Имеются некоторые доказательства того, что двойные нагрузочная и поддерживающая дозы (НД и ПД) клопидогреля вызывают более быстрый, мощный и стабильный антитромбоцитарный эффект, что может приводить к лучшим клиническим результатам в сравнении со стандартными дозировками препарата. Оптимальные профилактические и лечебные дозы аспирина, в силу отсутствия прямых сравнений, также не вполне определены. Так, в Европе обычно рекомендуются низкие дозы препарата (≤100 мг в сутки), в США — более высокие дозы (от 162 до 325 мг в сутки).  Исследование CURRENT-OASIS 7 (Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events-Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes) отвечало на вопрос о большей эффективности удвоенных НД и ПД клопидогреля и более высоких доз аспирина у больных острыми коронарными синдромами (ОКС), отобранных для ранней инвазивной помощи.
Методы и ход исследования.
Международное рандомизированное контролируемое исследование CURRENT-OASIS 7 было проведено между июнем 2006 г. и июлем 2009 г. Включались взрослые пациенты ОКС без подъема или с подъемом сегмента ST и коронарной анатомией, подходящей для чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). ЧКВ должно было выполняться как можно быстрее после рандомизации, но не позднее 72 часов. Основными критериями исключения были повышенный риск кровотечения, активное кровотечение и аллергия к препаратам исследования.

Согласно 2×2 факториальному дизайну пациенты рандомизировались на двойной слепой прием клопидогреля в стандартных и удвоенных дозировках и на открытый прием низких и высоких дозировок аспирина. Сразу после рандомизации, но перед коронароангиографией (КАГ), пациенты в группе удвоенной дозы клопидогреля получали его НД 600 мг в день 1 и ПД 150 мг в дни 2−7. В группе стандартной дозы клопидогрель назначался соответственно по 300 мг в день 1 и по 75 мг в дни 2−7. Начиная с восьмого дня, клопидогрель назначался по 75 мг в сутки в обеих группах исследования. Все участники получали аспирин в НД ≥300 мг в день 1, затем по 75−100 мг (группа низкодозового аспирина) или по 300−325 мг (группа высокодозового аспирина) в сутки.
Первичной конечной точкой исследования была комбинация смерти от сердечно-сосудистой причины, инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта в течение 30 суток. В качестве вторичных конечных точек были запланированы комбинация первичной конечной точки и рецидива ишемии миокарда, отдельные компоненты первичной конечной точки, смерть от любой причины. В подгруппе больных с выполненным ЧКВ
вторичной конечной точкой были определенные и вероятные тромбозы стента согласно критериям Academic Research Consortium*.
Основным исходом безопасности служили массивные кровотечения, определенные по собственным критериям исследования. Кровотечения оценивались также по критериям TIMI.
Результаты.
Всего включено 25 086 пациентов ОКС. КАГ выполнена у 24 835 больных, и ЧКВ — у 17 263 пациентов. Среди участников, которым ЧКВ не проводилось, у 3520 (45%) гемодинамически значимых коронарных стенозов не выявлено, у 1859 (23,8%) больных выполнено коронарное шунтирование, у 2444 (31,2%) пациентов проведение реваскуляризации признано невозможным.
Средний возраст участников составил около 61 года, мужчин было около 63%, больных ОКС без подъема сегмента ST — около 71%, ИМ с подъемом сегмента ST — 21%. Среднее время от рандомизации до КАГ или ЧКВ составило 3,4 часа у пациентов ОКС без подъема ST и 0,5 часа у больных ИМ с подъемом ST.
Частота первичной конечной точки в группах удвоенных и стандартных дозировок клопидогреля не различалась: 4,2% против 4,4% соответственно (отношение риска [ОР] — 0,94; 95% доверительный интервал — 0,83−1,06; р=0,30). Во всей популяции исследования не отмечено межгрупповых различий и по всем вторичным конечным точкам. Только в подгруппе пациентов с выполненным ЧКВ частота тромбозов стента была ниже при удвоенной дозе тиенопиридина: 1,6% против 2,3% (О� — 0,68; 0,55−0,85; р<0,001). Однако применение большей дозы клопидогреля сопровождалось некоторым увеличением риска массивных кровотечений: 2,5% против 2,0% при стандартных дозировках препарата (О� — 1,24%; 1,05−1,46; р=0,01). Оценка больших кровотечений по критериям TIMI также была в пользу стандартных доз клопидогреля: 1,7% против 1,3% соответственно (О� — 1,26; р=0,03). Риск кровотечений при больших дозах клопидогреля увеличивался, в основном, за счет гемотрансфузий, но не фатальных или внутричерепных геморрагий. Общая смертность между группами не различалась: 2,3% против 2,4% (О� — 0,96; р=0,61).
При анализе групп участников исследования, принимавших низкие и высокие дозы аспирина, статистически значимых различий по частоте первичных и всех вторичных конечных точек не выявлено. Частота первичных исходов составила 4,2% в группе высокодозового аспирина против 4,4% в группе низкодозового аспирина (О� — 0,97; 0,86−1,09; р=0,61), частота общей смертности — 2,2% и 2,5% соответственно (О� — 0,87; 0,74−1,03; р=0,10). Формально у лиц, принимавших более высокие дозы аспирина, реже встречались рецидивы ишемии миокарда (0,3% против 0,5% при терапии аспирином в низких дозах; О� — 0,63; р=0,02), но чаще отмечались малые кровотечения (5,0% против 4,4% соответственно; О� — 1,13; р=0,04) и большие желудочно-кишечные кровотечения (0,4% против 0,2%; р=0,04).
При анализе первичной конечной точки исследователи выявили статистическое взаимодействие между дозами клопидогреля и аспирина (р=0,04). В частности, у больных, принимавших высокие дозы аспирина, частота первичных исходов составила 3,8% у пациентов, получавших удвоенные дозы клопидогреля, против 4,6% у пациентов, получавших стандартные дозы клопидогреля (О� — 0,82; р=0,03). При терапии низкодозовым аспирином подобных различий не выявлено: 4,5% против 4,2% соответственно (О� — 1,07; р=0,46).
Выводы.
В исследовании CURRENT-OASIS 7 установлено, что при ранней инвазивной стратегии ОКС применение в течение 7 суток удвоенных доз клопидогреля или высоких доз аспирина не улучшает основных клинических исходов в сравнении со стандартными дозами клопидогреля или низкими дозами аспирина соответственно.
Причина статистической связи между дозами клопидогреля и аспирина осталась невыясненной и, возможно, имеет случайный характер, поскольку ранее фармакологическое взаимодействие между этими препаратами не описывалось.
Источник.
CURRENT-OASIS 7 Investigators. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med. September 2, 2010;363(10):930−42.

Статья-источник

Medline абстракт

См. также:

К вопросу об оптимальной нагрузочной дозе клопидогреля перед первичной коронарной ангиопластикой. Данные испытания HORIZONS-AMI.

Антитромбоцитарная эффективность различных нагрузочных доз клопидогреля. Результаты исследования PREPAIR.

Высокая нагрузочная доза клопидогреля снижает частоту инфаркта миокарда, связанного с ЧКВ.

*К вопросу о поздних тромбозах покрытых стентов. Доклад рабочей группы американского общества сердечно-сосудистой ангиографии и интервенции.