 59 (92,19 %) пациентов с рРА наблюдался по- лиартрит, у 5 (7,81 %) — олигоартрит. У 26 (40,63 %) пациентов с рРА диагностирована 1-я рентгенологи- ческая стадия, у 30 (46,88 %) — 2-я, у 8 (12,49 %) — 3-я. У 56 (87,51 %) пациентов наблюдался 1-й функцио- нальный класс, у 8 (12,49 %) — 2-й. При анализе коморбидных состояний  у  7  (10,94  %)  пациентов с рРА выявлена НПВП-гастропатия, 12 (18,75 %) имели артериальную гипертензию 1-й степени, 5 (7,81 %) — 2-й степени, 3 (5,69 %) — 3-й степени. В 2 случаях (3,13 %) отмечены ИБС, стенокардия напряжения 1-го функ- ционального класса. Все пациенты с рРА принимали НПВП на амбулаторном этапе.

У 19 (34,55 %) пациентов с оРеА наблюдался по- лиартрит, у 29 (52,73 %) — олигоартрит, у 7 (12,72 %) — моноартрит. У 33 (60,00 %) пациентов с оРеА имелись рентгенологические изменения, соответствующие 1-й рентгенологической стадии, у 20 (36,36 %) — 2-й, у 2 (3,64 %) — 3-й. У 51 (92,73 %) пациентов с оРеА наблюдалась 1-я степень функциональной недоста- точности, у 4 (7,27 %) — 2-я. У 11 (20,00 %) лиц с оРеА наблюдался сакроилеит, у 7 пациентов зарегистриро- ван спондилит, 24 (43,64 %) пациента имели ахилло- бурсит, энтезопатии отмечены у 33 (60,00 %).

У пациентов с оРеА проанализирована сопутству- ющая урогенитальная патология. 42 (76,36 %) пациен- та отмечали урогенитальную патологию в анамнезе, у 33 (60,00 %) наблюдался уретрит, 13 (23,64 %) имели хронический простатит, 1 (1,82 %) — орхит, цервицит отмечен у 8 (14,55 %) пациентов, эрозия шейки матки — у 5 (9,09 %). У 45 (81,82 %) лиц диагно- стирована  изолированная   хламидийная   инфекция, у 7 (12,72 %) — хламидийная инфекция и трихомониаз, у 3 (5,45 %) — хламидийная, уреаплазменная инфекция и трихомониаз. При анализе коморбидных состояний у 7 (10,94 %) пациентов с оРеА диагностирована НПВП-гастропатия, 3 (5,45 %) имели артериальную гипертензию 1-й степени. Все пациенты с оРеА прини- мали НПВП на амбулаторном этапе.

У 13 (36,11 %) пациентов с НА наблюдался поли- артрит, у 16 (44,44 %) — олигоартрит, у 7 (19,45 %) — моноартрит. У 33 (91,67 %) пациентов с НА отмече- на   1-я   степень   функциональной   недостаточности, у 3 (8,33 %) — 2-я. При анализе коморбидных состоя- ний у 5 (13,89 %) пациентов с НА диагностирована НПВП-гастропатия, 5 (13,89 %) имели артериальную гипертензию 1-й степени. Все пациенты с НА прини- мали НПВП на амбулаторном этапе.

Средние величины индексов активности,  а  так- же  средняя  длительность  заболевания  у  пациентов с ранними артритами представлена в табл. 2.

Все здоровые лица (доноры Витебской област- ной станции переливания крови) подвергались сбору

 

 

Таблица 1

 

Характеристика обследованных пациентов и здоровых лиц по полу и возрасту

 

 

Признак
 

рРА
 

оРеА
 

НА
Здоровые лица
Количество пациентов 64 55 36 40
 

Средний возраст
46,84 ± 8,55

(95 % ДИ 4,70−48,97)
37,87 ± 9,63

(95 % ДИ 35,26−40,47)
39,08 ± 10,45

(95 % ДИ 35,54−42,62)
41,15 ± 11,66

(95 % ДИ 37,52−44,88)
Количество мужчин 15 (23,44 %) 34 (61,82 %) 19 (52,78 %) 20 (50,00 %)
Количество женщин 49 (76,56 %) 21 (38,18 %) 17 (47,22 %) 20 (50,00 %)
Средний возраст 47,40 ± 7,63 37,91 ± 9,90 40,47 ± 11,12 38,10 ± 14,67
мужчин (95 % ДИ 43,17−51,62) (95 % ДИ 34,45−41,36) (95 % ДИ 35,11−45,83) (95 % ДИ 31,23−44,97)
Средний возраст 46,88 ± 8,95 37,81 ± 9,41 37,64 ± 9,61 42,20 ± 6,66
женщин (95 % ДИ 44,31−49,45) (95 % ДИ 33,52−42,09) (95 % ДИ 32,70−42,58) (95 % ДИ 41,08−47,32)

 

 

Таблица 2

 

Средние величины индексов активности, средняя длительность заболевания у обследованных пациентов

 

Признак Пациенты с рРА Пациенты с оРеА Пациенты с НА
Количество пациентов 64 55 36
 

DAS28
5,74 ± 1,56

(95 % ДИ 5,35−6,13)
3,94 ± 0,99

(95 % ДИ 3,67−4,21)
4,51 ± 1,27

(95 % ДИ 4,08−4,94)
 

DAS4
4,29 ± 1,25

(95 % ДИ 3,98−4,61)
2,69 ± 0,80

(95 % ДИ 2,47−2,90)
3,11 ± 0,88

(95 % ДИ 2,81−3,41)
 

SDAI
41,42 ± 17,09

(95 % ДИ 37,15−45,69)
12,00

(95 % ДИ 11,00−14,08)
21,00

(95 % ДИ 12,46−23,03)
 

CDAI
 

39,92 ± 16,31

(95 % ДИ 35,84−43,99)
13,00

(min 2,00, max 43,00)

(95 % ДИ 11,00−14,52)
21,00

(min 6,00, max 62,00)

(95 % ДИ 14,85−24,29)
 

Индекс Ричи
12,00

(95 % ДИ 10,83−14,00)
4,00

(95 % ДИ 3,00−5,00)
6,00

(95 % ДИ 4,85−8,00)
Счет припухших 13,59 ± 7,68 2,00 5,00
суставов из 44 (95 % ДИ 11,67−15,51) (95 % ДИ 2,00−6,29) (95 % ДИ 2,00−6,29)
Счет припухших 12,02 ± 6,96 2,00 3,00
суставов из 28 (95 % ДИ 10,28−13,76) (95 % ДИ 1,00−2,00) (95 % ДИ 2,00−8,00)
Счет болезненных 15,42 ± 8,08 2,00 3,00
суставов из 28 (95 % ДИ 13,40−17,44) (95 % ДИ 1,00−2,00) (95 % ДИ 1,85−5,15)
Оценка общего  

57,19 ± 23,73
 

51,82 ± 15,73
 

51,00 ± 24,65
состояния здоровья
пациентом, мм (95 % ДИ 51,26−63,11) (95 % ДИ 41,56−56,07) (95 % ДИ 42,65−59,34)
(ВАШ)
Средняя длительность суставного  синдрома, месяцы  

4,23 ± 2,21

(95 % ДИ 3,68−4,78)
 

3,15 ± 2,11

(95 % ДИ 2,57−3,72)
 

3,32 ± 2,14

(95 % ДИ 2,59−4,04)

 

 

 

анамнеза жизни, выяснению наличия патологических состояний, клиническому обследованию, включая осмотр периферических суставов, а также были об- следованы с помощью лабораторных методов (общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи). У всех лиц контрольной группы отсут- ствовали клинические признаки каких-либо заболева- ний (аутоиммунных, онкологических, инфекционных), а также отклонения от нормы в лабораторных иссле- дованиях, что позволяет считать данную группу прак- тически здоровой.

Выделение поликлональных IgG 1, 2 и 4-го под- классов из сыворотки крови проводили согласно про- токолу очистки с использованием комбинированного риванол-аффинно-хроматографического  метода  [16].

Контроль чистоты полученных IgG проводили с помощью электрофореза в полиакриламидном геле (ПААГ) в диссоциирующих и восстанавливающих условиях [17].

По результатам электрофореза обнаруживалась одна белковая полоса, мигрирующая в зоне гамма- глобулинов (рис. 1), что свидетельствовало о гомоген- ности полученных IgG.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1. Электрофорез выделенных препаратов IgG в 12,5 % ПААГ в присутствии ДДС-Na, окраска Coomasie R250

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 2. Электрофорез в 1,5 % агарозном геле продуктов реакции гидролиза ДНК тимуса теленка под действием поликлональных IgG:

1 — субстратно-буферная смесь № 1 без инкубации (контроль); 2 — продукты реакции гидролиза ДНК № 1 через 5 часов инкубации; 3 — продукты реакции № 1 через 20 часов инкубации; 4 — субстратно-буферная

смесь № 2 без инкубации (контроль); 5 — продукты реакции гидролиза ДНК № 2 через 5 часов инкубации; 6 — продукты реакции № 2 через 20 часов инкубации; 7 — субстратно- буферная смесь № 3 без инкубации (контроль);

8 — продукты реакции гидролиза ДНК №2 через 5 часов инкубации; 9 — продукты реакции № 3 через 20 часов инкубации; а — высокополимерная фракция ДНК;

b — низкополимерная фракция ДНК

Определение ДНКазной активности осуществля- лось согласно методике, разработанной нами [10]. Дополнительно наличие ДНКазной активности IgG подтверждалось электрофорезом продуктов рас- пада ДНК под действием IgG в 1,5 % агарозном геле по методике, описанной выше. Забор аликвот про- изводился сразу после смешивания компонентов (без инкубации), через 5 и 20 часов инкубации. При электрофорезе в 1,5 % агарозном геле наблюдалось разделение субстрата на высоко- и низкополимер- ную фракции. После 20 часов инкубации происходил полный гидролиз обеих фракций субстрата с образо- ванием так называемого шмера (рис. 2).

Определение БАПНА-амидазной, каталазной, су- пероксиддисмутазной активности проводили соглас- но соответствующим методикам [18, 19].

При выполнении статистического анализа ре- зультатов исследования были использованы аналити- ческий пакет Statistica 5.5 (№ AXXR010A934027FAN3) и программа MedCalc Statistics 10.2.00. Диагностиче- скую точность разработанных лабораторных тестов оценивали с помощью ROC-анализа, также проводи- ли расчет аналитических характеристик тестов [20].

Результаты и  обсуждение.  Уровни  ДНКазной и СОД активности IgG у пациентов с рРА, оРеА и НА ока- зались выше (p < 0,01) контрольных величин в груп- пе здоровых лиц (табл. 3). Не установлено различий

 

 

Таблица 3

 

Уровни ферментативной активности поликлональных иммуноглобулинов у обследованных лиц

 

 

 

Показатель
Группы обследованных лиц
рРА, n = 64 оРеА, n = 55 НА, n = 36 Здоровые лица, n = 40
 

 

ДНКазная активность IgG, баллы
медиана 4,00 2,50 3,50 0,00
95 % ДИ 3,50−4,50 2,00−3,00 2,50−4,00 0,00−0,50
min-max 3,00−5,00 0,50−4,50 0,50−5,00 0,00−2,00
25 %-75 % 3,50−4,50 1,50−3,00 2,00−4,00 0,00−1,00
 

 

СОД

активность IgG, ОЕА
медиана 16,00 21,50 15,50 0,00
95 % ДИ 12,83−18,09 11,83−27,97 10,54−22,83 0,00−5,48
min-max 0,00−132,00 0,00−43,10 0,00−41,00 0,00−31,00
25 %-75 % 11,00−23,50 9,05−33,15 9,00−25,50 0,00−10,55
 

 

Каталазная активность IgG, ОЕА
медиана 11,75 4,80 9,30 7,10
95 % ДИ 8,88−21,77 1,14−7,60 5,76−12,00 3,00−9,00
min-max 0,00−155,00 0,00−26,40 0,00−62,00 0,00−36,00
25 %-75% 4,37−19,00 0,00−9,28 5,15−13,50 1,28−9,50
 

 

БАПНА-амидазная активность IgG, ОЕА
медиана 0,014 0,008 0,013 0,012
95 % ДИ 0,01−0,03 0,002−0,015 0,001−0,05 0,01−0,02
min-max 0,00−0,10 0,02−0,20 0,00−0,31 0,01−0,02
25 %-75 % 0,002−0,05 0,00−0,02 0,003−0,06 0,01−0,02

 

 

 

(p > 0,05) между уровнями БАПНА-амидазной актив− ности у пациентов с ранними артритами и здоровых лиц. Выявлено превышение уровней каталазной активности  IgG  у  пациентов  с  рРА  по  сравнению с контрольными величинами. Уровни ДНКазной ак- тивности IgG у пациентов с рРА превышали (p < 0,01) величины данного  показателя  у  пациентов  с  оРеА и НА.

Выявлены взаимосвязи (p < 0,05) между ДНКаз- ной активностью поликлональных IgG и оценкой активности заболевания по шкале Ликкерт (r = 0,30), уровнем СОЭ (r = 0,42) при рРА; уровнем ЦИК (r = 0,42), количеством Т-лимфоцитов (r = 0,40) при оРеА; оцен- кой активности заболевания врачом (r = 0,42), уров− нем СРБ (r = 0,37), количеством СD4+ лимфоцитов (r = −0,49), CD8+ лимфоцитов (r = 0,50) при НА. Уста- новлены взаимосвязи (p < 0,05) между БАПНА-ами- дазной активностью поликлональных IgG и уровнем СОЭ (r = 0,30), СРБ (r = 0,30) при рРА, числом актив− ных Т-лимфоцитов (r = 0,50), уровнем АЦЦП (r = 0,40) при НА. Установлены зависимости между СОД актив− ностью поликлональных IgG и числом болезненных суставов из 28 (r = −0,30) при рРА, наличием энтезита (r = 0,36), гонартрита (r = −0,48), функциональной недо- статочностью (r = −0,34) при оРеА. Каталазная актив− ность поликлональных IgG коррелировала с DAS28 (r = 0,41), рентгенологической стадией (r = −0,29), уровнем РФ (r = 0,30), числом СD4+ лимфоцитов (r = 0,41) при рРА; наличием ахиллобурсита (r = −0,32), уровнем СРБ (r = −0,43) при оРеА, количеством CD8+ лимфоцитов (r = −0,49) при НА.

У пациентов с рРА выявлена взаимосвязь (p < 0,05) между удельной БАПНА-амидазной активностью по- ликлональных IgG и уровнем СОЭ (r = 0,30), уровнем СРБ (r = 0,30). При НА выявлена взаимосвязь (p < 0,05) между БАПНА-амидазной активностью и количеством активных Т-лимфоцитов (r = 0,50), уровнем АЦЦП (r = 0,40).

У пациентов с рРА выявлена взаимосвязь (p < 0,05) между  удельной  каталазной  активностью  поликло-

нальных IgG и индексом активности заболевания DAS28 (r = 0,41), рентгенологической стадией заболе- вания (r = −0,29), уровнем РФ (r = 0,30), а также между удельной каталазной активностью поликлональных IgG и количеством CD4+ Т-лимфоцитов (r = 0,41). При оРеА отмечена зависимость (p < 0,05) между ката- лазной активностью поликлональных IgG и нали- чием тендинита (r = −0,28), наличием ахиллобурсита (r = −0,32), уровнем СРБ (r = −0,43). При НА выявлена взаимосвязь (p < 0,05) между каталазной актив− ностью поликлональных IgG и количеством CD8+ Т-лимфоцитов (r = −0,49).

У пациентов с рРА выявлена взаимосвязь (p < 0,05) между удельной СОД активностью поликлональных IgG и числом болезненных суставов из 28 (r = −0,30), уровнем РФ (r = −0,26). При оРеА отмечена зависи- мость (p < 0,05) между СОД активностью поликло- нальных IgG и наличием энтезита (r = 0,36), наличием гонартрита (r = −0,48), функциональной недостаточ- ностью (r = −0,34).

Учитывая установленные различия между уров− нями ДНКазной активности иммуноглобулинов, были разработаны тесты дифференциальной диагностики ранних артритов на основе данного показателя. В ходе ROC-анализа теста дифференциальной диагностики рРА и оРеА, а также рРА и других ранних артритов (оРеА и НА) на основе оценки ДНКазной активности поликлональных IgG установлено, что максимальные показатели чувствительности и специфичности соот- ветствуют ДНКазной активности IgG 3 балла (cut-off ).

ROC-кривые тестов дифференциальной диагно- стики рРА и оРеА, рРА и других ранних артритов (оРеА и НА) по результатам определения ДНКазной актив− ности поликлональных IgG представлены на рис. 3 и 4.

Результаты  расчета  аналитических   показате- лей тестов дифференциальной диагностики ранних артритов на основе оценки удельной ДНКазной ак- тивности поликлональных IgG, а также показатели ROC-анализа данных тестов представлены в табл. 4.

 

 

 

 

 

100

 

 

80

 

 

60

 

 

40

 

 

20

100

 

 

80

 

 

60

 

 

40

 

 

20

 

 

 

0

0         20         40         60         80       100

100-Specificity

0

0         20         40        60         80       100

100-Specificity

 

 

 

Рис. 3. ROC-кривая теста дифференциальной диагностики рРА и оРеА на основе оценки удельной ДНКазной активности  поликлональных  IgG

Рис. 4. ROC-кривая теста дифференциальной диагностики рРА и других ранних артритов на основе оценки удельной ДНКазной активности поликлональных IgG

 

 

Таблица 4

 

Аналитические показатели тестов дифференциальной диагностики ранних артритов на основе оценки ДНКазной активности поликлональных IgG

 

 

Показатель
 

рРА и оРеА
рРА и другие ранние артриты (оРеА и НА)
 

Диагностическая   чувствительность
82,81 %

(95 % ДИ 71,30−91,10)
82,81 %

(95 % ДИ 71,30−91,10)
 

Диагностическая   специфичность
87,27 %

(95 % ДИ 75,50−94,70)
71,43 %

(95 % ДИ 61,00−80,40)
Отношение правдоподобия положительного 6,51 2,90
результата теста (ОП+) (95 % ДИ 5,60−7,60) (95 % ДИ 2,40−3,40)
Отношение правдоподобия отрицательного 0,20 0,24
результата теста (ОП-) (95 % ДИ 0,08−0,50) (95 % ДИ 0,10−0,50)
 

Предсказательная ценность  положительная
88,30 %

(95 % ДИ 77,40−95,20)
67,10 %

(95 % ДИ 55,60−72,20)
 

Предсказательная ценность отрицательная
81,40 %

(95 % ДИ 69,10−90,30)
85,50 %

(95 % ДИ 75,60−92,20)
Показатели ROC-анализа
Площадь под ROC-кривой (AUC) 0,96 0,83
Стандартная ошибка 0,02 0,03
95 % ДИ 0,87−0,97 0,76−0,89
Уровень значимости (p) 0,0001 0,0001

 

 

 

Согласно рекомендациям Американской колле- гии ревматологов [21, 22] можно заключить, что тесты дифференциальной диагностики рРА и оРеА, а также рРА и других артритов на основе оценки удельной ДНКазной активности поликлональных IgG соответ- ствуют критериям полезных тестов в ревматологии.

Присутствие ДНКазных абзимов в сыворотке крови является характерным для аутоиммунных за- болеваний [23]. При РА и СКВ обнаружены антитела к компонентам клеточного ядра, которые играют важную роль в патогенезе заболевания, проявляя ДНК-гидролизующую активность в процессе связыва- ния с антигеном.

Проведенное нами исследование позволяет су- дить о ДНКазном потенциале более широкого пула антител при определенном заболевании, а не еди- ничного клона молекул, поскольку для выделения антител из сыворотки крови нами используется не специфический ДНК-содержащий сорбент, а аффин- ная хроматография, позволяющая получить препарат поликлональных иммуноглобулинов.

Полученные данные о преобладании ДНКазной активности поликлональных IgG при рРА подчерки- вают аутоиммунную природу рРА и позволяют пред- положить агрессивный характер течения ранних стадий заболевания.

Выявленные при рРА взаимосвязи между ДНКаз- ной активностью иммуноглобулинов и результатами

оценки общего состояния пациента по ВАШ и шкале Ликкерт, а также уровнем СОЭ при рРА свидетельству- ют  о  сопряженных  изменениях  данных  показателей в зависимости от активности воспалительного процес- са, а также могут послужить основой для разработки новых инструментов оценки активности заболевания.

Установленные при оРеА взаимосвязи между показателями иммунограммы (ЦИК, количество Т-лимфоцитов) и ДНКазной активности IgG отражают участие каталитических антител в иммунном ответе при данном заболевании, вероятно, оказывая влия- ние на дальнейший прогноз заболевания.

При НА обнаружены взаимосвязи ДНКазной активности IgG c длительностью заболевания, что позволяет использовать высокие уровни данной активности как предиктор хронизации воспали- тельного процесса. Также при НА установлены зави- симости между уровнем ДНКазной активности IgG и показателями иммунограммы (количество В-клеток, фагоцитарный индекс, фагоцитарное число), что под- тверждает участие нуклеазных абзимов в иммунопа- тогенетических событиях при данной патологии.

Патогенетическая значимость иммуноглобули- нов, обладающих нуклеазной активностью, является предметом  обсуждения.

Убедительно доказаны способность проникно- вения аутоантител к ДНК в ядро клетки и их влияние на апоптоз [24]. Данные о цитотоксическом действии

 

 

 

аутоантител к ДНК были получены при РА и СКВ, однако исследовались только антитела к отдельным ДНК-антигенам, такие как иммуноглобулины к одно- или двухцепочечной ДНК [25]. Влияние антинукле- арных аутоантител на апоптоз при РА представляет особый интерес, поскольку нарушение данного ме- ханизма клеточной смерти рассматривается как один из ключевых факторов хронического воспаления при РА [26, 27].

Таким образом, можно предположить, что про- воцирование апоптоза абзимами может обладать протективным действием и способствовать затуха- нию воспалительного процесса. Обнаруженные нами высокие  уровни  ДНКазной  активности   антител на ранних стадиях РА также можно рассматривать, с одной стороны, как признак патологического про- цесса, с другой — как механизм, направленный на по- давление воспаления.

Способность иммуноглобулинов гидролизовать протеины обусловлена наличием в вариабельном участке их легкой цепи «сериновой триады» — трех аминокислотных остатков, катализирующих протео- лиз подобно сериновым протеазам [28]. Установлено, что молекулы IgM обладают более выраженной про- теолитической активностью по сравнению с IgG. Наличие данной активности наблюдается даже у лиц без нарушений функционирования системы иммуни- тета [29]. Этим можно объяснить отсутствие значимых различий между исследуемой и контрольной группа- ми в нашем исследовании.

При рРА установлены взаимосвязи между БАП- НА-амидазной абзимной активностью и уровнем СОЭ и СРБ, что свидетельствует об усилении протеолити- ческого  потенциала  иммуноглобулинов  при  повы- шении активности заболевания. Данный факт может быть использован при оценке активности заболева- ния,  возможно,  для  прогнозирования  обострения воспалительного  процесса.  Наличие  взаимосвязи между уровнем БАПНА-амидазной активности IgG и присутствием АЦЦП при НА может иметь патогене- тическое значение, так как если предположить, что АЦЦП проявляют каталитические свойства по отно- шению к комплементарным антигенам, то это во мно- гом объясняет их патогенетическое предназначение, которое в настоящее время однозначно не определено. Корреляционная зависимость протеолитической актив− ности IgG и количества Т-лимфоцитов свидетельствует о взаимосвязи компонентов иммунной системы при НА. Перспективным направлением научных иссле- дований является поиск специфичных субстратов для абзимного протеолиза при ревматических заболева- ниях. При РА на эту роль могут претендовать цитрул-

линированные пептиды.

Известно, что все иммуноглобулины способны катализировать окислительно-восстановительные про- цессы и их активность резко увеличивается с образо- ванием иммунного комплекса [30]. Наличие РФ в пуле поликлональных иммуноглобулинов может усиливать

их каталазную активность путем образования иммун- ных комплексов. Это подтверждает и положительная корреляционная зависимость между уровнем ката- лазной активности IgG и уровнем РФ в сыворотке крови. Кроме того, установлены взаимосвязи между каталазной активностью, индексом активности забо- левания DAS28 и рентгенологической стадией.

Антиоксидантная активность иммуноглобулинов может служить своеобразным противовесом окси- дантного потенциала сыворотки крови при высокой активности заболевания. Отсутствие различий между уровнями каталазной абзимной активности у пациен- тов с оРеА и здоровых лиц может свидетельствовать о более мягком течении воспалительного процесса при данном заболевании.

Протективный характер каталазной активности IgG подтверждает наличие обратной корреляционной зависимости с клиническими проявлениями оРеА: ахиллобурситом и тендинитом. Полученные дан- ные о значимых взаимосвязях между уровнями ка- талазной активности и лабораторными признаками при ранних артритах свидетельствуют об ее участии в патогенезе заболевания.

Согласно литературным данным, интенсифика- ция свободнорадикальных процессов, перекисного окисления полиненасыщенных жирных кислот на- блюдается при развитии общего неспецифического адаптационного синдрома (стресса), т. е. практически при большинстве острых заболеваний и состояний, обострении хронических заболеваний, в том числе и при аутоиммунной патологии [31–33]. Вследствие выраженного системного воспаления при ревматиче- ских заболеваниях возможность регуляции оксидант- ного стресса является одним из ключевых звеньев в патологическом замкнутом круге.

Исходя из полученных однообразных уровней СОД активности при рРА, оРеА, НА можно предполо- жить наличие единого защитного механизма в ранней фазе воспаления, который обусловлен химической структурой иммуноглобулинов. Описано наличие двух активных каталитических центров на молекуле иммуноглобулинов и обсуждается их патофизиологи- ческое действие, направленное на усиление клирен- са иммунных комплексов из тканей [34].

Полученные данные об отрицательных взаимо- связях между уровнями СОД активности и числом болезненных суставов, уровнем РФ при рРА и нали- чием гонартрита, функциональной недостаточностью при оРеА подтверждают защитную роль СОД абзимов при данных заболеваниях.

В целом, анализируя полученные результаты ферментативной активности иммуноглобулинов, мож- но сделать следующие выводы:

  1. У пациентов с ранними артритами в крови при- сутствуют антитела, обладающие ДНКазной, протео- литической (БАПНА-амидазной), оксидоредуктазной (каталазной и СОД) активностью. Выявлено превы- шение (p < 0,01) уровней ДНКазной и СОД активности

 

 

 

IgG у пациентов с рРА, оРеА и НА по сравнению с кон- трольными величинами, уровней каталазной актив− ности IgG у пациентов с рРА по сравнению со здоро- выми лицами, а также уровней ДНКазной активности IgG у пациентов рРА по сравнению с величинами дан- ных показателей у пациентов с оРеА и НА. Не выяв− лено различий (p > 0,05) между уровнями каталазной активности у пациентов с оРеА, НА и здоровых лиц, уровнями БАПНА-амидазной активности IgG у паци- ентов с рРА, оРеА, НА и здоровых лиц.

  1. Установлены взаимосвязи (p < 0,05) между уров− нями ферментативной  активности  сыворотки  крови и иммуноглобулинов и клиническими признаками воспаления (числом болезненных и припухших суста- вов); длительностью болезни; индексами активности (DAS28, DAS4, Ричи, активностью по шкале Ликкерт); лабораторными маркерами воспаления (уровнем СОЭ и СРБ), серопозитивностью (ревматоидным фактором и уровнем АЦЦП), показателями иммунограммы (чис- лом CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, фагоци- тарным числом), что указывает на провоспалительные

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицин- ская проблема // Тер. архив. 2004; 76 (5): 5−7.
  2. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) /
  3. B. Combe [et al.] // A Rheum. Dis. 2007; 66: 34−45.
  4. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Тогизбаев Г. Современные принципы ведения больных ранним артритом // РМЖ. 2008; 16 (24): 1610—1615.
  5. Comparison of long term outcome of patients with rheumatoid arthritis presenting with undifferentiated arthritis or with rheumatoid arthritis: an observational cohort study / Van Aken [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2006; 65: 20−25.
  6. On the difficulties of establishing a consensus on the definition of and diagnostic investigations for reactive arthritis. Results and discussion of a questionnaire prepared for the 4th International Workshop on Reactive Arthritis / Braun [et al.] // J. Rheumatol. 2000; 27: 2185—2192.
  7. Managements of reactive arthritis / Palazzi [et al.] // Expert Opin. Pharmacother. 2004; 5: 61−70.
  8. Petersel D.L., Sigal H. Reactive arthritis // Infect. Dis. Clin. North Am. 2005; 19: 863−883.
  9. Autoantibodies to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis: clinical performance and biochemical aspects of an RA-specific marker / Nijenhuis [et al.] // Clinica Chimica Acta. 2004; 350: 17−34.
  10. Anti-citrulline antibodies in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis: evolving concepts / P. Raptopoulou [et al.] // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. 2007; 44: 339−363.
  11. Генералов И.И., Сидорская Е.В. Абзимная активность препаратов IgG у больных ревматоидным артритом и сис- темной красной волчанкой // Иммунология. 1998; 3: 564−567.

свойства ДНКазной и гиалуронидазной сывороточной активности, ДНКазной и протеолитической (БАПНА- амидазной) активности поликлональных иммуногло- булинов, а также на протективное действие оксидо- редуктазной (каталазной и супероксиддисмутазной) активности поликлональных иммуноглобулинов при ранних артритах. Установлено цитотоксическое дей− ствие поликлональных иммуноглобулинов, обладаю- щих ДНКазной активностью, на лейкоциты человека.

  1. Изучена диагностическая значимость фермен- тативной активности поликлональных иммуногло- булинов при ранних артритах. По результатам опре- деления ДНКазной активности иммуноглобулинов разработаны тесты дифференциальной диагностики ранних артритов, а также рассчитаны операционные характеристики тестов. Тесты дифференциальной диагностики рРА и оРеА (ОП+ 6,51, ОП- 0,20), а также рРА и других ранних артритов (ОП+ 2,90, ОП- 0,24) на основе определения ДНКазной активности иммуно- глобулинов соответствуют критериям полезных диа- гностических тестов в ревматологии.

 

 

 

 

 

 

  1. DNAse-hydrolyzing autoantibodies in autoimmune patho- logies / D.V. Schourov [et al.] // A N. Y. Acad. Sci. 1995; 750: 255−264.
  2. Autoantibodies closely relate to evaluation level of in vivo hydrogen peroxide and tissue damage in systemic lupus erythe- matosus / Y. Wang [et al.] // DNA Cell. Biol. 2006; 25: 563−570.
  3. Кульберг А.Я., Петяев И.М., Замотаева Н.Г. Каталитиче- ские свойства продуктов катаболитного распада клеточ- ных рецепторов (R-белков) // Иммунология. 1988; 3:
  4. Ethical principles for the guidance of physicians in medical research — the Declaration of Helsinki / E. Idanpaan-Heikkila [et al.] // Bulletin of the World Health Organisation. 2001; 79: 279.
  5. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism collaborative initiative / D. Aletaha [et al.] // Arthritis R 2010; 62: 2569—2581.
  6. Способ очистки иммуноглобулинов класса G из сыворот- ки крови и устройство для аффинной хроматографии: пат. 3205 Респ. Беларусь, МПК 6G 01 N 33/48 / М.Р. Конорев, И.И. Ге- нералов, И.В. Жильцов, А.Г. Генералова; заявит. Витебск. гос. мед. ин-т; заявл. 02.96; опубл. 30.12.99 // Афiцыйны бюл. / Нац. цэнтр iнтэлектуал. уласнасцi. 1999; 3: 121.
  7. Остерман Л.А. Методы исследования белков и нуклеино- вых кислот. Электрофорез и ультрацентрифугирование: практ. пособие. М., 286 с.
  8. Определение БАПНА-амидазной активности микроор- ганизмов, сывороток крови и иммуноглобулинов класса G: инструкция по применению / В.К. Окулич [и др.]; разраб. Ви- тебск. гос. мед. ун-т; утв. МЗ РБ 04.02; регистрац. номер 6−0101.
  9. Генералов И.И. Абзимная активность иммуноглобули- нов. Витебск, 167 с.

 

 

 

  1. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н. Современные стандарты лабораторной  диагностики   ревматических   заболеваний. М., 70 с.
  2. Guidelines for immunologic laboratory testing in the rheumatic diseases: an introduc American college of rheumatology ad hoc  committee  on  immunologic  testing  guidelines  /

A.F. Kavanaugh [et al.] // Arthritis Rheum. 2002; 47: 429−433.

  1. Shojania K. What laboratory tests are needed? // 2000; 162: 743−746.
  2. Catalytic autoantibodies in clinical autoimmunity and modern medicine / G. Gabibov [et al.] // Autoimmun. Rev. 2006; 5: 324−333.
  3. Nevinsky G., Buneva V.N. Human catalytic RNA- and DNA- hydrolysing antibodies // J. Immunol. Methods. 2002; 269: 235−249.
  4. Pathogenic and epiphenomenal anti-DNA antibodies in SLE /
  5. M. Pavlovic [et al.] // Autoimmune Diseases. 2010; 16: 221−229.
  6. Suzuki Y., Rahman M., Mitsuya H. Diverse transcriptional response of CD4(+) T cells to stromal cell-derived factor (SDF) −1: cell survival promotion and priming effects of SDF-1 on CD4(+) T cells // Immunol. 2001; 167: 3064—3073.
  1. Prolonged, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor- dependent, neutrophil survival following rheumatoid synovial fibroblast activation by IL-17 and TNF alpha / G. Parsonage [et al.] // Arthritis Res. Ther. 2008; 10:
  2. Gololobov , Sun M., Paul S. Innate antibody catalysis // Mol. Immunol. 1999; 36: 1215—1222.
  3. Ontogeny of proteolytic immunity: IgM serine proteases / Planque [et al.] // J. Biol. Chem. 2004; 279: 14024− 14032.
  4. Скачек А.В., Петяев И.М. Достижения микробиологии - практике. Алма-Ата, С. 44.
  5. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная терапия / В.К. Казимирко [и др.]. Киев: Морион, 160 с.
  6. Myeloperoxidase and oxidative stress in rheumatoid arthritis /

L.K. Stamp [et al.] // Rheumatology (Oxford). 2012; 51: 1796—1803.

  1. Investigation of protein oxidation  and  lipid  peroxidation in patients with rheumatoid arthritis / Baskol [et al.] // Cell Biochem. Funct. 2006; 24: 307−311.
  2. Петяев И.М., Кульберг А.Я. Ферментативные свойства антител и клеточных рецепторов // Иммунология. 1988; 5: 12−14.

 

Поступила 24.01.2014

 

 

 

 

 

КРИТЕРИИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ РЕАБИЛИТАЦИОННОГО ПОТЕНЦИАЛА У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

 

Н.Л. Львова, Е.В. Богомазова

 

Республиканский научно-практический центр медицинской экспертизы и реабилитации, Минск

 

 

 

 

В результате проведенного исследования выделены и апробированы кри- терии определения реабилитационного потенциала у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Разработанные критерии позволят наиболее точно соста- вить индивидуальную программу медицинской реабилитации пациента и по- высят эффективность проведения реабилитационных мероприятий.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

сахарный диабет 2 типа, критерии определения реабилитационного потенциала, медицинская реабилитация

 

 

KEYWORDS                                                                                                                    

 

 

type 2 diabetes, criteria

for determining the rehabilitation potential, medical rehabilitation

The study identified and validated criteria for determining the rehabilitation potential in patients with type 2 diabetes. Developed criteria will allow most accurately be an individual program of medical rehabilitation of the patient and will increase the effectiveness of rehabilitation measures.

 

 

 

 

Победа над глобальными эпидемиями инфекци- онных недугов, технический прогресс в сочетании с успехами современной медицины способствуют уве- личению средней продолжительности жизни и доли пожилого населения в демографической структуре развитых стран мира. У лиц этой возрастной группы сахарный диабет (СД) 2 типа является одной из наи- более частых патологий [1]. Успехи в диагностике и лечении сахарного диабета привели к увеличению продолжительности  жизни  больных  и  нарастанию

числа поздних инвалидизирующих осложнений. В Рес- публике Беларусь  отмечается рост  первичной и  об- щей заболеваемости СД преимущественно за счет сахарного диабета 2 типа, что свидетельствует об активности раннего выявления заболевания,  а  так- же об объективной тенденции увеличения числа пациентов с сахарным диабетом в стране, что соот- ветствует мировым данным. На 01.01.2012 в Беларуси зарегистрировано 223 955 пациентов с СД [2], что составляет  примерно  2,4  %  от  численности  посто-

 

 

 

янного населения.  Заболеваемость  СД  приводит к тяжелым инвалидизирующим последствиям и вы- сокой смертности (третье место после сердечно-со- судистой патологии и злокачественных новообразо- ваний) [3].

Одним из методов, позволяющих нивелировать последствия СД, является медицинская реабилита- ция (МР). Теоретическая основа медицинской экспер- тизы и реабилитации — трехмерная концепция болез- ни, разработанная экспертами ВОЗ и представленная как дополнение к Международной статистической классификации болезней (МКБ IX и X пересмотра) в виде «Международной классификации» и «Номен- клатуры нарушений, ограничений жизнедеятельно- сти и социальной недостаточности» (МКН). Медико- социальная экспертиза и реабилитация занимаются изучением широкого  спектра  проблем,  связанных с исследованием закономерностей изменения здо- ровья, формирования инвалидности, способов и ме- ханизмов восстановления  и  сохранения  здоровья и работоспособности человека в целях его интегра- ции и социальной адаптации в семью и общество. В МКН для унификации подхода к оценке разных нарушений и ограничений жизнедеятельности ис- пользовалось понятие «функциональные классы», ко- торые ранжируются по 5-балльной шкале, принятой за 100 % [4]: ФК 0 — характеризует нормальное состоя- ние параметра, ФК 1 — легкое его нарушение (до 25 %), ФК 2 — умеренно-среднее (от 25 до 50 %), ФК 3 — зна- чительное (от 51 до 75 %), ФК 4 — резко выраженное и полное нарушение данного параметра (от 76 до 100 %).

Для определения прогноза восстановления на- рушенных функций и возможности возвращения больного к трудовой деятельности в каждом конкрет- ном случае должен определяться так называемый реабилитационный потенциал (РП). Реабилитацион- ный потенциал пациента или инвалида — показатель, оценивающий на основе комплекса медицинских, психологических и социальных факторов реальные возможности восстановления нарушенных  функ- ций и способностей организма, в том числе участия в трудовой деятельности. Оценка реабилитационного потенциала должна учитывать возможности обрати- мости и (или) компенсируемости функциональных нарушений, психологическую готовность больного или инвалида к реабилитации, наличие и степень вы- раженности сопутствующих заболеваний, возможно- сти компенсации патологии при помощи технических средств, а также возможность сохранения имеющего- ся уровня патологии при прогрессирующем течении процесса [4].

Определение реабилитационного потенциала базируется на комплексной оценке 3 групп факторов: медицинских, психологических и социальных.

Медицинские факторы:

клиническое течение заболевания (характер забо- левания, степень выраженности последствий основно- го и сопутствующих заболеваний, частота обострений, наличие синдрома взаимного отягощения, эффектив− ность лечения и потребность в курсовом, поддержи- вающем лечении для стабилизации патологического процесса, возможности обратного развития заболе- вания);

наличие функциональных резервов организма, определение способностей организма к развитию компенсаторных возможностей человека (определе- ние показателей работоспособности в условиях фи- зических и психоэмоциональных нагрузок и «цены» адаптации к ним);

клинико-трудовой прогноз с определением возможности продолжения трудовой деятельности по своей специальности или определением доступ- ной тяжести и напряженности трудового процесса.

Психологические  факторы:

психологические особенности личности реаби- литанта;

определение установки на продолжение трудо- вой деятельности или возможность ее коррекции;

адекватное отношение к болезни и лечению; наличие пре- или постморбидных нервно-психи-

ческих нарушений.

Социальные факторы:

место жительства реабилитанта;

уровень и разносторонность образования и про- фессиональной  подготовки;

профессиональная пригодность в основной про- фессии, наличие других квалифицированных специ- альностей;

возможность приобретения другой, показанной по состоянию здоровья профессии (при профессио- нальной непригодности в основной профессии);

наличие условий для рационального трудо- устройства;

экономическое положение реабилитанта и его семьи.

С учетом вышеизложенных медицинских, пси- хологических и социальных факторов определяется реабилитационный период больного в целом: высо- кий, средний или низкий.

Цель исследования — выделить критерии опре- деления реабилитационного потенциала у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Для решения поставленных задач в исследова- ние было включено 125 пациентов, страдающих СД 2 типа, направлявшихся в Республиканский научно- практический центр медицинской экспертизы и реа- билитации для проведения медицинской экспертизы за период 2005—2012 гг. Данные о состоянии паци- ентов получены на основании клинико-экспертного

 

 

 

анализа медицинской и медико-экспертной докумен- тации, в ходе клинико-диагностического обследова- ния в клинике и личного наблюдения за ними.

Среди обследованных лиц 59 (47,2 ± 4,4 %) муж- чин и 66 (52,8 ± 4,2 %) женщин. Средний возраст обсле- дованного контингента — 54,9 ± 0,61 года. На момент обследования являлись инвалидами 85 (68,0 ± 4,2 %) пациентов, в том числе у 64 (51,2 ± 4,5 %) — 3-я группа инвалидности, у 21 (16,8 ± 3,3 %) — 2-я.

Комплексное клинико-диагностическое обсле- дование пациентов с СД проводилось в соответствии с разработанным экспертно-реабилитационным алго- ритмом оценки клинико-функционального состояния пациентов с СД и включало наиболее информатив− ные, широко используемые в практической деятель- ности методы обследования, с  помощью которых можно получить полную информацию об отклонени- ях или утратах структур и функций организма, вовле- ченных в патологический процесс, и оценить ограни- чения жизнедеятельности у пациентов с СД 2 типа. Для данного контингента пациентов определялись клиническая форма основного заболевания, клини- ческие формы сопутствующих заболеваний, стадия патологического процесса, характеристика течения заболевания, степень функциональных нарушений, что дало возможность получения общей картины, позволяющей судить о состоянии систем организма и его компенсаторных возможностях.

Результаты исследования. Критерии для опре- деления высокого РП у пациентов с СД 2 типа:

незначительные или умеренные нарушения функций вследствие основного заболевания без яв− ного ограничения жизнедеятельности;

благоприятное течение заболевания с редки- ми нетяжелыми обострениями на фоне преимуще- ственно немедикаментозной поддерживающей тера- пии;

полное восстановление трудоспособности или незначительное ее ограничение.

С учетом содержания и характеристик основных составляющих критериями высокого РП у пациентов с СД 2 типа явились:

  1. Медицинские факторы:

показатели клинико-функционального состояния эндокринной системы:

осложнения со стороны органов-мишеней: диабетическая непролиферативная и препроли-

феративная ретинопатия со снижением остроты зре- ния до 0,4 с коррекцией в лучше видящем глазу;

диабетическая полиневропатия I стадии; диабетическая нефропатия I-II стадии, хрониче-

ская почечная недостаточность (ХПН) 0; диабетическая ангиопатия нижних конечностей

с  хронической  артериальной   недостаточностью (ХАН) I степени;

лабораторные показатели:

достижение индивидуальных целевых уровней гликированного гемоглобина;

достижение целевых значений липидного обмена.; легкие гипогликемии, купируемые самостоятельно,

не чаще 1 раза в неделю;

отсутствие сопутствующих заболеваний, отяго- щающих течение основного, утяжеляющих степень выраженности основного заболевания.

  1. Психологические факторы: адаптивная пси- хологическая реакция, положительная установка на труд, ФК 0, 1 психологических изменений.
  • Медико-социальные факторы — степень выра- женности ограничений жизнедеятельности: практи- чески не ограничена способность к передвижению — ФК 1, степень ограничения способности к участию в трудовой деятельности — ФК 1, не ограничена способность к самообслуживанию — ФК

Критерии для определения среднего РП у паци- ентов с СД 2 типа:

наличие умеренных, но стойких нарушений функций вследствие основного и сопутствующего заболевания, с умеренно выраженным синдромом взаимного отягощения;

средняя частота обострений заболевания на фоне поддерживающего  лечения;

умеренное снижение физической работоспо- собности (у лиц физического труда) и способности к психоэмоциональным нагрузкам, которая может быть в дальнейшем сохранена или повышена в ре- зультате медицинской реабилитации;

сохранение профпригодности к выполнению ра- боты в своей профессии, но со снижением объема, или возможность переобучения в новой показанной профессии меньшего объема.

С учетом содержания и характеристик основных составляющих критериями среднего РП у пациентов с СД 2 типа явились:

  1. Медицинские факторы:

показатели клинико-функционального состояния эндокринной системы:

осложнения со стороны органов-мишеней: диабетическая нефропатия III стадии [C.E. Mogen-

sen] со стойкой протеинурией;

диабетическая ретинопатия со снижением остроты зрения до 0,11−0,15 с коррекцией в лучше видящем глазу; диабетическая дистальная невропатия 2-й степени; диабетическая  ангиопатия  нижних  конечностей

с хронической артериальной недостаточностью II сте- пени;

синдром диабетической стопы 1-й степени;

лабораторные показатели:

невозможность достижения индивидуальных целевых уровней гликированного гемоглобина и це- левых значений липидного обмена;

 

 

 

гипогликемические состояния, купирующиеся парентеральным введением глюкозы, средней час- тоты (3−5 раз в год); кетоацидотические состояния средней частоты (2−4 раза в год);

при наличии  сопутствующей  патологии,  фор- мирующей синдром взаимного отягощения легкой и средней степени тяжести.

  1. Психологические факторы: адаптивная пси- хологическая реакция, положительная установка на труд или возможность ее коррекции, ФК 2 психо- логических изменений.
  • Медико-социальные факторы — степень огра- ничения категорий жизнедеятельности: умеренно ограничена способность к передвижению в пределах ФК 2; умеренно ограничена способность к участию в профессиональной деятельности — ФК 2; незна- чительно ограничена способность к самообслужива- нию — ФК

К реабилитантам с низким реабилитационным потенциалом относятся лица со значительными на- рушениями функций вследствие основного заболева- ния или с тяжелым синдромом взаимного отягощения при сочетании 2 заболеваний и более с выраженными нарушениями функций;

при обострениях средней частоты,  несмотря на постоянное комплексное курсовое и поддержи- вающее лечение;

при  низкой   физической   работоспособности с незначительной ее динамикой или без динамики в течение 1−2 и более лет;

при незначительном эффекте медицинской реа- билитации;

при неадекватной внутренней картине болезни с преобладанием эгоцентрического типа отношения к болезни и лечению;

профпригодные к труду со значительными огра- ничениями в своей профессии или иной, подобранной с учетом ранее приобретенных профессиональных навыков;

при возможности  рационального  трудоустрой− ства в специально (индивидуально) созданных усло- виях.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Всемирный доклад об инвалидности // Всемирная орга- низация здравоохранения, Всемирный банк, Женева [Элек- тронный ресурс]. Режим доступа: http://www.who.int/ disabilities/world_report/2011. Дата доступа: 05.01.2012
  2. Шепелькевич А.П. Информирование населения о факто- рах риска сахарного диабета и методах профилактики способствует предупреждению развития данного заболе-

С учетом содержания и характеристик основных составляющих критериями  низкого  РП  у  пациентов с СД 2 типа явились:

  1. Медицинские факторы:

показатели клинико-функционального состояния эндокринной системы:

осложнения со стороны органов-мишеней: диабетическая  пролиферативная  ретинопатия

или макулопатия со снижением остроты зрения до 0,05−0,1 с коррекцией в лучше видящем глазу;

диабетическая полиневропатия III стадии; диабетическая нефропатия IV стадии с ХПН; диабетическая ангиопатия нижних конечностей

с ХАН III степени, синдром диабетической стопы 2−3-й стадии, ампутационные культи;

лабораторные показатели:

невозможность достижения индивидуальных целевых уровней гликированного гемоглобина и це- левых значений липидного обмена;

частые гипогликемические состояния, купирую- щиеся парентеральным введением глюкозы (6 и бо- лее раз в год); частые кетоацидотические состояния (5 и более раз в год); синдром скрытых гипогликемий, обусловленный вегетативной нейропатией;

наличие сопутствующих заболеваний в разверну- той или терминальной стадии, значительно отягоща- ющих течение основного и приводящих к синдрому взаимного отягощения в пределах одной или не- скольких категорий жизнедеятельности.

  1. Психологические факторы: дезадаптивная или психопатологическая реакция, отрицательная установка на труд, ФК 3, 4 психологических изме- нений.
  • Медико-социальные факторы — степень выра- женности ограничений жизнедеятельности: степень выраженности ограничения способности к передви- жению — выраженная, значительно выраженная в пре- делах ФК 3, 4; степень выраженности ограничения способности к участию в трудовой деятельности — выраженная, значительно выраженная в пределах ФК 3, 4; способность к самообслуживанию ограничена в пределах умеренной, выраженной степени ФК 2,

 

 

 

 

 

вания и связанных с ним осложнений [Электронный ресурс]. 2011. Режим доступа: http://minzdrav.gov.by/ru/static/press- release/i_449.html. Дата доступа: 05.01.2012.

  1. Мохорт Т.В. Сахарный диабет 1 типа: эпидемиология, ос- новы этиопатогенеза и профилактики. Минск, 143 с.
  2. Смычек В.Б., Милькаманович В.К., Хулуп Г.Я. Медико-соци- альная экспертиза и реабилитация. Минск, 419 с.

 

Поступила 26.03.2014

 

 

ТРУДНОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ МАЛОИММУННЫХ СИСТЕМНЫХ ВАСКУЛИТОВ

 

М.В. Дмитриева1, О.А. Юдина1, А.А. Сыантович1, А.Е. Буглова2

 

1Городское клиническое патологоанатомическое бюро, Минск

2Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

 

 

 

 

Представлены результаты ретроспективного клинико-морфологического анализа летальных случаев с малоиммунным системным васкулитом за 2011- 2013 гг. Клинико-лабораторные данные получены на основании анализа историй болезни. Патологоанатомическое исследование включало аутопсию и микроско- пическое исследование. Сделан вывод, что главным в диагностике малоиммунно- го системного васкулита является наличие быстропрогрессирующей почечной недостаточности и легочно-почечного синдрома, что требует обязательного определения уровней антинуклеарных цитоплазматических антител в сыво- ротке крови. При отсутствии противопоказаний необходимо в наиболее корот- кие сроки выполнение почечной биопсии с оценкой световых гистохимических окрасок.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

 

малоиммунный системный васкулит, диагностика, антинуклеарные цитоплазматические антитела,

почечная биопсия

 

 

KEYWORDS                                                                                                                         

 

A retrospective clinical and morphological analysis of fatal cases with immune systemic

 

immune systemic vasculitis, diagnosis, antinuclear cytoplasmic antibodies,

renal biopsy

vasculitis for 2011—2013 are presented. Clinical and laboratory data were obtained on the basis of the analysis of case histories. Postmortem study included autopsy and microscopic examination. It is concluded that the key to the diagnosis of immune systemic vasculitis is the presence of rapidly progressive renal failure and pulmonary-renal syndrome, which requires mandatory determination of the levels of antinuclear cytoplasmic antibodies in the serum. In the absence of contraindications must be in the shortest possible time performance of renal biopsy assessment light histochemical stains.

 

 

 

 

 

Малоиммунные васкулиты — редкие заболевания аутоиммунной природы с поражением сосудов малого калибра, которые характеризуются отсутствием зна- чимых иммунных депозитов в пораженных органах и частым (более 90 %) присутствием антинуклеарных цитоплазматических антител (АНЦА), поэтому сино- нимом является термин «АНЦА-ассоциированный васкулит» (ААВ). Течение заболеваний часто рециди- вирующее, но описаны случаи как вялотекущего про- цесса со слабым прогрессированием, так и с фуль- минантным течением. ААВ встречаются примерно у 20 человек на миллион населения в год [1]. Смерт- ность от ААВ без лечения в течение года составляет 80 %, в то время как при адекватном лечении 5-летняя выживаемость повышается до 75 % [2]. В большинстве случаев правильное лечение ААВ значительно прод- левает жизнь пациентам и у 90 % в течение полугода возникает ремиссия. При отсутствии лечения прогноз крайне неблагоприятный: большинство пациентов умирают в течение первого года болезни, а пораже- ние почек неизбежно заканчивается терминальной почечной недостаточностью. Остается высокий риск рецидива (до 50 % в течение 5 лет) [3–5].

АНЦА являются специфическими для протеинов цитоплазматических гранул нейтрофилов и лизосом моноцитов. Впервые о них доложено Davies et al. в 1982 г., сочетание  АНЦА  с  малоиммунными  васкулитами

подтверждено в 1984 г. Hall et al. [6]. По антиген- ной специфичности и распределению в клетке вы- деляют два подтипа антител: цитоплазматический (с-АНЦА) и перинуклеарный (р-АНЦА), специфичные соответственно к протеиназе 3 (PR3) и миелопе- роксидазе (МРО). Этиологическими факторами ААВ являются инфекционные агенты и аутоиммунизация. Активированные АНЦА  нейтрофилы  и  моноциты в присутствии цитокинов высвобождают литические и токсические медиаторы, что лежит в основе по- вреждения эндотелия, сопровождающегося воспале- нием сосудистой стенки и некрозом.

ААВ представляют группу идиопатических муль- тисистемных васкулитов, которые характеризуются деструктивным воспалением в сосудах малого кали- бра и включают определенные формы: гранулематоз с полиангиитом (Wegener’s) (ГВ), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом  (синдром  Чардж-Стросса)  (СЧС). В последние десятилетия описаны лекарственно- индуцированные АНЦА-ассоциированные васкулиты, возникшие после применения некоторых лекарствен- ных средств, наиболее часто пропилтиоурацила, пеницилламина и гидралазина [7]. Перечисленные заболевания характеризуются некоторыми сходными чертами и отличаются по клинико-морфологиче- ским параметрам. Принятые в 1994 г. критерии СHCC

 

 

 

(Chappel Hill Consensus Conference) для дифферен- циальной диагностики форм системных васкулитов изложены в табл. 1 [8].

Морфологически ААВ являются лейкоцитокла- стическими (с выраженной фрагментацией ядер нейтрофилов) и характеризуются некротизирующим процессом, поражающим  артериолы,  капилляры и венулы различной степени тяжести с вовлечением любых органов и систем. Наиболее часто при этом поражаются легкие и почки (примерно у 70−80 % па- циентов) [9].

Легочно-почечный синдром при васкулите про- является сочетанием быстропрогрессирующего гло- мерулонефрита (БПГН) и легочного кровотечения либо кровохарканья. Термин БПГН означает кли- нико-патологический синдром быстрого снижения почечной функции с гистологической картиной экс- тракапиллярной пролиферации в клубочках, отли- чительной особенностью которого при ААВ является отрицательная или очень слабая иммунофлюорес- центная или иммуногистохимическая реакция ткани почки на иммуноглобулины. Малоиммунный полу- лунный гломерулонефрит в рамках системного васку- лита наиболее часто возникает у пациентов пожило- го возраста. Например, в исследовании J.C. Jennette было показано, что 79 % пациентов были в возрасте старше 60 лет [10]. Указывается, что с возрастом гло- мерулярная базальная мембрана становится неста- бильной, склонной к разрывам, и повышается риск формирования полулуний [11].

Морфологически в почечных клубочках выяв− ляются фокусы фибриноидного некроза с формиро- ванием полулуний, что со временем заканчивается склерозом и гибелью нефрона. Кроме поражения клубочков, может наблюдаться лейкоцитокластиче- ский ангиит в стенках междольковых артерий коры и прямых сосудах мозгового вещества. Причем степень гломерулосклероза и интерстициального фиброза — один из основных предикторов резистент- ности к терапии [13].

Геморрагический некротизирующий капиллярит часто развивается в альвеолярных капиллярах, со- провождается разрывами капиллярных базальных мембран и является состоянием, угрожающим жизни при ГВ и МПА [12]. В патологический процесс вовле- каются также другие органы и системы: желудочно- кишечный тракт, скелетная мускулатура, верхние дыхательные пути, периферические нервы, сердце, глаза и др. Частота вовлечения различных органов при ААВ отражена в табл. 2.

Цель исследования — анализ клинико-морфо- логических характеристик малоиммунных системных васкулитов, сложности диагностики ААВ у возрастных пациентов.

Материал и методы. На базе Городского кли- нического патологоанатомического бюро г. Минска проведен ретроспективный клинико-морфологиче- ский анализ летальных случаев с малоиммунным

Таблица 1

 

Номенклатура системных васкулитов по критериям CHCC

 

Наименование Характеристика
Гранулематоз с ангиитом Гранулематозное  воспаление

с вовлечением респираторного тракта и некротизирующий васкулит малых-средних сосудов (капилляров, венул, артериол

и артерий). Часто некротизи- рующий гломерулонефрит
Синдром Чарджа-Стросса Эозинофильноклеточное

и гранулематозное воспаление с вовлечением респираторного тракта и некротизирующим васкулитом  малых-средних сосудов, ассоциированное

с астмой и эозинофилией крови
Микроскопический полиангиит Некротизирующий васкулит с небольшим количеством или отсутствием иммунных

депозитов и поражением малых сосудов (капилляров, венул, артериол и артерий). Очень часто некротизирующий гломерулонфрит, пульмонарный капиллярит

 

 

системным васкулитом за 2011—2013 гг. Клинико- лабораторные данные получены на основании ана- лиза историй болезни. Патологоанатомическое ис- следование включало аутопсию и микроскопическое исследование. Кусочки органов после фиксации формалином  и  проводки  нарезали   толщиной до 4−5 микрон. Микропрепараты окрашивали ге- матоксилином-эозином по МСБ, проводилось также прямое иммунофлюоресцентное исследование ткани почек с иммуноглобулинами G, A, M, компонентами комплемента С3 и С1q, фибриногеном, каппа и лямб- да легкими цепями. Интенсивность свечения антител в почечных клубочках оценивали по шкале от 0 до 3+.

Результаты. Проанализированы истории бо- лезни и протоколы вскрытия 8 умерших, жителей РБ, с системным малоиммунным васкулитом (4 мужчин и 4 женщины), средний возраст 61,8 ± 16,6 года (диа- пазон 26−80 лет). В 5 случаях был выявлен МПА, в 2 — ГВ, в одном — СЧС. В некоторых случаях диагно- стика клинически установленного системного васку- лита была запоздалой, а диагноз «васкулит» неточно обозначен или шел в составе комбинированного заболевания на втором месте. Диагноз не установлен у 3 пациентов из-за недоучета клинических данных и анамнеза, кратковременного пребывания в стацио- наре, трудностей диагностики и тяжелого состояния больных. Средняя продолжительность жизни с мо- мента первого обращения за медицинской помощью составила 40 суток (диапазон от 1 до 153 суток).

 

 

Таблица 2

 

Частота поражения органов при различных формах ААВ [14]

 

 

Органы и системы
Микроскопический полиангиит, % Гранулематоз

с полиангиитом, %
Синдром Чарджа-Стросса,

%
Почки 90 80 45
Легкие 50 90 70
Кожа 40 40 60
ЛОР органы 35 90 50
Скелетные мышцы 60 60 50
Нервы 30 50 70
ЖКТ 50 50 50

 

 

 

У одного пациента с МПА при ранней диагностике и терапевтическом старте удалось добиться ремис- сии длительностью 3 месяца.

Незадолго до клинического дебюта системно- го васкулита все больные имели признаки острой инфекции респираторного тракта с субфебрильной либо фебрильной лихорадкой. На момент поступле- ния пациенты жаловались на общую слабость, отеки нижних конечностей, повышение температуры, повы- шение артериального давления, катаральные явле- ния со стороны верхних дыхательных путей, одышку, миалгии и артралгии, кожные высыпания. У двух па- циентов отмечались боли в животе, у одного развил- ся инфаркт миокарда. Кожная геморрагическая сыпь выявлялась на момент поступления у двух пациентов. Частота клинических симптомов и синдромов пред- ставлена в табл. 3.

Почечные проявления наблюдались у всех па- циентов. У 7 больных диагностировалась быстропро- грессирующая почечная недостаточность, в одном случае — острая почечная недостаточность. Базовый уровень креатинина на момент поступления составил 92 ± 9 мкмоль/л, мочевины — 7,8 ± 2,7 ммоль/л. Пико- вый уровень креатинина достигал 473 ± 54 мкмоль/л на 15-е сутки, мочевины — 51 ± 14 ммоль/л на 18-е сутки. Нефритический синдром был выявлен у 7 пациентов, нефротический — у одного.

Поражения верхних дыхательных путей в виде катаральных явлений и легких наблюдались у всех пациентов. У 4 пациентов на момент поступления на рентгенограмме определялись диффузные инфиль- тративные тени. Поражение легких в виде кровохар- каний и/или легочного кровотечения наблюдалось у 6 пациентов (75 %) и диагностировалось с 12-х суток от начала заболевания и позже.

Трудность диагностики легочно-почечного син- дрома заключалась в неодновременности возникно- вения легочных и почечных проявлений. В большин- стве случаев васкулит начинался с поражения почек в виде БПГН, лишь спустя некоторое время появлялись легочные симптомы, в 3 случаях сначала поражались легкие, затем почки. Легочной компонент не всегда

сопровождался появлением крови из дыхательных путей. У одного пациента диагноз МПА установлен клинически после проведения нефробиопсии с ис- пользованием гистохимических и иммунофлюорес- центных исследований. У 3 больных, обследованных на АНЦА, выявлен положительный результат.

При проведении аутопсийного исследования ма- кроскопическая диагностика ААВ затруднена в слу- чаях, когда заболевание не установлено при жизни. У пациентов старше 50 лет (7 умерших) выявлялся атеросклероз аорты и ее ветвей с различными фор- мами ишемической болезни сердца и артериальной гипертензией. Определялись геморрагический син- дром, признаки уремии, пневмония, что не позво- ляло сразу заподозрить васкулит. Ткани легких были

 

Таблица 3

 

Показатели Частота, n (%)
Быстропрогрессирующая почечная недостаточность 7 (87,5)
Острая почечная недостаточность 1 (12,5)
Нефритический синдром 6 (75)
Нефротический синдром 1 (12,5)
Кожная геморрагическая пурпура 2 (25)
Лихорадка 8 (100)
Артралгии 4 (50)
Миалгии 2 (12,5)
Артериальная гипертензия 6 (75)
Инфаркт миокарда 1 (12,5)
Кровохаркание и диффузное легочное кровотечение 6 (75)
Пневмония 6 (75)
Боли в животе 2 (25)
 

Клинические  проявления,  наблюдаемые в данной выборке (n = 8)

 

НАУЧНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ

 

 

тяжистыми, с неравномерной геморрагической ин­ фильтрацией, формированием кистозных полостей в верхушках с тонкими  стенками  и  плевральны­ ми спайками (у 2 больных с ГВ). Масса обеих почек в среднем составила 284 ± 37 г (от 194 до 390 г), что зависело от стадии заболевания (в острую фазу поч­ ки увеличивались, корковое вещество расширялось, при развитии склероза — уменьшались), определялась зернистость и крапчатость поверхности.

При гистологическом исследовании во всех случаях в почках выявлен фокальный и диффузный гломерулонефрит с полулуниями. Характеристика полулуний зависела от стадии заболевания и прово­ димого лечения. У умерших в острую фазу (4 пациента с длительностью заболевания до 1 месяца) преобла­ дали клеточные полулунные структуры, состоящие из эпителиальных клеток с фибрином, клеток воспале­ ния и фокусов фибриноидного некроза капиллярных петель (рис. 1). При большей длительности заболева­ ния и проводимом лечении отмечались фиброэпи­ телиальные и фиброзные полулуния и очаги сегмен­ тарного и глобального склероза в клубочках (рис. 2). Обязательным компонентом поражения почек при ААВ являлось тубулоинтерстициальное повреждение в виде диффузной воспалительной инфильтрации, отека и склероза стромы, некроза эпителия каналь­ цев. В стенках отдельных сосудов стромы выявлены очаги фибриноидного некроза (рис. 3).

Микроскопическая картина в легких была пред­ ставлена массивными интраальвеолярными гемор­ рагиями, фокусами некротизирующего капиллярита с разрывами стенок капилляров (рис. 4). Степень интерстициального фиброза зависела от давности за­ болевания. У умерших с ГВ в стенках почечных и ле­ гочных сосудов отмечались фокусы гранулематозно­ го продуктивного воспаления с наличием гигантских многоядерных клеток (рис. 5). В одном случае у па­ циентки с ГВ отмечался гранулематозный некротизи­ рующий васкулит коронарных артерий с тромбозом и вторичными очагами инфаркта в миокарде.

Дифференциальный диагноз проводился с други­ ми формами васкулита: геморрагическим васкулитом, синдромом Гудпасчера, ревматоидным и криоглобу­ линемическим васкулитами. При иммунофлюорес­ центном исследовании срезов ткани почки  и  лег­ ких ни в одном случае не выявлено ни линейных, ни гранулярных  отложений  иммунных  комплексов и компонентов комплемента (рис. 6). В ткани почек в некоторых полулуниях и очагах некроза отмечалось свечение  фибриногена.

Выводы:

  1. Малоиммунные АНЦА­ассоциированные ва­ скулиты — это заболевания различных возрастных категорий с преобладанием  пожилых  пациентов, у которых симптомы васкулита наслаиваются на наи­ более частые болезни этого возраста (атеросклероз, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая болезнь почек, пневмосклероз и др.), что затрудняет диагноз. Но все же, курируя воз­ растного пациента с наличием легочно­почечного синдрома, врачу общей практики необходимо пом­ нить об ААВ.
  2. Главным в диагностике ААВ является наличие быстропрогрессирующей почечной недостаточно­ сти и легочно­почечного синдрома, что требует обя­ зательного определения уровней АНЦА в сыворотке крови. При отсутствии противопоказаний необходи­ мо в наиболее короткие сроки выполнение почечной биопсии с оценкой световых гистохимических окра­ сок и иммунофлюоресцентного (иммуногистохимиче­ ского) исследования.
  3. ААВ является неотложным состоянием в рев­ матологической, нефрологической и пульмоноло­ гической практике. Поздняя диагностика васкулита или ошибочная трактовка почечной недостаточности и других органных проявлений значительно снижают выживаемость пациентов. Своевременный диагноз и скорейшее назначение адекватной терапии имеет первостепенное значение для минимизации необра­ тимых изменений.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1. Очаговый фибриноидный некроз капиллярных петель почечного клубочка, формирование клеточного полулуния (МSB, увеличение х200)

 

 

ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО, № 6 (40), 2014 г. / www.lech-delo.by

Рис. 2. Очаг фибриноидного некроза

и фиброзно­клеточное полулуние в клубочке, некроз в стенке артериолы стромы (МSB, увеличение х200)

47

 

НАУЧНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 3. Фиброзное полулуние и сегментарный склероз в клубочке (МSB, увеличение х200)

Рис. 5. Некроз и гранулематозное воспаление

с гигантскими многоядерными клетками в стенке легочного сосуда (гематоксилин­эозин, увеличение х100)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 4. Капиллярит, некроз и кровоизлияния в ткани легкого (гематоксилин­эозин, увеличение х400)

Рис. 6. Отсутствие свечения иммуноглобулинов в почечных клубочках (ИФ­исследование с IgG, увеличение х200)

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Epidemiology of systemic vasculitis: a ten-year study in the United Kingdom / R. Watts [et al.] // Arthritis Rheum. 2000; 43 (2): 414−419.
  2. Little M., Pusey C.D. Glomerulonephritis due to antineutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis: an update on appro- aches to management // Nephrology (Carlton). 2005; 10: 368−376.
  3. Booth D., Pusey C.D., Jayne D.R. Renal vasculitiis — an updatr in 2004 // Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 1964—1968.
  4. Savage ANCA-associated renal vasculitis // Kidney Int. 2001; 20: 1614—1627.
  5. Sally Hamour, Alan D. Salama and Charles D. Pusey. Management of ANCA-associated vasculitis: Current trends and future prospects // Risk Manag. 2010; 6: 253−264.
  6. Heptinstalls pathology of the kidney / Charles Jennette [et al.]. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. P. 462−486.
  7. Case of propylthiouracil-induced vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA): review of literature /
  8. T. Kitahara [et al.] // Nephrol. 1997; 47: 336−340.

 

 

 

48

 

  1. Nomenclature of systemic vasculitides / Charles Jennette [et al.] // Arthritis & Rheumatism. 1994; 37 (2): 187−192.
  2. Wegener granulomatosis:  an  analysis  of  158  patients   /

G.S. Hoffman [et al.] // Ann. Intern. Med. 1992; 116 (6): 488−498.

  1. Jennette C. Rapidly progressive crescentic glomerulonephri- tis // Kidney Int. 2003; 63: 1164.
  2. Couser W.G., Johnson J., Alpers C.E. Immunologic renal diseases / eds. E.G. Neilson & W.G. Couser. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001. P. 899−929.
  3. The syndrome of lung hemorrhage and nephritis is usually an ANCA-associated condition / L. Niles [et al.] // Arch. Intern. Med. 1996; 156: 440.
  4. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит при АНЦА- ассоциированных васкулитах: течение, эффективность лечения, прогноз / Е.Т. Егорова [и др.] // Нефрология и диализ. 2006: 9 (3): 228−239.
  5. Jennette C., Falk R.J. Small-vessel vasculitis // J. Med. 1997; 337: 1512.

 

Поступила 24.02.2014

 

 

ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО, № 6 (40), 2014 г. / www.lech-delo.by

 

 

ОСОБЕННОСТИ УЛЬТРАСТРУКТУРЫ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА КОРЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА НОРМОТЕНЗИВНЫХ

И ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ КРЫС ЛИНИИ SHR

 

А.А. Емельянова, Е.И. Калиновская, Т.А. Семеник

 

Институт физиологии Национальной академии наук Беларуси, Минск

 

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

Результаты исследования ультраструктуры микроциркуляторного русла лобной и теменной коры головного мозга гипертензивных крыс показали, что в условиях гипертензии эндотелий играет ключевую роль в механизмах регу- ляции кровотока. Знание молекулярных механизмов патологических процессов в сосудах при гипертензии дает возможность поставить более точный диагноз, а раннее выявление возникновения артериальной гипертензии, поиск новых медикаментозных средств, способствующих восстановлению функциональной активности эндотелиальной выстилки сосудов, являются необходимыми мера- ми профилактики развития и прогрессирования сосудистых осложнений.

 

KEYWORDS

 

 

 

микроциркуляторное русло,

кора головного мозга, ультраструктура

 

 

 

 

 

 

 

microcirculatory channel, cerebral cortex, ultrastructure

The results of the study of ultrastructure of microcirculatory channel of the frontal and parietal cortex of hypertensive rats have shown that under conditions of hypertension, the endothelium plays a key role in the mechanisms of regulation of blood flow. The knowledge of the molecular mechanisms of pathological processes in the blood vessels in hypertension gives you the opportunity to put a more accurate diagnosis and early detection of occurrence of hypertension, the search for new medications that contribute to the restoration of the functional activity of the endothelial lining of blood vessels, are necessary measures to prevent the development and progression of vascular complications.

 

 

 

 

 

 

Ведущим фактором развития многих сердечно- сосудистых заболеваний, доля которых неуклонно возрастает, является артериальная гипертензия (АГ). Это хроническая, мультифакторная, гетерогенная па- тология. В своем развитии АГ ассоциируется со струк- турными и морфологическими изменениями сердечно- сосудистой системы [1–8].

Сегодня заслуживает внимания концепция о на- рушении функции эндотелия как фактора, предше- ствующего артериальной гипертензии и атеросклеро- тическому поражению и влияющего на реактивность артерий. Однако изменения эндотелиальной регуля- ции сосудистого тонуса у пациентов с артериальной гипертензией далеко не однозначны. Существуют различные точки зрения на вопрос о первичности эн- дотелиальной дисфункции при АГ [9]. Некоторые ав− торы считают дисфункцию эндотелия при АГ скорее следствием заболевания, чем причиной, представляя преждевременное старение сосудов последействи- ем хронически высокого артериального давления (АД) [10, 11]. Другие полагают, что нарушение эндо- телийзависимой вазодилатации является первичным феноменом при АГ [12].

В связи с вышесказанным дисфункция эндоте- лия (ДЭ) как одно из важных звеньев развития АГ продолжает привлекать внимание современных ис- следователей. Сегодня уже доказано, что эндотелий — это активный орган, который участвует в воспали- тельных реакциях, аутоиммунных процессах, тромбо- образовании и т. д. Эндотелий играет ключевую роль в контроле сосудистого тонуса, обеспечивая регуляцию просвета сосудов в зависимости от скорости кровото- ка и кровяного давления на сосудистую стенку [13–17].

Сосудистое повреждение в артериях при АГ мо- жет возникать в связи с уменьшением в них кровото- ка. В этих случаях повреждение начинает развиваться во внешнем слое гладких мышц, максимально удален- ном от просвета сосуда. Происходит ответная актива- ция макрофагов. На стадии выраженного поврежде- ния в процесс вовлекается и внутренний слой сосуда, что приводит к его разрыву и кровоизлиянию [8, 19].

Цель исследования — провести в эксперименте сравнительное изучение ультраструктуры сосудов микроциркуляторного русла коры головного мозга (теменная и лобная области) у нормо- и гипертензив− ных крыс линии SHR.

 

 

 

Задача работы заключается в том, чтобы устано- вить особенности субмикроскопической организа- ции микрососудов лобной и теменной области коры головного мозга гипертензивных крыс линии SHR.

Материал и методы. В условиях тиопенталового наркоза произведен забор кусочков теменной и лоб- ной областей коры головного мозга у нормотензив− ных и гипертензивных крыс. Нормотензивные кры- сы — это беспородные половозрелые крысы (самцы) стандартной разводки вивария. Гипертензивные кры- сы — это животные линии SHR, течение артериальной гипертензии у  которых  близко  к  течению  таковой у человека.

Для электронно-микроскопических исследо- ваний кусочки ткани мозга обрабатывали по обще- принятой в электронной микроскопии методике [20] в нашей модификации. Для этого исследуемый мате- риал на 24 ч погружали в 4 % раствор глутаральде- гида (Sigma, США) на фосфатном буфере (pH = 7,2). После трехкратного промывания буфером выдер- живали в течение 3 ч в 2 % растворе четырехокиси осмия. Проведя образцы ткани по спиртам (30º, 50º, 70º — 3 раза в каждом по 15 мин), выдерживали в хо- лодильнике (4 ºС) в растворе приготовленного на 70º спирте уранилацетата (Sigma, США). На следующие сутки ткань таким же образом последовательно пере- носили в 96º спирт, ацетон и помещали в термостат при 37 ºС в тигли со смесью равных объемов ацетона, аралдитов М и Н, а через несколько часов — в тигли со смесью равных объемов аралдитов М и Н. Затем образцы раскладывали в капсулы, заполненные поли- меризационной смесью аралдитов М и Н с ускорите- лем — аралдитом А (0,1 % от объема смеси), и помеща- ли в термостат последовательно: на сутки при 37 ºС, на сутки — при 48 ºС, на 5 суток — при 56 ºС, на 3 суток — при 90 ºС. Капсулы с материалом резали на ультра- микротоме LКВ (Швеция), срезы контрастировали по способу Рейнольдса цитратом свинца (Sigma, США) и просматривали под электронным микроскопом JEM-100 CX (Япония) при увеличениях х7200, х9800, х10 000 и х14 400. В каждой из серий получали срезы от 6 блоков и изучали по 75−100 микрофотографий. Просмотрено, отсканировано и проанализировано более 200 электронограмм. Количественный анализ, произведенный на экране микроскопа, заключался в вычислении соотношения качественно различных сосудов коры головного мозга нормотензивных и ги- пертензивных крыс.

Результаты и обсуждение. У нормотензивных крыс ультраструктура стенки капилляра, как это сле- дует из рис. 1, представлена со стороны внутренней поверхности сосуда эндотелиальными клетками (ЭК), содержащими центрально расположенное крупное ядро (Я) с периферически конденсированным хро- матином, а также обычные клеточные органеллы:

митохондрии, цистерны эндоплазматического рети- кулума, вакуоли, рибосомы и пиноцитозные пузырьки. Со стороны базальной мембраны эндотелий при- мыкает к базальному слою (БС), структура которого состоит,  как  правило,  из  клеточных  (перицит  —  ПЦ) и внеклеточных (фибриллярно-сетчатых) компонен- тов. Просвет сосуда (ПС) свободен и расширен. В ней− ропиле описываемой области располагаются нерв− ные и глиальные элементы, в том числе множество синаптических комплексов. Ультраструктура стенки более крупных сосудов имеет более сложное строе- ние (рис. 2).

Одним из основных элементов, обеспечивающих питание околососудистых тканей, являются пиноци- тозные пузырьки. Иллюстрацией разных стадий об- разования и утилизации содержимого пиноцитозных пузырьков может служить рис. 3. На большом увели- чении фрагмента рис. 2 заметны небольшие, разной величины втягивания люминальной мембраны, ко- торые, увеличиваясь и образуя пузырьки, отходят от мембраны и выявляются в пространстве клетки как вполне сформировавшиеся, ограниченные мембра- ной структуры. Приближаясь к базальной мембране, форма пиноцитозных пузырьков меняется, они от- крываются в базальный слой, а их мембрана струк- турно встраивается в базальную клеточную мембра- ну эндотелиоцитов. Таким образом, в данном случае можно проследить процесс переноса веществ из кро- ви в окружающую сосуд среду.

Особенностью 82 % сосудов гипертензивных крыс является значительное сужение просвета и нео- бычные очертания их рельефа. В одном или несколь- ких местах стенка образует разнообразные по форме и глубине дивертикулы в виде каналов, карманов, завитков и др., просвет которых может быть едва за- метен (рис. 4). Тем самым создается препятствие току крови, особенно если дивертикул расположен под углом 45° и меньше по отношению к основной части сосуда. В большинстве подобных сосудов и их ано- мальных изгибов эндотелиоциты образуют выросты — мостики (рис. 5), которые частично или полностью перекрывают просвет и нарушают кровоснабжение мозговой ткани. Этому способствуют также и эритро- циты или их агрегаты, тесно соприкасающиеся с вну- тренней поверхностью сосудистой стенки и перекры- вающие в разной степени кровоток (рис. 6, 7, 8).

У гипертензивных крыс ультраструктура значи- тельного числа сосудов существенно нарушена. Из- меняется субмикроскопическая организация эндо- телиоцитов, межклеточных контактов, субэндотелия и других оболочек сосудов. Ядра эндотелиальных клеток большого размера, рельеф их неровный, изо- билует вдавлениями и выпуклостями. На вышеуказан- ных рисунках заметно, что хроматин в виде широкой, неравномерно  утолщенной  полосы  скапливается

 

 

 

у внутренней ядерной мембраны либо в виде разной величины глыб может находиться в любой части ядра.

Истончение эндотелиальных клеток на большом протяжении  сосудистой  стенки  может  сочетаться с грубым нарушением их ультраструктуры в местах аномальных изгибов (рис. 9). На одном из фрагментов на большом увеличении (рис. 10) эндотелиоциты отеч- ные, органеллы разрушены, пиноцитозные пузырьки отсутствуют. Стенка сосуда значительно утолщена, контуры клеточных мембран нечеткие, содержимое эндотелиоцитов сливается с деструктурированным утолщенным базальным слоем, образуя аморфную массу, в которой идентифицировать какие-либо дис- кретные единицы не представляется возможным. Естественно,  что  подобные  альтерации  приводят к увеличению  проницаемости  сосудистой  стенки, а в сочетании с отеком околососудистого простран- ства, разрушением находящихся в нем структур ней− ропиля, накоплением элементов соединительной ткани — коллагеновых волокон они свидетельствуют не только о нарушении кровообращения в таком со- суде, но и о значительном понижении эластических свойств сосудистой стенки, что в дальнейшем будет способствовать процессу склерозирования.

Проницаемость повышается и в случаях, когда выстилающий стенку сосуда эндотелий в отдельных местах бывает настолько тонким (рис. 11), что, не- смотря на сохраненную структурную организацию, служит путем проникновения элементов крови за пределы сосуда.

В значительной мере повышению проницаемо- сти сосудистой стенки способствует слущивание эн- дотелиальных клеток или их фрагментов (рис. 12). Ри- сунок интересен еще и тем, что служит иллюстрацией слущивания фрагментов двух эндотелиальных клеток, находящихся между собой в тесном контакте. В сосу- дах большего калибра нарушения сосудистой про- ницаемости могут быть связаны как с повреждением структуры эндотелия, так и с отеком подэндотели- ального пространства, нарушением структуры сред- ней оболочки, накоплением в ней соединительно- тканных элементов, приводящих к значительному утолщению сосудистой стенки, потере ею эластических

свойств и способности поддерживать кровоснабже- ние в тканях коры головного мозга гипертензивных крыс.

Таким образом, результаты исследования ультра- структуры микроциркуляторного русла лобной и те- менной коры головного мозга гипертензивных крыс свидетельствуют, что в условиях патологии (гипертен- зии) эндотелий играет ключевую роль в механизмах регуляции кровотока. Стенки значительной части ми- крососудов (82 %) находятся в состоянии стойкого со- кращения и гипоксии, рельеф их изобилует диверти- кулами разной формы и величины. Функциональные свойства эндотелиальных клеток меняются, усилива- ется активность эндотелиальной поверхности и ад- гезия форменных элементов крови к люминальной поверхности. Дальнейшее развитие патологическо- го процесса приводит к деструкции эндотелиальной выстилки большинства сосудов, грубым дистрофиче- ским повреждениям внутренней оболочки сосудов: эндотелию, базальному слою и подэндотелиальному пространству. Повышается их проницаемость, кото- рой способствует также десквамация клеток или их фрагментов. Плазма пропитывает структуры сосуди- стых стенок (плазморрагии) и последние поддаются разрушению. Элементы деструкции, а также белки и пептиды плазмы устраняются путем резорбции, но она, как правило, не полная, что приводит к значи- тельному утолщению подэндотелиального и базаль- ного слоя и сосудистой стенки в целом. Эластические и коллагеновые волокна, накапливаясь в измененном таким образом внутреннем слое сосудистой стенки, приводят к потере ею эластических свойств и разви- тию склероза. Сосудистая стенка утолщается, просвет сосуда становится уже, а кровоснабжение хуже.

Знание молекулярных механизмов патологиче- ских процессов в сосудах при гипертензии дает воз- можность поставить более точный диагноз, а раннее выявление возникновения артериальной гипертензии, поиск новых медикаментозных средств, способству- ющих восстановлению функциональной активности эндотелиальной выстилки сосудов, являются необхо- димыми мерами профилактики развития и прогрес- сирования сосудистых осложнений.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1. Ультраструктура капилляра и нейропиля теменной области коры головного мозга нормотензивной крысы:

ПС — просвет сосуда; Я — ядро; ЭК — эндотелиальные клетки; БС — базальный слой; * — синаптические комплексы (увеличение х17 300)

Рис. 4. Выраженное сужение просвета сосуда

с ответвлением в виде узкого извитого канала. Теменная область коры головного мозга гипертензивной крысы:

Я — ядро; ЭК — эндотелиальные клетки; В — выросты эндотелия; П — перицит; БС — базальный слой (увеличение х17 300)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 2. Ультраструктура фрагмента стенки сосуда теменной области коры головного мозга нормотензивной крысы:

ПС — просвет сосуда (увеличение х19 300)

Рис. 5. Увеличение фрагмента рис. 4: видна структура части ядра (Я) с периферически расположенным

хроматином, истончение сосудистой стенки и полностью перекрывающие просвет дивертикула выросты (В) эндотелиальных клеток: БС — базальный слой (увеличение х23 000)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 3. Увеличение фрагмента рис. 2: в стенке сосуда отражены стадии формирования, нахождения

в пространстве клетки и опорожнения пиноцитозных пузырьков (*) как со стороны люминальной,

так и базальной клеточной мембраны (увеличение х24 500)

Рис. 6. Эритроцит, заполняющий просвет сосуда и тесно прилегающий к его люминальной поверхности. Лобная кора головного мозга гипертензивной крысы:

ЭК — эндотелий; Э — эритроцит (увеличение х12 800)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 7. Значительное истончение стенки капилляра

с ответвлением в виде небольшого завитка с частично перекрывающим просвет сосуда эритроцитом (ЭР). Лобная кора головного мозга гипертензивной крысы (увеличение х13 800)

Рис. 10. Увеличение фрагмента рис. 8: видны значительные нарушения ультраструктуры не только эндотелиальных клеток (ЭК), базального слоя (БС), но и структур, находящихся в периваскулярном пространстве (ПВП):

МХ — митохондрия (увеличение х19 900)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 8. Фрагмент сосуда с адгезией эритроцитов (ЭР) к люминальной поверхности сосуда из теменной

области коры головного мозга гипертензивной крысы (увеличение х19 000)

Рис. 11. Сосуд теменной области коры головного мозга гипертензивной крысы: ЭК — эндотелиальные клетки; МХ — митохондрии; * — места значительного истончения эндотелия (увеличение х17 300)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 9. Нарушение рельефа сосуда, стенка которого образует углубление в форме кармана (Д). Теменная область коры головного мозга гипертензивной крысы:

ЭК — эндотелиальные клетки; Я — ядро (увеличение х17 700)

Рис. 12. Слущивание элементов эндотелиальных клеток (ЭКс), находящихся между собой в тесном контакте. Теменная область коры головного мозга гипертензивной крысы: ЭК — эндотелиальные клетки (увеличение х21 900)

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Анестиади В.Х., Нагорнов В.А. Ультраструктурные осно- вы атеросклероза артерий. Атлас электронограмм. Киши- нев: Штиница,
  2. Johansson B.B., Fredriksson K. Cerebral arteries in hypertension: structural and hemodynamic aspects // Cardiovasc. Pharmacol. 1985; Suppl. 7 (2): 590−593.
  3. Алиев Г.М., Миронов А.А. Ультраструктурные механизмы необратимых повреждений эндотелия. Рукоп., депон. в ВИ- НИТИ. № В88. 18.06.1988.
  4. Endothelial function and dysfunction / Deanfield [et al.] // Hypertension. 2005; 23: 7−17.
  5. Беляева Л.М. Артериальная гипертензия у детей и под- ростков. Минск,
  6. Hasama F., Amano S., Ozaki T. Pathological changes of cerebral vessels endothelial cells in spontaneously hypertensive rats, with special reference to the role of these cells in the development of hyper- tensive cerebrovascular lesions // Adv. Neurol. 1978; 20 (2): 359−369.
  7. Takebayashi , Kaneko M. Electron microscopic studies of ruptured arteries in hypertensive intracerebral hemorrhage // Stroke. 1995; 14 (1): 28−36.
  8. Peng Y., Huang R.X., Li X.P. Hypertension inducing cerebrovascular damage and effecting on cerebral infarction // Zhunghua Yi Xue Za Zhi. 1994; 74 (2):
  9. Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Алыджанова Х.Г. Неинва- зивное определение функции эндотелия у больных гиперто- нической болезнью в сочетании с гиперхолистеринемией // Тер. архив. 1998; 4: 15−19.
  10. Емельянчик Е.Ю. Структурно-функциональные особен- ности сердечно-сосудистой системы у подростков с арте- риальной гипертензией // Сиб. мед. обозр. 2002; 2: 10−14.

 

  1. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция — важный этап развития атеросклеротическо- го поражения сосудов // Тер. архив. 1996; 6:
  2. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дис- функция эндотелия и артериальная гипертензия: терапев- тические возможности // РМЖ. 2002; 1: 11−15.
  3. Белоусов Ю.В., Намсараев Ж.Н. Эндотелиальная дисфунк- ция как причина атеросклеротического поражения арте- рий при артериальной гипертензии: методы коррекции // Фарматека. 2004; 6: 62−73.
  4. Гуревич В.С. Современные представления о патогенезе атеросклероза // Болезни сердца и сосудов. 2006; 4: 2−7.
  5. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосу- дистого эндотелия // Кардиология. 2005; 12: 62−70.
  6. Остроумова О.Д., Дубинская Р.Э. Дисфункция эндоте- лия при сердечно-сосудистых заболеваниях // Кардиология. 2005; 2: 59−61.
  7. Preventing cardiovascular disease and diabetes: a call to action from the American Diabetes Assotiation and the American Heart Assotiation / H. Eckel [et al.] // Circulation. 2006; 113: 2943—2946.
  8. Vanhouttee P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis // Eur. Heart 1997; 18: E19-E28.
  9. Yamori Y. Predictive and preventive pathology of cardiovascular diseases // Acta Pathol. 1989; 39: 683−705.
  10. Pathogenesis and dietary prevention of cardiovascular diseases in animals models and epidemiological evidence for the applicability in man / Y. Yamori [et al.]. Amsterdam, Р. 163- 177.
  11. Боголепов Н.Н. Методы электронно-микроскопического исследования. М.: Наука,

 

Поступила 24.06.2013

 

 

РАЗВИТИЕ СЛУЖБЫ БАРОТЕРАПИИ В РЕСПУБЛИКЕ БЕЛАРУСЬ

 

Г.Д. Ситник1, В.И. Козыро2, Э.С. Кашицкий3, Э.П. Синяк4, И.Г. Терехова4

 

1Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии, Минск

2Республиканский клинический госпиталь Министерства внутренних дел Республики Беларусь, Минск

3Институт физиологии Национальной академии наук Беларуси, Минск

4Республиканский санаторий «Березина», Борисов

 

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

Изложены  основные  этапы  развития  службы  баротерапии  за  40  лет в Республике Беларусь.

 

KEYWORDS

Republic of Belarus,

Республика Беларусь, баротерапия, история

 

barotherapy, history

The basic stages of life barotherapy over 40 years in the Republic of Belarus are presented.

 

 

 

 

Гипербарическая медицина получает все боль- шее распространение в различных странах мира. В нашей республике гипербарическая медицина ха- рактеризуется значительным расширением геогра- фии, укреплением технической базы существующих и вновь создаваемых отделений или центров гипер- барической оксигенации [1, 2].

Белорусский республиканский центр гипербари- ческой оксигенации создан в 1974 г. в 5-й городской клинической больнице г. Минска, являющейся кли- нической базой РНПЦ неврологии и нейрохирургии (в то время — НИИ неврологии, нейрохирургии и фи- зиотерапии). В этом году отмечен 40-летний юбилей службы.

С 1978 г. в институте успешно проводятся иссле- дования по изучению различных методов гипербари- ческой оксигенации (ГБО) и гипобарической терапии (ГБТ) при различных заболеваниях нервной системы: цереброваскулярной патологии, неврологических проявлениях остеохондроза, мигрени и др. Сформи- ровался коллектив научных сотрудников и врачей Центра ГБО, который успешно решал поставленные перед ними задачи по разработке новых методов ле- чения ГБО и ГБТ, изучению особенностей лечебного действия и эффективности баротерапии, внедрению данных методов в практическое здравоохранение. В этом направлении активно работали заведующий республиканским бароцентром, главный специалист Министерства здравоохранения Республики Бела- русь по баротерапии В.И. Козыро, академик НАНБ, член-корреспондент Российской АМН, лауреат Госу- дарственной премии Республики Беларусь в области науки, профессор, д.м.н. И.П. Антонов, профессор, д.м.н. В.Б. Шалькевич, лауреат Государственной пре- мии Республики Беларусь в области науки, профес- сор, д.м.н. Г.К. Недзьведь, лауреат Государственной

премии Республики Беларусь в области науки и тех- ники, к.м.н. Э.С. Кашицкий, к.м.н. В.Г. Беликов, доцент, к.м.н. Г.Д. Ситник, к.м.н. В.А. Мисникова, доцент, к.м.н. К.А. Садоха.

По материалам данных исследований получено 24 авторских свидетельства на изобретения, утверж- дено около 90 рационализаторских предложений, Министерством здравоохранения Республики Бела- русь утверждено 76 методических рекомендаций, инструкций на метод и информационных писем, за- щищены 2 докторские (В.Б. Шалькевич, Ю.Г. Шанько) и 4 кандидатские (Г.Д. Ситник, В.А. Мисникова, Г.А. Са- доха, А.Н. Цуканов) диссертации.

Большое внимание  уделялось  лечению  соци- ально значимых заболеваний, в первую очередь цереброваскулярных (В.Б. Шалькевич, Г.Д. Ситник, Э.С. Кашицкий, В.А. Мисникова). В последние годы в клиниках, оснащенных барокамерами, широко ис- пользуется комплексная терапия с ГБО. Наибольшая активность данного метода отмечается в первые 8−12 часов от начала заболевания, так как нарушения в энергетическом метаболизме на начальном этапе его развития носят обратимый характер.

ГБО способствует более быстрому выходу боль- ных из коматозного состояния при инсультах и сокра- щает время пребывания их в стационаре, уменьшает число повторных нарушений мозгового кровообра- щения и сопутствующих осложнений ишемического инсульта (пневмонии, трофические расстройства, отек легких, декомпенсация сердечной деятельно- сти), способствуя в свою очередь снижению леталь- ности в 2−2,5 раза. Отмечено быстрое восстановле- ние нарушенного сознания, уменьшение симптомов очагового поражения.

Установлено, что при острых цереброваскуляр- ных расстройствах под влиянием ГБО происходит

 

 

 

увеличение напряжения кислорода в тканях голов− ного мозга,  снижается  внутричерепное  давление и уменьшается отек мозга. Наряду с улучшением общего состояния и восстановлением нарушенных функций, отмечается нормализация дыхания, умень- шение тахикардии. При лечении гипоксических повреждений мозга предпочтительны «мягкие» ре- жимы — 1,5−2 ата.

В Республиканском бароцентре пролечено свы- ше 500 пациентов с цереброваскулярной патологией, которые находились в неврологических отделениях 5-й клинической больницы г. Минска, в том числе с ишемическим инсультом в остром периоде, раннем и позднем восстановительном периодах, дисциркуля- торной энцефалопатией, преходящими нарушениями мозгового кровообращения. Разработаны програм- мы оптимального выбора курсовых показателей па- раметров ГБО в комплексном лечении, учитывающие период инсульта, возраст, сопутствующую патологию, признаки, дающие основание использовать давле- ние меньше 1,5 ата. Кроме того, разработаны и пред- ложены для практического применения реабилита- ционные комплексы (медикаментозные препараты, физиотерапия, ЛФК, массаж и др.) при остром, раннем и позднем восстановительных периодах ишемиче- ского инсульта, а также профилактический комплекс с ГБО при преходящих нарушениях мозгового крово- обращения и дисциркуляторной энцефалопатии 1-й и 2-й степени.

Значительный удельный вес среди неврологиче- ских заболеваний занимают неврологические прояв− ления шейного и поясничного остеохондроза.

Изучены особенности лечебного действия и эф- фективности ГБО при различных синдромах остео- хондроза позвоночника (Г.Д. Ситник, И.П. Антонов, Г.К. Недзьведь, Э.С. Кашицкий, Р.А. Подборский), влия- ние на состояние нервно-мышечного аппарата, веге- тативной нервной системы, гемодинамику.

Значимым в патогенезе данных заболеваний яв− ляется сосудистый фактор. Нарушения регионарной гемодинамики развиваются чаще всего вследствие органического или функционального спазма артерий поясничных или шейных двигательных сегментов. Доказано также нарушение микроциркуляции в по- раженных корешках и соответствующих им сегментах спинного мозга. В случае существования длительно- го болевого синдрома наблюдается спазм артерий не только на больной, но и здоровой конечности. Ишемия, которая развивается при корешковых и ко- решково-сосудистых проявлениях остеохондроза по- звоночника на различных уровнях сосудистого рус- ла, играет большую роль в патогенезе повреждения нервных корешков и периферических нервов.

В устранении локальной или «регионарной» ги- поксии важное значение принадлежит ГБО. Согласно

современным представлениям, эффективность ГБО объясняется  не   только   устранением   гипоксии,   но и воздействием на адаптационную систему  орга- низма, начиная с субклеточного уровня и кончая эндокринным.

ГБО применялась в комплексном лечении свыше 550 больных с рефлекторными, корешковыми и ко- решково-сосудистыми синдромами вертеброгенного генеза. ГБО назначалась в комплексе с физиотерапев− тическими процедурами. При выраженном болевом синдроме применяли синусмодулированные токи, дарсонваль по общепринятым методикам или игло- рефлексотерапию, при умеренном — фоно- и электро- форез лекарственных веществ, скипидарные, радо- новые ванны. У пациентов с затяжным характером заболевания наиболее эффективным было сочетание ГБО с тепловыми процедурами.

На основании проведенных исследований ре- комендован дифференцированный подход к приме- нению и назначению ГБО для коррекции различного вида расстройств при неврологических проявлени- ях остеохондроза позвоночника. Показано, что ГБО в комплексном лечении способствует регрессу не- врологической симптоматики, улучшает результаты лечения. По сравнению с известными методами, ГБО наиболее эффективна на ранних стадиях заболе- вания.

Практическое применение ГБТ решает задачу повышения выносливости организма к гипоксии, являющейся важным звеном в патогенезе многих за- болеваний, в том числе и неврологических. Лечение данным методом проводили у пациентов с начальны- ми проявлениями недостаточности кровоснабжения головного мозга, мигрени, дисфункции вегетативно- нервной системы и др.

В частности, разработан и научно обоснован (К.А. Садоха, В.А. Мисникова, В.Г. Беликов) эффектив− ный метод межприступного лечения различных форм мигрени с применением ГБТ. Применение дозиро- ванной гипобарической гипоксии способствовало уменьшению выраженности болевой фазы приступов мигрени, удлинению межприступного периода, в свя- зи с чем отпадала необходимость в приеме лекарств или появлялась возможность уменьшения их доз. Снижение временной нетрудоспособности в резуль- тате лечения также способствовало уменьшению экономических потерь.

Внедрение полученных результатов в практику содействовало уменьшению выраженности клиниче- ских проявлений мигрени. Высокий лечебный эффект, хорошая переносимость больными, возможность применения без отрыва от производства позволяют широко использовать данный метод.

Большую помощь в практическом примене- нии баротерапии сыграли практические неврологи:

 

 

 

к.м.н. А.Н. Цуканов, Р.А. Подборский, В.М. Устимов и др. В частности, на базе отделения ГБО Гомель- ской областной клинической больницы данный ме- тод использовался для лечения лиц, проживающих в радиоэкологически неблагоприятных условиях. Пролечено около 700 пациентов с различными не- врологическими заболеваниями (нарушения мозго- вого кровообращения, последствия воспалительных болезней нервной системы, мигрень, нейроциркуля- торная дистония, патология периферической нерв− ной системы и др.). В межрайонном центре для реаби- литации пациентов, проживающих на загрязненных территориях (г. Чериков, Могилевская область), мето- дом ГБТ пролечено около 500 человек (цереброваску- лярные заболевания, артериальная гипертензия, ней− роциркуляторная дистония и др.). Установка для ГБТ получена по линии гуманитарной помощи из Швеции, организационное и методическое руководство осу- ществлялось сотрудниками Республиканского баро- центра и НИИ неврологии, нейрохирургии и физио- терапии.

На европейском континенте эксплуатируется 2264 барокамеры; в странах бывшего Советского Со- юза — 1320, а в Беларуси — 93. В республике функци- онирует 42 отделения и кабинета ГБО, подчиненных Минздраву, и 1 отделение ГБА. Кроме того, имеется 7 отделений ГБО в ведении других министерств и ве- домств. В службе заняты 90 врачей и около сотни мед- сестер. Кабинеты ГБО имеются в Брестском и Мин- ском областных роддомах и в РНПЦ «Мать и дитя», где проводят лечебные сеансы ГБО новорожденным с определенными  отклонениями,  развившимися в перинатальном периоде.

На базе Минской ОКБ в 2014 г. открыт Республи- канский центр гипербарической оксигенации (руко- водитель — главный внештатный специалист по баро- терапии Минздрава РБ, анестезиолог-реаниматолог высшей категории А.А. Степанюк).

Основные направления деятельности центра — методическая и консультативная помощь по орга- низации работы отделений и кабинетов ГБО и ГБА, мониторинг соблюдения правил безопасной эксплу- атации и охраны труда в отделениях и кабинетах ГБО;

организация и контроль профподготовки мед- и тех- персонала; консультирование при использовании методов ГБО и ГБА в комплексном лечении.

Сотрудники бароцентра совместно с другими врачами вырабатывают алгоритм применения метода при различной патологии. На базе центра организо- вана стажировка на рабочем месте по приобретению навыков управления барокамерой и соблюдения правил охраны труда в барозале. Обучение проходят врачи, медсестры и инженеры, впервые пришедшие в службу ГБО.

В Республиканском институте высшей школы обучают технический и медперсонал безопасной эксплуатации барозалов и барокамер, повышением квалификации по медицинским аспектам баротера- пии занимаются сотрудники кафедры анестезиологии и реаниматологии Белорусской медицинской акаде- мии последипломного образования.

Большим подспорьем  для  работы  кабинетов и отделений ГБО стал республиканский нормативный акт — Технический кодекс установившейся практи- ки (ТКП) по обеспечению безопасной эксплуатации барозалов и барокамер, принятый в 2012 г. Теперь существует единый подход к обеспечению безопасно- сти пациентов и обслуживающего персонала во всей республике.

Реальной является организация кабинетов и от- делений в ряде РНПЦ, таких как неврологии и ней− рохирургии,  травматологии  и  ортопедии,  онкологии и медрадиологии  им.  Н.Н.  Александрова,  а  также в  Республиканском  центре  диабетической   стопы (на базе 10-й ГКБ Минска). В этих центрах оказывают помощь большому количеству пациентов с наибо- лее сложной патологией, а ведь включение метода ГБО в комплексное лечение некоторых болезней — общепризнанный мировой стандарт. Перспективным является открытие кабинетов в санаторно-оздорови- тельных организациях республики. В настоящее время кабинеты ГБО функционируют в санатории РУП «Крас- носельскцемент» (Гродненская область) и Республи- канском санатории для ветеранов труда, войны и ин- валидов «Березина» Министерства труда и социальной защиты Республики Беларусь (Минская область).

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Целесообразность включения гипербарической оксиге- нации в комплексное лечение системных воспалительных реакций. Фундаментальные и прикладные аспекты воспа- ления / В.И. Козыро [и др.] // Материалы Междунар. конф., Минск, 27−28 октября 2011 г. Минск: Экономпресс,

С. 234−235.

 

  1. Применение гипербарической оксигенации и гипобаро- терапии у больных с преходящими нарушениями мозгового кровообращения и гемикранией. Современные проблемы курортной терапии / В.И. Козыро [и др.] // Материалы Респ. науч. -практ. конф. Гродно: ГРГМУ, С. 206−210.

 

Поступила 29.08.2014

 

 

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

 

Т.А. Чак

 

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

Обсуждается перспектива идентификации генетических маркеров раз- вития диабетической ретинопатии, нейропатии и нефропатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. На основании анализа современных тенденций предполагается, что выявление генов-кандидатов данных осложнений позво- лит прогнозировать вероятность их развития на доклиническом этапе. Это поможет целенаправленно осуществлять выбор наиболее эффективной пато- генетической терапии и необходимые меры профилактики в группах риска.

 

сахарный диабет, диабетическая ретинопатия, нейропатия, нефропатия, гены-кандидаты

 

 

KEYWORDS                                                                                                                    

 

Discussed the prospect of identifying genetic markers of diabetic retinopathy, neuropathy

 

diabetes,

diabetic retinopathy, neuropathy, nephropathy, candidate genes

and nephropathy in patients with type 2 diabetes. Based on the analysis of current trends suggest that the identification of candidate genes of these complications will predict the probability of their development at the preclinical stage. This will help to carry out purposeful selection of the most effective pathogenetic therapy and necessary measures to prevent at risk groups.

 

 

 

 

 

В последнее время все возрастающая распро- страненность сахарного диабета (СД) вызывает тревогу во всем мире. Большей частью рост заболе- ваемости обязан именно СД 2 типа, который состав− ляет 80−90 % всех случаев данной патологии [26, 31]. Необходимость активного решения этой проблемы диктуется следующими неблагоприятными фактора- ми: «омоложение» СД 2 типа, значительный процент инвалидизации и смертности вследствие развития ранних и поздних  осложнений СД.  Признано, что именно СД 2 типа — лидирующая патология, которая ведет к увеличению частоты сердечно-сосудистых за- болеваний и сосудистых катастроф в разных странах и популяциях [3]. Развивающиеся исподволь позд- ние осложнения диабета, такие как ретинопатия, не- фропатия, полинейропатия и ангиопатия, приводят к значительному снижению качества жизни пациен- та, а во многих случаях к тяжелой инвалидизации, являясь причиной развития слепоты, хронической почечной недостаточности, диабетической стопы — основной причины высокой ампутации у пациен- тов.

Несмотря на значительный прогресс фарма- цевтической индустрии, приведший к  появлению на медицинском рынке большого разнообразия каче- ственных лекарственных препаратов, число пациен- тов, не достигающих рекомендуемых целей лечения, остается высоким. Неблагоприятная ситуация с СД 2 типа предопределила разработку и принятие в 2007 г. единых международных подходов к лечению. По реше- нию консенсуса 2007 г. целевой уровень гликирован-

ного гемоглобина не должен превышать 7 %. Впервые была обозначена необходимость быстрой и своевре- менной коррекции схемы терапии при длительном отсутствии снижения гликированного гемоглобина до недиабетических значений [3, 10, 11].

Впоследствии было отмечено, что достижение компенсации сахарного диабета и стабильное поддер- жание целевых значений гликированного гемоглоби- на предотвращает развитие поздних осложнений не у всех пациентов. Изучение данной противоречивой ситуации привело к возможности генетического обо- снования прогнозируемых осложнений. Поскольку СД 2 типа не является генетически опосредованным за- болеванием, его дебют и прогрессирование вплоть до развития осложнений связывают с множеством ге- нов и их сложным взаимодействием как между собой, так и с факторами окружающей среды.

Результатом новых достижений в области моле- кулярной генетики, иммунологии и некоторых других смежных дисциплин явилась разработка Комитетом экспертов ВОЗ по СД с учетом предложений Аме- риканской диабетической ассоциации новой усо- вершенствованной классификации СД (ВОЗ, 1999). В отличие от предыдущей, в новой классификации был  исключен  класс  «нарушенной  толерантности к глюкозе», изменено название «инсулинзависимый» и «инсулиннезависимый» сахарный диабет на диа- бет 1 и 2 типа и др. В подраздел «Генетические де- фекты β-клеточной функции» было предложено включить СД MODY 1, 2, 3, 4, 5, 6 и некоторые дру- гие моногенные виды диабета, в патогенезе которых

 

 

 

четко установлена причина заболевания, обуслов− ленная нарушением определенного гена. К гене- тическим дефектам действия инсулина отнесли: резистентность к инсулину типа А, лепрехаунизм, синдром Рабсона-Менделхолла, липоатрофический диабет и некоторые другие формы диабета, являющи- еся следствием мутации гена рецептора инсулина [2]. Классификация также включает разделы «Эндокрино- патии», «Диабет, индуцированный лекарствами или химическими агентами», «Инфекция», «Необычная форма иммуноопосредованного диабета», «Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диа- бетом» и «Гестационный диабет». Таким образом, по- нятие СД включает большое количество заболеваний, которые в общем виде можно разделить на СД 1 и 2 типа, генетические синдромы, ассоциированные с СД, и вторичные формы СД.

Генетическое обоснование дебюта СД 2 типа. На долю СД 1 и 2 типа приходится более 95 % всего диабета, в то время как второй тип по распростра- ненности значительно доминирует над первым. Не- смотря на то, что СД 2 типа чаще развивается во взрослом или даже пожилом возрасте, встречаются случаи у детей. В развитии заболевания в детском возрасте основное значение придается генетическо- му фактору. Монозиготные близнецы в 100 % случаев конкордантны по диабету 2 типа. У родителей также в большинстве случаев имеется СД 2 типа, особенно при обследовании в условиях теста на толерантность к глюкозе [2].

СД 1 и 2 типа относятся к мультифакториальным заболеваниям, развитие которых обусловлено обя- зательным взаимодействием генетических факторов с окружающей средой [2, 9]. Однако генетическая ос- нова и степень важности различных средовых факто- ров у обоих типов различается. За развитие диабета в обоих случаях отвечают множество генов, т. е. СД 1 и 2 типа полигенные заболевания. Однако в отли- чие от СД 1 типа, где присутствует неблагоприятная комбинация множества нормальных генов, дебют СД 2 типа вызывает комбинация нескольких патоло- гических генов. Предполагается, что СД 2 типа раз- вивается у людей, которые имеют мутации в генах, кодирующих процессы синтеза, секреции и действия инсулина [2].

Проведенные исследования (И.И. Дедов и соавт.) продемонстрировали, что СД 1 и СД 2 типа наследуют- ся независимо друг от друга, и нозологически это са- мостоятельные заболевания. Авторы сделали вывод, что система генетических факторов, определяющих предрасположенность к двум типам СД, различна. Результаты анализа СД в семьях, участвовавших в ис- следовании, показали, что внутрисемейное сходство по типу диабета в значительной степени обусловле- но генетическими факторами, о чем свидетельствует

наличие корреляций по типу диабета между про- бандами и их родственниками [2]. При исследовании семей на предмет наследственности по СД 2 типа отмечено, что риск возникновения диабета у монози- готных близнецов около 70 %, у детей, имеющих од- ного из родителей, больного СД 2 типа, около 40 %, в то время как при болезни обоих родителей риск возрастает до 70 % [9, 29]. Однако в таком исследо- вании не учитывается, что факторы риска, связанные с окружающей средой, в данной семье носят схожий характер. Например, братья и сестры внутриутроб- но будут подвергаться одинаковым воздействиям, которые впоследствии в исследовании невозможно учесть. Другими словами, при одинаковом генети- ческом наборе и разных воздействиях неизвестных факторов окружающей среды исход будет различен, что может говорить о преувеличении роли генетиче- ского компонента в развитии СД 2 типа, оцененного в более ранних исследованиях [9].

Внешнесредовые факторы, являющиеся пуско- вым крючком в развитии заболевания, также имеют принципиальное различие. При СД 1 типа триггером чаще всего служит вирусная инфекция, тогда как при СД 2 типа основополагающим является образ жизни: гиподинамия, неправильное избыточное питание, ве- дущие к ожирению, вредные привычки, урбанизация, стресс, малый либо большой вес при рождении [2, 9].

Прогресс в области генетики в 1980-х гг. позво- лил произвести попытки определения генетических локусов, которые лежат в основе данной наследуе- мой патологии. Гены-кандидаты, вероятнее всего от- ветственные за развитие СД 2 типа, были определе- ны эмпирически на основе патогенеза и патокинеза диабета. В ходе дальнейших исследований многие гены-кандидаты не подтвердили отведенные роли в развитии диабета. Учитывая значение факторов окружающей среды и их сложное взаимодействие с генами, оценить  роль  конкретного  генетическо- го компонента или ассоциации генов в проводимых исследованиях может быть весьма затруднительно.

Сложность также в том, что, в отличие от СД 1 ти- па, где гены-кандидаты в своем большинстве сконцен- трированы в HLA регионе, при СД 2 типа мутантные гены могут располагаться по всему геному, увели- чивая количество различных непредсказуемых ва- риантов их взаимодействия. Современные методы генетического исследования, имея относительно низкую разрешающую способность, дают возмож- ность определить гены, имеющие четкое сцепление с определенным дефектом либо патологией. Это по- зволяет активно изучать моногенные заболевания, в то время как для идентификации генов, вовлеченных в сложные полигенные расстройства, методы не со- всем подходят. Поэтому было определено только два гена, имеющих непосредственную связь с СД 2 типа:

 

 

 

калпаин-10 (CAPN10) и фактор транскрипции 7-like 2 (T-клеточный специфический, HMG-box) (TCF7L2).

Около 80 % людей являются носителями гена кал- паин-10, увеличивающего вероятность развития диа- бета у человека. Такой высокий процент носительства патологического гена и значительно меньшее число больных диабетом лишний раз доказывают поли- генную природу СД 2 типа и неоспоримое значение влияния факторов окружающей среды. CAPN10 был первым открытым  геном,  имеющим  четкую  связь с СД 2 типа. Обнаруженный в 1996 г. при анализе сцепления локуса на хромосоме 2, изначально был назван локусом NIDDM1, так как конкретные гены не были определены [7, 9]. В 2000 г. был идентифици- рован ген CAPN10 [9, 17]. Значение гена в метаболиз- ме глюкозы до сих пор остается неизвестным, однако во многих исследовательских работах показана связь этого гена с дебютом СД 2 типа [9]. Калпаин-10 явля- ется белком, кодируемым геном CAPN10, и относит- ся к семейству кальцийзависимых протеаз цистеина. По организации он похож на калпаины −5 и −6, будучи атипичным из-за отсутствия в структуре кальмодули- на, кальцийсвязывающего домена.

Вторым геном, имеющим четкую связь с СД 2 типа, является ген TCF7L2, расположенный в 10-й хромо- соме. Изначально взаимосвязь гена TCF7L2 с диабе- том была установлена в американской, исландской и датской популяциях. Впоследствии во многих ис- следованиях GWAS (Genome-Wide Association Studies) в разных этнических группах была доказана роль од- нонуклеотидного полиморфизма гена TCF7L2 в возник- новении СД 2 типа. На данный момент ген TCF7L2 — самый точный генетический маркер СД 2 типа. Дан- ные GWAS показали, что риск-аллель находится в 3-м интроне гена. Ген TCF7L2 кодирует фактор транскрип- ции, активирующий β-клетки островков Лангерганса. В исследованиях В. Лысенко и соавт. отражено, что при наличии риск-аллеля в гене TCF7L2 увеличива- ется количество белка TCF7L2 в β-клетках, что влечет за собой нарушение секреции инсулина, эффектов инкретина и повышенную скорость продукции глю- козы в печени [22].

В островках поджелудочной железы больного СД 2 типа экспрессия TCF7L2 увеличена в 5 раз (осо- бенно у гомозигот), а избыточная экспрессия указан- ного гена снижает стимулированную глюкозой вы- работку инсулина. Эти данные были подтверждены несколькими последующими исследованиями, что позволило сделать вывод о возможной  этиологии СД 2 типа. Дебют заболевания возникает за счет сни- жения  секреции  инсулина  β-клетками,   возможно, по причине нарушенного действия инкретинов, что вле- чет изменение ответа инсулина на прием пищи [9, 15, 25].

В других исследованиях данного гена было опре- делено, что альтернативный сплайсинг гена TCF7L2

приводит к образованию множественных изоформ в разных тканях организма, что, помимо нарушения секреции инсулина, вызывает снижение чувствитель- ности к инсулину тканями-мишенями, например жи- ровой тканью [9].

Последние исследования также показали взаи- мосвязь гена TCF7L2 не только с СД 2 типа, но и с ра- ком [13, 14].

Гены-кандидаты СД. При поиске генов-кан- дидатов любой патологии, как упоминалось выше, руководствуются знаниями этиологии и патогенеза заболевания, клинических  проявлений,  развития и прогрессирования осложнений. Для определения генов-кандидатов СД 2 типа фокус ученых был наве- ден на известные пути метаболизма глюкозы, секре- цию инсулина и рецепторы к инсулину, а также ли- пидный обмен [9]. Однако на практике оказалось, что далеко не все предполагаемые гены, ответственные за развитие СД 2 типа, подтвердили в исследованиях свое участие. В данном разделе будут рассмотрены некоторые гены-кандидаты, связь которых с СД 2 типа была обоснована в проведенных исследованиях.

Известно, что в основе развития СД 2 типа ле- жат инсулинорезистентность и нарушение функции β-клеток поджелудочной железы. Появление на фар- макологическом рынке сравнительно новой группы препаратов — тиазолидиндионов — позволило повы- сить чувствительность мышечной и жировой ткани к инсулину, т. е. снизить инсулинорезистентность. Эффект тиазолидиндионов опосредован их мощным агонизмом с рецепторами гамма, активируемыми про- лифератором пероксисом (PPARG). Рецепторы PPARG принадлежат к суперсемейству ядерных гормональ- ных рецепторов, входящих в группу факторов транс- крипции, которые  контролируют  экспрессию  генов в тканях-мишенях. В результате воздействия на рецеп- торы ядер клеток (PPARG-рецепторы) в клетках-мише- нях повышается экспрессия генов, ответственных за метаболизм глюкозы и липидов [1]. Обнаружено, что замена пролина на аргинин в позиции 12 гена PPARG увеличивает риск диабета на 20 %. Тем не менее рас- пространенность данной мутации не является повсе- местной, что оставляет вклад гена PPARG в развитие диабета довольно низким [9].

Увеличение риска развития СД 2 типа отводится генам HNF1A, HNF1B и HNF4A, которые являются при- чиной моногенных форм диабета, т. е. MODY. Отмече- но, что наличие мутаций указанных генов в популя- ции повышает встречаемость СД 2 типа. Тем не менее, роль генов HNF1A, HNF1B и HNF4A достаточно мала в причинности полигенного диабета. Клинически под видом СД 2 типа иногда могут быть диагностированы моногенные формы диабета с мутацией в одном гене, обладающем высокой пенетрантностью, например гене глюкокиназы. В данном случае диагноз должен

 

 

 

звучать, как MODY диабет, однако клиническая карти- на заболевания может не отличаться от типичной кар- тины СД 2 типа и без генетического анализа, весьма ограниченного в условиях реального медицинского обслуживания, доказать правильный диагноз невоз- можно.

В других исследованиях была показана роль ге- нов рецептора инсулина (IRS1 и IRS2), имеющих боль- шое значение в трансдукции сигнала инсулина. От- мечено, что полиморфизм этих генов ассоциирован со снижением чувствительности к инсулину, т. е. раз- витием   инсулинорезистентности.

Также некоторая связь с СД 2 типа обнаружена у гена KCNJ11, АТФ-чувствительного калиевого ка- нала, участвующего в регуляции секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, и гена WFS-1, ко- дирующего дефектный белок, возникающий при син- дроме Вольфрама, для которого характерны ювениль- ный диабет, атрофия зрительного нерва и глухота [2].

К сожалению, нельзя переоценивать значение как перечисленных, так и многих других генов-канди- датов, так как пока не удалось достоверно доказать их уверенную связь с развитием СД 2 типа.

Гены-кандидаты диабетической ретинопатии. Диабетическая ретинопатия (ДР) является поздним осложнением сахарного диабета и занимает первое место по причине слепоты у работоспособного на- селения. ДР развивается вследствие потери капилля- ром ретинальных перицитов, после чего стенка сосу- да истончается и становится более проницаемой, что способствует развитию микроаневризм. Сосудистые нарушения приводят к формированию ишемии и ин- фаркта сетчатки. В ответ на эти изменения происхо- дит стимуляция роста новых капилляров [20]. Имен- но тяжесть и распространенность этого осложнения заставляют ученых искать не только новые способы лечения уже возникшей ретинопатии, но и эффектив− ные профилактические меры.

Генетическую подоплеку ДР в некоторых ис- следованиях ставят под сомнение, учитывая частоту развития ретинопатии у пациентов с СД. По данным исследований, ДР встречается в 75 % случаев при продолжительности диабета 15 лет и более [6]. Тем не менее в результате изучения патогенеза развития нейрососудистых осложнений диабета можно пред- ставить предположительный перечень генов-кан- дидатов, имеющих разную степень доказательности. При определении генов-кандидатов учитывали пато- генетические пути СД 2 типа, такие как полиоловый путь, влияние ренин-ангиотензиновой системы, фак- торы роста, оксидативный стресс, воспаление, тром- богенез, роль аполипопротеина, витамина D и др. [20, 30]. К генам-кандидатам, подтвердившим роль в пато- генезе ДР не менее чем в одной популяции, относят гены ангиотензинпревращающего фермента (ACE),

альдозоредуктазы (AKR1B1), рецептора АПФ (AGER), индуцибельной NO-синтетазы (NOS2) и эндотелиаль- ной NO-синтетазы (NOS3), внутриклеточной  молеку- лы адгезии 1 (ICAM1), метилентетрагидро-фолатре- дуктазы (MTHFR), нейропептида Y (NPY), параоксаназы (PON1), фактора некроза опухоли альфа (TNF), сосуди- стого эндотелиального фактора роста (VEGF), ингиби- тора активатора плазминогена 1 (PAI1) [20].

Ген VEGF, фактор роста, центральный регулятор как физиологического, так и патологического анги- огенеза, играет важную роль в образовании новых сосудов при пролиферативной ретинопатии, способ- ствуя увеличению проницаемости капилляров и диа- бетическому отеку макулы. Некоторые исследования подтвердили роль полиморфизма гена VEGF в форми- ровании ДР [12, 20].

Широкое изучение получил полиморфизм гена альдозоредуктазы (AKR1B1), который ассоцииро- ван с поздними осложнениями диабета, в большей степени с ДР. Альдозоредуктаза является ключевым ферментом полиолового (сорбитолового) пути обме- на глюкозы. При физиологическом уровне глюкозы в крови образование сорбитола и фруктозы не пре- вышает потребностей тканей и клеток. В условиях ги- пергликемии при СД метаболизм глюкозы сдвигается в сторону образования сорбитола, который посред- ством увеличения осмотического давления в клетке приводит к ее лизису. Активация полиолового пути обмена глюкозы — один из механизмов развития диа- бетической нефропатии и ретинопатии [5].

В японской популяции полиморфизм C-106T гена AKR1B1 был ассоциирован с ДР [18]. Позднее роль полиморфизма гена AKR1B1 подтверждена во мно- гих исследованиях разных этнических групп [8]. Тем не менее исследования гена AKR1B1 и в настоящее время остаются неоднозначными.

В кавказоидной популяции была показана роль полиморфизма 4b/a, T-786C и G894T (Glu298Asp) гена NOS3 в патогенезе ДР [24]. Другие исследования не подтвердили роль G894T полиморфизма, не обнару- жив его связи с развитием ДР [32].

Гены-кандидаты диабетической нефропатии. Диабетическая нефропатия (ДНФ) является одним из наиболее серьезных осложнений диабета, частота ко- торого прогрессивно увеличивается с длительностью заболевания. Тем не менее, в отношении ДНФ так- же был отмечен парадокс, при котором у пациентов с отсутствием клинико-метаболической компенсации диабета при наличии дополнительных факторов ри- ска ДНФ, таких как гипертензия, гиперхолестерине- мия и гипертриглицеридемия, поражение почек ми- нимально или существенно отсрочено, в то время как у других ДНФ может быстро сформироваться даже в условиях тщательного метаболического и гемоди- намического контроля. Эти диссоциации указывают

 

 

 

на вероятность генетического объяснения развития нефропатии [7].

При изучении генетической подоплеки ДНФ учи- тывались наиболее важные пути патогенеза данного осложнения, включающие увеличение активности факторов роста и цитокинов (трансформирующий фактор роста β (TGF-β)), гормона роста (GH), инсу- линоподобного фактора роста 1 (IGF-1), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), эпидермаль- ного фактора роста (EGF). Также изучалась активация различных изоформ протеинкиназы С, усиление эф- фектов ренина, ангиотензина, эндотелина и бради- кинина, образование активных форм кислорода, ак- тивация альдозоредуктазы и усиление метаболизма глюкозы патологическими путями [21].

Изучение ассоциированных с перечисленными путями патогенеза генов-кандидатов в различных популяциях привело  к  получению неоднозначных, а иногда противоречивых данных. Одним из наи- более изученных генов-кандидатов ДНФ по праву можно считать ген АСЕ, вовлеченный в ренин-ангио- тензин-альдостероновую регуляторную систему. Ген АСЕ существует в двух вариантах: один с нормальны- ми размерами — вариант I, другой, обозначаемый как вариант D, с недостающим маленьким отрезком, что и определяет так называемый инсерционно-деле- ционный (I/D, insertion/deletion — вставка/отсутствие вставки) полиморфизм. Существует взаимосвязь меж- ду генотипом гена АСЕ и концентрацией тканевого агиотензинпревращающего фермента (АПФ). Самая высокая активность фермента выявляется у гомози- гот D/D, самая низкая — у гомозигот I/I и промежуточ- ная — у гетерозигот I/D [7].

Оценить вклад полиморфизма гена АСЕ I/D мож- но по последнему крупному метаанализу, основанно- му на 47 исследованиях, опубликованных в период с 1994 по 2004 г. включительно. Например, поли- морфизм I/I гена АСЕ обладает нефропротективны- ми свойствами у азиатских пациентов с СД 2 типа, в то время как у кавказских пациентов с СД 2 и 1 типа подобная связь не подтверждена. Также было по- казано, что при I/D полиморфизме гена АСЕ присут- ствует хороший ответ на лечение ингибиторами АПФ, однако нефропротективный эффект более выражен при I/I генотипе [20, 23, 28]. В некоторых исследовани- ях показано, что ответ на лечение ингибиторами АПФ и нефропротективный эффект лучше выражен у гомо- зигот по генотипу I/I [20, 28].

Гены-кандидаты диабетической полиней− ропатии. Диабетическая полинейропатия (ДПН) представляет собой серьезную медико-социальную проблему. ДПН лишь условно можно считать ослож- нением диабета, так как функциональные наруше- ния периферической нервной системы наблюдаются уже в дебюте заболевания, что связано с высокой

чувствительностью нервных клеток к повышенной концентрации глюкозы. При ДПН происходит по- вреждение нервов, нарушается чувствительность пе- риферических нервов, ухудшается скорость проведе- ния нервного импульса и кровоснабжения нервной ткани вследствие уменьшения скорости кровотока и дисфункции сосудов. Окисление мембранных липи- дов нарушает структуру и целостность миелиновой оболочки нервов и вызывает миелинопатию, а также приводит к увеличению содержания гидроксипере- кисей и конъюгированных диенов, сопряжено с не- обратимыми изменениями в митохондриях нейронов (повреждение митохондриальной ДНК, дисфункция ферментов дыхательной цепи, накопление восста- новленных соединений кислорода внутри митохон- дрий) [4]. Впоследствии данное состояние может ос- ложниться диабетической стопой, что грозит высокой ампутацией нижних конечностей, часто у пациентов трудоспособного возраста.

Периферическая диабетическая нейропатия раз- вивается у 66 % больных СД [6, 19]. Большая частота встречаемости ДПН не отрицает значительной роли генетических компонентов и их тесного взаимодей− ствия с факторами окружающей среды. Наиболее изученным геном-кандидатом в отношении ДПН является ген AKR1B1, однако малая выборка и раз- личные  методы  диагностики  нейропатии  привели к получению противоречивых результатов. В некото- рых исследованиях была определена ассоциативная связь полиморфизма C-106T гена альдозоредуктазы с ранним развитием полинейропатии у пациентов с СД 2 типа [27].

При изучении связи гена АСЕ с ДНП обнаруже- но, что наличие D аллели I/D полиморфизма гена АСЕ повышает риск развития нейропатии у пациентов− турков СД 2 типа, в то время как у англичан данная связь имела гендерные  особенности:  ассоциация D аллели с ДНП наблюдалась только у женщин, но не у мужчин.

Полиморфизм гена аполипопротеина Е также подтвердил свое влияние на развитие ДПН пациен- тов с СД 2 типа [20]. Aполипопротеин E играет цен- тральную роль в метаболизме липидов. Его основная функция — транспорт холестерина к тканям от мест его синтеза или всасывания в составе ЛНП и ЛОНП. Aполипопротеин E существует в трех изоформах: E2, E3 и E4, которые кодируются одним геном APOE. От- личия между ними определяются двумя однонукле- отидными полиморфизмами (C/T) в экзоне 4, кото- рым соответствуют полиморфизмы аминокислотных остатков: цистеин  или  аргинин  в  положениях  112 и 158 аминокислотной последовательности аполипо- протеина E. Анализ данных зарубежных исследова- ний указывает на несомненную связь полиморфного маркера ε2/ε3/ε4 гена AРОE с развитием ДН при СД

 

 

 

как 1 типа, так и 2, однако результаты этих исследований в различных популяциях крайне противоречивы [5].

В настоящее время достижения науки в области генетики СД 2 типа не достаточно однозначны для широкого использования в клинической практике. Тем не менее, в перспективе идентификация генети-

ческих маркеров позволит прогнозировать вероят- ность развития осложнений на доклиническом этапе, т. е. до развития патологических изменений, что по- зволит целенаправленно осуществлять выбор наибо- лее эффективной патогенетической терапии и необ- ходимые меры профилактики в группах риска.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Авандия (росиглитазон) - современный инсулиновый сенситайзер для коррекции инсу- линорезистентности при сахарном диабете типа 2 // Фар- матека. 2005; 12: 16−23.
  2. Генетика сахарного диабета у детей и подростков: посо- бие для врачей / И.И. Дедов [и др.]; под общ. ред. И.И. Дедова. М., 74 с.
  3. Данилова Л.И. Сахарный диабет 2 типа: современные подходы к коррекции. Минск: БелМАПО, 34 с.
  4. Мутация С1167Т в гене каталазы и развития нейропатии при сахарном диабете 1 типа / Е.В. Зотова [и др.] // Сахар- ный диабет. 2000: 27−28.
  5. Определение прогноза развития диабетической нефро- патии у больных сахарным диабетом типа 1 на основе мо- лекулярно-генетических исследований: пособие для врачей / М.В. Шестакова [и др.]. М.,
  6. Чак Т.А. Патофизиология нейрососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Лечебное дело. 2013; 3 (31): 65−70.
  7. Ященко И.А. Связь I/D полиморфизма гена ангиотензин- превращающего фермента с диабетической нефропатией у больных сахарным диабетом 2-го типа (жителей Чува- шии): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 00.03. СПб., 2004. С. 99.
  8. A systematic meta-analysis of genetic association studies for diabetic retinopathy / Abhary [et al.] // Diabetes. 2009; 58 (9): 2137—2147.
  9. Ali O. Genetics of type 2 diabetes // World Diabetes. 2013; 4 (4): 114−123.
  10. American Association of Diabetes Educators: Diabetes Educators: implementing the chronic care model (position statement) // Diabetes Educ. 2008; 34: 451−456.
  11. Brownlee , Hirsch I.B. Glycemic variability: a hemoglobin A1c-independent risk factor for diabetes complications // JAMA. 2006; 295: 1707—1708.
  12. Association of the VEGF gene polymorphism with diabetic retinopathy in type 2 diabetes patients / Buraczynska [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22 (3): 827−832.
  13. Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) variant is associated with familial breast cancer risk: a case-control study / B. Burwinkel [et al.] // BMC, Cancer. 2006; 6:
  14. Associations between TCF7L2 polymorphisms and risk of breast cancer among Hispanic and non-Hispanic white women: the Breast Cancer Health Disparities Study / E. Connor [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. 2012; 136: 593−602.
  15. Carriers of the TCF7L2 rs7903146 TT genotype have elevated levels of plasma glucose, serum proinsulin and plasma gastric inhibitory polypeptide (GIP) during a meal test / P. Gjesing [et al.] // Diabetologia. 2011; 54: 103−110.
  16. A genome-wide search for human non-insulin-dependent (type 2) diabetes genes reveals a major susceptibility locus on chromosome 2 / L. Hanis [et al.] // Nat. Genet. 1996; 13: 161−166.

 

  1. Genetic variation in the gene encoding calpain-10 is associated with type 2 diabetes mellitus / Y. Horikawa [et al.] // Genet. 2000; 26: 163−175.
  2. Aldose reductase C-106T gene polymorphism is associated with diabetic retinopathy in Japanese patients with type 2 diabetes /
  3. Katakami [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. 2011; 92 (3): 57−60.
  4. Klemm T., Paschke Possible genetic causes for late complications of diabetes mellitus // Medizinische Klinik and Poliklinik III. 2000; 95 (1): 31−39.
  5. Lindholm E. Candidate genes for late diabetic complications: academic disser Malmö, Sweden, 2007. 117 p.
  6. Liu Y., Freedman B.I. Genetics of progressive renal failure in diabetic kidney disease // Kidney Suppl. 2005; 99: 94−97.
  7. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes / V. Lyssenko [et al.] // Clin. Invest. 2007; 117: 2155—2163.
  8. Effect of angiotensin-converting enzyme (ACE) gene polymorphism on progression of renal disease and the influence of ACE inhibition in IDDM patients: findings from the EUCLID Randomized Controlled Trial / G. Penno [et al.] // Diabetes. 1998; 47 (9): 1507—1511.
  9. Relationship of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene polymorphisms with diabetic retinopathy in Caucasians with type 2 diabetes / K.G. Santos [et al.] // Ophthalmic 2012; 33 (1):

23−27.

  1. Impaired glucagon-like peptide-1-induced  insulin  secretion in carriers of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene polymorphisms / S. Schäfer [et al.] // Diabetologia. 2007; 50: 2443—2450.
  2. Silventoinen K., Tuomilehto Obesity and diabetes: increasing epidemic challenges // Managing Obesity and Diabetes. 2003: 1−11.
  3. Aldose reductase gene polymorphisms and peripheral nerve function in patients with type 2 diabetes / K. Sivenius[et al.] // Diabetes Care. 2004; 27 (8): 2021—2026.
  4. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibition in type 2, diabetic patients — interaction with ACE insertion/deletion polymorphism / W.Y. So [et al.] // Kidney 2006; 69 (8): 1438-

1443.

  1. Tillil , Köbberling J. Age-corrected empirical genetic risk estimates for first-degree relatives of IDDM patients // Diabetes. 1987; 36: 93−99.
  2. Genetics of diabetic retinopathy / K. Uhlmann [et al.] // Exp. Endocrinol. Diabetes. 2006; 114 (6): 275−294.
  3. Epidemiology of type 2 diabetes in Europids / T. Valle [et al.] // Textbook of Diabetes Mellitus. 2nd ed. 1997: 125−142.
  4. Nitric oxide synthase 3 (NOS3) 4b/a, T-786C and G894T polymorphisms in association with diabetic retinopathy susceptibility: a meta-analysis / Zhao [et al.] // Ophthalmic Genet. 2012; 33 (4): 200−207.

 

 

Поступила 23.04.2014

 

 

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ, МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ АЦИДОЗ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: ПРИМЕНЕНИЕ БИКАРБОНАТА НАТРИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ

 

О.В. Подобед

 

432 Главный военный клинический медицинский центр Вооруженных Сил Республики Беларусь

 

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

В ряде исследований на людях и животных была установлена связь артери- альной гипертензии, сахарного диабета 2 типа, атеросклероза и параметров метаболического ацидоза, который может играть роль в развитии этих забо- леваний. Лечение бикарбонатом натрия может оказывать благоприятное воз- действие на снижение артериального давления и липидный обмен.

артериальная гипертензия, метаболический ацидоз, бикарбонат натрия

 

 

KEYWORDS                                                                                                                    

 

In a number of researches in public and on animals connection of arterial hypertension,

 

arterial hypertension,

metabolic acidosis, sodium bicarbonate

type 2 diabetes, atherosclerosis and parameters of metabolic acidosis was established. Metabolic acidosis can play a role in development of these diseases. Treatment by sodium bicarbonate can have favorable effect on blood pressure and lipidic metabolism.

 

 

 

 

 

Еще в 70-х гг. прошлого века советские исследова- тели писали о том, что при артериальной гипертензии (АГ) наблюдается тканевый ацидоз, и использовали соду (NaHCO3, натрия гидрокарбонат, бикарбонат на- трия) для лечения гипертонии. Так, в 1974 г. Г.П. Шуль- цев и соавт. писали, что в исследованиях, проведенных под руководством В.В. Парина, показано, что у людей после внутривенного и ректального введения гидро- карбоната натрия (NaHCO3) не отмечалось повыше- ния АД, а наоборот, была зафиксирована тенденция к его понижению. Гипотензивный эффект, полученный при введении NaHCO3, сохранялся определенное время. Гипотензивный эффект NaHCO3 отмечен так- же в работах других авторов [1]. Г.П. Шульцев и соавт. (1974) провели клинические исследования для изуче- ния влияния гидрокарбоната натрия, назначаемого путем ректального  или  внутривенного  введения у больных АГ и симптоматическими почечными гипертониями. NaHCO3 добавляли к проводимой гипотензивной терапии, но без салуретиков. Кон- трольной группе назначали гипотензивную тера- пию без добавления NaHCO3. Курс внутривенных вливаний NaHCO3 состоял из 6−10 капельных инъ- екций 150−160 мл 4 % раствора, производимых каж- дый 3-й день. Курс ректальных введений NaHCO3 в свечах состоял из ежедневных назначений све- чей; содержание в каждой свече 0,7 г (или 0,5 г, или 0,3 г) NaHCO3. Утром вводили свечу с 0,3 г NaHCO3, на ночь с 0,5−0,7 г. В дальнейшем применяли ком- бинированное введение NaHCO3: в дни, когда не производилось вливание раствора, назначали свечи. Было проведено обследование и лечение 330 больных, из них 233 с АГ и 97 с симптоматиче- скими гипертониями. Отмечался гипотензивный эффект   внутривенных   и   ректальных   введений,

который проявлялся через 10−14 дней после при- соединения этого метода лечения. Назначение соды в комплексе с общепринятыми гипотензивными сред- ствами позволило уменьшать дозу сильнодействую- щих гипотензивных средств или даже отменять их.

Во многих случаях свечи с NaHCO3 или гидрокар- бонат натрия в комплексе с препаратами раувольфии являлись поддерживающей терапией. Авторы пи- шут, что заметный гипотензивный эффект был также получен при сахарном диабете, сопровождавшемся гипертоническим синдромом. Менее выраженный гипотензивный эффект наблюдался при лечении по- чечных гипертоний, в частности при хроническом гломерулонефрите. Однако назначение больным хроническим   гломерулонефритом    внутривенных и ректальных введений соды снижало побочный ги- пертензивный эффект, наблюдаемый при кортико- стероидной терапии. Назначение соды не вызывало у пациентов повышения артериального давления. От- мечалось увеличение минутного объема и снижение общего периферического сопротивления по сравне- нию с группой контроля. Также имело место увели- чение экскреции натрия и хлора в группе больных гипертонической болезнью, получавших NaHCO3. Натрия с учетом входящего в состав NaHCO3 выводи- лось значительно больше, чем вводилось, экскреция калия и кальция достигла нормальных физиологиче- ских величин, диурез достоверно увеличился. Анало- гичные изменения выведения натрия, калия, кальция, хлора наблюдались у лиц с симптоматической гипер- тонией на  почве  хронического  гломерулонефрита и пиелонефрита. При исследовании кислотно-ще- лочного равновесия (КЩР) явлений метаболического алкалоза при введении указанных выше доз соды не отмечалось. Переносимость внутривенных вливаний

 

 

 

гидрокарбоната натрия была хорошей, аллергиче- ских реакций и токсических явлений не наблюдалось. Применение свечей с содой давало у некоторых боль- ных мягкий послабляющий эффект. Уменьшение дозы NaHCO3 в свече, замена двухразовых введений одно- разовыми, перерывы в лечении позволяли подобрать индивидуальную дозу и продолжать лечение. При объяснении отмеченного гипотензивного эффекта авторы пишут, что ионы HCO3 и хлора находятся во взаимоконкурентных отношениях. При избыточном поступлении ионов хлора из организма вымывают- ся анионы HCO3, при этом существенно снижается щелочной резерв организма. При введении анионов HCO3 из организма вымывается эквивалентное коли- чество анионов хлора, которые в связи с избыточным приемом хлористого натрия с пищей ранее вытесни- ли анионы HCO3. Электронейтральность жидкостей организма при этом сохраняется, однако щелочной резерв повышается. Наряду с этим введение NaHCO3 в организм компенсаторно повышает парциальное давление (РСО2) в тканях, что способствует лучшей утилизации кислорода тканями за счет увеличения диссоциации оксигемоглобина. Авторы делают выво- ды, что гидрокарбонат натрия в виде внутривенных или ректальных введений оказывает заметное (хотя и не резкое) гипотензивное воздействие при гиперто- нической болезни и симптоматических почечных ги- пертониях. Гипотензивная терапия рассматриваемых заболеваний при систематическом «ощелачивании» организма предложенными дозами соды более эф- фективна, чем в случае изолированного применения гипотензивных средств [1].

Исследованиями Института медико-биологиче- ских проблем МЗ СССР в 1960—1970 гг. (В.Н. Барнац- кий) установлено,  что  после  курса  внутривенного и ректального введения бикарбоната натрия у па- циентов с АГ отмечалась стабилизация сердечно-со- судистой деятельности и нормализация артериаль- ного давления. И.Н. Грибкова (1975) изучала механизм гипотензивного действия бикарбоната натрия в све- чах. Лечение  бикарбонатом  натрия  в  комплексе с общепринятой гипотензивной терапией было про- ведено 37 лицам,  контрольную  группу  составили 25 пациентов, которым назначали ту же гипотензив− ную терапию, но не назначали соду. В течение всего времени пребывания в стационаре (20−25 дней) на- значалось ежедневное двукратное введение NaHCO3 в свечах в дозе 0,3−0,7 г. Больным назначалась диета

10 по Певзнеру, исключались лекарственные пре- параты, существенно изменяющие электролитный обмен. Через неделю после выписки пациентам на- значался повторный курс лечения свечами с NaHCO3 в течение месяца. В результате исследования уста- новлено, что снижение систолического и диасто- лического давления в группе лиц, получавших бикарбонат натрия, происходило раньше, чем в кон- трольной группе. Более быстрый клинический эф- фект (улучшение общего самочувствия, исчезновение

головных болей, головокружений, нормализация деятельности желудочно-кишечного тракта) на- ступал у пациентов с АГ по сравнению с группой пациентов с симптоматическими гипертониями. Назначение бикарбоната натрия в свечах в со- четании с общепринятой гипотензивной терапией позволило уменьшить дозы гипотензивных препа- ратов. Во время лечения бикарбонатом натрия от- мечалось значительное увеличение суточной экс- креции натрия, хлора по сравнению с контрольной группой. Усиленное вымывание натрия и хлора совпадало с периодом появления гипотензивного эффекта. В изменении содержания натрия и хлора в сыворотке крови существенной разницы между обеими группами не выявлено [2].

Г.П. Шульцев и соавт. (1976) изучали влияние вну- тривенных и ректальных введений гидрокарбоната натрия при хроническом гломерулонефрите и пие- лонефрите, так как при этих заболеваниях наблюда- ется метаболический ацидоз. 69 больным NaHCO3 назначали в комплексе с общепринятой терапией,

23 обследованных составили контрольную группу. При этом у пациентов с выраженной почечной недо- статочностью, находящихся на диете с ограничением натрия, назначение NaHCO3 не вызывало изменений в суточной экскреции натрия, калия и хлора. У боль- ных с начальными формами почечной недостаточно- сти наблюдалось достоверное увеличение экскреции почками натрия. Экскреция калия, хлора, кальция с мочой и диурез не изменялись. Авторы пишут: «При- менение ионов натрия в составе NaHCO3 не вызыва- ло повышения артериального давления. В процессе лечения отмечалось достоверное снижение макси- мального, минимального,  среднего  динамического и истинного систолического артериального давле- ния. У больных с незначительным повышением арте- риального давления после лечения оно понизилось до нормы, у больных с выраженной гипертензией отмечалось  снижение  максимального  давления на 15−20 мм, однако минимальное давление ниже 95−105 мм не понижалось». Минутный объем крови в среднем по группе NaHCO3 повышался, а перифе- рическое сосудистое сопротивление снижалось. На- блюдалось улучшение общего состояния пациентов, повышение кислотовыделительной функции почек, клубочковой фильтрации, уменьшение  остаточно- го азота, отеков. Побочных патологических явлений при применении соды не наблюдалось. Эти данные, по мнению авторов, позволяют заключить, что ионы натрия в сочетании с анионами угольной кислоты не только не противопоказаны, но в ряде случаев могут оказаться полезными при рассматриваемых забо- леваниях. Авторы пишут: «Полученные нами данные позволяют предположить, что отрицательный эффект ведения хлористого натрия связан не столько с ионом натрия,  сколько  сочетанием  его  с  анионом  хлора.

<…> При введении NaHCO3 в организм поступают необходимые для нормальной жизнедеятельности

 

 

 

катионы натрия, а благодаря введению анионов би- карбоната снижается ацидоз, повышается щелочной резерв организма, эквивалентное количество ионов хлора выделяется почками». Авторы также отмеча- ют, что при ацидозе почечной этиологии введение NaHCO3 способствует ликвидации гиперкалиемии при отсутствии калийуреза, чего не наблюдается при введении хлористого натрия. В работах послед- них лет отмечается, что дефицит калия в клетках, на- блюдаемый при недостаточности кровообращения, хроническом гломерулонефрите и пиелонефрите, непосредственно связан с клеточным ацидозом. При исследовании крови содержание электролитов и  кислотно-щелочное  состояние  часто  находятся в пределах нормы. Это дает основание предполагать, что терапия  при  хроническом  гломерулонефрите и пиелонефрите должна предусматривать системати- ческое «ощелачивание» организма с помощью рас- творов NaHCO3 на ранних стадиях заболевания, до возникновения явлений  метаболического  ацидоза в крови. Гипотензивный эффект гидрокарбоната на- трия обусловлен, в частности, его салуретическим действием, обеспечивающим усиленное выделение почками ионов натрия и хлора [3].

Г.П. Шульцев, В.Н. Барнацкий (1976) исследова- ли салуретический эффект гидрокарбоната натрия (в виде внутривенных инфузий 150 мл 4 % раствора, в перерывах между инъекциями применяли 0,5−0,7 г препарата в свечах) у 15 больных гипертонической болезнью и 5 больных хроническим гломерулонеф- ритом. Наблюдалось значительное усиление экс- креции почками натрия, хлора, увеличение диуреза, экскреция калия и кальция не увеличивалась. Ионов натрия выводилось значительно больше, чем от при- менения NaHCO3. Причина увеличения натрийуреза в данном случае объясняется снижением тканевого ацидоза, который, по данным ряда авторов, наблю- дается при гипертонической болезни и заболевани- ях почек. Как известно, снижение тканевого ацидоза всегда связано со снижением концентрации ионов водорода в тканях и повышением валентностей тка- невых буферных систем, что создает условия для вхождения калия в клетки и тем самым обеспечивает калийсберегающий эффект гидрокарбоната натрия. Авторы пишут, что в связи с натрий-хлоруретическим и калийсберегающим эффектом применение NaHCO3 в комплексе с фуросемидом (через несколько часов после приема фуросемида) также оправдано [4]. Де- фицит калия, щелочного металла, играет важную роль в развитии АД [5].

В ряде более поздних исследований было под- тверждено влияние натрия гидрокарбоната на сни- жение АД и зависимость влияния натрия на АД от его анионного компонента. Унинефрэктомированным крысам был дан дезоксикортикостерон (DC) и фик- сированное количество диетического натрия для того, чтобы определить, мог ли анионный компонент потребляемой соли натрия быть патогенетическим

детерминантом возникновения и поддержания ги- пертензии. После двух недель среднее артериальное давление у крыс, которым давали DC и NaCl, было значительно выше, чем у крыс, которым давали DC и NaHCO3 или NaCl без DC. Замена диетического NaCl близко эквимолярным количеством NaHCO3 исправ− ляла гипертонию. Замена диетического NaHCO3 близ- ко эквимолярным количеством NaCl вызвала гипертен- зию. По мнению T.W. Kurtz и соавт. (1984), результаты демонстрируют, что анионный компонент потребля- емой соли натрия может определить возникновение, прогрессию и инверсию гипертензию [6].

F.C. Luft и соавт. (1990) провели рандомизирован- ное плацебо-контролируемое перекрестное иссле- дование у 10 мягко гипертензивных и 10 нормальных субъектов. Они получали фиксированную ежеднев− ную базальную диету. Субъектам рандомизирован- но давали выпить 3 л в день NaHCO3-содержащей минеральной воды или контрольный раствор, со- держащий эквимолярные количества катионов как соль хлорида натрия в течение 7 дней. Месяц спустя проводился противоположный режим. NaCl не влиял на артериальное давление, тогда как NaHCO3 умень- шил систолическое давление (на 5 мм рт. ст.) у ги- пертонических субъектов. Оба режима уменьшили плазменную активность ренина у гипертонических субъектов, но не влияли на плазменный альдостерон или катехоламины [7].

Влияние хлоридно-натриевых и натрия бикар- бонатом богатых минеральных вод на артериальное давление и метаболические параметры (уровень липидов и глюкозы) пожилых нормотензивных лиц было изучено в рандомизированном плацебо-кон- тролируемом двойном слепом перекрестном ис- следовании, проведенном U. Schorr и соавт. (1996). Среднее артериальное давление было значительно ниже в периоды потребления воды с низким уров− нем натрия (-7,0 ± 7,2 мм рт. ст., р < 0,001) или бикар- бонатом натрия богатой воды (-5,7 ± 6,4 мм рт. ст., р < 0,05), чем исходно. Напротив, артериальное дав− ление во время фазы питья натрия хлоридом бога- той воды было идентично исходному. Амбулаторное 24-часовое артериальное давление, толерантность к оральной глюкозе и плазменные липиды не были затронуты различными режимами [8]. Соблюдение диеты DASH (диетические подходы к остановке ги- пертензии), богатой фруктами и овощами, с низким содержанием животного белка и с растительным бел- ком из бобовых и орехов, имеющей ощелачивающий эффект, ассоциировалось с более низким уровнем АД по сравнению с обычной диетой [9], с более низким риском коронарной болезни сердца и инсульта в про- спективных исследованиях [10].

В ряде исследований на людях и животных была установлена связь артериальной гипертензии и па- раметров метаболического ацидоза, который, по мнению ряда авторов, может играть роль в разви- тии гипертензии. A.M. Sharma и соавт. (1990) провели

 

 

 

рандомизированное слепое перекрестное исследо- вание, чтобы проверить гипотезу, что солевая чув− ствительность у людей может быть связана с нару- шенным кислотно-щелочным гомеостазом. Во время режима высокого потребления поваренной соли уровни артериального pH фактора и бикарбоната были  значительно  ниже  в  группе,  чувствительной к соли, чем устойчивой к соли (p < 0,0001). Увеличение давления крови, вызванное поваренной солью, кор- релировало обратно пропорционально артериаль- ному pH фактору и уровням бикарбоната во время вы- сокосолевой диеты [11]. А.М. Sharma, А. Distler (1991) также пишут о том, что исследования чувствительных к соли мужчин с нормальным давлением крови, ана- логично моделям на животных, продемонстрировали немного, но значимо более низкий артериальный pH фактор и уровни бикарбоната, связывая чувствитель- ность к соли с присутствием относительного ацидоза у людей [12]. В зависимости от определения и мето- дов оценки от 30 до 50 % пациентов с АГ являются солечувствительными.   Фенотипы,   ассоциированные с солечувствительностью, включают низкорениновую АГ, АГ у пожилых, лиц негроидной расы, с ожирением, метаболическим синдромом, хронической болезнью почек (ХБП) [9]. G. Souto и соавт. пишут, что oжирение, метаболический синдром и ХБП являются состояния- ми, связанными с присутствием метаболического аци- доза, также хронический умеренный метаболический ацидоз распространен среди пожилых людей, что, вероятно, связано с возрастным снижением функции почек [13]. В метаболическом исследовании 40 здоро- вых нормотензивных молодых людей, потребляющих контролированные диеты, проведенном A.M. Sharma и соавт. (1993), выявлена обратная взаимосвязь меж- ду повышением давления крови, индуцированным диетой с высоким содержанием натрия, и как артери- альным рН, так и бикарбонатом сыворотки (уровни артериального рН и бикарбоната  были в  преде- лах нормальных  значений  и  у  солечувствительных, и у солерезистентных участников). В выводах авторы пишут, что связанный метаболический ацидоз у чув− ствительных к соли людей был результатом увеличен- ного производства кислоты, а не дефекта в почечной экскреции кислоты [14]. Е.N. Taylor и соавт. (2007) пи- шут, что увеличенное производство органической кислоты может привести к увеличению анионного разрыва сыворотки и может играть  роль  в  разви- тии артериальной гипертензии. Они изучили пере- крестные ассоциации между анионным разрывом сыворотки и давлением крови и между  бикарбона- том сыворотки и давлением крови в Национальном обзоре экспертизы здоровья и питания в 1999—2000 и 2001—2002 гг. Авторы включили 5043 взрослых участника, кто отрицал артериальную гипертензию, сердечно-сосудистые заболевания, диабет и другие болезни. После многовариантного урегулирования участники самой высокой квинтили анионного раз- рыва  имели  систолическое  артериальное  давление

на 3,73 мм рт. ст. выше, чем участники самой низкой квинтили. Участники самой высокой квинтили бикар- боната имели систолическое артериальное давление на 2,73 мм рт. ст. ниже, чем участники самой низкой квинтили. Никакие ассоциации не наблюдались меж- ду анионным разрывом или бикарбонатом и диасто- лическим артериальным давлением. Анионный раз- рыв сыворотки независимо ассоциировался с более высоким артериальным давлением [15]. J.P. Forman и соавт. (2008) изучили перекрестную ассоциацию между анионным разрывом сыворотки и артериаль- ным давлением среди 1057 недиабетических паци- ентов, которые не получали гипотензивных средств. Авторы исследования пишут, что каждый 1 mEq l (-1) более высокого анионного разрыва сыворотки был связан на 0,27 мм рт. ст. (р = 0,08) с более высоким си- столическим, на 0,20 мм рт. ст. (р = 0, 05) с более высо- ким диастолическим и на 0,22 мм рт. ст. (р = 0,04) с бо- лее высоким средним артериальным давлением; эти результаты предполагают, что эндогенное кислотное производство может повысить риск артериальной ги- пертензии [16]. L. Zhang и соавт. (2009) проспективно исследовали ассоциацию между зависимой от дие- ты чистой кислотной нагрузкой (оцененное чистое эндогенное кислотное производство) и риском слу- чаев гипертонии среди 87 293 женщин без истории гипертонии во II исследовании здоровья медсестер (Nurses’ Health Study II). В заключении авторы пишут, что высокая зависимая от диеты чистая кислотная на- грузка независимо связана с более высоким риском случаев гипертонии [17]. В то же время результаты Роттердамского проспективного когортного исследо- вания (M.F. Engberink и соавт., 2012) не представили доказательств ассоциации между диетической кис- лотной нагрузкой и риском АГ у пожилых людей [18].

E.I. Mandel, J.P. Forman (2013) провели проспективное исследование методом случай-контроль в преде- лах второй стадии медицинского исследования здо- ровья медсестер. Плазменный бикарбонат был из- мерен у 695 не страдающих ожирением женщин без артериальной гипертензии во время взятия крови, у которых впоследствии развилась артериальная ги- пертензия в течение 6 лет наблюдения. Контрольные субъекты были подобраны. Результаты: более высо- кий бикарбонат плазмы был ассоциирован с более низкими шансами развития артериальной гипертен- зии среди не страдающих ожирением женщин, хотя они имели пограничное статистическое значение [19]. Е. Boedtkjer, С. Aalkjaer (2012) пишут, что вытеснение (экструзия) кислоты из гладкомышечных (VSMCs) и эндотелиальных клеток (ECs) в стенке резистентных артерий опосредуется натрий-бикарбонатным ко- транспортером NBCn1 (SLC4A7) и Na(+)/H(+) обмен- ником NHE1 (SLC9A1) и является эссенциальным для контроля внутриклеточного pH фактора (pH(i)). Связь между нарушенным pH(i) и измененной сердечно- сосудистой функцией доказана исследованием ге- номной ассоциации, где показана связь между NBCn1

 

 

 

и артериальной гипертензией. Авторы пишут, что текущие доказательства ясно  подразумевают,  что pH(i) VSMCs и ECs модулируют сосудистую функцию и предлагают, что нарушенный pH(i) или как следствие нарушенного регулирования, или из-за метаболиче- ских проблем должен рассматриваться как компо- нент артериальной дисфункции и нарушенного регу- лирования артериального давления [20].

Кислотопродуцирующая диета и метаболи- ческий ацидоз  повышают  риск  атеросклероза и сахарного диабета 2 типа. Современная западная диета, основанная на продуктах животного проис- хождения, производит кислотную нагрузку, не ком- пенсируемую дефицитом фруктов и овощей, вызывая на всей продолжительности жизни состояние низкой степени метаболического ацидоза, величина которо- го увеличивается прогрессивно с возрастом, вероят- но, из-за снижения почечной функции, происходящей со старением. Фрукты и овощи изобилуют солями ка- лия и магния, метаболизируемыми анионами, вклю- чая цитрат и малат, которые, когда метаболизируются, потребляют водородные ионы, имея ощелачивающий эффект. В отличие от этого, сопровождающие анионы для калия и магния в продуктах животного проис- хождения и злаках — главным образом неметаболи- зируемые анионы, такие как фосфат и хлорид, делают продукты животного происхождения и злаки более ацидогенными, чем фрукты и овощи [13]. Раститель- ные продукты устраняют тканевый ацидоз, способ- ствуя снижению холестерина (ХС) в плазме крови, что было отмечено в ряде исследований [21]. В отличие от этого, избыточное введение крысам животного белка без ХС или животного жира и маргарина изме- няет КЩС плазмы крови в сторону ацидоза и сопро- вождается повышением уровня ХС в крови. Через месяц при введении кроликам ХС липоидоза в аорте еще нет, а выраженный ацидоз (рН 7,2), как показыва- ют исследования [22], уже возник. При дальнейшем введении ХС нарастают гиперхолестеринемия (ГХС) и другие нарушения липидного обмена, развивается выраженный липоидоз на фоне прогрессирующего декомпенсированного ацидоза (рН 7,1). Полное го- лодание людей и животных усиливает распад жира, а позднее и белка, ведет к ацидозу, нарушению липид- ного обмена с развитием ГХС и атеросклероза [21]. Таким образом, современные диеты западного типа с высоким содержанием животного жира и белка, сахарозы и недостатком продуктов растительного происхождения являются кислотопродуцирующими и приводят  к  нарушению  липидного  обмена, раз- витию ГХС и атеросклерозу [21]. У больных ИБС вне стадии обострения наблюдается увеличение в крови содержания молочной кислоты в 2 раза по сравне- нию со здоровыми и уменьшение буферных основа- ний также в 2 раза [23]. Другие авторы отметили при атеросклерозе коронарных артерий вне стадии обо- стрения повышение в крови уровня молочной кис- лоты в среднем на 23 % по сравнению с контролем,

при стенокардии напряжения и покоя — на 50 %, со- четании ИБС с приступами стенокардии и гиперто- нической болезнью с кризами — на 98 %, инфаркте миокарда — на 68 % [24]. Повышенные ТГ сыворотки и сниженный холестерин ЛПВП у самцов крыс после потребления аммония хлорида для индукции метабо- лического ацидоза в течение 3 недель — такие резуль- таты были получены в исследовании, проведенном А.Т. Hostmark и соавт. (2013). Ранее в перекрестном исследовании здоровья в Осло (Oslo Health Study) те же авторы сообщили, что была положительная связь между потреблением колы (напитка, содер- жащего угольную, лимонную и фосфорную кислоты) и триглицеридами сыворотки, независимо от присут- ствия или отсутствия сахара. Хорошо известно, пишут авторы, что сахароза может увеличить концентрацию ТГ сыворотки и понизить концентрацию ХС ЛПВП. Наблюдаемое стимулирующее влияние диетической сахарозы на липогенез может быть по крайней мере частично приписано увеличенной кислотной на- грузке, так как фруктозная половина сахарозы может увеличить образование мочевой кислоты [25]. Сдвиг КЩС в кислую сторону способствует атеросклерозу не только при ГХС, но и индукции воспаления [26].

Активация воспаления может привести к деста- билизации и разрыву атеросклеротической бляшки с последующим формированием тромба и развитием инфаркта [27]. Сейчас уже очевидно, что западная ди- ета (кислотопродуцирующая) способствует развитию воспаления и рака [28, 29]. Прием внутрь бикарбоната натрия значительно уменьшал случаи метастазиро- вания в экспериментальных моделях рака молочной железы и простаты, селективно увеличивая кислый внеклеточный рН фактор опухолей и не затрагивая системный рН. В кислой среде активируются меди- аторы воспаления, такие как цитокины, и многие ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс — матричные металлопротеиназы, лизосомальные про- теазы, катепсины F и S, а также фактор роста эндоте- лия сосудов (VEGF) и др., все из которых связаны с по- вышением роста опухоли и инвазии в естественных условиях. I.F. Robey и соавт. (2009) выдвинули гипоте- зу, что ингибирование метастазов происходило из-за увеличенной буферизации бикарбонатом интерсти- циальной жидкости первичных или метастатических опухолей [30]. Те же ферменты и провоспалительные цитокины участвуют в развитии воспаления и деста- билизации атеросклеротической бляшки [27]. Воспа- ление и ацидоз, как известно, неразрывно связаны, и одно вызывается другим. В настоящее время счи- тается, что атеросклероз и сахарный диабет 2 типа — воспалительные заболевания, а воспаление является основной причиной связанной с ожирением резис- тентности к инсулину, гипергликемии и гиперлипиде- мии. В отсутствие ожирения инфузия воспалительных цитокинов вызывает устойчивость к инсулину [31]. Увеличение ожирения ассоциировалось с повыше- нием уровней лактата крови натощак и развитием

 

 

 

инсулинорезистентности [32]. Более низкий уровень бикарбоната сыворотки и более высокий анионный разрыв были независимо связаны с резистентностью к инсулину среди 1496 взрослых людей без диабета или других хронических заболеваний — результаты исследования, проведенного W.R. Farwell, E.N. Taylor (2008) [33]. В проспективном исследовании методом случай-контроль плазменный бикарбонат был изме- рен у 630 женщин, участниц исследования здоровья медсестер (Nurses’ Health Study), которые не имели диабета 2 типа во время взятия крови в 1989—1990 гг., но заболели диабетом 2 типа в течение последую- щих 10 лет. Контрольные субъекты были подобраны согласно возрасту, этническому фону, статусу нато- щак и дате взятия крови. Более высокие плазменные уровни бикарбоната были связаны с более низкими шансами случаев развития диабета 2 типа [34]. Более высокие уровни лактата сыворотки были связаны с более высоким риском диабета 2 типа в когорт- ном исследовании 1709 пожилых людей с диабетом 2 типа, не получающих метформин. Кроме того, лактат был связан с более высоким уровнем глюкозы нато- щак среди недиабетических взрослых [35]. Индукция легкого метаболического ацидоза назначением хло- рида аммония привела у людей к уменьшенной чув− ствительности к инсулину, как оценено «золотым стан- дартом» измерения, эугликемическим зажимом [36]. Метаболический ацидоз также уменьшает связывание инсулина с его рецептором у крыс [37]. Guy Fagherazzi и соавт. (2013) пишут, что в ряде перекрестных ис- следований показано, что высокая диетическая кис- лотная нагрузка связана с устойчивостью к инсулину. Они провели проспективное когортное исследова- ние для оценки предполагаемого взаимоотношения между диетической кислотной нагрузкой и риском диабета 2 типа. В общей сложности 66 485 женщин на- блюдались более 14 лет в отношении развития диабе- та 2 типа. Диетическая кислотная нагрузка оценива- лась потенциальной почечной кислотной нагрузкой (PRAL) и подсчетом чистого эндогенного кислотного производства (NEAP). Высокая PRAL диета включала значительно больше мяса, рыбы, сыра, хлеба и без- алкогольных напитков, особенно искусственно под- слащенных напитков, тогда как диета с низким сче- том PRAL включала больше молочных продуктов, фруктов, овощей и кофе. Риск развития диабета у ис- пытуемых с наибольшим показателем кислотной на- грузки на почки был на 56 % выше в сравнении теми, у кого был низкий уровень PRAL. В заключении ав− торы пишут, что впервые в большом проспективном исследовании продемонстрировано, что диетическая кислотная нагрузка была независимо положительно связана с риском диабета 2 типа [38]. Таким образом, как пишут М.М. Adeva , G. Souto (2011), даже очень умеренная степень метаболического ацидоза вызы- вает устойчивость скелетной мускулатуры к действию инсулина, и диетическая кислотная нагрузка может быть важным фактором в предикции метаболических

нарушений и сердечно-сосудистого риска населения в целом, людей с избыточным весом и ожирением и других, включая пациентов с диабетом и хронической почечной недостаточностью. Высокая диетическая кислотная нагрузка более вероятно приведет к диа- бету и системной гипертонии [39].

Благоприятное влияние бикарбоната натрия на липидный обмен было отмечено в ряде иссле- дований. Употребление минеральной воды, бога- той бикарбонатом, натрием и хлоридом, уменьшило общий холестерин  и  уровни  холестерина  ЛПНП у постменопаузальных женщин на 6,8 и 14,8 % со- ответственно, тогда как концентрация холестерина ЛПВП увеличилась на 8,7 % по сравнению с контроль- ной минеральной водой с низким содержанием ми- нералов. Уровни растворимых молекул адгезии, явля- ющихся индикаторами эндотелиальной дисфункции и играющих важную роль в атерогенезе — sICAM-1 и sVCAM-1, — уменьшились на 8,4 и 14,8 % соответ- ственно. Уровни ТГ не изменились. Сывороточная концентрация глюкозы натощак была на 6,7 % ниже после периода карбонатной воды, чем после периода воды контроля. Снижение уровня глюкозы указывает на связь между метаболизмом липидов и глюкозы, предполагая, что потребление карбонатной богатой натрием изученной воды может играть полезную роль в предотвращении сердечно-сосудистых болез- ней и метаболического синдрома (S. Schoppen и со- авт., 2004) [40]. Натрия бикарбонатная минеральная вода понижает постпрандиальную липемию у пост- менопаузальных женщин по сравнению с низко ми- нерализованной водой — такие результаты получены в рандомизированном перекрестном исследовании

18 здоровых постменопаузальных женщин, прове- денном S. Schoppen и соавт. (2005). Значительный эффект употребления воды наблюдался в понижении уровней ТГ и хиломикронов сыворотки ниже верхних границ нормы [41]. Y. Zair и соавт. (2013) провели кон- тролируемое рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование 12 умеренно гиперхо- лестеринемических субъектов после ежедневного приема 1,25 л минеральной воды (МВ) или низко минеральной воды (НМ) в течение 8 недель, отде- ленных однонедельным  «отмывочным» периодом. МВ была более высокой минерализации по срав− нению с другими исследованиями и среди анионов с более высокой концентрацией бикарбоната и почти самой низкой хлорида. Сравнение данных до и по- сле потребления МВ показало значительное умень- шение триглицеридемии (23 %), ТГ ЛПОНП (31 %) и тенденцию к уменьшению холестерина ЛПОНП на- тощак [42]. Употребление натрий-бикарбонатной воды с едой вызывает более низкие уровни холе- цистокинина, уменьшает освобождение желчного пузыря, снижает уровни ТГ постпрандиально — та- кие результаты получены в рандомизированном контролируемом перекрестном исследовании, проведенном L. Toxqui и соавт. (2012). Предложено,

 

 

 

что эта натрий-бикарбонатная минеральная вода может использоваться как часть обычной диеты на- селения в целом, чтобы уменьшить сердечно-сосу- дистый риск [43]. G.I. Smith и соавт. (2007) провели простое слепое рандомизированное перекрестное исследование, чтобы определить воздействие от уве- личения доступности ацетата на утилизацию жиров и углеводов у людей в покое. Участники получали две натриевые соли — бикарбонат натрия и ацетат натрия (NaAc). Обе натриевые соли индуцировали мягкий ме- таболический алкалоз и увеличение расходов энер- гии в аналогичных масштабах. Прием внутрь NaHCO3 увеличивал утилизацию жира от 587 ± 83 кДж/180 мин до 693 ± 101 кДж/180 мин (р = 0,01), не изменяя при этом утилизацию углеводов. В обсуждении получен- ных результатов авторы пишут, что, несмотря на от- сутствие изменений в окислении углеводов после приема любой соли натрия, окисление жиров было значительно выше после приема NaHCO3 по срав− нению с приемом NaAc. Прием NaHCO3 увеличил энергетические расходы в покое в этом исследова- нии, несмотря на низкое энергетическое содержание напитка, который назначали. Однако в случаях обе- их солей эти увеличенные энергетические расходы представляют небольшое (< 0,5 %) увеличение от ежедневных энергетических расходов. Наблюдаемый метаболический ответ во время испытания NaHCO3 поддерживает предыдущие исследования на людях

и собаках, где назначение NaHCO3 увеличило энер- гетические расходы и/или потребление кислорода, что могло частично относиться к большей доступно- сти свободных жирных кислот в результате вызван- ного алкалозом увеличения липолиза. Известно, что pH фактор влияет на уровень липолиза. Понижение pH фактора крови понижает уровень липолиза [44].

R.H. Mak (1999) провел исследование 9 пациентов (в возрасте 18,0 ± 1,0 год) на поддерживающем гемо- диализе с метаболическим ацидозом и гиперлипиде- мией до и после 2 недель приема внутрь бикарбоната натрия, получаемого для коррекции ацидоза. После 2 недель NaHCO3 лечения имело место значитель- ное снижение сывороточных концентраций ТГ. ЛПВП и общий холестерин не изменялись [45].

Артериальная гипертензия является компонен- том метаболического синдрома помимо ожирения, сахарного диабета, гиперурикемии и подагры — со- стояний, ассоциированных с метаболическим ацидо- зом [13], что свидетельствует об общности патогенеза этих заболеваний, приводящих к повышенному сер- дечно-сосудистому риску. Бикарбонат натрия может способствовать снижению ежедневной диетической кислотной нагрузки и оказывать благоприятное воз- действие на снижение артериального давления и про- филактику гипертензии, липидный обмен и прогресси- рование атеросклероза, а также ряд других состояний, связанных с хроническим метаболическим ацидозом.

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. К применению гидрокарбоната натрия при гипертониче- ской болезни и почечных гипертониях / Г.П. Шульцев [и др.] // Клин. медицина. 1974; 52 (10): 62−67.
  2. Грибкова И.Н. Применение бикарбоната натрия в свечах в комплексной терапии артериальных гипертоний // Во- просы внутренней патологии в хирургической и терапев- тической клинике. 1975; 133−134.
  3. Применение гидрокарбоната натрия при хроническом гломерулонефрите и пиелонефрите / Г.П. Шульцев [и др.] // Клин. медицина. 1976; 54 (5): 53−59.
  4. Сравнительная оценка салуретического эффекта фуро- семида, гидрокарбоната натрия и гепарина / Г.П. Шульцев [и др.] // Терапевт. архив. 1976; 48 (7): 107−113.
  5. McDonough A., Nguyen M.T. How does potassium supplementation lower blood pressure // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2012; 302: F1224-F1225.
  6. Kurtz T.W., Morris C.Jr. Dietary chloride and bicarbo- nate  as  determinants  of  desoxycorticosterone  hypertension  //
  7. Hypertens. Suppl. 1984 Dec.; 2 (3): S371− S373.
  8. Sodium bicarbonate and sodium chloride: effects on blood pressure and electrolyte homeostasis in normal and hypertensive man / F.C. Luft [et al.] // Hypertens. 1990 Jul.; 8 (7): 663−670.
  9. Schorr , Distler A., Sharma A.M. Effect of sodium chloride- and sodium bicarbonate-rich mineral water on blood pressure and metabolic parameters in elderly normotensive individuals:

 

a randomized double-blind crossover trial // J. Hypertens. 1996 Jan.; 14 (1): 131−135.

  1. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Троицкая Е.А. Потребление поваренной соли и артериальная гипертония: есть ли осно- вания для смены позиций? // Кардиология. 2013; 53 (11): 75−81.
  2. Adherence to a DASH-style diet and risk of coronary heart disease and stroke in women / T. Fung [et al.] // Arch. Intern. Med. 2008; 168: 713−720.
  3. Salt sensitivity in humans is associated with abnormal acid- base regulation / А.М. Sharma [et al.] // Hypert 1990 Oct.; 16 (4): 407−413.
  4. Sharma M., Distler A. Abnormal acid-base regulation in salt-sensitive normotensive man // Klin. Wochenschr. 1991; 69 (Suppl. 25): 41−44.
  5. Metabolic acidosis-induced insulin resistance and cardio- vascular risk / Gouto [et al.] // Metab. Syndr. Relat. Disord. 2011 Aug.; 9 (4): 247−253.
  6. Renal acid-base excretion in normotensive salt-sensitive humans / А.М. Sharma [et al.] // Hypert 1993; 22: 884−890.
  7. Taylor E.N., Forman P., Farwell W.R. Serum anion gap and blood pressure in the national health and nutrition examination survey // Hypertension. 2007 Aug.; 50 (2): 320−324.
  8. Association between the serum anion gap and blood pressure among patients  at  Harvard  Vanguard  Medical  Associates  /

J.P. Forman [et al.] // J. Hum. Hypertens. 2008 Feb.; 22 (2): 122−125.

 

 

 

  1. Zhang , Curhan G.C., Forman J.P. Diet-dependent net acid load and risk of incident hypertension in United States women // Hypertension. 2009 Oct.; 54 (4): 751−755.
  2. Dietary acid load and risk of hypertension: the Rotterdam Study / F. Engberink [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. 2012 Jun.; 95 (6): 1438—1444.
  3. Plasma bicarbonate and odds of incident hypertension /

E.I. Mandel [et al.] // Am. J. Hypertens. 2013 Dec.; 26 (12): 1405—1412.

  1. Boedtkjer E., Aalkjaer Intracellular pH in the resistance vasculature: regulation and functional implications // J. Vasc. Res. 2012; 49 (6): 479−496.
  2. Николаева Е.Н. Животные белки и атеросклероз (гипотеза) // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2009; 8 (5): 74−79.
  3. Бало Й. Кормление кроликов одной взвесью холестерина // Атеросклероз. М., С. 98−104.
  4. Панченкова Л.А. Изменение показателей кислотно- щелочного состояния у больных гипертонической болезнью и хронической коронарной недостаточностью при эрго- метрии // Результаты экспериментальных и клинических исследований. М., С. 56−57.
  5. Боринский Ю.Н., Шляпников В.Н. Ионы водорода, важней- шие окислительно-восстановительные системы  и  жиры в проблеме атеросклероза и  ИБС  //  Кардиология.  1981; 21 (5): 82−5.
  6. Hostmark A.T., Lunde S., Haug A. Increased serum triglycerides and reduced HDL cholesterol in male rats after intake of ammonium chloride for 3 weeks // Lipids Health Dis. 2013 Jun. 25; 12 (1): 92.
  7. Riia Plihtari (f. Kaakinen). Аcidic pH and acidic enzymes in atherosclerosis. Academic disser Helsinki, 2010.
  8. Алекперов Э.З., Наджафов Р.Н. Современные концепции о роли воспаления при атеросклерозе // Кардиология. 2010; 6: 88−91.
  9. Giugliano D., Ceriello , Esposito K. The effects of diet on inflammation: emphasis on the metabolic syndrome // J. Am. Cardiol. 2006; 48: 677−685.
  10. Быков А.Т., Шапошников А.В., Маляренко Т.Н. Необходимое предисловие к формированию программ по превентивной онкологии // Воен. медицина. 2013; 29 (4): 105−113.
  11. Bicarbonate increases tumor pH and inhibits spontaneous metastases / F. Robey [et al.] // J. Cancer Res. 2009; 69: 2260—2268.
  12. Wellen K.E., Hotamisligil S. Inflammation, stress, and diabe- tes // J. Clin. Invest. 2005 May; 115 (5): 1111—1119.
  1. Insulin resistance in obesity is associated with elevated basal lactate levels and diminished lactate appearance following intravenous glucose and insulin / Lovejoy [et al.] // Metabolism. 1992; 41: 22−27.
  2. Farwell W.R., Taylor E.N. Serum bicarbonate, anion gap and insulin resistance in the National Health and Nutrition Examination Survey // D Med. 2008 Jul.; 25 (7): 798−804.
  3. Plasma bicarbonate and risk of type 2 diabetes mellitus / E.I. Mandel [et al.] // 2012 Sep. 18; 184 (13): E719-Е725.
  4. Association of blood lactate with type 2 diabetes: the Athero- sclerosis Risk in Communities Carotid MRI Study / S.O. Crawford [et al.] // J. Epidemiol. 2010 Dec.; 39 (6): 1647—1455.
  5. DeFronzo R., Beckles A.D. Glucose intolerance following chronic metabolic acidosis in man // Am. J. Physiol. 1979 Apr.; 236 (4): E328-Е334.
  6. The effects of metabolic acidosis in vivo on insulin binding to isolated rat adipocytes / Whittaker [et al.] // Metabolism. 1982 Jun.; 31 (6): 553−557.
  7. Dietary acid load and risk of type 2 diabetes: the E3N-EPIC cohort study / Fagherazzi [et al.] // Diabetologia. 2014 Feb.; 57 (2): 313−320.
  8. Adeva M., Souto G. Diet-induced metabolic acidosis // Clin. Nutr. 2011 Aug.; 30 (4): 416−421.
  9. A sodium-rich carbonated mineral water reduces cardio- vascular risk in postmenopausal women / Schoppen [et al.] // J. Nutr. 2004 May; 134 (5): 1058—1063.
  10. Sodium bicarbonated mineral water decreases postprandial lipaemia in postmenopausal women compared to a low mineral water / Schoppen [et al.] // Br. J. Nutrition. 2005, 94: 582−587.
  11. Effect of a high bicarbonate mineral water on fasting and postprandial lipemia in moderately hypercholesterolemic subjects: a pilot study / Y. Zair [et  al.]  //  Lipids  Health  Dis. 2013 Jul. 18; 12 (1):
  12. A sodium-bicarbonated mineral water reduces gallbladder emptying and postprandial lipaemia: a randomised four-way crossover study / L. Toxqui [et al.] // Eur. J. Nutr. 2012 Aug.; 51 (5): 607−614.
  13. Smith I., Jeukendrup A.E., Ball D. Sodium acetate induces a metabolic alkalosis but not the increase in fatty acid oxidation observed following bicarbonate ingestion in humans // J. Nutr. 2007 Jul.; 137 (7): 1750—1756.
  14. Mak H. Effect of metabolic acidosis on hyperlipidemia in uremia // Pediatr. Nephrol. 1999 Nov.; 13 (9): 891−893.

 

Поступила 11.04.2014

 

 

СЛУЧАЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ПОРАЖЕНИЯ ТОНКОГО КИШЕЧНИКА С ОБРАЗОВАНИЕМ ГИПОПРОТЕИНЕМИЧЕСКИХ ОТЕКОВ

 

В.П. Водоевич1, Е.Н. Божко2, В.М. Кобринский2

 

1Гродненский государственный медицинский университет

2Городская клиническая больница № 4 г. Гродно

 

 

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

Цель описания случая — обратить внимание врачей, то что определить при- чину диареи у пациентов зачастую больше помогает тщательно собранный анамнез, чем инструментально-лабораторные методы исследования. У пациент- ки 55 лет, страдающей ревматоидным артритом, прием метотрексата в тече- ние 4 месяцев привел к выраженной диарее, потере веса более 15 кг и массивным безбелковым отекам.

 

KEYWORDS                                                                                                                          

 

диарея, отеки, метотрексат

 

 

 

diarrhea, edemas, methotrexate

The aim of the presented case is to turn attention of physicians to the fact that careful history taking contributes more to estimating the cause of diarrhea than instrumental and laboratory methods. Administration of methotrexate for 4 months by a 55-year-old woman suffering from rheumatoid arthritis resulted in marked diarrhea, more than 15 kg weight loss and massive nutritional edema.

 

 

 

 

 

Гипопротеинемические отеки возникают в ре- зультате недостаточного поступления белка с пищей, т. е. во время голодовки. Это наблюдалось у людей во время Великой Отечественной войны в блокадном Ленинграде, а также перед войной в Украине и России во время «голодомора». Происхождение гипопротеи- немических отеков эндогенного характера связано с патологией внутренних органов. Это может иметь место при заболевании почек (гломерулонефриты, амилоидоз), когда с мочой выводится из организма много белка, прежде всего мелкодисперсного — аль- бумина, «ответственного» за онкотическое давление крови. Такие отеки возникают и при заболевании печени (циррозы, гепатиты), когда в печени мало вы- рабатывается альбуминов.

Мы приводим случай гипопротеинемических отеков, возникших при синдроме нарушенного вса- сывания (мальабсорбции). Как правило, развитию этого синдрома предшествует синдром мальдигестии (нарушенного полостного и (или) пристеночного пи- щеварения), а завершает процесс развития синдром мальассимиляции (нарушение ассимиляции пита- тельных веществ).

К первичным нарушениям всасывания относятся генетически детерминированные заболевания, кото- рые вызываются веществами, оказывающими токси- ческое влияние на слизистую оболочку кишечника (глютеновая или соевая энтеропатия, коллагеновая и тропическая СПРУ, алактазия). Вторичные наруше- ния всасывания связаны с заболеваниями кишечника

(хронический энтерит, неспецифический язвенный колит, болезнь  Крона)  и  поджелудочной  железы, и они встречаются значительно чаще [2].

Различают три степени тяжести синдрома нару- шенного всасывания: I степень — снижение массы тела (не более 10 кг), уменьшение работоспособности, отдельные качественные нарушения питания (сим- птомы витаминной недостаточности и трофические нарушения, положительные симптомы «мышечного валика» — повышенной нервно-мышечной возбуди- мости вследствие дефицита кальция); II степень — по- теря массы тела часто более 10 кг, многочисленные и более выраженные качественные нарушения пи- тания (трофические нарушения, гиповитаминозы, электролитные нарушения — дефицит калия, кальция, железа), у части пациентов — гипохромная анемия, гипофункция половых и других эндокринных желез; III степень — прогрессирующее снижение массы тела, дистрофические изменения кожи, ногтей, волос, бо- лее выраженные симптомы гиповитаминоза и элек- тролитных нарушений, боль в икроножных мышцах, костях, гипопротеинемия, отеки, анемия, гипотензия, нарушения менструального цикла у женщин и поло- вая слабость у мужчин [4].

Пациентка С., 55 лет (ист. болезни № 7806), по- ступила в гастроэнтерологическое отделение 4 ГКБ 23.08.2013 с жалобами на ноющие боли вокруг пупка, вздутие и урчание в животе, поносы — стул 5−6 раз в сутки, обильный, пенистый, с кусочками неперева- ренной пищи, отеки ног — стоп, голеней, бедер.

 

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

 

 

Болеет с мая 2013 г., за это время похудела на 15 кг. С 01.06.2013 по 10.06.2013 лечилась в Гродненской областной инфекционной клинической больнице (ист. болезни № 2135) с диагнозом: острый инфекцион- ный гастроэнтерит неустановленной этиологии сред- ней степени тяжести. Проводилось обследование: УЗИ внутренних органов, гастрофиброскопия — без патологии; кал на я/глист и флору — результат отрица- тельный. Но отмечались низкие уровни белка в крови (54 г/л) и кальция (1,04 ммоль/л), а также ускоренная СОЭ — 48 мм/ч. Проводилось лечение: цефтриаксон, инфузионная терапия, панкреатин. Выписана без особого улучшения, так как через 6 дней поступи- ла повторно (ист. болезни № 2308). На этот раз вы- ставлен диагноз: хронический колит, хронический панкреатит. Острая кишечная инфекция исключена, поскольку кал на флору — отрицательный результат. По-прежнему отмечался  низкий  уровень  кальция в крови (1,03 ммоль/л), снизился и уровень гемо- глобина — 103 г/л. Проведены дополнительные ис- следования: УЗИ матки и яичников — без патологии; R-графия органов брюшной полости для исключения кишечной непроходимости, где по срединной линии отмечаются горизонтальные уровни с воздушными арками; МРТ брюшной полости — признаков увели- чения забрюшинных лимфоузлов не обнаружено, убедительных данных за наличие дополнительного тканевого компонента не получено. Проводилось лечение: ципрофлоксацин, панкреатин, флуконазол, нистатин, биофлор.

После выписки из стационара состояние паци- ентки не улучшилось — продолжались поносы, имела место потеря веса, хотя аппетит не снижался, появи- лись отеки на ногах, что и послужило причиной госпи- тализации в гастроэнтерологическое отделение.

Объективно: общее состояние пациентки сред- ней степени тяжести. Отмечаются массивные, мягкие, легко смещаемые отеки ног (стопы, голени, бедра) и поясницы. Кожные покровы бледные, сухие, места- ми наблюдается шелушение. В легких дыхание вези- кулярное, число дыханий в 1 минуту — 18. Сердце — тоны ритмичные, ясные, нежный систолический шум на верхушке, ЧСС в 1 минуту — 110, АД — 100/70 мм рт. ст. Язык у корня обложен белым налетом, малинового цвета. Живот несколько вздут, но безболезненный при пальпации, наблюдается урчание слепой и по- перечно-ободочной кишки при пальпации. Печень, селезенка не увеличены. В ОАК отмечаются снижение гемоглобина (107 г/л) и ускоренная СОЭ (20 мм/ч). ОАМ — норма. В биохимическом анализе крови: со- держание мочевины, креатинина, билирубина, сыво- роточного железа, активность трансаминаз и амила- зы — в пределах нормы. Содержание белка в крови стало ниже, чем в инфекционной больнице: общий белок — 47 г/л, альбумины — 27 г/л. Копрограмма: кал

неоформленный, жидкий, мышечные волокна ++++, нейтральный жир ++++, крахмальные зерна ++++, эри- троциты 20−25 в п/зрения, лейкоциты 15−16 в п/зрения.

При колоноскопии (№ 498 от 30.08.2013) со сто- роны толстого кишечника явной патологии не обна- ружено: эндоскоп введен до купола слепой кишки, стенка эластичная, просвет расправляется, в просве- те слизь и размытый кал. Складки обычные, слизистая бледно-розового цвета с атрофией. При повторной ГФС (30.08.2013) не обнаружено изменений со сторо- ны желудка и 12-перстной кишки.

Следовательно, у нашей пациентки имелась тя- желая степень синдрома нарушенного всасывания. Клинически это проявилось возникновением отеков, потерей веса, тахикардией, снижением АД, изменени- ем кожи (гиповитаминоз), а лабораторно — снижени- ем содержания в крови белка, гемоглобина, кальция. Этот синдром развился в результате нарушения вса- сывания в тонком кишечнике не только белка, а так- же жиров и углеводов. В развернутом анализе кала (копрограмма) отмечается большое количество мы- шечных волокон, нейтрального жира и крахмальных зерен.

Что явилось причиной поражения тонкого ки- шечника? Пациентка много лет страдает ревматоид- ным артритом, почти постоянно принимает НПВП, иногда даже глюкокортикостероидные гормоны, которые могут вызвать поражение желудочно-ки- шечного тракта (ЖКТ), но никогда до этого поносов не было. С апреля 2013 г. ревматолог назначил ей базисную терапию  цитостатиком  метотрексатом  — 3 табл. (7,5 мг) в неделю. Поносы стали появляться после месячного приема метотрексата. Пациентка продолжала принимать данный препарат и находясь в инфекционной больнице, а также после выписки, т. е. более 4 месяцев.

В  известных  фармакологических  справочниках [1, 3, 5] четко указано, что одно из побочных действий метотрексата — появление диареи, энтерита за счет изъязвления слизистой ЖКТ. Назначение ципроф- локсацина, цефтриаксона в инфекционной больнице могло даже ухудшить течение заболевания,  так  как эти антибиотики вызывают расстройство пищеваре- ния, поносы [1, 3, 5].

В стационаре было проведено лечение: внутри- венное введение альбумина, глюкозы, аскорбиновой кислоты, инсулина, калия, фуросемида; внутримы- шечное введение витаминов В1, В6, В12; внутрь — панкреатин, фолиевая кислота. Метотрексат был от- менен. За 2 недели лечения отеки ликвидированы, прекратился понос, повысился в крови уровень белка и гемоглобина.

После больницы поносы не возникали, со сторо- ны ЖКТ чувствует себя неплохо, набрала прежний вес.

Причину  поздней  диагностики  диареи  мож-

 

 

 

но объяснить тем, что в последнее время врачи (особенно узкие специалисты) уделяют мало внима- ния анамнезу, а отдают предпочтение лабораторным и инструментальным методам исследования. Никто в инфекционной больнице не спросил у пациентки, ка- кие препараты она принимает по поводу ревматоид- ного артрита, когда начались поносы, выставляя при этом диагноз острого гастроэнтерита, несмотря на то, что поносы начались постепенно.

При этом проводятся инструментальные далеко не безвредные исследования — рентге- нологические, магнитно-резонансные, хотя до- статочно было провести рутинное исследование —

копрограмму, чтобы выявить поражение тонкого кишечника. В какой-то степени суживают поле де- ятельности врача-инфекциониста и протоколы по диагностике и лечению инфекционных заболеваний Министерства здравоохранения Республики Бела- русь, где указывается, какие лабораторно-инструмен- тальные исследования, направленные только на вы- явление инфекционной причины заболевания, нужно провести в инфекционной больнице (исследование кала на яйца глистов и флору). Следовало бы указать в этих протоколах на необходимость тщательно со- бранного анамнеза и изучения побочного действия лекарств, принимаемых пациентами.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Вдовиченко В.П. Фармакология и фармакотерапия. 2-е изд., испр. и доп. Минск: Асобны Дах, 605 с.
  2. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болез- ней пищеварения. М.: Мед. информ. агентство. 704 с.
  3. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. Т. 14-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Новая Волна, 2002. 608 с., 8 с. ил.

 

  1. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Т. Диагностика болезней органов пищеварения. М.: Мед. лит., 2002. 560 с.
  2. Лекарственные препараты в Беларуси: справочник Ви- даль. М.: АстраФармСервис, 944 с.

 

Поступила 24.06.2014

 

ПЕРЕЧЕНЬ СТАТЕЙ, ОПУБЛИКОВАННЫХ В 2014 ГОДУ

 

В МИРЕ ЛЕКАРСТВ

 

Динамика расстройств психоэмоциональной сферы с различными патофизиологическими механизмами под влиянием розувастатина у лиц с артериальной гипертензией

О.А. Суджаева, С.Г. Суджаева, Т.С. Губич, Н.А. Казаева, И.И. Русских                                                    № 6, с. 7

 

Механизмы нейрональной гибели: можно ли приостановить?

О.А. Скугаревский                                                                                                                                                            № 4,с. 7

 

Мировой фармацевтический рынок 2013: быстрее, выше, дальше

У. Штёр                                                                                                                                                                              № 3, с. 12

 

Небиволол — бета-адреноблокатор с особыми свойствами

А.М. Пристром                                                                                                                                                              № 2, с. 14

 

Опыт использования и сравнительный анализ эффективности препаратов Кавинтон® и Винпоцетин® в лечении инфаркта мозга в раннем восстановительном периоде

А.Е. Семак, М.Н. Дымковская, А.Е. Жарко, Ж.В. Козаченок, Г.Н. Шилов                                                № 5, с. 7

 

Перспективы лечения сахарного диабета 2 типа: роль ингибиторов дипептидилпептидазы-4

Т.В. Мохорт, Е.А. Холодова                                                                                                                                       № 3, с. 7

 

Результаты исследования МИДИН (МИльгамма® в лечении ДИабетической Нейропатии): эффективность бенфотиамина в устранении проявлений диабетической нейропатии

В.С. Довгало, И.К. Билодид, Е.С. Козлова, Т.В. Мохорт                                                                                 № 1, с. 9

 

Статины при остеопорозе: клинический обзор

И.С. Карпова, С.А. Дубень                                                                                                                                           № 1, с. 14

 

Эффективность метформина в лечении гиперандрогении у девочек с преждевременным половым развитием

Ю.Н. Бойко, Ю.В. Макарова, И.М. Хмара                                                                                                              № 2, с. 7

 

КОНСЕНСУСЫ, КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ И АЛГОРИТМЫ ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ

 

Актуальные проблемы диабетической невропатии: по материалам конгресса Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study

of Diabetes — EASD 2013)                                                                                                                                            № 1, с. 18

 

Бактериальные инфекции при циррозе печени: материалы Специальной конференции Европейской ассоциации по изучению печени (2013) и собственные данные

Д.И. Гавриленко                                                                                                                                                              № 5, с. 29

 

Диагностика головной боли: Международная классификация третьего пересмотра

К.А. Садоха                                                                                                                                                                        № 4, с. 11

 

Лечение подагры: систематизированные нефармакологические и фармакологические терапевтические подходы к гиперурикемии (по материалам Рекомендаций

по лечению подагры Американской коллегии ревматологов 2012 г.)

Э.А. Михневич                                                                                                                                                                 № 3, с. 19

 

Медикаментозная терапия болезни Крона: рекомендации Европейской организации по изучению болезни Крона и язвенного колита

Ю.В. Горгун, А.С. Портянко, О.М. Жарская                                                                                                      № 5, с. 22

 

 

Основные положения рекомендаций Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертензии (2013)

Т.А. Нечесова, И.В. Лазарева, И.Ю. Коробко                                                                                                     № 5, с. 17

 

Реконструктивная ортопедическая хирургия: миниинвазивное протезирование и ресурфейсинг при артрозе бедренного и коленного суставов

С. Занази, М. Матуччи-Черинич, Т. Барскова, А.В. Мартинович, Н.А. Мартусевич                       № 6, с. 14

 

Современные подходы к диагностике и лечению синдрома поликистозных яичников

А.П. Шепелькевич, А.Н. Барсуков, М.В. Мантачик                                                                                         № 2, с. 21

 

ПЕРЕДОВЫЕ СТАТЬИ

 

Бактериологическая диагностика нетуберкулезных микобактерий в Республике Беларусь

О.М. Залуцкая, Е.М. Скрягина, Л.К. Суркова, М.И. Дюсьмикеева                                                             № 2, с. 29

 

Возможности ритмической транскраниальной магнитной стимуляции в оптимизации блокады эпилептогенеза

О.В. Кистень, В.В. Евстигнеев                                                                                                                               № 4, с. 19

 

Научно-технический прогресс в медицине и возможности подготовки

врачей-терапевтов на кафедре терапии Белорусской медицинской академии

последипломного образования

М.С. Пристром, М.В. Штонда                                                                                                                                 № 1, с. 27

 

Повышение приверженности к антигипертензивной терапии для эффективного контроля артериального давления (программа ПРЕСТИЖ)

Т.А. Нечесова, О.В. Забаровская                                                                                                                            № 6, с. 23

 

Приверженность к фармакотерапии — необходимое условие эффективного лечения

С.И. Пиманов, Е.А. Дикарева, Е.В. Макаренко                                                                                                  № 5, с. 47

 

Современные принципы диагностики и лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

Е.М. Скрягина, Г.Л. Гуревич, О.М. Залуцкая, А.Е. Скрягин, М.И. Дюсьмикеева,

А.П. Астровко, В.В. Солодовникова                                                                                                                    № 3, с. 27

 

НАУЧНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ

 

Аутологичная трансплантация мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток при туберкулезе с множественной и широкой лекарственной устойчивостью

А.Е. Скрягин, В.В. Солодовникова, Я.И. Исайкина, Е.М. Скрягина, Г.Л. Гуревич, З.И. Рогова,

М.И. Дюсьмикеева, А.А. Широчин, О.М. Залуцкая, Д.А. Ветушко                                                          № 3, с. 48

 

Вариабельность коронарной анатомии у пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца: анализ ангиографических данных

Д.М. Себов, Е.А. Якименко                                                                                                                                        № 2, с. 53

 

Влияние метформина на показатели инсулинорезистентности и андрогенный статус мужчин с сахарным диабетом 2 типа и инфарктом миокарда

Н.А. Ярошевич, А.А. Романовский, Л.И. Данилова                                                                                         № 3, с. 35

 

Изменение активности антиоксидантных ферментов у пациентов с компенсированными нарушениями гликемии

О.Н. Шишко, Т.В. Мохорт, И.В. Буко, Е.Э. Константинова, Н.Л. Цапаева                                          № 1, с. 30

 

Инсомния у лиц пожилого возраста с артериальной гипертензией

В.Ю. Лишневская                                                                                                                                                          № 2, с. 43

 

 

Критерии комплексной клинико-иммунологической диагностики пищевой аллергии у пациентов с рассеянным склерозом

Н.Ф. Филиппович, А.Н. Филиппович, В.И. Новиков, Н.С. Филиппович                                                  № 4, с. 42

 

Критерии определения реабилитационного потенциала у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Н.Л. Львова, Е.В. Богомазова                                                                                                                                   № 6, с. 40

 

Определение показаний к проведению чреспищеводной эхокардиографии

перед кардиоверсией у пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий

на основе оценки клинических факторов риска тромбоза ушка левого предсердия

И.В. Корнелюк, Ю.А. Персидских, В.А. Рабцевич, О.М. Корнелюк, С.А. Дубень                              № 3, с. 42

 

Особенности диагностики и лечения экстрапирамидных нарушений при хронических вирусных энцефалитах

Н.Ф. Филиппович, Н.В. Стахейко, А.Н. Филиппович, Н.С. Филиппович                                               № 4, с. 32

 

Особенности ультраструктуры микроциркуляторного русла коры головного мозга нормотензивных и гипертензивных крыс линии SHR

А.А. Емельянова, Е.И. Калиновская, Т.А. Семеник                                                                                          № 6, с. 49

 

Оценка параметров углеводного и липидного обменов, функционального состояния печени у пациентов с метаболическим синдромом

М.В. Штонда, А.Н. Семененкова                                                                                                                            № 1, с. 35

 

Оценка статуса питания и параметров обмена железа у военнослужащих при призыве на срочную военную службу

И.Н. Князев                                                                                                                                                                        № 5, с. 59

 

Показатели кардиогемодинамики и состояние трудоспособности у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда с поъемом сегмента ST и реперфузионную терапию

О.А. Гальцова, В.В. Романенко                                                                                                                                № 2, с. 57

 

Прогноз консервативного лечения диссекции внутренних сонных и позвоночных артерий у пациентов молодого возраста с острыми цереброваскулярными заболеваниями

Э.В. Барабанова, А.Е. Барановский, В.А. Мисникова, Ю.В. Сытый, О.В. Богдель                           № 4, с. 37

 

Прогностические признаки разрыва артериальных аневризм головного мозга

по результатам компьютерно-томографического ангиографического исследования

Ю.В. Сытый, О.В. Зотова                                                                                                                                         № 4, с. 29

 

Реабилитационные возможности сочетанного применения нормобарической гипоксии и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в комплексном лечении пациентов с ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с персистирующей формой фибрилляции предсердий

М.С. Пристром, И.И. Семененков                                                                                                                         № 2, с. 35

 

Содержание железа в печени пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, умерших от сердечно-сосудистых причин

С.Н. Рябцева, Д.Ф. Одинец, Н.Н. Силивончик                                                                                                    № 5, с. 53

 

Структурно-функциональные изменения миокарда у пациентов с сахарным диабетом и диабетической нефропатией на ранних стадиях хронической болезни почек

О.Н. Василькова, Е.П. Науменко, И.Ю. Пчелин, К.К. Зекенова, Т.В. Мохорт                                    № 2, с. 46

 

Трудности клинической диагностики малоиммунных системных васкулитов

М.В. Дмитриева, О.А. Юдина, А.А. Сыантович, А.Е. Буглова                                                                 № 6, с. 44

 

 

Ферментативная активность антител при ранних артритах: патогенетическая роль и диагностические перспективы

М.В. Волкова, Е.В. Кундер, И.И. Генералов                                                                                                        № 6, с. 31

 

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

 

Артериальная гипертензия, метаболический ацидоз и метаболический синдром: применение бикарбоната натрия для лечения

О.В. Подобед                                                                                                                                                                   № 6, с. 64

 

Боль в нижней части спины: актуальность, источники, диагностика

К.А. Садоха                                                                                                                                                                        № 4, с. 56

 

Взаимосвязь депрессии и сахарного диабета

Я.Л. Навменова, Т.В. Мохорт                                                                                                                                 № 1, с. 50

 

Возможности биологических маркеров в диагностике инсультов и транзиторных ишемических атак

И.Ю. Коробко, Т.А. Нечесова, О.С. Павлова, С.В. Черняк, М.М. Ливенцева, Т.В. Горбат,

И.И. Русских                                                                                                                                                                      № 1, с. 47

 

Генетические аспекты сахарного диабета 2 типа

Т.А. Чак                                                                                                                                                                               № 6, с. 58

 

Гепатотоксичность лекарственных средств в интенсивной терапии онкогематологических заболеваний, трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток

И.Н. Климов                                                                                                                                                                      № 5, с. 68

 

Дискуссионные вопросы о радиочастотной аблации фибрилляции предсердий и послеоперационном ведении пациентов

О.М. Корнелюк, А.Г. Мрочек, Е.В. Ковш, И.В. Корнелюк                                                                            № 5, с. 64

 

Изолированный церебральный васкулит: обзор литературы и собственное наблюдение

В.В. Пономарев, М.М. Селицкий, А.В. Бойко                                                                                                    № 4, с. 60

 

К вопросу о ранней диагностике артериальной гипертензии

Е.Ю. Гребенчук, Р.В. Хурса, А.В. Хапалюк                                                                                                            № 1, с. 53

 

Мультифокальная ишемия головного мозга: этиопатогенетические аспекты

Л.А. Фурсова                                                                                                                                                                    № 4, с. 49

 

Немедикаментозные методы лечения артериальной гипертензии: доказанные и спорные эффекты. Часть 1

В.П. Сытый, С.Ф. Горбатенко, О.В. Сытая                                                                                                        № 2, с. 64

 

Немедикаментозные методы лечения артериальной гипертензии: доказанные и спорные эффекты. Часть 2

В.П. Сытый, С.Ф. Горбатенко, О.В. Сытая                                                                                                        № 3, с. 65

 

Нерешенные вопросы коррекции нейрососудистых нарушений при сахарном диабете

2 типа

Т.А. Чак                                                                                                                                                                                № 1, с. 59

 

Новые возможности консервативной терапии болезни Паркинсона

Л.А. Фурсова, К.А. Садоха                                                                                                                                           № 5, с. 73

 

Половая дисфункция при коморбидной хронической болезни почек у мужчин

Е.Г. Сазонова, Т.В. Мохорт, Е.Н. Ващенко                                                                                                        № 2, с. 68

 

 

Прогностическая оценка операционного риска у кардиохирургических пациентов с острым коронарным синдромом

Л.Г. Гелис                                                                                                                                                                            № 3, с. 53

 

Развитие службы баротерапии в Республике Беларусь

Г.Д. Ситник, В.И. Козыро, Э.С. Кашицкий, Э.П. Синяк, И.Г. Терехова                                                   № 6, с. 55

 

Роль артериальной гипертензии и других факторов риска в развитии ишемического инсульта

И.Ю. Коробко, Т.А. Нечесова, О.С. Павлова, М.М. Ливенцева, Т.В. Горбат, С.В. Черняк,

И.И. Русских                                                                                                                                                                      № 3, с. 60

 

Синдром раннего старения сосудов: научная гипотеза, или новая стратегия органопротекции

С.В. Черняк, Т.А. Нечесова, М.М. Ливенцева, И.Ю. Коробко, Н.А. Якуш                                              № 4, с. 45

 

Хроническая обструктивная болезнь легких как фактор риска развития ишемической болезни сердца

Е.Ф. Заремба, М.И. Федечко                                                                                                                                      № 1, с. 40

 

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

 

Болезнь Такаясу: первый опыт стентирования пораженных артерий в Минской областной клинической больнице

Я.И. Евко, Д.И. Карпович                                                                                                                                             № 2, с. 74

 

Диабетон: информация для специалистов                                                                                                    № 1, с. 66

 

Критерии и ошибки диагностики легкой черепно-мозговой травмы

Е.Н. Пономарева, В.В. Турчинский, С.Н. Лихачева, О.В. Василевская                                                    № 4, с. 72

 

Новые возможности профилактики и замедления прогрессирования диабетической невропатии: опыт румынского общества «НЕЙРОДИАБ»

И.К. Билодид                                                                                                                                                                    № 3, с. 70

 

Нолипрел: информация для специалистов                                                                                                    № 1, с. 64

 

КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР

 

Случай диагностики необычного нейродегенеративного заболевания с симптомом камптокормии

В.В. Пономарев, Е.И. Адамцевич                                                                                                                            № 4, с. 67

 

КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ

 

Случай острого медикаментозного гепатита с летальным исходом

В.П. Водоевич, Е.Н. Божко, В.М. Кобринский                                                                                                   № 5, с. 77

 

Случай медикаментозного поражения тонкого кишечника с образованием гипопротеинемических отеков

В.П. Водоевич, Е.Н. Божко, В.М. Кобринский                                                                                                   № 6, с. 72

 

К СВЕДЕНИЮ АВТОРОВ

 

ПРАВИЛА ОФОРМЛЕНИЯ СТАТЕЙ

 

 

Журнал «Лечебное дело» публикует обзоры, по- священные актуальным проблемам диагностики и ле- чения заболеваний внутренних органов, включая дискуссионные вопросы, лекции для практикующих врачей, оригинальные клинические исследования, посвященные эпидемиологии, патогенезу, диагнос- тике и лечению отдельных заболеваний внутренних органов, краткие сообщения о новейших достиже- ниях фундаментальной и клинической медицины, актуальные  вопросы   клинической   фармакологии и фармакотерапии, клинические разборы и описания необычных клинических наблюдений.

Журнал «Лечебное дело» включен в Перечень научных изданий Республики Беларусь для опу- бликования результатов диссертационных иссле- дований по медицинской отрасли науки (научное направление — терапия).

Статьи аспирантов последнего года обучения пу- бликуются вне очереди.

Для публикации статьи автору необходимо представить рукопись, отпечатанную на белой бу- маге формата А4 с одной стороны (перенос слов не делать), а также электронный вариант текста. Ориги- нальные статьи должны быть построены по традици- онному для мировой научной периодики плану. Объ- ем оригинальной статьи, включая таблицы, рисунки, литературу, резюме, не должен превышать 15 страниц печатного текста (12 пунктов, одинарный интервал, поля: слева, сверху и снизу — 25 мм, справа — 10 мм). Обзорные статьи и лекции не должны занимать более 25 страниц. Другие материалы (актуальные вопросы фармакотерапии, клинические разборы, описания необычных клинических наблюдений и т. п.) не долж- ны превышать 10 страниц.

Оригинальные статьи должны иметь следующие рубрики: введение, материал и методы, результаты и об- суждение, резюме, в том числе на английском языке.

В выходных данных к статье указываются назва- ние работы, инициалы и фамилии авторов, название учреждения, в котором выполнена работа, город. Не- обходимо сообщить фамилию, имя и отчество, адрес, телефон, e-mail автора, с которым редакция может при необходимости связаться.

Статья должна быть тщательно выверена авто- ром, так как редакция не высылает корректуру.

Математические и химические формулы должны быть написаны очень четко.

Таблицы должны иметь заголовок, быть компакт- ными. Ссылка на таблицу в тексте обязательна.

Количество рисунков в статье должно быть ми- нимальным. Иллюстрации требуется представлять в формате TIFF или cdr, графики и диаграммы — MS Excel и в распечатанном виде. Рисунки не должны содер- жать пояснительных надписей и обозначений, ко- торые можно поместить в текст или подрисуночные подписи. В тексте статьи должна быть ссылка на каж- дый рисунок.

К статье необходимо приложить список всей цитируемой литературы, который должен включать не более  20  источников  в  оригинальных  статьях и 50 — в обзорных и лекциях. Библиографические ссылки в тексте даются в квадратных скобках цифра- ми. Литературная ссылка должна включать фамилию и инициалы автора, название статьи, название жур- нала, год, том, номер, страницы. Сокращенные на- звания журналов должны соответствовать нормам, принятым в Index Medicus. Для книг и сборников указываются заглавия по титульному листу, место и год издания. В списке литературы все работы могут перечисляться как в алфавитном порядке, так и в по- рядке цитирования.

За достоверность данных, представленных в ста- тье, ответственность несут авторы.

Редколлегия журнала «Лечебное дело» просит авторов оформлять направляемые в редакцию статьи в строгом соответствии с вышеперечисленными пра- вилами. Статьи, не соответствующие правилам оформления, к публикации не принимаются.

Редакция журнала оставляет за собой право вно- сить стилистические правки, изменять названия ста- тей, термины, определения, сокращать тексты статей, а также не публиковать перечень использованной ли- тературы, с которым всегда можно будет ознакомить- ся в редакции.

Рукописи, не принятые к печати, авторам не возвращаются.

 

 

 

Статьи следует направлять по адресу: 220049, г. Минск, ул. Черняховского, д. 3, к. 28

Е-mail: akhapa@tut.by, lechebnoe.delo@yandex.ru

Журнал «Лечебное дело» № 5 за 2014 год

Запрашиваемая Вами информация имеется в журнале «Лечебное дело» № 5 за 2014 год. Скачать данный номер журнала Вы можете совершенно свободно.  Чтобы скачать журнал необходимо перейти на страницу «Архив» нашего сайта и кликнуть по картинке выбранного номера. Для просмотра файла используйте программу Adobe Reader 9 и выше (в других программах просмотра PDF файлов может не отображаться графическая информация).

 

ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ И СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ КАВИНТОН® И ВИНПОЦЕТИН® В ЛЕЧЕНИИ ИНФАРКТА МОЗГА В РАННЕМ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

 

А.Е. Семак1, М.Н. Дымковская2, А.Е. Жарко3, Ж.В. Козаченок3, Г.Н. Шилов4

 

Белорусский государственный медицинский университет, Минск Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии, Минск 31-я городская клиническая больница, Минск

46-я городская клиническая больница, Минск

 

Рассмотрены основные механизмы развития инфаркта мозга, роль нейро- пластичности в восстановлении функциональной активности мозга при его повреждении. Представлены результаты сравнительного исследования эф- фективности Кавинтона® и Винпоцетина® в лечении 36 пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта, которое установило достоверное положительное влияние проведенного лечения на оцениваемые параметры. По оценкам жалоб, результатам специальных оценочных шкал и психологического обследования, данным компьютерной электроэнцефало- графии и магнитно-резонансной томографии головного мозга до и после лече- ния на фоне терапии Кавинтоном® отмечалось более выраженное улучшение по шкале  Рэнкин, большее снижение  индекса пароксизмальной активности и более значимое и достоверное уменьшение общей площади инфаркта мозга и зоны постишемического отека.

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

инфаркт мозга,

ранний восстановительный период, нейропластичность, электроэнцефалография, магнитно-резонансная томография,

Кавинтон®

brain infarction,

early recovery period, neuroplasticity, electroencephalography, magnetic resonance imaging, Cavinton®

Article describes the main mechanisms of cerebral infarction and the role of neuroplasticity in the restoration of the functional activity of the brain. A comparative study of the efficiency of Cavinton® and Vinpocetine® in treatment of 36 patients in the early recovery period of brain infarction has proved the definite positive effect of the treatment on the examined parameters. Evaluation of the complaints, the results of special scales and psychological testing, data of computer electroencephalography and magnetic resonance imaging of the brain before and after treatment has shown greater improvement in cognitive function and better dynamics of foci of gliosis and leukoaraiosis under the influence of Cavinton®.

 

Изучение сосудистых заболеваний головного моз- га — одно из приоритетных направлений неврологии. Большая распространенность, высокая смертность, частая инвалидизация больных (причем нередко мо- лодого, трудоспособного возраста) ставят эту пробле- му в ряд наиболее социально значимых [2, 4, 7, 24]. В свою очередь, среди этой патологии наиболее зна- чимой является острое нарушение мозгового кро- вообращения (ОНМК), среди которого 70−85 % при- ходится на инфаркт мозга (ИМ), т. е. инфаркт мозга, вызванный неуточненной закупоркой или стенозом мозговых артерий согласно международной класси- фикации (МКБ-10 — I63.5). При частоте 3−4 случая на 1000 населения в крупных городах СНГ смертность больных после перенесенного ИМ в первый год жиз- ни составляет 30−40 %, а к трудовой деятельности возвращается не более 10−12 % [4, 5, 14].

В результате острого нарушения мозгового кро- вотока происходит запуск однонаправленного ка- скада патобиохимических изменений, включающих переключение на анаэробный путь окисления глю- козы с развитием молочнокислого ацидоза, наруше- ние ионного обмена (в первую очередь Са²+), выброс

во внеклеточное пространство возбуждающих ней− ромедиаторов, таких как глутамат и аспартат, пере- возбуждение глутаматных и НМДА-рецепторов, а так- же распад фосфолипидов мембран с последующей активацией ПОЛ, что приводит к гибели нервной тка- ни по механизму некроза и апоптоза [13, 15, 25, 26].

Морфологические изменения данного каска- да в конечном счете приводят к возникновению как цитотоксического отека, который развивается через несколько минут после локальной ишемии мозга, так и вазогенного отека, появляющегося через несколь- ко дней спустя и связанного прежде всего с наруше- нием структуры аквапориновых рецепторов [17], что в свою очередь может приводить к дислокации и де- формации срединных структур головного мозга и его желудочковой системы, непосредственно являясь причиной смерти больного.

В связи с этим эффективность лечения ОНМК остается на сегодняшний день актуальной медицин- ской и социальной проблемой.

В настоящее время лечение  ИМ  базируется на определенном прогрессе, достигнутом в изучении патофизиологии, нейрохимии и нейрофармакологии,

 

 

 

позволившем сформулировать несколько ведущих концепций — нейропластичности и нейропротекции [7, 29, 31, 32]. Нейропластичность является основ− ным механизмом, направленным на восстановление функциональной активности мозга после действия различных повреждающих факторов, а также под- держания этой активности, и представляет собой со- вокупность различных процессов ремоделирования синаптических связей, направленных на оптимиза- цию функционирования нейрональных сетей [23, 33, 39]. Наиболее динамично и ярко механизмы нейро- пластичности проявляются после острых поврежде- ний нервной ткани (в частности, при ОНМК), при этом процессы репаративной нейропластичности в целом универсальны и не зависят от природы причинного фактора [9, 14, 15]. Эффективность нейропластично- сти зависит от состояния отдельных элементов нерв− ной ткани — нейронов и глии, а также от адекватности функционирования гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и обеспечения должного уровня кровотока [30, 37]. Феномен нейропластичности включает в себя динамическое изменение синаптической активно- сти нейронов, находящееся под непосредственным контролем со стороны нейромедиаторов. Ведущая роль в этом процессе отводится ГАМК и глицину, как основным тормозным медиаторам мозга [7]. Роль же глиальных клеток сводится к участию в обмене медиаторов, синтезе факторов роста нервной ткани (нейротрофинов), а также регуляции состояния ГЭБ и энергетического баланса нейронов [32, 40].

Основными путями восстановления мозга после инсульта являются восстановление кровотока (репер- фузия) в области очага повреждения функциональ- ной активности нейронов, т. е. в области пенумбры, усиление микроциркуляции, снижение воспаления, а также устранение диашиза в функционально свя- занных областях и, собственно, нейропластичность (синаптогенез, ангиогенез, нейрогенез) [39].

Таким образом, наиболее перспективным пред- ставляется использование препаратов, обладающих множественными механизмами действия и имеющих несколько точек приложения. Лекарственным сред- ством, обладающим подобными эффектами, является винпоцетин, в частности, Кавинтон® [1, 9–12, 27, 28, 37].

Кавинтон® — вазоактивный и ноотропный пре- парат производства АОА «Гедеон Рихтер» (Венгрия), который является полусинтетическим производным алкалоида растения барвинок малый. Основной меха- низм действия Кавинтона® связан с его способностью тормозить Са2+/кальмодулинзависимую фосфодиэ- стеразу 1-го типа [9, 10, 34], что приводит к преоблада- нию цАМФ над цГМФ, релаксации сосудов головного мозга, уменьшению патологически увеличенной вяз- кости крови за счет снижения агрегации тромбоци- тов и нормализации деформируемости эритроцитов. Кавинтон® избирательно повышает мозговой крово- ток, уменьшает сопротивление мозговых осудов без воздействия на системную гемодинамику, не вызы- вает феномена «обкрадывания», а наоборот, улучша- ет кровоснабжение пораженной области, сохраняя неизменным кровоток в интактной зоне мозга [9, 10, 22]. Под влиянием Кавинтона® увеличивается кон- центрация АТФ в эритроцитах, усиливается сродство

гемоглобина к кислороду и его способность отдавать кислород [9, 10, 34], что активизирует дефицитный об- мен веществ и увеличивает энергетическую емкость мозга. Эти эффекты подтверждены методом пози- тронно-эмиссионной томографии, который показал увеличение доставки глюкозы (захвата и высвобож- дения) через гематоэнцефалический барьер на фоне действия препарата [11, 22].

Кавинтон® обладает нейропротективным и анти- оксидантным действием. Ингибирование вольтаж- зависимых натриевых каналов на фоне его приема приводит к замедлению накопления натрия в клетке, снижая тем самым токсический эффект оксидантного стресса при аноксии и повреждения при реперфузии [13, 21, 23]. Антиоксидантный эффект проявляется вследствие снижения активности перекисного окис- ления липидов в синаптосомах [25, 37]. В условиях экспериментальной ишемии Винпоцетин® снижал размеры очага некроза нервной ткани на 42 % [28], а по антиоксидантной активности в исследованиях на животных достоверно превосходил пентоксифил- лин и пирацетам [10].

Механизм увеличения нейропластичности под влиянием Кавинтона® также связан с ингибировани- ем ФДЭ-1, что в конечном счете ведет к экспрессии генов, увеличивающих нейропластичность, а также к потенциации глутаматергической трансмиссии [36].

Препарат Кавинтон® широко применяется у лиц с различными формами патологии центральной нерв− ной системы, и прежде всего у пациентов с различными формами сосудистой мозговой патологии. В то же вре- мя известно, что винпоцетин выпускается нескольки- ми производителями, и у практикующих врачей порой складывается неоднозначное мнение об эффективно- сти препаратов разных производителей. В связи с этим белорусскими неврологами была проведена оценка эффективности препаратов Кавинтон® и винпоцетин производства ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов»  под  торговым  названием  Винпоцетин® в раннем восстановительном периоде ИИ.

Исследование проводилось на базе отделения реабилитации 11-й ГКБ г. Минска. Протокол исследо- вания одобрен этическим комитетом 11-й ГКБ.

Материал и методы. Исследование выполнено по протоколу открытого рандомизированного ис- следования в параллельных группах добровольцев с позитивным контролем. В исследование были вклю- чены 36 пациентов с ИМ в каротидном (КБА) и верте- бробазилярном (ВБА) бассейнах в раннем восстано- вительном периоде (у подавляющего большинства давность заболевания составляла от 11 до 46 дней). В качестве сопутствующей патологии были отмечены: ишемическая болезнь сердца (ИБС), атеросклеро- тический кардиосклероз, АГ, а также сочетание ИБС и артериальной гипертензии. Мужчины составили 47,3 % от всех пациентов, включенных в исследо- вание. Средний возраст пациентов — 58,7 ± 7,9 года. Диагноз ИМ был подтвержден на основании анамне- за, неврологического и общесоматического обследо- вания, данных нейровизуализации и др. (по данным истории болезни). Пациенты, участвовавшие в кли- нических пострегистрационных испытаниях, давали информированное  согласие.

 

 

 

По результатам рандомизации пациенты были распределены в две группы по 18 человек в каждой: группа А — терапия с использованием Кавинтона®, и группа Б — терапия с использованием Винпоцети- на®. Лечение испытуемых осуществлялось консерва- тивным путем с применением стандартных процедур терапии в соответствии с протоколами обследования и лечения МЗ РБ. В дополнение к общепринятой те- рапии пациентам назначался Кавинтон® (группа А) либо Винпоцетин® (группа Б) по 20 мг (4 мл) в 200 мл физиологического раствора в/в капельно 1 раз в день 8 дней.

Всем пациентам до и после лечения проводи- лось психологическое обследование, выполнялась компьютерная электроэнцефалография (ЭЭГ) и маг− нитно-резонансная томография (МРТ) головного моз- га. Оценка эффективности испытуемого препарата проводилась по всем клинико-лабораторным пара- метрам: жалобы, физикальное исследование (общее состояние больного, динамика неврологического ста- туса), лабораторные данные, данные МРТ и ЭЭГ.

Известно, что основными симптомами, характер- ными для раннего восстановительного  периода  ИМ [4, 12], являются неврологические (двигательные, чув− ствительные, зрительные, координаторные) наруше- ния, когнитивные, эмоционально-аффективные рас- стройства и постуральные нарушения. Когнитивные нарушения выявляются у 20−50 % пациентов, пере- несших ОНМК. Причинами их развития после инсуль- та могут быть как поражение «стратегических зон» — префронтальная кора, медиальные отделы височных долей, таламус, базальные ганглии (хвостатое ядро, бледный шар), стык затылочной, височной и темен- ной долей (так называемый operculum), так и муль- тиинфарктное состояние. Постинсультные эмоцио- нально-аффективные нарушения встречаются очень часто, но недостаточно диагностируются и недоста- точно лечатся. Так, апатия отмечается у 27 % пациен- тов, тревожные расстройства — у 28 %, депрессия — у 30−50 %, астения — у 52 %. Депрессия чаще возника- ет у пациентов с локализацией очага во фронтальной, дорсолатеральной коре или базальных ганглиях сле- ва. Астения возникает при локализации очага в insula справа, передней цингулярной коре справа, лобных долях. Наличие эмоционально-аффективных наруше- ний существенно затрудняет восстановление пациен- тов после инсульта, они являются независимыми пре- дикторами смертности и худшего восстановления.

В связи с этим для объективизации тяжести со- стояния, неврологического дефицита и динамики неврологического статуса у пациентов c ИМ приме- нялись специальные оценочные шкалы в день посту- пления и выписки, основными критериями которых являлись определения уровня сознания, двигатель- ной активности, вербальных функций, тонус и сила мышц в конечностях, уровень нарушения функций тазовых органов, а также уровень социальной адапта- ции пациента до и после лечения:

  1. Балльная оценка общего состояния, заполняемая пациентом и врачом до и после лечения препаратами.
  2. Скандинавская неврологическая инсультная шкала (СНИШ, 1985).
  3. Шкала Оргогозо (1986).
  1. Индекс активности повседневной жизни Бар- тела.
  2. Шкала Рэнкин.
  3. Тест Мини-Ментал (MMSE).
  4. Параметры МРТ-исследования головного мозга.
  5. Параметры ЭЭГ-исследования головного мозга. МРТ-исследования проводились  на  1,5  ТЛ  М — томографе ЕSSENZA фирмы Siemens (Германия, 2009). Учитывая   различную   давность   возникновения   со- судистых   изменений,   возникающих   при   ИМ,   при проведении   МРТ,   помимо   импульсных   последова- тельностей  для  получения  стандартных  взвешенных изображений (Т1WI, Т2WI), нами использовались им- пульсные  последовательности  для  получения  изо- бражений  в  режиме  подавления  сигнала  от  воды и жира, а также ряд дополнительных (так называемых быстрых)  импульсных  последовательностей,  позво- ляющих получить диффузно- и протонно-взвешенные изображения (DWI, pdWI), что помогало выявить на- чальные признаки ишемии головного мозга. Следует особо отметить, что в специальной литературе [3, 16, 23, 38] разница между DWI и PWI (методика перфу- зии) описывается как зона «ишемической полутени» (так  называемой  пенумбры),  отображающая  разницу между сформировавшимся инфарктом и зоной риска, что  особенно  ценно  для  объективизации  динамики лечения сосудистой патологии [16, 23, 38]. Также ши- роко  использовалась  бесконтрастная  магнитно-резо- нансная артериальная и венозная ангиография (М — ангиография),  что  позволяло  предположить  причину ИМ, оценить состояние и возможности коллатераль-

ного кровоснабжения.

Результаты и обсуждение. Основные демогра- фические и клинические характеристики пациентов с инфарктом мозга, вошедших в исследование, пред- ставлены в табл. 1.

По возрастному составу группы больных были однородны (табл. 1, различия недостоверны: р > 0,05). Группы существенно не различались и по частоте встречаемости инфаркта мозга как в левом и правом КБА, так и ВБА. Распределение больных по этиопато- генетическим подтипам инфаркта мозга также не вы- явило значительных отличий групп.

Положительная динамика психоневрологиче- ских симптомов наблюдалась в обеих группах, однако по некоторым позициям в группе приема Кавинтона® отмечалось достоверно более выраженное улучше- ние (табл. 2−4).

Оба препарата оказывали положительное вли- яние на состояние интеллектуально-мнестических функций (табл. 2, 3). Это подтверждалось увеличением суммарного балла при выполнении методики MMSE на 10-й день лечения.

В структуре изменений, выявленных по шкале MMSE, особое внимание заслуживало состояние субтеста на кратковременную память. Отсроченное воспроизведение 3 слов было лучше после курса те- рапии Кавинтоном®. Среднее значение этого показа- теля до лечения составило 1,50 ± 0,09, а на 10-й день — 2,60 ± 0,07 (р < 0,01). Таким образом, препарат ока- зывал достоверное положительное влияние на ког− нитивные функции, и особенно на кратковременную вербальную память.

 

 

 

Среднее улучшение по шкале MMSE в обеих груп- пах составило от 1,94 до 2,78 балла, что показывает улучшение когнитивного статуса пациентов от пред- дементного состояния до легкого снижения когнитив− ных функций.

По результатам измерения нарушений жизнедея- тельности по шкале Бартелла все пациенты показали улучшение. Так, при изначальном уровне умеренной зависимости   пациентов   88,9   балла   (Винпоцетин®) и 92,8 балла (Кавинтон®), к концу терапии состояние пациентов достоверно улучшилось (табл. 2, 3). Средние показатели после терапии составили 97,2 ± 5,5 балла (Винпоцетин®) и 99,4 ± 1,6 балла (Кавинтон®), что со- ответствовало практически полной независимости пациента в повседневной жизни. Максимальная сум- ма баллов, соответствующая независимости человека от посторонней помощи в повседневной жизни, равная 100 баллам, наблюдалась у 15 из 18 пациентов после терапии в группе Кавинтона® и у 10 из 18 паци- ентов после терапии Винпоцетином®.

До начала лечения обе группы пациентов имели 2-й и ниже уровень инвалидизации по шкале Рэнкин: 2,22 ± 0,60 балла (Винпоцетин®) и 2,39 ± 0,70 балла (Кавинтон®). В данном случае пациенты не могли вы- полнять все те виды деятельности, которые могли вы- полнять до инсульта (например, водить машину, тан- цевать, читать, работать). Сохранялась способность полностью ухаживать за собой без посторонней помощи. Пациенты могли сами одеваться, передви- гаться, есть, отправлять естественные надобности. Около 14 % пациентов нуждались в частичной посто- ронней помощи при одевании, гигиеническом уходе за собой; больные не в состоянии были внятно читать или свободно общаться с окружающими, использо- вали вспомогательные средства для передвижения. К моменту окончания терапии у большинства паци- ентов обеих групп отмечалось отсутствие признаков инвалидности, пациенты могли выполнять без по- сторонней помощи все действия по уходу за собой. Несмотря на то, что данное улучшение состояния

Таблица 1

 

Основные демографические и клинические характеристики пациентов с инфарктом мозга в день поступления в стационар

 

 

Показатель
Подгруппы больных инфарктом мозга
Винпоцетин® Кавинтон®
Пол, м/ж 10/8 11/7
Средний возраст, лет 52,8 ± 11,2 59,4 ± 9,5
Соотношение пациентов

с поражением левого/правого полушарий
6/12 8/10
Соотношение пациентов

с  поражением ВБА/ КБА
4/14 3/15

 

 

не исключало у пациентов наличия некоторых физиче- ских и когнитивных симптомов, имеющих отношение к речи, чтению или письму, двигательных или чувстви- тельных расстройств, эмоциональных расстройств, пациенты были в состоянии выполнять весь объем работы, обязанности, которые выполняли раньше.

Обе группы пациентов показали достоверное улучшение состояния как по общей оценке шкалы, так и по отдельным позициям (табл. 2, 3). При этом в группе Кавинтона® средний балл по шкале Рэнкин был достоверно ниже — 1,33 ± 0,60 (р = 0,001), что го- ворит о лучшем качестве реабилитации пациентов и восстановлении нарушенных функций.

По Скандинавской шкале на момент начала те- рапии 49−56 баллов наблюдалось у 88,9 % пациентов. По окончании терапии показатели поднялись в пре- делах 10 баллов.

 

 

 

Таблица 2

 

Сравнительная характеристика динамики психоневрологического статуса и социальной адаптивности пациентов с НМК (группа Винпоцетин®)

 

 

 

Тесты
До После  

 

р
среднее значение медиана (25−75-й квартили) среднее значение медиана (25−75-й квартили)
СНИШ 54,4 56 (51,6−56,0) 57,2 58 (56−59) 0,004
Оргогозо 89,4 92,5 (86,3−95,0) 98,1 100 (100−100) 0,0004
Бартел 88,9 90 (81,3−98,8) 97,2 100 (95−100) 0,004
Рэнкин 2,22 2 (2−3) 1,72 2 (1−2) 0,008
MMSE 24,4 25 (22,0−26,8) 26,4 27 (25−28) 0,005
Субъективная оценка состояния 2,6 - 2,72 3 (2,25−3,00) -
Объективная оценка состояния 2,3 - 2,78 3 (2−3) -

Примечание. Обработка: R-project. Т. Wilcoxon (Mann-Whitney), в том числе парный для повторных измерений.

 

 

 

По шкале Оргогозо пациенты на момент начала те- рапии имели показатели в 85,0−89,4 балла, которые под- нялись по окончании терапии в пределах 10−14 баллов.

Данные достоверных различий по препаратам представлены в табл. 4.

С улучшением психоневрологического статуса у пациентов обеих групп уменьшилась степень соци- альной дезадаптации и зависимости от окружающих, что отражалось в положительной динамике по дан- ным соответствующих тестов (табл. 2−4).

У всех пациентов на фоне проведенного лечения наступило улучшение общего состояния по оценке как врачей, так и пациентов, при этом степень улуч- шения оказалась различной в 2 группах. В группе Кавинтона® значительное улучшение наблюдалось в 38,9 % случаев, улучшение в 55,6 % и незначитель- ное улучшение в 5,5 % случаев. В группе Винпоцети- на® значительное улучшение наблюдалось в 11,1 %, улучшение в 61,1 % и незначительное улучшение в 27,8 % случаев.

Анализ данных ЭЭГ. В результате лечения ока- залось, что такие показатели ЭЭГ, как пиковая и сред- няя частота основного ритма, амплитуда альфа-рит- ма, индексы медленной активности, межполушарная асимметрия носят положительный, но разнонаправ− ленный характер при лечении обоими препаратами. Поэтому не выявлено их достоверной динамики по- сле окончания курса лечения. В то же время обраща- ет на себя внимание значительное снижение коли- чества вспышек в результате лечения Кавинтоном®. Считается, что вспышки свидетельствуют о снижении функционального состояния головного мозга и в ря- де случаев могут указывать на наличие органического поражения головного мозга, а также, возможно, сни- жения порога его судорожной готовности. В свою очередь, количество вспышек принято выражать ин- дексом пароксизмальности, который равен количе- ству вспышек, деленному на период времени в мину- тах, за который они были зарегистрированы, т. е. если одна вспышка зарегистрирована за 2 мин, то индекс

пароксизмальности составляет 0,5. Индекс пароксиз- мальности в результате лечения Кавинтоном® снизил- ся в 8,5 раза с 1,45 до 0,17 (p < 0,05), а после лечения Винпоцетином® — лишь с 0,52 до 0,44, что указывает на преимущества Кавинтона® при лечении не только органического сосудистого поражения ЦНС, но и при одновременном наличии у таких пациентов парок- сизмальной активности на ЭЭГ.

Анализ данных МРТ. При наличии клинических проявлений ИМ (в КБА или ВБА) методом МРТ ней− ровизуализации не всегда выявлялся инфаркт мозга в зоне васкуляризации бассейна той или иной арте- рии в его классической МРТ-картине, а именно: нали- чии либо лакунарного инфаркта (когда размеры очага выявляются в пределах 10−12 мм), либо обширного инфаркта (т. е. зоны ишемии свыше 15−20 мм). В таких случаях (по данным настоящего исследования — 18 %) выявлялись множественные очаги кистозно-глиоз- ных изменений (т. е. размеры очагов не превышали 8−9 мм) в соответствующем бассейне васкуляриза- ции той или иной артерии, и, следовательно, по име- ющейся на сегодняшний день МРТ-классификации могли расцениваться как МРТ-картина, характерная для дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ). Особо следует отметить, что на МРТ такие изменения лучше визуализировались в TIRM, диффузно- и протонно- взвешенных изображениях (DWI, pdWI). Было также замечено, что у 78 % прошедших МРТ-исследование пациентов при наличии инфаркта мозга параллельно выявлялись и очаги постишемических кистозно- глиозных изменений, характерных для ДЭ.

В свою очередь, выявленное при МР-ангиографии (МРА) снижение кровотока в артериях, соответствую- щих зоне инфаркта, как правило, подтверждало его наличие в зоне васкуляризации этой артерии. В то же время при сопоставлении данных локализации визу- ализируемых очагов и бассейна васкуляризации со- ответствующей артерии, полученных при МРА, всегда следует учитывать тот факт, что основной трудностью в подтверждении той или иной степени окклюзии

 

 

 

Таблица 3

 

Сравнительная характеристика динамики психоневрологического статуса и социальной адаптивности пациентов с НМК (группа Кавинтон®)

 

 

 

Тесты
До После  

 

р
среднее значение медиана (25−75-й квартили) среднее значение медиана (25−75-й квартили)
СНИШ 55,1 56 (53,8−58,0) 58,8 60 (58,2−60,0) 0,001
Оргогозо 85,0 90 (76,3−95,0) 93,3 95 (90−95) 0,002
Бартел 92,8 95 (90,0−98,8) 99,4 100(100−100) 0,001
Рэнкин 2,39 2,5 (2−3) 1,33 1 (1,00−1,75) 0,001
MMSE 25,0 26,5 (22,5−27,0) 27,8 28,5 (27,0−29,8) 0,0004
Объективная оценка состояния 2,2 - 3,33 3 (3−4) -
Субъективная оценка состояния 2,0 - 3,28 3 (3−4) -

 

Примечание. Обработка: R-project. Т. Wilcoxon (Mann-Whitney), в том числе парный для повторных измерений.

 

 

Таблица 4

 

Эффект препаратов и достоверность различий между группами Винпоцетин® и Кавинтон® в средней динамике показателей

 

 

Тесты
Эффект Винпоцетина® Эффект Кавинтона® р (достоверность различий между группами)*
СНИШ + + 0,18
Оргогозо + + 0,76
Бартел + + 0,92
Рэнкин + + 0,02
MMSE + + 0,34
Объективная оценка + + 0,003
Субъективная оценка + + 0,02

 

Примечание. Обработка: R-project. Т. Wilcoxon (Mann-Whitney), в том числе парный для повторных измерений. Проверка на нор- мальность распределения — тест Lilliefors.

*Серым цветом выделены достоверные различия (р < 0,05) между группами в пользу Кавинтона®.

 

 

 

артерии при проведении  бесконтрастной МРА  яв− ляется наличие эффекта турбулентности в местах стенозов. Поэтому наиболее достоверной была бы информация, полученная при использовании внутри- сосудистого контрастирования при проведении МРА. Для  сравнения  динамики  лечения  пациентов нами также оценивались размер не только самой зоны инфаркта мозга, но и размеры зоны постишеми- ческого отека, а также количество и размеры сопут- ствующих инфаркту мелких очагов постишемических кистозно-глиозных изменений (данные не приводят- ся). В первую очередь это касалось так называемых

«свежих», т. е. недавно появившихся очагов, визуа- лизирующихся только в TIRM, DWI и pdWI или «отно- сительно свежих», визуализирующихся в Т2WI или в режиме подавления сигнала от воды. Очаги, визуа- лизируемые в Т1 WI, а некоторые из них и в Т2WI, как правило, оставались без какой-либо динамики.

Эффект от лечения отмечался как при использо- вании Винпоцетина®, так и Кавинтона®. В то же время сравнительный анализ показал более значимый эф- фект Кавинтона® при лечении ИМ в раннем восста- новительном периоде (табл. 5, 6), что находило свое отражение как в уменьшении площади самого инфар- кта и зоны постишемического отека (более значимые

и достоверные изменения), так и в количестве и каче- стве изменений в так называемых «свежих» постише- мических очагах (рис. 1−4).

Таким образом, назначение Кавинтона® в раннем восстановительном периоде ИМ способствует улуч- шению психического статуса, степени социальной адаптации и функциональной независимости пациен- тов. Эффективность лечения подтверждается данными клинических оценочных шкал, результатами ЭЭГ и МРТ.

Сравнительный анализ результатов лечения по- казал достоверное улучшение психического статуса пациентов и показателей шкалы Рэнкин при примене- нии обоих препаратов. При этом в группе пациентов, получающих Кавинтон®, показатели шкалы Рэнкин, от- ражающей степень социальной адаптации и функцио- нальную независимость пациентов, были достоверно выше (р = 0,02), отмечалось выраженное снижение индекса пароксизмальной активности по данным ЭЭГ и более значимое и достоверное уменьшение общей площади инфаркта мозга и зоны постишемического отека по данным МРТ.

По результатам объективной и субъективной оценки Кавинтон® обладал достоверно более выра- женной терапевтической эффективностью как по мне- нию врачей, так и пациентов (р = 0,003 и р = 0,02).

 

 

Таблица 5

 

Данные МРТ пациентов с ИМ до и после лечения Кавинтоном®

 

Критерии оценки До лечения Медиана После лечения Медиана р
Общая площадь зоны постишемических изменений КБА, мм² 563,33 ± 99,62 550,00 468,67 ± 74,44 460,00 0,001
Общая площадь зоны постишемических изменений ВБА, мм² 396,67 ± 60,28 390,00 310,00 ± 60,83 280,00 0,001
Площадь паравентрикулярного лейкоареоза, мм² 120,22 ± 38,58 128,50 101,44 ± 36,54 105,00 0,0001

 

 

Таблица 6

 

Данные МРТ пациентов с ИМ до и после лечения Винпоцетином®

 

Критерии оценки До лечения Медиана После лечения Медиана р
Общая площадь зоны постишемических изменений КБА, мм² 576,43 ± 90,27 560,00 548,00 ± 91,87 560,00 -
Общая площадь зоны постишемических изменений ВБА, мм² 392,50 ± 38,62 400,00 456,25 ± 109,67 435,00 -
Площадь паравентрику- лярного лейкоареоза, мм² 117,17 ± 41,28 118,00 108,89 ± 37,45 113,00 0,758

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1. Пациент К. ИМ (ранний восстановительный период, до лечения Кавинтоном®): в белом веществе полуовального тела слева определяется зона диффузных постишемических   изменений

с выраженным перивентрикулярным лейкоареозом (изображение представлено в режиме

подавления сигнала от воды)

Рис. 3. Пациент Р. ИМ (ранний восстановительный период, до лечения Винпоцетином®): в белом веществе полуовального тела справа перивентрикулярно определяется зона постишемических изменений

с выраженным перивентрикулярным лейкоареозом (изображение представлено в режиме

подавления сигнала от воды)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 2. Пациент К. ИМ (ранний восстановительный период, после лечения Кавинтоном®): в белом веществе полуовального тела слева определяется зона постишемических изменений с уменьшением размера очага, репаративными изменениями в его центре и менее выраженным перивентрикулярным лейкоареозом (изображение представлено в режиме

подавления сигнала от воды)

Рис. 4. Пациент Р. ИМ (ранний восстановительный период, после лечения Винпоцетином®): в белом веществе полуовального тела справа перивентрикулярно определяется зона постишемических изменений

с уменьшением интенсивности сигнала от очага и несколько меньшим перивентрикулярным лейкоареозом (изображение представлено в режиме

подавления сигнала от воды)

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Применение вазоактивных препаратов в комплексном лечении больных с хроническими расстройствами мозго- вого кровообращения: метод. рекомендации / А.Н. Бойко [и др.]. М.,
  2. Варакин Ю.Я. Эпидемиологические аспекты профилак- тики нарушений мозгового кровообращения // Атмосфера. Нервные болезни. 2005; 2: 4−10.
  3. Вордлоу Д.Н. Нейровизуализация при инсульте: дости- жения и преимущества // Журн. неврологии и психиатрии. 2000; 8: 35−37.
  4. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Ме- дицина 248 с.
  5. Эпидемиология инсульта в России / Е.И. Гусев [и др.] // Consilium 2003: 5−7.
  6. Гусев Е.И. , Коновалов А.Н., Бурд Г.С. Неврология и нейрохи- рургия. М.,
  7. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Комиссарова И.А. Нейропротек- тивное действие глицина в остром периоде ишемического инсульта // Неврология и психиатрия. 1999; 2: 12−20.
  8. Здравоохранение в России. Статистический сборник Федеральной службы государственной статистики (Рос- стат). М.,
  9. Касаткин Д.С. Полимодальность эффектов препарата Кавинтон: экспериментальные и клинические доказатель- ства // Журн. неврологии и психиатрии. 2010; 9: 8−12.
  10. Козловский В.И. Кавинтон в клинической практике. М.: Мед. лит., 168 с.
  11. Лебедева Н.В. Значение препарата Кавинтон в лечении больных с острой и хронической сосудистой мозговой недо- статочностью // Кавинтон и возможности его примене- ния в медицинской практике. М.,
  12. Скворцова В.И. Лечение ишемического инсульта // Тру- ды Российского национального конгресса «Человек и лекар- ство». М., С. 220−231.
  13. Скворцова В.И. Участие апоптоза в формировании ин- фаркта мозга // Журн. неврологии и психиатрии им. Корса- кова. Приложение «Инсульт». 2001; 2: 12−19.
  14. Хроническая ишемия мозга / В.И. Скворцова [и др.] // Болезни сердца и сосудов. 2006; 3: 4−8.
  15. Кавинтон в лечении больных с ишемическими наруше- ниями мозгового кровообращения / З.А. Суслина [и др.] // РМЖ. 2003; 10 (25): 1170—1174.
  16. Магнитно-резонансная томография: рук. для врачей / Г.Е. Труфанов [и др.]. СПб., С. 150−176.
  17. Титовец Э.П. Аквапорины // Здравоохранение, 2002; 1:

30−33.

  1. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер [и др.]. М., 347 с.
  2. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга // Журн. невропатии и психи- атрии. 1985; 9: 1281—1288.
  3. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы. М., С. 231−258.

 

  1. Bogousslavsky On behalf of the European Stroke Initiative. Stroke prevention by the practitioner // Cerebrovasc. Dis. 1999; 9 (Suppl. 4): 1−68.
  2. Bonoczk P. Vinpocetine increases blood flow and oxygenation in stroke patients: a near infarred spectroscopy and transcranial Doppler study // Eur. Ultrasound. 2002; 15: 85−91.
  3. Evolution of microglial activation in ischaemic core and peri- infarct regions after stroke: A PET study with the TSPO molecular imaging biomarker [11C]vinpocetine / В. Gulyas [et al.] // Neurol. Sci. 2012; 320: 110−117.
  4. Chen , Cohen L.G., Harlett M. Nervous system reorganisation following injury// Neuroscience. 2002; 111: 761−773.
  5. Chan P.H. Oxygen radicals in focal cerebral ischemia // Br Pathol. 1994; 4: 59−65.
  6. Coyle J.T., Puttfarcken P. Oxidative stress, glutamate, and neurodegenerative disorders // Science. 1993; 262: 689−695.
  7. Carvenka F., Jahodar Plant metabolites as nootropics and cognitive // Ceska Slov. Farm. 2006; 55: 5: 219−229.
  8. Neuroprotective effects of vinpocetine in vivo and in vitro. Apovincaminic acid derivatives as  potential  therapeutic  tools in ischemic stroke [in Hungarian] / Dezsi [et al.] // Acta Pharm. Hung. 2002; 72: 84−91.
  9. Durukan , Tatlisumak T. Acute ischemic stroke: Overview of major experimental rodent models, pathophysiology, and therapy of focal cerebral ischemia // Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 2007; 87: 179−197.
  10. Primary prevention of ischemic stroke: a statement for health- care professionals from the Stroke Council of the American Heart Association / B. Goldstein [et al.] // Stroke. 2001; 32: 280−299.
  11. Ginsberg D. Current status of neuroprotection for cerebral ischemia: synoptic overview // Stroke. 2009; 40: 111−114.
  12. Fields , Stevens-Graham B. New insights into neuron-glia communication // Science. 2002; 298: 556−562.
  13. Harlett M. Plasticity of the human motor cortex and recovery from stroke // Brain Res. Rev. 2001; 36: 169−174
  14. Kiss В., Karpati E. Mechanism of action of vinpocetine // Acta Hung. 1996; 66: 5: 213−224.
  15. Kubota , Ohmori S., Nagashima С. Experimental and clinical studies of  cerebral  blood  flow  in  cerebrovascular  disorders  //
  16. F. Nagao et al. (eds.). Cytoprotection and Cytobiology. Excerpta Medica, Amsterdam etc. 1987; 4: 164−172.
  17. Medina E. Therapeutic utility of phosphodiesterase type I inhibitors in neurological conditions // Frontiers in neuroscience. 2011; 5: 1−5.
  18. Ley Beth Vinpocetine: revitalize your brain with periwinkle extract. BL Publicatio, Detroit Lakes, MN 2000. Р. 17.
  19. Petter Rink. Magnetic resonance in medicine. Berlin-Vienna, 2001. 247 p.
  20. Stroemer P., Kent T.A., Hulsebosch C.E. Neocortical Neural Sprouting, Synaptogenesis, and Behavioral Recovery аfter Neocortical Infarction in Rats // Stroke. 1995; 26: 2135—2144.
  21. Xerri Postlesional plasticity of somatosensory cortex maps: a review // CRAcadSci. 1998; 321: 135−151.

 

Поступила 15.08.2014

 

 

 

 

 

 

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ ЕВРОПЕЙСКОГО ОБЩЕСТВА

ПО АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ЕВРОПЕЙСКОГО ОБЩЕСТВА КАРДИОЛОГОВ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (2013)

 

Т.А. Нечесова, И.В. Лазарева, И.Ю. Коробко

 

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

 

 

 

 

 

Изложены основные положения рекомендаций Европейского общества по артериальной гипертензии и  Европейского  общества  кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертензии, опубликованных в 2013 г.

KEYWORDS                                                                                                 

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

артериальная  гипертензия, артериальное давление, органы-мишени, антигипертензивная терапия

 

 

arterial hypertension, arterial pressure, target organs,

antihypertensive therapy

The article describes principal issues of European Society guidelines on arterial hypertension and Eurasian Cardiology Society on the diagnosis and treatment of arterial hypertension published in 2013.

 

 

 

 

 

 

Рекомендации ЕОАГ/ЕОК (2013) вышли спустя 6 лет после предыдущих (2007) и включают анализ новых результатов по диагностике и лечению артери- альной гипертензии (АГ), полученных за эти годы.

Рекомендации, заявленные в новом документе, в значительной степени отражают современное по- ложение дел в отношении АГ с точки зрения крупней− ших ученых Европы. Последние были назначены ЕОАГ и ЕОК на основании их признанной компетентности в области гипертензиологии и отсутствия крупных конфликтов интересов.

Новые доказательства, полученные в крупных рандомизированных  клинических   исследованиях и их метаанализах, позволили экспертам внести примерно 18 новых диагностических и лечебных позиций, которые отличаются от предыдущих.

Классификация АГ по уровню артериального давления (АД) сохраняется прежней (табл. 1).

Внесены изменения в стратификацию сердечно- сосудистого риска (ССР). По сравнению с предыдущи- ми рекомендациями в таблице стратификации риска (табл. 2) отделены  графы  ≥  3  факторов  риска  (ФР) от графы поражения органов-мишеней (ПОМ), са- харный диабет (СД) и хроническая  болезнь  почек 3-й степени (ХБП). ХБП 4-й степени внесена в графу ассоциированных клинических состояний (ИБС, СД).

Сделана попытка увязать стратификацию ССР на базе АД с общепринятой оценкой общего риска. Так, у лиц с бессимптомной АГ и не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ХБП и СД оценку общего риска следует проводить как минимум по модели SCORE (класс доказательства IB).

Особенно тщательно следует проводить оценку состояния органов-мишеней, так как их поражение повышает сердечно-сосудистый риск  независимо от SCORE (класс доказательства IIB).

Таблица 1

 

Определения и классификация уровней артериального офисного давления (мм рт. ст.)

 

 

Категория АД
Систоли- ческое  

и/или
Диастоли- ческое
Оптимальное < 120 и < 80
Нормальное 120−129 и/или 80−84
Высокое нормальное  

130−139
 

и/или
 

85−89
Степень 1 (мягкая)  

140−159
 

и/или
 

90−99
Степень 2 (умеренная)  

160−179
 

и/или
 

100−109
Степень 3 (тяжелая)  

≥ 180
 

и/или
 

≥ 110
Изолированная систолическая АГ  

≥ 140
 

и
 

< 90

 

Примечание. Категория артериального давления определяется самым высоким уровнем АД, систолическим или диастолическим. Изолированной систолической АГ должна быть присвоена степень 1, 2 или 3 в зависимости от показателя систолического АД в указанных диапазонах.

 

Стратегия назначаемого лечения должна фор- мироваться в зависимости от первого — начального — уровня общего ССР (класс доказательства IB).

Диагностические подходы. Первичная диаг− ностика пациента с повышенными цифрами АД должна: 1)  подтвердить  наличие  АГ;  2)  выявить и определить причины вторичной АГ; 3) оценить ССР, ПОМ и сопутствующие клинические состояния. В новых рекомендациях подтверждается, что офисное   (клиническое)   измерение   АД   остается

«золотым  стандартом»  для  диагностики  степени АГ,  однако  подчеркивается  прогностическая  роль

 

 

Таблица 2

 

Стратификация  сердечно-сосудистого  риска

 

 

 

Другие факторы риска, бессимптомное повреждение органов или заболевание
АД, мм рт. ст.
 

Высокое нормальное АД САД 130−139

или ДАД 85−89
Степень 1 (мягкая гипертензия) САД 140−159

или ДАД 90−99
Степень 2 (умеренная гипертензия) САД 160−179

или ДАД 100−109
Степень 3 (тяжелая гипертензия) САД ≥ 180

или ДАД ≥110
 

Нет других ФР
 

-
 

Низкий риск
 

Средний риск
 

Высокий риск
 

1−2 фактора риска
 

Низкий риск
 

Средний риск
Риск от среднего до высокого  

Высокий риск
 

3 фактора риска и более
 

Риск от низкого до среднего
 

Риск от среднего до высокого
 

Высокий риск
 

Высокий риск
 

ПОM, ХБП 3-й степени или диабет
 

Риск от среднего до высокого
 

Высокий риск
 

Высокий риск
 

Риск от высокого до очень высокого
Клинически значимая ИБС, ХБП ≥ 4-й степени и выше и/или диабет с ПОМ/ФР  

Очень высокий риск
 

Очень высокий риск
 

Очень высокий риск
 

Очень высокий риск

 

 

 

суточного мониторирования АД (СМАД) и домашнего измерения АД.

Метаанализы, опубликованные в последние годы, показали, что СМАД является более чувстви- тельным предиктором риска инсульта, коронарных событий, чем офисное АД.

Домашнее измерение АД так же коррелируется с ПОМ, как и СМАД, поэтому всех пациентов необхо- димо обучать домашнему самоконтролю АД.

Основные рутинные и дополнительные обсле- дования остаются прежними.

Рутинные: 1) определение гемоглобина и гемато- крита, глюкозы, липидограммы, калия, натрия, моче- вой кислоты, креатинина (с расчетом СКФ); 2) анализ мочи на микроальбуминурию и определение осадка;

3) ЭКГ в 12 отведениях.

Дополнительные методы: СМАД, ЭхоКГ, УЗИ сон- ных артерии, скорость распространения пульсовой волны, лодыжечно-плечевой индекс, мониторирова- ние по Холтеру в случае аритмий, исследование глаз- ного дна. Однако подчеркивается, что фундоскопия не показана пациентам с АГ I-II ст., не страдающим СД, за исключением молодых лиц.

Основные изменения в стратегии лечения. Меры по изменению образа жизни являются ключе- вым пунктом в профилактике осложнений и прогрес- сирования АГ.

Изменения образа жизни включают:

ограничение суточного потребления соли до 5−6 г; ограничение потребления алкоголя до 20−30 г чистого этанола в сутки у мужчин и 10−20 г у женщин; увеличение потребления овощей, фруктов и мо-

лочных продуктов низкой жирности;

при отсутствии противопоказаний — снижение веса до ИМТ 25 кг/м2 и объема талии до < 102 см у мужчин и < 88 см у женщин;

отказ от курения;

регулярные физические нагрузки: не менее 30 мин умеренных динамических упражнений 5−7 дней в не- делю.

Все перечисленные рекомендации имеют класс доказательства IA.

Клинические исследования показали, что эффек- ты целенаправленной модификации образа жизни по снижению АД могут равняться эффектам гипо- тензивной монотерапии, однако назначение лекар- ственных средств никогда не должно запаздывать, потому что меры по немедикаментозному лечению АГ остаются по-прежнему крайне низкими.

Лекарственная  терапия.  Полученные  новые данные позволили несколько пересмотреть подходы к началу медикаментозной терапии у пациентов с АГ: срочное  назначение  медикаментозного  лече-   ния показано пациентам с АГ II-III степени при любом уровне ССР с одновременным изменением образа

жизни (класс доказательства IА);

 

 

 

пациентам с АГ I ст. медикаментозное лечение показано при высоком ССР из-за ПОМ, СД, ХБП (класс доказательства IА);

 

 

Лекарства, применяемые

Таблица 3

 

у   пожилых   пациентов   рекомендуется   начи-

нать медикаментозное лечение при систолическом АД > 160 мм рт. ст. (класс доказательства IА);

при хорошей переносимости у пожилых пациен- тов до 80 лет можно назначить терапию при уровне САД 140−150 мм рт. ст. (класс доказательства IIB);

можно рассмотреть возможность назначения ме- дикаментов пациентам с АГ I ст. с низким и средним риском, если на фоне изменения образа жизни АД не снижается.

Рекомендации 2013 г. подтверждают положения, изложенные в версиях 2003 и 2007 гг., что диуретики (включая тиазиды, хлорталидон и индапамид), бе- та-блокаторы (ББ), антагонисты кальция, ингибито- ры  ангиотензинпревращающего  фермента  (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) мож- но назначать как в виде стартовой терапии, так и для поддержания лечения. Эксперты считают нецелесо- образным  ранжировать  гипотензивные  препараты в зависимости от последовательности их назначения, так как все группы лекарственных средств снижают АД. Необходимо учитывать конкретные клинические состояния и/или поражения органов-мишеней, при которых определенные классы препаратов оказыва-

ются более эффективными (табл. 3)

Также врачи должны обращать внимание на не- желательные явления и побочные действия лекарств, поскольку они резко снижают приверженность к ле- чению (табл. 4).

Начинать лечение можно как с  монотерапии, так и с комбинации гипотензивных лекарств, отдавая предпочтение фиксированным формам (рисунок).

При начале лечения с монотерапии или комбина- ции двух препаратов дозы могут ступенчато увеличи- ваться до достижения целевого уровня АД.

Рациональными комбинациями считаются: 1) ти- азидные диуретики с иАПФ, или с антагонистами ре- цепторов ангиотензина II, или с антагонистами каль- ция; 2) антагонисты кальция с иАПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Возможно использовать (с некоторыми ограни- чениями) комбинации тиазидных диуретиков и бета- блокаторов.

Возможны, но менее изучены комбинации анта- гонистов кальция (дигидропиридинового ряда) с бета- блокаторами и бета-блокаторы с иАПФ или антагони- стами рецепторов ангиотензина II.

Агонисты имидазолиновых рецепторов и блока- торы альфа-рецепторов также являются эффективны- ми средствами и могут использоваться в комбинации с другими препаратами при отсутствии противопока- заний.

Единственная комбинация, которую нельзя ис- пользовать, — это комбинация двух блокаторов ренин- ангиотензиновой  системы.

при определенных заболеваниях

 

Заболевание Лекарство
Бессимптомное повреждение органа
ГЛЖ иАПФ, антагонист кальция, БРА
Бессимптомный атеросклероз Антагонист кальция, иАПФ
Микроальбуминурия иАПФ, БРА
Почечная  дисфункция иАПФ, БРА
Клинические СС состояния
Предшествующий инсульт Любой агент, эффективно снижающий  АД
Предшествующий инфаркт миокарда ББ, иАПФ, БРА
Стенокардия ББ, антагонист кальция
Сердечная недостаточность Диуретик, ББ, иАПФ, БРА, антагонисты рецепторов минералокортикоидов
Аневризма аорты ББ
Фибрилляция предсердий, профилактика Рассмотреть БРА, иАПФ, ББ или антагонисты рецепторов минералокортикоидов
Фибрилляция предсердий, контроль желудочкового ритма ББ, недигидропиридиновый антагонист кальция
Протеинурия иАПФ, БРА
Атеросклероз артерий нижних конечностей иАПФ, антагонист кальция
Прочее
ИСГ (пожилых) Диуретик, антагонист кальция
Метаболический синдром иАПФ, БРА, антагонист кальция
Сахарный диабет иАПФ, БРА
 

Беременность
Метилдофа, ББ, антагонист  кальция
Темнокожие Диуретик, антагонист кальция

 

Примечание. ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка, ИСГ — изолированная систолическая гипертензия.

 

 

В новых рекомендациях подробно разбирается стратегия лечения при различных заболеваниях и со- стояниях: у пожилых пациентов, женщин, молодежи, при сахарном диабете, ишемической болезни серд- ца, цереброваскулярной патологии, метаболическом синдроме, фибрилляции предсердий.

Достижение целевого уровня АД по-прежнему остается главной задачей лечения пациентов с АГ, од- нако значения целевых уровней АД унифицированы у пациентов как высокой, так и низкой групп ССР.

 

 

Таблица 4

 

Абсолютные и возможные противопоказания для использования антигипертензивных препаратов

 

Препараты Абсолютные Возможные
Диуретики (тиазиды) Подагра Метаболический синдром Нарушение толерантности к глюкозе Беременность

Гипокалиемия
Бета-блокаторы Бронхиальная астма AV-блокада 2−3-й степени Метаболический синдром Нарушение толерантности к глюкозе

Спортсмены и физически активные пациенты Хроническая обструктивная болезнь легких (кроме сосудорасширяющих

бета-блокаторов)
Антагонисты кальция (дигидропиридины) - Тахиаритмии Сердечная  недостаточность
Антагонисты  кальция (верапамил, дилтиазем) AV-блокада 2−3-й степени, трифасцикулярная  блокада Тяжелая дисфункция ЛЖ Сердечная  недостаточность -
Ингибиторы АПФ Беременность Ангионевротический отек Гиперкалиемия

Двусторонний стеноз почечных артерий
Женщины детородного возраста
Блокаторы рецепторов ангиотензина Беременность Гиперкалиемия

Двусторонний стеноз почечных артерий
Женщины детородного возраста
Антагонисты рецепторов минералокортикоидов Острая или тяжелая почечная недостаточность (рСКФ < 30 мл/мин) Гиперкалиемия -

Примечание. AV — предсердно-желудочковая блокада, АПФ — ангиотензинпревращающий фермент, ЛЖ — левый желудочек, рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации.

 

 

 

 

Небольшое повышение АД Низкий/средний СС риск

Сделайте выбор между

Значительное повышение АД Высокий/очень высокий СС риск

 

 

 

 

Один агент                                                                                 Комбинация двух препаратов

 

 

 

 

 

Переход на другой препарат

 

 

 

Монотерапия в полной дозе

Прежний препарат в полной дозе

 

 

 

Комбинация двух препаратов в полной дозе

Прежняя комбинация в полной дозе

 

 

 

Переход на другую комбинацию двух препаратов

Добавить третий препарат

 

 

 

Комбинация трех препаратов в полной дозе

 

 

Рисунок. Монотерапия против стратегий комбинации препаратов для достижения целевого АД

 

 

 

В новых рекомендациях практически для всех групп пациентов рекомендован единый целевой уровень для САД — ниже 140 мм рт. ст. Это отличает- ся от положений Европейских рекомендаций 2007 г., в которых для категории пациентов высокого и очень

высокого риска (лица с ишемической болезнью серд- ца, сахарным диабетом) рекомендовано снижать САД менее 130 мм рт. ст. Такой упрощенный подход к целевому САД объясняется отсутствием аргумен- тированных доказательств в пользу декларирования

 

 

 

различных целевых уровней. Ни в одном из прове- денных до 2013 г. клинических исследований не от- мечено улучшения прогноза (снижение смертности и/или сердечно-сосудистых осложнений) у пациен- тов с СД или ИБС при достижении целевого уровня АД < 130/80 мм рт. ст. против снижения 140/90 мм рт. ст.

Целевое систолическое АД ниже 140 мм рт. ст. рекомендовано пациентам с низким и средним ССР, сахарным диабетом, ИБС, ХБП, после перенесенного инсульта или ТИА.

Диастолическое АД ниже 90 мм рт. ст. рекомен- довано всем пациентам, кроме больных сахарным диабетом, у которых необходимо стремиться снизить диастолическое АД ниже 80−85 мм рт. ст.

Пересмотрены целевые уровни АД у пожилых лиц. У пожилых пациентов моложе 80 лет снижать САД рекомендуется до 150−140 мм рт. ст.

У лиц старше 80 лет снижение САД до уровня 150−140 мм рт. ст. рекомендуется, если пациенты в хорошем физическом и психологическом состоянии. У ослабленных пациентов старше 80 лет снижение САД должно проводиться под контролем индивиду- альной переносимости.

Особое внимание обращено на резистентную АГ и новые подходы к ее лечению.

Гипертензия считается резистентной к терапии, когда изменение образа жизни, назначение диуре- тика и двух других антигипертензивных препаратов различных классов в адекватных дозах не может сни- зить АД ниже 140/90 мм рт. ст.

Истинная резистентная гипертензия встречается приблизительно у 10 % пациентов с АГ и ассоцииру- ется с высоким риском сердечно-сосудистых и почеч- ных осложнений. Правильный диагностический под- ход к резистентной гипертензии требует глубокого изучения анамнеза, тщательного обследования паци- ента для исключения вторичного характера гипер- тензии и поражения органов-мишеней, проведения СМАД для исключения ложной резистентности АГ, а также уточнения приверженности пациентов к на- значенной терапии.

При резистентной АГ следует заменить тиазид- ные диуретики на петлевые, если функция почек нарушена. Возможно  назначение  спиронолактона в дозах 25−50 мг/день или альфа-блокатора доксазо- зина. В случаях неэффективности медикаментозного лечения могут быть использованы инвазивные про- цедуры: почечная денервация или стимуляция баро- рецепторов.

Рекомендуется использовать инвазивные проце- дуры только для пациентов с истинно резистентной АГ с клиническими значениями САД > 160 мм рт. ст.

или ДАД > 110 мм рт. ст., которые подтверждены СМАД. Эти процедуры и динамическое наблюдение за пациентами должны проводиться в специализиро- ванных кардиологических центрах.

Отдельный раздел рекомендаций посвящен лечению ассоциированных факторов риска у па- циентов с АГ.

У пациентов с высоким и средним ССР рекомен- дуется использовать лечение статинами до целевого уровня ЛПНП < 3,0 ммоль/л (класс доказательства IA).

При сопутствующей ИБС целевой уровень ЛПНП должен быть ниже 1,8 ммоль/л (класс доказательства IA).

У пациентов с АГ и сахарным диабетом целевой уровень гликированного гемоглобина должен быть меньше 7 % (класс доказательства IA).

У слабых и пожилых пациентов с высоким риском СС и сопутствующими заболеваниями рекомендуется целевой уровень гликированного гемоглобина мень- ше 7,5−8,0 % (класс доказательства IIa).

Особое внимание уделяется назначению аспирина: аспирин в низких дозах рекомендуется пациен-

там с АГ и предшествующими СС событиями (класс доказательства IA);

аспирин не рекомендуется для профилактики СС событий у пациентов с АГ с низким и средним риском, у которых абсолютная польза и риск кровотечения равны (класс доказательства IIIA);

следует рассмотреть назначение аспирина паци- ентам со сниженной функцией почек или высоким СС риском только после достижения хорошего контроля АД (класс доказательства IIа).

Динамическое наблюдение  за  пациентами с артериальной гипертензией. Наблюдение за па- циентами с АГ должно проводиться особенно тща- тельно первые 2−4 недели, чтобы оценить влияние препаратов на уровень АД и выявить возможные побочные эффекты.

После достижения целевого уровня АД проме- жутки между визитами можно увеличить до несколь- ких месяцев. Обязательно следует рекомендовать пациентам вести самоконтроль АД в домашних усло- виях. Даже при благоприятном течении АГ рекомен- довано каждые 2 года проводить оценку факторов риска и бессимптомного поражения органов-мишеней.

В тех случаях, когда пациенты придерживаются здорового образа жизни и гипотензивная терапия сопровождается эффективным контролем АД в те- чение длительного периода, возможно снижение количества и дозировки препаратов. Уменьшение препаратов должно проводиться постепенно и под тщательным контролем АД. Полная отмена антиги- пертензивного лечения недопустима.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

ESC Guidelines Committee for Practice Guidelines to improve the quality of clinical practice and patient care in Europe / А. Dignass [et al.] // J. Hypertension. 2013; 31: 1281—1357.

 

 

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ КРОНА: РЕКОМЕНДАЦИИ ЕВРОПЕЙСКОЙ ОРГАНИЗАЦИИ

ПО ИЗУЧЕНИЮ БОЛЕЗНИ КРОНА И ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

 

Ю.В. Горгун1, А.С. Портянко2, О.М. Жарская1

 

1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

2Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

 

 

 

Изложены положения Второго Европейского основанного на доказатель- ствах консенсуса по диагностике и ведению болезни Крона Европейской организа- ции по изучению болезни Крона и язвенного колита.

 

KEYWORDS                                                                                                                             

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

болезнь Крона, лечение,

основные положения

 

 

Crohn’s disease, treatment, basic situation

The provisions of the Second European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease of the European Organization for the Study of Crohn’s disease and ulcerative colitis are described.

 

 

 

 

Болезнь Крона (БК) — это рецидивирующее си- стемное воспалительное заболевание, которое может поражать любую часть гастроинтестинального тракта, сопровождаться экстраинтестинальными проявлени- ями и ассоциированными иммунными нарушениями. БК обусловлена взаимодействием между фактора- ми внешней среды, иммунологическими и бактери- альными факторами у генетически восприимчивых индивидуумов [1]. Распространенность БК достаточ- но широко варьирует в различных географических регионах и, по данным исследований, проведенных в Западной Европе, Cкандинавских странах и Се- верной Америке, составляет 0,007−0,27 % [2]. Забо- леваемость БК характеризуется хорошо известным градиентом север-юг (в северных странах выше, чем в южных), а также, по последним данным, градиентом запад-восток. Ежегодно в Западной Европе регистри- руется в среднем 6,5 новых случаев БК на 100 тыс. на- селения, а в странах Восточной Европы — 3,1 [3]. В Бе- ларуси, по данным официальной статистики, к концу 2013 г. зарегистрировано 348 пациентов с БК старше 18 лет, что соответствует распространенности заболе- вания 0,0045 %, первичная заболеваемость у взрос- лых составляет 0,8 на 100 тыс. населения. Наряду с низкими цифрами заболеваемости, ситуация по БК в Беларуси отличается ростом потребности в хирур- гических вмешательствах — за последние 5 лет коли- чество операций по поводу осложненной БК выросло более чем в 4 раза, в то время как в странах Европы наблюдается уменьшение количества хирургических вмешательств у лиц с БК [4]. Все эти данные могут свидетельствовать о недостаточной информирован- ности врачей по вопросам проявлений и диагно- стики БК, низкой настороженности в ее отношении, а также о недостаточном качестве консервативной терапии пациентов, которым диагноз уже поставлен. Цель настоящей статьи — осветить принципы медика- ментозной терапии БК, отраженные в консенсусном

документе  Европейской  организации  по  изучению болезни Крона и язвенного колита [5].

Общая характеристика консенсусного доку- мента. Европейский согласительный документ по бо- лезни Крона носит название «Второй Европейский основанный на доказательствах консенсус по диа- гностике и ведению болезни Крона». Он является ре- зультатом работы ведущих специалистов в области воспалительных заболеваний кишечника из 32 стран Европы. Документ состоит из трех частей: «Определе- ния и диагноз» (описываются цели и методы консен- суса, а также диагностика, патология и классификация БК), «Современное ведение» (лечение активной БК, поддерживающая терапия, хирургическое лечение) и «Особые ситуации» (ведение послеоперационных рецидивов, свищевой формы БК, БК у детей, при бе- ременности, психосоматика, внекишечные проявле- ния, альтернативные варианты терапии). Для каждого положения консенсуса представлена характеристика уровня доказательности (EL — Evidence Level) и степе- ни рекомендаций (RG — Recommendation Grade) в со- ответствии с системой Оксфордского центра меди- цины, основанной на доказательствах. В настоящей статье представлены основные положения второй части консенсуса, имеющие отношения к тактике ме- дикаментозной терапии БК.

Медикаментозная терапия активной болез- ни Крона. Лечение активной БК определяется сле- дующими характеристиками заболевания: степень активности, локализация поражения, фенотип (форма) заболевания.

Лечение в зависимости от локализации и сте- пени активности. Степень активности болезни Крона определяется с помощью индекса активности болезни Крона (CDAI), который основан  преимущественно на оценке клинических проявлений. Однако клиниче- ские симптомы обострения БК, такие как боли в животе и диарея, неспецифичны и могут быть обусловлены

 

 

 

другими причинами: кишечная инфекция, абсцесс, синдром избыточного бактериального роста, мальаб- сорбция желчных кислот, дисмоторные расстройства кишечника, желчнокаменная болезнь. Поэтому перед началом лечения или усилением терапии рекомен- дуется получить объективное подтверждение актив− ности воспалительного процесса в кишечнике, что может быть сделано с помощью эндоскопического ис- следования, определения фекальных (калпротектин, лактоферрин), серологических (С-реактивный белок) и/или гематологических (СОЭ, лейкоцитоз) маркеров воспаления.

Легкая активность, локализованное илеоце- кальное поражение

Положение ECCO 5А. Предпочтительный вари- ант — будесонид 9 мг/сут [EL2a, RG B]. Эффективность месалазина ограничена [EL1a, RG B]. Антибиотики не рекомендуются [EL1b, RG A]. Для некоторых пациен- тов с легкими симптомами приемлемо отсутствие лечения [EL5, RG D].

Рекомендация по предпочтительному использо- ванию будесонида основана на исследованиях, по- казывающих, что при легкой активности БК он более эффективен, чем плацебо (относительный риск (ОР) 1,96, 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,19−3,23) и месалазин (ОР 1,63, 95 % ДИ 1,23−2,16), а также имеет меньше побочных эффектов по сравнению с предни- золоном (ОР 0,64, 95 % ДИ 0,54−0,76). Однако по эф- фективности индукции ремиссии будесонид уступает обычным стероидам (ОР 0,86, 95 % ДИ 0,76−0,98), осо- бенно при высокой активности заболевания (ОР 0,52, 95 % ДИ 0,28−0,95), что ограничивает его примене- ние у пациентов с умеренно или высокоактивной БК. Частота достижения ремиссии при использовании бу- десонида в течение 8−10 недель составляет 51−60 %.

По результатам метаанализа двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по лечению месалазином (покрытым оболочкой из этилцеллю- лозы) заболеваний илеоцекальной локализации его эффективность в целом не отличалась от плацебо. Однако у пациентов, получавших месалазин в дозе 4 г/сут, все же имело место небольшое (-18 баллов), но  значимое  снижение  индекса   активности   БК по сравнению с плацебо. В последние годы появились данные, позволяющие думать об эффективности вы- соких (до 6 г/сут) доз месалазина в лечении БК, однако они требуют дальнейшего подтверждения. В настоя- щее время применение месалазина в низких (менее 4 г/сут) дозах при БК не рекомендуется.

Умеренная активность, локализованное илео- цекальное поражение

Положение ECCO 5В. Предпочтительный ва- риант — будесонид 9 мг/сут [EL1a, RG A] или си- стемные кортикостероиды  (КС)  [EL1a,  RG  A]. При подозрении на инфекционные осложнения до- полнительно  могут  использоваться   антибио- тики [EL5, RG D]. Возможна комбинация азатио- прина/6-меркаптопурина  или  метотрексата  с  КС.

У пациентов с подтвержденной объективно актив- ностью и известной стероидорефрактерностью, стероидозависимостью или  непереносимостью  КС в качестве альтернативного варианта должна рас- сматриваться анти-TNF-терапия (использование ан- тител к фактору некроза опухолей) [EL1b, RG B].

Системные кортикостероиды (КС) в индукции ре- миссии БК более эффективны, чем плацебо (ОР 1,99, 95 % ДИ 1,51−2,64, p < 0,00001), а также превосхо- дят по эффективности будесонид. Частота побочных эффектов у преднизолона выше, чем у будесонида, однако не превышает таковую при использовании высоких доз месалазина. Длительность индукционного курса преднизолона (или метилпреднизолона) может зависеть от клинического ответа и составляет, как правило, 2−3 мес. При более быстром снижении дозы возможно развитие ранних рецидивов заболевания. Несмотря на то, что системные КС остаются основой индукционной терапии, следует стремиться снизить кумулятивную дозу КС, получаемых пациентами с БК.

Эффективным подходом, позволяющим снизить кумулятивную дозу КС, является раннее использо- вание биологической (анти-TNF-агенты) терапии, которое показано в первую очередь стероидозави- симым или стероидорефрактерным пациентам. Одна- ко результаты исследований по лечению пациентов, ранее не получавших КС или иммуномодуляторов, позволяют также думать о преимуществах раннего применения биологической терапии и у этой группы лиц с БК. Так, в открытом рандомизированном иссле- довании при сравнении подходов step down (ранняя комбинированная иммуносупрессия инфликсимабом в сочетании с азатиоприном) и step up (обычная схе- ма терапии — КС, затем азатиоприн и при неэффектив− ности — инфликсимаб) на 26-й неделе лечения дости- жение бесстероидной ремиссии без хирургического лечения имело место в 60 % случаев в группе step down и 35,9 % — в группе step up (разница в эффектив− ности 24,1 %, 95 % ДИ 7,3−40,8, p = 0,006), на 52-й неде-

ле соответствующие значения составили 61,5 и 42,2 % (разница 19,3 %, 95 % ДИ 2,4−36,3, p = 0,0278). Часто-

та серьезных побочных эффектов в обеих группах достоверно не различалась и составила 30,8 и 25,3 % соответственно.

Высокая активность, локализованное илео- цекальное поражение

Положение ECCO 5С. В качестве начальной те- рапии следует использовать системные КС [EL1a, RG A]. При развитии повторного обострения в случаях объективного подтверждения активности может использоваться анти-TNF-терапия с иммуномодуля- торами или без них [EL1a, RG B для инфликсимаба]. Для некоторых пациентов с нечастыми обострениями может быть приемлемым повторное назначение КС с иммуномодуляторами. Для некоторых пациентов разумной альтернативой может быть хирургиче- ское лечение и этот вариант должен также рассма- триваться и обсуждаться.

 

 

 

Терапией первой линии при высокой активности заболевания остаются системные КС. Несмотря на то, что порог для применения биологической терапии постоянно снижается и на ее назначение может ока- зывать влияние наличие маркеров плохого прогноза, при локализованном илеоцекальном поражении био- логические агенты пока рассматриваются как терапия резерва для пациентов, не ответивших на начальную терапию, или ситуаций, когда не может быть исполь- зовано хирургическое лечение. Локализованное илеоцекальное поражение более благоприятно для хирургического лечения, чем БК других локализаций, и среди экспертов существуют сторонники его пред- почтительного (перед биологической терапией) при- менения либо использования при неэффективности консервативной терапии в течение 2−6 недель. Одна- ко это не значит, что оперативное вмешательство пре- восходит биологическую терапию, и терапевтическая стратегия в каждом конкретном случае должна опре- деляться на основании совместного решения гастро- энтеролога, хирурга и пациента.

Назначение антибиотиков целесообразно в слу- чаях повышения температуры тела, локальной бо- лезненности живота либо при результатах визуали- зационных исследований, указывающих на наличие абсцесса.

Толстокишечная локализация

Положение ECCO 5D. При активной БК тол- стокишечной локализации может использоваться сульфасалазин при легкой активности [EL1b, RG A] или системные КС [EL1a, RG A]. В случаях повторных обострений при наличии объективных признаков умеренной или высокой активности показана анти- TNF-терапия с иммуномодуляторами или без них [EL1a, RG B для инфликсимаба]. В некоторых случаях при нечастых обострениях может применяться по- вторное назначение КС в сочетании с иммуномоду- ляторами. До начала лечения иммуномодуляторами или анти-TNF-агентами также необходимо рассмо- треть и обсудить возможность хирургического лече- ния [EL5, RG D].

Сульфасалазин при толстокишечной форме БК уже практически не используется. Имеются доказа- тельства его умеренной эффективности в дозе 4 г/сут у пациентов с активным воспалением в толстой кишке, но применение препарата ограничивает высокая ча- стота его побочных эффектов. Доказательства эффек- тивности месалазина при БК с поражением толстой кишки отсутствуют, однако, по мнению некоторых экспертов, ректальное введение месалазина может быть использовано в качестве дополнительной тера- пии при левостороннем колите.

Будесонид для лечения толстокишечной формы БК не применяется, поскольку его лекарственная форма обеспечивает воздействие только на прок- симальный отдел толстой кишки. Системные КС об- ладают доказанной эффективностью и остаются средствами терапии первой линии, для уменьшения

кумулятивной дозы КС их следует комбинировать с иммуномодуляторами. Такой традиционый подход целесообразен в случаях нечастых обострений и хо- рошего ответа на КС в анамнезе. В то же время при наличии эффективной терапии для достижения бес- стероидной ремиссии подвергать пациента беско- нечным повторным курсам стероидотерапии больше неприемлемо. Поэтому, если на фоне КС симптомы заболевания сохраняются, следует оценить актив− ность заболевания эндоскопически и при ее наличии начать анти-TNF-терапию. Биологические препараты при БК толстокишечной локализации более эффек- тивны по сравнению с тонкокишечным поражением, возможно, в связи с тем, что подтвердить истинную активность процесса при изолированном поражении тонкой кишки намного сложнее. Отсутствие ответа на анти-TNF-терапию является основанием для прове- дения хирургического вмешательства. Иногда БК тол- стокишечной локализации имеет настолько тяжелое и агрессивное течение (часто в комбинации с периа- нальными инфекционными осложнениями), что до на- чала анти-TNF-терапии требуется хирургическое вме- шательство в целях выключения функции толстой кишки.

Распространенное поражение тонкой кишки

Положение ECCO 5E. При распространенном тон- кокишечном поражении следует использовать си- стемные КС и тиопурины или метотрексат [EL5, RG D]. В случаях обострений при наличии объективных доказательств умеренной или высокой активности показана анти-TNF-терапия  с  азатиоприном  или без него [EL5, RG D]. Необходима дополнительная ну- тритивная поддержка [EL4, RG C]. Следует также на ранней стадии рассматривать и обсуждать воз- можности хирургического лечения.

Положение ECCO 5F. Пациенты с клиническими предикторами плохого прогноза в настоящее время рассматриваются как наиболее подходящая катего- рия для раннего назначения тиопуринов, метотрек- сата и/или анти-TNF-терапии [EL5, RG D].

Последствия распространенного (более 100 см) вовлечения тонкой  кишки  более  серьезные,  чем в случаях локализованного поражения, и часто вклю- чают развитие нутритивной недостаточности. Поэтому таким пациентам в дополнение к основной терапии необходима нутритивная поддержка. При легкой ак- тивности может рассматриваться возможность индук- ции ремиссии с помощью монотерапии энтеральным питанием.

Общий смысл подхода к лечению распространен- ного поражения тонкой кишки заключается в том, что, поскольку такая форма заболевания часто имеет тя- желое течение с серьезными осложнениями, ведение пациентов также должно быть более «агрессивным». В связи с этим рекомендуется раннее назначение иммуномодуляторов, а также рассмотрение вопро- са о раннем использовании биологической терапии, особенно при наличии клинических предикторов плохого прогноза.

 

 

 

В нескольких исследованиях показано, что эф- фективность анти-TNF-терапии более высокая в ран- ней фазе заболевания. Так, в исследовании CHARM при лечении адалимумабом клиническая ремиссия была достигнута у 60 % пациентов с длительностью анамнеза БК до 2 лет и только у 40 % пациентов с бо- лее длительным анамнезом (p < 0,05). При примене- нии инфликсимаба в качестве терапии первой ли- нии клинический ответ был получен в 90 % случаев, похожие результаты наблюдались при применении цертолизумаба пегола.  В  пилотном  исследовании у пациентов, перенесших илеоцекальную резекцию и получавших затем инфликсимаб, рецидивов забо- левания не наблюдалось в 10 из 11 случаев (91 %), в то время как среди лиц, получавших плацебо, в ремис- сии остались лишь 2 из 13 человек (15 %, р = 0,0006). Хотя эти исследования, как правило, не включали па- циентов с распространенным поражением, они четко показывают преимущества ранней терапии.

Хирургическое лечение с резекцией тонкой кишки при распространенном поражении сопряже- но с опасностью развития синдрома короткой киш- ки. Поэтому более подходящим вариантом являет- ся множественная стриктуропластика в сочетании с нутритивной поддержкой, с использованием био- логических агентов или без них. Необходима также противорецидивная терапия, выбор которой зависит от индивидуальных характеристик и течения заболе- вания и может включать анти-TNF-агенты или имму- номодуляторы.

БК с поражением пищевода, желудка и двенад- цатиперстной кишки

Положение ЕCCO 5G. При болезни Крона эзофа- геальной или гастродуоденальной локализации могут использоваться ингибиторы протонного насоса [EL5, RG D], при необходимости в сочетании с системными КС [EL4, RG C] и тиопуринами или ме- тотрексатом [EL4, RG D]. При тяжелом или рефрак- терном течении альтернативой является анти- TNF-терапия [EL4, RG D]. При симптомах обструкции показана дилатация или хирургическое лечение [EL4, RG C].

Контролируемые исследования различных ва- риантов терапии болезни Крона проксимальной локализации отсутствуют, и имеющиеся доказатель- ства эффективности основаны преимущественно на описании серии случаев. Однако известно, что БК с вовлечением проксимальных отделов кишечной трубки имеет худший прогноз. Поэтому большинство экспертов при этой форме БК рекомендуют исполь- зовать более низкий порог для назначения анти-TNF- агентов, чем при другой локализации, а также допол- нять обычную индукционную терапию ингибиторами протонного насоса.

Лечение в зависимости от течения или «по- ведения» заболевания. Новой целью ведения паци- ентов с БК является изменение паттерна развития за- болевания в сторону более благоприятного течения.

Для этого необходимо прежде всего идентифициро- вать пациентов с плохим прогнозом, которые могут получить наибольшую пользу от раннего назначения иммуномодуляторов или  биологической  терапии. В ранних исследованиях по этой проблеме с плохим прогнозом были ассоциированы такие факторы, как курение (увеличение частоты послеоперационных ре- цидивов у женщин) или распространенное поражение тонкой кишки (увеличение летальности в 3−7 раз). Имеющиеся в настоящее время данные позволяют сопоставить клинические характеристики пациента на момент установления диагноза с характером тече- ния заболевания на протяжении 5 лет. Так, на основа- нии ретроспективного исследования 1118 пациентов были  идентифицированы  следующие  предикторы

«инвалидизирующего заболевания»: молодой возраст начала заболевания (< 40), потребность в назначении КС при первом обострении, перианальное пораже- ние. «Инвалидизирующее заболевание» определя- лось как состояние, при котором имеется потребность более чем в 2 курсах КС, госпитализации, назначении иммуномодуляторов или проведении хирургического вмешательства в течение 5 лет после установления диагноза. Данные критерии впоследствии были вали- дизированы в проспективном исследовании 302 па- циентов, из которых при наличии 2 критериев «ин- валидизирующее заболевание» развилось в течение 5 лет в 84 % случаев, а при наличии всех 3 критери- ев — в 91 % случаев. При валидации этих критериев в другой когорте из 72 пациентов частота «инвалиди- зирующего заболевания» составила 54 %. Указанные предикторы плохого прогноза были независимо под- тверждены в нескольких других исследованиях, а так- же дополнительно установлены такие маркеры, как стриктурирующая форма заболевания и потеря веса более 5 кг до установления диагноза.

Таким образом, лица с началом болезни Крона в молодом возрасте с распространенным поражени- ем, нуждающиеся в назначении КС уже при первой манифестации заболевания либо имеющие на момент установления диагноза перианальное поражение, должны рассматриваться как пациенты с плохим про- гнозом. Это следует обсуждать с пациентом и прини- мать во внимание при определении терапевтической тактики.

Лечение обострения по сравнению с первым эпизодом заболевания. Лечение обострения должно начинаться с терапии, которая была эффективной при предыдущем обострении. Однако необходимо также учитывать и другие характеристики этой тера- пии (побочные эффекты, необходимость быстрого до- стижения ответа, удобство применения, предпочте- ние пациента), а также время, прошедшее с момента последнего обострения, сопутствующую терапию (развилось ли обострение на фоне приема иммуно- модуляторов), приверженность пациента к терапии.

Раннее обострение. Ранее обострение определя- ется как обострение, начавшееся в течение < 3 мес

 

 

 

после окончания индукционной терапии. Важно под- твердить активность заболевания объективными данными. Во всех случаях ранних обострений для уменьшения риска последующих рецидивов пока- заны иммуномодуляторы. В качестве индукционной терапии может быть повторно использован тот же са- мый вариант с более медленной отменой либо более эффективный. При умеренной или высокой активно- сти существуют показания для назначения анти-TNF- агентов, поскольку при коротком (< 2 лет) анамнезе у ранее нелеченых пациентов инфликсимаб более эф- фективен, чем азатиоприн, а комбинация инфликси- маба с азатиоприном имеет значительные преимуще- ства перед монотерапией одним их этих препаратов.

Стероидорефрактерность

Положение ECCO 5H. Пациенты с объективными признаками активного заболевания, рефрактерного к КС, должны получать анти-TNF-терапию с тиопу- ринами или метотрексатом либо без них [EL1a, RG B для инфликсимаба], хотя возможность хирургической терапии также должна рассматриваться и обсуж- даться уже на ранней стадии.

При БК, не отвечающей на КС, необходимо пре- жде всего исключить наличие локальных осложнений (абсцесс) соответствующими методами визуализа- ции, а также убедиться в отсутствии других причин симптомов. При наличии объективных доказательств активности показаны анти-TNF-агенты. У пациентов, ранее не получавших иммуномодуляторы, анти-TNF- терапию целесообразно комбинировать с их назначе- нием. В случаях длительного анамнеза заболевания, когда обострение и стероидорезистентность разви- лись на фоне иммуномодуляторов, при назначении биологической терапии их прием, как правило, может быть прекращен. Такая рекомендация обоснована ре- зультатами крупных исследований по всем 3 биологи- ческим агентам, в которых при внутригрупповом ана- лизе не было показано разницы в эффективности при использовании биологической терапии в сочетании с иммуномодуляторами или без них у лиц, ранее рези- стентных к иммуномодуляторам. Эффект иммуномо- дуляторов более выражен у лиц, получающих биоло- гическую терапию эпизодически, однако в настоящее время такой стратегии рекомендуется избегать в свя- зи с ее более низкой эффективностью по сравнению с непрерывной терапией.

Ведение медикаментозно индуцированной ремиссии. Всем пациентам рекомендуется отказ от курения, поскольку курение отрицательно  влияет на течение заболевания и увеличивает потребность в стероидах, иммунодепрессантах и хирургическом лечении. Отказ от курения, наоборот, может улучшить течение БК [EL2b].

Выбор медикаментозной терапии для предот- вращения обострений БК должен проводиться с уче- том по меньшей мере 3 основных факторов: течение заболевания (первая манифестация либо обострения, их частота и тяжесть), протяженность поражения (ло-

кализованное или распространенное), эффективность и переносимость ранее используемой индукционной и поддерживающей терапии. Должно приниматься во внимание наличие биологических или эндоскопи- ческих признаков воспаления, а также вероятность развития осложнений. Следует поощрять участие па- циента в процессе выбора варианта лечения.

Впервые диагностированное локализованное поражение

Положение ECCO 6A. Если при первом эпизоде БК ремиссия была достигнута с помощью КС, показа- на поддерживающая терапия тиопуринами [EL1a, RG A] или метотрексатом [EL1b, RG A]. Убедитель- ные доказательства эффективности пероральных препаратов 5-аминосалициловой кислоты отсут- ствуют [EL1b, RG B]. Для некоторых пациентов приемлемо отсутствие поддерживающей тера- пии [EL5, RG D].

Случаи, при которых потребовалось применение КС для лечения первого эпизода БК, характеризуются опасностью развития стероидозависимости и высо- ким риском рецидива. В связи с этим, а также с учетом данных о более высокой эффективности иммуномо- дуляторов при их раннем назначении для поддержи- вающей терапии в таких случаях предпочтительно использование азатиоприна. При непереносимости азатиоприна, за исключением случаев развития цито- пении или панкреатита, может быть сделана попытка назначения меркаптопурина (1−1,5 мг/кг/сут). Альтер- нативно может применяться метотрексат, особенно в случаях непереносимости тиопуринов.

Эффективность азатиоприна в поддержании ремиссии подтверждена несколькими плацебо-кон- тролируемыми исследованиями и их метаанализами. В наиболее позднем из них, включавшем 231 паци- ента на азатиоприне и 299 — на плацебо, общая доля ремиссии составила 71 % (95 % ДИ 64−77) для азатио- прина и 52 % (95 % ДИ 36−66) — для плацебо (OR 2,32, 95 % ДИ 1,55−3,49, NNT = 6). Показано также наличие дозозависимого эффекта (OR 1,20, 95 % ДИ 0,60−2,41

при дозе 1 мг/кг/сут; OR 3,01, 95 % ДИ 1,66−5,45 для

2 мг/кг/сут и OR 4,13, 95 % ДИ 1,59−10,71 для 2,5 мг/ кг/сут). Стероидосберегающий эффект по результатам 2 исследований наблюдался у 87 % пациентов, полу- чавших азатиоприн, и у 53 % пациентов на плацебо (OR 5,22, 95 % ДИ 1,06−25,68). Однако прием азатио- прина был сопряжен с более высоким, чем у плацебо, риском преждевременного выбытия из исследования, связанного с развитием побочных эффектов (OR 3,74, 95 % ДИ 1,48−9,45).

Поддерживающая терапия метотрексатом была оценена в 2 плацебо-контролируемых исследованиях. В более крупном из них принимали участие 76 паци- ентов, доля ремиссии через 40 недель поддерживаю- щей терапии в дозе 15 мг/нед составила 65 % в груп- пе метотрексата и 39 % — в группе плацебо (р = 0,04). Из 36 пациентов с развившимся обострением в 22 слу- чаях был назначен метотрексат внутримышечно в дозе

 

 

 

25 мг/нед, что позволило у 55 % пациентов добиться ремиссии. Исследования, сравнивающие эффектив− ность поддерживающией  терапии  метотрексатом и азатиоприном, отсутствуют.

Эффективность месалазина в поддержании медикаментозно индуцированной ремиссии БК со- мнительна. Результаты 11 плацебо-контролируемых исследований по этой проблеме противоречивы, результаты метаанализов этих исследований также не согласуются между собой и различаются в зависи- мости от методики отбора исследований для вклю- чения в метаанализ. Так, в 2005 г. был опубликован систематический анализ Кокрановской группы, в ко- тором для 6 плацебо-контролируемых исследований со сроком наблюдения 12 мес отношение шансов со- ставило 1,00 (95 % ДИ 0,80−1,24) (нет различий в эф- фективности между плацебо и месалазином), а для 7-го исследования со сроком наблюдения 24 мес — 0,98 (95 % ДИ 0,51−1,90). В 2007 г. другие авторы опу- бликовали метаанализ 9 плацебо-контролируемых исследований с целью оценить возможное влияние лекарственной формы препарата и характера его вы- свобождения на эффективность поддерживающей те- рапии. Они исключили из отбора одно из исследова- ний, входившее в метаанализ Кокрановской группы, но включили 3 других исследования. В этом метаанали- зе было показано клинически значимое терапевтиче- ское преимущество месалазина над плацебо (OR = 0,70, 95 % ДИ 0,52−0,93, p = 0,01), разница в эффективно- сти составила 6,6 % (39,1 против 32,5 %), а NNT — 16. При этом риск обострения достоверно уменьшался при лечении рН7-зависимым месалазином (OR 0,38, 95 % ДИ 0,17−0,85, p = 0,01), но не при использовании рН6-зависимого месалазина или месалазина с кон- тролируемым высвобождением. Для рН7-зависимого месалазина NNT составило 5. С учетом противоречи- вых результатов исследований в настоящее время препараты 5-аминосалициловой кислоты для поддер- жания медикаментозно индуцированной ремиссии БК не рекомендуются.

Обострение БК с локализованным поражением Положение ECCO 6B. При развитии обострения следует  рассмотреть  вопрос  об  усилении  поддер- живающей терапии [EL5, RG D]. КС для поддерживаю- щей терапии использоваться не должны [EL1a, RG A]. При   локализованном   поражении   всегда   следует рассматривать  возможность  хирургического  лече-

ния [EL4, RG D].

При развитии обострения заболевания для даль- нейшей поддерживающей терапии следует назначать азатиоприн. КС, включая будесонид, в поддержа- нии ремиссии неэффективны, а их длительный при- ем приводит к развитию побочных эффектов, в том числе остеопороза. Будесонид позволяет отсро- чить обострение и снижает минеральную плотность костной ткани в меньшей степени, однако он также неэффективен в поддержании ремиссии в течение года.

Распространенное поражение

Положение ECCO 6C. В случаях распространенно- го поражения для поддержания ремиссии рекоменду- ется азатиоприн [E1b, RG A].

Такая рекомендация обусловлена высоким ри- ском развития обострений неблагоприятного про- гноза при распространенном поражении и более вы- сокой эффективностью азатиоприна при его раннем назначении.

Стероидозависимость

Положение ECCO 6D. Стероидозависимые пациен- ты должны получать тиопурины или метотрексат с анти-TNF-терапией или без нее [EL1a, RG A для тио- пуринов и метотрексата, EL1a, RG B для инфликсима- ба и адалимумаба], хотя также необходимо рассма- тривать и обсуждать возможности хирургического лечения.

Иммуномодуляторы (азатиоприн/меркаптопу- рин, метотрексат) эффективны при стероидозави- симой БК с NNT (number needed to treat) = 3. Весьма эффективным подходом, позволяющим снизить ку- мулятивную дозу КС, является раннее применение анти-TNF-агентов. В результате исследования SONIC установлено, что на ранней стадии заболевания ком- бинированное применение инфликсимаба и азатио- прина в поддержании бесстероидной ремиссии бо- лее эффективно, чем монотерапия инфликсимабом. В частности, среди пациентов, получавших комбини- рованную терапию, на 26-й неделе лечения достигли бесстероидной ремиссии 56,8 % (96/169) по сравне- нию с 44,4 % (75/169) пациентов, получавших моноте- рапию инфликсимабом (р = 0,02), и 30 % (51/170) лиц, принимавших только азатиоприн (р < 0,001 против комбинированной терапии, р = 0,006 против инфлик- симаба). Заживление слизистой оболочки произошло соответственно у 43,9 % (47/107) против 30,1 % (28/93) (р = 0,06) и 16,5 % (18/109) (р < 0,001 против комби- нированной терапии, р = 0,02 против инфликсимаба).

Имеется более 10 плацебо-контролируемых ис- следований, оценивающих эффективность биологи- ческой терапии в поддержании ремиссии при БК. Метаанализы этих  исследований  свидетельствуют в пользу эффективности всех 3 биологических аген- тов. Например, в метаанализе Кокрановской группы инфликсимаб превосходил плацебо в поддержании ремиссии с относительным риском (RR) 2,50, 95 % ДИ 1,64−3,80 (p < 0,0001), цертолизумаб пегол — RR 1,68, 95 % ДИ 1,30−2,16 (p < 0,0001). В исследовании CHARM адалимумаб поддерживал ремиссию лучше, чем пла- цебо, RR 3,28, 95 % ДИ 2,13−5,06. Биологические аген- ты продемонстрировали также достоверную разницу по сравнению с плацебо в выраженности стероидсбе- регающего эффекта.

Обострение на фоне поддерживающей тера- пии азатиоприном

Положение ECCO 6E. В случаях развития обо- стрения на фоне поддерживающей терапии аза- тиоприном   или   меркаптопурином   необходимо

 

 

 

оценить приверженность к лечению и оптимизиро- вать дозу. Следует рассмотреть возможность изме- нения поддерживающей терапии с переходом на ме- тотрексат [EL1b, RG B] или анти-TNF-терапию [EL1a, RG B]. При локализованном поражении также сле- дует рассмотреть вариант хирургического лече- ния [EL4, RG D].

При развитии обострения на фоне стандартных поддерживающих доз азатиоприна или меркаптопу- рина доза может быть повышена (более 2,5 мг/кг/сут или более 1,5 мг/кг/сут) до развития лейкопении [EL3, RG D] или в соответствии с концентрациями 6-тиогуанин-нуклеотидов [EL2a, RG B]. Другими воз- можными вариантами являются применение мето- трексата или анти-TNF-терапия.

Поддерживающая терапия после индукции ремиссии анти-TNF-агентами

Положение ECCO 6F. Если ремиссия была индуциро- вана анти-TNF-агентами, показана поддерживающая терапия с их регулярным введением [EL1b, RG B]. Так- же может применяться азатиоприн — в комбинации с анти-TNF-агентами или в качестве монотерапии у пациентов, ранее не получавших тиопурины [EL2b, RG C].

Поддерживающая терапия с регулярным вве- дением анти-TNF-агентов дает лучшие результаты по большинству клинических точек эффективности, чем эпизодическая биологическая терапия в режиме

«по требованию» [EL1b]. Дополнение этой терапии иммуномодуляторами у пациентов, ранее не отвечав− ших на тиопурины или метотрексат, не повышает эф- фективность терапии [EL1b]. Однако у пациентов, ко- торые ранее не получали ни иммуномодуляторы, ни биологическую терапию, комбинированное лечение анти-TNF-агентами и иммуномодуляторами является более эффективным, чем монотерапия каждым их этих препаратов [EL1b].

Продолжительность поддерживающей терапии

Положение ECCO 6G. Для пациентов, находящихся в ремиссии на фоне поддерживающей терапии аза- тиоприном, вопрос о ее прекращении может рассма- триваться через 4 года ремиссии [EL2b, RG C]. С каж- дым пациентом индивидуально следует обсудить возможную пользу и риск продолжения поддерживаю- щей терапии.

В двойном слепом плацебо-контролируемом ис- следовании у пациентов, находящихся в ремиссии на терапии азатиоприном в течение 3,5 лет, при срав− нении прекращения лечения азатиоприном против

продолжения поддерживающей терапии через 18 мес частота обострения  составила 21  % (9/43)  в группе плацебо и 8 % (3/40) в группе, продолжавшей прини- мать азатиоприн. По результатам наблюдения в тече- ние 54 мес за 66 пациентами, прекратившими прием азатиоприна, кумулятивная вероятность обострения достигла 14 % через год после отмены, 53 % — через 3 года и 63 % — через 5 лет. Из 32 пациентов с обостре- нием в 23 случаях была возобновлена монотерапия азатиоприном, что позволило снова индуцировать ремиссию у 22 человек. Основная проблема длитель- ного приема азатиоприна связана с повышением ри- ска развития неходжкинских лимфом. Однако польза от лечения  превышает  этот  риск,  особенно  при  БК в молодом возрасте, когда исходная вероятность раз- вития лимфомы минимальна, а ожидаемая продолжи- тельность жизни наиболее высокая.

Положение ECCO 6H. В отношении продолжи- тельности поддерживающей терапии метотрек- сатом или анти-TNF-агентами рекомендации дать невозможно, хотя при необходимости может рас- сматриваться пролонгированное применение этих медикаментов [EL3, RG C]. Следует индивидуально обсуждать потенциальные риски и пользу.

Прекращение поддерживающей терапии мето- трексатом, также как и в случаях лечения азатио- прином, сопряжено с высокой частотой рецидивов заболевания. По результатам проспективного исследо- вания с участием 41 пациента с БК, достигших ремис- сии на метотрексате и получавших поддерживающую терапию этим препаратом в течение в среднем 18 мес, после ее прекращения вероятность обострения через год составила 29 %, через 2 года — 41 % и через 3 года — 48 %. В другом ретроспективном исследовании шанс остаться в ремиссии после прекращения 18-ме- сячной поддерживающей терапии метотрексатом составил через 6, 12 и 18 мес соответственно 42, 21

и 16 %.

В проспективном  исследовании  с  участием 115 пациентов, получавших в течение года комбини- рованную непрерывную  терапию  инфликсимабом и азатиоприном либо метотрексатом и находящихся в стабильной ремиссии без КС не менее 6 мес, после отмены инфликсимаба с сохранением стабильной дозы иммуномодуляторов через 12 мес наблюдения рецидив БК был зарегистрирован у 45 пациентов. Возобновление терапии инфликсимабом у этих паци- ентов характеризовалось хорошей переносимостью и позволило снова достичь ремиссии.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Baumgart D.C., Sandborn W.J. Crohn’s disease // Lanc 2012;

380; 590−605.

  1. Nationwide prevalence of inflammatory bowel disease in Sweden: a population-based register study / К. Büsch [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2014; 39: 57−68.
  2. East-West gradient in the incidence of inflammatory bowel disease in Europe: the ECCO-EpiCom inception cohort / Burisch [et al.] // Gut. 2013; 63: 588−597.
  1. Golovics P. Inflammatory bowel disease course in Crohn’s disease: Is the natural history changing? // World Gastroenterol. 2014; 20: 3198.
  2. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Current management / А. Dignass [et al.] // Crohns. Colitis. 2010; 4: 28−62.

 

Поступила 01.06.2014

 

 

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ: МАТЕРИАЛЫ СПЕЦИАЛЬНОЙ КОНФЕРЕНЦИИ ЕВРОПЕЙСКОЙ АССОЦИАЦИИ

ПО ИЗУЧЕНИЮ ПЕЧЕНИ (2013) И СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

 

Д.И. Гавриленко

 

Гомельский государственный медицинский университет

 

 

 

 

Европейская ассоциация по изучению печени (EASL) в мае 2013 г. в Барселоне провела монотематическую конференцию по бактериальным инфекциям при циррозе печени. Конференция собрала большое количество исследователей дан- ной проблемы и клиницистов, имеющих представления и обширные познания по обсуждаемой теме. Настоящая статья является изложением автори- тетных мнений относительно менеджмента бактериальных инфекций при циррозе печени, которые были суммированы и представлены в виде рукописи в Journal Hepatology (2014).

KEYWORDS                                                                                                                             

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

цирроз печени, бактериальные инфекции, спонтанный бактериальный перитонит, полирезистентные бактерии, биомаркеры

 

 

cirrhosis, bacterial infections spontaneous bacterial peritonitis, multiresistant bacteria, biomarkers

The European Association for the Study of the Liver (EASL) decided to hold a Special Conference on Bacterial Infections in cirrhosis in May 2013 in Barcelona. The conference gathered a large number of clinical and basic scientists as well as clinicians with special interest on the topic who had presentations and extensive discussions on the main areas of the field. Present article is conclusions of authoritative opinions concerning management of bacterial infections in cirrhosis which have been summarized and presented in the form of the manuscript Journal Hepatology (2014).

 

 

 

 

В мае 2013 г. в Барселоне состоялась монотема- тическая конференция по бактериальным инфекциям при циррозе печени (ЦП). Основные вопросы, обсуж- давшиеся на конференции: проблема мультирези- стентных микроорганизмов, патогенез  бактериаль- ных инфекций при ЦП, последствия бактериальных инфекций, биомаркеры и ранний диагноз.

Участники EASL Special Conference констатирова- ли, что бактериальные инфекции представляют собой распространенную проблему  при  циррозе  печени и в настоящее время являются одной из самых частых причин госпитализации данной группы пациентов. Различные инфекции обнаруживаются при поступле- нии или развиваются во время госпитализации у лиц с ЦП в 4−5 раз чаще, чем у пациентов с другой патоло- гией, госпитализированных в неинфекционный ста- ционар. Спонтанный бактериальный перитонит (СБП) и инфекции мочевых путей — самые частые инфекции, далее следуют пневмония, инфекции кожи и мягких тканей, бактериемия. Неблагоприятные прогности- ческие факторы, связанные с увеличением риска развития инфекции, — декомпенсация печеночной недостаточности, варикозное кровотечение, низкий уровень белка асцитической жидкости (АЖ), эпизод СБП в анамнезе и госпитализация. Инфекции при ЦП протекают тяжелее в сравнении с пациентами без ЦП и более вероятно сопровождаются развитием сеп- сиса с летальным исходом. Бактериальная инфекция в 3,75 раза увеличивает вероятность смерти паци- ентов с декомпенсированным ЦП, в течение месяца

смертность составляет 30 % и достигает 63 % в одно- летнем периоде. Несмотря на последние уточнения патогенеза, совершенствование профилактических мероприятий, бактериальные осложнения остаются одной из главных причин смертности среди пациентов с ЦП. Недавно было предложено рассматривать развитие инфекций у пациентов с ЦП как кри- тическую стадию прогрессирования заболева- ния [1, 2].

Приводим собственные данные и данные зару- бежных исследователей о частоте развития бактери- альных инфекций при ЦП (табл. 1).

Спектр наиболее частых осложнений был тра- диционным для ЦП — мочевая инфекция, пневмония, спонтанный бактериальный перитонит, бактерие- мия, инфекции кожи. По данным проспективного исследования (n = 151), в структуре инфекционных осложнений преобладала мочевая инфекция — 36,9 %, а ее частота в общей группе составила 20,5 % (95 % ДИ 14,1−26,9). Пневмония была вторым по частоте ин- фекционным осложнением — 28,6 % (15,9 %, 95 % ДИ 10,1−21,7 среди пациентов с ЦП). Рожистое воспале- ние отмечалось у 4 пациентов, а его частота — у 2,7 % (95 % ДИ 0,1−5,3). По результатам исследования АЖ, выполненного у 57 пациентов с ЦП и асцитом, СБП (с учетом всех вариантов) установлен в 6 случаях (10,5 %, 95 % ДИ 4,0−21,5). Такие данные сопоставимы с минимальным порогом распространенности СБП, по литературным данным (10,5 % против 10−54 %). Ре- зультаты ретроспективного исследования указывают

 

 

Таблица 1

 

Частота бактериальных инфекций при циррозе печени (собственные результаты и данные зарубежных исследователей)

 

 

 

 

Виды инфекций
Собственные данные  

 

Данные зарубежных исследователей
Госпитализи- рованные пациенты, n = 151 [3] Секционные данные (пациенты с ЦП, умершие в стационаре), n = 308 [4] Секционные данные (пациенты с ЦП,

умершие вне стационара), n = 70 [4]
Спонтанный 10,5 3,6 1,0 10−54
бактериальный (n = 57) [5–9]
перитонит, %
Пневмония, % 15,9 31,5 17,1 14−21

[5–9]
Мочевая инфекция, % 20,5 8,8 10,0 7−41

[5–9]
Рожистое воспаление, % 2,7 1,0 0 11−17

[7, 10]
Бактериемия, % 26,1 - - 2,9−21
(n = 23) [5, 6, 7, 10]
Сепсис, % 0,7 4,2 0 14−41

[13, 14]
Другие, % 7,3 12,3 14,3 12−15

[7, 11, 12]
Всего, % 44,4 41,9 34,3 25−47
(95 % ДИ) (36,3−52,7) (36,3−47,6) (23,4−46,6) [5–12]

 

 

 

на значительную распространенность инфекционных осложнений у пациентов с ЦП, умерших в стационаре (n = 129, 41,9 %, 95 % ДИ 36,3−47,6) и на амбулаторном

этапе (n = 24, 34,3 %, 95 % ДИ 23,4−46,6).

Положения, касающиеся проблемы мультире- зистентных микроорганизмов. Большинство спон- танных инфекций (СБП, бактериемия) при ЦП вызыва- ются представителями семейства Enterobacteriaceae и неэнтерококковыми стрептококками. Как следствие, для лечения и профилактики инфекционных ослож- нений широко использовались β-лактамы и фтор- хинолоны. Эта особенность вместе с постоянно уве- личивающимся числом инвазивных манипуляций, которым в настоящее время подвергаются пациенты с ЦП, привели к важным эпидемиологическим изме- нениям бактериальных инфекций при ЦП: все чаще сообщается о спонтанных и вторичных инфекциях при ЦП с выделением неклассических и/или полире- зистентных бактерий.

Полирезистентные бактерии — патогены, устойчивые к трем и более из главных антибио- тических семей, включая β-лактамы [1]. Главные полирезистентные бактерии — представители Entero- bacteriaceae, продуцирующие расширенный спектр β-лактамаз (ESBL), неферментирующие грамотрица- тельные палочки, такие как Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia или Acinetobacter baumanii, метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus (MRSA)

и ванкомицин-чувствительные или устойчивые энте- рококки (VSE, VRE). Количество инфекций, вызванных этими бактериями, увеличилось в общей популяции главным образом из-за распространения так называе- мых штаммов с повышенной вирулентностью не толь- ко в стационаре, но и за его пределами. Эти штаммы высокого риска — определенные бактерии, способ- ные приобретать несколько механизмов устойчиво- сти и детерминант вирулентности. Кроме того, они

«эффективно» колонизируют различные участки тела человека, включая желудочно-кишечный тракт. В мно- гочисленных недавних исследованиях, проведен- ных в разных географических регионах, сообщается об увеличении распространения при ЦП инфекций, вызванных мультирезистентными бактериями. Удель- ный вес инфекций, вызванных мультирезистентными штаммами, зависит от места пребывания пациента с ЦП: 23−39 % внутрибольничных инфекций, 14−41 % эпизодов, связанных с объектами здравоохранения, и 0−16 % среди внебольничных инфекций.

Исследование также продемонстрировало, что инфекции, вызванные полирезистентными штаммами бактерий, в сравнении с чувствительными штаммами чаще были связаны с отсутствием ответа на лечение, ассоциировались  с  развитием  септического  шока и чаще были причиной госпитальной смерти.

По данным нашего проспективного исследова- ния, у пациентов с ЦП мочевая инфекция была самым

 

 

 

распространенным инфекционным осложнением. При этом по результатам культурального исследова- ния мочи из 16 положительных образцов некоторые выделенные микроорганизмы имели свойства поли- резистентных штаммов (табл. 2).

Мочевая инфекция являлась самым распростра- ненным, но, предположительно, нетяжелым инфекци- онным осложнением ЦП (по результатам проспектив− ного исследования). Так, пациенты с ЦП с инфекциями и без не различались по срокам пребывания в стаци- онаре (U[67; 84] = 2508,0, р = 0,251). Однако при исклю-

чении из сравнения случаев изолированной моче-

вой инфекции (n = 21) было получено статистически значимое различие по длительности стационарного лечения (U[46; 84] = 1481,0, р = 0,028). Следовательно, более тяжелые инфекции (СБП, пневмония, а также сочетания инфекций) задерживают пациентов с ЦП в стационаре. Кроме того, после оценки степени тя- жести ЦП по шкале Child-Pugh и сравнения селек- тивных групп по количеству пунктов статистически значимые различия отсутствовали (U[67; 84] = 2316,0, р = 0,062). Здесь также было использовано исключение случаев изолированной мочевой инфекции и в ре- зультате получено статистически значимое различие по количеству пунктов класса тяжести (U[46; 84] = 1475,5, р = 0,026). Изолированная мочевая инфекция не при- водила к увеличению сроков госпитализации и не была связана с более тяжелым течением основного заболевания. Для подтверждения предположения выполнено сравнение группы пациентов с изолиро- ванной мочевой инфекцией (n = 21) с пациентами без инфекций (n = 84). Обнаружено, что сравниваемые группы действительно не имели статистически значи- мых различий по длительности пребывания в стаци- онаре (U[21; 84] = 840,5, р = 0,740) и количеству пунктов классов тяжести ЦП (U[21; 84] = 737,0, р = 0,245). Таким об- разом, изолированная мочевая инфекция может быть вариантом нетяжелого инфекционного осложнения при ЦП. В то же время наблюдались сочетания моче- вой инфекции в двух случаях с установленным СБП, в четырех — с пневмонией, в трех — с бактериемией и в одном случае с сепсисом. При этом нельзя было от- вергнуть мочевую инфекцию как источник для пере- численных более тяжелых видов инфекций.

Положения, касающиеся патогенеза бактери- альных инфекций при циррозе печени. В настоя- щее время признано, что развитие бактериальных инфекций при ЦП реализуется путем взаимодействия ряда факторов — микробиоты кишки, кишечной про- ницаемости, бактериальной транслокации (БТ) и им- мунодефицита (приобретенного или генетического).

Микробиота кишки. Известно, что в норме па- тологическая БТ не возникает благодаря ассоцииро- ванной с кишечником лимфатической ткани (GALT), которая держит кишечные бактерии под жестким контролем, а также кишечным бактериям, которые оказывают стимулирующее воздействие на иммун- ную систему хозяина; дисбаланс в этой области может

Таблица 2

 

Полирезистентные штаммы бактерий, выделенные при культуральном исследовании мочи пациентов с циррозом печени

 

 

Микроорганизмы
Резистентность к антибиотикам
Escherichia coli Линкомицин, эритромицин, оксациллин, амоксициллин/ клавуланат, цефтриаксон,
Escherichia coli Линкомицин, эритромицин, оксациллин
Acinetobacter Амикацин, ванкомицин, линезолид,  цефтриаксон
Pantoea agglomerans (Enterobacter agglomerans) Фуразолидон, амоксициллин/ клавуланат, цефтазидим, цефоперазон, цефтриаксон, цефепим
Enterococcus spp. Гентамицин, линкомицин, ципрофлоксацин,  оксациллин, цефазолин, цефтриаксон

 

 

привести к БТ и проникновению кишечных бактерий во внутреннюю среду организма. Значительное место в развитии этого дисбаланса отводится синдрому из- быточного кишечного бактериального роста (СИБР), предполагается роль качественных изменений ки- шечной микрофлоры. Известно, что СИБ — характер- ная особенность пациентов с ЦП ввиду изменений стенки кишки в условиях портальной гипертензии, угнетения моторики кишки, нарушений продукции соляной кислоты, желчи; имеются доказательства, что СИБР сопровождается БТ.

Дисфункция кишечного барьера. Увеличение кишечной   проницаемости   было   установлено   как в эксперименте, так и в клинике при тяжелых заболе- ваниях печени. Выявлены изменения в белках плотных контактов, несовершенство преэпителиального за- щитного слоя, в частности таких компонентов, как IgA, желчных липидов и антибактериальных пептидов, что способствует  вторжению  жизнеспособных  бактерий.

Генетическая предрасположенность к бак- териальным инфекциям. Внеклеточные бактерии распознаются мембранными toll-подобными рецеп- торами (TLR) и внутриклеточными Nod-рецепторами (NLR), включая NOD2 и NLRP3, которые приводят к ак- тивации транскрипционного нуклеарного  фактора-κВ (NF-κB) и выработке антибактериальных пептидов. Авторы приводят результаты ряда исследований, ко- торые указывают на наличие полиморфизма генов, обеспечивающих барьерную функцию слизистой оболочки кишки и БТ, создают генетические факторы риска для СБП и других инфекций при ЦП.

Иммунная дисфункция. На конференции впер- вые было использовано такое определение, как цир- роз-ассоциированная  иммунная  дисфункция   (CAID),

 

 

 

и констатировано, что при ЦП имеются множествен- ные дефекты в различных звеньях иммунной защиты и иммунная недостаточность, которая затрагивает врожденный и адаптивный иммунный ответ: редук- ция способности к фагоцитозу и мобилизации моно- нуклеарных фагоцитов и нейтрофилов, снижение пролиферации T- и В-клеток в ответ на действие ми- тогенов CD40/TLR9, низкая цитотоксическая актив− ность NK и др. Подчеркнута важность снижения при ЦП способности печени к нейтрализации кишечных бактерий: это связано с уменьшением числа монону- клеаров печени, являющейся органом ретикулоэндо- телиальной системы, с наличием порто-системного шунтирования с непрерывной стимуляцией клеток иммунной системы микробными компонентами, со снижением синтеза молекул системы врожденного иммунного ответа. Эти особенности и обусловливают многофакторный патогенез СAID.

Положения, касающиеся последствий бакте- риальных инфекций. Значительное место на кон- ференции уделялось последствиям бактериальных инфекций, которые становятся причиной декомпен- сации ЦП с развитием декомпенсации печеночной недостаточности или полиорганной недостаточно- сти, что ассоциируется с высоким риском кратко- срочной смерти.

«Острая-на-хроническую печеночная недо- статочность» (acute-on-chronic liver failure — ACLF). Состояние, когда на фоне ЦП развивается острая пе- ченочная недостаточность, стало определяться тер- мином «острая-на-хроническую печеночная недоста- точность». Данное понятие появилось в публикациях ведущих гепатоголов мира с 2009 г. [2, 1519].

Последнее многоцентровое (восемь Европей− ских стран) исследование CANONIC являлось факти- чески итоговым этапом, в результате которого были предложены диагностические критерии ACLF [2]. Синдром «острой-на-хроническую» печеночной не- достаточности устанавливался на основании крите- риев, предложенных R. Moreau et al. в соответствии со шкалой CLIF-SOFA (Chronic Liver Failure-Sequential Organ Failure Assessment) [2], созданной на основе оригинальной шкалы SOFA, разработанной и пред- ставленной J.L. Vincent et al. в 1996 г. [20].

С учетом большой практической значимости про- блемы приводим данные определения и шкалы (табл. 3, 4).

Определения CLIF-SOFA (Chronic Liver Failure (CLIF) -Sequential Assessment of Organ Failure (SOFA):

печеночная недостаточность определяется как повышение уровня билирубина до 12 мг% и более;

почечная недостаточность определяется как по- вышение сывороточного креатинина до 2 мг% и более или использование почечно-заместительной терапии; церебральная    недостаточность    определяется

как ПЭ III или IV ст. по West Haven;

недостаток коагуляции определяется как нару- шение МНО более 2,5 и/или число тромбоцитов ме- нее 20 х 109/л;

недостаточность кровообращения определяется как использование допамина, добутамина или терли- прессина;

респираторная недостаточность определяется как соотношение парциального давления кислорода (PaO2)/фракция O2 во вдыхаемом воздухе (FiO2) 200

или менее или пульсоксиметрия насыщения/ FiO2 200

или менее.

 

 

Таблица 3

 

Шкала CLIF-SOFA

 

Органы/системы 0 1 2 3 4
Печень: билирубин, мг% < 1,2 ≥ 1,2…≤ 1,9 ≥ 2…≤ 5,9 ≥ 6…≤ 12 ≥ 12
Почки: креатинин, мг/дл < 1,2 ≥ 1,2…≤ 1,9 ≥ 2…≤ 3,5 ≥ 3,5…≤ 5 ≥ 5
Мозг (ПЭ), степень 0 1 2 3 4
Коагуляция (МНО), величина < 1,1 ≥ 1,1…≤ 1,25 ≥ 1,26… ≤ 1,5 ≥ 1,51…≤ 2,5 > 2,5

или тромбоциты

≤ 20 х 109/л
Циркуляция  (среднее артериальное давление — МАР), мм рт. ст. ≥ 70 < 70 Допамин

≤ 5 мкг/кг/мин, или добутамин, или терлипрессин
> 5 мкг/кг/мин …≤ 15 мкг/кг/мин, или эпинефрин

≤ 0,1 мкг/кг/мин, или норэпинефрин

≤ 0,1 мкг/кг/мин
≥ 15

≥ 0,1

≥ 0,1
Легкие: PaO2/FiO2 или SpO2/FiO2 > 400

> 512
≤ 400

> 357…≤ 512
≤ 300

> 214… ≤ 357
≤ 200

> 89…≤ 214
≤ 100…≥ 89

Примечания:

  1. Коэффициент пересчета общего билирубина: мкмоль/л × 0,0585 = мг%, мг% × 17,1 = мкмоль/л. Коэффициент пересчета креа- тинина: мкмоль/л × 0,0113 = мг/дл. Коэффициент пересчета мочевины: ммоль/л азота мочевины × 2,801 = мг/дл азота мочевины, мг% мочевины × 0,467 = мг% азота мочевины.
  2. Серые поля указывают на диагностические критерии органной недостаточности.

 

 

 

Таблица 4

Таблица 5

 

 

 

Степень ACLF Определения
Нет ACLF Нет органной недостаточности Недостаточность одного органа/си- стемы (печени, коагуляции, цирку- ляции, легких) + креатинин

< 1,5 мг% + отсутствие ПЭ

Только церебральная недостаточ- ность + креатинин

< 1,5 мг% + отсутствие ПЭ
ACLF-1 Недостаточность одного органа/ системы (печени, коагуляции, цир- куляции, легких) + креатинин 1,5…≤ 1,9 мг% + ПЭ 1−2 ст.

Только церебральная недостаточ- ность + креатинин 1,5…≤ 1,9 мг% +

+ отсутствие ПЭ
ACLF-2 Недостаточность 2 органов
ACLF-3 Недостаточность 3 органов и более
 

Определение степени ACLF

Частота  компонентов  «острой-на-хроническую» печеночной  недостаточности

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Учитывая значимость приведенных новых по- нятий относительно декомпенсации ЦП, приводим результаты собственных данных. Оценить наличие синдрома «острой-на-хроническую» печеночной не- достаточности по результатам ретроспективного анализа не представляется возможным из-за отсут- ствия ряда критериев. Поэтому ниже представлены данные проспективного исследования. Так, из 151 па- циента, включенного в исследование, у 44 (29,1 %, 95 % ДИ 22,0-37,1) развилась острая декомпенсация ЦП, которая соответствовала критериям «острой-на- хроническую» печеночной недостаточности (ACLF). В табл. 5 представлена частота компонентов ACLF в селективной группе пациентов с ACLF и общей груп- пе пациентов с ЦП.

Как видно из представленных данных, зако- номерно наиболее часто у пациентов отмечалось повышение уровня билирубина, что, согласно кри- териям ACLF, отвечает понятию «печеночная недо- статочность». Почечная недостаточность, недоста- точность кровообращения и ПЭ наблюдались реже — каждый из синдромов у одного из 4 пациентов с ACLF или у 7-8 % в общей группе. Нарушения коагуляции и респираторная недостаточность встречались реже.

При интегральной оценке тяжести ACLF было установлено значительное преобладание 1-й степени, которая характеризуется недостаточностью одного органа (табл. 6).

Далее, следуя цели работы, выполнен сравни- тельный анализ структуры и составляющих ACLF у па- циентов с бактериальными инфекциями и без (табл. 7).

Синдром ACLF чаще (37,7 % против 22,6 %) раз- вивался у пациентов с бактериальными инфекциями (χ2 = 3,90, р = 0,048), бактериальные инфекции уве- личивают риск развития ACLF (RR) в 1,7 раза (95 %

 

 

 

 

Степень ACLF
Частота в группе пациентов

с ACLF, n = 44,

абс. (%)
Частота в общей группе госпита- лизированных пациентов,

n = 151,

абс. (%; 95 % ДИ)
Печеночная 31 31
недостаточность (70,5) (20,5; 14,4−27,9)
Почечная 12 12
недостаточность (27,3) (8,0; 4,2−13,5)
Печеночная 11 11
энцефалопатия (25,0) (7,3; 3,7−12,7)
Гипокоагуляции 3 3
(6,8) (2,0; 0,4−5,7)
Недостаточность 11 11
кровообращения (25,0) (7,3; 3,7−12,7)
Респираторная 2 2
недостаточность (4,6) (1,3; 0,2−4,7)
 

Таблица 6

 

Структура  тяжести  «острой-на-хроническую» печеночной  недостаточности

 

 

 

 

Степень ACLF
Частота в группе пациентов

с ACLF, n = 44,

абс. (%)
Частота в общей группе госпита- лизированных пациентов,

n = 151,

абс. (%; 95 % ДИ)
ACLF-1 30 (68,2) 30 (19,9; 13,5−26,3)
ACLF-2 7 (15,9) 7 (4,6; 1,3−7,9)
ACLF-3 7 (15,9) 7 (4,6; 1,3−7,9)

 

 

 

ДИ 1,0-2,7). Число пациентов, которых необходимо подвергнуть фактору риска, чтобы получить один исследуемый исход (Number Need to Harm, NNH), составляет 6,8 (95 % ДИ 4,1-5,5). Иными словами, в среднем из 6 пациентов с ЦП, имеющих инфекцион- ные осложнения, у одного развивается ACLF. Кроме того, установлено, что у пациентов с бактериальными инфекциями в большинстве случаев была 2-я и 3-я степени ACLF. Среди составляющих изучаемого син- дрома у пациентов с инфекциями чаще наблюдалась ПЭ. При оценке отношения шансов (OR) установлена взаимосвязь инфекции с ПЭ с правдоподобностью 14,6 (95 % ДИ 1,8-116,9), а относительный риск (RR) развития ПЭ увеличен в 12,5 раза (95 % ДИ 1,64-95,5). В среднем из каждых 7 пациентов с бактериальными инфекциями и развившейся ACLF у одного следует ожидать появления/прогрессирования ПЭ (NNH = 7,3,

 

 

 

95 % ДИ 5,2-9,4). Также чаще развивалась недостаточ- ность кровообращения, критерием которой была за- висимость от поддержки вазопрессорами (р = 0,003). Предположительно, циркуляторная недостаточность у пациентов с ЦП и инфекциями может быть обуслов− лена относительной надпочечниковой недостаточно- стью. Исследователями проблемы показано, что даже у некритических пациентов с ЦП адренергическая не- достаточность ассоциировалась с более значитель- ным ухудшением гемодинамики и почечной функции, высокой вероятностью развития тяжелого сепсиса, гепаторенального синдрома 1-го типа и более высо- кой краткосрочной летальностью [1]. По остальным составляющим ACLF статистически значимых разли- чий не получено.

Воспаление. Авторы подчеркивают роль ком- понентов бактерий (например,  липополисахари- дов грамотрицательных бактерий), которые могут инициировать формирование провоспалительного статуса иммунной  системы  хозяина,  приводящего к повреждению тканей и отказу органа, чрезмерно- го производства провоспалительных цитокинов при ЦП, высвобождения погибающими клетками ядерных молекул (DAMPs), стимулирующих врожденную им- мунную систему через различные рецепторы и запу- скающих воспаление, а также других механизмов, об- условленных бактериальными инфекциями, которые могут привести к некрозу клеток.

Повреждение печени. Обращается внимание на вызванное инфекцией повреждение ткани пече- ни, тогда как у здоровых лиц имеется толерантность к эффектам воспалительного ответа. Цирротическая печень  неадекватно  воспринимает  эффекты  ЛПС

и TNF-α. Поэтому опосредованный инфекционным осложнением ЦП отказ органа может быть связан не только с чрезмерным провоспалительным ответом, но и со снижением «печеночной толерантности».

Почечная недостаточность. Авторы подтвер- дили установленную роль бактериальных инфекций в патогенезе почечной недостаточности при ЦП. Па- циенты со СБП с признаками провоспалительного статуса даже без шока подвержены риску развития почечной недостаточности. Отмечено, что у таких па- циентов почечная недостаточность часто развивает- ся в то время, как инфекция разрешилась после анти- бактериальной терапии, тем самым поддерживается предположение, что отказ органа является резуль- татом скорее чрезмерного воспалительного ответа хозяина и, как следствие, изменений гемодинамики, чем непосредственного действия бактерий.

Печеночная энцефалопатия. Является хорошо установленным следствием бактериальных инфек- ций. Результаты и клинических, и экспериментальных данных показывают, что инфекции могут привести к отеку мозга у пациентов с ЦП, хотя преобладающий механизм развития отека головного мозга (внутри- клеточное или внеклеточное скопление жидкости) не установлен, возможно присутствуют оба.

Коагулопатия. У пациентов с ЦП и инфекциями нередко обнаруживается нарушение коагуляции (на- пример, ДВС, который может быть вызван провоспа- лительными цитокинами), при этом пациенты с ACLF страдают от нарушения гемостаза чаще, чем пациен- ты без острой печеночной недостаточности.

Варикозное кровотечение рассматривается как известный фактор риска развития бактериальной

 

 

 

 

 

Частота компонентов и форм различной тяжести

«острой-на-хроническую» печеночной недостаточности у пациентов с бактериальными инфекциями и без

Таблица 7

 

 

 

 

 

Степень ACLF
Число случаев у пациентов  

 

 

χ2 (p)
 

 

RR (95 % ДИ)
с инфекционными осложнениями,

n = 67,

абс. (%; 95 % ДИ)
без инфекционных осложнений,

n = 84,

абс. (%; 95 % ДИ)
Печеночная  недостаточность 15 (22,4; 12,4−32,4) 16 (19,1; 11,3−29,1) 0,25 (0,613) 1,2 (0,6−2,2)
Почечная  недостаточность 8 (11,9; 4,2−19,6) 4 (4,8; 1,3−11,8) (0,134) 2,5 (0,8−8,0)
Печеночная энцефалопатия 10 (14,9; 6,4−23,4) 1 (1,2; 0−6,5) (0,003) 12,5 (1,6−95,5)
Недостаток коагуляции 2 (3,0; 0−7,1) 1 (1,2; 0−6,5) (0,585) 2,5 (0,2−27,1)
Недостаточность кровообращения 10 (14,9; 6,4−23,4) 1 (1,2; 0−6,5) (0,003) 12,5 (1,6−95,5)
Респираторная  недостаточность 1 (1,5; 0−3,4) 1 (1,2; 0−6,5) (1,000) 1,3 (0,1−19,7)
ACLF, все случаи 25 (37,7; 25,8−49,9) 19 (22,6;14,2−33,1) 3,90(0,048) 1,7 (1,0−2,7)
ACLF-1 13 (19,4; 10,7−30,9) 17 (20,2;12,3−30,4) 0,02(0,898) -
ACLF-2 6 (9,0; 3,4−18,5) 1 (1,2; 0−6,5) (0,044) -
ACLF-3 6 (9,0; 3,4−18,5) 1 (1,2; 0−6,5) (0,044) -

 

 

 

инфекции у пациентов с ЦП, а эпизоды бактериальной инфекции в свою очередь могут увеличивать риск ва- рикозного кровотечения, хотя участники конферен- ции считают, что гипотеза должна быть подтверждена будущими  исследованиями.

Комментарий. Следует заметить, что авторы ссылаются лишь на одно исследование, указывающее на бактериальные инфекции как на фактор риска ва- рикозного кровотечения. Известны и другие работы, результаты которых прямо или косвенно связывают наличие инфекционного осложнения ЦП с развитием варикозного кровотечения или его рецидивом [2124].

Приводим также данные о распространенности гастроинтестинальных кровотечений,  в  том  числе и варикозных, по результатам собственных исследо- ваний (табл. 8).

В проспективном исследовании инфекционные осложнения у пациентов с ЦП не ассоциировались с наличием  гастроинтестинального  кровотечения, в том числе и варикозного.

Данные о случаях гастроинтестинального крово- течения у пациентов, умерших в стационаре (ретро- спективный анализ), представлены в табл. 9.

С учетом закономерно более высокой распро- страненности гастроинтестинальных кровотечений,

по данным ретроспективного анализа у пациентов, умерших с ЦП, в данной группе выполнен более под- робный анализ.

Следуя рекомендациям участников Специаль- ной конференции в Барселоне (2013), для проверки гипотезы о связи гастроинтестинального кровотече- ния с инфекциями из числа умерших в стационаре пациентов с ЦП (n = 308) была выделена группа с кро- вотечением из варикозных вен пищевода/желудка (n = 125; 40,6 %, 95 % ДИ 35,1-46,3). Еще у 25 пациен-

тов (8,1 %, 95 % ДИ 5,3-11,8) были установлены случаи неварикозного гастроинтестинального кровотечения (синдром Меллори-Вейса, язва желудка, 12-перстной кишки), которые  на  данном  этапе  не  включались в сравнительный анализ.

Пациенты с ЦП без кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта — 158 (51,3 %, 95 % ДИ 45,6-57,0) составили контрольную группу. Вопреки ожиданиям сравнительный анализ показал, что у пациентов с варикозным кровотечением бак- териальные осложнения встречались реже (30 %, 95 % ДИ 22,8-38,0) в сравнении с пациентами без кровотечения (53,2 %, 95 % ДИ 45,1-61,1; χ2 = 19,35, р < 0,001). Были проанализированы виды инфекций в селективных группах (табл. 11).

 

 

Таблица 8

 

 

 

 

 

Кровотечение
Проспективное  исследование, n = 151  

 

 

2

(р)
Пациенты

с бактериальными осложнениями,

n = 67
Пациенты

без бактериальных осложнений,

n = 84
абс. % абс. %
Гастроинтестинальное   кровотечение  

8
 

12,0
 

9
 

11,0
 

0,00 (0,982)
из верхних отделов, в том числе
варикозное 3 5,0 5 6,0
неварикозное 5 7,0 4 5,0
 

Гастроинтестинальное кровотечение у госпитализированных пациентов с инфекциями и без

 

 

 

 

χ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 9

 

Гастроинтестинальное кровотечение у госпитализированных пациентов с инфекциями и без (ретроспективный  анализ)

 

 

 

 

Кровотечение
Ретроспективное  исследование, n = 308  

 

 

χ2 (р)
Пациенты

с инфекциями, n = 129
Пациенты без инфекций,

n = 179
абс. % абс. %
Гастроинтестинальное   кровотечение  

45
 

34,9
 

105
 

58,7
 

16,96 (< 0,001)
из верхних отделов, в том числе
варикозное 34 26,4 91 50,8 18,63 (< 0,001)
неварикозное 11 8,5 14 7,8 0,05 (0,823)

 

 

 

Как показал анализ, отдельные наиболее частые инфекции (пневмония, пиелонефрит, сепсис), а также прочие инфекции (суммарно) статистически значимо чаще обнаруживались у пациентов без кровотечения из ВВП/Ж. Следовательно, можно предположить, что по существу у пациентов с ЦП, осложненном инфекци- ями, прогностическая значимость варикозного кро- вотечения существенно снижается, что может быть подтверждением весомости вклада инфекций в при- чины смертельных исходов при ЦП. Такое предпо- ложение подкрепляется и значительной распростра- ненностью инфекционных осложнений. По данным нашего исследования, инфекционные осложнения при ЦП встречаются с такой же частотой, как и вари- козные кровотечения (41,9 % vs 40,6 %). Следует отме- тить, что не все инфекционные осложнения, как и ва- рикозные кровотечения, являются непосредственной причиной смерти у пациентов с ЦП.

Кроме варикозных кровотечений, у пациентов с ЦП обнаруживались не менее серьезные невари- козные гастроинтестинальные кровотечения. Учиты- вая, что такие кровотечения патогенетически связаны с портальной гипертензией, была сформирована груп- па, включающая пациентов с варикозными и невари- козными гастроинтестинальными  кровотечениями из верхних отделов ЖКТ (n = 150). Для сравнительно- го анализа использовалась контрольная группа паци- ентов без кровотечений (n = 158). Среди пациентов

с верхним гастроинтестинальным кровотечением ин- фекционные осложнения были обнаружены в 45 слу- чаях (30,0 %, 95 % ДИ 22,8-38,0), при этом у лиц с ва- рикозным кровотечением — в 34 случаях (27,2 %, 95 % ДИ 19,6-35,9). Основные виды инфекций представлены в табл. 12.

При сравнительном анализе отдельных видов ин- фекционных осложнений в группах пациентов с гастро- интестинальным кровотечением и без сохранялись

 

 

Таблица 10

 

Структура кровотечений

в ретроспективном исследовании

 

 

Кровотечение
Пациентов

в общей группе, n = 308
абс. %; 95 % ДИ
Всего верхних гастроинтестинальных кровотечений 150 48,7; 43,0−54,4
Кровотечение

из варикозных вен пищевода/желудка
125 40,6; 35,1−46,3
Неварикозное гастроинтестинальное кровотечение 25 8,1; 5,3−11,8

 

 

Таблица 11

 

 

Сравнительная характеристика видов инфекций у пациентов с варикозным кровотечением и без

 

 

Бактериальные инфекции
Пациенты c кровотечением из варикозных вен, n = 125 Пациенты без кровотечения из варикозных вен, n = 158  

 

χ2
 

 

р
абс. % абс. %
Пневмония 28 22,4 59 37,3 7,32 0,007
Пиелонефрит 4 3,2 21 13,3 - 0,003
Сепсис 1 0,8 11 7,0 - 0,007
Прочие 7 5,6 30 19,0 9,86 0,002

 

Таблица 12

 

Сравнительная характеристика видов инфекций

у пациентов с гастроинтестинальным кровотечением и без

 

 

 

Бактериальные инфекции
Пациенты

c гастроинтестинальным кровотечением, n = 150
Пациенты

без  гастроинтестинального кровотечения, n = 158
 

 

χ2
 

 

р
абс. % абс. %
Пневмония 38 25,3 59 37,3 5,14 0,023
Пиелонефрит 6 4,0 21 13,3 7,13 0,007
Сепсис 2 1,3 11 7,0 - 0,012
Прочие 8 5,3 30 19,0 12,03 0,001
Сочетание инфекций 6 4,0 34 21,5 20,90 < 0,001

 

 

 

статистически значимые различия, а также суммарно по количеству пациентов с инфекциями (χ2 = 16,96, р < 0,001). Фактически у каждого второго пациента без кровотечения были обнаружены разнообразные инфекции (n = 84, 53,2 %, 95 % ДИ 45,1−61,1), у 21,5 % —

сочетания видов инфекций (95 % ДИ 15,4-28,8). Сочетания инфекционных осложнений также статисти- чески значимо чаще были обнаружены у пациентов без гастроинтестинального кровотечения (χ2 = 20,90, р < 0,001).

Далее была предпринята попытка уточнить фак- торы, которые могли повлиять на такой результат. Для сравнительного анализа основных характеристик ис- пользовались группа пациентов с ЦП с верхним га- строинтестинальным кровотечением и группа паци- ентов с ЦП без кровотечения (контрольная группа). Также отдельно был выполнен сравнительный анализ некоторых характеристик пациентов с варикозным кровотечением и контрольной группы (табл. 13).

Признак, по которому были получены статистиче- ски значимые различия, длительность пребывания в стационаре до летального исхода (U[150; 158] = 9772,5

р = 0,008). Пациенты с гастроинтестинальным крово-

течением имели более короткий период госпитали- зации в сравнении с пациентами без кровотечения, различия были статистически значимыми.

Установлено, что из 150 пациентов с гастроин- тестинальным кровотечением у большинства это осложнение было основной причиной госпитализа- ции (n = 95, 63,3 %, 95 % ДИ 55,1-71,0). Данную группу пациентов сравнили по длительности госпитализа- ции с пациентами, у которых гастроинтестинальное кровотечение развилось в стационаре (n = 55).

Пациенты, у которых гастроинтестинальное кро- вотечение было причиной обращения за медицин- ской помощью (n = 95), вскоре после госпитализации умирали — Me длительности пребывания в стациона- ре составила 2 койко-дня (Р25 = 1; Р75 = 6). При этом

более 1/3 таких пациентов умирали в первые сутки (n = 39, 38,25 %). Следует отметить, что среди 39 паци- ентов, умерших с кровотечением в первые сутки, ин- фекции обнаружены лишь у 10,3 % (n = 4). Аналогичный показатель у пациентов без кровотечения был боль- ше и составил 27,3 % (у 9 из 33), но статистической разницы не получено (p = 0,073). Кроме того, пациен- ты, у которых кровотечение развивалось в течение госпитализации (n = 55, 36,7 %, 95 % ДИ 29,0-44,9), также не имели статистически значимых различий по частоте (χ2 = 2,10, р = 0,147) и видам инфекций в сравнении с контрольной группой. Естественно, что прогноз при гастроинтестинальном кровотече- нии зависит от объема кровопотери. Оценить объ- ем  кровопотери  при  ретроспективном  анализе  не представляется возможным, но очевидно, что паци- енты с кровотечением, развившимся в стационаре, быстрее получали гемостатическую и направленную на восполнение ОЦК терапию, в отличие от пациентов, госпитализированных по поводу гастроинтестиналь- ного  кровотечения.  Далее,  вследствие  удлинения периода госпитализации, так же, как и пациенты без кровотечения, были подвержены инфекциям. И хотя эта работа выполнена по данным ретроспективно- го анализа медицинских карт умерших пациентов, значение профилактики инфекционных осложнений у  госпитализированных  лиц  с  ЦП  подчеркивается двумя  выводами:  распространенностью  инфекций у данной категории пациентов, сопоставимой с тра- диционными осложнениями ЦП; зависимостью числа инфекционных эпизодов от длительности пребывания в стационаре. Увеличение длительности пребывания в стационаре пациента с ЦП, находящегося в листе ожидания для планируемой операции трансплантации печени, в перспективе повышает вероятность исполь- зования единственно эффективного метода лечения ЦП. Если придерживаться мнения, что пациенты с га- строинтестинальным  кровотечением  не  доживали

 

 

Таблица 13

 

Сравнительная характеристика пациентов с гастроинтестинальным кровотечением и без

 

 

Признак
Пациенты

c кровотечением, n = 150
Пациенты

без кровотечения, n = 158
 

U/χ2
 

р
Возраст, лет, Ме [Р25; Р75] 52 [45; 59] 54 [45; 60] 11166,0 0,381
Пол, абс. (%): - - - -
мужчин 104 (69,3) 97 (61,4)
женщин 46 (30,7) 61 (38,6) 2,14 0,143
Асцит, абс. (%) 134 (89,3) 129 (81,7) 3,65 0,056
Гидроторакс, абс. (%) 33 (22,0) 48 (30,4) 2,79 0,095
Оперативное вмешательство, абс. (%) 14 (9,3) 15 (9,5) - 0,961
Сахарный диабет, абс. (%) 9 (6,0) 20 (12,7) 3,26 0,071
Длительность пребывания в стационаре, дни, Ме [Р25; Р75] 5 [1; 11] 7 [3; 14] 9772,5 0,008

 

 

 

до развития инфекционных осложнений, то для оцен- ки распространенности инфекций у таких пациентов необходим анализ в группе выживших после крово- течения. С этой целью была выделена группа паци- ентов с ЦП, проживших после эпизода кровотечения 3 суток и более. Данный отрезок времени выбран как необходимый для возможного развития нозоко- миальной инфекции (48-72 ч) в случае, если пациент поступал с кровотечением, тем более что у большин- ства пациентов с установленным гастроинтестиналь- ным кровотечением (63,3 %) это осложнение было поводом для госпитализации (табл. 14). У пациентов с более длительным периодом нахождения в стацио- наре после эпизода кровотечения (более 3 суток) при уменьшении выборки группы значительного измене- ния относительного числа инфекций не происходило.

Как видно из представленных данных, пациенты, прожившие после кровотечения 3  суток  и  более, не имели статистически значимых различий по ча- стоте инфекций суммарно и основным видам, за ис- ключением пиелонефрита. Таким образом, пациенты с гастроинтестинальным кровотечением так же, как и пациенты без кровотечения, подвержены инфекци- онным осложнениям в случае увеличения длительно- сти нахождения в стационаре. Установлено, что уже при нахождении в стационаре после эпизода крово- течения более суток пациенты данной группы не име- ли статистически значимой разницы по распростра- ненности инфекций в сравнении с пациентами без кровотечения (χ2 = 1,80, р = 0,179).

Далее выполнен сравнительный анализ парамет- ров, характеризующих тяжесть кровотечения в группе пациентов с кровотечением до поступления в стаци- онар и группе пациентов с кровотечением, развив− шимся после госпитализации.

Пациенты анализируемых групп не имели статисти- чески значимых различий по возрасту (U[45; 105] = 2317,5 р = 0,853), полу (χ2 = 0,22, р = 0,643). Пациенты с ЦП,

у которых гастроинтестинальное кровотечение соче- талось с инфекциями, статистически значимо дольше

находились в стационаре в сравнении с группой па- циентов с кровотечением и без инфекций. Следова- тельно, даже среди пациентов, у которых течение ЦП осложнилось гастроинтестинальным кровотечением, сохраняется закономерность — наличие инфекции ас- социируется с увеличением срока пребывания в ста- ционаре. Таким образом, увеличение срока пребыва- ния в стационаре до летального исхода приводило к увеличению частоты инфекций, обнаруженных при секционном исследовании. В то же время сокращение сроков пребывания в стационаре в группе пациентов с гастроинтестинальным кровотечением (вследствие летального исхода из-за острой постгеморрагиче- ской анемии и ассоциированных с ней состояний) ассоциировалось с уменьшением числа инфекций и было обусловлено в основном пациентами, умер- шими с кровотечением в первые сутки госпитализа- ции. При этом у пациентов с гастроинтестинальным кровотечением, развившимся до стационара, сокра- щение сроков госпитализации было ассоциировано и с тяжестью кровотечения (использование зонда Блэкмора), и с недостаточным гемостазом (рецидив) (табл. 15). Следует отметить, что частота рецидивов гастроинтестинального кровотечения не ассоцииро- валась с инфекциями (табл. 16).

Статистические различия по рецидиву кровоте- чения и необходимости постановки зонда Блэкмора у пациентов с гастроинтестинальным кровотечением также свидетельствуют о неоднородности всей груп- пы (n = 150). На основании полученных результатов можно заключить, что кровотечения, которые явля- лись поводом для госпитализации, чаще имели про- фузный характер, рецидивировали, что в итоге при- водило к летальному исходу и сокращению сроков пребывания в стационаре в группе пациентов с кро- вотечением в целом.

Была предпринята попытка проанализировать некоторые особенности эпизодов гастроинтести- нального кровотечения,  выделив из  общего  коли- чества пациентов с кровотечением (n = 150) группы

 

 

 

Таблица 14

 

Сравнительная характеристика видов инфекций у пациентов, проживших после кровотечения 3 суток и более, и пациентов без кровотечения

 

 

 

 

Характеристики
Прожившие после эпизода кровотечения 3 суток и более,

n = 46
 

Пациенты

без кровотечения, n = 158
 

 

 

χ2
 

 

 

р
абс. % абс. %
Всего с инфекциями 21 45,7 84 53,2 0,80 0,369
Пневмония 19 41,3 59 37,3 0,24 0,626
Пиелонефрит 1 2,2 21 13,3 - 0,031
Сепсис 1 2,2 11 7,0 - 0,305
Прочие 4 8,7 30 19,0 - 0,118

 

 

Таблица 15

 

Некоторые характеристики пациентов с гастроинтестинальным кровотечением, развившимся до и после госпитализации

 

 

 

Характеристики
Кровотечение до госпитализации,

n = 95
Кровотечение в стационаре, n = 55  

 

χ2
 

 

р
абс. % абс. %
Рецидив кровотечения в стационаре 46 48,4 15 27,3 6,46 0,011
Использование зонда Блэкмора 38 40,0 5 9,1 14,80 < 0,001
Гемостаз через операцию 7 7,4 3 5,5 - 0,466

 

Таблица 16

 

Сравнительный анализ некоторых характеристик кровотечений у пациентов с инфекциями и без

 

 

 

 

Признак
Пациенты

c кровотечением и инфекциями,

n = 45
Пациенты

с кровотечением и без инфекций, n = 105
 

 

 

U/χ2
 

 

 

р
Me P25 P75 Me P25 P75
Срок пребывания в стационаре 8 4 14 3 1 8 1455,5 < 0,001
Срок развития кровотечения 2 1 6 1 1 3 1913,0 0,065
Срок пребывания в стационаре после кровотечения 2 1 7 1 1 2 1605,0 0,002
Кровотечение не установлено при жизни, абс. (%) 6 (13,0) 4 (4,0) - 0,041
Частота рецидивов, абс. (%) 20 (44,0) 41 (39,0) 0,38 0,537
Кровотечение как показание к госпитализации, абс. (%) 22 (49,0) 73 (70,0) 5,78 0,016
Использование зонда Блэкмора 4 (9,0) 39 (37,1) - < 0,001

 

 

 

с инфекциями и без. Анализировались сроки разви- тия кровотечений, длительность пребывания в стаци- онаре и некоторые характеристики кровотечений.

На основании полученных результатов можно заключить, что инфекционные осложнения реже раз- вивались у пациентов с гастроинтестинальным кро- вотечением в основном по причине более короткого периода госпитализации в сравнении с пациентами без кровотечения.

Таким образом, становятся понятными рекомен- дации участников Специальной конференции в Бар- селоне о необходимости дальнейших исследований по изучению взаимосвязи гастроинтестинальных кровотечений и развития инфекционных осложне- ний у пациентов с ЦП. По-видимому, серьезное кро- вотечение скорее приведет к гибели пациента с ЦП, а выжившие после эпизода кровотечения пациенты подвержены инфекциям по мере увеличения срока пребывания в стационаре, а следовательно, являются контингентом для назначения антибиотикопрофи- лактики до летального исхода или до трансплантации

печени  (см.  раздел  «Профилактика  бактериаль- ных инфекций при циррозе печени»).

Надпочечниковая недостаточность в послед- ние годы является одной из наиболее изучаемых про- блем у пациентов с ЦП. Так, у 51−77 % пациентов с ЦП и септическим шоком (чаще всего с 3-й степенью ACLF по CLIF-SOFA) диагностировалась относительная над- почечниковая недостаточность. Наличие адренерги- ческой недостаточности было связано с печеночной дисфункцией, почечной недостаточностью, рефрак- терным шоком и внутрибольничной летальностью и может наблюдаться даже у некритических паци- ентов с ЦП. У некритических пациентов с ЦП уста- новлено, что адренергическая недостаточность ас- социировалась с более значительным ухудшением гемодинамики и почечной функции, высокой вероят- ностью развития тяжелого сепсиса, гепаторенального синдрома 1-го типа и более высокой краткосрочной смертностью. В целом частота данного явления варь- ировала от 7 до 49 % и зависела от диагностической методики.

 

 

 

В нашем исследовании не использовалось опре- деление уровня кортизола, но при сравнительном анализе гемодинамических показателей, которые ас- социируются с адренергической недостаточностью, в группах пациентов с инфекциями и без были полу- чены различия (табл. 17). Из групп были исключены пациенты с ЦП, которые имели артериальную гипер- тензию и регулярно принимали антигипертензивные лекарственные средства.

Пациенты с ЦП и бактериальными инфекциями имели статистически значимое более низкое арте- риальное давление, а также показатели среднего АД, что косвенно может свидетельствовать о гипердина- мическом типе кровообращения, индуцированном инфекцией.

Тем не менее следует подчеркнуть, что в изло- женных позициях (A position statement based on the EASL Special Conference 2013) для диагностики адре- нергической недостаточности у данной категории пациентов предложено ориентироваться на уровень свободного кортизола. Кроме того, можно использо- вать значение уровня общего кортизола как динами- ческий критерий надпочечниковой недостаточности, если при этом не изменены уровни транскортина или альбумина.

Положения, касающиеся биомаркеров и ран- него диагноза. Подчеркивается крайне важное значение для ведения пациентов с ЦП ранней диа- гностики бактериальной инфекции, тогда как  тече- ние начальных стадий у некоторых пациентов с ЦП стертое или бессимптомное. Специалисты счита- ют, что фактически всех госпитализированных пациентов с ЦП необходимо рассматривать как потенциально имеющих инфекционный процесс, поэтому поиск признаков инфекции должен быть выполнен при поступлении пациента с ЦП и в слу- чае ухудшения состояния [1, 2].

Обращается внимание на сложность выявления синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) при  ЦП:  с  одной  стороны,  у  пациентов  может  быть

ССВО по причине основного заболевания, с другой — пациенты могут иметь низкую ЧСС из-за использова- ния β-блокаторов и нормальное число лейкоцитов вследствие гиперспленизма, с третьей — даже в от- сутствие бактериальной инфекции при ЦП имеются гипердинамический тип кровообращения, ПЭ, реф- рактерный асцит. Традиционные маркеры синдрома системного воспалительного ответа могут оказаться неэффективными и привести к задержке диагноза, в том числе несвоевременно диагностировать сепсис у этих пациентов.

Такое обстоятельство диктует необходимость разработки новых методов диагностики бактери- альных инфекций. Один из основных критериев — С-реактивный протеин (СРП), однако авторы обраща- ют внимание, что у пациентов с декомпенсированным ЦП уменьшается количество СРП, поэтому при раз- витии бактериальных инфекций СРП может иметь слабую прогностическую ценность. В таких случаях необходимо тщательно оценивать даже умеренное увеличение СРП, чтобы своевременно диагностиро- вать ССВО и начать эмпирическую антибактериаль- ную терапию [25].

Учитывая патофизиологические механизмы раз- вития бактериальных инфекций, объектами для ис- следования и разработки новых методов диагностики стали: бактериальная транслокация, изменения реак- ции организма на повреждение, нарушения способ- ности врожденной иммунной системы противостоять внедрению инфекционных агентов, а потенциальны- ми биомаркерами являются тесты, определяющие изменения проницаемости кишечной стенки, кишеч- ной флоры, бактериальные продукты, белки острой фазы, оценка функции клеток врожденной иммунной системы, состояние клеточных рецепторов и моле- кул, связанных с удалением эндотоксина. Считаются наиболее обоснованными маркеры дисфункции ки- шечного барьера/БТ -  кальпротектин, эндотоксин,

  1. D. lactate, пептидогликан и бактериальная ДНК, мар- керы воспалительного ответа  —  прокальцитонин

 

 

 

Таблица 17

 

Сравнительная характеристика некоторых гемодинамических показателей у пациентов с бактериальными инфекциями и без

 

 

 

 

Показатель
Пациенты

с бактериальными инфекциями,

n = 59
Пациенты

без бактериальных инфекций,

n = 65
 

 

 

U
 

 

 

р
min max min max
Систолическое АД, мм рт. ст. 120 60 135 120 100 135 1501,0 0,037
Диастолическое АД, мм рт. ст. 70 40 80 80 60 85 1473,5 0,026
Среднее АД, мм рт. ст. 87 47 98 93 73 102 1448,5 0,018
Частота сердечных сокращений, уд/мин 84 63 120 82 60 100 1709,0 0,298

 

 

 

и СРП. Изучается значение маркеров врожденного иммунного ответа — функциональные дефекты моно- цитов и макрофагов, других острофазовых белков — липополисахаридсвязывающий белок, sCD14.

Новые методы ранней идентификации бакте- рий. Обсуждалась роль метода ПЦР для диагностики СБП, очевидные преимущества которого показаны в сравнении со стандартными культуральными ме- тодиками. Однако обращается внимание, что часто при использовании ПЦР обнаруживаются микроорга- низмы неопределенной патогенности, а также высо- кая стоимость и длительность молекулярного иссле- дования, что не позволяет ПЦР полностью заменить культуральное исследование. Недавно для раннего обнаружения резистентных бактерий и их антибиоти- кочувствительности было предложено использовать матрично-активированную лазерную десорбцию/ ионизацию (MALDI) положительных  культур крови во времяпролетном анализаторе (MALDI-TOF) [1].

Комментарий. Например, идентификация бак- терий рода Acinetobacter до вида является практиче- ски неразрешимой задачей в рутинной лаборатории. Только новый метод MALDI-TOF может достоверно от- личить бактерии группы Acinetobacter baumanii, куда входят Acinetobacter pittii и А. nosocomialis, от бактерий других видов Acinetobacter. При этом именно группа

  1. baumanii ассоциируется с тяжелыми инфекциями у пациентов общей популяции. Другие виды Acineto- bacter постоянно встречаются в пробах из внешней среды и по праву считаются маловирулентными [26].

Положения, касающиеся лечения бактериаль- ных инфекций при циррозе печени, в том числе в отдельных клинических ситуациях. Антибакте- риальная терапия. Ранняя диагностика и быстрое инициирование адекватной терапии антибиоти- ками существенно улучшают прогноз у пациентов с ЦП и бактериальными инфекциями, в то время как задержка и нецелевая терапия связаны с увеличением смертности.

При выборе эмпирической антибиотикотерапии должны учитываться вид, тяжесть и происхождение инфекции (внебольничная, нозокомиальная или ас- социированная с другими объектами здравоохране- ния), а также местные эпидемиологические особен- ности (сведения о циркуляции полирезистентных штаммов) (табл. 18).

Было подтверждено, что цефалоспорины треть- его поколения по-прежнему остаются антибиотиком

«золотого стандарта» для многих внебольничных ин- фекций. В отличие от этого, эмпирическая терапия нозокомиальных и ассоциированных со здравоохра- нением инфекций должна строго учитывать местные эпидемиологические данные о резистентных бак- териях. После идентификации  патогенного микро- организма (приблизительно в 50 % случаев) спектр антибактериальной терапии должен быть сужен для снижения вероятности развития резистентности к ан- тибиотикам.  Продолжительность  антибактериального

лечения при ЦП специально не исследовалась, по- этому четко не определена, исключением является СБП. В отношении СБП сохраняются действующие правила:

минимальный срок лечения составляет 5 дней; ответ  на  этиотропное  лечение  должен  быть

оценен на основании подсчета нейтрофильных лей− коцитов АЖ;

последующее после обнаружения СБП исследо- вание АЖ выполняется через 48 ч;

сокращение числа нейтрофилов ≥ 25 % является результатом правильного выбора антибиотика;

при отсутствии снижения числа клеток начальная антибактериальная терапия должна быть изменена.

Инфузии альбумина. Авторы приводят доказа- тельства положительного эффекта инфузий альбуми- на у пациентов с ЦП и СБП. Механизмы, посредством которых альбумин улучшает гемодинамику, могли быть связаны с онкотическими эффектами, а также с иммуномодуляцией, антиоксидантными свойствами и способностью стабилизировать эндотелий. Имеются данные о пользе альбумина и при других инфекциях у пациентов с ЦП.

Менеджмент тяжелого сепсиса и септиче- ского шока. Авторы констатировали, что в настоя- щее время из-за нехватки данных для пациентов с ЦП должны соблюдаться текущие рекомендации, опре- деленные для общей популяции. Вместе с тем замече- но, что при индуцированной сепсисом гипоперфузии у пациентов ЦП рекомендуются быстрые (в первые 6 ч) протоколируемые реанимационные мероприя- тия с краткосрочными целями (центральное веноз- ное давление 8−12 мм рт. ст., диурез ≥ 0,5 мл/кг/ч, са- турация в v. cava superior или смешанная венозная 70 и 65 % соответственно), а также коррекция ацидоза. Идеальный целевой уровень среднего артериально- го давления у таких пациентов не определен. Разумно предположить, что артериальное давление должно быть стабилизировано до индивидуального уровня пациента, если таковой известен. В остальных случа- ях уровень должен быть не ниже 65 мм рт. ст. Баланс между инфузионной терапией (кристаллоиды и аль- бумин) и введением вазопрессоров для гемодинами- ческой коррекции у пациентов с ЦП не определен. Обязательным является мониторинг реакции пациен- та на инфузию (у седированных пациентов — АД, ЧСС, изменение ударного объема) во избежание перегруз- ки жидкостью, формирования отеков и прогрессиро- вания асцита. Данные о пульс-терапии стероидами у пациентов с ЦП скудны и противоречивы.

Профилактика бактериальных инфекций при циррозе печени. Так как большинство спонтанных эпизодов бактериальных инфекций при ЦП следствие транслокации грамотрицательных кишечных бакте- рий, то и профилактические мероприятия должны быть эффективными для подавления роста данных бактерий в кишке без воздействия при этом на защит- ную анаэробную флору (табл. 19).

 

 

 

 

 

Рекомендации по эмпирической терапии антибиотиками

Таблица 18

 

внебольничных и нозокомиальных бактериальных инфекций при циррозе печени

 

 

 

Вид инфекции
 

 

 

Внебольничная
Нозокомиальная (также случаи пневмонии

и инфекции мочевых путей,  ассоциированные с объектами здравоохранения)
 

 

 

Комментарии
СБП, СБЭ

и спонтанная бактериемия
Цефотаксим, или цефтриаксон, или амоксициллин/

клавулановая кислота
Пиперациллин/тазобактам или меропенем ±

± гликопептид
Пиперациллин/тазобактам рекомендован в регионах с низкой распространенностью полирези- стентных бактерий

Меропенем  преназначен для охвата представителей

Enterobacteriaceae,  продуцирующих расширенный спектр β-лактамаз

В местах с высокой распространен- ностью MRSA и ванкомицин-чувстви- тельных энтерококков (VSE) в вену ванкомицин или тейкопланин Гликопептиды должны

быть заменены на внутривенный линезолид в местах с высокой рас- пространенностью ванкомицин-рези- стентных энтерококков (VRE) Гликопептиды в регионах с высокой распространенностью MRSA и VSE , назначают в вену ванкомицин

или тейкопланин

Гликопептиды должны быть заменены на внутривенный линезолид в местах с высокой распространенностью VRE Меропенем/цефтазидим

активны в отношении инфекции

Pseudomonas aeruginosa

Гликопептид назначают при высоком риске инфекции MRSA (вентилятор- ассоциированная пневмония, предыдущая терапия антибиотиками, носительство MRSA)
Мочевая инфекция Неосложненная: ципрофлоксацин или ко-тримоксазол Неосложненная: нитрофурантоин или фосфомицин
Сепсис: цефотаксим или цефтриаксон, или амоксициллин/

клавулановая кислота
Сепсис:  пиперациллин/ тазобактам или меропенем ±

± гликопептиды
Пневмония Амоксициллин/ клавулановаякислота,

или цефтриаксон + макролид, или левофлоксацин,

или моксифлоксацин
Пиперациллин/тазобактам или меропенем/цефтазидим +

+ ципрофлоксацин ±

± гликопетид может быть добавлен пациентам

с высоким риском MRSA
Инфекции мягких тканей Амоксициллин/ клавулановая кислота или

цефтриаксон + оксациллин
Меропенем/цефтазидим  +

+ оксациллин или гликопептид

Примечание. СБП — спонтанный бактериальный перитонит; СБЭ — спонтанная бактериальная эмпиема; MRSA — methicillin-resistant Staphylococcus aureus. При расчете дозы для определенного возраста необходимо учитывать стандартные рекомендации, так как у пациентов с ЦП специальные исследования не проводились.

 

 

 

 

 

Текущие показания к антибиотикопрофилактике у пациентов с циррозом печени

Таблица 19

 

 

Показания Антибиотики и доза
Желудочно-кишечное кровотечение При сохраненной функции печени: норфлоксацин 400 мг/12 ч внутрь (7 дней)

Пациенты с прогрессирующим ЦП (наличие двух признаков из следующих: асцит, тяжелая мальнутриция, энцефалопатия или желтуха) для профилактики инфекций должны получать цефтриаксон в вену (1 г/день в течение 7 дней)
Первичная профилак- тика СБП у пациентов с низким белком в АЖ (< 15 г/л) Норфлоксацин 400 мг/сут внутрь или ципрофлоксацин 500 мг/сут до трансплантации печени или смерти пациента с прогрессирующим ЦП:

≥ 9 пунктов по шкале Child-Pugh с билирубином сыворотки > 3,2 мг/дл и/или

почечная дисфункция (креатинин сыворотки ≥ 1,2 мг/дл, азот мочевины крови ≥ 25 мг/дл или натрий сыворотки ≤ 130 ммоль/л)
Вторичная профилактика СБП Норфлоксацин 400 мг/сут внутрь до трансплантации печени, смерти пациента, разрешения асцита или улучшения функции печени

 

 

 

Для   селективной   кишечной   деконтаминации в целях профилактики бактериальных инфекций при ЦП использовался норфлоксацин. Однако учитывая риск развития резистентных штаммов, профилакти- ческое использование антибиотиков должно быть строго ограничено  и  показано  только  пациентам с ЦП, имеющим высокий риск развития бактериаль- ных инфекций. Риск повышен у пациентов с эпизодом кровотечения из верхних отделов ЖКТ, с прогресси- рующим ЦП, низким уровнем белка АЖ, а также при наличии в анамнезе эпизода СБП.

Желудочно-кишечное кровотечение. Авторы подтвердили риск бактериальных инфекций у паци- ентов с ЦП в течение первых 5−7 дней после эпизода кровотечения из верхних отделов ЖКТ. Пероральное назначение норфлоксацина (400 мг/12 ч в течение 7 дней) является «золотым стандартом» профилак- тики у пациентов с сохраненной функцией печени. Пациенты с прогрессирующим ЦП (наличие двух при- знаков из следующих: асцит, тяжелая мальнутриция, энцефалопатия или желтуха) для профилактики ин- фекций должны получать цефтриаксон в вену (1 г/день в течение 7 дней). В рандомизированных контроли- руемых исследованиях установлено, что вероятность развития доказанной инфекции была значительно ниже у пациентов, получавших цефтриаксон в вену, чем у получавших норфлоксацин перорально (11 % против 26 %, p = 0,03). Также приводятся данные о целесообразности антибиотикопрофилактики при выполнении эндоскопического исследования (до или сразу же после) [1].

Первичная профилактика при прогрессиру- ющем циррозе печени. Риск развития первого эпи- зода СБП очень высок у пациентов с низким белком АЖ (10−15 г/л), печеночной недостаточностью (били- рубин сыворотки > 3,2 мг/дл) и тромбоцитопенией (< 98 × 109/л). Долгосрочное назначение норфлокса- цина показано пациентам с прогрессирующим ЦП, особенно находящимся в листе ожидания трансплан- тации печени. Пероральный ципрофлоксацин в дозе 500 мг/сут является альтернативой норфлоксацину [1].

Вторичная профилактика. При отсутствии ан- тибиотикопрофилактики пациенты, перенесшие эпи- зод СБП, имеют очень высокий риск рецидива. Дол- госрочное назначение норфлоксацина (400 мг/сут per os) эффективно для предупреждения рецидива СБП. Как было установлено, долгосрочная профилактика норфлоксацином уменьшала вероятность повторе- ния СБП в течение первого года с 68 до 20 % в груп- пе плацебо и с 60 до 3 % в основной группе. Авторы считают, что после эпизода СБП необходимо решить вопрос о включении пациента в лист ожидания для трансплантации печени [1].

Инфекции вызваны мультирезистентными бактериями. Необходимость альтернативных стратегий. Длительное назначение антибиотиков способствует появлению резистентных бактерий. Участ- ники на основании эпидемиологических исследований

подтвердили, что при ЦП долгосрочная профилактика норфлоксацином увеличивает риск инфекций, вызван- ных хинолон-устойчивыми, триметоприм-сульфаметак- сазол-устойчивыми и продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра действия штаммами. Долго- срочное   назначение    норфлоксацина    увеличивает в 2,7 раза риск развития мультирезистентных бактери- альных инфекций и почти в 4 раза риск инфекций, вы- званных, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра представителями семейства Enterobacteriaceae.

Рифаксимин как антибиотик широкого спектра, неселективно деконтаминирующий кишечную фло- ру, был предложен как потенциальная альтернатива норфлоксацину в профилактике бактериальных ин- фекций при ЦП. Назначение его пациентам с пече- ночной энцефалопатией не ассоциировалось с раз- витием инфекций, вызванных мультирезистентными штаммами. Три главные особенности рифаксимина могут  объяснить  такие  результаты  исследования:

1) достижение высокой фекальной концентрации при фактическом отсутствии всасывания; 2) уменьшение экспрессии факторов бактериальной вирулентности и вероятности передачи плазмид (важного механиз- ма мультирезистентности); 3) незначительное воздей− ствие на микрофлору кишечника.

Для профилактики бактериальных инфекций при ЦП изучалась потенциальная роль альтернативных (неантибиотических) стратегий. Следует отметить, что публикации, свидетельствующие об эффективности альтернативных методов, крайне ограничены, ни один из таких методов не сравнивался с норфлоксацином для профилактики СБП в РКИ у пациентов с ЦП [1].

Направления будущих исследований и заклю- чение. Участники конференции наметили будущие направления:

разработка и внедрение возможных биомарке- ров для идентификации групп риска;

изучение механизмов развития органной недо- статочности и разработка стратегий уменьшения ре- цепторной чувствительности с сохранением при этом иммунной компетентности;

разработка и внедрение новых методов иденти- фикации микроорганизмов, что позволит ограничить нерациональное использование антибиотиков широ- кого спектра действия и уменьшить уровень полире- зистентных  бактериальных  инфекций;

развитие неантибиотических стратегий, что так- же позволит улучшить исходы инфекционных ослож- нений у пациентов с ЦП.

Управление острым эпизодом инфекции и ис- пользование альбумина уже привело к хорошим результатам при СБП; в отношении других видов ин- фекций крайне необходимы новые испытания. Есте- ственно, что для достижения новых результатов необ- ходимы программы совместной деятельности.

Ключевые утверждения. Тяжесть проявлений инфекций при циррозе печени выражена в большей степени, чем у пациентов без цирроза печени.

 

 

 

В качестве этиологического фактора инфекции у пациентов с циррозом печени чаще выступают по- лирезистентные микроорганизмы, что является при- чиной более высокой смертности в сравнении с паци- ентами без цирроза печени.

Рецептор-опосредованный повреждающий эффект бактериальной  инфекции,  выраженный  у  пациентов с циррозом печени из-за измененной чувствительнос- ти, часто достигает критического проявления в «острой-- на-хроническую» печеночной недостаточности.

Промедление в постановке диагноза и начале лечения приводит к более высокой смертности, осо- бенно у пациентов с гипотензией.

Дополнение к антибактериальному лечению спонтанного бактериального перитонита альбумина у пациентов с ЦП уменьшает смертность.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Bacterial infections in cirrhosis. A position statement based on the EASL Special Conference 2013 / Jalan [et al.] // J. Hepatology. 2014. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2014.01.024.
  2. Acute-on-сhronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis /
  3. Moreau [et al.] // Gastroenterology. 2013; 144: 1426—1437.
  4. Гавриленко Д.И. Спонтанный бактериальный перито- нит: традиционные и некоторые альтернативные мето- ды диагностики // Лечебное дело. 2013; 4 (32): 39−50.
  5. Гавриленко Д.И. Бактериальные осложнения у пациентов с циррозом печени // Лечебное дело. 2012; 4 (26): 58−63.
  6. Caly W.R., Strauss E. A prospective study of bacterial infections in patients with cirrhosis // Hepatol. 1993; 18 (3): 353−358.
  7. Bacterial infection in  patients  with  advanced  cirrhosis: a multicentre prospective study / М. Borzio [et al.] // Dig. Liver Dis. 2001; 33 (1): 41−48.
  8. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis / Fernández [et al.] // Hepatology. 2002; 35 (1): 140−148.
  9. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus International Ascites Club / А. Rimola [et al.] // J. Hepatol. 2000; 32 (1): 142−153.
  10. Rosa , Silvério A.O., Perini R.F. Bacterial infection in cirrhotic patients and its relationship with alcohol // Am. J. Gastroenterol. 2000; 95 (5): 1290—1293.
  11. Bacterial infection in cirrhotic patient / А.А. Mattos de [et al.] // Arq. Gastroenterol. 2003; 40 (1): 11−15.
  12. Infectious complications in patients with liver cirrhosis / Р. Jar- cuska [et al.] // K Mikrobiol. Infekc. Lek. 2004; 10 (4): 176−180.
  13. Infections  in   hospitalized   patients   with    cirrhosis   /
  14. Mathurin [et al.] // Medicina (B Aires). 2009; 69 (2): 229−238.
  15. The systemic inflammatory response syndrome in cirrhotic patients: relationship with their in-hospital outcome / М. Cazzaniga [et al.] // Hepatol. 2009; 51 (3): 475−482.
  16. Model for end-stage liver disease score and systemic inflammatory response are major prognostic factors in patients with cirrhosis and acute functional renal failure / D. Thabut [et al.] // Hepatology. 2007; 46 (6): 1872—1882.

Первичная профилактика спонтанного бактери- ального перитонита норфлоксацином показана паци- ентам с концентрацией белка асцитической жидкости

< 15 г/л, после эпизода варикозного кровотечения, при тяжелом декомпенсированном ЦП.

У пациентов с варикозным кровотечением вну- тривенное введение цефалоспоринов 3-го поколения улучшает выживание.

Вторичная профилактика спонтанного бакте- риального перитонита норфлоксацином уменьшает смертность при ЦП.

Крайне необходимы исследования механизмов повышенного риска инфекций при ЦП, разработка быстрых и точных диагностических методов и разви- тие новых стратегий, модулирующих взаимодействие кишка-печень.

 

 

 

 

  1. A systematic review on prognostic indicators of acute on chronic liver failure and their predictive value for mortality / К.А. Wlodzimirow [et al.] // Liver 2013; 33: 40−52.
  2. Yu J.W., Wang Q., Li S.C. Prediction of the prognosis in patients with acute-on-chronic hepatitis using the MELD scoring system // J. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 21: 1519—1524.
  3. Bacteremia, acute physiology and chronic health evaluation II and modified end stage liver disease are independent predictors of mortality in critically ill nontransplanted patients with acute on chronic liver failure / J. Karvellas [et al.] // Crit. Care Med. 2010; 38: 121−126.
  4. Early features of  acute-on-chronic  alcoholic  liver  failure: a prospective cohort study / А. Katoonizadeh [et al.] // 2010; 59: 1561—1569.
  5. Clinical profile and predictors of mortality in patients of acute- on-chronic liver failure / Н. Garg [et al.] // Dig. Liver Dis. 2012; 44: 166−171.
  6. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure / L. Vincent [et al.] // Intensive Care Med. 1996; 22: 707−710.
  7. Presence of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients is independently associated with early mortality and failure to control bleeding / S. Vivas [et al.] // Dig. Dis. Sci. 2001; 46: 2752—2757.
  8. Antibiotic prophylaxis  after  variceal   haemorrhage reduces incidence of early rebleeding / Pohl [et al.] // Hepato- Gastroenterology. 2004; 51: 541−546.
  9. Prognostic significance of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients: a prospective study / В. Bernard [et al.] // Gastroenterology. 1995; 108: 1828—1834.
  10. Antibiotic prophylaxis after endoscopic therapy prevents rebleeding in acute variceal hemorrhage: a randomized trial / М.С. Hou [et al.] // Hepatology. 2004; 39 (3): 746−753.
  11. Pieri G., Agarwal B., Burroughs K. C-reactive protein and bacterial infection in cirrhosis // Ann. Gastroenterol. 2014; 27 (1): 1−8.
  12. Демиховская Е.В. Неферментирующие бактерии в ас- пекте множественной антибиотикорезистентности воз- будителей внутрибольничных инфекций // Болезни и анти- биотики. 2012; 1: 89−95.

 

Поступила 12.04.2014

 

 

 

 

 

 

ПРИВЕРЖЕННОСТЬ К ФАРМАКОТЕРАПИИ — НЕОБХОДИМОЕ УСЛОВИЕ ЭФФЕКТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ

 

С.И. Пиманов, Е.А. Дикарева, Е.В. Макаренко

 

Витебский государственный медицинский университет

 

 

 

 

Изложены дефиниции приверженности к лечению, существующий уровень приверженности к фармакотерапии, факторы, влияющие на приверженность, методы оценки и стандартизированные методики определения приверженно- сти к фармакотерапии, оценка приверженности к фармакотерапии при исполь- зовании антисекреторных препаратов.

KEYWORDS                                                                                                               

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

приверженность к лечению, пациенты, антисекреторная терапия

 

 

adherence to treatment, patients,

antisecretory therapy

Definition of adherence to treatment, the current level of adherence to pharmacotherapy, factors affecting adherence, evaluation methods and standardized methods for determining adherence to drug therapy, assessment of adherence to pharmacotherapy using antisecretory drugs are presented.

 

 

 

 

 

Каждый врач понимает, что лечение может быть успешным только в тех случаях, когда назначенные ле- карственные средства пациент принимает в полном объеме. Особенно это касается хронических забо- леваний, когда фармакотерапия бывает длительной или пожизненной, а ее влияние на конечные точки не имеет сиюминутного подтверждения [1]. Поэтому вопросы приверженности к лечению приобрели в по- следние годы важное значение.

В литературе используются различные дефи- ниции приверженности к лечению, которые порой затрудняют сопоставление исследований и создают путаницу.

Комплаенс (compliance) — поведение пациента, соответствующее предписанным рекомендациям врача. Этот вариант термина не предполагает како- го-либо согласования лечения с пациентом. Процесс назначения лечения ограничивается авторитарным указанием врача.

Приверженность (adherence) — прием лекар- ственных средств, соблюдение диеты и выполнение мероприятий по изменению образа жизни в соот- ветствии с медицинскими рекомендациями, причем пациент исходно согласился следовать таким назна- чениям [2].

Согласование (concordance) — это выполнение пациентом договоренности, достигнутой между ним и медицинским работником в отношении лечения. При назначении лечения в этом случае врач учиты- вает пожелания, возможности и убеждения пациента, касающиеся лечения. Пациент в свою очередь соби- рается следовать рекомендациям врача [3].

Если термины «комплаенс» и «приверженность» являются традиционными [2], то «согласование» — от- носительно новое слово, не имеющее устойчивого переводного значения в русскоязычной литературе. Термин «согласование» (concordance) применяется

преимущественно в Великобритании. В англоязычной литературе термин «согласование» сейчас часто ис- пользуется в качестве синонима для терминов «при- верженность» или «комплаенс». В Великобритании Национальный координационный центр (National Coordinating Centre for the Service Delivery and Organisation — NCCSDO), объединяющий ведущих специалистов медицины, фармации и этики, признал, что эти три термина в настоящее время применяют как взаимозаменяемые, что неправильно. Эксперты NCCDO рекомендуют использовать термин «привер- женность», вкладывая в него вышеприведенное со- держание [3].

Сложность проблемы приверженности к фарма- котерапии проявляется не только в терминологии, но и в вопросах объективизации и модификации адекватного приема лекарственных  средств паци- ентом. В данном обзоре проведен анализ как общих вопросов приверженности  к  фармакотерапии,  так и более узкого аспекта, заключающегося в особенно- стях отношения пациентов к длительному антисекре- торному лечению.

Влияние приверженности к фармакотерапии на смертность. Низкая приверженность пациентов к лечению (ППЛ) на сегодняшний день является одной из наиболее важных проблем в практическом здра- воохранении. Специалисты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) считают, что ППЛ может рас- сматриваться как важный индикатор эффективности системы оказания медицинской помощи, а ее улуч- шение — лучшая инвестиция при создании программ терапии пациентов с хронической патологией [2]. До- казано влияние ППЛ на результаты терапии хрониче- ских заболеваний [4–6].

Метаанализ 21 рандомизированного контро- лируемого исследования, включивший 46 847 чело- век с различной соматической патологией, показал,

 

 

 

что хорошая приверженность к приему препаратов статистически значимо сопровождалась снижением общей смертности [1].

ППЛ напрямую связана с экономическими аспек- тами медицины и общества. По данным ряда исследо- вателей, затраты на стационарное лечение, связан- ные с плохой ППЛ, в США составляют приблизительно 100 млрд долларов в год [7].

Уровень приверженности к фармакотерапии. Приверженность к длительной терапии для лечения различных хронических заболеваний в развитых странах составляет около 50 %. В развивающихся странах показатели еще ниже [2].

В обзоре исследований за 50 лет было отмечено, что 25−40 % пациентов не были привержены к лече- нию [4].

Недостаточная ППЛ наблюдается повсеместно и касается лечения различной патологии. Например, в Китае, Гамбии и на Сейшельских островах только 43, 27 и 26 % пациентов с АГ соответственно придержи- ваются режима антигипертензивной терапии [8–10].

В Австралии только 43 % пациентов с бронхиаль- ной астмой соблюдают предписанное медикаментоз- ное лечение [11].

Весьма показательны и важны для нас россий− ские исследования по ППЛ из-за схожести мента- литета населения. Наиболее часто анализируется приверженность  к   антигипертензивной   терапии. О низкой приверженности к лечению АГ свидетель- ствуют результаты российского многоцентрового ис- следования РЕЛИФ (РЕгулярное Лечение И проФилак- тика). Данная работа показала, что 58,2 % пациентов с АГ используют медикаментозную терапию только при повышении артериального давления, 63,6 % принимают лекарственные средства не каждый день, 39,7 % прекращают лечение после нормализации артериального давления, 32,9 % пропускают прием лекарств по забывчивости и только 3,3 % постоянно принимают назначенные препараты [12].

Приверженность к назначенной антигипертен- зивной терапии изучалась в организованной (сотруд- ники    нефтеперерабатывающей     промышленности) и неорганизованной (посетители поликлиник) попу- ляциях. Установлено, что только 24,8 % опрошенных в организованной и 26,7 % в неорганизованной попу- ляциях оказались привержены к лечению [13].

Регулярно получали антигипертензивную тера- пию только 58,4 % обследованных с артериальной ги- пертензией, несмотря на то, что все они имели более одного фактора риска развития инсульта [14].

Схожие результаты ППЛ АГ получены в Республи- ке Беларусь. Результаты анкетирования пациентов с АГ в Минске, областных и районных центрах проде- монстрировали, что 64,1 % опрошенных ежедневно принимают назначенную терапию, 19,3 % периоди- чески используют  антигипертензивные  средства, а 16,6 % употребляют их только в случаях ухудшения самочувствия [15].

В России проведено достаточно много иссле- дований   ППЛ   при   различной   кардиологической

патологии. Более половины пациентов, госпитализи- рованных в кардиологическое отделение с острым коронарным синдромом, не принимали назначенные врачом препараты [16].

Пациенты старческого возраста, наблюдавшиеся в территориальных поликлиниках г. Омска по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН), были привержены к назначенному лечению в 18,1 ± 3,7 % случаев [17].

В другом исследовании установлено, что общая приверженность к лечению ХСН (включая прием ле- карственныхпрепаратовивыполнениерекомендаций по изменению образа жизни и самоконтролю) соста- вила 44,0 ± 12,2 %, а к медикаментозному лечению — 48,6 ± 8,6 %. Приверженность пациентов к приему ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента равнялась 51 %, β-блокаторов — 59 %, диуретиков — 26 %, сердечных гликозидов — 67 %, антагонистов ре- цепторов альдостерона — 30 % [18].

Только 65,6 % пациентов с ревматоидным ар- тритом были привержены к терапии, т. е. принимали базисные противовоспалительные средства более 80 % времени с момента их назначения. При этом выраженность суставного  синдрома  была  больше у тех, кто не был привержен к назначенному лече- нию [19].

По результатам анализа ответов на опросник Мо- риски-Грина 60,8 % пациентов с остеоартрозом не вы- полняли назначений врача [20].

Установлено, что через 6 месяцев фармакотера- пии уровень ППЛ значительно снижается и не превы- шает 48−73 % [21, 22].

Факторы,   влияющие   на   приверженность к фармакотерапии. В литературных источниках описано более 200 факторов, определяющих ППЛ при различной соматической патологии [23, 24].

Наиболее важными факторами, влияющими на выполнение пациентом медикаментозных назна- чений, являются:

личностно-психологические характеристики па- циента: возраст, пол пациента, уровень образования, сохранность личности, убеждения, этническая при- надлежность, отношение к жизни как к ценности, на- дежды на будущее, отношение к медицине и лечению, способность понять объяснения врача, информи- рованность об опасности заболевания, возможных методах лечения и прогнозе;

общественно-экономические: система здраво- охранения в стране, уровень жизни общества и со- циальной группы, к которой принадлежит пациент, менталитет общества;

социально-экономические особенности паци- ента: социально-экономический статус, принадлеж- ность к социальной группе с определенными рефе- рентными ценностями и мировоззрением, доход, стоимость лечения;

клинические проявления основного заболева- ния, на которое нацелено лечение;

наличие сопутствующих заболеваний, вызываю- щих необходимость их терапии или препятствующих

 

 

 

применению лекарственных средств, и их общее ко- личество;

личность врача: авторитет, квалификация, спо- собность объяснить ситуацию, создать мотивацию к лечению;

особенности лекарственного средства — инфор- мация о нем, знание правил приема, форма, дози- ровка, кратность приема, сложность схемы лечения, переносимость, побочные явления от приема и вкус препарата [25].

Влияние на эти факторы — основной механизм для повышения ППЛ [23].

Пути повышения приверженности к лечению. Единой эффективной стратегии повышения привер- женности к лечению в настоящее время нет.

Существует два основных последовательных условия, обеспечивающих хорошую ППЛ.

Первое условие предполагает повышение мо- тивации пациента к проведению лечения [2]. Задача врача заключается в доступном объяснении пациен- ту, зачем ему нужно применять назначенный препа- рат и что произойдет, если этого не делать или делать нерегулярно. Наш опыт эрадикационной терапии [26] показал, что такой подход эффективен в большинстве случаев, однако требует продолжительной беседы с пациентом. По объективным причинам, связанным, в частности, с перегруженностью участкового те- рапевта, не всегда возможна обстоятельная беседа врача с пациентом, что затрудняет формирование устойчивой мотивации к проведению назначенного лечения. Выходом в этой ситуации является исполь- зование врачом доведенных до совершенства суг− гестивных формулировок, аналогичных нейролинг− вистическому программированию. Многие врачи эмпирически приходят к необходимости использо- вания такого подхода и вырабатывают определенные действенные формулировки. В то же время научно обоснованной методики суггестивной психотерапии на сегодняшний день нет.

Следующее условие, позволяющее повысить ППЛ, — использование лекарственных средств с про- стым и понятным режимом применения. При дли- тельном лечении предпочтителен однократный при- ем препарата в сутки [27].

Воздействие на другие факторы, влияющие на ППЛ, вряд ли возможно для достижения быстрого положи- тельного результата.

Методы оценки приверженности к фармако- терапии. Сегодня не существует достаточно надеж- ного универсального метода, который позволял бы оценивать приверженность к лечению в повседнев− ной практике.

Если пациент достаточно открыт при разговоре или активно возражает против проводимого лечения, то соблюдение приверженности к терапии может быть легко оценено при непосредственном опросе без каких-то формализованных подходов. Если же у пациента имеется какая-то причина скрывать несо- блюдение рекомендаций по приему препаратов, то в данном случае объективная информация получена

не будет. В качестве таких причин чаще всего высту- пает наличие обстоятельств, приводящих к желанию больного продемонстрировать неэффективность те- рапии. Подобные факторы могут быть чрезвычайно разнообразны: от намерения получить группу инва- лидности до сложных психологических проблем, свя- занных с «уходом в болезнь». В такой ситуации пря- мые вопросы врача не имеют смысла и необходимы более объективные методы оценки приверженности. Пациент может скрывать перерывы в лечении и несо- блюдение других рекомендаций из-за опасения нега- тивной реакции со стороны лечащего врача [28].

Наличествуют прямые и косвенные методы оценки ППЛ. Прямые методы включают наблюдение за пациентами, которые принимают лекарственные средства, измерение содержания лекарственных ве- ществ или их метаболитов в крови или моче. Косвен- ные методы включают опрос пациентов, изучение их дневников, подсчет таблеток, появление клиническо- го эффекта от лечения и использование специальных опросников по приверженности.

Результаты подсчета числа таблеток и сведения, полученные из дневника пациента, не подходят для выявления плохой комплаентности пациента. Пред- полагается, что более точные данные о приеме ле- карственных средств можно получить с помощью современной методики — коробки с электронным мониторингом. Мониторинг ежедневного приема ме- дикаментов основан на учете количества открытий коробки или выемок таблеток из упаковки. Коробки для лекарственных средств с электронным монито- рингом рассматриваются как один из лучших спо- собов выявления отсутствия приверженности па- циентов к лечению. Однако использование данного метода является дорогостоящим [29].

Перечисленные методы ППЛ трудоемкие и ис- пользуются обычно в клинических научных исследо- ваниях при клинических испытаниях новых ле- карственных средств. Еще одно направление для индивидуальной оценки ППЛ — применение опрос- ников.

Стандартизированные методики опреде- ления приверженности к фармакотерапии. Для объективизации и стандартизации индивидуальной оценки ППЛ были разработаны специализированные опросники. Как правило, опросники включают вопро- сы, касающиеся двух аспектов: 1) соблюдение реко- мендаций по приему лекарственных средств; 2) готов− ность пациента к взаимодействию, ответственности, следованию советам и т. д. Существует большое ко- личество анкет для оценки приверженности, но «зо- лотого стандарта» и единого валидного опросника для всех заболеваний нет [30].

Оценка приверженности осуществляется как по универсальным опросникам, которые можно ис- пользовать при любой патологии, так и по специали- зированным, применяющимся при каком-то опреде- ленном заболевании. Чаще всего опросники по ППЛ используются для оценки лечения в кардиологиче- ской практике.

 

 

 

Еще в 1968 г. сотрудник Калифорнийского уни- верситета в Лос-Анджелесе Donald E. Morisky в со- авторстве с Lawrence W. Green из Хьюстонского уни- верситета и David M. Levine из Балтиморсеого Johns Hopkins Медицинского института при изучении комплаенса при лечении пациентов с АГ предложил опросник  по   приверженности   к   медикаментоз- ной терапии — Medication Adherence Questionnaire (MAQ) [31]. В последующие годы этот опросник стал одним из самых часто используемых и начал приме- няться при различной патологии. В классическом ва- рианте опросник MAQ содержал четыре вопроса [32], в дальнейшем появилась версия с восьмью вопроса- ми, однако сегодня наиболее популярен во всем мире первый вариант. По мнению ряда исследователей, анкета ППЛ MAQ является самой простой и краткой. Поскольку пациенты нередко лукавят и настроены от- ветить «да», вопросы по выявлению нарушений при- верженности «закамуфлированы» и сформулированы таким образом, что ответ «да» определяет отсутствие приверженности к лечению. Преимущества MAQ за- ключаются в простоте самих вопросов и отсутствии сложности в оценке ответов. Каждый ответ «да» рав− няется 0 баллов, а ответ «нет» оценивается в 1 балл. Если пациент ни на один из вопросов не ответил «да», то это соответствует высокой ППЛ, положительный ответ на один или два вопроса — средней, на три или четыре — низкой приверженности. Опросник MAQ был использован  у  пациентов  с  дислипидемией, ВИЧ инфекцией, болезнью  Паркинсона, депрессией, сахарным диабетом 2 типа, сердечной недостаточ- ностью, ишемической болезнью сердца, гастроэзо- фагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и другой патологией.

Опросники Self-Efficacy for Appropriate Medication Use Scale (SEAMS) и Brief Medication Questionnaire (BMQ) также являются универсальными и могут использо- ваться для выявления  приверженности к  терапии у людей с различными заболеваниями. Недостаток опросников к терапии SEAMS и BMQ — трудоемкая оценка результатов анкетирования [33, 34].

Опросник SEAMS первоначально состоял из 21 пункта, которые затем были сокращены до 13. Каж- дый пункт оценивается по трехбалльной шкале Лай− керта. Данная шкала была использована для оценки приверженности к лечению при хронических забо- леваниях, включая ишемическую болезнь сердца, АГ, гиперхолестеринемию и сахарный диабет [33].

Опросник BMQ был создан B. Svarstad и соавт. и первоначально применялся для оценки примене- ния эналаприла и каптоприла. BMQ также был ис- пользован для анкетирования пациентов с сахар- ным диабетом, депрессией и другими хроническими заболеваниями [34].

Специфическими опросниками являются Medi- cation Adherence Rating Scale (MARS) и Hill-Bone Compliance Scale. Опросник MARS предназначен для людей с психическими заболеваниями, а Hill-Bone Compliance Scale используется для оценки привер- женности у пациентов с АГ [35, 36].

Оценка приверженности к фармакотерапии при использовании антисекреторных препаратов. Современная антисекреторная терапия проводится ингибиторами протонной помпы (ИПП). ИПП употре- бляются для лечения кислотозависимых заболева- ний, таких как гастродуоденальные язвы и эрозии, в том числе индуцированные приемом нестероид- ных противовоспалительных средств (НПВС), анти- агрегантов и других ульцерогенных препаратов. ИПП также назначают при ГЭРБ и как один из компонен- тов эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) [37].

Необходимость в длительном, иногда пожизнен- ном применении  ИПП  обычно  возникает  при  ГЭРБ и при профилактике гастропатии, индуцированной приемом НПВС (НПВС-гастропатии).

В последних рекомендациях американских га- строэнтерологов по ведению пациентов с ГЭРБ от- мечается большое значение ППЛ в эффективности терапии ИПП [38]. При ГЭРБ приверженность к лече- нию, с которым первоначально пациент согласился на визите к врачу (adherence), в дальнейшем соста- вила только 60 %, по данным масштабного популя- ционного исследования, проведенного в США [39]. Оптимальное время приема ИПП (утром натощак, за 30−60 мин до еды) соблюдали только 46 % пациен- тов [40].

При оценке  приверженности  к  терапии  ИПП у пациентов с ГЭРБ спустя 8−12 недель непрерывно- го лечения низкая приверженность была выявлена в 47,5 % случаев [41].

Имеются многочисленные международные реко- мендации по профилактике НПВС-гастропатии [42–44], однако  предупреждение  гастродуоденальных  эрозий и язв возможно лишь в том случае, если пациенты регулярно принимают назначенные им гастропро- тективные средства [45]. Тем не менее результаты ис- следований показывают, что пациенты с высокими факторами риска развития НПВС-индуцированных гастродуоденальных повреждений не получают гастро- протективные средства в необходимом объеме [45, 46].

Анализ, проведенный в США и Европе, показал, что  риск  развития  НПВС-гастропатии  повышается при низкой приверженности к терапии гастропротек- тивными лекарственными средствами [47, 48].

Проблема использования ИПП рассматривалась в эпидемиологическом исследовании, проведенном в Великобритании, Голландии и Италии и охватившем 618 684 человек, которые принимали НПВС. Установ− лено, что из 115 937 пациентов, которые одновремен- но использовали ИПП и НПВС, 4,9 % человек имели низкую приверженность к лечению ИПП, так как при- нимали ИПП менее 20 % от количества дней при- менения НПВС. Средняя приверженность отмечена у 27,0 % лиц, они использовали ИПП от 20 до 80 % всей длительности лечения НПВС. Высокая привер- женность имела место у 68,1 % пациентов, у кото- рых прием антисекреторной терапии составил 80 % от числа дней употребления НПВС. Гастродуоденаль- ные язвы и их осложнения возникали в 2,39 раза чаще

 

 

 

при редком приеме ИПП в сравнении с теми, кто при- нимал их регулярно [49].

В ретроспективном анализе базы данных по ис- пользованию антисекреторных средств (ИПП или блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов) у паци- ентов, которые принимали селективные или несе- лективные НПВС, было определено, что только 68 % обследованных употребляли ИПП. Установлено, что желудочно-кишечные язвы и их осложнения значи- тельно чаще выявлялись в случаях приема неселек- тивных НПВС при низкой приверженности к лечению ИПП. Из 144 203 человек, принимавших НПВС, только 1,8 % получали одновременно антисекреторную те- рапию. Антисекреторные препараты использовались чаще при наличии следующих факторов риска: воз- раст старше 65 лет, язвенный анамнез, эзофагит, ГЭРБ и наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровоте- чения [47].

По нашим данным, при оценке приверженности к фармакотерапии ИПП с использованием опросни- ка MAQ из 60 проанкетированных человек, которые постоянно принимали НПВС, низкая приверженность к лечению ИПП была выявлена в 23,3 %, средняя — в 40,0 % и высокая — в 36,7 % случаев. При проведе- нии видеоэзофагогастродуоденоскопии НПВС-гас- тропатия была обнаружена в 4,5 % случаев в группе пациентов с высокой приверженностью к лечению ИПП, в 12,5 % случаев — при средней приверженно- сти и в 50,0 % случаев — при низкой приверженно- сти к приему ИПП. Различия по частоте эрозивно-яз- венных поражений гастродуоденальной зоны были статистически  значимы  между  группами  с  низкой

и высокой приверженностью (χ2 = 7,77; р = 0,005). Таким образом, низкая приверженность к фармакоте- рапии ИПП может рассматриваться как дополнитель- ный фактор риска НПВС-гастропатии.

По данным американского ретроспективного когортного исследования с участием 784 человек, принимавших НПВС, на приверженность к терапии антисекреторными препаратами не оказывало вли- яния наличие желудочно-кишечных факторов риска. Более чем у одной трети пациентов отсутствовала приверженность к антисекреторной терапии, не- смотря на то, что у каждого из них имелся по мень- шей мере один из факторов желудочно-кишечного риска [45] .

Таким образом, низкая приверженность к лече- нию, особенно при хронической патологии, является одной из причин уменьшения терапевтического эф- фекта, существенно повышает вероятность развития осложнений основного заболевания и ведет к увели- чению затрат на лечение.

При необходимости длительного применения лекарственного средства неудовлетворительная при- верженность к лечению наблюдается в 25−50 % слу- чаев. Низкая приверженность к лечению ИПП может рассматриваться как дополнительный фактор риска НПВС-гастропатии.

Существуют стандартизированные опросники для количественного определения приверженности к лечению. Факторы, влияющие на приверженность к лекарственной терапии, достаточно многочислен- ны, и их следует учитывать при назначении фармако- логических средств.

 

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality / H. Simpson [et al.] // BMJ. 2006; 333 (7557): 15−18.
  2. Adherence to long-term therapies: evidence for action // World Health Organization [Electronic resource]. 2003. Mode of access: http://www.who.int/chp/knowledge/publications/adherence report/en/. Date of access: 04.2013.
  3. Concordance, adherence and compliance in medicine taking // Report for the National Co-ordinating Centre for NHS Service Delivery and Organisation R & D (NCCSDO) [Electronic resource]. 2005. Mode of access: http://www.netscc.ac.uk/hsdr/files/project/ SDO FR 08−1412−076 pdf. Date of access: 06.04.2013.
  4. DiMatteo R. Variations in patients’ adherence to medical recommendations: a quantitative review of 50 years of research // Med. Care. 2004; 42 (3): 200−209.
  5. Palmer Improvement in treatment adherence in patients with chronic hepatitis C // Practical Gastroenterol. 2008; 32 (12): 31−42.
  6. Medication nonadherence is associated with a broad range of adverse outcomes in patients with coronary artery disease / Р.М. Ho [et al.] // A Heart J. 2008; 155 (4): 772−779.
  7. McDonnel P.G., Jacobs R. Hospital admission resulting from preventable adverse drug reactions // Ann. Pharmacother. 2002; 36 (9): 1331—1336.

 

  1. Blood pressure patterns and cardiovascular risk factors in rural and urban Gambian communities / М.А. Sande van der [et al.] // Hum. Hypertens. 2000; 14 (8): 489−496.
  2. Monitoring one-year compliance to antihypertension medication in the Seychelles / Р. Bovet [et al.] // Bull. World Health Or 2002; 80 (1): 33−39.
  3. Guo , He H., Jiang J. Study on the compliance of antihypertensive drugs in patients with hypertension // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2001; 22: 418−420.
  4. Management and treatment perceptions among young adults with asthma in Melbourne: The Australian experience from the European Community Respiratory Health Survey / D. Reid [et al.] // Respirology. 2000; 5 (3): 281−287.
  5. Погосова Г.В. Приверженность лечению сердечно-со- судистых заболеваний: проблема врачей и пациентов // Consilium 2009; 4: 98−102.
  6. Хохлов А.Л., Лисенкова Л.А., Раков А.А. Анализ факторов, определяющих приверженность к антигипертензивной те- рапии // Качеств. клин. практика. Фармакоэпидемиология. 2003; 4: 59−66.
  7. Котов С.В., Исакова Е.В., Верещагина Е.В. Привержен- ность к антигипертензивной терапии у лиц из группы ри- ска инсульта // Лечение и профилактика. 2012; 2: 27−30.

 

 

 

  1. Приверженность лечению как решающий фактор успешной терапии больных артериальной гипертензией / М.М. Ливенцева [и др.] // Кардиология в Беларуси. 2009; 2: 59−68.
  2. Лукина Ю.В., Гинзбург М.Л., Смирнов В.П. Приверженность лечению, предшествующему госпитализации, у пациентов с острым коронарным синдромом // Клиницист. 2012; 2: 41−49.
  3. Темникова Е.А., Нечаева Г.И. Приверженность к терапии пациентов старческого возраста, страдающих хрони- ческой сердечной недостаточностью // Сибир. мед. журн. 2012; 1: 156−160.
  4. Альберт М.А., Сабитов И.А., Шутов А.М. Роль личност- ных особенностей больных хронической сердечной недо- статочностью в формировании приверженности к тера- пии // Ульян. мед. -биолог. журн. 2012; 1: 31−38.
  5. Приверженность больных ревматоидным артритом лечению базисными противовоспалительными препара- тами / Р.Р. Анухова [и др.] // Клиницист. 2012; 1: 42−45.
  6. Замятина Е.А., Багирова Г.Г. Оценка приверженности к лечению у пациентов с остеоартрозом // Врач-аспирант. 2012; 6.3: 433−439.
  7. Jackevicius C., Mandami M., Tu J.V. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes // JAMA. 2002; 288 (4): 462−467.
  8. Haynes B., McDonald H.P., Garg A.X. Helping patients follow prescribed treatment: clinical application // JAMA. 2002; 288 (22):

2880—2883.

  1. Wa van der H., Jaarsma T. Adherence in heart failure in the elderly: problem and possible solutions // Int. J. Cardiol. 2008; 125 (2): 203−208.
  2. Конради А.О. Значение приверженности к терапии в ле- чении кардиологических заболеваний // Справ. поликлин. врача. 2007; 6: 8 −12.
  3. Correlates of medication knowledge and adherence: findings from the residency research network of south Texas / Burge [et al.] // Fam. Med. 2005; 37 (10): 712−718.
  4. Пиманов С.И., Макаренко Е.В. Анализ эффективности протоколов эрадикации инфекций Helicobacter pylori // Ре- цепт. 2005; 1: 19−23.
  5. Морозова Т.Е., Юдина И.Ю. Современная стратегия улуч- шения приверженности к лечению больных артериальной гипертонией: фиксированные комбинации лекарственных средств // Consilium 2010; 12 (1): 2228.
  6. Конради А.О., Полуничева Е.В. Недостаточная привер- женность лечению артериальной гипертензии: причины и пути коррекции // Consilium 2004; 10 (3): 1215.
  7. Чукаева И.И. Что такое приверженность лечению и что можно сделать для ее улучшения (на примере артериаль- ной гипертонии) // Лечебное дело. 2010; 2: 21−26.
  8. Lavsa M., Holzworth A., Ansani N.T. Selection of a validated scale for measuring medication adherence // J. Am. Pharm. Assoc. Japha. 2011; 51 (1): 90−94.
  9. Morisky D.E., Green L.W., Levine D.M. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence // Med. Care. 1986; 24 (1): 67−74.]
  10. Morisky D.E., Ang  ,  Ward  H.J.  Predictive  validity  of a medication  adherence  measure  in  an  outpatient  setting  // J. Clin. Hypertens. 2008; 10 (5): 348−354.
  11. Risser , Jacobson T.A., Kripalani S. Development and psycho- metric evaluation of the Self-efficacy for Appropriate Medication

Use Scale (SEAMS) in low-literacy patients with chronic disease // J. Nurs. Meas. 2007; 15 (3): 203−219.

  1. The brief medication questionnaire: A tool for screening patient adherence and barriers to adherence / B.L. Svarstad [et al.] // Patient Educ. Couns. 1999; 37 (2): 113−124.
  2. A large-scale validation study of the Medication Adherence Rating Scale (MARS) / Fialko [et al.] // Schizophr. Res. 2008; 100 (1/3): 53−59.
  3. Lavsa M., Holzworth A., Ansani N.T. Selection of a validated scale for measuring medication adherence // J. Am. Pharm. Assoc. 2011; 51 (1): 90−94.
  4. Rotman R., Bishop, T.F. Proton pump inhibitor use in the u.s. Ambulatory setting, 2002—2009 // PLoS ONE. 2013; 8 (2): 1−8.
  5. Katz P.O., Gerson B., Vela M.F. Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease // Am. J. Gastroenterol. 2013; 108: 308.
  6. El-Serag B., Fitzgerald S., Richardson P. The extent and determinants of prescribing and adherence with acid-reducing medications: a national claims database study // Am. J. Gastroenterol. 2009; 104: 2161—2167.
  7. Suboptimal proton pump inhibitor dosing is prevalent in patients with poorly controlled gastrooesophageal reflux disease /

N.T. Gunaratnam [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 23: 1473—1477.

  1. Low levels of adherence with proton pump inhibitor therapy contribute to therapeutic failure in gastroesophageal reflux disease / К. Dal-Paz [et al.] // Dis. Esophagus. 2012; 25 (2): 107−113.
  2. Chan F.K. Management of patients on nonsteroidal anti- inflammatory drugs: a clinical practice recommendation  from the first international working party on gastrointestinal and cardiovascular effects of nonsteroidal anti-inflammatory  drugs and anti-platelet agents // A J. Gastroenterol. 2008; 103 (11): 2908—2918.
  3. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology foundation task force on clinical expert consensus documents / D.L. Bhatt [et al.] // Cir 2008; 118 (18): 1894—1909.
  4. Lanza F.L., Chan F.K.L., Quigley E.M. Guidelines for prevention of nsaid-related ulcer complications // A J. Gastroenterol. 2009; 104 (3): 728−738.
  5. Underutilization of gastroprotective measures in patients receiving nonsteroidal antiinflammatory drugs / W. Smalley [et al.] // Arthritis R 2002; 46 (8): 2195—2200.
  6. Adherence to proton pump inhibitors or H2-receptor antagonists during the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs / М.С. Sturkenboom [et al.] // Pharmacol. Ther.

2003; 18 (11/12): 1137—1147.

  1. Impact of adherence to concomitant gastroprotective therapy on nonsteroidal-related gastroduodenal ulcer complication /

J.L. Goldstein [et al.] // Clinical Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4 (11): 1337—1345.

  1. Adherence to gastroprotection and the risk of NSAID-related upper gastrointestinal ulcers and haemorrhage / E.M. Soest van [et al.] // Pharmacol. Ther. 2007; 26 (2): 265−275. 49.Suboptimal gastroprotective coverage of NSAID use and the risk of upper gastrointestinal bleeding and ulcers: an observational study using three European databases / E.M. Soest van [et al.] // Gut. 2011; 60 (12): 1650—1659.

Поступила  10.02.2014

 

 

СОДЕРЖАНИЕ ЖЕЛЕЗА В ПЕЧЕНИ ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ, УМЕРШИХ ОТ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ПРИЧИН

 

С.Н. Рябцева, Д.Ф. Одинец, Н.Н. Силивончик

 

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

 

 

 

 

Изложены результаты морфологического исследования печени 80 пациен- тов, умерших от сердечно-сосудистых причин, у которых при морфологическом исследовании имели место визуальные признаки стеатоза печени. Гемосидин выявлен у 23 из 80 лиц, степень общего содержания гемосидерина характеризо- валась от минимальных до умеренных значений, и в одном случае зафиксирова- но высокое значение (26 баллов). Изолированное паренхиматозное накопление гемосидерина отмечено в 7 случаях, мезенхимальное — в 5 (все — с синусоидальной локализацией), сочетанное паренхиматозно-мезенхимальное — в 11. Фиброз пе- чени определялся у 75, 0 % лиц, в том числе 5 случаев соответствовали степени цирроза печени (признаки гемосидероза наблюдались в одном из них и измерялись 26 баллами). Содержание общего гемосидерина умеренно коррелировало с уров- нем триглицеридов сыворотки крови, а синусоидальный гемосидерин слабо кор- релировал с центролобулярным фиброзом.

 

KEYWORDS                                                                                                                             

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

 

 

 

 

стеатоз, гемосидерин, перегрузка железом

 

 

 

 

 

 

steatosis, hemosiderin, iron overload

The results of the morphological study of the liver of 80 patients who died of cardiovascular causes, in which the morphological study were visual signs of hepatic steatosis are presented. Gemosidin was detected in 23 of 80 patients, the degree of total hemosiderin was characterized by minimal to moderate values, and in one case been recorded the highest value (26 points). Isolated parenchymal hemosiderin accumulation occurred in 7 cases, mesenchymal — 5 (all — with a sinusoidal localization), combined parenchymal-mesenchymal — 11. Liver fibrosis was detected in 75, 0 % patients, including 5 cases to the degree of liver cirrhosis (hemosiderosis symptoms were observed in one of them and measured 26 points). The content of total hemosiderin moderately correlated with serum triglyceride levels, and sinusoidal hemosiderin weakly correlated with centrilobular fibrosis.

 

 

 

 

 

Жировая инфильтрация печени — явление не- редкое ввиду широкой распространенности причин и состояний, ее вызывающих, и наиболее частые — ал- когольная болезнь печени и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Неалкогольная жировая болезнь печени — спектр характерных изменений печени преимущественно с крупнокапельным сте- атозом у лиц, не употреблявших алкоголь в количе- ствах, вызывающих повреждение печени [2]. Неал- когольная жировая болезнь печени ассоциируется с метаболическими факторами риска (абдоминаль- ное ожирение, сахарный диабет, дислипидемия, метаболический синдром) и увеличивает риск сер- дечно-сосудистых заболеваний [4]. Печень играет ключевую роль в обмене ЖК и триглицеридов, обе- спечивая синтез, накопление, секрецию, окисление ЖК. При свойственном МС абдоминальном ожирении отмечается эксцессивный поток ЖК от висцерально- го жира через портальную вену в печень с развитием стеатоза как формы эктопического отложения липи- дов в гепатоцитах из-за дисбаланса между поступле- нием, образованием, расходованием и окислением

ЖК. Накопление липидов в печени запускает каскад прооксидативных гепатотоксичных событий, которые приводят к развитию НАСГ и возможному прогресси- рованию [3]. Хотя основное внимание в патогенезе НАЖБП придается метаболическим нарушениям, ле- жащим в основе ИР, у большинства лиц с ИР выявля- ется лишь жировая дистрофия печени, а механизмы и топография повреждения гепатоцитов, воспаления, пути формирования фиброза остаются неясными, что предполагает участие других патогенетических меха- низмов. В качестве одного из кандидатов на роль фак- тора патогенеза НАЖБП рассматривается перегрузка железом (ПЖ) [8].

Впервые еще до открытия HFE-гена и расшифров− ки генетической основы НГХ  R. Moirand, A.M. Mortaji,

  1. O. Loreal, F. Paillard, Y. Deugnier в 1997 г. описали син- дром ПЖ, характеризующийся гиперферритинемией и нормальным НТЖ, и показали, что этот синдром не связан  с   гемохроматозом,   ассоциированным с HLA [12]. Впоследствии была показана связь син- дрома ПЖ с МС, ИР и НАЖБП. В 1997 г. Y. Deugnier и соавт. определили разновидность ПЖ при НАЖБП,

 

 

 

характеризующейся гиперферритинемией, нормаль- ной или слегка повышенной степенью насыщения трансферрина железом и повышением содержания железа в печеночной ткани, как синдром дисметабо- лической перегрузки железом (dysmetaboliciron-over- load syndrome — DIOS) [6]. Несколько позже состояние, сопровождающееся избыточным накоплением желе- за в печеночной ткани, с повышенной концентрацией СФ и нормальной или слегка повышенной степенью насыщения трансферрина железом у лиц без HFE— мутаций, свойственных классическому НГХ, было опи- сано M.H. Mendler в 1999 г. как синдром печеночной перегрузки железом, ассоциированный с ИР (insulin resistance-associated hepatic iron overload — IR-HIO) по причине частой связи со стеатозом печени и про- явлениями МС [11]. Далее ввиду идентичности опи- санных состояний для описания ПЖ при МС в литера- туре стала использоваться аббревиатура DIOS/IR-HIO.

  1. Riva и соавт. (2008) на основании собственных ис- следований предложили более строгое определение DIOS/IR-HIO как синдрома, характеризующегося нали- чием двух и более компонентов МС, стеатозом печени и нормальным НТЖ [13].

В настоящее время НАЖБП, ее причины и меха- низмы, в том числе роль ПЖ, являются предметом ин- тенсивных  исследований.

Цель исследования — определить частоту мор- фологических признаков перегрузки железом при НАЖБП у лиц, умерших от сердечно-сосудистых за- болеваний, имевших критерии МС и визуальные при- знаки жира в печени.

Материал   и   методы.    Набор    секционно- го материала проводился в городском клиниче- ском  патологоанатомическом   бюро   г.   Минска. В исследование включено  80  секционных  слу- чаев умерших пациентов с  сердечно-сосудисты- ми заболеваниями, имевших критерии МС и ви- зуальные признаки жира в печени. У пациентов отсутствовал прижизненно установленный диагноз за- болевания печени (Ме возраста = 68 лет, min = 40 лет, max = 84 года). Мужчин — 33 (Ме возраста = 59 лет, min = 40 лет, max = 80 лет), женщин — 47 (Ме возраста = 71 год, min = 44 года, max = 84 года).

Клиническая характеристика пациентов пред- ставлена в табл. 1.

Заболевание печени в клинических диагнозах отсутствовало, хотя, по данным медицинской доку- ментации, у 18/75 имелось повышение АЛАТ и били- рубина.

Для исследования получали фрагменты пе- чени размером 1,0×1,0×0,7 см. Морфологическое исследование секционного материала проводи- лось в патоморфологической группе на базе Цен- тральной научно-исследовательской лаборатории государственного учреждения образования «Бело- русская медицинская академия последипломного образования». Аутоптаты каждого секционного на- блюдения, представляющие собой 2 кубика размером

0,5×0,5×0,5 см из правой и левой долей печени, фик- сировались в 10 % нейтральном формалине и залива- лись в парафин. Из данных блоков готовились срезы толщиной 3 мкм и затем окрашивались гематоксилин- эозином, суданом III. Кроме того, с материалом каждо- го случая проводилась реакция на железо с ферро- цианидом по методу Перлса. Описание результатов проводилось с помощью системы компьютерного анализа изображений, состоящей из светового микро- скопа AxioCamMRc фирмы CarlZeiss (Германия), сов− мещенных с компьютером Pentium ® IV (2600 MHz, 1,00 cbRAM, 110 GbHDD), на котором установлена гра- фическая программа AxioVision.

Изучение патогистологии печени проводилось на срезах не менее чем в 10 истинных или ложных дольках. В ходе данного исследования определялись степень стеатоза и фиброза печени, отложение гемо- сидерина (ГСП). Анализ жировой инфильтрации пе- чени осуществлялся с учетом характера накопления жира в цитоплазме гепатоцитов (микровезикулярное, макровезикулярное и смешанное — микро-макрове- зикулярное), локализации гепатоцитов с депозитами жира в дольке печени (перивенулярное или центро- лобулярное, перипортальное и диффузное), а также с учетом процентного соотношения гепатоцитов с дис- трофией в анализируемом фрагменте. Оценка коли- чества жира в печени проводилась по E. Brunt (1999): 0-я степень — содержание жира в гепатоцитах менее 5 % (отсутствие стеатоза), 1-я степень — содержание

 

 

Таблица 1

 

 

Показатель
 

n
абс. (%)  

Ме
 

min
 

max
Сахарный диабет 80 58 (73) - - -
Длительность сахарного диабета  

58
 

-
 

13
 

3
 

32
Артериальная гипертензия  

80
 

78 (98)
 

-
 

-
 

-
Длительность артериальной гипертензии  

78
 

-
 

17
 

6
 

38
Толщина подкожно- жирового слоя

на уровне пупка
 

80
 

-
 

5,5
 

3
 

10
Общий холестерин, ммоль/л  

49
 

-
 

5,4
 

2,8
 

8,2
Триглицериды, ммоль/л  

30
 

-
 

1,9
 

0,9
 

4,5
Повышение  уровня АЛАТ, Е/л  

75
 

18 (24)
 

52
 

-
 

67
Повышение уровня билирубина, мкмоль/л  

75
 

28 (37)
 

30
 

-
 

76
 

Клиническая характеристика случаев (n = 80)

 

 

 

жира от 5 до 33 % (минимальная степень), 2 балла — содержание жира от 33 до 66 % (умеренная степень), 3 балла — содержание жира более 66 % (выраженная, более 66 %) [4].

Содержание железа оценивалось полуколиче- ственным способом на срезах, окрашенных по Перл- су по методу, предложенному Y. Deugnier и B. Turlin как вариант для DIOS [6]. Согласно рекомендациям производился подсчет в баллах содержания депози- тов железа в гепатоцитах 1, 2 и 3-й зон по Рапопорту, в клетках портальных трактов (макрофаги, эндотели- оциты сосудов и эпителиоциты желчных протоков), а также в клетках синусоидов — максимально возмож- ное суммарное значение баллов общего количества гемосидерина — 60 (табл. 2).

По сумме баллов проводился подсчет парен- химатозного накопления железа, синусоидального, портального, мезенхимального и общего содержания железа в печени.

Оценка степени выраженности фиброза в тка- ни печени осуществлялась полуколичественным способом с помощью двух методик. Оценка степени

фиброза печени при НАЖБП по D.E. Kleineretal (2005) проводится только в отношении фиброза портальных трактов: отсутствие фиброза в портальных трактах кодировалась как F0, наличие портального фиброза — F1, портального/перипортального фиброза — F2, фор- мирование септ — F3, цирроз — F4.

Результаты обработаны с использованием опи- сательной статистики — медиана (Ме), минимальные (min), максимальные (max) значения, частота при- знаков (проценты) с расчетом 95 % доверительного интервала (95 % ДИ), корреляционного анализа (ко- эффициент Спирмена — rs).

Результаты и обсуждение. Жир в гепатоцитах

выявлен во всех исследованных образцах печеноч- ной ткани. Из 80 случаев в 75 (93,8 %) доля жира пре- вышала 5 %, что было расценено как стеатоз (табл. 3).

Как видно  из  представленных  данных,  почти в половине случаев выраженность стеатоза была максимальной. В 20 из 80 случаев (25,0 %) отмечено крупнокапельное отложение жира, в 41 (51,2 %) — мелкокапельное, 19 (23,8 %) — смешанное. Перипор- тальная локализация гепатоцитов с наличием жира

 

 

 

 

Таблица 2

 

Гистологическая шкала оценки содержания железа в печени (по Y. Deugnier и B. Turlin)

 

 

Локализация депозитов железа
Морфологическая характеристика депозитов железа Содержание железа в клетках печени в соответствии с функциональными зонами печени, баллы
1-я 2-я 3-я
Гепатоциты (парен- химатозное содер- жание железа) нет окрашивания 0 0 0
точечное 3 3 3
мелкие гранулы 6 6 6
крупные гранулы 9 9 9
крупные массы 12 12 12
Синусоиды нет окрашивания 0 0 0
точечное 1 1 1
мелкие гранулы 2 2 2
крупные гранулы 3 3 3
Баллы содержания железа в структурах портальных трактов
Портальные тракты Морфологическая характеристика депозитов железа Фагоциты Клетки желчных протоков В стенке сосудов
нет окрашивания 0 0 0
депозиты

в < 1/3 портальных трактов
1 1 1
депозиты

в 1/3 портальных трактов
2 2 2
депозиты

в 2/3 портальных трактов
3 3 3
депозиты

во всех портальных трактах
4 4 4

 

 

 

Таблица 3

 

Характеристика содержания жира в печени

 

 

Содержание жира в печени
Число случаев
абс. %
0-я степень (менее 5 %) 5 6,3
1-я степень (минимальная, 5−33 %) 21 23,8
2-я степень (умеренная, 33−66 %) 17 21,3
3-я степень

(выраженная, более 66 %)
37 46,3

 

 

 

Таблица 4

 

 

 

 

Случай
Накопление гемосидерина, баллы  

 

Общее накоп- ление
 

парен- химатоз- ное
мезенхимальное
синусои- дальное пор- тальное
1 12 10 4 26
2 3 4 0 7
3 9 8 0 17
4 9 0 0 9
5 12 2 0 14
6 12 0 0 12
7 9 2 0 11
8 3 0 0 3
9 12 0 0 12
10 3 0 0 3
11 9 3 1 13
12 3 4 0 7
13 0 2 0 2
14 3 3 0 6
15 9 0 0 9
16 9 3 0 12
17 0 2 0 2
18 0 2 0 2
19 9 0 0 9
20 3 0 0 3
21 6 2 0 8
22 0 3 0 3
23 0 3 0 3
 

Характеристика накопления гемосидерина

наблюдалась в 12 случаях из 80 (15,0 %), центроло-

булярная — в 34 (42,5 %), диффузная — в 34 (42,5 %). При центролобулярном стеатозе преимущественно наблюдалось мелкокапельное ожирение гепатоци- тов (в 19 из 41, 55,9 %), перипортальном варианте — мелкокапельное и крупнокапельное ожирение пред- ставлено в равных отношениях (по 5 случаев). При диффузном стеатозе преобладало мелкокапельное ожирение (17 из 34 случаев), реже наблюдалось сме- шанное (10/34) и крупнокапельное ожирение (7/34).

Депозиты гемосидерина в ткани печени выяв− лены в 23 из 80 (28,8 %, 95 % ДИ 18,8−38,8) случаев. Гемосидерин является прямым маркером ПЖ, однако такие исследования немногочисленны, а разброс ре- зультатов велик — от 0 до 50 %. По данным Л.С. Богуш (2009), ГСП регистрировался у лиц с МС и признака- ми НАЖБП в 33,5 % случаев (95 % ДИ 17,3−52,8) [1].

Случаи ГСП с характеристикой локализации и степени представлены в табл. 4.

Сумма баллов общего содержания ГСП варь- ировала от минимальных (2 балла) до умеренных (17 баллов) значений, и в одном случае зафиксирова- но высокое значение (26 баллов). Депозиты ГСП лока- лизовались как в гепатоцитах, так и в мезенхимальной ткани. Изолированное паренхиматозное накопление ГСП зафиксировано в 7 случаях, мезенхимальное — в 5 (все — с синусоидальной локализацией). Осталь- ные случаи характеризовались сочетанными парен- химатозно-мезенхимальными  отложениями  железа.

Фиброз выявлен в 60 случаях (75,0 %, 95 % ДИ 65,6−84,4), преимущественно в портальных отделах долек (табл. 5).

При анализе степени выраженности фиброза печени установлено, что фиброз F1 (портальный фи- броз) отмечен в 29 из 80 случаев, F2 (портальный/ перипортальный фиброз) — в 10, F3 (формирование септ) — в 1, F4 (цирроз) — в 5. Из 5 случаев цирроза пе- чени 4 характеризовались как неполный септальный. Согласно данным исследователей проблемы, вероят- ность развития цирроза печени имеют 3−5 % пациен- тов с НАЖБП [7].

Известно, что микроморфологическая картина печени у пациентов с DIOS/IR-HIO представляет со- бой смешанную ПЖ, крупнокапельный стеатоз, ло- булярное воспаление, а в дальнейшем — портальное воспаление и фиброз. Депозиты железа локализуются в гепатоцитах перипортальной области и в синусои- дальных пространствах, в то время как при гемохро- матозе — преимущественно в гепатоцитах. Выявлено, что при гемохроматозе усиленное отложение желе- за в перисинусоидальных пространствах является плохим диагностическим признаком для развития фиброза, так как установлено, что именно синусо- идальное железо коррелирует с формированием фиброза печени. Этим можно объяснить тот факт, что при IR-HIO ввиду синусоидальных отложений же- леза фиброз развивается при значительно меньшей перегрузке железом, чем при гемохроматозе [58, 59].

 

 

 

Полученные в исследовании характеристики отложе- ния ГСП и установленная частота фиброза могут слу- жить подтверждением этих положений.

Проанализированы корреляционные связи (ко- эффициент Спирмена) содержания ГСП с клинико-ла- бораторными и другими морфологическими характе- ристиками печени (табл. 6).

 

Таблица 5

 

Характеристика фиброза

 

 

Локализация фиброза
Число случаев, n = 80
 

абс.
%

(95 % ДИ)
Портальный фиброз 21 26,3
Портальный

и центролобулярный фиброз
3 3,8
Портальный

и перисинусоидальный фиброз
2 2,5
Портальный,  центролобулярный и перисинусоидальный фиброз 4 5,0
Перипортальный  фиброз 10 12,5
Перипортальный

и перисинусоидальный фиброз
4 5,0
Перипортальный

и центролобулярный фиброз
4 5,0
Перипортальный, центролобулярный

и перисинусоидальный фиброз
9 11,3
Центролобулярный

и перисинусоидальный фиброз
3 3,8
Цирроз печени 5 6,3

(1,0−11,6)
 

в исследованных образцах печени

Как показал анализ, содержание общего ГСП статистически значимо, но недостаточно сильно кор- релировало с уровнем триглицеридов сыворотки крови, а синусоидальный ГСП слабо коррелировал с центролобулярным фиброзом.

Проведен анализ клинических и морфологиче- ских данных выявленных 5 случаев цирроза печени (табл. 7).

Как видно из представленных данных, лишь в од- ном из 5 случаев имел место ГСП с высоким уровнем содержания железа (данный случай с учетом количе- ства ГСП и преимущественно паренхиматозной его локализации может обсуждаться в контексте гемо- хроматоза).

Выводы:

  1. Прямой маркер перегрузки железом — гемоси- дин печени — имел место у 23 из 80 лиц (28,8 %, 95 % ДИ 18,8−38,8), умерших от сердечно сосудистых забо- леваний и имевших критерии метаболического син- дрома и визуальные признаки жира в печени.
  2. Степень общего содержания ГСП была от ми- нимальных до умеренных значений, в одном случае зафиксировано высокое значение (26 баллов). Изо- лированное паренхиматозное накопление гемоси- дерина отмечено в 7 случаях, мезенхимальное — в 5 (все — с синусоидальной локализацией, сочетанное паренхиматозно-мезенхимальное — в
  3. По данным морфологического анализа, стеатоз установлен в 75 (93,8 %) из 89 случаев: в 20 (25,0 %) -

крупнокапельный, 41 (51,2 %)  —  мелкокапельный, 19 (23,8 %) — смешанный. Перипортальная локали- зация гепатоцитов с наличием жира наблюдалась в 15,0 % случаев, центролобулярная — в 34 (42,5 %), диффузная — в 34 (42,5 %).

  1. Фиброз печени определялся у 75,0 % (95 % ДИ 65,6−84,4) лиц, умерших от сердечно сосудистых за- болеваний и  имевших  критерии  метаболического

 

 

 

 

Таблица 6

 

Корреляционные связи гемосидерина

 

 

Параметры
Толщина подкожно- жирового слоя

в области пупка
 

Триглицериды
 

Центролобу- лярный фиброз
 

Содержание жира в ткани печени
Гемосидерин общий не значимо 0,36

(< 0,05)
не значимо не значимо
Гемосидерин паренхиматозный не значимо не значимо не значимо не значимо
Гемосидерин синусоидальный не значимо не значимо не значимо не значимо
Гемосидерин портальный не значимо не значимо 0,25

(< 0,05)
не значимо
Гемосидерин мезенхимальный не значимо не значимо не значимо не значимо

 

 

Таблица 7

 

Характеристика случаев цирроза печени

 

 

 

Пациенты
 

 

Пол
 

 

Возраст
 

Основные заболевания
 

Содержание жира по Brunt, степень
Содержание гемосидерина по Deugnier, баллы  

Распределение гемосидерина по Deugnier
1 Муж. 60 Сахарный диабет 2 типа Артериальная гипертензия

Псориаз
1 26 Смешанное
2 Муж. 64 Сахарный диабет 2 типа Артериальная гипертензия 0 (3 %) 0 -
3 Жен. 72 Артериальная гипертензия 3 0 -
4 Жен. 63 Артериальная гипертензия 3 0 -
5 Жен. 71 Сахарный диабет 2 типа Артериальная гипертензия

Острое нарушение мозгового кроообращения
3 0 -

 

 

 

синдрома и  визуальные признаки жира в печени, в том числе 5 случаев соответствовали степени цир- роза печени (признаки гемосидероза имели место в одном из них и измерялись 26 баллами).

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Богуш Л.С. Вторичная перегрузка железом: сопостав- ление клинических, морфологических и генетических характеристик: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 00.05. Минск: БелМАПО, 2009. 24 с.
  2. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. 2002; 123: 1702—1704.
  3. Hepcidin and iron-related gene expression in subjects with Dys- metabolic Hepatic Iron Overload / D. Barisani [et al.] // Hepatol. 2008; 49: 123−133.
  4. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and stad- ing the histological lesions / Е.М. Brunt [et al.] // A J. Gastroenter- ol. 1999; 94: 2467—2474.
  5. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidelines by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology / Chalasani [et al.] and American College of Gastroenterology // Gastroenterology. 2012; 142: 1592—1609.
  6. A reappraisal of hepatic siderosis in patients with end-stage cirrhosis: practical implications for the diagnosis of hemochro-
  1. 5. Содержание общего ГСП умеренно коррелирова- ло с уровнем триглицеридов сыворотки крови (rs = 0,36, р < 0,05), а синусоидальный ГСП слабо коррелировал с центролобулярным фиброзом (rs = 0,25, р < 0,05).

 

 

 

 

 

matosis / Y. Deugnier [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. 1997; 21: 669−675.

  1. Natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of repeat liver biopsies / Е. Fassio [et al.] // Hepatology. 2004; 40: 820−826.
  2. Increased hepatic iron concentration in nonalcoholic steato- hepatitis is associated with increased fibrosis / D.K. George [et al.] // Gastroenterology. 1998; 114: 311−318.
  3. Greenfield V., Cheung O., Sanyal J. Recent advaces in non- alcoholic fatty liver disease // Curr. Opin. Gastroenterol. 2008; 2: 320−327.
  4. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis and the metabolic syndrome / Marchesini [et al.] // Hepatology. 2003; 37: 917−923.
  5. Insulin resistance-associated hepatic iron  overload / М.Н. Mendler [et al.] // Gastroenterology. 1999; 117: 1155—1163.
  6. A new syndrome of liver iron overload with normal transferrin saturation / Moirand [et al.] // Lancet. 1997; 349: 95−97.
  7. Revaluation of clinical and histological criteria for diagnosis of dysmetabolic iron overload syndrome / А. Riva [et al.] // World Gastroenterol. 2008; 14: 4745—4752.

 

Поступила 31.04.2014

 

 

ОЦЕНКА СТАТУСА ПИТАНИЯ И ПАРАМЕТРОВ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА

У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ ПРИ ПРИЗЫВЕ НА СРОЧНУЮ ВОЕННУЮ СЛУЖБУ

 

И.Н. Князев

 

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

 

 

 

Представлены результаты одномоментного исследования статуса питания и параметров обмена железа у 145 военнослужащих при призыве на срочную военную службу.

KEYWORDS                                                                                                   

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

статус питания,

латентный дефицит железа, железодефицитная анемия

 

 

nutritional status, latent iron deficiency, iron deficiency anemia

This article contains the results of cross-sectional study of nutritional status аnd iron deficiency in conscripted soldiers.

 

 

 

 

 

Интерес к проблеме адаптации военнослужащих к условиям службы обусловлен высокой социальной значимостью их совместной деятельности, связан- ной с защитой государственных интересов и обеспе- чением безопасных условий для развития страны. К окончанию средней школы остаются практически здоровыми лишь 7 % учащихся, а около 80 % выпуск- ников, часть из которых при достижении призывного возраста будет призвана на срочную военную службу, имеют одно хроническое заболевание и более [4, 7].

С момента призыва на срочную военную службу молодые военнослужащие попадают в новые условия жизни, связанные с изменением режима труда и отды- ха, характера и режима питания, формированием от- ношений с воинским коллективом, соблюдением во- инской дисциплины, необходимостью приобретения новых знаний и навыков при освоении воинской спе- циальности, увеличением психофизических нагрузок — все это предъявляет повышенные требования к их психическому и физическому здоровью и адаптаци- онным возможностям. От состояния здоровья и под- готовки каждого военнослужащего зависит успех вы- полнения боевых задач.

Одним из интегральных и репрезентативных показателей состояния здоровья является статус питания. Термин «статус питания» был предложен

  • Sinclair в 1948 г. для характеристики влияния фактического питания на здоровье человека [12]. Под статусом питания понимается определенное состоя- ние здоровья и физического развития, сложившееся под влиянием структуры и режима питания и харак- теризующееся специфическими функциональными, морфологическими и адаптационными показателями состояния организма [2]. Статус питания, как и состоя- ние здоровья, динамически изменяется во времени и представляет собой результат взаимодействия орга- низма человека с окружающей средой. Состояние не- достаточности питания потенциально может приве- сти к снижению работоспособности, адаптационных

возможностей и неспецифической резистентности организма, повышению заболеваемости и, как пра- вило, сопровождается развитием железодефицитных состояний (ЖДС).

По этой причине исследование статуса питания, параметров обмена железа и их влияния на процесс адаптации военнослужащих по призыву к условиям военной службы является весьма значимым. Ком- плексного изучения исходного статуса питания и параметров обмена железа (ферростатуса) военнос- лужащих при призыве на срочную военную службу в последние годы не проводилось, что послужило ос- нованием для выполнения настоящего исследования.

Цель исследования — установление исходного статуса питания и ферростатуса военнослужащих при призыве на срочную военную службу.

Материал и методы. В одномоментном иссле- довании приняли участие с 145 военнослужащих од- ной из воинских частей Минского гарнизона, которые в ноябре 2013 г. были призваны на срочную военную службу и обследованы в течение первой недели по- сл