Результаты многочисленных рандомизированных испытаний убедительно показали, что вмешательства, направленные на снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс-ЛПНП), значительно снижают частоту больших сердечно-сосудистых событий, в том числе коронарной болезни сердца (КБС). Однако в силу недостаточной «мощности» каждое испытание в отдельности было не способно доказать эффективность такого вмешательства у отдельных категорий его участников. Предвидя такое положение дел, ученые еще в 1994 г. до опубликования результатов первого крупного современного испытания 4S приняли решение о создании Сотрудничества исследователей по Терапии Холестерина (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators), перед которым была поставлена задача проведения периодических мета-анализов индивидуальных данных участников всех впервые опубликованных крупных рандомизированных исследований липид-модифицирующих вмешательств.
В октябрьском номере журнала the Lancet опубликованы результаты первого цикла таких мета-анализов, посвященных испытаниям статинов.
Методы и ход исследования.
В мета-анализ включались испытания, соответствующие следующим критериям: 1) одной из основных целей вмешательства должна была быть оценка изменения уровня липидов; 2) не должно было быть никаких других межгрупповых различий в модификации факторов риска; 3) в испытание должно входить не менее 1000 участников при длительности терапии не менее 2 лет.
Первичный анализ включал оценку клинической эффективности вмешательства через год наблюдения, отнесенной к абсолютному снижению Хс-ЛПНП на 1,0 ммоль/л от исходного.

Основными запланированными исходами для анализа служили смертность от любой причины, смертность от КБС и смертность не от КБС. Вторичными интересами анализа были эффект вмешательства на главные коронарные события (нефатальный инфаркт миокарда [ИМ] и смерть от КБС) в отдельных намеченных подгруппах участников (у лиц старше 65 лет, женщин, пациентов с АГ и СД), а также влияние на частоту инсульта, рака и сосудистых интервенций.
Результаты.
В данный мета-анализ включены результаты 14 контролируемых испытаний статинов, собравших данные о 90 056 участниках (45 054 пациента в группе вмешательства и 45 002 — в группе контроля). Из них 47% больных имели КБС, 24% были женщинами, 21% страдали сахарным диабетом (СД) и 55% — артериальной гипертонией (АГ). Среднее значение Хс-ЛПНП в начале испытания составило 3,79 ммоль/л и через год наблюдения в группе вмешательства снизилось на 1,09 ммоль/л. Средняя продолжительность наблюдения для выживших составила 4,7 года (от 2 до 6 лет).
Зарегистрировано 8186 летальных исходов, в том числе 57% от сосудистых причин и 43% — от несосудистых заболеваний. Среди участников, принимавших статины, общая смертность оказалась значительно ниже, чем в группе контроля (8,5% против 9,7%), что выразилось в 12% снижении смертности на 1 ммоль/л редукции Хс-ЛПНП (относительный риск терапии [ОР] 0,88 при 95% доверительном интервале [ДИ] 0,84−0,91; р<0,0001). Этот эффект был достигнут за счет 19% снижения смертности от КБС (3,4% в группе статинов против 4,4% в контроле; ОР 0,81 при 95% ДИ 0,76−0,85; р<0,0001) и недостоверном тренде к уменьшению смертности от инсульта (ОР 0,91; р=0,2), от других сосудистых причин (ОР 0,95; р=0,5) и от несосудистых заболеваний (ОР 0,95; р=0,1). При этом 19% редукция смертности от КБС выразилась в предотвращении 14 случаев смерти на 1000 участников, исходно имевших КБС, и в предупреждении 4 летальных исходов на 1000 участников, не имевших КБС.
Терапия статинами в среднем за время наблюдения на 23% снижала частоту первого основного коронарного события (7,4% против 9,8%; ОР 0,77 при 95% ДИ 0,74−0,80; р<0,0001), в том числе — 26% редукцию нефатального ИМ (ОР 0,74; р<0,0001). При этом отмечен достоверный тренд к большей эффективности при большем снижении уровня Хс-ЛПНП (р=0,001). Умеренная польза вмешательства наблюдалась уже через 1 год наблюдения (ОР 0,84; р<0,0001) и возрастала до 20−30% в последующие годы (все  р<0,0001). В целом за все годы частота основных коронарных событий снижалась примерно на четверть на 1 ммоль/л уменьшения Хс-ЛПНП как у участников с КБС, так и не имевших ее в начале испытания. Поскольку абсолютный риск коронарного события был выше среди лиц с КБС, такая эффективность может быть переведена в предотвращение 30 случаев на 1000 больных, пролеченных статином в течение 5 лет, или в предотвращение 18 случаев на 1000 участников без предшествующей КБС. Причем такая же по силе польза статинов отмечена во всех запланированных к анализу группах: у лиц старше 65 лет, женщин, пациентов с АГ и СД (все р<0,0001), а также в подгруппах с исходным уровнем Хс-ЛПНП ≤2,6 ммоль/л (ОР 0,75; р=0,01), больных СД без сосудистых поражений (ОР 0,74; р<0,0001) и лиц старше 75 лет (ОР 0,82; р=0,002).
Терапия статинами на 24% снизила частоту первой реваскуляризации миокарда (ОР 0,76 при 95% ДИ 0,73−0,80; р<0,0001) в расчете на редукцию Хс-ЛПНП на 1,0 ммоль/л с отчетливым трендом к большей эффективности при большем уменьшении Хс-ЛПНП (р=0,0002). Хотя польза статинов не достигла значимости в течение первого года приема (ОР 0,95; р=0,2), в последующие годы снижение реваскуляризационных вмешательств составило 25−30% (р<0,001). Таким образом, в течение 5 лет статины предотвратили 27 случаев реваскуляризации на 1000 участников, имевших КБС, или 12 процедур на 1000 лиц без предшествующей КБС. Такая же ≈25% относительная эффективность отмечена во всех  намеченных к анализу подгруппах.
Данные о влиянии приема статинов на частоту инсультов получены из 9 испытаний. Обнаружено 17% снижение частоты всех инсультов (3,0% против 3,7% в контроле; ОР 0,83; р<0,0001), опять-таки с трендом к большей эффективности при большей редукции Хс-ЛПНП. При этом основная польза получена в предотвращении ишемического инсульта (ОР 0,78; р<0,0001), умеренная — в снижении инсульта неизвестного типа (ОР 0,88; р=0,03) и отсутствие влияния на частоту геморрагического инсульта (ОР 1,05; р=0,7). Эффективность терапии статинами в профилактике инсульта достигла достоверности только через 3 года наблюдения (20−25% редукция) и за 5 лет в среднем составила около 1/6 на 1,0 ммоль/л снижения Хс-ЛПНП. Другими словами, это означает предотвращение 8 случаев инсульта на 1000 участников с предшествующей КБС или 5 случаев — у лиц без КБС при включении в испытание.
При анализе всех первых сосудистых событий отмечена их 21% пропорциональная редукция (ОР 0,79 при 95% ДИ 0,77−0,81; р<0,0001) с достоверным трендом к дальнейшему снижению при большем уменьшении Хс-ЛПНП (р<0,0001). При этом в течение 1-го года наблюдения снижение частоты событий составило 10% (ОР 0,90; р=0,0006) и выросло до 25% за каждый из последующих лет (все р<0,0001). Таким образом, за все годы наблюдения средняя редукция частоты первого сердечно-сосудистого события оказалась около 1/5 на 1,0 ммоль/л снижения Хс-ЛПНП. Это означает предотвращение 48 событий на 1000 участников с предшествующей КБС или 25 случаев — у лиц без КБС при включении в испытание. Такая же ≈20% относительная эффективность отмечена во всех  намеченных к анализу подгруппах (все р<0,0001), а также в подгруппах лиц с исходным уровнем Хс-ЛПНП ≤2,6 ммоль/л (ОР 0,73; р=0,0001) и даже ≤2,0 ммоль/л (ОР 0,66; р=0,05), участников с СД без сосудистой патологии (ОР 0,75; р<0,0001) и у пациентов старше 75 лет (ОР 0,82; р=0,0001).
За период наблюдения выявлено 5103 новых случаев рака, исключая рак кожи и диагностированные ранее случаи, но включая летальные исходы от их рецидивов. Ни в целом по группе (ОР 1,00; р=0,9), ни по длительности терапии (р=0,4) не получено доказательств канцерогенного влияния статинов. Более того, в группе статинов не отмечено повышения частоты рака какой-либо локализации.
В группе вмешательства диагностировано только 9 случаев рабдомиолиза (0,023%) против 6 в контроле (0,015%; р=0,4), однако высокие дозы препаратов в данных испытаниях не применялись.
Выводы.
Терапия статинами является безопасным и эффективным вмешательством, снижая 5-летний риск больших коронарных событий, коронарной реваскуляризации и инсульта примерно на 20% при уменьшении содержания Хс-ЛПНП на 1,0 ммоль/л.
Эффект статинов существенно не зависит от исходного липидного профиля и отмечен в различных подгруппах участников, в большей мере среди больных, имеющих высокий сердечно-сосудистый риск и при большем абсолютном снижении Хс-ЛПНП.
Полученные данные подтверждают необходимость длительной терапии статинами для достижения значительного снижения Хс-ЛПНП у всех пациентов с высоким риском любых сосудистых событий.
Источник.
Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Lancet. October 8; 2005; 366: 1267−78