Запрашиваемая Вами информация имеется в журнале «Лечебное дело» № 3 за 2014 год. Скачать данный номер журнала Вы можете совершенно свободно.  Чтобы скачать журнал необходимо перейти на страницу «Архив» нашего сайта и кликнуть по картинке выбранного номера. Для просмотра файла используйте программу Adobe Reader 9 и выше (в других программах просмотра PDF файлов может не отображаться графическая информация).

 

ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА: РОЛЬ ИНГИБИТОРОВ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-4

 

Т.В. Мохорт, Е.А. Холодова

 

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

Обсуждается    терапевтическая    целесообразность    комбинации метформина и вилдаглиптина для лечения сахарного диабета 2 типа.

 

KEYWORDS                                                                                            

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

сахарный диабет 2 типа, лечение, вилдаглиптин, метформин

type 2 diabetes, treatment, vildagliptin, metformin

In this article discusses the therapeutic appropriateness of the combination of metformin and vildagliptin for the treatment of type 2 diabetes.

 

 

В настоящее время сахарный диабет 2 типа (СД 2) признан одним из наиболее распространенных и ока- зывающих негативное влияние на качество и продол- жительность жизни неинфекционных заболеваний. В США количество пациентов с СД 2 составляет 8,3 % популяции. В Республике Беларусь количество паци- ентов с СД 2 неуклонно растет, но остается сравни- тельно невысоким (2,5 %).

Влияние СД 2 определяет актуальность выбора оптимальных подходов к достижению его метаболи- ческой компенсации, т. е. антигипергликемической терапии. Понимание патогенеза развития хрониче- ской гипергликемии основано на констатации дис- функции β-клеток, причины которой складываются из комплексного влияния возрастного снижения количества клеток, генетических особенностей, инсу- линорезистентности, дефекта секреции инкретинов, глюкозо- и липотоксичности, накопления амилоида в островках Лангерганса. В соответствии с основными нарушениями, определяющими развитие заболева- ния, в настоящее время разработаны и используются в клинической практике разнонаправленные лекар- ственные средства:

препараты, влияющие на инсулинорезистентность (метформин,  тиазолидиндионы);

инсулиновые секретагоги (производные сульфанил- мочевины и глиниды);

ингибиторы всасывания глюкозы в кишечнике; агонисты   рецепторов   инкретина   -   глюкагон-

подобного пептида и ингибиторы дипептидилпепти- дазы-4 (И ДПП-4);

амилин, оказывающий влияние на экскурсии гликемии;

инсулинотерапия.

Важнейший аспект патогенеза СД 2 — его сочетание с избыточной массой тела и ожирением, что подтверж- дается ростом распространенности этой патологии в мире. Согласно прогнозным показателям, количество лиц с ожирением в мире к 2015 г. превысит 704 млн человек, а с избыточной массой тела — 2,4 млрд человек,

что обусловливает тактику выбора оптимальных ле- карственных средств для коррекции гипергликемии как основного фактора, определяющего негативный прогноз для пациентов с СД 2 и избыточную смерт- ность относительно сравнимых по половозрастным характеристикам популяций [9, 10, 12].

Исходя из патофизиологических особенностей развития СД 2, логично предположить, что оптималь- ным лечебным подходом, обеспечивающим достиже- ние целевых показателей гликемического контроля, является использование лекарственных средств, ока- зывающих влияние на различные аспекты патогенеза данного  заболевания.

Последний консенсус, достигнутый между Евро- пейской ассоциацией по изучению диабета и Амери- канской диабетологической ассоциацией, базируется на использовании различных вариантов монотерапии и комбинированной терапии при различных уровнях НвА1с и использовании всех известных классов анти- гипергликемических средств с учетом индивидуали- зации подхода [8].

При этом препаратом первого выбора является метформин, что обусловлено его механизмом дей− ствия — влиянием на основной фактор патогенеза СД 2 — инсулинорезистентность, мощной доказательной базой, подтверждающей его эффективность, мини- мальную стоимость и отсутствие основных факторов, лимитирующих лечение, — гипогликемических эпизодов и прибавки массы тела. Одно из последних рандомизи- рованных клинических исследований подтвердило, что метформин предотвратил набор массы тела (-3,07 кг), улучшил гликемический  контроль  (-0,4 %  НвА1с), а потребность в инсулине снизилась на 19,63 МЕ/сут [11]. Альтернативой для метформина из класса препаратов, оказывающих влияние на инсулинорезистентность, являются тиазолидиндионы. На протяжении ряда лет были получены данные, которые при подтверж- дении значимого антигипергликемического  эффек- та тиазолидиндионов свидетельствуют о наличии негативных характеристик, приведших к исключению

 

 

 

из клинической практики росиглитазона и возмож- ности использования только пиоглитазона. Препара- ты этого класса обладают гепатотоксичностью, спо- собствуют прибавке массы тела, задержке жидкости, повышают риск снижения минеральной плотности кости. По результатам метаанализа использования тиазолидиндионов в когорте 115 727 пациентов, у 470 выявлен рак мочевого пузыря. Использование пио- глитазона ассоциировано с повышением риска рака мочевого пузыря (относительный риск 1,83, 95 %), причем индекс риска повышается с длительностью приема более 24 мес (1,99, 1,14 до 3,45). Авторами определена кумулятивная доза пиоглитазона, повы- шающая риск рака мочевого пузыря — более 28 000 мг (2,54, 1,05 до 6,14) [2]. Приведенные факты ограничивают возможности широкого использования пиоглитазона, единственного из доступных препаратов этого класса.

Оценки потенциальной длительности достижения целевых показателей углеводного обмена при исполь- зовании наиболее часто применяемых секретагогов — производных сульфонилмочевины — свидетельствуют, что эти препараты обеспечивают компенсацию СД 2 на относительно короткий период времени (в среднем около 2−3 лет). При этом их использование сопро- вождается прибавкой массы тела и влечет за собой сравнительно высокий (по сравнению с инсулин- сенситайзерами) риск гипогликемических эпизодов и снижением инсулин-продуцирующей функции бета- клеток.

Важным фактом по оценке эффективности гипо- гликемизирующей терапии в течение длительного периода является запаздывание добавления второго препарата, обеспечивающего непрерывность нор- мальных целевых показателей гликозилированного гемоглобина.

Исходя из приведенных выше фактов, современ- ные рекомендации базируются на нескольких осно- вополагающих принципах:

необходимость использования классов препа- ратов, обладающих минимальными негативными проявлениями по переносимости (не истощающие бета-клетки, не вызывающие прибавку массы тела и гипогликемические эпизоды, не обладающие токси- ческими влияниями на печень и почки);

комбинация препаратов с различными механиз- мами действия;

индивидуализация  терапии; комплаентность  лечения.

Несколько ранее были опубликованы реко- мендации Американской ассоциации клинических эндокринологов, в алгоритме которых определена целесообразность инициации монотерапии или ком- бинированной терапии в зависимости от исходного уровня компенсации, т. е. НвА1с [16]. Так, при НвА1с от 7,5 до 9,0 % рекомендуется старт с комбинирован- ной терапии: метформин в сочетании с производными сульфонилмочевины либо тиазолидиндионами или ингибиторы дипептидилпептидазы-4 И ДПП-4 [16].

С учетом перечисленных приоритетов особого внимания заслуживает класс инкретин-ассоцииро- ванной терапии, включающей миметики (агонисты) рецепторов глюкагон-подобного пептида и И ДПП-4. Потенциальные преимущества инкретин-ассоцииро- ванной терапии включают:

снижение апоптоза бета-клеток и стимуляцию их пролиферации;

снижение аппетита и нейропротекцию; отсутствие прибавки массы тела; потенциальную кардиопротекцию;

снижение накопления гепатических триглицери- дов и гепатопротекцию;

отсутствие нефротоксического эффекта.

Перечисленные факты определяют широкое использование инкретин-ассоциированной терапии и И ДПП-4 в первую очередь, что определяется пред- почтениями пациентов в выборе между инъекцион- ными препаратами и препаратами для орального приема. И ДПП-4 могут быть назначены в качестве препарата первого выбора и второго или третьего препарата для комбинированной терапии (в каче- стве дополнения к метформину, пиоглитазону, про- изводным сульфонилмочевины и инсулину) или при наличии противопоказаний для использования пре- паратов вышеназванных классов (хроническая бо- лезнь почек, печеночная недостаточность, пожилой возраст и др.).

Кроме выбора препаратов для обеспечения эффективного лечения СД 2, важно соблюдение рекомендаций по кратности и правильности их приема, т. е. степень соответствия поведения больного реко- мендациям, полученным от врача, или комплаент- ность. Обоснованно считается, что приверженность к адекватному выполнению рекомендаций врача сни- жается при отсутствии болевого синдрома и в случае отсутствия быстрого (мгновенного) эффекта лечения. СД 2 относится именно к этому типу заболеваний.

По данным литературы за период 2000—2005 гг. и анализа 139 исследований, в которых были представ− лены результаты по приверженности и/или удержанию в измеримом виде, продемонстрировано, что привер- женность к терапии через 12 мес лечения при СД 2 составила 62,3 %, а удержание на лечении — 76 %.

Каковы   же   причины   плохой   приверженности к лечению?

Анализ проведенных наблюдений в различных ко- гортах пациентов свидетельствует, что:

64 % просто забывают принять лекарственный препарат;

36 % уверены, что симптомы заболевания «сами проходят»;

35 % хотят сэкономить деньги;

33 % не верят в эффективность лекарственных средств;

31 % говорят, что они не думали, что лекарства им так необходимы;

28 % боятся побочных эффектов;

 

 

 

25 % говорят, что лекарства ограничивают их дея- тельность [14].

При этом через час после посещения врача 60 % пациентов не могут вспомнить и сказать, что конкретно им рекомендовал врач [14].

Наряду с погрешностями в соблюдении режима лечения отмечаются переоценка «народных» средств, попытки самолечения, слепая вера в знахарей и шар- латанов, неверие во врача и возможности научной медицины.

Кроме того, важно оценивать при выборе тактики лечения настроенность пациентов на использование широко известных препаратов или инновационных лекарственных средств, дешевых и доступных, либо дорогих современных препаратов. Но в любой ситу- ации формула высокой приверженности включает минимальное количество таблеток,  умноженное на максимальный терапевтический эффект.

Как указывалось выше, при инициации меди- каментозной терапии СД 2 в большинстве случаев используется метформин, а в качестве второго пре- парата могут быть назначены производные сульфо- нилмочевины, глиниды, тиазолидиндионы, И ДПП-4, агонисты рецептора глюкагон-подобного пептида-1 или инсулин. Для оптимизации комплаентности могут применяться фиксированные комбинации 2 лекар- ственных средств, например метформина и произ- водного сульфонилмочевины, метформина и инги- битора дипептидилпептидазы-4  и  др.  Метформин и И ДПП-4 обладают комплементарным воздействи- ем на патофизиологические аспекты формирования синдрома  хронической  гипергликемии  при  СД  2.

Основное влияние метформина связано с влиянием на инсулинорезистентность через повышение чувстви- тельности к инсулину и уменьшение гепатической продукции глюкозы посредством замедления глюко- неогенеза и гликогенолиза. Вторая составляющая комбинации И ДПП-4 оказывает двойное воздействие на состояние бета- и альфа-клеток островков Лангер- ганса: стимуляция инсулиновой секреции и сниже- ние скорости апоптоза бета-клеток и ингибирование секреции глюкагона альфа-клетками [20]. Так, дока- зано, что вилдаглиптин, как представитель класса И ДПП-4, увеличивает массу бета-клеток в экспери- менте за счет снижения скорости апоптоза и активации процессов репликации бета-клеток (рис. 1)[6]. Вилда- глиптин обеспечивает снижение НвА1с до −1,1 %, что по эффективности сравнимо с современными ораль- ными гипогликемизирующими препаратами, может использоваться у пациентов с впервые выявленным СД 2 и после инициации терапии метформином, про- изводными сульфонилмочевины, тиазолидиндио- нами. Препарат обеспечивает улучшение функции бета-клеток приблизительно в 5 раз (по данным экс- периментальных исследований), что характеризуется улучшением чувствительности к инсулину в исследо- вании эугликемическим клэмп-методом и оптимиза- цией первой фазы инсулиновой секреции.

В Республике Беларусь зарегистрирована фиксиро- ванная комбинация метформина 850 мг и И ДПП-4 вил- даглиптина 50 мг (существуют формы препарата с дру- гими дозами метформина — 500 или 1000 мг в таблетке).

Первые публикации по эффективности комбиниро- ванного использования метформина и вилдаглиптина

 

 

 

Инсулин

 

вилдаглиптин 60 мг/кг, 21 день

 

Vehicle                                         Vildagliptin

Репликация                                              Aпоптоз                                               ß-клеточная масса

 

120

 

100

 

80

 

60

 

40

 

20

 

0

р < 0,001

2.5

 

2.0

 

1.5

 

1.0

 

0.5

 

0.0

 

 

 

 

р < 0,05

0.14

 

0.12

 

0.10

 

0.08

 

0.06

 

0.04

 

0.02

 

0.00

р < 0,05

 

контроль вилдаглиптин                           контроль вилдаглиптин                              контроль вилдаглиптин

 

 

7 дней

21 день

 

 

 

Рис. 1. Влияние вилдаглиптина на функцию и состояние бета-клеток в эксперименте [6]

 

 

 

продемонстрировали эффективность по оценке уровня НвА1с (рис. 2). В данном исследовании вил- даглиптин назначался пациентам, ранее получавшим метформин. Дифференцированное наблюдение за пациентами, получавшими различные комбинации лекарственных средств, свидетельствует о предпо- чтительности использования комбинации метфор- мина и вилдаглиптина [1]. Старт с комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином обеспечи- вает значимо большую редукцию HвA1c по сравнению с монотерапией. По данным 24-недельного двойно- го  слепого  рандомизированного  мультицентрового

При анализе эффективности комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином в зависи- мости от исходного уровня НвА1с максимальное сни- жение НвА1с было зафиксировано у пациентов с ис- ходно более его высокими значениями. У пациентов с исходным уровнем НвА1с, менее или равным 8,0 %, получавших фиксированную комбинацию вилдаглип- тина и метформина (50/1000 мг 2 раза/сут), редук- ция HвA1c на 24-й неделе составила 1,3 %. Наиболее выраженной оказалась редукция HвA1c у пациентов с более высоким исходным уровнем HвA1c, более или равным 11 %, — в этой подгруппе снижение НвА1с

 

 

 

 

Средний исходный уровень HbA1c ~8,6 %

 

n =                    287                     285                    277                      285

 

−0,2

 

 

−0,5

 

 

−0,8

 

 

−1,1

 

 

−1,4

 

−1,1

 

 

 

−1,4

 

 

 

−1,7

 

 

−2,0

р < 0,001

р = 0,004

р < 0,001

−1,6

 

−1,8

 

 

Вилдаглиптин 50 мг 2 р/с

Метформин 1000 мг 2 р/с

 

р < 0,001

Метформин +

вилдаглиптин (500/50 мг 2 р/с)

Метформин +

вилдаглиптин (1000/50 мг 2 р/с)

 

Рис. 2. Метформин + вилдаглиптин: оптимальный старт комбинированной терапии при HbA1c > 7,5 % [5]

 

 

исследования с активным контролем, проводимого с участием пациентов с впервые выявленным СД 2, т. е. ранее не получавших лечение, исходный уровень НвА1с имели 8,6 %. В исследование были включены пациенты, получавшие монотерапию вилдаглиптином (n = 287), метформин в режиме монотерапии (n = 285), низкодозовую фиксированную комбинацию вилда- глиптина и метформина (n = 277) или высокодозовую фиксированную комбинацию вилдаглиптина и мет- формина (n = 285). Через 24 недели наблюдения уро- вень НвА1с максимально снизился в группах комби- нированной терапии: −1,6 % в группе низкодозовой комбинации и −1,8 в группе высокодозовой комбинации против 1,1 % в группе монотерапии вилдаглиптина и −1,4 % в группе монотерапии метформином [5]. В группах пациентов, получавших комбинированную терапию метформином и вилдаглиптином, отмечено увеличение доли больных, у которых снижение кон- центрации HbA1с составило не менее 0,6−0,7 %.

достигло −3,7 %. Как видно из данных, представлен- ных на рис. 3, снижение уровня НвА1с носило об- ратно пропорциональный характер: чем выше был исходный уровень НвА1с, чем более значимое его снижение было зафиксировано в данном исследо- вании [5, 17]. У пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформина, не отмечено значимо- го изменения массы тела по сравнению с исходным состоянием пациентов [3, 4] и зафиксировано незна- чительное, но достоверное снижение систолического и диастолического артериального давления [3].

Аналогичные результаты получены и в другом ис- следовании по комбинированному использованию метформина и вилдаглиптина, в котором наблюдалось 1179 пациентов [5]. В этом исследовании отмечается возможностьтитрованиядозыпрепаратадодостижения терапевтического эффекта и улучшение толерантности к метформину за счет снижения частоты регистрации побочных гастроинтестинальных эффектов.

 

 

 

 

Динамика HbA1c

 

Распределение по исходному HbA1c*

 

Подгруппа с исходно высоким HbA1c **

 

 

 

Исходный HbA1c

 

0,00 %

≤ 8 %                   8,6−8,7 %                   ≥ 10 %                                                 > 11 %

 

 

−0,50 %

 

−1,00 %

 

 

−1,50 %

 

−2,00 %

 

−2,50 %

 

−3,00 %

 

−3,50 %

−1,30 %

 

 

−1,80 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

−3,20 %

 

 

 

 

 

р < 0,001

 

 

 

 

−4,00 %

Вилдаглиптин 100 мг/сут + метформин 2000 мг/сут

−3,70 %

 

Данные по всей популяции пациентов, исходно включенных в исследование.

*Средняя динамика по группам с сравнении с исходным уровнем;

**средняя динамика в сравнении с исходным уровнем, рассчитанная по методу наименьших квадратов; HbA1c = гликированный гемоглобин

 

Рис. 3. Метформин + вилдаглиптин: динамика HвA1c в зависимости от исходного контроля [6]

 

 

Важным аспектом, подтверждающим целесо- образность использования вилдаглиптина, является доказательство его эффективности и безопасности у пожилых пациентов (старше 75 лет) [18]. Безопас- ность составляющих комбинированного препарата определяется его компонентами. Метформин, хоро- шо изученный, длительно используемый препарат, обладает удовлетворительным профилем безопасно- сти. Вилдаглиптин — сравнительно новый антигипер- гликемический препарат, который имеет хороший профиль безопасности: он может быть использован у пациентов с нарушениями функции почек, паци- ентов с проявлениями сердечной недостаточности. В настоящее время опубликованы данные, подтверж- дающие эффективность и безопасность вилдаглипти- на у лиц после трансплантации сердца [7]. Хорошая переносимость и гипогликемизирующий эффект комбинации метформина и вилдаглиптина подтверж- дены в исследовании, проведенном на китайской популяции [15].

В метаанализе 40 рандомизированных контролиру- емых исследований, посвященном оценке эффектив− ности использования препарата второй линии в до- бавление к метформину, отражены преимущества и недостатки потенциальных антигипергликемических

агентов [13]. При использовании И ДПП-4 в качестве второго препарата и последующем проведении ком- бинированной терапии определено дополнительное снижение НвА1с (-0,78 %), отсутствие прибавки массы тела, отсутствие увеличения риска гипогликемиче- ских эпизодов. Риск гипогликемических эпизодов был максимальным у группы глинидов и минималь- ным у агонистов рецепторов глюкагон-подобного пептида-1. Важным для выбора второго агента является знание того, что прием тиазолидиндионов, которые всегда позиционировались как препараты с низким риском гипогликемических эпизодов, по данным этого метаанализа, сопровождался более высоким риском гипогликемий, чем И ДПП-4 [13].

В другом исследовании при оценке комбиниро- ванного приема метформина и вилдаглиптина опре- делено не только улучшение показателей НвА1с, но и снижение выраженности инсулинорезистентности по данным индекса HOMA [19].

Таким образом, в настоящее время комбиниро- ванное использование метформина и вилдаглиптина обоснованно эффективный и удобный метод лечения СД 2 как при инициации терапии, так и в случае необходимости добавления препарата второй линии при неэффективности препарата первого выбора.

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Twelve— and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes / В. Ahrén [et al.] // Diabetes Care. 2004; 27 (12): 2874—2880.

 

2. The use of pioglitazone  and  the  risk  of  bladder  cancer in people with type 2 diabetes: nested case-control study / Azoulay [et al.] // BMJ. 2012; 344: e3645.

 

 

 

3. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin / Е. Bosi [et al.] // Diabetes Care. 2007; 30: 890−895.
4. Comparison of vildagliptin and pioglitazone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin / Bolli [et al.] // Diabetes Obes. Metab. 2009; 11: 589−595.
5. Vildagliptin plus metformin combination therapy provides superior glycaemic control to individual monotherapy in treatment-naive patients with type  2  diabetes  mellitus  / Е. Bosi [et al.] // Diabetes Obes. Metab. 2009; 11 (5): 506−515.
6. The DPP-4 inhibitor vildagliptin increases pancreatic beta cell mass in neonatal rats / А. Duttaroy [et al.] // Eur. Pharmacol. 2011; 650: 703−707.
7. Effects of vildagliptin (Galvus®) therapy in patients with type 2 diabetes mellitus after heart transplantation / Gueler [et al.] // Drug Des. Devel. Ther. 2013; 7: 297−303.
8. Management  of    hyperglycaemia    in    type    2    diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) / E. Inzucchi [et al.] // Diabetologia. 2012; 55 (6): 1577—1596.
9. James W.P. The epidemiology of obesity: the size of the problem // Intern. Med. 2008; 263: 336−352.
10. Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk / K.T. Khaw [et al.] // A Intern. Med. 2004; 141: 413−420.
11. Long-term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus treated with insulin / А. Kooy [et al.] // Ar Intern. Med. 2009; 169 (6): 616−625.

12. Intense metabolic control by means of insulin in patients with mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity / К. Malmberg [et al.] // Eur. Heart 2005; 26: 650−661.
13. Second-line therapy in patients with type 2 diabetes inadequately  controlled    with    metformin    monotherapy: a systematic review and mixed-treatment comparison meta- analysis / В. McIntosh [et al.] // Open Med. 2011; 5 (1): e35-е48.
14. National Council on Patient Information and Educ PharmExecutive 05−2005, 09−2005.
15. Efficacy and tolerability of  vildagliptin  as  add-on  therapy to metformin in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus / С. Pan [et al.] // Diabetes Obes. Metab. 2012 Aug.; 14 (8): 737−744.
16. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology consensus panel on type  2  diabetes  mellitus:  an  algorithm  for  glycemic control / H.W. Rodbard [et al.] // Endocr. Prac 2009; 15 (6): 540−559.
17. Comparison between vildagliptin and metformin to sustain reduction in HbA1c over 1 year in drug-naive patients with type 2 / А. Schweizer [et al.] // Diabetes Diab. Med. 2007; 24: 955−961; 30: 890−895.
18. Clinical experience with vildagliptin in the management of type 2 diabetes in a patient population ≥ 75 years: a pooled analysis from a database of clinical trials / А. Schweizer [et al.] // Diabetes Obes. Metab. 2011; 13: 55−64.
19. Schweizer , Dejager S., Foley J.E. Impact of insulin resistance, body mass index, disease duration, and duration of metformin use on the efficacy of vildagliptin // Diabetes Ther. 2012 Dec.; 3 (1): 8.
20. Unger Choosing among the incretin agents and why it matters // J. Fam. Pract. 2010; 59 (Suppl. 5): S30−35.

 

Поступила 22.02.2014

 

 

 

 

 

МИРОВОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РЫНОК 2013: БЫСТРЕЕ, ВЫШЕ, ДАЛЬШЕ

 

У. Штёр

 

Klosterfrau Healthcare Group Сompany, Кёльн

 

 

Мировой фармацевтический рынок постоянно изменяется. Рассмотрим развитие мирового фармацев− тического рынка в целом и итоги за 2013 год.

По оценкам международной аналитической компании IMS Health Consulting, в 2013 г. объем мирового фармацевтического рынка достиг уровня 971 млрд долларов США. По сравнению с 2012 г. его прирост в денежном выражении составил около 3,3 %. В дальнейшем ожидается ежегодный прирост не менее чем на 3−4 %. Таким образом, мировое фармацевти- ческое сообщество сможет констатировать в 2014 г., что объем мирового фармацевтического рынка пере- шагнет порог 1 трлн долларов США (рис. 1).

По прогнозам аналитиков рынка, в 2017 г. объем мирового фармацевтического рынка составит более 1,2 трлн долларов США (рис. 2).

Три основных центра — Северная Америка, Запад- ная Европа и Япония — еще занимают лидирующие позиции. Однако по показателю «динамика роста» лидеры явно уступают Pharmerging Markets, которые увеличили свою долю с 21 % в 2012 г. до 24 % в 2013 г.

Компания IMS Health по темпам роста рынка рас- пределяет Pharmerging Markets на три группы. В пер- вой группе находится Китай с ежегодным темпом роста 15−18 %, во вторую входят такие страны, как Бразилия, Россия, Индия, с темпом роста 9−14 %. В третьей группе (17 стран) ежегодный темп роста рынка составляет 7−10 %.

Pharmerging Markets — это растущие фармацевти- ческие рынки, на которых продажи в течение 5 лет увеличиваются больше чем на 1 млрд долларов США. По данному определению к данной группе в 2013 г. присоединились Алжир, Колумбия, Нигерия, Саудов− ская Аравия. 17 стран последней группы объединяют страны с населением 1379 млн человек. По прогнозaм, объем фармацевтического рынка этих стран вырастет с 94,4 млрд долларов США в 2013 г. до 127 млрд дол- ларов США в 2017 г. Данная группа далеко не одно- родная, сюда входят страны с лекарственным потреб- лением на душу населения от 96 до 222 долларов США, а именно Польша, Аргентина, Турция, Мексика, Венесу- эла, Вьетнам, Румыния, Саудовская Аравия и Колумбия,

 

 

 

а также страны, где этот показатель колеблется от 7 до 81 долларов США — Вьетнам, ЮАР, Таиланд, Индия, Нигерия, Украина, Пакистан, Египет, Алжир. Напри- мер, вьетнамский фармацевтический рынок будет развиваться со средним ежегодным темпом прироста 18 % — от 2,4 млрд долларов США в 2013 г. до 4,6 млрд в 2017 г. Бразильский рынок в этот же период вырас- тет с 27,6 млрд до 50,2 млрд. Фармацевтический ры- нок России вырос в 2013 г. на 5,2 % — до 17 587 млн долларов, в США ежегодный темп роста 5−7 %. Это происходит в обстановке, когда «развитые рынки» растут ежегодно на 1−4 % или показывают отрица- тельные показатели роста (Франция, Испания).

2. Современная медицина переходит от схемы стандартизированного лечения больших групп паци- ентов одним синтетическим препаратом к персони- фицированному лечению на основе тщательной диа- гностики конкретного пациента.
3. Мировая фармацевтическая промышленность сталкивается с так называемым патентным обвалом. Для 12 из 20 самых продаваемых препаратов в 2016 г. истекает срок патентной защиты.
4. Из лабораторий ведущих фармацевтических компаний выходит все меньше и меньше новых мо- лекул, которые действительно обладают большим по- тенциалом продаж.

 

 

 

 

 

1 200

 

1 000

 

800

 

600

1 200

1 000

800

600

400

200

0

 

 

 

 

 

 

 

 

Мировой  Северная

 

 

 

 

 

 

 

 

Европа

 

 

 

 

 

 

 

 

Азия /

 

 

 

 

 

 

 

 

Япония

 

 

 

 

 

 

 

 

Латинская

 

 

 

 

 

 

 

 

Другие

 

400

рынок

Америка

Африка

Америка

 

 

 

 

200

 

0

 

Turnover

2012

2013

2014

2017

940

971

1,010

1,169

341

334

337

354

216

212

216

227

164

185

203

280

110

113

115

123

70         39

78         49

86         53

114         71

 

 

2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 781 808 837 887 940 971 1,010

Источник: IMS Health, 2013.

 

 

Рис. 1. Развитие мирового фармацевтического рынка в 2008—2014 гг. (в миллиардах долларов США)

Источник: IMS Health, 2013.

 

Рис. 2. Перспективы развития мирового фармацевтического рынка и изменение территориального распределения в 2012—2014, 2017 гг. (в миллиардах долларов США)

 

 

 

Анализ распределения динамики роста среди те- рапевтических групп лекарственных средств демон- стрирует, что в этой сфере лидируют: онкологические препараты — 18 %, антидиабетические препараты — 18 %, ингибиторы АПФ — 16 %, регуляторы липидного обме- на — 14 %, ингибиторы агрегации тромбоцитов — 12 %.

Но   территориальное   перемещение    динами- ки  роста   глобального  фармацевтического  рынка в Pharmerging Markets и яркое выделение тех тера- певтических групп лекарственных препаратов, кото- рые определяют рост рынка, никак не могут не ска- зываться на стратегии крупных фармацевтических компаний, лидеров рынка. К этому еще добавляется ряд изменений внешней среды мирового фармацев− тического бизнеса. Внешние условия для развития фармацевтического бизнеса в течение  последних 10 лет существенно изменились. В основном это проис- ходило под влиянием следующих обстоятельств:

1. Растущие расходы в системе здравоохранения увеличивали давление на экономию затрат в системе государственного лекарственного обеспечения и тем самым привели к снижению ценового уровня лекарств, что оказало  непосредственное  влияние на хозяйственную деятельность фармацевтических компаний.

Данные явления, конечно, повлияли на общие хозяйственные результаты фармацевтических компа- ний, достигнутые в 2013 г. При этом за 2013 г. общая картина международного фармацевтического рынка изменилась (табл. 1).

В 2013 г. продолжилось развитие крупных фар- мацевтических компаний. Патентный обвал и посте- пенное исчезновение синтетических блокбастеров заметно сказываются на результатах лидеров миро- вого фармацевтического рынка. Компании прилага- ют огромные усилия, чтобы держать уровень оборота или хоть немного расти по обороту. Видно, какие ком- пании оказались в состоянии компенсировать выход из патентной защиты за счет введения на рынок новых разработок или приобретения новых дополнитель- ных активов. Вероятно, в будущем не самый большой оборот, а умение найти ту бизнес-модель, которая наилучшим образом отвечает новым призывам рын- ка и позволяет оптимизировать прибыль, определит, кто будет лидером фармацевтического рынка.

Американская компания Pfizer уже второй год вы- нуждена мириться со вторым местом и никак не мо- жет приостановить тенденцию к падению оборота. Однако следует отметить, что американцaм удалось существенно улучшить оперативную прибыль.

 

 

Таблица 1

 

 

Рейтинг мировых фармацевтических компаний по объему продаж и чистой прибыли в 2012/2013 г.

 

Компания	Объем продаж, млн долл. США			Чистая прибыль, млн долл. США
	2012	2013	рост 2013/2012,%	2012	2013	рост 2013/2012,%
1. Novartis                      56 673                57 920                     2,20                     11 952                  11 649                            3
2. Pfizer                          54 657                51 584                    −5,70                    14 570                  22 003                          51
3. Roche                         48 228                50 055                       4                       14 713                  17 524                          19
4. Merck Sharp &Dohme                           47 267                 44 033                    −6,90                     6 168                    4 404                            29
5. Sanofi                         46 480                43 825                    −6,90                     8 101                    6 687                            29
6. GlaxoSmithKline           42 025                41 613                    −3,50                    10 640                  10 436                            2
7. Astra Zeneca               27 973                25 711                    −8,10                    11 159                   8 390                            25
8. Johnson &Johnson                          23 738                25 400                     7,00                      6 406                    6 075                             5
9. Bayer                          23 818                25 169                     5,67                      6 552                    7 094                            8
10. Eli Lilly                      22 603                23 113                     2,20                      4 089                    4 685                           15
11. Abbvie                       21 494                 21 848                     1,60                      5 963                    2 576                            55
12. Teva                          20 317                20 314                    −1,00                     2 205                    1 600                            28
13. Amgen                       17 265                 18 676                     8,20                      5 577                    5 867                            5
14. Takeda                      18 582                16 969                     3,00                      1 600                     960                             128
15. Bristol MyersSquibb                            17 621                16 385                    −8,10                     2 501                    2 580                            3

 

Источник: Годовые отчеты фирм 2013.

 

 

 

Анализ самых продаваемых в 2013 г. препаратов подтверждает сделанный вывод (табл. 2).

Интересно отметить тот факт, что в данном направ− лении лидируют именно те компании, которые:

продолжали инвестировать в научную разработку; инвестировали именно в разработку субстанций, полученных за счет использования новых техноло-

гий, в частности биотехнологий.

Швейцарская  компания  Roche,  например,  потра- тила в 2013 г. 10,4 млрд долларов США на область R&D. Другие компании, такие как Pfizer, MSD, Sanofi,  по- тратили 6,7, 7,5, 6,5 млрд долларов   соответственно. В целом фармацевтические компании вложили в 2013 г. 85 млрд долларов США в область исследования и раз-

работки новых лекарственных средств.

Особенно успешными в продаже оказались раз- работки в сфере биотехнологий: Sovaldi (Sovobuvir) от американской Gilead Tecfidera (Dimethylfumarat), Invokana (Kanagliflozin) от Johnson & Johnson, Gazyva (Obinutuzumab), Kadcyla (Traztuzumab) от швейцар- ской Roche и Breo Ellipta (Flutikazon) от Glaxo, по мне- нию экспертов, имеют потенциал стать блокбастерами.

На примере препаратов Lipitor и Plavix можно уви- деть последствия истечения срока патентной защиты. Компании Pfizer и Sanofi потеряли в течение только одного года продаж 1,6 и 2,2 млрд долларов США соответственно.

Еще один показатель того, как фармацевтические компании справляются с новыми явлениями на рын- ке, — это число зарегистрированных новинок в самых крупных регистрационных органах мира: FDA (Управ− ление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в США и EMA (Европей− ское агентство по лекарственным средствам) в Евро- союзе. Если в США в 2013 г. было одобрено 27 новых молекул, то в Евросоюзе — 81 новый лекарственный препарат. По сравнению с предыдущим годом, в Евро- пе было на 24 заявления больше, чем в 2012 г., а в США, наоборот, на 12 меньше, чем в 2012 г. Растет число биотехнологических и орфанных препаратов. Выри- совывается следующая картина: кто вложит капитал в НИОКР, тому это приносит ощутимые результаты. Например, швейцарская компания Roche получила для своей новой разработки Gazyva (Obinutuzumab)

 

 

Таблица 2

 

Рейтинг самых продаваемых фармацевтических препаратов в 2012/2013 г.

 

Препарат	Субстанция	Показание	Производитель	Продажи		Рост, %
				2012	2013
1. Remicade                             Infliximab                Rheumatoid               Johnson &              9 950             11 461                  15,19arthritis                   Johnson
2. Humira                              Adalimumab              Rheumatoid                  Abbvie                 9 060             10 659                  17,65arthritis
3. Seretide                              Fluticasonepropionate              Asthma, COPD                GSK                  8 900             8 280                   −6,97
4. Mabthera                             Rituximab                   Arthritis                     Roche                 6 926             7 368                    6,38
5. Avastin                             Bevacizumab                 Cancer                     Roche                 5 767             6 629                   14,95
6. Herceptin                           Trastuzumab             Breast сancer                Roche                 6 057             6 079                    0,36
7. Neulasta                            Pegfilgrastin                  Cancer                    Amgen                 5 352             5 780                    8,00
8. Lantus                             Insulin glargine               Diabetes                    Sanofi                 4 768             5 715                   19,86
9. Crestor                              Rosuvastatin           Lipid lowering             Astra Zeneca            6 253             5 622                  −10,09agent
10. Cymbalta                           Duloxetine                Depression                  Eli Lilly                4 994             5 084                    1,80
11. Glivec                                 Imatinib                   Leukemia                  Novartis               4 646             4 693                    1,01
12. Lyrica                                Pregabalin                  Diabetic                     Pfizer                 4 158             4 595                   10,51neuropathy
13. Copaxone                         Glatirameraacetate                   Sclerosis                     Teva                  3 990             4 328                    8,47
14. Januvia                              Sitagliptin                   Diabetes                     MSD                 4 086             4 004                   −2,01
15. Nexium                           Esomeprazole             Peptic ulcer             Astra Zeneca            3 994             3 872                   −1,83
16. Enbrel                               Etanercept               Rheumatoid                   Pfizer                 3 737             3 774                    0,99arthritis
17. Zetia                                  Ezetimibe              Lipid lowering                   MSD                 2 567             2 658                    3,54agent
18. Lipitor                               Atorvastatin             Lipid lowering                  Pfizer                 3 948             2 315                   −41,36agent
19. Abilify                               Aripiprazole                Depression                   BMS                  2 827             2 289                   −19,03
20. Plavix                               Clopidogrel                Myocardial               Sanofi/BMS             4 367             2 115                  −51,57infarction

 

 

от FDA не только статус принципиально нового пре- парата, но и приоритетного. Такой статус гарантирует минимальный срок рассмотрения заявки и дает тем самым  значительные   экономические   результаты и определенную конкурентную выгоду.

Не оправдалась политика сокращения затрат на НИОКР, используемая в последние годы такими ком- паниями, как Pfizer (-1,1 млрд), MSD (-665 млн), Astra Zeneca (-442 млн). Данные компании уступают в сфе- ре лончей новых препаратов и платят дорого паде- нием продаж и оперативной прибыли. Наблюдается тенденция к тому, что компании «Большой Фармы» самостоятельно разрабатывают лишь небольшое ко- личество новых молекул. Их связывает обширная сеть соглашений по кооперации или совместной разра- ботке с маленькими инновационными и, в частности,

биотехнологическими компаниями. На завершающей стадии разработки и в случае успеха «Большая Фар- ма» приобретает права глобальной реализации дан- ной субстанции или просто выкупает всю компанию. Актуальная хозяйственная ситуация определяет теку- щие и дальнейшие действия отдельных компаний.

Интересно отметить, что компании ТОП-15 реаги- руют совершенно по-разному на призывы актуальной рыночной ситуации. Если некоторые продолжают по- литику агрессивного приобретения и диверсифика- ции в другие секторы, то другие стараются фокуси- роваться. Например, американская компания MSD рассматривает стратегические  альтернативы  для 2 своих подразделений: безрецептурного и ветеринар- ного. Наряду с переговорами с компанией Novartis о возможности активного обмена безрецептурного

 

 

 

бизнеса на ветеринарный и вакцинный бизнесы швей− царской компании, и оценивается возможность про- стой продажи данного подразделения. Было озвучена предварительная стоимость данного подразделения — 8−10 млрд долларов США, что 4−5 раз превышает его ежегодный объем продаж.

Что касается ветеринарного подразделения, ко- торое является вторым по величине в отрасли, то по аналогии с лидером отрасли компанией Zoetis (быв− шее подразделение компании Pfizer) MSD взвешивает возможность выделения его в самостоятельную пу- бличную компанию.

Вместе с тем все компании, особенно те, которые сталкиваются с падением оборота из-за патентного обвала или дефицита продуктового портфеля, про- должают проводить жесткие программы по сокраще- нию штата и экономии внутренних затрат. При этом можно отслеживать связь между патентным обвалом и числом увольнений. Однако, наряду с потерей па- тентной защиты на ключевые препараты, за сокра- щение рабочих мест отвечают еще и такие факторы, как дефицит продуктового портфеля, оптимизация внутренних деловых и производственных процессов, аутсорсинг целых процессов.

В целом в 2013 г. число потерявших работу по от- расли составило 27,9 тыс. человек (табл. 3)

 

Таблица 3

 

 

Топ-10 компаний

по сокращению рабочих мест в 2013 г.

 

Компания	Количество  сокращенных рабочих мест
1. MSD	8 500
2. Astra Zeneca	5 050
3. Teva	5 000
4. Valeant	2 700
5. Boehringer	1 570
6. Takeda	1 500
7. Novartis	1 025
8. Eli Lilly	1 000
9. Sanofi	840
10. Endo	700

 

Источник: FiercePharma

 

В 2013 г. в фармацевтической промышленности процесс слияний и приобретений, т. е. консолидации отрасли, продолжался (табл. 4).

По данным аналитической компании Business Monitor, в течение 2013 г. заключилось 128 сделок по стоимости 127 млрд долларов США. Этот объем был на 14 % больше, чем объем 2012 г., который был самым низким за период нового века.

Лишь 16 сделок преодолели рубеж 1 млрд долла- ров США.

Процесс консолидации в 2013—2014 гг. характери- зуется следующим:

1. Прошло время так называемых мегасделок типа Pfizer/Wyeth, MSD/Schering Plough по причине того, что осталось меньше крупных игроков.
2. Наблюдается сосредоточение процесса слияний и поглощений именно на таких секторах рынка, как онкология, лечение диабета, лечение острых инфек- ционных или хронических заболеваний, дерматология, урология, гастроэнтерология и женское здоровье.
3. Интересом инвесторов в растущей мере пользу- ются компании, обладающие самыми современными технологиями: биотехнология, системы тестирования.
4. Идет процесс диверсификации путем освоения таких новых секторов, как диагностика, медицинская техника, генерики, безрецептурные препараты и здоро- вый образ жизни потребителя.
5. Идетсерьезныйпроцессконсолидациивсекторе генериков, где лидируют 3 сектора — Teva, Actavis и V
6. Консолидация способствует быстрому охвату недостаточно покрытых рынков с большим рыночным потенциалом Pharmerging Markets.

Некоторые примеры иллюстрируют данные выводы. Немецкий фармацевтический гигант Bayer выку- пил норвежскую компанию Algeta за 2,1 млрд евро. Тем самым Bayer получил полный доступ к совместной разработке препарата Xofigo. Xofigo -радиоактивный изотоп  для  лечения  онкологических  заболеваний. Управляющий директор Bayer господин Dekkers видит в данном препарате больше 1 млрд евро потенциаль-

ных продаж.

Англо-шведская компания Astra Zeneca в 2013 г. заключила 6 сделок по слиянию и поглощению и яв− лялась самой активной компанией в данной области. Приобретения американских Pearl Therapeutics (1150), Omthera, Alpha Core Pharma (500), Amplimmune (275) and Spirogen (440) укрепляют продуктовую базу дан- ной компании в области биотехнологий.

Выкуп долей BMS из совместной компании по раз- работке антидиабетических средств усиливает позицию Astra Zeneca в данном стратегическом направлении.

Особенно интенсивно процесс слияний и погло- щений идет в секторе генериков. Руководители веду- щих производителей генерических препаратов четко понимают, что времена патентного обвала уходят. Именно такие компании, как Actavis и Valeant, модель развития бизнеса и роста которых основана на слия- ниях и поглощениях, по примеру лидера сектора израильской компании Teva очень активно дивер- сифицируют свои продуктовые портфели. При этом они сосредоточатся на пополнении своего ассорти- мента за счет оригинальных рецептурных препаратов в следующих растущих терапевтических областях: лечение болезни Альцгеймера, гастроэнтерология, лечение кожных заболеваний, женское здоровье.

 

Таблица 4

 

Топ слияний и поглощений в фармацевтической промышленности в 2013/2014 г.

 

Покупатель	Страна	Цель	Страна	Сфера	Объем сделки,
				деятельности	млн долл. США
1. Actavis	Ирландия	Forest Laboratories	США	Генерические	25 000
				препараты
2. Amgen	США	Onyx	США	Биотехнологии	10 400
3. Valeant Pharmaceuticals	Канада	Bausch & Lomb	США	Офтальмология	8 700
4. Perrigo	США	Elan Corp	Ирландия	Биотехнологии	8 600
5. Actavis	США	Wamer Chilcott	Ирландия	Спецфармацевтика	8 500
6. Mc Kesson	США	Celesio	Германия	Оптовая реализация	8 300
7. Astra Zeneca	Великобритания	BMS Diabetes	США	Сахарный диабет	3 300
8. Shire	США	Viro Pharma	США	Биотехнологии	3 300
9*. Forest Laboratories	США	Aptalis	Канада	Генерические	2 900
				препараты
10. Salix Pharmaceutical	США	Santarus	США	Гастроэнтерология	2 600
11. Bayer	Германия	Algeta	США	Биотехнологии	2 400
12. Grifols	Испания	Novartis	США	Инфузионные	1 675
		Transfusion		препараты
13. Mylan	США	Strides Arcolab (India)	Индия	Стерильные инъекционные препараты	1 600
14. Endo Health Solutions	США	Paladin Labs	США	Генерические	1 150
				препараты
15. Astra Zeneca	Великобритания	Pearl Therapeutics	Канада	Пульмонология	1 151
16. Bayer	Германия	Conceptus	США	Биотехнологии	1 100
17. Johnson & Johnson	США	Aragon	США	Онкология	1 000
		Pharmaceuticals
18. Jazz Pharmaceuticals	Ирландия	Gentium	Италия	Биотехнологии	1 000
19. Allergan	США	MAP	США	Биотехнологии	958
		Pharmaceuticals
20. Otsuka	Япония	Astex	США	Онкология	886
		Pharmaceuticals
21. Novo AS	Дания	Xellia	Норвегия	Фармацевтическое
		Pharmaceuticals		сырье	700
22. Pharmstandard	Россия	Bever	Сингапур	Генерические	590
		Pharmaceuticals		препараты
23. Servier Group	Франция	Egis Pharma	Венгрия	Генерические	482
				препараты
24*. Valeant		PreCision
Pharmaceuticals	Канада	Dermatology inc.	США	Дерматология	475
25. Valeant Pharmaceuticals	Канада	Obagi Medical	США	Дерматология	419
		Products

 

*Еще не завершены.

Источник: Thepharmaletter, Pharma M&A deals in 2013, 19.02.2014.

 

 

 

Компания Actavis путем приобретения Warner Chilcott за 8,5 млрд долларов США создала самую крупную в мире компанию по выпуску специализи- рованных фармацевтических препаратов. В 2013 г. новая перенесенная в Ирландию компания достиг− ла оборота 11 млрд долларов  США  и  занимает 3-е место в таких областях, как урология, гастро- энтерология, дерматология и женское здоровье. Господин Paul Bisaro, управляющий директор Actavis, характеризует новую компанию так: «Новая компания отлично позиционирована, чтобы именно в области женского здоровья выполнить растущие потребности системы здравоохранения и потребите- лей на всех основных рынках мира».

Прошло несколько месяцев после данной сделки, и руководство Actavis заявило в феврале текущего года о своем намерении приобрести американскую ком- панию Forest Laboratories за 25 млрд долларов США. Такую сделку можно назвать первой действительно крупной с 2009 г.

Компания Actavis этим приобретением продолжа- ет свой переход от чистого производителя генериков к интегрированному, т. е. производителю избранных оригинальных препаратов и специализированных ле- карств в следующих областях: центральная нервная система, гастроэнтерология и женское здоровье.

С выкупом Forest Laboratories компания Actavis по- полняет свой бизнес оборотом в 3,1 млрд долларов США и приближается тем самым с совокупным оборо- том больше 15 млрд долларов США к лидеру сектора израильской компании Teva.

Второй профессиональный покупатель — канад- ская компания Valeant, которая, потратив в 2013 г. сравнительно меньшую сумму, не хочет уступать в данной гонке и дает понять, что рассматривает воз- можность приобретения Actavis.

Таким образом, в 2013 рост мирового фармацев− тического рынка осуществлялся за счет динамики Pharmerging Markets. Эти рынки, которые далеко не однородны, движутся с большой силой вперед на арену мировой фармацевтики. Гарантом их опреде- ляющей роли в будущем является их огромный ры- ночный потенциал. Дальнейшее введение страховой медицины и растущие частные доходы населения соз- дают экономическую составляющую для ожидаемого роста. Игроки мирового фармацевтического рынка, а именно крупные фармацевтические компании, отве- чают на эту яркую тенденцию развития быстрым развитием своего присутствия и расширением своей рыночной позиции.

На традиционных рынках ограниченные возмож- ности роста системы здравоохранения и страховой медицины в результате быстрорастущих их затрат и замедление инновационного процесса внутри фармацевтических компаний ввиду стандартизации

терапевтических схем и перехода к персонифициро- ванной медицине ухудшают хозяйственные результаты лидеров рынка.

На внешние и внутренние изменения фармацевти- ческие компании реагируют по-разному и с разным успехом. Многие ищут выход в дальнейшей консоли- дации путем слияний и поглощений. Конечно, можно решить свои проблемы за счет приобретения другой компании, которая якобы быстро покрывает соб- ственные недостатки.

Однако сокращается число интересных объектов для приобретения, повышается их цена и часто приоб- ретаются дополнительные проблемы: новые непри- быльные отделения, ненужные производственные мощности, лишний персонал, нерентабельные отде- ления в странах с неясной перспективой, большие затраты на конечную разработку, регистрацию и сбыт новых молекул.

Другие рассчитывают на собственный органический рост, на увеличение затрат на НИОКР для разработки совершенно новых молекул, на диверсификацию деятельности путем выкупа сопутствующего бизнеса в области здравоохранения или фокусирование биз- неса путем выделения целых отделений в собственные компании. Поэтому и в 2013 г. продолжался процесс консолидации в фармацевтической отрасли. В основ− ном покупатели ищут:

присутствие на новых рынках;

новые препараты с большим инновационным и рыночным потенциалом;

новые отрасли деятельности, позволяющие ди- версифицировать свою хозяйственную деятельность.

В генерическом секторе рынка консолидация идет небывалыми темпами. Лидеры данного сектора меняют свою бизнес-модель и переходят от произ- водителя генериков к диверсифицированной и ин- тегрированной модели. Пожалуй, все эти компании понимают, что в нынешных условиях генерический бизнес необходимо подкреплять более диверсифи- цированным подходом.

Однако, наряду с масштабностью сделок в данном секторе, удивляет объем финансовых средств, за- траченных на эти приобретения. На объекты выкупа компании тратят кассовые ресурсы, которые 2,4−2,8 раза превышают их нынешний оборот. Несмотря на то, что цена приобретения складывается из будущих ожиданий инвестора и в данном случае преобладаю- щая часть суммы оплачивается путем обмена акций, чисто кассовые затраты уже достаточно высоки для достижения окупаемости в разумные сроки.

Вероятно, и в 2014 г. — году проведения Олимпий− ских игр, фармацевтическая отрасль развивается по олимпийскому лозунгу «Быстрее, выше, дальше!», а процесс слияний и поглощений остается одним из ключевых трендов мировой фармотрасли.

 

Поступила 23.03.2014

 

 

ЛЕЧЕНИЕ ПОДАГРЫ: СИСТЕМАТИЗИРОВАННЫЕ НЕФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ГИПЕРУРИКЕМИИ

(по материалам Рекомендаций по лечению подагры

Американской коллегии ревматологов 2012 г.) Э.А. Михневич

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

 

Подагракакзаболеваниепроявляетсяцелымспект- ром клинических и патологических признаков, свя- занных с накоплением избытка мочевой кислоты (МК). Один из признаков подагры — гиперурикемия, опре- деляемая как уровень МК плазмы крови выше 6,8 или 7 мг/дл [1, 2]. Чрезмерная сатурация МК в экс- трацеллюлярной жидкости способствует формиро- ванию тканевых депозитов, состоящих из кристаллов моноурата натрия (МУН) в суставах и других местах. Классически подагра, как правило, начинается с эпи- зода острого артрита. Но дебют подагры может про- являться и хроническим артритом одного сустава и более. Тофусы различной локализации (суставные, околосуставные, сумок, костные, ушные и кожные) представляют собой патогномоничный признак пода- гры и выявляются либо при осмотре, либо с помощью инструментальных методов исследования [3, 4]. Почеч- ные проявления подагры наиболее часто проявляются уролитиазом. Хроническая подагрическая нефропа- тия формируется при отложении в паренхиме почек депозитов МУН и является признаком тяжелого тече- ния болезни, но в целом рассматривается как не слишком частое клиническое проявление подагры.

Подагра — одно из самых частых ревматических заболеваний взрослых, и за последние десятилетия во многих странах мира, в том числе и в США, отмеча- ется распространение данного заболевания. Связано это с неуклонным ростом коморбидных состояний, таких как артериальная гипертензия, ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и хроническая болезнь почек (ХБП), воздействующих на гиперурикемию [5, 6]. Другие факторы, влияющие на распространение подагры, — это некоторые пищевые привычки, а также широкое применение тиазидо- вых и петлевых диуретиков при кардиоваскулярной патологии [7]. Многие пациенты-подагрики, включая увеличивающийся процент лиц старших возрастных групп, имеют целый комплект сопутствующей патоло- гии и соответствующий профиль медикаментов, что значительно затрудняет у них лечение подагры [8]. Несмотря на значительный прогресс в изучении мо- лекулярных основ гиперурикемии и подагрического воспаления, проблемы и недостатки в лечении подаг− ры по-прежнему остаются [9]. С учетом этих данных Американская коллегия ревматологов (АКР) разра- ботала систематизированные нефармакологические и фармакологические рекомендации для эффек- тивного лечения подагры с приемлемым соотноше- нием риск/польза [10, 11]. Рекомендации содержат

4 основных направления в лечении подагры, 2 из ко- торых, касающихся лечения и профилактики острых подагрических атак, были освещены нами в пре- дыдущих выпусках журнала.  Cейчас речь пойдёт о гипоурикемической терапии (ГУТ) и хроническом подагрическом артрите с тофусами, которому АКР дала специальный термин «хроническая тофусная подагрическая артропатия» (ХТПА). Необходимость появления новых рекомендаций по данному вопросу возникла в связи с изучением и расширением факто- ров риска подагры. Кроме того, практически недавно были одобрены для применения новые лекарствен- ные средства для ГУТ (фебуксостат и биологический агент пеглотиказа) [12, 13]. В дополнение к сказанно- му новые подходы требуются и к инструментальному обследованию пациентов: так, простая рентгеногра- фия не выявляет всех изменений на ранних стадиях заболевания, что отражается на своевременной постановке диагноза, оценке тяжести подагры, вы- боре и эффективности лечения [14]. Рекомендации АКР по лечению подагры предназначены увеличить безопасность и качество терапии и отражают наилуч- ший практический подход, так как в их основе лежат оценки различных групп экспертов с использованием уровней  доказательности:

уровень доказательности А: основан на более чем одном рандомизированном клиническом исследова- нии или одном метаанализе и более;

уровень доказательности В: базируется на одном рандомизированном или на нерандомизированных исследованиях;

уровень доказательности С: основан на консенсусе мнений экспертов, случайных исследованиях или стан- дартах лечения.

Напомним также, что стоимость и стоимость-эффек- тивность разных видов лечения не бралась во внима- ние при разработке рекомендаций.

Значение и инновации данной тематики. Обу- чение пациентов соответствующей диете, образу жизни, задачам лечения и лечению сопутствующей патологии — важный терапевтический подход при по- дагре.

Ингибиторы ксантиноксидазы (ИКО) аллопуринол и фебуксостат рекомендованы как гипоурикемиче- ская терапия первой линии при подагре.

Уровень мочевой кислоты крови должен быть снижен в той мере, чтобы значительно улучшить признаки и симптомы подагры с целевым уров− нем < 6 мг/дл как минимум и лучше < 5 мг/дл.

 

 

 

Стартовая доза аллопуринола не должна превы- шать 100 мг/дл и менее при умеренной и тяжелой формах ХБП, с последующим постепенным повышени- ем дозы методом титрования до дозы, которая может прeвосходить 300 мг/день, даже у пациентов с ХБП.

До назначения аллопуринола должен прово- диться скрининг для выявления аллеля НLА-В*5801 с учетом того, что данный аллель в определенных суб- популяциях (корейцы с ХБП ≥ 3-й стадии и выше, вы- ходцы из Китая и Тайваня) связан с высоким риском развития тяжелого гиперчувствительного синдрома на прием аллопуринола.

Комбинация гипоурикемических агентов: один препарат ИКО и один урикозурический препарат, проводится в том случае, если с помощью одного ИКО не достигается целевой уровень уратов плазмы.

Пеглотиказа предназначена для пациентов с тяже- лой подагрой и непереносимостью или рефрактер- ностью к оральной гипоурикемической терапии.

При разработке рекомендаций были выделены различные клинические ситуации, отличающиеся частотой приступов острой подагры, а также наличием или распространением хронических проявлений (то- фусы и синовит), с которыми клиницист встречается в своей ежедневной практике. Активность подагры была определена как низкая, умеренная и высокая в каждой из 3 различных «групп лечения». Представ− ленные клинические ситуации не могут служить клас- сификационными критериями, а фокусируют наше внимание на терапевтических решениях с понима- нием ответственности за корректно поставленный диагноз подагры. Предлагаются некоторые доказа- тельства активности подагры: интермиттирующие симптомы различной частоты, к которым относятся эпизоды острого подагрического артрита с умерен- ной и тяжёлой степенями интенсивности болей. Дру- гими специфическими признаками активности пода- гры считаются тофусы, обнаруживаемые при осмотре, и хронический симптоматический артрит (хрониче- ская артропатия или синовит) с или без подтверждения поражения суставов (деформации, эрозии при инстру- ментальном обследовании). Гиперурикемия была определена как уровень уратов крови > 6,8 мг/дл.

Основные принципы лечения подагры. Все нефармакологические и фармакологические подходы к ГУТ представлены на рисунке. Авторами реко- мендаций подчёркивается, что только уверенность в диагнозе подагры позволяет приступить к лечению. Краеугольный камень в лечении пациентов — их об- разование касательно самого заболевания, методов лечения и его целей, диетического питания и образа жизни, включая объяснение главной роли избытка МК при подагре, что представляет собой главную цель длительного лечения (уровень В). Тщательно должен быть рассмотрен вопрос лечения коморбидных забо- леваний (АГ, дислипидемия, трансплантация органов) в целях исключения медикаментов с гиперурикеми- ческим действием в том случае, если они не являют-

ся основными в лечении и сохраняется оптимальный терапевтический подход. Примеры некоторых гипер- урикемических медикаментов: тиазидовые и петлевые диуретики, ниацин, ингибиторы кальцинейрина (уро- вень С). Хотя малые дозы ацетилсалициловой кисло- ты (≤ 325 мг/сутки) и повышают уровень уратов крови плазмы, при профилактике кардиоваскулярных забо- леваний у пациентов с подагрой аспирин не всегда нужно отменять.

Каждому клиницисту рекомендуется рассмотреть все возможные причины гиперурикемии, содержащи- еся в специальном списке коморбидных заболеваний и состояний (уровень С). При показаниях необходи- мо проводить медицинскую оценку влияния некото- рых медикаментов или состояний на гипоэкскрецию или гиперпродукцию уратов с помощью инструмен- тальных исследований, таких как ультрасонография почек, развёрнутый анализ крови и суточное коли- чество выделяемой МК с мочой. Особенно следует проводить скрининг гиперпродукции МК у пациентов с клиническими проявлениями подагры в возрасте до 25 лет (уровень С) или уролитиазом (уровень С).

Пациентов с подагрой следует направлять к спе- циалистам (ревматологам) в следующих ситуациях (уровень С для всех): 1) неясная этиология гиперури- кемии; 2) рефрактерные признаки и симптомы пода- гры; 3) сложности в достижении целевого уровня МК крови, главным образом при нарушении функции по- чек, при пробном назначении ИКО; 4) многочислен- ные и/или серьёзные побочные эффекты при приеме гипоурикемических медикаментов.

Коморбидные состояния и заболевания у пациен- тов с подагрой, которые необходимо рассматривать и при показаниях назначать дообследование:

ожирение, пищевые факторы; чрезмерное употребление алкоголя;

метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа; артериальная  гипертензия;

гиперлипидемия;

лекарственные средства с гиперурикемическим эффектом;

уролитиаз, в том числе в анамнезе;

хроническая гломерулярная или интерстициаль- ная болезнь почек (например, анальгетическая не- фропатия, поликистоз почек);

свинцовая интоксикация;

генетическая или приобретенная причина гипер- продукции уратов (врождённый дефицит пуринового метаболизма, псориаз, миело- или лимфопролифера- тивные заболевания).

Клиническая оценка активности подагры проводится индивидуально каждому пациенту посредством сбора анамнеза и клинического осмотра для выявления симптомов артрита, тофусов, острого или хронического синовита (уровень С). Обязатель- но при сборе анамнеза указывать количество в год и тяжесть острых атак подагрического  артрита (табл. 1 и 2).

 

 

 

Диагноз подагры установлен

 

 

Основные рекомендации для пациентов с диагнозом подагры (уровень С для всех)

Образование пациентов, рекомендации по питанию и образу жизни Рассмотреть причины вторичной гиперурикемии

Исключить медикаменты с гиперурикемическим действием, если они не основные Клиническая оценка тяжести подагры (пальпируемые тофусы, частота и тяжесть острых атак, признаки и симптомы хронической подагры)

 

 

Показания для фармакологической ГУТ

Любой пациент с установленным диагнозом подагры и

• Тофусы при клиническом или инструментальном обследовании А
• Частые атаки острого подагрического артрита (2 атаки в год) А
• ХБП стадия ≥ 2-й С
• Уролитиаз в анамнезе С

 

если есть показания для ГУТ

 

Лечить для достижения целевого уровня уратов, определяемого индивидуально для каждого пациента

Минимальный целевой уровень уратов плазмы < 6 мг/дл

Снижение уровня уратов крови < 5 мг/дл с целью улучшить признаки и симптомы подагры

 

 

 

Выбрать препарат первой линии Ингибитор ксантин-оксидазы А Аллопуринол или фебуксостат Альтернативный препарат первой линии Пробенецид В

Профилактика острых атак подагры Одновременное  назначение  противо- воспалительной профилактики острых атак подагры

 

 

При противопоказаниях и непереносимости ИКО

 

 

Лечить до достижения целевого уровня МК

Он достигнут?

Нет Да

Увеличить интенсивность ГУТ Повторить уровень МК крови

 

Длительное лечение подагры

Продолжать профилактику приступов подагры при наличии признаков и/или симптомов подагры (≥ 1 тофуса при осмотре) С

Продолжить мониторинг уровня уратов крови С и мониторинг побочных эффектов ГУТ С

При исчезновении пальпируемых тофусов и всех признаков острой и хронической подагры продолжить все меры (включая фармакологическую ГУТ), необходимые для поддержания уровня МК крови < 6 мг/дл С

Показания для направления к специалисту (ревматологу): 1) неясная этиология гиперурикемии; 2) рефрактерные признаки и симптомы подагры; 3) сложности в достижении целевого уровня МК крови, главным образом при нару- шении почек, при пробном назначении ИКО; 4) многочисленные и/или серьезные побочные эффекты при приеме гипоурикемических медикаментов С

 

Рисунок. Основные рекомендации и стратегическое планирование для пациентов с подагрой

 

Рекомендации по нефармакологическим гипо- урикемическим мерам при подагре. Рекомендована определенная диета, образ жизни для большинства пациентов с подагрой (уровень В и С для индивиду- альных мер). Многие продукты и меры по измене- нию образа жизни показаны как для снижения риска и частоты острых атак подагры, так и для снижения уровня уратов крови. Тем не менее рекомендации в первую очередь сфокусированы на диете и образе

жизни, которые поддерживали бы идеальное здо- ровье и оптимальное отношение к сопутствующей патологии у пациентов с подагрой, включая ИБС, ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, гиперлипидемию и артериальную гипертензию.

Рекомендации      по    диете     сгруппированы     в 3 простые категории, обозначенные как «избегать»,

«ограничить» и «поощрять». Пациентам с подагрой

 

 

 

 

 

 

Симптомы Тофусы при осмотре Частота Номер случая           Интермиттирующие Нет             Нечасто(≤ 1 атаки/год)            1 Нет               Часто(2−6 атак/год)            2 Нет          Очень часто(> 7 атак/год)             3 Есть             Нечасто(≤ 1 атаки/год)            4 Есть               Часто(2−6 атак/год)            5 Есть          Очень часто(> 7 атак/год)             6

Подагра: клинические ситуации

Таблица 1

Таблица 2

 

Подагра: клинические ситуации при хронической тофусной подагрической артропатии

 

 

Степень	Номер
тяжести                            Признаки	случая
Простая хроническая тофусная
Низкая         подагрическая артропатия	7
Поражение 2−4 суставов
Стабильное течение
Простая хроническая тофусная
Умеренная подагрическая артропатия	8
Поражение 2−4 суставов
Стабильное течение
Хроническая тофусная подагрическая
Тяжёлая       артропатия c поражением > 4 суставов	9
или ≥ 1 нестабильного, осложнённого,
тяжёлого суставного тофуса

 

Примечание. Уровень доказательности А.

Примечание. Уровень доказательности А.

 

 

 

рекомендовано ограничивать употребление богатых пуринами мясных и морепродуктов (уровень В), слабоалкогольных напитков с высоким содержани- ем сладких кукурузных сиропов и энергетических напитков (уровень С) и поощрять увеличение в пище- вом рационе обезжиренных молочных продуктов (уровень В). Приветствуется большее употребление овощей у пациентов с подагрой (уровень С). Целе- сообразно снижение употребления алкоголя, особен- но пива, вин и крепких алкогольных напитков, а также злоупотребления алкоголем у всех пациентов с пода- грой (уровень В). Полное воздержание от алкоголя показано при активном артрите, особенно при не- адекватном терапевтическом контроле за заболе- ванием и ХТПА (уровень С). Экспертами АКР было признано, что только меры по диете и образу жизни не оказывают значительного гипоурикемического действия и не предупреждают острые атаки подагры у большинства пациентов. Так, некоторые клинические исследования показали, что диета и фитнесс снижают всего на 10−18 % уровень уратов крови.

Рекомендации по общему здоровью, питанию и образу жизни: снижение веса при ожирении, до- стижение оптимального ИМТ; здоровое питание; пре- кращение курения; физическая активность; достаточ- ная гидратация.

Необходимо:

избегать употребления:

потрохов (почки, печень, мозги) В; слабоалкогольных напитков и блюд с высоким

содержанием фруктозы С;

алкоголя В, любого алкоголя при частых атаках подагры С;

ограничить употребление:

говядины, свинины, баранины В;

морепродуктов с высоким содержанием пуринов (сардины, улитки) В;

натуральных сладких фруктовых соков В; столового сахара, сладких напитков и десертов В;

столовой соли, в том числе соусов и подлив С; алкоголя (особенно пива, вина и крепких напитков) В; поощрять употребление:

обезжиренных или с низким содержанием жира молочных продуктов В;

овощей С.

Рекомендации по фармакологической ГУТ. Эксперты считают, что пациентам со 2−5-й стадией ХБП не проти- вопоказана ГУТ (уровень С) при сохраняющихся ата- ках подагры и гиперурикемии. Подчёркивается, что некоторые гипоурикемические препараты могут вли- ять на функцию почек, и следует обязательно знать клиренс креатинина, а не просто уровень креатинина крови. Рекомендации по ГУТ представлены на рисун- ке, где препаратами первой линии ГУТ считаются ИКО аллопуринол и фебуксостат (уровень А). Пробенецид предлагается как альтернатива препаратам первой линии при непереносимости или противопоказаниях хотя бы к одному из ИКО (уровень В), тем не менее при клиренсе креатинина < 50 мл/мин его применение недопустимо в качестве монотерапии.

ГУТ может начинаться и во время острой атаки подагры, но только в том случае, если проводится эффективное противовоспалительное лечение (уро- вень С). При этом следует проводить регулярный мониторинг уровня МК крови каждые 2−5 недель при проведении титрования гипоурикемических препа- ратов. Исследования уровня МК крови продолжа- ются и при достижении целевого уровня МК каждые 6 месяцев (уровень С). По мнению экспертов АКР, такой подход сможет улучшить отношение к ГУТ со сто- роны пациентов. Целью ГУТ предлагается уровень уратов крови как минимум < 6 мг/дл во всех случаях подагры (уровень А). В то же время целевой уровень уратов крови < 5 мг/дл рекомендуется для тех паци- ентов, у которых при обследовании выявляются при- знаки подагры, такие как видимые и пальпируемые тофусы, в целях улучшения клинической симптоматики (уровень В).

 

 

Таблица 3

 

Рекомендации по применению аллопуринола и урикозурических препаратов при подагре
	Препараты	Рекомендации
	Обладает урикозурическим действием, таким, как фенофибрат и лозартан, рассматривается как компонент гипоурикемической стратегии (уровень В)Уролитиаз, в том числе   в анамнезе, является противопоказанием для урикозурической монотерапии (уровень С) Уровень МК мочи должен определяться до начала применения урикозурических препаратов Стартовая доза не должна превышать 100 мг/день для любого пациента, и с 50 мг/сутки следует начинать при 4-й стадии ХБП (уровень В) Аллопуринол            Постепенно методом титрования повышать дозу каждые 2−5 недель до подходящей максимальной дозы для достижения выбранного целевого уровня МК крови (уровень С) Суточная доза может превышать 300 мг/день даже при поражении почек, если проводится адекватное образование пациентов и мониторирование токсичности препарата (зуд, сыпь, повышение уровней трансаминаз) (уровень В) До начала лечения показано определение НLА-В*5801 в определённых субпопуляциях пациентов с высоким риском развития тяжёлых реакций гиперчувствительного типа на аллопуринол (например, корейцы с 4-й стадией ХБП и выше, китайцы и тайванцы вне зависимости от функции почек) (уровень А)
	Пробенецид � —  препарат  первого  выбора  среди  урикозурических  препаратов  для  ГУТ  в  качестве монотерапии (уровень В)У пациентов с подагрой при уровне креатинина менее 50 мл/мин пробенецид не рекомендован в качестве монотерапии первой линии (уровень С) Урикозурические         Использование других урикозурических средств с клинически выраженным уролитиазом (уровень С) урикозурической ГУТ (уровень С) Продолжить мониторирование уровня МК в моче при проведении урикозурической ГУТ (уровень С) Проводить ощелачивание мочи (например, цитратом калия) с мониторированием рН мочи, увеличение употребления жидкости в случаях риска уролитиаза (уровень С)

 

 

Специальные рекомендации по аллопуринолу, его дозам и фармакогенетике. Рекомендации по при- менению аллопуринола приведены в табл. 3. Важно, что стартовая доза аллопуринола не должна превы- шать 100 мг/день (уровень В). Объясняется это тем, что низкая стартовая доза препарата, с одной стороны, может уменьшить количество острых атак подагры в начале ГУТ, с другой — снижается риск тяжёлых ре- акций гиперчувствительного типа на аллопуринол. Повышение доз аллопуринола проводится постепен- но, методом титрования каждые 2−5 недель до под- ходящей максимальной дозы, индивидуально для каждого пациента с подагрой при достижении целе- вого уровня уратов крови (уровень С). Существуют убедительные доказательства того, что монотерапия аллопуринолом в дозе 300 мг/день в более чем поло- вине случаев не позволяет добиться целевого уровня МК крови < 6 мг/дл. Поддерживающая доза аллопури- нола может превышать 300 мг/день даже при наруше- нии функции почек в случае, если проводятся адек- ватное обучение пациента и регулярный мониторинг гиперчувствительного синдрома и других побочных реакций, таких как зуд, сыпь, повышение уровня трансаминаз в крови и эозинофилия (уровень В).

Экспертами АКР рассматривались меры по сниже- нию частоты тяжёлого синдрома гиперчувствитель- ности на аллопуринол (СГА), при котором смертность достигает 25 %. Частота возникновения СГА в США составляет 1:1000, и его спектр включает не только синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидер- мальный некролизис,  но  и  системное  поражение с клинической совокупностью признаков: эозинофи- лия, васкулит, сыпь, терминальная стадия органной недостаточности. Конкурентное назначение тиазидов

и нарушение функции почек являются факторами риска СГА.

Наибольшее число случаев СГА регистрируется в первые несколько месяцев от начала приёма, поэтому стартовая доза препарата с этой точки зрения пред- ставляет также фактор риска. В связи с этим стартовая доза аллопуринола не должна превышать 100 мг/сутки, в то же время она должна быть снижена до 50 мг/день при 4-й стадии ХБП (уровень В).

Изучение фармакогенетики СГА позволило уста- новить, что определённые субпопуляции пациентов имеют высокий риск развития СГА, поэтому тестирова- ние на присутствие аллеля НLА-В*5801 рекомендуется до начала приёма аллопуринола (уровень А). К таким субпопуляциям относятся: выходцы из Кореи с 3-й и бо- лее стадией ХБП (частота аллеля НLА-В*5801 — 12 %) или выходцы из Китая и Тайваня независимо от функ- ции почек (частота аллеля НLА-В*5801 — 6−8 %). Таким пациентам с выявленным аллелем НLА-В*5801 и высоким риском СГА вместо аллопуринола назначают альтер- нативное лечение (уровень А). Для скрининга аллеля НLА-В*5801 используется полимеразная цепная реак- ция (уровень А). Такому обследованию не нужно подвергать всех. Так, у белой расы наличие аллеля НLА-В*5801 несёт негативное прогностическое значение в отношении СГА в сравнении с субпопуляциями азиатов.

Рекомендации по применению урикозуричес- кой гипоурикемической монотерапии в качестве стартовой. Уже сообщалось, в каких ситуациях могут применяться урикозурические препараты в каче- стве монотерапии и препаратов первой линии ГУТ. Из всех урикозурических средств препаратом выбора в США считается пробенецид (уровень В). В то же время любой  урикозурический  препарат  противопоказан

 

 

 

в качестве препарата первой линии при наличии в анамнезе уролитиаза (уровень С), так как при их при- менении на 9−11 % увеличивается риск развития уролитиаза. Специальные рекомендации при назна- чении урикозурических препаратов включают также измерение и мониторинг уровня МК в моче за сутки. Высокий уровень МК в моче — это показатель гипер- продукции МК, который служит противопоказанием для урикозурических препаратов. Обязательно инструк- тировать пациента о необходимости повышенного потребления жидкости и ощелачивании мочи (напри- мер, цитратом калия) при применении урикозурической ГУТ (уровень С для всего).

Рекомендации по фармакологической ГУТ при подагре у пациентов с низкой, умеренной и высокой степенью активности и ХТПА. По данному вопросу рассматривалось 9 различных  клинических  ситуа- ций, когда целевой уровень МК   крови не достигнут, и когда подагра остается симптоматической (т. е. при наличии одного сохраняющегося признака подагры и более, таких как острые атаки подагры, тофусы и хро- нический подагрический артрит). В первую очередь рассматривалась потенциальная роль инструмен- тального обследования  в  оценке  тяжести  подагры и принятие клинического решения по ГУТ. Рекомендо- вано с этой целью использование ультрасонографии высокого разрешения или двойной  энергетической КТ (уровень В) для выявления тофусов, а также рентге- нологического обследования (уровень С). Отмечено, что ультрасонографический признак «двойного контура» ассоциируется, как правило, с нетофусным отложением депозитов МУН на поверхности артикулярного хряща (уровень Б). Тем не менее указывается, что признак двойного контура не является достаточным индика- тором для начала ГУТ или интенсификации ГУТ с учетом

того, что данный признак обнаруживается у 25 % лиц с асимптоматической гиперурикемией.

Для всех 9 клинических ситуаций, когда целевой уровень МК крови не достигнут, рекомендовано повы- шение дозы титрованием одного из ИКО (аллопуринол или фебуксостат) до максимально приемлемой для каж- дого пациента индивидуально (уровень А). Макси- мальная доза аллопуринола, одобренная FDA, состав− ляет 800 мг в сутки, а фебуксостата — 80 мг в сутки. Суточную дозу фебуксостата можно увеличивать до 120 мг в сутки, что принято во многих странах при активном течении болезни и рефрактерности к общепринятым дозам (уровень А). При повышении дозы методом титрования одного из ИКО непереносимость его или невозможность добиться целевого уровня уратов крови является показанием к замене на другой ИКО (уровень С).

Важно, что пробенецид и другие препараты с кли- нически выраженным урикозурическим эффектом, такие как фенофибрат и лозартан, терапевтически обоснованы в программе ГУТ при рефрактерной болезни (уровень В). В таких случаях применяется комбини- рованная ГУТ (например, один препарат ИКО + один урикозурический препарат) (уровень В).

И последнее: пеглотиказа показана только в случаях тяжёлой подагры, а также при рефрактерности или непе- реносимости средних доз медикаментов ГУТ (уровень А).

АКР была проделана огромная работа по обобще- нию результатов исследований по подагре за последнее десятилетие, что, несомненно, важно для практикую- щих ревматологов. Опубликованные рекомендации призваны помочь мыслить стратегически и осущест- влять выбор соответствующего лечения не только ревматологам, но и врачам общего профиля и всех специальностей, кто сталкивается с этой патологией.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Neogi T. Clinical practice: gout // N. Engl. J. Med. 2011; 364: 443−452.
2. Terkeltaub Update on gout: new therapeutic strategies and options // Nat. Rev. Rheumatol. 2010; 6: 30−38.
3. Assessment of tophus size:a comparison between physical measurement methods and dual energy computed tomography scanning / Dalbeth [et al.] // J. Clin. Rheumatol. 2012; 18: 23−27.
4. Mechanisms of bone erosions in gout: a quantitative analysis using plain radiography and computed tomography / Dalbeth [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2009; 68: 1290—1295.
5. Pillinger , Goldfarb D., Keenan R. Gout and its comorbidities // Bull. NYU. Hosp. Jt. Dis. 2010; 68: 199−203.
6. Roddy E., Doherty Epidemiology of gout // Arthritis Res. Ther. 2010; 12: 223.
7. Diuretic use, increased serum urate levels, and risk of incident gout in a population — based study with hypertension: the Atherosclerosis Risk in Communities cohort study / М. McAdams De Marco [et al.] // Arthritis R 2012; 64: 121−129.
8. Choi A prescription for lifestyle changes in patients with hyperuricemia and gout // Curr. Opin. Rheumatol. 2010; 22: 165−712.
9. Quality of care for gout in the US needs improvement /
10. Singh [et al.] // Arthritis Rheum. 2007; 57: 822−829.

 

10. American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout Part 1: Systematic Nonpharma- cologic  and     Pharmacologic      Therapeutic      Approaches to Hyperuricemia / D. Khanna [et al.] // Arthritis Care & Res. 2012; 10: 1431—1446.
11. American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout Part 2: Therapy and Antiinflammatory Prophylaxis  of  Acute  Gouty  Arthritis  /
12. D. Khanna [et al.] // Arthritis Care & Res. 2012; 10: 1447—1461.
13. The urate-lovering  efficacy   and   safety   of   febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: the CONFIRMS trial / М. Becker [еt al.] // Arthritis Res. Ther. 2010; 13:
14. Efficacy and tolerability of  pegloticase  for  the  treatment of chronic gout in patients refractory to conventional treatment: two randomizated controlled trials / Sundy [et al.] // JAMA. 2011; 306: 711−720.
15. Dual energy computed tomography in tophaceous gout / Н. Choi [et al.] // A Rheum. Dis. 2009; 68: 1609—1612.
16. Methods of tophus assessment in clinical trials of chronic gout: a systematic literature review and pictorial reference guide /
17. Dalbeth [et al.] // A Rheum. Dis. 2011; 70: 597−604.

 

Поступила 24.02.2014

 

 

 

 

 

 

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ

 

Е.М. Скрягина1, Г.Л. Гуревич1, О.М. Залуцкая1, А.Е. Скрягин2, М.И. Дюсьмикеева1, А.П. Астровко1, В.В. Солодовникова1

 

1Республиканский научно-практический центр пульмонологии и фтизиатрии, Минск

2Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

 

 

Описывается современная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу с множест- венной лекарственной устойчивостью в Республике Беларусь, предлагаются новые подходы к  диагностике  и  лечению  туберкулеза  с  множественной  лекарственной устойчивостью, основанные на опыте республиканской противотуберкулезной про- граммы и рекомендациях ведущих международных экспертов в области борьбы с ту- беркулезом, внедрение которых позволит сократить время диагностики и лечения заболевания и значительно повысить его эффективность.

 

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

туберкулез, множественная лекарственная устойчивость, диагностика, лечение

 

 

 

 

tuberculosis, multidrug resistance, diagnostics, treatment

The article describes the current epidemiological situation of multidrug-resistant tuberculosis in the Republic of Belarus and offers the new approaches to the diagnostics and treatment of multidrug-resistant tuberculosis based on the experience of the Republican tuberculosis program and the recommendations of leading international experts in the field of multidrug-resistant tuberculosis fighting. Implementation of new approaches will allow reducing the time necessary for diagnostics and treatment of multidrug-resistant tuberculosis and to increase its efficiency.

 

 

 

 

 

Туберкулез (ТБ) в Республике Беларусь в последние два десятилетия продолжает оставаться распростра- ненным заболеванием, наносящим значительный ущерб здоровью населения и экономике страны [5]. Ежегодно в Республике Беларусь заболевает ТБ 4,5 тыс. человек, из них 79,4 % — трудоспособного возраста, и умирает около 1000 человек, из них 81,3% — трудо- способного возраста [4]. Из года в год увеличивается число случаев ВИЧ-ассоциированного ТБ (ТБ/ВИЧ) [2, 3], растет уровень множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) среди всех категорий пациентов c ТБ [1]. Остается нерешенной проблема высокого уровня заболеваемости ТБ медицинских работников. Экономические потери общества, связанные с ТБ, обусловлены  как   высокой   стоимостью   лечения, в первую очередь лекарственно-устойчивых форм заболевания, так и длительной, а зачастую и полной утратой трудоспособности и связанными с этим зна- чительными затратами на социальное обеспечение по инвалидности.

Существующие в настоящее время  проблемы по борьбе с ТБ требуют осуществления на государ- ственном уровне широкомасштабных мероприятий по организации противотуберкулезной помощи насе- лению республики. В Республике Беларусь проблема ТБ находится на постоянном контроле государства: первая Государственная программа «Туберкулез» действовала в 2000—2002 гг., вторая — с 2005 по 2009 гг.; в ее рамках с 2005 г. в республике были внедрены все элементы программы DOTS, что способствовало

улучшению эпидемической ситуации по ТБ. В 2010 г. утверждена новая Государственная программа «Ту- беркулез» на 2010—2014 гг., основным направлением которой является борьба с туберкулезом с множе- ственной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Ре- шение данной задачи невозможно без модернизации материальной базы организаций здравоохранения всех уровней, оказывающих противотуберкулезную помощь, оснащения их современной медицинской техникой и обеспечения пациентов противотуберку- лезными лекарственными средствами (ПТЛС). Допол- нительно к государственным финансовым средствам в республику привлечены финансовые ресурсы Гло- бального фонда для борьбы со СПИДом, туберку- лезом и малярией в рамках 6 и 9 раундов на общую сумму более 40 млн долларов США. Эти финансовые средства были направлены на усиление мероприятий в рамках действующих государственных программ, а также позволили осуществить социальную под- держку пациентов с ТБ на амбулаторном этапе химио- терапии (ХТ) в целях повышения приверженности лечению. В настоящее время в республике успешно выполняется программа международной техниче- ской помощи «Внедрение стратегии СТОП-ТБ в Бела- руси, в частности направленной на меры по борьбе с МЛУ-ТБ». Республика Беларусь с 2009 г. сотруд- ничает с КЗС в рамках проекта международной тех- нической помощи и на регулярной основе получает качественные ПТЛС резервного ряда по сниженным ценам.

 

 

 

С 2002 г. в республике проводится регулярный мони- торинг уровня распространенности МЛУ-ТБ среди пациентов с бактериологически подтвержденным туберкулезом, для каждого из которых выполняется тестирование лекарственной чувствительности (ТЛЧ) микобактерий туберкулеза (МБТ), что обеспечивает выявление всех случаев МЛУ-ТБ и дает возможность оценки существующей эпидемической ситуации и ее развития в динамике. По данным мониторинга была установлена неблагоприятная тенденция нарастания уровня МЛУ-ТБ: среди вновь выявленных случаев бактериологически подтвержденного туберкулеза легких уровень МЛУ-ТБ вырос с 7,7 % в 2002 г. до 25,7 % в 2010 г., среди случаев повторного лечения — с 24,0 % в 2002 г. до 60,2 % в 2010 г. [4].

Результаты исследования по надзору за лекар- ственной устойчивостью МБТ, проведенного в сотруд- ничестве с ВОЗ в 2009—2010 г., показали, что уровень МЛУ среди вновь выявленных пациентов составил 32,7 %, среди ранее леченных — 76,6 %, уровень широкой лекарственной устойчивости (ШЛУ) среди вновь вы- явленных пациентов — 1,7 %, среди ранее леченных — 16,5 %. Среди ВИЧ-инфицированных лиц с туберкуле- зом  легких  отмечается  еще  более  высокий  уровень

МЛУ-ТБ как среди вновь выявленных, так и среди ранее леченных.

Необходимо учесть, что уровень ЛУ, установленный в результате надзора, превысил показатели монито- ринга на 21 %, что свидетельствовало о недооценке масштабов проблемы в республике. Учитывая вы- шеизложенное, в октябре 2011 г. проведена миссия ВОЗ по оценке действующей противотуберкулезной программы Республики Беларусь. Миссией сформули- рованы основные рекомендации, на реализацию которых в настоящее время направлены силы противо- туберкулезной службы республики.

Результаты исследования по надзору за лекарствен- ной устойчивостью МБТ обусловили необходимость разработки и внедрения новых подходов к диагно- стике, лечению, регистрации больных ТБ, в том числе М/ШЛУ-ТБ и ТБ/ВИЧ, которые легли в основу Клини- ческого руководства по лечению туберкулеза и его лекарственно-устойчивых форм, утвержденного при- казом Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 22.08.2012 № 939. Руководство регламен- тирует алгоритм лабораторной диагностики ТБ, пред- усматривающий использование быстрых методов диаг− ностики МЛУ-ТБ (GeneXpert, Line Probe Assay) (рисунок).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рисунок. Алгоритм лабораторной диагностики туберкулеза

 

 

 

Использование быстрых методов для ранней диагностики МЛУ-ТБ крайне необходимо в первую очередь для всех начинающих повторный курс лечения. Установление устойчивости к рифампицину ^® и/или МЛУ с использованием быстрых методов является ос- нованием для представления пациента на Консилиум по МЛУ-ТБ и назначения эмпирического режима ле- чения по категории IV до получения результатов ТЛЧ на жидких или плотных средах, после чего режим лече- ния при необходимости корректируется.

Новый подход — эмпирическое лечение, которое следует начинать до подтверждения МЛУ-ТБ в слу- чаях тяжести заболевания, наличия факторов риска и отсутствия результатов быстрых методов диагнос- тики. Исключение составляют пациенты из контакта с ЛУ-ТБ, так как у них должна учитываться модель ле- карственной устойчивости контактного лица, поэтому допустимо назначение эмпирического режима лече- ния до получения результатов ТЛЧ.

ХТ пациентов с МЛУ-ТБ (IV категория) проводится с использованием ПТЛС второго ряда. Назначение ПТЛС второго ряда возможно только при установлении МЛУ МБТ на основании результатов ТЛЧ и по решению Консилиума по МЛУ-ТБ. Разработан новый стандартный режим ХТ для Республики Беларусь, учитывающий результаты исследований по надзору, международный опыт и рекомендации ВОЗ, основанный на принципах доказательной медицины и результатах лечения более 9000 пациентов с МЛУ-ТБ. Принципы составления режима лечения следующие:

1. Обязательное включение в схему Fq. Рекомендуются Fq последних поколений. Не рекомендуется исполь- зовать ципрофлоксацин.
2. Eto/Pto всегда назначается пациентам, которые не принимали его раньше. Не рекомендуется пациен- там, принимавшим длительно данное ПТЛС ранее, и при установленной устойчивости к Eto/Pto.
3. Назначаются 4 эффективных ПТЛС второго ряда, включая Fq и инъекционное ПТЛС, Eto/Pto и Cs или PAS (если применение Cs невозможно). Z добавляет- ся как 5-й ПТЛС. Большее количество ПТЛС 2-го ряда назначается только при отсутствии уверенности в эф- фективности назначенных ПТЛС.
4. Z назначается в интенсивной фазе лечения (не включается в 4 эффективных ПТЛС), если чувстви- тельность к нему не подтверждена. Если подтверждена чувствительность МБТ к Z, то можно использовать его в течение всего курса лечения.
5. E можно использовать,  но  он  не  включается в перечень 4 ПТЛС, определяющих эффективность режима лечения.

В Республике Беларусь используется следующий стан- дартный режим лечения для всех пациентов с МЛУ-ТБ: 8ZCm(Km/Am)FqEtо(Pto)Cs(PAS)/12ZFqEto(Pto)Cs(PAS).

Такой режим используется также при назначении лечения на эмпирической основе, если до начала лечения установлена МЛУ с использованием быстрых молекулярно-диагностических   тестов.

При отсутствии результатов ТЛЧ (отсутствие бактериовыделения или невозможность получения результатов) пациента из группы  высокого  риска по МЛУ-ТБ можно перевести на стандартный режим лечения по IV категории до получения результатов ТЛЧ в целях раннего прекращения бактериовыделе- ния, недопущения  прогрессирования  заболевания и амплификации лекарственной устойчивости. Таких пациентов следует регистрировать по IV категории. При неподтверждении в последующем диагноза МЛУ-ТБ пациент исключается из регистра МЛУ-ТБ и лечение продолжается в соответствии с предыдущей регистрацией.

Длительность курса ХТ пациентов с МЛУ состав− ляет не менее 20 месяцев. На основании анализа эффективности лечения пациентов с МЛУ-ТБ опти- мальной длительностью терапии в интенсивной фазе ХТ признано 8 месяцев вместо 6. Длительность лече- ния в интенсивной фазе связана с использованием инъекционных ПТЛС второго ряда (Km, Am или Cm), которые обязательно применяются в схемах ХТ пациен- тов с МЛУ-ТБ в течение 8 месяцев, но не менее 3−4 меся- цев после наступления абациллирования по данным посева. В  целях  предупреждения  ототоксических и нефротоксических реакций инъекционных ПТЛС предложено назначать данные ПТЛС абациллиро- ванным пациентам 5 раз в неделю, а не ежедневно, как было принято ранее, а при длительном приеме (через 6 месяцев) — 3 раза в неделю. Продление сро- ков лечения более 20 месяцев может быть показано пациентам с ШЛУ-ТБ и при позднем абациллировании. Прием ПТЛС производится в течение 7 дней в неделю в стационаре и 6 дней в неделю на амбулаторном эта- пе. Нельзя использовать интермиттирующий режим приема ПТЛС. По возможности такие ПТЛС, как Z, E и Fq, следует принимать в единой суточной дозе. Однократный прием всей суточной дозы допускается и в отношении других ПТЛС второго ряда в зависимо- сти от их переносимости пациентом. При неперено- симости Eto/Pto, Cs и PAS могут назначаться дробно, но не более чем в 2 приема. Не менее чем за 2 недели до выписки из стационара и на амбулаторном этапе ПТЛС принимаются только в 1 прием.

Пересмотр схемы лечения требуется в случаях, когда не достигается конверсия мокроты к 4-му месяцу лечения или если после абациллирования у пациента вновь появляется бактериовыделение, установленное методом  микроскопии  или  посева. В этом случае повторно проводится ТЛЧ, в режим лечения добавляют как минимум 2 ПТЛС. На основе ТЛЧ режим лечения может не меняться, но если он меняется, то следует добавлять по крайней мере 2 или при возможности 3 новых эффективных ПТЛС. Необходимо своевременно выявлять и купировать побочные реакции ПТЛС.

Высокий уровень ШЛУ-ТБ, установленный в резуль- тате исследования по надзору, обусловил необходи- мость разработки новых подходов к лечению данной

 

 

 

категории пациентов. Эффективность лечения ШЛУ-ТБ низкая, выбор ПТЛС для лечения ограничен. Некото- рые авторы считают, что для лечения ШЛУ-ТБ следует использовать инъекционное  ПТЛС  второго  ряда, к которому сохранена чувствительность МБТ, в соче- тании с линезолидом (Lzd) и другими эффективными ПТЛС. Пример схемы лечения: ZCm(Km/Am)MfxEtо (Pto)CsPAS + как минимум 2 лекарственных средства из 5-й группы (предпочтительно Lzd, если он досту- пен) (Mfx — моксифлоксацин). В случае устойчивости ко всем инъекционным ПТЛС назначается Cm.

Лечение пациентов с МЛУ-ТБ лучше начинать в специализированном стационаре для своевременного выявления побочных реакций и проведения корриги- рующего лечения. В связи с высоким уровнем МЛУ-ТБ особого внимания требует предотвращение распро- странения МЛУ-ТБ среди медицинского персонала, а также перекрестного инфицирования лекарственно- устойчивыми МБТ пациентов, находящихся в том же стационаре, для чего необходимо обеспечить строгие меры инфекционного контроля: изоляция пациентов с бактериовыделением установленным методом бакте- риоскопии и/или культуральным методом; обязательное использование медперсоналом респираторов в изо- ляторах, где лечатся пациенты с заразными формами МЛУ-ТБ; использование пациентами-бактериовыде- лителями хирургических масок при выходе за пределы изолятора; запрещение использования для пациен- тов с МЛУ-ТБ ингаляционных методов лечения, брон- хологического обследования, а также методов респи- раторной поддержки и ИВЛ (данные процедуры могут применяться только по строгим показаниям при усло- вии возможности использования разовых материалов, закрытого контура, микробных фильтров, современных методов стерилизации аппаратуры).

Назначение терапии для пациентов с МЛУ-ТБ про- водится Консилиумом по МЛУ-ТБ. Лечение пациента необходимо начинать только при наличии ПТЛС на весь курс лечения. После абациллирования, установ− ленного методом посева или микроскопии, лечение можно продолжать амбулаторно при условии кон- тролируемого приема ПТЛС в соответствии с назна- ченным режимом терапии.

В связи с длительными сроками лечения МЛУ-ТБ необходимым условием повышения приверженности лечению является тесное сотрудничество с пациентом и его родственниками. Для этого требуется прово- дить постоянную разъяснительную работу о необхо- димости строгого соблюдения предписанного режима лечения. Пациент должен получать необходимую ин- формацию о его заболевании и психологическую поддержку со  стороны  медицинских  работников и ближайшего окружения.

Хирургическое лечение осуществляется при от- сутствии положительной динамики туберкулезного процесса на фоне терапии лекарствами второго ряда и при отсутствии противопоказаний. Целью опера- тивного лечения является удаление очага инфекции.

Вопрос о хирургическом вмешательстве следует рас- сматривать в следующих случаях: высокая вероят- ность неудачного исхода лечения или в случае ШЛУ; наличие тяжелых осложнений, связанных с пораже- нием легочной паренхимы (кровохарканье, бронхо- эктазы, бронхоплевральный свищ, эмпиема); возоб- новление бактериовыделения на фоне химиотерапии МЛУ-ТБ; поражения легкого, которые не исчезают на фоне проведенной полноценной химиотерапии МЛУ-ТБ и могут привести к рецидиву (фиброзные по- лости или ограниченные участки поражения легочной ткани — туберкулемы). Хирургическое вмешательство желательно проводить на начальной стадии лечения, при этом желательно добиться абациллирования по мазку еще до проведения операции. На фоне прове- дения оперативного лечения пациент должен полу- чать 4−6 ПТЛС. До операции усиливается режим лече- ния, как минимум добавляется инъекционный ПТЛС, прием которого после операции продолжают в зави- симости от сроков абациллирования. У пациентов с бациллярностью на момент операции или выделения культуры МБТ из операционного материала последую- щее лечение должно продолжаться не менее 18 месяцев от даты абациллирования. У небациллярных пациен- тов на момент операции и без выделения культуры МБТ из операционного материала последующее лече- ние должно продолжаться, пока не пройдет минимум 18 месяцев после даты абациллирования, но не менее 6 месяцев после проведения операции.

У пациентов, которые прервали лечение на 2 месяца и более, регистрируется результат «лечение прервано». Исходя из результатов микробиологических исследо- ваний (бактериоскопии и посева) определяется даль- нейшая тактика лечения пациента (табл. 1).

Вопрос о прекращении терапии решается при сохранении бациллярности в течение  2 месяцев после 8 месяцев лечения в интенсивной фазе или возобнов− лении бактериовыделения, невозможности назначить

 

Таблица 1

 

Результатымикроскопии                                    Тактика мокроты Пациенты начинают новый курс лечения,Положительные   повторяют  ТЛЧ,  регистрируются  заново в когорте лечения Пациенты продолжают предыдущий режим лечения (при МЛУ-ТБ — с применением инъекционного ПТЛС) до получения посева:Отрицательные   посев  положительный � —  регистрируются заново в когорте лечения, лечение начина- ется заново; посев  отрицательный � —  завершают  курс лечения  (исход  лечения � —  «лечение  завер- шено»)

Предлагаемый алгоритм тактики ведения пациента после перерыва

 

 

 

хотя бы 4 ПТЛС, к которым сохранена чувствитель- ность МБТ, и/или утяжелении клинического состояния (потеря веса, дыхательная недостаточность, непере- носимость ПТЛС и др.) Необходимо быть уверенным в том, что все ПТЛС принимались надлежащим об- разом, а хирургическое вмешательство невозможно. Таким образом, лечение прекращается только в тех случаях, когда исчерпаны все возможности, а продол- жение лечения приводит к ухудшению качества жизни пациента и вызывает амплификацию ЛУ, что увеличи- вает риск заражения окружающих лиц практически неизлечимыми формами ТБ.

Установлены новые клинические показания к на- значению симптоматического лечения: модель ле- карственной устойчивости, при которой невозможно назначить как минимум 4 эффективных ПТЛС; полная непереносимость назначенной схемы лечения при невозможности купировать побочные эффекты ПТЛС; неприверженность лечению (более 3 отрывов от ле- чения в анамнезе); не менее 2 предыдущих исходов лечения, зарегистрированных как «неудача». Вопрос о назначении симптоматического лечения решается только Консилиумом по МЛУ-ТБ. Симптоматическое лечение проводится в специализированных отделе- ниях при четком соблюдении мер инфекционного контроля или амбулаторно при возможности исклю- чения контакта с окружающими. Лечение проводится специально обученным персоналом. Задача симпто- матического лечения — купирование болевого син- дрома (при его наличии) и побочных эффектов ПТЛС, лечение сопутствующих заболеваний, психологическая и духовная поддержка пациента.

Рекомендуемая периодичность наблюдения паци- ентов, находящихся на симптоматическом лечении, представлена в табл. 2.

Распространение ТБ/ВИЧ в последние годы стано- вится одним из серьезных препятствий для успешной борьбы  с  туберкулезом,  что  требует  применения

новых подходов к диагностике, профилактике и лече- нию данной категории пациентов. Необходимо при- нимать во внимание тот факт, что уровень М/ШЛУ-ТБ среди пациентов с ТБ/ВИЧ значительно превышает аналогичный показатель в общей популяции как среди вновь выявленных, так и среди ранее леченных паци- ентов.

В совместной борьбе с ТБ/ВИЧ ВОЗ рекомендует внедрить 3 «И»: интенсивное выявление ТБ у ВИЧ- инфицированных пациентов с использованием бы- стрых методов диагностики, обеспечение доступ- ности ТЛЧ, в том числе с использованием быстрых методов; изониазид-профилактика; инфекционный контроль в противотуберкулезных организациях, где проводится лечение ТБ/ВИЧ.

Учитывая  высокий  риск  развития  активного  ТБ у ВИЧ-инфицированных лиц, им необходимо прово- дить профилактическое лечение H, которое назначается врачом-фтизиатром после исключения активного ТБ. Химиопрофилактика H должна проводиться по месту наблюдения ВИЧ-инфицированного пациента с исполь- зованием дозы 10−15 мг/кг в сутки (не более 300 мг в сутки) ежедневно в течение 6 месяцев.

Для профилактики оппортунистических инфекций всем пациентам с ТБ/ВИЧ рекомендуется назначать ко- тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Реко- мендуемая профилактическая доза ко-тримоксазола для взрослых — 160 мг/800 мг внутрь 1 раз в сутки.

Принципы лечения ТБ у пациентов с ВИЧ-инфек- цией те же, что и у лиц без ВИЧ-инфекции. ХТ тубер- кулеза у ВИЧ-инфицированных должна быть начата сразу  после   установления/подтверждения   диагноза. В случае высокого риска МЛУ-ТБ допускается начало лечения по стандартной схеме: 8ZCm(Km/Am)FqEtо (Pto)Cs(PAS)/12ZfqEto(Pto)Cs(PAS) с последующей кор- рекцией после получения результатов ТЛЧ.

В соответствии с последними  рекомендация- ми ВОЗ по лечению ВИЧ рекомендуется назначать

 

Таблица 2

 

Рекомендуемая периодичность наблюдения пациентов, находящихся на симптоматическом лечении

 

Вид исследования	Кратность
Бактериоскопия мокроты (двукратно)	1 раз в месяц
Бактериологическое   исследование	1 раз в 12 месяцев
мокроты (двукратно)	(чаще — по решению Консилиума по МЛУ-ТБ)
Тестирование ЛЧ МБТ	По решению Консилиума по МЛУ-ТБ
Рентгенограмма грудной клетки	1 раз в 6 месяцев, чаще — по назначению врача
Измерение массы тела	1 раз в месяц
Общий анализ крови, мочи, биохимический	По показаниям
анализ, другие исследования

 

 

 

антиретровирусную  терапию  (АРТ)  всем  пациентам с ТБ независимо от числа CD4. Вопрос о сроках начала АРТ должен решаться с учетом тяжести клинических проявлений иммунодефицита. Если возможно, АРТ следует отложить на 2−8 недель от начала приема ПТЛС, что позволит: избежать взаимодействия противо- туберкулезных и АРВ лекарств; избежать суммирования побочных эффектов; снизить риск развития синдрома восстановления иммунитета (табл. 3).

Таким  образом,  сложная  эпидемиологическая ситуация по МЛУ-ТБ в Республике Беларусь, выявленная

в результате рутинного мониторинга и исследования по надзору за лекарственной устойчивостью МБТ, обусловила необходимость разработки новых под- ходов к диагностике и лечению туберкулеза и его ле- карственно-устойчивых форм, основанных на опыте республиканской противотуберкулезной программы и рекомендациях ведущих международных экспер- тов в области борьбы с МЛУ-ТБ. Внедрение этих подходов позволит  сократить  время  диагностики и лечения МЛУ-ТБ и значительно повысить его эффек- тивность.

 

 

Таблица 3

 

 

Выбор стратегии начала терапии при ТБ/ВИЧ

 

Форма ТБ, уровень CD4	Противотуберкулезная терапия	АРТ
Внелегочный ТБ (независимо от числа CD4)	Начать немедленно	Начать через 2−8 недель после начала приема ПТЛС
ТБ легких Число CD4 < 350/мкл	Начать немедленно	Начать через 2−8 недель после начала приема ПТЛС
ТБ легких Число CD4 > 350/мкл	Начать немедленно	ОтложитьНаблюдать за числом CD4   рассмотреть вопрос о начале АРТ
ТБ легких Число CD4 неизвестно	Начать немедленно	Начать через 2−8 недель после начала приема ПТЛС При выраженной положительной динамике лечения ТБ — отложить АРТ

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Влияние множественной  лекарственной  устойчиво- сти на эффективность лечения больных туберкулезом / Е.М. Скрягина [и др.] // Рецепт. 2010; 1 (69): 61−66.
2. Организация лечения латентной туберкулезной инфек- ции у ВИЧ-инфицированных лиц / А.П. Астровко [и др.] // Рецепт. 2010; 1 (69): 89−93.
3. Распространенность ВИЧ-ассоциированного  туберкулеза в Республике Беларусь / А.П. Астровко [и др.] // Современные

 

медицинские          технологии    в     диагностике,     лечении и диспансерном наблюдении пациентов с туберкулезом: ма- териалы Междунар. науч. -практ. конф. Минск, 2012. С. 41−46.

4. Гуревич Г.Л., Калечиц О.М. Туберкулез: возбудитель, пато- генез, риск заболевания, эпидемиология // Мир медицины. 2012; 5 (151): 3−4.
5. Tuberculosis surveillance in Europe 2008. European Centre for Disease Prevention and Control,

 

Поступила 25.09.2013

 

 

 

 

 

 

ВЛИЯНИЕ МЕТФОРМИНА НА ПОКАЗАТЕЛИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И АНДРОГЕННЫЙ СТАТУС МУЖЧИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

И ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

 

Н.А. Ярошевич, А.А. Романовский, Л.И. Данилова

 

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

 

 

 

 

 

На основании 6-месячного динамического наблюдения за 66 пациентами мужского пола с сахарным диабетом 2 типа и инфарктом миокарда в подостром или постинфарктном периоде установлено, что прием инсулинсенcитайзера метформина у этих пациентов приводит к достоверному снижению параме- тров инсулинорезистентности, величин гиперинсулинемии, триацилглицеро- лемии и холестеролемии, а также уровня гликированного гемоглобина крови. Включение метформина в комплексную терапию сахарного диабета 2 типа сопровождается улучшением андрогенного статуса мужчин.

 

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

 

сахарный диабет 2 типа, инфаркт  миокарда, метформин, инсулинорезистентность, андрогенный  статус

 

 

type 2 diabetes, myocardial infarction, metformin,

insulin resistance, androgen status

Based on 6-month dynamic observation of 66 male patients with type 2 diabetes and myocardial infarction in the subacute or postinfarction period found that taking metformin in these patients leads to a significant decrease in insulin resistance parameters, the values of hyperinsulinemia and triatsilglitserolemii holesterolemii and glycated hemoglobin. Inclusion of metformin in the treatment of diabetes type 2 is accompanied by improvement of androgen status of men.

 

 

 

Повсеместный рост случаев сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) и его более ранний старт в последние десятилетия, ассоциация с высокой частотой сосуди- стых катастроф определяют социальную проблему и актуальность совершенствования профилактичес- ких и корригирующих подходов (Zimmet et al., 2005− 2013) [4, 26]. Формирование сосудистых рисков происходит  уже  на  стадии  предиабета.  У  мужчин с избыточной массой тела определенный вклад в про- грессирование метаболических поломок и проявле- ний раннего атеросклероза вносят также нарушения андрогенного статуса и продукции ряда протеинов и кето- стероидов (Л.И. Данилова и соавт., 2002—2012) [1–3, 16,

19, 23].

Анализ результатов Массачусетского исследо- вания (Massachusetts Male Aging Study) — наиболее авторитетного в области изучения старения, в ходе которого среди прочего оценивали параметры андро- генного статуса в начале и через 10 лет наблюдения, показал рост заболеваемости сахарным диабетом 2 типа среди мужчин с низкой концентрацией общего тестостерона (ОТ) и сексгормонсвязывающего глобу- лина (СГСГ). По данным исследования, риск СД 2 типа составляет 1,6 при снижении свободного тестостеро- на на 1 стандартное отклонение и 1,9 при снижении СГСГ [25]. Уменьшение концентрации андрогенов приводит к нарушению чувствительности мышечной ткани к инсулину. В то же время гиперинсулинемия как компонент инсулинорезистентности ингибирует синтез тестостерона клетками Лейдига через рецеп- торы к инсулину, имеющиеся на клетках, и продукцию СГСГ в печени [14, 19, 20].

Известно, что метформин давно и с успехом ис- пользуется в клинической практике при синдроме поликистозных яичников у женщин, ведущим клини- ческим симптомом которого является инсулинорези- стентность. Однако исследования, демонстрирующие метаболическое воздействие инсулинсенситайзеров на андрогенный статус мужчин, малочисленны и не одно- значны [5, 15]. По данным L.A. Casulari et al. (2010), на фоне лечения метформином (1700 мг/сут) пациентов с метаболическим синдромом в сочетании с андро- генным дефицитом было показано увеличение концен- траций свободного, общего тестостерона и СГСГ [7]. Подобные результаты получены К. Dheerai et al. (2008) при использовании розиглитазона (8 мг/сут) у мужчин с СД 2 типа и гипогонадизмом [8]. М. Ozata M. et al. (2001), включивший метформин  в  схему  ведения  мужчин с ожирением, продемонстрировал, помимо снижения уровня лептина к концу наблюдения, повышение кон- центраций СГСГ [18]. Наряду с этим исследование, про- веденное N. Shegen et al. (2004), не выявило значимой разницы в уровнях тестостерона, СГСГ и дегидроэпи- андростерона сульфата (ДГЕА-С) до и после лечения метформином у мужчин с СД 2 типа, в то время как в группе здоровых волонтеров, которым был назначен метформин в дозе 1700 мг/сут, получено увеличение концентраций СГСГ и ДГЭА-С при снижении уровней свободного, общего тестостерона и 17-ОН прогесте- рона [24].

Таким   образом,   требует   уточнения   влияние

инсулинсенситайзера  метформина  гидрохлорида на  состояние  андрогенного  статуса  мужчин  с  СД 2 типа.

 

 

 

Материал и методы. Выполнено динамическое клинико-лабораторное исследование мужчин с вери- фицированным сахарным диабетом 2 типа и перене- сенным инфарктом миокарда в ближайшие 3 месяца. Работа проводилась на базе 10-й городской клиниче- ской больницы г. Минска.

В исследование были включены 63 мужчины с са- харным диабетом 2 типа в возрасте до 55 лет и с пере- несенным инфарктом миокарда в подостром или пост- инфарктном периоде.  Наблюдение  осуществлялось в течение 6 месяцев.

Основная группа (группа А) — 32 человека, ото- бранных в соответствии с критериями включения. Им был добавлен метформина гидрохлорид в качестве комбинированной терапии гликлазидом модифици- рованного высвобождения. Титрация дозы метфор- мина проводилась с поэтапным увеличением в те- чение 2 недель. Стартовая доза — 850 мг/сут в конце ужина — доводилась до 1700 мг/сут [30]. Средняя су- точная доза гликлазида модифицированного высво- бождения составила 60−90 мг/сут. Группа сравнения (группа Б) — 31 пациент с сахарным диабетом 2 типа, перенесший инфаркт миокарда, не получающий пре- параты метформина и находящийся на глюкозосни- жающей терапии гликлазидом модифицированного высвобождения. Эффективная суточная доза составила 60−90 мг/сут.

Критерии исключения из исследования: острый период сердечно-сосудистых заболеваний, острые или обострение хронических инфекций мочевыво- дящих путей, нарушения азотовыделительной функ- ции почек, хронические обструктивные заболевания легких, хронический алкоголизм, морбидные формы ожирения.

Пациентам 2 групп давались одинаковые инди- видуальные консультации по питанию и физической активности.

Из пациентов основной группы только 3 (9 %) предъявляли в начале лечения метформином жалобы на неприятные ощущения со стороны желудочно- кишечного тракта: металлический вкус во рту, ме- теоризм или диарея. Данным пациентам удлинялся период титрации дозы до прекращения указанных явлений. Симптомы диспепсии объясняются замедле- нием всасывания глюкозы в кишечнике, что приводит к усилению процессов брожения [17].

Протокол наблюдения состоял из 3  визитов: 1-й визит — клиническое и лабораторное обследова- ние и включение метформина гидрохлорида в схему лечения; 2-й визит — через 3 месяца, во время которого при необходимости проводилась коррекция лечения; 3-й — итоговый через 6 месяцев. Оценка клинико- лабораторных параметров осуществлялась на пер- вом и заключительном визитах. На каждого участника заполнялась анкета с данными семейного анамнеза, сведениями о наличии нарушений углеводного обме- на, ожирения, артериальной гипертензии, сосуди- стых  катастроф,  наличия  хронической  сердечной

недостаточности. Учитывались проводимое лечение, уровень физической нагрузки, употребление алкоголя и курение.

За критерий гипогонадизма у данной возрастной группы мужчин брали снижение уровня общего те- стостерона ниже 3,5 нг/мл (И.И. Дедов, С.Ю. Калини- ченко, 2006), при обнаружении низкого уровня тесто- стерона подтверждали его повторным лабораторным измерением. Для уточнения варианта гипогонадизма выполнено определение фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов.

В ходе исследования проводилось измерение уровня артериального давления (АД), окружности талии (ОТ) в сантиметрах, вычислялся индекс массы тела (ИМТ). Содержание висцерального жира опре- деляли с помощью анализатора состава тела фирмы Tanita TF780 (Япония). Индекс инсулинорезистентности Homeostasis model assessment (HOMA-IR) рассчитывали по формуле (D. Matthews еt al.): HOMA-IR = INS × GLU/22,5 (GLU — базальная гликемия и INS — базальная инсули- немия). Наличие инсулинорезистентности расцени- валось при значениях выше 2,27 [27].

Биохимический анализ сыворотки крови прово- дился стандартизованным ферментным методом с помощью анализатора Hitachi 911 (Roshe Diagnostics, Германия) и включал общий холестерол, Хс ЛПНП, Хс ЛПВП, триацилглицеролы, глюкозу. Референсные значения для общего холестерола — 3,64−5,20 ммоль/л, Хс ЛПВП — 1,16−2,10 ммоль/л, Хс ЛПНП — 2,7−3,5 ммоль/л, триацилглицеролов — 0,40−1,82 ммоль/л.

Уровень базальной  инсулинемии  определяли в сыворотке крови РИА методом c использованием реагентов Insuline IRMA KIT «IMMUNOTECH» (Чехия). Референсные значения — 2,6−25,0 мкЕд/мл.

Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) проводили в цельной венозной крови методом высо- коэффективной жидкостной хроматографии на авто- матическом анализаторе гемоглобинов Д-10 фирмы BIO-RAD (США) с использованием реагентов D-10 Hemoglobin Testing System фирмы BIO-RAD. Референс- ные значения — 4,0−6,0 %.

Уровень СГСГ, общего тестостерона, ДГЕА-С определяли методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов Roche Diag- nostics (Германия) на анализаторе Cobas e411 (Швейца- рия). Референсные значения СГСГ — 14,5−65,4 нмоль/л, ДГЕА-С — 88,9−331 мг/дл, общего тестостерона — 2,8−8 нг/мл.

В ходе исследования оценивали уровни фоллику- лостимулирующего гормона (ФСГ) (референсные зна- чения 1,6−9,7 МЕ/л), лютеинизирующего гормона (ЛГ) (референсные значения 2,5−11,0) МЕ/л), пролактина (референсные значения 2,7−16,0 нг/мл), тиреотропно- го гормона (ТТГ) (референсные значения 0,5−4,8 мЕд/л). Исследования проводили иммуноферментным мето- дом с использованием коммерческих наборов Roche Diagnostics (Швейцария) на автоматическом анализа- торе Elecsys 1010 (Швейцария).

 

 

 

Статистическая обработка полученных результа- тов проводилась с использованием статистических пакетов SPSS (версия 17.0, SPSS Incorporation, USA).

Предварительную проверку соответствия перемен- ных нормальному распределению проводили с по- мощью критерия Шапиро-Уилка. Значения приведены как среднее ± стандартное отклонение (σ) при нор- мальном распределении и как медиана (Me) и меж- квартильный  размах  [Q1;  Q3]  при  распределении,

отличном от нормального. Для количественных значе-

ний в зависимости от вида распределения применяли параметрические и непараметрические методы. Разли- чия считались значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение. Медиана возраста пациентов в основной группе, получающих метформина гидрохлорид,составила 49,5 [47,0; 52,0] года (min — 34 года,

max — 55 лет), группы сравнения — 48,0 [46,0; 54,0] лет (min — 40, max — 54). Возраст, в котором был перенесен инфаркт миокарда, 48,0 [45,2; 52,7] лет в группе, полу-

чающей метформин, и 52,0 [44,7; 54,0] года в группе сравнения. У  21  пациента  (66  %)  основной  группы и 19 (61 %) группы сравнения инфаркт миокарда имел место на фоне уже имеющихся нарушений углеводного обмена. Длительность сахарного диабета 2 типа варьиро- вала от впервые верифицированного на фоне инфаркта миокарда до 5,5 года в обеих группах. На момент включения в исследование группы пациентов статис- тически  значимо   не   отличались   по   клиническим и биохимическим показателям (табл. 1).

Как следует из приведенных в табл. 1 данных, вели- чины ИМТ в обеих группах соответствовали критери- ям избыточной массы тела либо ожирения. Обращало

 

Таблица 1

 

Клинико-лабораторная характеристика пациентов групп метформина (A) и сравнения (B)

 

Показатели	До лечения
	группа A	группа В	U/t, р
Количество                                                     n = 32                                            n = 31                                               -
Возраст, лет                                             49,5 [47,0; 52,0]                             48,0 [46,0; 54,0]                         U = 479,0, p = 0,815
Масса тела, кг                                          97,2 [93,6;105,3]                            95,7 [89,0; 105,2]                         U = 450,0, p = 0,527
ИМТ                                                        30,0 [28,8; 33,2]                             30,2 [27,4; 33,2]                         U = 476,0, p = 0,783
ОТ, cм                                                  106,5 [103,9; 112,7]                        106,0 [103,0; 109,3]                       U = 427,5, p = 0,346
Подкожный жир, %                                        36,5 ± 7,7                                      36,8 ± 5,4                              t = −0,211, p = 0,834
Висцеральный жир                                14,9 ± 2,5                                    15,0 ± 3,0                            t = −0,090, p = 0,929
САД, мм рт. ст.                                             142,5 ± 17,1                                   149,4 ± 18,2                             t = −1,552, p = 0,126
ДАД, мм рт. ст.                                              94,1 ± 16,9                                     99,0 ± 11,5                              t = −1,330, p = 0,189
HbA1c, %                                                   7,6 [7,5; 7,9]                                  7,5 [7,3; 7,9]                            U = 418,5, p = 0,285
Гликемия, ммоль/л                                       6,9 [6,1; 7,3]                                  7,0 [6,7; 7,5]                            U = 392,0, p = 0,152
Общий холестерол, ммоль/л                             6,1±1,3                                         6,3 ± 0,6                               t = −0,625, p = 0,534
Триацилглицеролы, ммоль/л                         2,4 [1,8; 3,4]                                  2,5 [2,1; 3,0]                            U = 486,0, p = 0,891
Хс ЛПНП, ммоль/л                                         3,3 ± 1,0                                        3,5 ± 0,9                                t = 1,077, p = 0,443
Хс ЛПВП, ммоль/л                                          0,9 ± 0,4                                        1,0 ±0,4                                  t = −0,7 p = 0,468
Инсулин, мкЕд/мл                                     19,8 [12,5; 25,8]                             19,7 [14,7; 26,4]                         U = 466,0, p = 0,680
HOMA-IR                                                                             6,1 [3,8; 8,2]                                                5,9 [4,4; 8,4]                                        U = 446,0, p = 0,492
ФСГ, МE/л                                                                          6,4 [5,3; 7,0]                                                6,6 [4,7; 7,2]                                        U = 457,0, p = 0,508
ЛГ, МE/л                                                                             5,4 [3,7; 8,2]                                                5,1 [3,8; 7,1]                                        U = 464,0, p = 0,816
Пролактин, нг/мл                                                      8,0 [6,2; 10,8]                                             7,3 [6,0; 10,2]                                      U = 359,0, p = 0,924
ТТГ, мЕд/л                                                                          1,6 [1,3; 2,2]                                                2,3 [1,2; 3,2]                                        U = 419,5, p = 0,293
Тестостерон, нг/мл                                                         2,9 ± 0,7                                                         3,0 ± 0,8                                            t = −0,837, p = 0,406
ДГЭА-С, мг/дл                                                         175,9 [113,0; 293,7]                              180,0 [110,0; 238,3]                              U = 464,5, p = 0,833
СГСГ, нмоль/л                                                            19,5 [11,3; 27,9]                                       20,1 [17,2; 23,1]                                   U = 453,0, p = 0,559

 

 

 

на себя внимание преимущественно абдоминальное распределение жира.  Значения  окружности  талии у мужчин на момент включения в исследование дости- гали в основной группе 106,5 [103,9; 112,7] см, группе

сравнения 106,0 [103,0;109,3] см. Регистрировались высокие величины содержания висцерального жира — 14,9 ± 2,5 и 15,0 ± 3,0 % соответственно. Большинство обследованных мужчин обеих групп (75 %) в анамнезе, до перенесенного инфаркта миокарда, имели артери- альную гипертензию. На момент обследования реко- мендуемый целевой уровень артериального давления

≤ 130/80 мм рт. ст. был зарегистрирован у 6 мужчин (21 %) основной группы и 8 (25 %) группы сравнения.

При анализе опросников по физической нагрузке только у 10 (31 %) пациентов основной группы и 7 (21 %) группы сравнения уровень нагрузки был рекоменду- емым — ходьба в умеренном темпе не менее 30 мин большинство дней в неделю [13].

Несмотря на то, что пациенты в недавнем про- шлом перенесли ИМ, не все отказались от привычки курить. По данным опроса, активными курильщиками остались 10 человек (31 %) основной группы и 13 (42 %) группы сравнения. Бросили курить после перенесен- ного инфаркта миокарда только 12 (37 %) и 7 (22 %) мужчин соответственно. Известно, что курение ассо- циируется со значительным повышением риска сер- дечно-сосудистых заболеваний, потенцируя другие факторы, независимо от количества выкуренных сига- рет. При этом отказ от этой привычки существенно снижает неблагоприятное влияние на кардиоваску- лярную систему в течение ближайших 2 лет [9]. Так, прекращение курения в большей степени снижает уровень кардиологической смертности, нежели дру- гие меры вторичной профилактики, в частности гипо- липидемическая терапия. Необходимо отметить, что пассивное курение также увеличивает атеросклеро- тические риски. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе данных нарушений, комплексны, никотин и карбонмоноксид, выделяющиеся при горении, индуцируют и потенцируют отрицательные воздействия на гемодинамические параметры, липидный статус и гемореологические характеристики. К тому же, куре- ние нивелирует положительное действие терапевти- ческого лечения [9].

Наиболее значимым модифицируемым фактором кардиоваскулярного риска является дислипидемия [6]. После перенесенного инфаркта миокарда лишь 8 чело- век (25 %) пациентов основной группы и 11 (35 %) груп- пы сравнения постоянно принимали статины в дозах 20 мг. При этом ни у одного из пациентов на момент включения в исследование не были достигнуты ре- комендуемые значения липидов по всем параметрам исходя из международных рекомендаций для больных сахарным диабетом 2 типа, перенесших острую сосу- дистую катастрофу (Хс ЛПНП < 1,8 ммоль/л, целевой уровень Хс ЛПВП для мужчин — более 1,1 ммоль/л, триацилглицеролы — менее 1,7 ммоль/л, общий холе- стерол < 4,5 ммоль/л) [6].

Наличие в анамнезе сахарного диабета в 2 раза повышает вероятность кардиологической смерти не- зависимо от других факторов риска [11, 27]. Целевые значения показателей контроля углеводного обмена индивидуальны и зависят от возраста пациента, ожи- даемой продолжительности жизни, наличия осложне- ний и риска гипогликемических состояний. Критерии компенсации сахарного диабета 2 типа, придерживаясь которых возможно минимизировать кардиоваску- лярные риски, следующие: HbA1c < 7 %, глюкоза ка- пиллярной крови препрандиально ≤ 6,0 ммоль/л [10, 12, 17]. На момент включения в исследование только 3 пациента (18 %) основной группы и 4 (28 %) группы сравнения имели рекомендуемые показатели HbA1c, и ни один из пациентов в 2 группах на момент осмо- тра не имел целевых значений тощаковой глюкозы.

Известно, что у мужчин с хроническими соматиче- скими заболеваниями, такими как сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, уровни тестостерона, сексгормонсвязываю- щего глобулина, дегидроэпиандростерона сульфата ниже по сравнению со здоровыми ровесниками [19, 22, 23, 25]. У пациентов, вошедших в исследование, уровни общего тестостерона соответствовали крите- риям андрогенного дефицита: 2,9 ± 0,7 нг/мл — ос- новная группа и 3,0 ± 0,8 нг/мл — группа сравнения, и статистически не различались между собой. Для дифференциальной диагностики характера гипого- надизма у всех мужчин определяли уровни ФСГ, ЛГ, секреция которых не была повышена и находилась в пределах нормальных значений для данного возрас- та. Содержание сексгормонсвязывающего глобулина в сыворотке крови может снижаться при гипотирозе и гиперпролактинемии. Для исключения следующих состояний определены уровни тиреотропного гормона и пролактина: ни одного случая дисфункции щито- видной железы и/или повышения сывороточных кон- центраций пролактина не зафиксировано.

Через 6 месяцев терапии отмечено достоверное снижение ИМТ в основной группе до 29,4 [28,3; 31,7] (p = 0,001). При этом в группе сравнения зарегистри- рована тенденция к увеличению данного показателя — до 31,1 [28,6; 32,1] (р = 0,134). В то же время в ос- новной группе имело место содержание общего 34,8 ± 7,7 (p = 0,01) и висцерального жира до 14,7 ± 2,6 (p = 0,07) при отсутствии динамики данного показа- теля во 2-й группе. Обращало на себя внимание досто- верное снижение окружности талии у пациентов основной группы (группа А) до 103,5 см [99,8; 110,5] (р = 0,001) и отсутствие такового в группе сравне- ния. Таким образом, уменьшение окружности талии в группе метформина произошло в основном за счет перераспределения висцерального жира, что отра- жает позитивные изменения — снижение клинических проявлений инсулинорезистентности и уменьшение сердечно-сосудистых рисков (табл. 2).

Как следует из приведенных в табл. 3 результатов мониторинга ряда лабораторных параметров, в группе

 

 

Таблица 2

 

Антропометрические и клинические характеристики групп больных до (I) и после (II) лечения

 

Параметры	Группа A			Группа В
	I	II	W/t, p	I	II	W/t, p
Масса тела, кг                                     97,2                   94,5                W = 102,0,               95,7                    96,0               W = 150,5,[93,6; 105,3]        [83,8; 104,5]           p = 0,002           [89,0; 105,2]        [92,3; 103,1]          p = 0,826
ИМТ                                                   30,0                   29,4                 W = 94,0,                30,2                    31,1               W = 171,5,[28,8; 33,2]          [28,3; 31,7]           p = 0,001            [27,4; 33,2]          [28,6; 32,1]           p = 0,134
ОТ, cм                                               106,5                  103,5                W = 42,0,               106,0                  106,3               W = 163,0,[103,9; 112,7]       [99,8; 110,5]           p = 0,001          [103,0; 109,3]      [103,4; 110.3]          p = 0,096
Общий жир, %                                  36,5 ± 7,7            34,8 ± 7,7              t = 2,732,            36,8 ± 5,4            37,6 ± 5,5            t = −1,830,p = 0,01                                                                p = 0,077
Висцеральный жир                   14,9 ± 2,5          14,7 ± 2,6            t = 1,877,           15,0 ± 3,0          14,9 ± 3,0           t = 1,438,p = 0,07                                                                p = 0,161
САД, мм рт. ст.                               142,5 ± 17,1         135,1 ± 14,4            t = 3,397,           149,4 ± 18,2         145,5 ± 12,7            t = 2,936,p = 0,002                                                               p = 0,006
ДАД, мм рт. ст.                                94,1 ± 16,9           89,0 ± 2,1              t = 2,947,            99,0 ± 11,5            93,9 ± 8,6             t = 4,608,p = 0,006                                                               p = 0,001

 

 

 

пациентов, получавших метформин, наблюдалось достоверное снижение уровня базальной инсулине- мии до 14,9 [8,7; 10,4] мкЕд/мл (р = 0,001) и индекса

инсулинорезистентности (HOMA-IR) до 4,1 [2,6; 5,6] (р = 0,001). В то же время во 2-й группе отмечалось статистически не значимое увеличение величины базальной инсулинемии (р = 0,129) при значимом сни- жении индекса инсулинорезистентности (р = 0,008) на фоне улучшения гликемической компенсации.

Через 6 месяцев наблюдения имело место досто- верное снижение величины гликированного гемогло- бина и уровня препрандиальной гликемии в обеих группах пациентов. В основной группе (группа А) гликиро- ванный гемоглобин снизился до 7,0 [6,8;7,6] % (W = — 4,0, p = 0,0001), гликемия до 6,3 [5,6; 6,8] ммоль/л (W = 110,0,

р = 0,007), группе сравнения (группа В) — 7,1 [6,9; 7,6] %

(W = −3,9, p = 0,0001) и 6,2 [5,5; 6,7] ммоль/л (W = 22,5,

р = 0,001) соответственно (табл. 4).

 

Таблица 3

 

Уровни инсулинемии и индекса инсулинорезистентности у обследованных пациентов до (I) и после (II) лечения

 

Параметры	Группа A			Группа В
	I	II	W/t, p	I	II	W/t, p
Инсулин, мкЕд/мл                                19,8                   14,9                 W = 75,0,               19,7,                   20,6                W = 17,0,[12,5; 25,8]          [8,7; 10,4]            р = 0,001            [14,7; 26,4]          [15,8; 27,9]           p = 0,129
HOMA-IR                                             6,1                     4,1                   W = 60,                  5,9                     5,6                W = 113,0,[3,8; 8,2]             [2,6; 5,6]             р = 0,001              [4,4; 8,4]             [4,0; 8,4]             p = 0,008

 

 

Таблица 4

 

Динамика параметров углеводного обмена в ходе лечения

 

Параметры	Группа A			Группа В
	I	II	W/t, p	I	II	W/t, p
HbA1c, %                                            7,6                     7,0                  W = −4,0,                 7,5                     7,1                 W = −3,9,[7,5; 7,9]             [6,8; 7,6]            p = 0,0001             [7,3; 7,9]             [6,9; 7,6]            p = 0,0001
Гликемия, ммоль/л                               6,9                     6,3                 W = 110,0,                7,0                     6,2                 W = 22,5,[6,1; 7,3]             [5,6; 6,8]             p = 0,007             [6,7; 7,5]             [5,5; 6,7]             p = 0,001

 

 

 

Снижение параметров инсулинорезистентности, как правило, приводит к улучшению липидных пока- зателей [24]. Для оценки вклада метформина в про- цесс нормализации липидных параметров титрацию дозы статинов проводили после 6-месячного иссле- дования. За период наблюдения в группе лиц, полу- чавших метформин (группа А), отмечена положитель- ная динамика липидного спектра: общий холестерол снизился до 5,5 ± 1,1 ммоль/л (t = 5,707, р = 0,001),

триацилглицеролы — с 2,4 [1,8; 3,4] ммоль/л до 1,6 [1,2; 2,0] ммоль/л (W = 64,0, р = 0,001). Уровень Хс ЛПНП также уменьшился в процессе лечения метформином с 3,3 ± 1,0 до 3,0 ± 1,0 ммоль/л, однако данные изме- нения статистически значимыми не были (t = 0,918, p = 0,366). Уровень Хс ЛПВП был оптимальным (выше 1,0 ммоль/л) только у 10 человек группы А и 15 — груп- пы В, и к концу наблюдения медиана данного пара- метра значимо не изменилась. Обращало на себя внимание отсутствие статистически значимой поло- жительной динамики показателей  липидограммы во 2-й группе обследованных, несмотря на достижение рекомендуемых значений гликированного гемогло- бина и снижение инсулинорезистентности (табл. 5).

В начале и конце исследования оценивали андро- генный статус мужчин по уровням общего тестостерона,

сексгормонсвязывающего глобулина и дегидроэпи- андростерона сульфата  (табл.  6).  Через  6  месяцев в группе пациентов, принимающих метформин, отме- чено статистически значимое повышение содержания сексгормонсвязывающего глобулина в сыворотке крови с 19,5 [11,3; 27,9] до 25,0 [14,4; 31,2] нмоль/л (р = 0,006).

Величина дегидроэпиандростерона сульфата также увели- чилась с 175,9 [113,0; 293,7] до 227,0 [124,2; 330,0] мг/дл

(р = 0,064), но данные изменения были не достоверны. Концентрация общего тестостерона статистически значимо не изменилась (исходно — 2,9 ± 0,7 нг/мл, по- сле приема метформина — 3,0 ± 0,9 (р = 0,95)). В группе пациентов, находящихся на лечении препаратами сульфонилмочевины, не наблюдалось существенной позитивной динамики рассматриваемых гормональ- ных показателей (табл. 6).

Полученные данные согласуются с результатами аналогичных исследований  G.  Bahtiyar  et  al.  (2007), К. Dheeraj еt аl. (2008), M. Ozata еt аl. (2001), L.A. Casu- lary еt аl. (2010), G. Morgante еt аl. (2011) [8, 5, 15, 17, 18].

Известно, что СГСГ выполняет в организме не толь- ко роль переносчика гормонов, но и имеет самостоя- тельное биологическое значение, модулируя эффекты тестостерона и эстрадиола в периферических тканях — печени, мышцах и жировой ткани. Продукция СГСГ

 

Таблица 5

 

Липидные параметры до (I) и после (II) лечения в группах пациентов, получавших (A) и не получавших (B) метформин

 

Параметры	Группа A			Группа В
	I	II	W/t, p	I	II	W/t, p
Общий холестерол, ммоль/л              6,1 ± 1,3              5,5 ± 1,1              t = 5,707,              6,3 ± 0,6              6,1 ± 0,6              t = 1,939,p = 0,001                                                               p = 0,062
Триацилглицерол, ммоль/л                    2,4                     1,6                  W = 64,0,                 2,5                     2,6                W = 224,5,[1,8; 3,4]             [1,2; 2,0]             p = 0,001             [2,1; 3,0]             [2,1; 2,8]             p = 0,645
Хс ЛПНП, ммоль/л                          3,3 ± 1,0              3,0 ± 1,0              t = 0,918,              3,5 ± 0,9              3,3 ± 0,7              t = 1,605,p = 0,366                                                             p = 0,119
Хс ЛПВП, ммоль/л                           0,9 ± 0,4              1,0 ± 0,2               t = −0,8,              1,0 ± 0,2              1,0 ± 0,4               t = −0,3,p = 0,37                                                                   p = 0,75

 

Таблица 6

 

Динамика показателей сывороточных концентраций сексгормонсвязывающего глобулина, общего тестостерона, дегидроэпиандростерона

 

Параметры	Группа A			Группа В
	I	II	W/t, p	I	II	W/t, p
Общий тес-тостерон, нг/мл                2,9 ± 0,7              3,0 ± 0,9              t = 0,910,              3,0 ± 0,8                  2,9                W = 187,0,р = 0,370                                        [2,5; 3,4]             p = 0,232
ДГЭА-С, мг/дл                                   175,9                  227,0                W = 82,0,               180,0                  189,3               W = 232,0,[113,0; 293,7]      [124,2; 330,0]          р = 0,064          [110,0; 238,3]      [102,8; 238,5]          p = 0,754
СГСГ, нмоль/л                                    19,5                   25,0               W = 116,0,                20,1                    19,7               W = 211,5,[11,3; 27,9]          [14,4; 31,2]            р = 0,006           [17,2; 23,1]          [17,0; 24,2]           p = 0,474

 

 

 

в печени регулируется инсулином, что подтверждает тест с диазоксидом, подавляющим инсулиновую секре- цию, в результате повышается концентрация СГСГ [19]. Таким образом, прием метформина гидрохлорида, улуч- шая чувствительность к эндогенному инсулину, корриги- рует инсулинорезистентность и тем самым снижает инги- бирующеe воздействиe гиперинсулинемии на синтез СГСГ.

Выводы:

1. Прием инсулинсенситайзера метформина гидро- хлорида в течение 6 месяцев пациентами мужского пола с сахарным диабетом 2 типа и инфарктом мио-

карда в подостром или постинфарктном периоде приводит к достоверному снижению параметров инсулинорезистентности, величин гиперинсулине- мии, триацилглицеролемии и холестеролемии, а также уровня гликированного гемоглобина крови.

2. Включение метформина гидрохлорида в ком- плексную терапию сахарного диабета 2 типа сопро- вождается улучшением андрогенного статуса мужчин. После полугода приема препарата отмечено значимое увеличение сывороточного уровня СГСГ (19,5 [11,3; 27,9]

до 25,0 [14,4; 31,2] нмоль/л (р = 0,006)).

 

 

 

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Данилова Л.И., Забаровская З.В. Современные принципы лечения сахарного диабета 2 типа в Республике Беларусь: единый интернациональный консенсус // ARS MEDICA. 2008; 8 (9): 3−23.
2. Данилова Л.И. Феномен инсулинорезистентности в кли- нической практике: механизмы формирования и возможно- сти коррекции // Лечеб. дело. 2009; 2 (6): 29−40.
3. Данилова Л.И. Синдромы андрогенного дефицита в клини- ческой практике // Медицина. 2009; 2: 167−185.
4. American Diabetes Association: standards of medical care in di- abetes // Diabetes Care. 2008; 31 (Suppl.): S12-S54.
5. Bahtiyar , Weiss K., Sacerdote A.S. Novel endocrine disrupter effects of classic and atypical antipsychotic agents and divalproex: induction of adrenal hyperandrogenism, reversible with met- formin or rosiglitazon // Endocrin. Pract. 2007; 13: 601−608.
6. Caraccio , Ferrannini E., Monzani F. Lipoprotein profile in sub- clinical hypothyroidism: response to levothyroxine replacement, a randomized placebo-controlled study // J. Clin. Endocrin. Metab. 2002; 87: 1533—1538.
7. Effects of metformin and short-term lifestyle modification on the improvement of male hypogonadism assotiated with meta- bolic syndrome / L. Casulary [еt al.] // Minerva Endocrin. 2010; 35: 145−151.
8. Dheeraj K., Kevin Channer, Hugh Jones T. Rosiglitazone in- creases bioactive testosterone and reduces waist circumference in hypogonadal men with type 2 diabetes // Diabetes Vasc. Dis. Res. 2008; 5: 135−137.
9. Erhardt Cigarette smoking: an undertreated risk factor for car- diovascular disease // Atherosclerosis. 2009; 205 (1): 23−32.
10. The relationship between dysglycaemia and cardiovascular and renal risk in diabetic and non-diabetic participants in the HOPE study: a prospective epidemiological analysis / Н.С. Gerstein [et al.] // D 2005; 48: 1749—1755.
11. Mortality from coronary heart disease insubjects with type 2 diabetes and in non-diabetic subjects with and without prior myocardial infarction / M. Haffner [et al.] // NEJM. 1998; 339 (4): 229−234.
12. Self-monitoring of blood glucose in type 2 diabetes: a new look at published trials / К. Kempf [et al.] // D 2008; 686−688.
13. A prospective study of walking as compared with vigorous exercise in the prevention of coronary heart disease in women /

J.E. Manson [et al.] // N. Engl. J. Med. 1999; 26: 658.

 

14. Normal, bound and non-bound testosterone levels in normally aging men: Results from the Massachusetts male Ageing Study / В.А. Mohr [et al.] // Endocrin. (Oxf.). 2005; 62: 64−73.
15. Metformin improves semen characteristics of oligo-terato-as- thenozoospermic men with metabolic syndrome / G. Morgante [et al.] // Fertil. Steril. 2011; 95: 2150—2152.
16. Endogenous sex hormones and metabolic syndrome in aging men / М. Muller [et al.] // Clin. Endocrin. Metab. 2005; 90: 2618—2623.
17. Medical Management of Hyperglycemia in type 2 diabetes: a Consensus  Algorithm   for   the   Initiation   and   Adjustment of Therapy / D.M. Nathan [et al.] // Diabetes Care. 2009; 32: 193−203.
18. The effects of metformin and diet on plasma testosterone and leptin levels in obese men / М. Ozata [et al.] // Obes. Res. 2001; 9: 662−667.
19. Insulin regulates testosterone and sex hormone-binding globulin concentrations in adult normal weight and obese men /
20. Pasquali [et al.] // J. Clin. Endocrin. Metab. 1995; 80: 654−658.
21. Increasing insulin resistance is associated with a decrease in Leydig cell testosterone secretion in men / N. Pitteloud [et al.] // Clin. Endocrin. Metab. 2005; 90: 2636—2641.
22. Interrelations between sex hormone-binding globulin (SHBG), plasma lipoproteins and cardiovascular risk / М. Pugeat [et al.] //
23. Steroid. Biochem. Molec. Biol. 1995; 53: 567−572.
24. Androgens and diabetes in men: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) / E. Selvin [et al.] // Diabetes Care. 2007; 30: 234−238.
25. Effects of short term metformin administration on androgens in diabetic men / S. Shegem [et al.] // Saudi Med. J. 2004; 25: 75−78.
26. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the develop- ment of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study / K. Stellato [et al.] // Diabetes Care. 2000; 23 (4): 490−494.
27. The Diabetes Prevention Program Research Group. Impact of intensive lifestyle and metformin therapy on cardiovascular disease risk factors in the diabetes prevention program // Diabetes Care. 2005; 28: 888−894.
28. Heart disease and stroke statistics-2006 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee / Т. Thom [et al.] // Cir 2006; 113: 85−151.
29. Wallace T.M., Levy C., Matthews D. Use and abuse of HOMA modeling // Diabetes Care. 2004; 27 (6): 1487—1495.

 

Поступила 13.03.2014

 

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОКАЗАНИЙ К ПРОВЕДЕНИЮ ЧРЕСПИЩЕВОДНОЙ ЭХОКАРДИОГРАФИИ ПЕРЕД КАРДИОВЕРСИЕЙ

У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ НА ОСНОВЕ ОЦЕНКИ КЛИНИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РИСКА

ТРОМБОЗА УШКА ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ

 

И.В. Корнелюк1, Ю.А. Персидских2, В.А. Рабцевич3, О.М. Корнелюк2, С.А. Дубень4

 

1Гродненский государственный медицинский университет 2Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск 3Белорусский государственный экономический университет, Минск 423-я городская поликлиника, Минск

 

 

 

 

 

Фибрилляция предсердий является фактором риска тромбоэмболий. Для сни- жения риска тромбоэмболических осложнений перед проведением кардиоверсии рекомендовано проведение трехнедельной подготовки антикоагулянтами или выполнение чреспищеводной эхокардиографии для исключения тромбоза ушка левого предсердия. Алгоритм выбора одной из этих тактик еще не разработан. Кроме того, проведение чреспищеводной эхокардиографии требует особого обо- рудования, поэтому уточнение показаний к ее проведению является актуальным. В нашем исследовании получены статистически значимые коэффициенты регрес- сии для трех предикторов тромбоза ушка левого предсердия: фракция выброса левого желудочка, размер левого предсердия и длительность персистирования фибрилляции предсердий. В уравнении логистической регрессии установлено оптимальное значение порога классификации, при котором определяется высокий риск тромбоза ушка левого предсердия. Комплексный учет данных показателей позволяет выделить лиц с повышенным риском развития тромбоза ушка левого предсердия. Этим пациентам рекомендовано проведение чреспищеводной эхокар- диографии перед выполнением кардиоверсии.

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

 

 

 

 

фибрилляция предсердий, кардиоверсия, тромбоз ушка левого предсердия, чреспищеводная эхокардиография

 

 

 

atrial fibrillation, cardioversion, left atrial appendage thrombosis, transesophageal echocardiography

Atrial fibrillation may cause the thromboembolic events. For decrease risk of thromboembolic complications before cardioversion is recommended anticoagulation during four weeks or trans- esophageal echocardiography implementation for the left atrial appendage thrombosis detection. Choice among this two tactic not developed yet, so suggestion of indications for transesophageal echocardiography may be useful. In our study were received credibly significant regression co- efficient for three predictors left atrial appendage thrombus: left ventricle ejection fraction, left atrium size and аtrial fibrillation persistency. In logistic regression equation was established com- petent classification threshold is defined high risk of left atrial appendage thrombus. So, complex accounting this parameters makes it to select persons with increased risk of left atrial appendage thrombus. It is recommended transesophageal echocardiography performance before cardioversion.

 

 

 

 

Фибрилляция предсердий (ФП) значительно по- вышает риск тромбоэмболических осложнений, пре- жде всего ишемического инсульта. В связи с этим вопрос о профилактике тромбоэмболий является одним из приоритетных направлений в лечении па- циентов с  ФП.  Ведущая  причина  тромбоэмболий у этих больных — формирование тромбов в ушке ле- вого предсердия (УЛП). Доказано влияние на форми- рование тромбоза УЛП таких факторов, как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертен- зия, возраст, женский пол, сахарный диабет, наличие сосудистой патологии и перенесенных в прошлом нарушений мозгового кровообращения. Европейским

обществом кардиологов [1, 2] по диагностике и лечению ФП была предложена шкала риска тромбоэмболий CHA2DS2-VASc, учитывающая эти факторы риска, кото- рую следует использовать при выборе антитромбо- тической терапии. Однако даже у так называемой изолированной ФП имеются отягощающие факторы, которые способны повышать риск тромбообразования, но они еще мало изучены: ожирение, ночное апноэ, алкогольная интоксикация, чрезмерные спортивные нагрузки, генетические факторы, воспаление [3]. До сих пор нет единого мнения, является ли расширение ЛП показанием к назначению антикоагулянтной терапии, и при каком размере ЛП эти препараты должны назначаться [4, 5].

 

 

 

Выраженное снижение ФВ относится к факто- рам высокого риска развития тромбоэмболических осложнений [5]. Установлено, что даже при наличии синусового ритма у пациентов с выраженной систо- лической дисфункцией ЛЖ возможно формирование тромбоза УЛП [6]. Однако влияние умеренного сниже- ния сократимости на риск тромбоза УЛП до сих пор остается предметом дискуссий.

Из-за противоречивости имеющихся результа- тов исследований эти факторы не были включены Европейскими  рекомендациями   по   диагностике и лечению ФП в перечень факторов риска тромбо- эмболических осложнений ФП, учитывающихся при назначении антикоагулянтной терапии [1].

В связи с этим поиск новых факторов риска и оценка прогностической значимости уже выявленных может оказать положительное влияние на результаты профи- лактики тромбоэмболий, поэтому они были включены AFNET/EHRA в перечень приоритетных направлений исследований [7].

Особую важность определение риска тромбоза УЛП приобретает у пациентов, планируемых на кар- диоверсию. В соответствии с рекомендациями Евро- пейского общества кардиологов 2010 [1] пациентам с персистирующей ФП показано назначение варфа- рина за 3 недели до кардиоверсии. После окончания исследования ACUTE [8] в международные рекомен- дации по ведению пациентов с МА внесен способ ускоренной антикоагулянтной подготовки с помо- щью НФГ после исключения тромбов в ЛП по данным чреспищеводной  эхокардиографии  (ЧПЭхоКГ).

Выполнение ЧПЭхоКГ с последующей немедленной кардиоверсией рассматривается как альтернатива традиционной антикоагулянтной подготовке. Однако выбор той или иной тактики до сих пор не определен. Кроме того, тромб в УЛП может наблюдаться даже у пациентов, принимающих антикоагулянты [9, 10]. В свете этого уточнение факторов риска формирова- ния тромба УЛП может конкретизировать показания к проведению ЧПЭхоКГ у лиц с персистирующей ФП и повлиять на выбор тактики антикоагулянтной под- готовки с кардиоверсии.

Определение места ускоренной антикоагулянтной терапии с использованием НМГ в дифференцированном подходе к антикоагулянтной подготовке кардиовер- сии позволит повысить эффективность ЭКВ и снизить частоту развития ТЭ осложнений [11].

Материал и методы. В  исследование  включено 67 больных ИБС с персистирующей ФП (в том числе 16 (23,9 %) женщин, планируемых на кардиоверсию). Все пациенты имели низкий риск развития тромбо- эмболических осложнений в соответствии со шкалой CHA2DS2-VASc (0−1). Длительность персистирования ФП (ДПФП) составила 60 [30,0/150,0] дней. При про- ведении трансторакальной эхокардиогафии (ЭхоКГ) учитывались следующие показатели: передне-задний размер левого предсердия (ЛП) из парастернальной позиции по длинной оси (D1), медиально-латеральный

размер ЛП по парастернальной короткой оси (D2) и верхне-нижний размер ЛП из четырехкамерной апикальной позиции (L), конечно-систолический (КСР) и конечно диастолический (КДР) размеры левого желудочка (ЛЖ) из парастернальной позиции по длинной оси ЛЖ, а также фракция выброса (ФВ) ЛЖ в М-режиме (ФВ ЛЖ М). Кроме того, всем пациентам перед проведением электрической кардиоверсии проводилась чреспищеводная эхокардиография для исключения тромбов в УЛП.

Клинико-демографические данные пациентов представлены в табл. 1.

 

Таблица 1

 

 

Клинико-демографические данные пациентов

 

Показатель	N	Наименование параметра		SW*
		m (SD)	Me [LQ/UQ]	p
Возраст, лет       67        53,9                54                  0,398(6,6)         [49,0/57,0]
Вес, кг              35         96,6                98                  0,105(16,7)        [83,0/108,0]
Рост, см            35        175,8              176                 0,183(7,6)       [172,0/182,0]
ИМТ                 35           -                29,4                 0,024[25,6/34,6]
ДПФП, дни        67           -                  60                  0,001 [30,0/150,0]
Эпизод ФП                                         1,0по счету            67           -             [1,0/3,0]              0,001

 

*Соответствие величин нормальному закону распределения по Шапиро-Уилку.

 

 

АГ I-III степени имела место у 35 пациентов (52,4 %). Функциональный класс (ФК) I зарегистрирован у 26 человек (38,8 %), ФК II — у 38 (56,7 %). Не имели клини- ческих признаков хронической сердечной недоста- точности (ХСН) 3 человека (4,5 %). Ни у одного больно- го не зафиксирована ХСН IV ФК.

По данным ЭхоКГ, у исследуемых пациентов с ФП наблюдалось расширение ЛП. В то же время сред- ние размеры ЛЖ и его ФВ не выходили за пределы нормальных значений.  Такие  показатели,  как  раз- мер ЛП и ФВ ЛЖ, имели нормальное распределение у пациентов с ФП (табл. 2).

Полученные результаты и обсуждение. Пациен- ты были разделены на 2 группы (табл. 3). Первую груп- пу составили 24 пациента (35,8 %), у которых в про- цессе подготовки к кардиоверсии при ЧПЭхоКГ был выявлен тромб в УЛП. Во вторую вошли 43 пациента (64,2 %) без тромбов — им впоследствии была выпол- нена электрическая кардиоверсия.

Группы оказались сопоставимы по полу, возрасту, весу, росту ИМТ (табл. 3). В то же время длительность персистирования ФП у пациентов с тромбозом ЛП

 

 

 

Таблица 2

Таблица 3

 

 

 

Эхокардиографические

и лабораторные данные пациентов

Сравнительная характеристика групп по клинико-демографическим данным

 

 

Показатель	N	Наименование параметра		SW*
		m (SD)	Me [LQ/UQ]	p
ЛП D1, мм         67        44,08              44,0(3,40)         [42,0/46,0]            0,101
ЛП D2, мм         50           -               44,75                0,023[42,0/46,0]
ЛП L, мм           50        57,00              57,0(5,95)         [53,0/60,0]            0,618
КСР ЛЖ, мм       67           -                40,0                 0,017[36,0/45,0]
КДР ЛЖ, мм       67        57,98              57,0                 0,015(5,67)         [55,0/62,0]
ФВ ЛЖ М, %      67        53,91             53,50(8,54)         [47,0/61,0]            0,449

 

 

*Соответствие величин нормальному закону распределения по Шапиро-Уилку.

Показатель Группа   без тромба        Me [LQ/UQ] Группа   с тромбом       Me [LQ/UQ] MW*                       р Возраст, лет      54,0 [48,0/57,0]            54,5                0,511[50,5/57,0] Вес, кг                      98,0                   98,0                0,733 [82,0/108,0]         [90,0/100,0] Рост, см                   175,0                  180,0               0,161 [170,0/180,0]       [175,0/183,0] ИМТ                         29,3                   30,8                0,820 [24,9/35,6]          [29,2/31,9] ДПФП, дни               46,0                  120,0               0,014 [30,0/120,0]         [60,0/180,0] ЧСС средняя            85,5                   98,0                 0,04[75,5/95,5]         [88,0/104,0]

*Сравнение независимых выборок по критерию Манна-Уитни.

 

 

 

 

была достоверно выше, чем у пациентов без тромба (120,0 [60,0/180,0] и 46,0 [30,0/120,0] соответственно р = 0,014). Это подтверждается наличием статистически значимой слабой прямой корреляционной связи между длительностью ФП и наличием тромба в УЛП (коэффициент корреляции -γ 0,375, р = 0,002). Однако, несмотря на наличие статистически значимой прямой корреляции, длительность персистирования ФП не яв− ляется независимым предиктором для определения вероятности наличия/отсутствия тромба.

 

Таблица 4

 

Сравнительная характеристика групп

по эхокардиографическим и лабораторным данным

В группе  с  тромбозом  ФВ  ЛЖ  (47,0  [44,0/55,0]) и ПСК в УЛП (0,274 [0,234/0,340]) были достоверно ниже, чем  у  пациентов  без  тромба  (55,0  [51,0/62,0] и 0,470 [0,374/0,590] соответственно). Особый интерес наше исследование представляло в связи с тем, что в него включались пациенты без выраженной сократи- тельной дисфункции левого желудочка (табл. 4).

Был проведен дополнительный анализ с целью установить статистически значимые клинические предикторы тромбоза УЛП у пациентов с персистиру- ющей ФП. При анализе для выявления предикторов наличия тромба в ушке левого желудочка методом пошагового исключения получены статистически значимые коэффициенты регрессии для следующих предикторов в уравнении логистической регрессии: ФВ ЛЖ, ЛП D1, ДПФП (табл. 5):

 

р = 1 / (1 + e— (B1 × ФВ ЛЖ М + В2 × ЛП D1 + B3 × ДПФП)).

 

Далее при помощи анализа ROC-кривой (S = 0,789, p < 0,001 (рис. 1) установлено оптимальное значение

 

 

 

 

 

 

Показатель Группа   без тромба        Me [LQ/UQ] Группа   с тромбом       Me [LQ/UQ] MW* р ЛП D1, мм                44,0                   45,0                0,095[40,0/46,0]          [43,5/46,0] ЛП D2, мм                44,0                   45,0[42,0/46,0]          [44,0/46,0]            0,164 ЛП L, мм                   57,0                   58,0[53,0/60,0]          [56,0/60,0]            0,542 КСР ЛЖ, мм               39,0                   43,0[36,0/41,0]          [38,0/46,0]            0,093 КДР ЛЖ, мм               57,0                   57,0[56,0/61,0]          [53,0/62,0]            0,909 ФВ ЛЖ М, %              55,0                   47,0[51,0/62,0]          [44,0/55,0]            0,021

Параметр B Стандартная ошибка p Exp(B) В1 ФВ ЛЖ М, % -0,116 0,038 0,003 0,891 В2 ЛП D1, мм 0,111 0,044 0,012 1,117 В ДПФП, дни 0,007 0,003 0,042 1,007

Коэффициенты регрессии

Таблица 5

 

i                                                       i

 

 

 

 

 

*Сравнение независимых выборок по критерию

Манна-Уитни.                                                                                                                                                 3

 

 

 

порога классификации р = 0,264: при р ≤ 0,264 опре- деляется низкий риск наличия тромба ушка ЛП; при р > 0,264 определяется высокий риск наличия тромба ушка ЛП (чувствительность 90,5 %, специфичность 62 %). Отношение шансов (ОШ) для логистической регрессии по 3 параметрам при p > 0,264 18,6 [3,8;

89,6], LR+ = 2,5 [1,6; 3,7], LR- = 0,13 [0,03; 0,5] (рис. 1).

Для клинического применения разработана упро- щенная шкала баллов, сопоставимая по точности логистической регрессии. Вначале посредством ROC-анализа выявлены наиболее подходящие поро- говые значения переменных (табл. 6).

В соответствии с ними переменные перекодиро- ваны в бинарные (табл. 7).

 

 

 

 

1,0

 

 

0,8

 

 

0,6

 

 

0,4

 

 

0,2

 

 

0,0

Кривые ROC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0        0,2        0,4        0,6        0,8         1,0

 

30

 

p ≤ 0,264

p > 0,264

 

 

20

 

 

 

 

10

 

 

 

 

0

0 (нет)                          1 (есть)

 

1 — Специфичность                                                     Наличие тромба УЛП 0 (нет); 1 (есть)

 

Рис. 1. ROC-кривая и отношение шансов для определения риска наличия тромба УЛП (по трем показателям)

 

 

Таким образом, комплексный учет таких показа- телей, как длительность ФП, передне-задний размер ЛП, величина ФВ ЛЖ, позволяет выделить пациентов с повышенным риском развития тромбоза УЛП. С по- мощью логистического регрессионного анализа была создана формула, определяющая вероятность наличия тромба УЛП с учетом этих трех показателей.

Затем была использована процедура категориальной регрессии. Получены статистически значимые стан- дартизированные коэффициенты регрессии и оценки их важности (Importance), в соответствии с которыми начислены баллы (табл. 8).

По всем пациентам произведен расчет сумм бал- лов по трем показателям и проанализирована связь

Таблица 6

 

 

Пороговые значения переменных

 

Показатель	Критерий	Чувствительность	Специфичность	LR+	LR-
ДПФП, дни	> 50	81	49	1,6 [1,1–2,2]	0,4 [0,2–0,9]
		[62; 93]	[33; 65]
ЛП D1, мм	> 42	90	42	1,6 [1,2–2,1]	0,2 [0,1–0,7]
		[74; 98]	[27; 58]
ФВ ЛЖ М, %	< 50	54	84	3,3 [1,5–7,2]	0,6 [0,3–0,9]
		[33; 74]	[69; 93]

 

 

Таблица 7

 

Показатель Критерий Новое значение переменной Да Нет ДПФП, дни > 50 1 0 ЛП D1, мм > 42 1 0 ФВ ЛЖ М, % < 50 1 0

Бинарная кодировка по трем переменным

Таблица 8

 

Начисление баллов для факторов риска по трем переменным

 

Показатель	Standardized Coefficients		Importance	Баллы
	Beta	Sig.
ДПФП > 50 дней	0,241	0,02	0,302	3
ЛП D1 > 42 мм	0,274	0,01	0,402	4
ФВ ЛЖ М < 50 %	0,250	0,03	0,296	3

 

 

 

этой суммы с наличием тромба. Выяснилось, что при сумме не менее 7 баллов высока вероятность тромба (ОШ 12,6 [3,7; 43], LR+ = 2,5 [1,6; 3,8], LR- = 0,2 [0,1; 0,5],

чувствительность 87 %, специфичность 65 %). Таким образом, вероятность тромбоза УЛП выше в 4 раза и более при условии, что сумма баллов составляет более 7 (рис. 2).

Учитывая, что не все пациенты могут точно указать время срыва ритма, отдельно был выполнен логисти- ческий регрессионный анализ по 2 показателям: раз- мер ЛП и ФВ ЛЖ. Получены статистически значимые коэффициенты регрессии в уравнении логистической регрессии (табл. 9):

 

р = 1 / (1 + e— (B1 × ФВ ЛЖ М + В2 × ЛП D1).

 

 

30

 

Сумма баллов

< 7

20                                             ≥ 7

 

 

 

 

10

 

 

 

Параметр B Стандартная ошибка pi Exp(B) В1 ФВ ЛЖ М, % -0,098 0,034 0,004 0,906 В2 ЛП D1, мм 0,106 0,041 0,010 1,112

Коэффициенты регрессии

 

 

i

Таблица 9

 

 

 

 

 

 

 

0

0 (нет)                          1 (есть)

Наличие тромба УЛП 0 (нет); 1 (есть)

 

Рис. 2. Отношение шансов для определения риска тромбоза УЛП по трем бинарным переменным

 

 

Алгоритм расчета имеет следующий вид:

1. В соответствии с табл. 8 вычисляем сумму бал- лов пациента.
2. Если сумма больше или равна 7, то риск тромба высок.

Другими словами, если D1 ЛП > 42 и имеет место еще хотя бы один из факторов риска (длительность персистирования ФП > 50 дней или ФВ < 50 %), то ве- роятность тромба высока.

Проведен анализ ROC-кривой по этим 2 показате- лям (S = 0,730, p = 0,04) (рис. 3). Установлено оптималь- ное значение порога классификации: при р ≤ 0,3 определяется низкий риск наличия тромба ушка ЛП; при р > 0,3 определяется высокий риск наличия тром- ба ушка ЛП (чувствительность 65 %, специфичность 81 %). Отношение шансов по 2 параметрам 10,4 [3,0; 36,0],

p < 0,001; AUC = 0,76 [0,64; 0,86], p < 0,001 (чувстви-

тельность 83 % [63; 95], специфичность 67 % [51; 81]),

LR+ = 2,6 [1,6; 4,1], LR- = 0,25 [0,1; 0,6].

Аналогично был упрощен алгоритм расчета с по- мощью шкалы баллов. При тех же пороговых значени- ях перекодируем переменные в бинарные (табл. 10).

При расчете коэффициентов категориальной ре- грессии получены статистически значимые стандар- тизированные  коэффициенты  регрессии  и  оценки

 

 

 

 

1,0

 

 

0,8

 

 

0,6

 

 

0,4

 

 

0,2

 

 

0,0

Кривые ROC

 

30

 

 

 

 

20

 

 

 

 

10

 

 

 

 

0

0,0        0,2        0,4        0,6        0,8        1,0

 

 

 

p < 0,3

p ≥ 0,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 (нет)                              1 (есть)

 

1 — Специфичность                                                            Наличие тромба УЛП 0 (нет); 1 (есть)

Диагональные сегменты формируются совпадениями

 

Рис. 3. ROC-кривая для уравнения логистической регрессии  для определения риска наличия тромба УЛП (по двум показателям)

 

 

 

Таблица 10

 

Показатель Критерий Новое значение переменной Да Нет ЛП D1, мм > 42 1 0 ФВ ЛЖ М, % < 50 1 0

Бинарная кодировка по двум переменным

Таблица 11

 

Начисление баллов для факторов риска по двум переменным

 

 

Показатель	Standardized Coefficients		Importance	Баллы
	Beta	Sig.
ЛП D1 > 42 мм	0,324	0,001	0,617	6
ФВЛЖ М < 50 %	0,248	0,03	0,383	4

 

 

 

их важности (Importance), в соответствии с которыми начислены баллы.

По всем пациентам произведен расчет сумм бал- лов по 2 показателям и проанализирована связь этой суммы с наличием тромба (рис. 4). Выяснилось, что при сумме не менее 10 баллов (т. е. при наличии обоих факторов риска) высока вероятность тромба (ОШ 6,2 [1,8; 21,7], LR+ = 4,2 [1,5; 11,7], LR- = 0,7 [0,5; 0,9],

чувствительность 39 %, специфичность 91 %).

 

 

40

 

ЛП > 42

и ФВ < 50

30

Нет

Да 20

 

 

10

 

 

 

0

0 (нет)                          1 (есть)

Наличие тромба УЛП 0 (нет); 1 (есть)

 

Рис. 4. Отношение шансов для определения риска тромбоза УЛП по двум бинарным переменным

 

Другими словами, если присутствуют 2 фактора риска — ЛП D1 > 42 мм и ФВ < 50 %, то высока вероят- ность тромба. Если отсутствует хотя бы один из них, то вероятность тромба мала.

Таким образом, у пациентов с персистирующей ФП для прогнозирования развития тромбоза УЛП необходимо учитывать размер ЛП и ФВ ЛЖ. В ре- зультате расчетов получили формулу, позволяющую более точно определять вероятность наличия тромба УЛП по данным предикторов на основании ультразву- кового трансторакального исследования.

Пациентам повышенного риска тромбоза УЛП ре- комендовано проведение ЧПЭхоКГ в обязательном порядке с последующим немедленным восстановле- нием ритма при условии отсутствия тромба в УЛП.

Уточнение предикторов  формирования  тромба в УЛП позволило дополнить алгоритм антикоагу- лянтной подготовки, рекомендованный Европейским

обществом кардиологов. В настоящее время суще- ствуют 2 альтернативные методики антитромботиче- ской подготовки к проведению кардиоверсии у паци- ентов с персистирующей ФП: назначение варфарина за 3 недели до кардиоверсии или выполнение ЧПЭхоКГ для исключения тромба в УЛП с последующей немед- ленной кардиоверсией. Однако выбор тактики антикоагулянтной подготовки не оговаривается. Наше исследование на основе анализа факторов риска тромбоза УЛП и клинической ситуации позволило разработать дифференцированный подход к определению тактики антикоагулянтной подготовки к кардиоверсии. Предложен алгоритм профилактики тромбоэмболических осложнений у гемодинами- чески стабильных пациентов с персистирующей ФП, готовящихся к кардиоверсии.

Пациентам с длительностью персистирования ФП более 48 ч при условии стабильной гемодинамики рекомендовано определение риска тромбоза УЛП с учетом длительности персистирования ФП и ЭхоКГ показателей (передне-задний размер ЛП и ФВ ЛЖ). Лицам с высоким риском тромбоза УЛП обязательно выполнение ЧПЭхоКГ. При отсутствии тромбоза УЛП рекомендована ускоренная антикоагулянтная подго- товка с последующей кардиоверсией. У пациентов с низким риском тромбоза УЛП в случае сложности выполнения ЧПЭхоКГ возможно ограничиться тради- ционной антикоагулянтной подготовкой.

Выводы:

1. Комплексный учет таких показателей, как дли- тельность персистирования ФП, размер ЛП, величина ФВ ЛЖ, позволяет выделить лиц с повышенным риском развития тромбоза УЛП. Среди пациентов с неизвестной длительностью ФП возможно выделе- ние пациентов с повышенным риском тромба в УЛП на основе трансторакальной ЭхоКГ с учетом размера ЛП и ФВ ЛЖ.
2. Пациентам с повышенным риском тромбоза УЛП обязательно выполнение транспищеводной ЭхоКГ для его исключения. При отсутствии тромба реко- мендована ускоренная антикоагулянтная подготовка с последующей кардиоверсией. У пациентов с низким риском тромбоза УЛП и стабильной гемодинамикой в случае сложности выполнения ЧПЭхоКГ возможно ограничиться традиционной антикоагулянтной под- готовкой варфарином.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Relapse and mortality following cardioversion of  new-onset vs. recurrent atrial fibrillation and atrial flutter in the elderly / А.А. Elesber [et al.] // Eur. Heart 2006; 27: 854−860.
2. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation // Eur. Heart 2012; 33: 2719—2747.
3. Gregory Y.H. Lip Response to the letter by Dr Jolobe: Risk factors and stroke risk stratification for atrial fibrillation: Limitations and new possibilities // A Heart J. 2008; 157 (2): e9.
4. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial // Eur. Heart J. 2006; 27: 1979—2030.
5. Atrial fibrillation:  relation  between  clinical  risk   factors and transoesophageal echocardiographic risk factors for thromboembolism / Illien [et al.] // Heart. 2003; 89 (2): 165−168.
6. Clinical and echocardiographic characteristics of patients with left atrial thrombus and sinus rhythm: experience in 20 643 consecutive transesophageal echocardiographic examinations /
7. Y. Agmon [et al.] // Cir 2002; 105: 27−31.
8. Task Force: Early and comprehensive management of atrial fibrillation: Proceedings from the 2nd AFNET/EHRA consensus conference of atrial  fibrillation  entitled  «research  perspectives in atrial fibrillation» // Eur. Heart 2009; 11 (7): 860−885.

 

8. The Steering and Publications Committees of the ACUTE Study, for the ACUTE Investigators.  Design  of  a  clinical  trial for the assessment of cardioversion using transesophageal echocardiography (the ACUTE multicenter study) // A J. Cardiol. 1998; 81: 877−883.
9. Increased myocardial collagen content in transgenic rats overexpressing cardiac angiotensin-converting enzyme is related to enhanced breakdown of N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro and increased phosphorylation of Smad2/3 / Pocharel [et al.] // Circulation. 2004; 110: 3129—3135.
10. Предикторы тромбоза ушка левого предсердия у больных с персистирующей фибрилляцией предсердий / И.Н. Алексе- евская [и др.] // Мед. панорама. 2008; 6: 40−45.
11. Современные подходы к лечению больных с фибрилляцией предсердий (классификация, диагностика, профилактика тромбоэмболических осложнений, контроль частоты сердечных сокращений при постоянной и персистирующей фибрилляции предсердий) / И.В. Корнелюк [и др.] // Леч. дело. 2010; 2 (12): 55−64.

 

Поступила 12.03.2014

 

 

 

 

АУТОЛОГИЧНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ МУЛЬТИПОТЕНТНЫХ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ С МНОЖЕСТВЕННОЙ И ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ

 

А.Е. Скрягин1,2, В.В. Солодовникова2, Я.И. Исайкина3, Е.М. Скрягина2, Г.Л. Гуревич2, З.И. Рогова2, М.И. Дюсьмикеева2, А.А. Широчин2, О.М. Залуцкая2, Д.А. Ветушко2

 

1Белорусский государственный медицинский университет, Минск

2Республиканский научно-практический центр пульмонологии и фтизиатрии, Минск

3Республиканский научно-практический центр детской онкологии и гематологии, Минск

 

 

 

 

Цель данного исследования — оценка возможности повышения эффек- тивности химиотерапии множественного и широко лекарственно- устойчивого туберкулеза посредством использования аутологичных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток, обладающих иммунорегуляторными свойствами и способностью к тканевой пластике легких. Аутологичная трансплантация мультипотентных мезенхималь- ных стромальных клеток была выполнена 30 пациентам с множественным и широко лекарственно-устойчивым туберкулезом. Полученные в работе данные доказывают клиническую эффективность применения аутологичных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток при множе- ственном широко лекарственно-устойчивом туберкулезе.

KEYWORDS                                                                                                 

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

множественно и широко лекарственно-устойчивый туберкулез, химиотерапия, аутологичные мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки

 

 

multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis, chemotherapy, autologous multipotent mesenchymal

stromal cells

The aim of the study was to evaluate the possibility of increasing the effectiveness of chemotherapy of multidrug  and  extensively  drug-resistant  tuberculosis through the use of autologous multipotent mesenchymal  stromal  cells  that have immunoregulatory properties and the ability to plastic tissue of the lungs. Autologous transplantation of multipotent mesenchymal stromal cells was performed in 30 patients with multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis. Data obtained in this study demonstrate the clinical efficacy of autologous multipotent mesenchymal stromal cells for multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis.

 

 

 

Tуберкулез (ТБ) с множественной лекарствен- ной    устойчивостью    (МЛУ-ТБ)    характеризует- ся   одновременной   устойчивостью   как   минимум

к двум основным противотуберкулезным лекарствен- ным средствам (ПТЛС) — изониазиду и рифампицину. В последнее время появилась и распространяется

 

 

 

еще более тяжелая форма МЛУ-ТБ — ТБ с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), характери- зующийся дополнительной устойчивостью к любому из аминогликозидов и фторхинолонов [1].

В результате исследования по надзору за лекарствен- ной устойчивостью микобактерий туберкулеза (МБТ), проведенного в 2010—2011 гг., в Беларуси установ− лен высокий уровень МЛУ-ТБ среди вновь выявлен- ных (32,3 %) и ранее леченных (75,6 %) пациентов. Полученыдостоверныеданныеораспространенности ШЛУ-ТБ: среди вновь выявленных пациентов доля ШЛУ-ТБ составила 7,6 %, среди ранее леченных — 16,1 % [2].

Возможности химиотерапевтического лечения ШЛУ-ТБ крайне ограничены. Успех лечения варьирует от 22 до 68 %, смертность — от 4 до 37 %. Кроме того, количество рецидивов заболевания после излечения достаточно высоко [2, 3].

Помимо введения в режимы химиотерапии (ХТ) новых ПТЛС (эта возможность при ШЛУ-ТБ крайне ограничена) и новых подходов к хирургическому ле- чению, постоянно продолжается поиск эффективных методов воздействия на иммунологические и реге- неративные процессы макроорганизма. Одним из современных терапевтических подходов является цитотерапия мультипотентными мезенхимальными стромальными клетками (ММСК).

ММСК имеют следующие свойства, делающие их наиболее перспективными для применения в цитоте- рапии: 1) легкость в получении; 2) высокий пролифе- ративный потенциал; 3) генетическая стабильность;

• воспроизводимость основных характеристик (спо- собность к дифференцировке, миграционная актив− ность) от пассажа к пассажу.

В литературе описаны немногочисленные слу- чаи использования ММСК при МЛУ-ТБ, указывающие на безопасность метода [4, 5].

Цель исследования — изучение клинической эффективности трансплантации аутологичных ММСК в терапии М/ШЛУ-ТБ.

Материал и методы. Пациенты. В исследование включен 61 пациент с М/ШЛУ-ТБ. Всем пациентам было проведено тестирование лекарственной чувст- вительности (ТЛЧ) МБТ и определена модель устойчи- вости к ПТЛС первого и второго ряда. Все пациенты получали индивидуализированную химиотерапию (ИХТ) с учетом результатов ТЛЧ в соответствии с реко- мендациями ВОЗ [6]. 31 пациенту на фоне основного курса ИХТ было проведено дополнительное лечение аутологичными ММСК (табл. 1).

Критерии включения в исследование:

• возраст > 21 и ≤ 70 лет;
• диагноз ТБ легких, подтвержденный культураль- но на жидких или твердых питательных средах;
• М/ШЛУ-ТБ, подтвержденный результатами ТЛЧ к ПТЛС первого и второго ряда;
• отсутствие онкологических заболеваний;
• отсутствие признаков ТБ в других органах, за ис- ключением легких и плевры.

Критерии исключения из исследования:

• ВИЧ инфекция, инфекция, вызванная вирусами гепатита В и С;
• признаки любой  другой  активной  инфекции, кроме ТБ;
• любой онкологический процесс, в том числе в анамнезе;
• признаки любой органной недостаточности;
• бронхиальная астма;
• любая аутоиммунная патология, в том числе в анамнезе;
• Hb < 100 г/л;
• удлиненный QT интервал;
• трансплантация органов, тканей или клеток в анамнезе;
• участие в момент включения или менее 6 ме- сяцев назад в любом другом клиническом испытании;
• психическая патология или невозможность по- лучить согласие на исследование;
• применение в момент включения или менее 6 месяцев назад любого препарата, способного моду- лировать иммунный ответ;
• алкогольная болезнь;
• наркомания.

 

Таблица 1

 

Признак Основная группа(ИХТ + ММСК) Контрольная группа (ИХТ) n                                                    30                      31 Пол, м/ж                                       14/16                   22/9 Возраст Ме                                     33                      41(min-max)                                    (20−56)               (24−66) Предварительное  лечение Новый/ранее леченный                   9/21                   19/12 МЛУ/ШЛУ                                     17/13                   27/4 Кол-во предшествующих                    2                        1курсов ТБ ХТ,                                (0−4)                   (0−2) Ме (min-max) Кол-во предшествующих                    1                        1курсов М/ШЛУ-ТБ ХТ,                    (0−3)                   (0−2) Ме (min-max) Рентгенологическая картина Очаг./инфильтрац.                            30                      31Признаки распада                            25                      26 Каверны                                          11                      12 Одно/двустор.                               16/14                  15/16 Бактериовыделение на момент начала курса ХТ + ММСК Микроскопия мазка                           4                       18Культура                                         30                      31

Клинико-рентгенологическая характеристика пациентов, вошедших в исследование

 

 

 

На момент включения в исследование всем паци- ентам было проведено стандартное клинико-лабора- торное обследование: ЭКГ, общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, рентгенография органов грудной клетки.

У всех пациентов, вошедших в исследование, диаг− ноз был подтвержден бактериологически; у 4 человек из основной и 18 из контрольной группы в начале ИХТ получен положительный результат микроскопии мазка мокроты на КУБ. В основной группе 9 пациентов были зарегистрированы как впервые выявленные, 21 — как ранее леченные; в контрольной группе было 19 новых и 12 ранее леченных пациентов. Рентгеноло- гические данные пациентов основной и контрольной групп также указаны в табл. 1.

Забор костного мозга (КМ) и получение аутотранс- плантата ММСК. Забор КМ проводили в объеме 50−80 мл в асептических условиях, под местной анесте- зией аспирацией из одного или нескольких проколов в области задней верхней ости подвздошной кости.

2

Мононуклеарные клетки (МНК) выделяли из КМ методом разделения по градиенту плотности на Гисто- паке 1,077  с  последующей  двукратной  отмывкой в 0,9 % растворе хлорида натрия. Полученные МНК ресуспендировали в среде, содержащей 10 % эмбрио- нальную телячью сыворотку и переносили в кон- центрации 2−3×106/мл во флакон объемом 175 см2. Клетки инкубировали при 37о в 5 % СО . Через 48 ч производили смену среды, удаляя клетки, находящиеся в суспензии.  При 80−90  % покрытии  поверхности флакона прикрепленными клетками среду удаляли и клетки дезадгезировали с пластика добавлением 5 мл 0,25 % трипсина-ЭДТА. При переходе всех клеток во взвешенное состояние действие трипсина ингиби- ровали с помощью ЭТС. Клетки отмывали в 0,9 % раст- воре хлорида натрия и в количестве 1×106 пересажи- вали во флаконы 175 см2 (1-й пассаж). Таким образом было проведено 3 пассажа, при которых ММСК нара- щивали in vitro. Клетки, снятые с поверхности флаконов последнего пассажа, дважды отмывали в физиологи- ческом растворе, переносили в шприц в объеме 20 мл для реинфузии пациенту.

Перед реинфузией клетки, наращенные in vitro, были идентифицированы по наличию/отсутствию поверхностных маркеров CD105, CD90, CD44, CD34, CD45, CD14. Обязательным требованием являлось исследование ММСК из каждого пассажа на стериль- ность. Кроме того, проводились морфологический анализ культур клеток и определение жизнеспособ- ности клеток.

Реинфузию ММСК проводили в условиях отде- ления интенсивной терапии и реанимации (ОИТР). Суспензию ММСК предварительно встряхивали не- сколько раз (для предотвращения клеточных клампов) и вводили внутривенно медленно в течение 5 мин.

Наблюдение за  пациентом  в  условиях  ОИТР с мониторированием основных витальных функций (пульс, неинвазивное АД через каждые 5 мин, ЭКГ,

частота дыханий, SpO2, термометрия) продолжалось не менее 3 ч, после чего пациента переводили в отде- ление для дальнейшего лечения.

В данной работе использовали следующие крите- рии эффективности лечения:

• пропорция пациентов с конверсией мокроты (получение 2 подряд отрицательных результатов микроскопии и культуры с промежутком в 1 месяц) после 6 месяцев ИХТ;
• длительность периода бактериовыделения среди пациентов с конверсией мокроты;
• динамика рентгенологической картины после

6 месяцев ИХТ. Рентгенограммы грудной клетки, выполненные пациентам непосредственно до начала и после 6 месяцев ИХТ, оценивались по балльной системе. Регистрировали патологические изменения: консолидация легочной ткани (очаговая, инфильтра- тивная), узелковые и милиарные изменения, распад легочной ткани и каверны, фиброз, плевральный вы- пот. Общий рентгенологический балл (R-балл) рассчи- тывали по формуле: R-балл = % легочных полей, во- влеченных в патологический процесс, + 40 (если есть распад или каверна) [7];

• окончательный результат лечения в соответст- вии с принципами когортного анализа ВОЗ: излечение, лечение завершено, неудача в лечении, прерывание лечения, смерть, перевод в другую когорту [6].

Данное исследование одобрено локальным этичес- ким комитетом. Информированное согласие дали все пациенты, получившие ММСК в качестве адъювантной терапии М/ШЛУ-ТБ.

Результаты и обсуждение. Трансплантат ММСК. Трансплантат ММСК создавался для каждого паци- ента индивидуально. Все полученные in vitro  ММСК были морфологически однородны, имели фибробла- стоподобную форму и морфологически не проявляли признаков «старения». Для аутологичной трансплан- тации пациенту использовали только свежеприготов− ленную культуру ММСК, срок приготовления которой составлял 2−4 ч до введения. При контроле на конта- минацию ни в одной клеточной культуре не выявлено патогенов. При получении аутотрансплантата ММСК использовали (M ± m) 55,3 ± 1,88 мл КМ, из которого было выделено 273,17 ± 41,77×106 МНК. Для получе- ния достаточного количества ММСК продолжитель- ность культивирования составляла от 27 до 44 дней. Количество ММСК на выходе составляло Me (min- max) 68,5 (13,2−135)×106, что соответствовало (M ± m) 1,08 ± 0,11 ММСК/кг массы пациента. CD90 антиген экспрессировали 98,7 % (75,7−99,9 %) клеток, CD105 антиген — 93,9 % (75,1−99,5 %) клеток, CD44 антиген — 99,7 % (71,9−99,9 %) клеток. Экспрессия CD45 и CD34 составляла в каждом из полученных образцов ММСК менее 1 %, наличие CD14 антигена выявлено менее чем у 2 % клеток перед реинфузией. Жизнеспособ- ность ММСК составляла 98 % (95−99 %).

Инфузия ММСК. Осложнений, побочных эффектов, изменений мониторируемых параметров относительно

 

 

 

начальных во время инфузии и в ранний постинфузион- ный период не наблюдалось ни у одного из пациентов.

Анализ результатов лечения. Пропорция паци- ентов с конверсией мокроты (получение 2 подряд отрицательных результатов культуры с промежутком в 1 месяц) после 6 месяцев ИХТ была достоверно выше в группе пациентов, получивших ММСК, по сравнению с контролем (90 и 68 % соответственно, относитель- ный риск (ОР) (95 % доверительный интервал (ДИ)), 1,328 (0,014−1,741), р = 0,039). Длительность периода бактериовыделения среди пациентов с конверсией мокроты в культуре была значительно короче у пациен- тов, получивших ММСК в качестве адъювантной терапии, и составила Me (min-max), 32 (27−156) и 63 (28−178) дня

соответственно, р = 0,036 (табл. 2).

Ранее на доклинических исследованиях был про- демонстрирован антимикробный эффект ММСК. Так,

1. R. Meisel и соавт. показали, что стимуляция человеческих

 

Таблица 2

 

Группа Конверсия мокроты за 6 мес (культура) Длительность бактериовыделения среди пациентов с конверсией мокроты, дни (min-max) абс. % Основная (ИХТ + ММСК) 27(n = 30)          90 32 (27−156) Контрольная (ИХТ) 21             68(n = 31) 63 (28−178)(n = 22) ОР (95 % ДИ) 1,328 (0,014−1,741),р = 0,039 U-тест Манна-Уитни,

Результаты лечения (конверсия мокроты) пациентов с М/ШЛУ-ТБ

ММСК    воспалительными цитокинами индуцирует широкий спектр антимикробных эффекторных функций, запускаемых индолеамин-2−3-диоксигеназой (IDO) [8].

1. Van Linthout и соавт. показали, что ММСК также сни- жают оксидативный стресс при экспериментальном остром косакивирусном эндокардите у морских сви- нок [9]. ММСК усиливают фагоцитоз и бактериальный клиренс посредством регуляции генов воспаления и фагоцитоза в экспериментальной модели сепсиса [10, 11].

Динамика   рентгенологической    картины    после 6 месяцев ИХТ, оцениваемая по балльной системе, про- демонстрировала, что в целом рентгенологические улучшения в процессе лечения были свойственны па- циентам обеих групп [7]. R-балл достоверно снижался как у пациентов, получивших ММСК, Ме (25 %-75 %) 55 (10; 65) и 10 (5; 55), р < 0,001, так и у пациентов, по-

лучавших только ИХТ, 50 (20; 65) и 25 (10; 60), р = 0,013. Пропорция пациентов с положительной рентгенди- намикой за 6-месячный период лечения была выше, хотя и недостоверно, в группе ММСК по сравнению с контролем, 77 и 58 %, р = 0,129. Степень улучшения рентгенограмм, оцениваемая по снижению рентге- нологического балла, была также выше, хотя и недо- стоверно, у пациентов группы ММСК, Ме (25 %-75 %), 15 (5; 45) и 10 (5; 20), р = 0,821 (табл. 3).

Как было показано ранее, большинство ММСК, введенных внутривенно, из-за своих размеров и специ- фических адгезивных свойств попадает в легкие и остается в них [12–16]. Потенциальный терапевтиче- ский эффект репарации/регенерации легочной ткани показан в ряде преклинических экспериментальных работ по применению ММСК при синдроме острого повреждения легких, эндотоксин- и блеомицин-ин- дуцированном повреждении легких [17–19]. Показан также эффект ММСК в отношении предотвращения формирования фиброза легких [20, 21].

 

Таблица 3

 

Результаты лечения (рентгенологическая динамика) пациентов с М/ШЛУ-ТБ

 

Показатель	Основная группа (ИХТ + ММСК)	Контрольная группа (ИХТ)	p-value
R-балл0 Мe	55	50	U-тест Манна-Уитни,
(25 %-75 %)	(10; 65)	(20; 65)	р = 0,415
R-балл6 Мe	10	25	U-тест Манна-Уитни,
(25 %-75 %)	(5; 55)	(10; 60)	р = 0,383
Wilcoxon t-test,                      Wilcoxon t-test, р < 0,001       р = 0,013
Кол-во пациентов с улучшением	абс. (%)	абс. (%)	ОР (95 % ДИ)
рентгенограммы,	23 (77)	18 (58)	1,32 (0,922−1,889),
абс. (%)	(n = 30)	(n = 31)	р = 0,129
Степень  улучшения  рентгенограммы (R-балл0 — R-балл6), баллы,Мe (25 %-75 %)	15 (5; 45) (n = 23)	10 (5; 20) (n = 18)	U-тест Манна-Уитни,

 

Примечание. R-балл0 — рентгенологический балл до начала ИХТ; R-балл6 — рентгенологический балл после 6 месяцев ИХТ.

 

 

 

Наконец, когортный анализ результатов лечения показал достоверное преимущество применения ММСК при М/ШЛУ-ТБ (рисунок).

Без учета пациентов, продолжающих лечение, успешное лечение (излечение + лечение заверше- но) наблюдалось у 18 из 22 (82 %) лиц группы ММСК и только у 10 из 26 (38 %) из группы ИХТ, ОР (95 % ДИ) 2,127 (1,250; 3,595), р = 0,0048.

Заключение. Результаты проведенного исследо- вания показывают, что:

аутотрансплантат ММСК может быть получен в

достаточном количестве путем экспансии в культуре

ММСК (n = 30)

 

Контроль (n = 31)

 

Излечено

Лечение завершено Прерывание лечения Смерть

Неудача в лечении Лечение продолжается

 

из КМ пациентов с М/ШЛУ-ТБ, получавших терапию ПТЛС; процедура реинфузии ММСК является безопасной

и не требует дополнительного медикаментозного со- провождения;

применение аутологичных ММСК при М/ШЛУ- ТБ на фоне индивидуализированной химиотерапии ускоряет конверсию мокроты и в конечном счете улучшает окончательные результаты лечения паци- ентов с М/ШЛУ-ТБ.

Излечено

Лечение завершено Прерывание лечения Смерть

Неудача в лечении Лечение продолжается

 

Рисунок. Результаты когортного анализа пацентов с М/ШЛУ-ТБ

 

 

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. World Health Organization, the HWO/IUATLD Anti-tuberculosis drug resistance in the world: The WHO/IUATLD Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Anti-tuberculosis Drug Resistance in the World: Forth Global Repor WHO/HTM/ TB/2008.394. Geneva: WHO, 2008. 64 p.
2. Multidrug-resistant tuberculosis in Belarus: the size of the prob- lem and associated risk factors/ А. Skrahina [et al.] // Bull. World Health Or; 2013 Jan. 1; 91 (1): 36−45.
3. Frequency of recurrence among MDR-TB cases «successfully» treated with standardised short-course chemotherapy / B. Mi- gliori [et al.] // Int. J. Tuberculosis a. Lung Disease. 2002; 6: 858−864.
4. Системная трансплантация аутологичных мезенхи- мальных стволовых клеток костного мозга в лечении боль- ных множественным лекарственно-устойчивым туберку- лезом легких / В.В. Ерохин [и др.] // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008; 10: 3−6.
5. Autologus mesenchymal stem cell transplantation in extensive- ly drug-resistant pulmonary tuberculosis: A case study / А. Skrahin [et al.] // Abstracts Seventh International Conference on the Patho- genesis of Mycobacterial Infections, Stockholm, Sweden, June 26−29 Stockholm, Sweden. P. 150.
6. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis (Emergency update 2008) WHO/HTM/TB/2008.402.
7. A simple, valid, numerical score for grading chest x-ray severity in adult smear-positive pulmonary tuberculosis / А. Ralph [et al.] // Thor 2010; 65: 863e869. doi:10.1136/thx.2010.136242.
8. Human but not murine multipotent mesenchymal stromal cells exhibit broad-spectrum antimicrobial effector function mediated by indoleamine 2,3-dioxygenase / R. Meisel [et al.] // Leukemia.
9. Mesenchymal stem cells improve murine acute coxsackievirus B3-induced myocarditis / S. van Linthout [et al.] // Eur. Heart J.
10. Mesenchymal stem cells reduce inflammation while enhancing bacterial clearance and improving survival in sepsis / S. H. Mei [et al.] // A J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 182 (8): 1047—1057.

11. Antibacterial effect of human mesenchymal stem cells is media- ted in part from secretion of the antimicrobial peptide LL-37 / А. Krasnodembskaya [et al.] // Stem Cells. 2010; 28 (12): 2229—2238.
12. Stem cell transplantation: the lung barrier / Schrepfer [et al.] // Transplant. Proc. 2007; 39: 573−576 [PubMed].
13. Ex vivo glycan engineering of CD44 programs human multipotent mesenchymal stromal cell trafficking to bone / R. Sackstein [et al.] // Med. 2008; 14: 181−187 [PubMed].
14. The dynamic in vivo distribution of bone marrow-derived mes- enchymal stem cells after infusion / J. Gao [et al.] // Cells Tissues Organs (Print). 2001; 169: 12−20 [PubMed].
15. Systemic delivery of bone marrow-derived mesenchymal stem cells to the infarcted myocardium: feasibility, cell migration, and body distribution / M. Barbash [et al.] // Circulation. 2003; 108: 863−868 [PubMed].
16. Intravenous hMSCs improve myocardial infarction in mice be- cause cells embolized in lung are activated to secrete the anti-in- flammatory protein TSG-6 / H. Lee [et al.] // Cell Stem Cell. 2009; 5: 54−63 [PubMed].
17. Therapeutic potential of mesenchymal stem cells for severe acute lung injury / М.А. Matthay [et al.] // 2010; 138 (4): 965−972.
18. Intrapulmonary delivery of bone marrow-derived mesenchy- mal stem cells improves survival and attenuates endotoxin-in- duced acute lung injury in mice / Gupta [et al.] // J. Immunol. 2007; 179 (3): 1855—1863.
19. Therapeutic effects of bone marrow-derived mesenchymal stem cells engraftment on bleomycin-induced lung injury in rats / F. Zhao [et al.] // Tr Proc. 2008; 40 (5): 1700—1705.
20. Mesenchymal stem cell engraftment in lung is enhanced in res- ponse to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects / L.A. Ortiz [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2003; 100 (14): 8407—8411.

 

Поступила 25.09.2013

 

 

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ОПЕРАЦИОННОГО РИСКА У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ

С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

 

Л.Г. Гелис

 

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

 

 

 

 

Cтатья посвящена клинико-анамнестическим и лабораторным факторам риска послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений, возникающих у лиц с острым коронарным синдромом при хирур- гической реваскуляризации миокарда. Особое  внимание  обращено на классификационные шкалы, используемые в хирургической практике для стратификации операционного риска у пациентов с предстоящим коронарным шунтированием. В дополнение к общепринятым систе- мам оценки операционного риска предложены оригинальные шкалы, основанные на балльной оценке клинико-инструментальных и лабора- торных предикторов, которые характеризуются большей чувстви- тельностью и специфичностью, чем шкала EuroSCORE.

KEYWORDS                                                                              

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

 

острый коронарный синдром, коронарное шунтирование, биомаркеры, послеоперационные  осложнения, классификационные шкалы, прогноз,

шкалы риска

 

 

acute coronary syndrome, coronary bypass grafting, biomarkers,

postoperative  complications, classification scales, prognosis,

risk scales

Review is devoted  to  the  clinical,  anamnestical  and  laboratory  risk  factors of postoperative cardiovascular complications arising in patients with acute coronary syndrome in surgical  myocardial  revascularization.  Particular  attention  is  paid to the classification scales used in surgical practice for operational risk stratification in patients with coronary bypass grafting. In addition to the conventional system of operational risk assessment suggested original scale score based on evaluation of clinical, instrumental and laboratory predictors, which show greater sensitivity and specificity than the scale EuroSCORE.

 

 

 

 

 

Хирургическое лечение острого коронарного синдрома. Коронарное шунтирование (КШ) является общепризнанным методом лечения ИБС, широко во- шедшим в клиническую практику, и составляет зна- чительную долю выполняемых операций в кардиохи- рургии. Особое внимание уделяется хирургическим технологиям лечения острых коронарных синдромов (ОКС), которые занимают ведущее место в структуре инвалидизации и смертности населения. По результа- там регистров ОКС, ежегодно в странах Европы и США умирают более 900 000 человек. Согласно мировым данным, госпитальная летальность при ОКС составляет 5−7 %, через 6 месяцев смертность насчитывает 12−13 %, а через 5 лет — вдвое увеличивается и достигает 24−26 % [1].

Хирургическая реваскуляризация миокарда в 70−85 % случаев избавляет пациентов от синдрома стенокардии, повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни и обеспечивает пятилетний прогноз выживаемости, возвращает зна- чительную часть из них к прежней трудовой деятель- ности [2]. В то же время следует помнить, что риск КШ у пациентов с нестабильной и ранней постинфарктной стенокардией, так же как и в остром периоде инфар- кта миокарда (ИМ), многократно превосходит риск вмешательства при стабильной стенокардии [1, 3]. Высокий операционный риск при ОКС обусловлен

не только обострением атеросклеротического про- цесса, но и более выраженным влиянием системного воспалительного ответа организма пациента на ис- кусственное кровообращение (ИК). Число послеопе- рационных осложнений при ОКС, по данным много- центровых кооперативных исследований (BARI, EAST, ERASI, RITA), сохраняется высоким. Операционная ле- тальность после КШ у этих лиц в среднем около 6,8 %, а частота интраоперационного ИМ — 7,2 %. Самая вы- сокая хирургическая летальность (50 %) отмечается у пациентов с крупноочаговым ИМ, прооперированных в сроки до 48 ч от начала заболевания, через 3−42 дня она составляет 7,7−13,5 % [4]. Тридцатидневная смерт- ность после  раннего  коронарного  шунтирования у лиц с мелкоочаговым ИМ (non Q-ИМ) 12 % [1, 3]. Наи- более частой причиной неблагоприятных исходов являются сердечно-сосудистые осложнения (ССО), которые занимают лидирующее место в структуре летальности и инвалидизации пациентов с ИБС по- сле хирургической реваскуляризации миокарда. Согласно зарубежным и нашим данным, острая сер- дечная недостаточность (ОСН) в раннем послеопера- ционном периоде наблюдается у 8−10 % лиц с ОКС, интраоперационный ИМ развивается в 2,5−5 % слу- чаев, сложные нарушения ритма сердца возникают у 11,5−20 % пациентов с острым течением ИБС [5, 6].

 

 

 

Учитывая высокий удельный вес послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ОКС, перенесших КШ, необходимо более детальное изуче- ние факторов риска и дальнейшее совершенствова- ние методов прогнозирования послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений и защиты миокарда у кардиохирургических лиц с ОКС.

Клинико-анамнестические факторы риска развития послеоперационных сердечно-сосуди- стых осложнений. Кардиальными факторами, не- благоприятно влияющими на послеоперационное течение и исходы заболевания, являются: выражен- ные морфофункциональные изменения со стороны сердца (низкая фракция выброса, высокая степень дилатации и ремоделирования полости левого и/или правого желудочков) [6, 7], обусловленные многосо- судистым поражением коронарного русла, неполной реваскуляризацией, а также техническими условиями КШ (длительность ИК и интраоперационной ишемии миокарда) и сроками выполнения КШ [8, 9]. Много- летние исследования, посвященные хирургическому лечению ОКС, показали, что к предикторам неблаго- приятных исходов можно отнести время от начала развития ИМ, размер повреждения, зону локализа- ции, механические осложнения и острую сердечно- сосудистую недостаточность в предоперационном периоде. Периоперационный риск неблагоприятных исходов значительно возрастает при сопутствующем поражении аортального и митрального клапанов сердца [8].

Одним из тяжелейших осложнений КШ признан пе- риоперационный инсульт, который является второй по частоте причиной операционной летальности (после ОСН) и обусловлен сопутствующим мульти- фокальным атеросклеротическим процессом в аорте и крупных сосудах [9]. Аортальная атероэмболия — ос- новная причина послеоперационного ишемического инсульта. С увеличением возраста пациентов, под- вергающихся КШ, частота периоперационной атеро- эмболии увеличивается и становится причиной трети случаев инсульта после вмешательства [10]. Наличие гемодинамически значимых стенозов сонных артерий коррелирует с 30 % частотой развития острого нару- шения мозгового кровообращения в раннем после- операционном периоде [11, 12].

Важную роль в развитии послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС играет сахарный диабет (СД). По данным научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Баку- лева, тридцатидневная летальность лиц с СД после КШ составляет 6,7 %, через два месяца — 7,8 %, а у лиц без диабета — 3,0 и 3,6 % соответственно. Согласно данным Американского общества торакальных хи- рургов, наличие СД увеличивает риск периопераци- онной летальности в 1,4 раза. По данным Y. Cohen и соавт. (2004), у пациентов без диабета ранняя после- операционная летальность составила 2,5 %, у лиц с СД оказалась вдвое выше — 5 % [13, 14].

Не менее важную роль в развитии послеопера- ционных осложнений играют хронические заболе- вания почек. В исследовании Northern New England Cardiovascular Disease Study Group показано, что риск смерти пациентов с хронической почечной недоста- точностью (ХПН) после КШ в 3 раза выше, чем у лиц без ХПН. Наличие острой почечной недостаточности (ОПН) до операции имеет тесную корреляционную связь с ранней смертностью после кардиохирургиче- ского вмешательства: ОПН, определяющая показания к гемодиализу, была зарегистрирована у 460 (1,1 %) пациентов, операционная летальность в этой группе составила 63,7 %, а в группе лиц без ОПН — 4,3 % [15, 16]. Наряду с этим чрезвычайно важно до операции диа- гностировать рестриктивные (венозный застой в лег− ких, плевральный выпот, фиброз, саркоидоз, колла- генозы) или обструктивные заболевания легких, так как они также повышают риск операционной летально- сти и послеоперационных осложнений [17].

Таким образом, анамнестические и клинико- инструментальные факторы  играют  важную  роль в развитии послеоперационных осложнений и ле- тальности, поэтому их следует в обязательном поряд- ке учитывать при определении риска оперативного лечения у пациентов с ОКС.

Биохимические факторы риска развития сер- дечно-сосудистых осложнений при остром коро- нарном синдроме. Наряду с клинико-инструмен- тальными факторами, важнейшую роль в развитии послеоперационных осложнений у лиц с ОКС играют лабораторные маркеры атеротромбоза. За послед- ние несколько лет проведено много проспективных исследований, в которых оценивалось влияние мар- керов воспаления на течение ИБС: уровень фибрино- гена определялся в 18 исследованиях (12 из них были популяционными), в них было включено 4018 паци- ентов с ИБС, уровень С-реактивного белка (СРБ) — в 7 исследованиях (5 из них были популяционными), в которые было включено 1053 лица с ИБС. В резуль- тате метаанализа установлено, что высокий уровень фибриногена и СРБ играет существенную роль в раз- витии тех ОКС, в основе которых лежит формирова- ние нестабильной атеросклеротической бляшки. Это подтверждается также результатами исследования MONICA, где установлена важнейшая роль фактора фон Виллебранда (Фр Вл) и фибриногена в прогрес- сировании атеросклероза, а также выраженное зна- чение D-димера (маркера тромбинемии) в патогенезе артериального тромбообразования [18, 19].

Уровень фибриногена независимо коррелирует со смертностью от сердечно-сосудистых причин [20]. Концентрация фибриногена в плазме крови является показателем тяжести сердечно-сосудистого заболе- вания и его возможного исхода. При инфаркте мио- карда размер очага некроза в миокарде коррелирует с уровнем фибриногена в плазме крови [17]. Высокое артериальное давление и повышенное содержание фибриногена (более 3,3 г/л) являются синергическими

 

 

 

факторами, сочетание которых увеличивает риск развития ИМ и инсульта. Вероятность развития по- вторного инфаркта миокарда или инсульта четко коррелирует с уровнем фибриногена. Развитие этих осложнений наблюдается при концентрации фибри- ногена выше 7,5 г/л [17].

Повышение содержания D-димера в плазме кро- ви — один из главных маркеров активации системы гемостаза. Он отражает процессы как образования фибрина, так и его лизиса. В ряде сравнительных ис- следований показано повышение D-димера в плазме крови по мере увеличения распространенности ате- росклеротических поражений сосудов, а также при снижении сократительной функции миокарда лево- го желудочка и наличии аневризмы ЛЖ. Прогности- ческое значение D-димера анализировалось в ряде проспективных исследований (PHYSICIAN HEALTH STUDY, CAERPHILLY STADY, ARIC), по данным которых риск развития ИБС был в 2−4 раза выше при исходном уровне D-димера, соответствующем верхним интер- валам распределения по сравнению с нижним. Кроме того, уровень D-димера положительно коррелировал с уровнем в плазме фибриногена и СРБ. У больных ин- фарктом миокарда повышенный уровень D-димера в крови связан с увеличением вероятности появле- ния осложнений заболевания [21].

В исследовании FRISC, в которое вошло 956 пациен- тов с нестабильной стенокардией (НС), вероятность смерти или ИМ в течение 5 месяцев составила 2,2; 3,6 и 7,5 % у пациентов с уровнем СРБ менее 2 мг/л, 2−10 мг/л и более 11 мг/л соответственно (р < 0,03) [22, 23]. Еще в одном исследовании, включившем 102 пациента с НС (класс 3В по Браунвальду), острый ИМ в после- дующем развился у 24,5 % больных с уровнем СРБ при поступлении более 3  мг/л,  в  то  время  как из 49 пациентов с концентрацией СРБ менее 3 мг/л — только у 2 (4,1 %). Имеются данные о повышении концентрации СРБ до КШ как о факторе риска после- операционного рецидива ишемии миокарда. Так, при наблюдении за пациентами после КШ в течение 3,6 го- да повышение уровня СРБ до операции более 3 мг/л ассоциировалось со значительным нарастанием ча- стоты ишемических эпизодов (24 %) по сравнению с 4 % у пациентов с нормальным уровнем СРБ (р < 0,05). В то же время у пациентов со стабильной стенокар- дией и однососудистым поражением коронарных артерий наблюдалась нормализация уровня СРБ после КШ [24]. Все представленные данные указы- вают на тесную связь между повышением уровня СРБ, фибриногена и D-димеров, прогрессированием атеросклероза и развитием сосудистых осложнений, что доказывает необходимость использования этих маркеров для прогнозирования риска сосудистых осложнений при ОКС.

Мозговой натрийуретический пептид (тип В) (МНП-В) представляет собой нейрогормон, кото- рый выделяется в кровоток в ответ на повышенную нагрузку давлением и дилатацию желудочков сердца,

что чаще всего наблюдается при хронической сер- дечной недостаточности. Однако, по данным Morita, уровень МНП-В быстро повышается при острой ише- мии миокарда. Величина его концентрации в крови между 1-м и 4-м днем после трансмурального инфар- кта является прогностическим показателем ишемиче- ской дисфункции, независимым от фракции выброса левого желудочка [25, 26]. Также в ходе нескольких исследований показано, что уровень МНП-В выше у пациентов с НС, чем у лиц со стабильным течением заболевания. В одном из них доказано, что величина подъема концентрации МНП-В коррелировала с эхо- кардиографическими данными, характеризующими наличие локальных нарушений сократимости мио- карда, но не с показателями гемодинамики, получен- ными при одновременной катетеризации сердца [27]. Эти данные говорят о том, что ишемия миокарда по- вышает синтез и высвобождение МНП-В даже в отсут- ствие некроза миокарда и без предшествующей дис- функции ЛЖ [28]. Таким образом, обратимая ишемия может вызвать временное состояние избыточного на- пряжения в стенке ЛЖ, что, вероятно, является доста- точным для повышения плазменного уровня МНП-В.

Впервые прогностическое значение МНП-В при ОКС было показано в исследовании FAST (критерия- ми включения являлись ангинозная боль и отсутствие подъемов сегмента  ST  на  электрокардиограмме). В ходе исследования установлено, что увеличение МНП-В — независимый предиктор плохой выживае- мости пациентов: при повышении его уровня более 1654 пг/л риск смерти пациентов возрастал на 95 %. В исследовании OPUS-TIMI-16 показано, что исход- ный уровень МНП-В коррелировал с риском леталь- ного исхода, развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда как через 30 дней, так и спустя 10 месяцев после ОКС. Причем связь между риском смерти и уровнем МНП-В не зависела от изменений на ЭКГ, уровня тропонина (Тn), функции почек и нали- чия застойной сердечной недостаточности [29].

Для прогностической оценки периоперационного ИМ и других сердечно-сосудистых осложнений чрез- вычайно важными являются биохимические марке- ры повреждения кардиомиоцитов. Прогностическая роль тропонинов как независимых предикторов риска сердечно-сосудистых осложнений после КШ оценивается неоднозначно. В работах Lee продемон- стрировано, что уровень как Тn Т, так и Тn I незави- симо от осложнений значительно возрастает в крови при различных видах кардиохирургических вмеша- тельств: аортокоронарного шунтирования, коррек- ции врожденных пороков сердца у детей, коррекции клапанных пороков. Дальнейшие исследования под- твердили, что концентрация Тn в крови пациентов, как правило, увеличивается при всех хирургических вмешательствах, проводимых с пережатием аорты и выключением коронарного кровотока. Причем уров− ни Тn возрастают относительно исходных значений в 5−10 раз и более в зависимости от длительности

 

 

 

сроков пережатия аорты [30]. В других исследованиях повышение уровня Тn в раннем послеоперацион- ном периоде расценивается как неблагоприятный прогноз. Так, Fellahi и соавт. выявили, что повышение уровня Тn более 3,4 нг/мл в первые 12 ч от опера- тивного лечения расценивается как предиктор раз- вития ранних сердечно-сосудистых осложнений. По данным этих же авторов, повышение уровня Тn бо- лее 13 нг/мл в первые сутки после КШ ассоциируется с увеличением на 7,6 % риска смерти в течение первых двух лет после операции [31, 32]. Другие исследова- тели показали, что повышение концентрации тропо- нина в раннем послеоперационном периоде более 20 нг/мл требует повторной коронароангиографии. Поэтому важно оценивать уровень Тn через 12 и 24 ч после КШ для выявления пациентов с высоким ри- ском развития тромбоза шунтов и периоперационно- го ИМ. Более того, по мнению многих исследователей, уровень Тn в раннем послеоперационном периоде может свидетельствовать об эффективности того или иного метода защиты миокарда. В настоящее время доказано, что значительное повышение уровня КК MB (более чем в 5−10 раз от нормального), так же как и тропонинов, свидетельствует о высоком риске не- благоприятных исходов, в частности смерти и по- вторного ИМ в течение 30 дней после КШ. Смертность через 6 месяцев, 1 год и 3−5 лет также коррелирует с послеоперационным повышением КК MB [33].

Вышепредставленные данные указывают на то, что лабораторные факторы оказывают не меньшее влияние, чем клинико-анамнестические, на течение и исходы заболевания и их непременно следует учиты- вать при прогнозировании послеоперационных ос- ложнений у кардиохирургических пациентов с ОКС.

Прогнозирование послеоперационных сер- дечно-сосудистых осложнений у кардиохирурги- ческих пациентов с коронарным шунтированием. Использование систем прогнозирования для оценки риска оперативного вмешательства в кардиохирур- гии является общепринятой практикой. Fred Edwards и соавт. предложили модель риска для изолирован- ных операций АКШ, разработанную на основании анализа базы данных более 300 000 пациентов с ИБС (Society of Thoracic Surgeons National Database), ис- пользуя в качестве конечной точки исследования показатель послеоперационной летальности. К фак- торам риска, значительно увеличивающим послеопе- рационную летальность (в 1,5 раза и более), авторы отнесли повторные и неотложные вмешательства, использование внутриаортальной баллонной контр- пульсации (ВАБК) до операции, диализзависимую хроническую почечную недостаточность (ХПН), цере- броваскулярные заболевания, иммуносупрессивную терапию и кардиогенный шок в предоперационном периоде [34]. В 1992 г. T.L. Higgins и соавт. предложи- ли модель для прогнозирования послеоперационной летальности и осложнений в коронарной хирургии у  больных  ИБС,  основанную  на  ретроспективном

анализе базы данных 2793 и проспективном контроль- ном наблюдении еще 2125 пациентов. Результирую- щий показатель представлен в баллах от 1 до 7, расчет которого производился с применением пошагового регрессионного анализа. Результат менее 5 баллов предполагал операционный риск менее 1 % в отноше- нии летальности и менее 5 % в отношении осложнений. Факторы, определяющие значение показателя 3 и более, включали предшествующие хирургические вмеша- тельства или ЧТКА, возраст старше 70 лет, доопераци- онный уровень креатинина более 1,9 мг/дл и альбумина менее 3,5 мг/дл, время искусственного кровообра- щения более 160 мин, а также использование ВАБК, сердечный индекс менее 2,11 л/мин/м2, центральное венозное давление более 17 мм вод. ст. и уровень стан- дартных бикарбонатов в артериальной крови при поступ- лении пациента в палату интенсивной терапии [35].

Большинство   исследователей    рассматрива- ли факторы риска, связанные только с процедурой изолированного КШ, однако термин «ишемическая болезнь сердца» предполагает более обширную попу- ляцию пациентов с различными типами дисфункции миокарда. Это могут быть лица с гибернированным миокардом, пациенты с ишемической дисфункцией, а также с постинфарктной аневризмой ЛЖ. Поэтому целесообразно включать в анализ факторов риска клинические группы пациентов, которым выполнено как изолированное шунтирование коронарных арте- рий, так и в сочетании с хирургической коррекцией геометрии ЛЖ. По данным Т.В. Василидзе, риск раз- вития острой сердечной недостаточности в группе пациентов с ИБС, которым было выполнено аорто- коронарное шунтирование в сочетании с резекцией постинфарктных аневризм, выше у пациентов с исход- ной фракцией выброса ЛЖ менее 38 %, ударном ин- дексе менее 28 мл/мин, поражением ствола левой коронарной артерии (ЛКА), сердечном индексе менее 2,5 л/мин/м2, а также при наличии сердечной астмы, 2 и более инфарктов миокарда в анамнезе. Автор предлагает определять индекс развития острой сер- дечной недостаточности у лиц с ИБС в послеопераци- онном периоде по предоперационным клиническим, ангиографическим и эхокардиографическим показа- телям и разделять пациентов с низкой (0−3,5 балла), средней (3,6−5,0 балла) и высокой (более 5 баллов) степенью риска [36]. J.V. Tu и соавт. представили в 1995 г. модель для прогноза послеоперационной летальности, продолжительности лечения пациентов в отделении реанимации и общей продолжитель- ности послеоперационного стационарного лечения, основанную на многоцентровом проспективном исследовании 13 098 пациентов,  оперированных по поводу ИБС в различных центрах Канады. Результат представлен в баллах от 0 до 8. Значимыми фактора- ми риска, по мнению авторов, являются пол, возраст пациентов, функция левого желудочка, тип и неот- ложность вмешательства, а также наличие у пациента в дооперационном периоде НС [37].

 

 

 

На основании анализа крупных одно- и много- центровых кардиохирургических баз данных Jones и соавт. (1996) создали модели распределения по сте- пени риска и разработали систему прогнозирования возможной летальности при КШ. Анализ 7 баз данных, включивших более 172 000 лиц с ИБС, подвергну- тых хирургическому лечению, позволил определить прогностическую ценность ряда предоперационных параметров. Такие факторы, как экстренность опе- рации, возраст, предшествующая операция КШ, пол, фракция выброса левого желудочка, степень стенози- рования ствола левой коронарной артерии и количе- ство коронарных артерий со стенозами > 70 %, были определены предикторами летальности после КШ. Наиболее значимыми предикторами выделены экс- тренность операции, возраст и предшествующая опе- рация КШ, в то время как анатомия коронарных ар- терий имела наименьшее прогностическое значение.

Для стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений при кардиохирургических вмешатель- ствах используются различные индексы и стандар- тизованные оценочные шкалы, основанные на кли- нических критериях. Американская рабочая группа (American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)) разработала 4 упрощенных критерия в соотношении с  категориями  большо- го, среднего и малого послеоперационного риска у больных ИБС. К категории большого риска относят ОКС, застойную сердечную недостаточность, значи- мые аритмии и тяжелые клапанные пороки сердца. Средний и малый риски включают стенокардию на- пряжения I-II функциональных классов (ФК) по клас- сификации Канадской ассоциации кардиологов, ИМ в анамнезе давностью > 6 месяцев, компенсирован- ную хроническую сердечную недостаточность, СД, пожилой возраст. Общепринята в хирургической практике Европейская система оценки факторов ри- ска операций на сердце (EuroSCORE), которая являет- ся простой и удобной для практического применения. По ней определяется балльная оценка пациент-зави- симых, сердце-зависимых и операционно-зависимых факторов риска. К высокому риску (> 6 баллов) отно- сятся экстренные операции на аорте и других маги- стральных сосудах, при ИМ, осложненном разрывом межжелудочковой перегородки, или длительно иду- щие операции, связанные с большими водно-элек- тролитными нарушениями или потерей крови. Средний и низкий риски включают НС,  дисфункцию  ЛЖ � — ФВ ЛЖ < 30 %, ИМ давностью < 90 дней, легочную гипертензию (ЛГ), возраст > 60 лет, неврологические нарушения.

В модифицированную шкалу EuroSCORE 2 допол- нительно включены такие пациент-зависимые фак- торы риска, как острая или хроническая почечная недостаточность, хронические заболевания легких, инсулин-зависимый сахарный диабет.

Аналитический обзор литературных научных данных, касающихся  прогнозирования  послеоперационных

сердечно-сосудистых осложнений  у  больных  ИБС с хирургической реваскуляризацией миокарда, пока- зывает, что существующие прогностические модели предназначены в основном для лиц с хронической формой заболевания; специальных прогностических систем для оценки операционного риска у лиц с ОКС практически не существует. Между тем вышеуказан- ная категория пациентов существенно отличается от хронической ИБС по характеру клинического течения заболевания, срокам хирургического вмешательства и степени риска развития послеоперационных сер- дечно-сосудистых осложнений. На развитие после- операционных  сердечно-сосудистых   осложнений у этой категории лиц могут существенно повлиять не только клинико-анамнестические, инструменталь- ные и интраоперационные факторы риска, но и лабо- раторные предикторы, играющие важнейшую роль в развитии атеротромбоза при острых формах ИБС. Проблема эффективности хирургического лечения ОКС не может считаться решенной без комплексной прогностической оценки морфофункциональных и лабораторных факторов, изучения совместного их влияния как независимых предикторов риска на те- чение послеоперационного периода и возможности предупреждения осложнений у лиц с предстоящим коронарным шунтированием.

Проведенные нами исследования выявили взаи- модействующую роль и высокую прогностическую ценность таких предикторов операционного риска, как мозговой натрийуретический пептид (МНП), тро- понин (Tn I), фактор Виллебранда, индекс локальной сократимости миокарда (ИЛСМ), миокардиальный стресс (МСс) для лиц с крупноочаговым инфарктом миокарда; МНП, суммарное поражение коронарных артерий (СПАС), С-реактивный белок (СРБ) и конеч- ный систолический индекс (КСИ) для пациентов с НС. На основе выявленных предикторов разработаны классификационные шкалы стратификации риска по- слеоперационных сердечно-сосудистых осложнений у лиц с НС (табл. 1) и крупноочаговым ИМ (табл. 2) с предстоящим коронарным шунтированием.

При сравнительной оценке прогностической цен- ности оригинальных шкал с общепринятой шкалой EuroSCORE установлено, что предложенные нами шкалы оказались более чувствительны и специфич- ны, чем шкала EuroSCORE 1 (табл. 3).

Это обусловлено тем, что шкала EuroSCORE пред- назначена для стратификации групп операционного риска преимущественно у лиц с хронической ИБС, которые, как указывалось выше, существенно отли- чаются от ОКС по клиническому течению и исходам заболевания.

Немаловажную роль при этом сыграло то, что в шкале EuroSCORE, кроме фракции выброса левого же- лудочка (ФВ < 30 %), не учитываются другие кардио- метрические параметры, играющие важнейшую роль в развитии послеоперационных сердечно-сосуди- стых осложнений. Величина ФВ ЛЖ не может в полной

 

 

 

Таблица 1

Таблица 3

 

 

 

Шкала стратификации риска развития послеоперационных  сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с нестабильной стенокардией с предстоящим КШ

Шкала EuroSCORE   Шкала для Q-ИМ   Шкала для НС Q-ИМ НС AUC 0,788 0,722 0,912 0,886 Чувствительность, % 68,2 65,1 89,7 83,3 Специфичность, % 77,6 75 89,8 81,0

Классификационная матрица для шкал

 

 

Предикторы риска	Баллы
МНП ≥ 735 пг∕мл	3
СПАС ≥ 76 %	2
СРБ ≥ 8,5 г/л	1
КСИ ≥ 60,3 мл/м2	1

 

 

 

Таблица 2

 

Шкала стратификации риска развития послеоперационных  сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с Q-инфарктом миокарда с предстоящим КШ

 

Предикторы риска	Баллы
МНП ≥ 735 пг∕мл	4
Тн I ≥ 7,5 нг∕мл	3
Фр Вл ≥ 250 %	3
ИЛСМ ≥ 2 баллов	2
МСс ≥184,4 г ∕ см2	1

 

 

мере отражать резервные возможности миокарда и являться высокочувствительным кардиальным пре- диктором операционного риска при ОКС, особенно у лиц с нормальными ее значениями. Как показали наши исследования [38], высокоспецифичными кар- диальными предикторами риска неблагоприятных исходов у оперированных лиц с ОКС, кроме ФВ ЛЖ,

являются такие морфофункциональные параметры сердца, как МСс, ИЛСМ, а также СПАС и КСИ. Кроме того, в шкале EuroSCORE отсутствуют лабораторные факторы (СРБ, МНП, Фр Вл, тропонин), отражающие активность воспалительного процесса и величину ишемического повреждения миокарда, которые, по нашим данным, играют важнейшую роль как незави- симые предикторы следующих послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений у лиц с ОКС: пери- операционный инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность, жизнеугрожающие нарушения рит- ма и летальные исходы.

Таким образом, оригинальные многофакторные классификационные шкалы операционного риска у лиц с ОКС, основанные на клинико-инструментальных и лабораторных предикторах атеротромбоза, суще- ственно дополняют общепринятые прогностические модели и позволяют с высокой точностью пред- сказать вероятность развития послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений (ОСН, периопера- ционный ИМ, опасные нарушения ритма, летальные исходы), что весьма важно для адекватной тактики медикаментозного ведения и повышения эффектив− ности хирургического лечения пациентов с ОКС.

 

 

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Бокерия Л.А., Бузиашвили Ю.И., Арипов М.А. Проблемы в лечении больных с острым коронарным синдромом // 5-я еже- год. сессия НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. М., С. 127.
2. Результаты коронарного стентирования и хирургичес- кого лечения больных ишемической болезнью сердца с мно- гососудистым поражением коронарного русла / Ю.И. Белен- ков [и др.] // Кардиология. 2002; 5: 42−47.
3. Результаты коронарного шунтирования, выполненного по неотложным показаниям / А.В. Руденко [и др.] // Экстрен- ная кардиохирургия. Совместный национальный конгресс ассоциации сердечно-сосудистых хирургов Украины и РФ: сб. материалов. Киев, С. 165−171.

 

4. Pepper R. Severe morbidity after coronary artery surgery // Eur. Heart J. 1999; 20 (13): 921−922.
5. Козлов С.И. Множественная аутоартериальная реваску- ляризация миокарда // Мед. панорама. 2000; 11: 43−45.
6. Белов Ю.В., Вараксин В.А. Структурно-геометрические изменения миокарда и особенности центральной гемо- динамики при постинфарктном ремоделировании левого желудочка // Кардиология. 2003; 1: 19−23.
7. Динамика структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы у больных ишемической бо- лезнью сердца после прямой реваскуляризации миокарда / О.В. Мамонтов [и др.] // Кардиология. 2002; 5: 48−51.

 

 

 

8. Сердечная недостаточность у больных, перенесших операцию прямой реваскуляризации миокарда / И.Б. Зуе- ва [и  др.]  //  Сердеч.  недостаточность.  2004;  3  (6):

286−288.

9. Борисов И.А. Факторы риска хирургического лечения ише- мической болезни сердца, их роль и влияние на ближайшие и отдаленные результаты: дис. ... д-ра мед. наук: 00.27. СПб., 1994. 318 с.
10. Severe morbidity after coronary artery bypass surgery: development and validation of  a sample predictive  clinical score / P. Staat [et al.] // Eur. Heart 1999; 20 (13): 960−966.
11. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, 1987—1993 / E. Chambless [et al.] // Am. J. Epidemiol. 1997; 146 (6): 483−494.
12. Genetics of  ultrasonographic  carotid   atherosclerosis /

T.A. Manolio [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004; 24 (9): 1567—1577.

13. Сравнительная оценка результатов коронарного шун- тирования в раннем послеоперационном периоде у больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом II типа и без диабета / Ю.Ю. Моногарова [и др.] // Грудная и сердеч. -сосуд. хирургия. 2006; 2: 29−32.
14. Mortality and morbidity in diabetic and nondiabetic patients during a 2-year period after coronary artery bypass grafting /
15. Herlitz [et al.] // Diabetes Care. 1996; 19 (7): 698−703.
16. Independent association between acute renal failure and mortality following cardiac surgery / M. Chertow  [et  al.]  // Am. J. Med. 1998; 104 (4): 343−348.
17. Preoperative renal risk stratification / M. Chertow [et al.] // Circulation. 1997; 95 (4): 878−884.
18. Kurki T.S., Kataja М. Preoperative prediction of postoperative morbidity in coronary artery bypass grafting // A Thorac. Surg. 1996; 61 (6): 1740—1745.
19. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: results of the TIMI IIIB Trial // Cir 1994; 89 (4): 1545—1556.
20. Early increase of von Willebrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary artery disease. French Investigators of the ESSENCE Trial / Montalescot [et al.] // Circulation. 1998; 98 (4): 294−299.
21. Depression of factor ХII-dependent fibrinolytic activity in survivors of acute myocardial infarction at risk of reinfarction / O. Pedersen [et al.] // Eur. Heart 1993; 14 (6): 785−789.
22. Диагностическое и прогностическое значение Д-димера в клинике внутренних болезней / Ю.А. Федоткина [и др.] // Терапевт. арх. 2003; 12: 66−69.
23. Насонов Е.Л. С-реактивный белок — маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные) / Е.Л. Насонов, Е.В. Паню- кова, Е.Н. Александрова // Кардиология. 2002; 7: 53−61.

23. Outcome at one year after an invasive compared with a non- invasive strategy in unstable coronary artery disease: the FRISC II invasive randomized trial / Wallentin [et al.] // Lancet. 2000; 356 (9223): 9−16.
24. Du Clos T.W. Function of C-reactive protein // A Med. 2000; 32 (4): 274−278.
25. Galvani , Ferrini D., Ottani F. Natriuretic peptides for risk stratification of patients with acute coronary syndromes // Eur. J. Heart Failure. 2004; 6 (3): 327−333.
26. Prognostic value of a multimarker approach for patients presenting to hospital with acute chest pain / J. McCann [et al.] // Am. J. Cardiol. 2009; 103 (l): 22−28.
27. Верткин А.Л., Сапрыгин Д.Б., Мошина В.А. Мозговой натрий- уретический пептид при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST // Лечащий врач. 2006; 6: 60−63.
28. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes / J. De Lemos [et al.] // N. Engl. J. Med. 2001; 345 (14): 1014—1021.
29. Multimarker approach to risk stratification in non-ST elevation acute coronary syndromes: simultaneous assessment of troponin I, C-reactive protein, and B-type natriuretic peptide / S. Sabatine [et al.] // Circulation. 2002; 105 (15): 1760—1763.
30. Cardiac troponin I in diagnosis of perioperative myocar- dial infaction after cardiac surgery / M. Alyanakian [et al.] //
31. Cardiothorac. Vasс. Anesth. 1998; 12 (3): 288−294.
32. Cardiac troponin T  elevation  after  coronary artery bypass grafting   is   associated   with   increased   one-year   mortality   /
33. Kathiresan [et al.] // Am. J. Cardiology. 2004; 94 (1): 879−781.
34. Eigel P., van Ingen, Wagenpfeil S. Predictive value of peri- operative cardiac Troponin I for adverse outcome in coronary aftery bypass surgery // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2001; 20 (3): 544−549.
35. Dzau V.J. Markers of malign across the cardiovascular continuum: interpretation and application // Cir 2004; 109 (25, suppl. 1): IV1-IV2.
36. The Society of Thoracic Surgeons National Cardiac Surgery Database: current risk assessment / F.H. Edwards [et al.] // A Thorac. Surg. 1997; 63 (3): 903−908.
37. Stratification of morbidity and mortality outcome by preope- rative risk factors in coronary artery bypass patients: a clinical severity score / T.L. Higgins [et al.] // 1992; 267 (17): 2344—2348.
38. Василидзе Т.В. Прогнозирование послеоперационной сер- дечной недостаточности при хирургическом лечении боль- ных с постинфарктной аневризмой сердца // Сердеч. -сосуд. хирургия. 1990; 5: 22−26.
39. Tu J.V., Jaglal B., Naylor C.D. Multicenter validation of a risk index for mortality, ICU stay, and overall hospital length of stay after cardiac surgery. Steering Committee of the Provincial Adult Cardiac Care Network of Ontario // Circulation. 1995; 91 (3): 677−684.
40. Стратификация риска послеоперационных сердечно- сосудистых осложнений у лиц с острым коронарным синдро- мом / Н.А. Шибеко [и др.] // Евраз. кардиол. журн. 2013; 2: 43−48.

 

Поступила 07.04.2014

 

 

РОЛЬ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ДРУГИХ ФАКТОРОВ РИСКА В РАЗВИТИИ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

 

И.Ю. Коробко, Т.А. Нечесова, О.С. Павлова, М.М. Ливенцева, Т.В. Горбат, С.В. Черняк, И.И. Русских

 

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

 

 

 

 

В статье рассматриваются факторы риска инфаркта мозга.

 

KEYWORDS                                                                                                                        

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

инфаркт мозга, факторы риска

 

cerebral infarction, risk factors

The article is devoted to coverage of the risk factors of cerebral infarction.

 

 

 

 

Инсульт — значимая причина смертности и инвалиди- зации во всем мире. В исследовании INTERSTROKE [1] выявлено 10 основных факторов риска (ФР), которые связаны с 90 % популяционным риском возникнове- ния инсульта: артериальная гипертензия (АГ) в анам- незе, курение, соотношение объема талии и бедер, плохое питание, отсутствие регулярной физической активности, сахарный диабет, потребление алкоголя, психоэмоциональный стресс и депрессия, заболева- ния сердца, соотношения В/А1 аполипопротеидов.

Один из главных Ф� — артериальная гипертензия.

Артериальной гипертензией страдают 20−50 % взрос- лой популяции развитых стран. Распространенность гипертензии увеличивается с возрастом, особенно после 50 лет, затрагивая более 50 % популяции. По многочисленным данным эпидемиологических иссле- дований, повышенное артериальное давление (АД) является фактором риска ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, инсульта, заболе- ваний периферических артерий и почечной недоста- точности у мужчин и женщин. В целом уровень АД —

это результат взаимодействия генетических и эколо- гических факторов [2].

Данные обсервационных исследований с участием миллиона человек показали, что смерть от сердечно- сосудистых заболеваний  повышается  прогрессивно и линейно при уровне АД выше 115/75 мм рт. ст. Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта удваивается при каждом повышении АД на 20 мм рт. ст. для систолического и 10 мм рт. ст. для диастоличес- кого[2, 3].

Острые нарушения мозгового кровообращения — одна из основных причин заболеваемости и смертно- сти во всем мире. По данным ВОЗ, ежегодно инсульт развивается не менее чем у 5,6−6,6 млн человек, а третья часть перенесших инсульт людей трудоспособного возраста умирает [4]. Доказана взаимосвязь между АД и ростом заболеваемости инсультами (рисунок) [5].

Показано, что относительно небольшое снижение АД (на 5−6 мм рт. ст. для диастолического и 10−12 мм рт. ст. для систолического АД в течение 3−5 лет) снижает риск инсульта более чем на одну треть [6].   Возможность

 

 

 

 

 

А. Монголоидная раса

В. Европеоидная раса

 

 

1,8

 

1,7

 

1,6

 

1,5

 

1,4

 

1,3

 

1,2

 

1,1

 

1

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1    2    3    4    5    6    7    8    9   10  11 12 13  14  15

Повышение систолического АД мм. рт. ст.

1,8

 

1,7

 

1,6

 

1,5

 

1,4

 

1,3

 

1,2

 

1,1

 

1

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1    2    3    4    5    6    7    8    9   10  11 12 13  14  15

Повышение систолического АД мм. рт. ст.

 

р < 0,001             < 65 лет             ≥ 65 лет             p < 0,001

 

Рисунок. Корреляция между повышенным систолическим АД и риском фатального и нефатального инсульта [5]

 

 

 

первичной профилактики инсульта путем снижения АД с помощью антигипертензивной терапии является установленным фактом. Кроме того, высокий уровень АД повышает риск повторного инсульта. Установлено, что снижение систолического АД на 10 мм рт. ст. ассо- циируется со снижением повторного риска инсульта. Снижение диастолического АД на 5−6 мм рт. ст. ассо- циируется со снижением риска инсульта на 38 % [6].

Несмотря на то, что постоянная взаимосвязь систолического и диастолического АД и инсульта — установленный факт, исследования MRFIT показа- ло, что систолическое АД может оказывать сильное отрицательное воздействие на цереброваскулярные заболевания. Известно, что повышение жесткости ар- териальной стенки приводит к увеличению скорости распространения пульсовой волны, что способствует увеличению систолического и пульсового давления. Таким образом, жесткость крупных артерий — основ− ной фактор,  определяющий  пульсовое  давление. В исследовании SHEP было показано увеличение на 11 % риска развития инсультов и увеличение риска общей смертности на 16 % для каждого увеличения пульсо- вого давления на 10 мм рт. ст. Ряд исследователей про- демонстрировали, что жесткость аорты, оцениваемая по каротидно-феморальной скорости пульсовой вол- ны, является независимым предиктором фатального инсульта у пациентов с АГ [6].

Наряду с изменениями магистральных артерий, изменения претерпевают  и  сосуды  головного мозга. Артериальная гипертензия приводит к развитию мно- гообразных изменений, которые реализуются на всех структурно-функциональных уровнях единой сосудис- той системы мозга: магистральных артериях головы, артериях поверхности мозга, внутримозговых арте- риях и артериях микроциркуляторного русла [7]. Уже на ранних этапах формирования АГ возникают так называемые адаптивные изменения, которые отража- ют реакцию (структурную адаптацию) артерий мозга на длительное и стойкое повышение АД. Характерны гипертрофия средней оболочки артерий, гиперэла- стоз, миоэластофиброз, очаговые и циркулярные мы- шечно-эластические утолщения внутренней оболоч- ки. При АГ изменяется архитектоника кровеносного русла: уменьшается просвет сосудов сопротивления вследствие утолщения их стенок, затем облитери- руется часть артериол и разрежается сеть сосудов микроциркуляторного русла. Обнаруживается умень- шение числа и диаметра артерий, что приводит к ло- кальной гипоксии и ишемии мозга [8].

Таким образом, гипертензия, являясь одним из самых важных ФР инсульта, может предрасполагать к развитию повреждений головного мозга на осно- ве сужения артериол и патологических изменений микрососудистого русла, поражению интракрани- альных отделов артерий головного мозга, а также магистральных артерий головы.

Отсюда вытекают и вопросы первичной и вторич- ной профилактики инсультов — для предотвращения

инсульта нужно снижать повышенные уровни систо- лического, диастолического и пульсового АД.

Фактор риска инсульта, кроме того, — фибрилляция предсердий (ФП). Распространенность ее удваивается с каждым десятилетием после 50 лет, приближаясь более чем к 10 % у лиц старше 80 лет [9].

Артериальная гипертензия тесно связана с риском ФП. Она является распространенным независимым и потенциально обратимым фактором риска разви- тия ФП. У мужчин и женщин, страдающих АГ, риск раз- вития ФП увеличивается в 1,4−1,5 раза [9].

Относительный риск развития ФП у пациентов с АГ — 1,4−2,1, что значительно меньше, чем при сер- дечной недостаточности  или  поражении  клапанов сердца, при которых относительный риск составляет 6,1−17,5 и 2,2−8,3 соответственно. Однако из-за вы- сокой распространенности АГ — наиболее важный фактор риска ФП. Повышение пульсового давления также является фактором риска ФП. Еще Фремингем- ское исследование показало, что повышение систо- лического АД ассоциировано с возникновением ФП, связь была еще больше, когда диастолическое АД снижалось и возрастало пульсовое давление. Меха- низмами развития ФП при АГ могут являться гипер- трофия левого желудочка, нарушение заполнения желудочков, структурные изменения и расширение левого предсердия [9].

Второй по значимости ФР ишемического инсульта — курение. Курение и высокое АД были определены как два основных ФР, на которые приходится значитель- ная доля общей и сердечно-сосудистой смертности в мире. По оценкам ВОЗ, более 5 млн смертей объясня- ется привычкой к курению. Распространенность ку- рения в мире среди взрослого населения около 33 % (среди мужчин — около 35 %) в высокоразвитых странах, до 50 % в развивающихся странах (среди женщин — около 22 %) и 9 % в странах с низким и средним уров− нем развития [10].

Сигаретный дым вызывает нарушения эндотели- альной функции, способствует развитию атероскле- роза, увеличивает жесткость артерий, ослабляет чувствительность барорефлекса. Сигаретный дым по- вышает активность симпатической нервной системы. Гемодинамический ответ на курение — учащение сер- дечного ритма и повышение АД. Один из возможных механизмов развития ИМ при курении — увеличение содержания фибриногена и возрастание агрегацион- ной способности тромбоцитов [11].

Свободные радикалы, находящиеся во вдыхаемом дыму, являются причиной окисления липопротеидов низкой плотности в плазме крови (ЛПНП). Окислен- ные ЛПНП стимулируют процессы воспаления за счет прилипания моноцитов к стенке сосудов, что является пусковым механизмом воспалительных изменений в интиме артерий, который приводит к прогрессиро- ванию атеросклероза [11].

Эксперты ВОЗ подсчитали, что если в срочном порядке не предпринимать никаких мер, то в 2030 г.

 

 

 

количество жертв курения может достигнуть 8 млн человек ежегодно [12].

В исследовании INTERSTROKE дислипидемия зани- мает одно из последних мест среди ФР ишемического инсульта. Многие эпидемиологические исследования не подтвердили четкой связи между уровнями липо- протеидов и риском инсульта. Так, метаанализ резуль- татов наблюдения за 900 000 пациентами включал данные 61 исследования, в которых зафиксировано более 5000 смертей от сердечно-сосудистых заболе- ваний, включая 1000 фатальных инсультов. Уровни общего холестерина положительно, но недостовер- но ассоциировались со смертью от инсульта у лиц в возрасте 40−59 лет. В то же время у людей в возрасте 70−89 лет повышение уровней общего холестерина оказалось взаимосвязанным со снижением риска смертности от инсульта [13]. Еще один метаанализ включал 45 популяционных исследований, в которых наблюдались 448 415 человек в течение от 5 до 30 лет. У 13 397 человек за время наблюдения развился ин- сульт. По результатам метаанализа не выявлено зна- чимой связи  между  уровнем  общего  холестерина и риском инсульта [14]. Однако отмечена положи- тельная связь между уровнем холестерина липопро- теидов высокой плотности (ХЛПВП) и инсультом [15]. В исследовании SPARCL каждое увеличение ХЛПВП на 0,35 ммоль/л ассоциировалось со снижением риска инсульта на 13 % [16]. В то же время в исследовании MRFIT у мужчин выявлена зависимость между леталь- ностью от ишемического инсульта и высоким уровнем холестерина [17]. Метаанализ рандомизированных исследований с применением статинов, включающий 165 792 пациента, показал, что при снижении ХЛПНП на 1 ммоль/л риск инсульта снижается на 21,1 % (p = 0,009). В плане вторичной профилактики некар- диоэмболического инсульта интенсивное снижение ХЛПНП с применением статинов значительно снижа- ло риск повторных инсультов (p = 0,03) и главных сердечно-сосудистых событий (p = 0,002) [18].

Однако несмотря на то, что связь между дислипи- демией и инсультом носит не всегда однозначный характер, Европейские и Американские рекоменда- ции предлагают статины пациентам, перенесшим ИМ или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). Как ука- зано в Американских рекомендациях (2011), терапия статинами обязательна для пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе, но без доказанного атероскле- ротического заболевания. Целевой уровень ХЛПНП для таких больных должен быть не более 2,6 ммоль/л. Если у пациента есть указания на инсульт или ТИА в анамнезе в сочетании с ишемической болезнью сердца или высоким сердечно-сосудистым риском, то уровень ХЛПНП у таких больных не должен превы- шать 1,8 ммоль/л [19].

В Европейских рекомендациях по лечению дис- липидемий (2011) терапия статинами рекомендуется пациентам, которые перенесли инсульт или другие сердечно-сосудистые заболевания (пациенты с очень

высоким сердечно-сосудистым риском), до целевых уровеней ХЛПНП менее 1,8 ммоль/л. Статины неце- лесообразно назначать после геморрагического ин- сульта при отсутствии убедительных доказательств наличия атеросклеротического заболевания или вы- сокого сердечно-сосудистого риска [20].

Положительный эффект статинов, помимо липид- модулирующего действия, ассоциируется еще с так называемыми плеотропными эффектами, не связан- ными со снижением уровня холестерина. Положи- тельные эффекты статинов у пациентов, перенес- ших ишемический инсульт, связаны с несколькими механизмами. Плейотропные эффекты статинов ре- ализуются улучшением эндотелиальной функции, влиянием на пролифирацию клеток, уменьшением окислительного стресса, стабилизацией атеросклеро- тических бляшек, снижением агрегации тромбоцитов, улучшением фибринолитических свойств крови, уве- личением мозгового кровотока, уменьшением разме- ра инфаркта мозга, снижением уровня С-реактивного белка. Кроме того, терапия статинами снижает риск мерцательной аритмии, которая является одним из факторов развития инсульта [21].

Интересные данные получены коллективом ав− торов [22]. Было показано, что у пациентов с инсуль- тами и нормальными уровнями ХЛПНП клинические исходы лучше в том случае, если липидный профиль нормализован с помощью статинов по сравнению с теми пациентами, у которых уровень ХЛПНП исходно был нормальным и статины не назначались. Иссле- дование включало пациентов, перенесших ишемиче- ский инсульт. У всех этих пациентов уровень ХЛПНП был меньше 100 мг/дл. Из них 100 человек достигали этого с помощью статинов, остальные исходно име- ли нормальные уровни липидов крови и статины не принимали. Авторы сделали вывод о том, что на ре- зультаты обследования могли повлиять прежде всего плейотропные эффекты статинов, которые позволили улучшить клинические исходы после перенесенного инсульта независимо от липидснижающего действия препаратов [22].

Говоря о липопротеидах низкой плотности, целе- сообразно остановиться на липопротеине (а) (ЛП(а)). Липопротеин (а) обладает общими свойствами с ли- попротеином низкой плотности, однако содержит в своем составе уникальный белок аполипопротеин (а), который структурно отличается от других аполипо- протеинов. Липопротеин (а) участвует в формирова- нии и росте атеросклеротической бляшки. Поэтому пациенты с повышенной концентрацией ЛП(а) нахо- дятся в группе риска по развитию раннего атероскле- роза и его клинических проявлений ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний. Концентрация ЛП(а) достигает максимума к зрелости и затем остается неизмененной. Липопротеин (а) — это фактор риска и предиктор наследственной предрас- положенности к сердечно-сосудистым и микрососу- дистым заболеваниям: генетически опосредованных

 

 

 

острых коронарных событий и генетически опосре- дованных ишемических инсультов. Липопротеин (а) является фактором риска развития ТИА и раннего ишемического и геморрагического инсульта, а также инсульта у детей [23]. Воздействовать на повышенные уровни ЛП(а) с помощью статинов и других гиполи- пидемических средств практически не возможно, так как они предопределены генетически. Соблюдение диеты и снижение массы также не приносят желан- ных результатов [24].

Важный ФР ишемического инсульта — ожирение. Всемирная организация здравоохранения предпола- гает, что к 2015 г. примерно 23 млрд взрослых людей будут иметь лишний вес и более чем у 700 млн будет наблюдаться ожирение. Проблема ожирения рассма- тривается не только для стран с высокими доходами на душу населения. В странах с низким и средним до- ходом распространенность ожирения также растет, особенно среди городского населения [25].

В крупном метаанализе, который включал 25 ис- следований с участием 2 274 961 пациента, была показана связь ожирения и избыточного веса с раз- витием инсульта. Авторы выявили, что избыточный вес и ожирение ассоциированы с повышением рис- ка ишемического инсульта независимо от возраста, стиля жизни и других сердечно-сосудистых факторов риска [26].

Ряд исследований показали более тесную связь абдоминального ожирения с развитием инсульта. Так, в исследовании [27] принимали участие 576 больных инсультом. Выявлено, что абдоминальное ожирение — независимый и сильный фактор риска ишемического инсульта во всех расовых и этнических группах. Абдо- минальное ожирение являлось более сильным факто- ром, имеющим особенно сильное влияние среди молодых людей, чем индекс массы тела. В исследова- нии [28], в котором принимали участие 1137 человек (379 пациентов с инсультом/ТИА и 753 контрольная группа), также показано, что абдоминальное ожире- ние имеет значимую связь с риском инсульта/ТИА независимо от других сосудистых факторов.

В исследовании MORGAM (Monica Risk, Gene- tics, Archiving and Monograph) изучали связь между окружностью талии, отношением окружности талии к окружности бедер, отношением окружности талии к росту (ОТР), индексом массы тела (ИМТ) и инсультом у 31 201 мужчины и 28 516 женщин. В течение периода наблюдений средней продолжительностью 11 лет было зарегистрировано  1130  инсультов.  Авторы  пришли к выводу, что показатели абдоминального ожирения, особенно ОТР, более тесно ассоциированы с риском развития инсульта, чем индекс массы тела, особенно у людей  без увеличения  ИМТ [29].

Тем не менее, хотя в исследовании INTERSTROKE абдоминальное ожирение занимает значимое место среди ФР ишемического инсульта, нельзя не прини- мать во внимание так называемый парадокс ожи- рения. Парадокс ожирения подразумевает, что хотя

ожирение и является основным фактором кардиова- скулярного риска, однако при развитии острых состо- яний показатели выживаемости и нефатальной утраты функций у тучных пациентов могут быть лучшими. Так, в исследовании TEMPIS (n = 4428) показано, что у пациентов с избыточной массой тела или ожирением, перенесших инсульт или ТИА, наблюдались лучшая выживаемость и лучшие комбинированные резуль- таты выживания и нефатальной утраты функции, чем у пациентов с индексом массы тела меньше 25 кг/м2. Следует отметить, что механизм защитного влияния избыточной массы тела при сердечно-сосудистых заболеваниях остается пока не ясным [30].

Немаловажная роль в качестве риска ишемического инсульта принадлежит сахарному диабету. В настоя- щее время доказано, что СД — независимый фактор риска инсульта. По сравнению с лицами, не имеющи- ми диабета, у больных СД риск инсульта значительно повышен. Риск  ишемического инсульта возрастает с увеличением длительности диабета — примерно на 3 % каждый год. От степени гипергликемии зависят размер очага поражения головного мозга при ишеми- ческом инсульте и его клинические исходы [31].

Фактором риска инсульта является злоупотребле- ние алкоголем. В исследование [32] было включено 64 338 мужчин. Все мужчины были в возрасте 40 лет и не имели инсультов в анамнезе. Мужчин, которые употребляли более 12 порций алкоголя в год, счи- тали пьющими и определяли у них среднее количе- ство алкоголя, выпиваемого за месяц. За период на- блюдения произошло 3434 нефатальных инсульта и 1848 — фатальных. Риск инсульта был самым высо- ким у мужчин, употребляющих больше алкоголя. Для мужчин, которые употребляли 1−6 порций алкоголя в неделю, относительный риск инсульта составил 0,90. Для мужчин, которые употребляли 7−20 порций, отно- сительный риск составил 1,02, и более 21 порций — 1,22. Употребление большого количества алкоголя сопровождалось также увеличением риска смерти от инсульта. Еще в одном метаанализе [33] было пока- зано, что употребление более 60 г алкоголя в день ассоциировалось с увеличением относительного риска ишемического инсульта в 1,69 раза. Употребление меньше 1 г алкоголя в день ассоциировалось со сни- жением относительного риска ишемического инсуль- та в 0,8 раза, а употребление алкоголя от 12 до 24 г в день — со снижением относительного риска ишемиче- ского инсульта в 0,72 раза. Эти результаты показыва- ют, что чрезмерное употребление алкоголя увели- чивает относительный риск инсульта, в то время как незначительное и умеренное употребление алкоголя обладает протективным действием против ишемичес- кого инсульта.

Большое значение в профилактике инсульта имеют достаточная физическая активность, сбалансированное питание,    ограничение    стрессовых    ситуаций    [1]. В метаанализе [34] изучалась связь между уровнями физической активности и риском   развития инсульта.

 

 

 

Для метаанализа было отобрано 23 исследования (18 когортных и 5 случай-контроль). Выявлено, что в когортных исследованиях при высоком уровне физической активности риск развития инсульта или смертность были ниже на 25 %, чем у лиц с малопод- вижным образом жизни. В исследованиях случай-кон- троль при высоком уровне физической активности риск инсульта был на 64 % ниже, чем у малоактивных людей. При обобщении результатов когортных иссле- дований и исследований случай-контроль выявлено, что при высоком уровне физической активности риск развития инсульта или смертность на 27 % ниже, чем у людей, ведущих малоподвижный образ жизни. Таким образом, результаты метаанализа показали, что средний и высокий уровень физической актив− ности связаны со снижением риска ишемического инсульта.

Кроме основных факторов риска ИМ, существует ряд дополнительных. Такими факторами являются пол и возраст пациента, наследственные факторы [4], уровень гомоцистеина [35], С-реактивного белка [36], применение пероральных контрацептивов [37], об- структивное апноэ сна (ОАС) [38]. Проведенные мно- гочисленные исследования по изучению связи между нарушением дыхания во сне и цереброваскулярной патологией доказали четкую связь между наличием

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries / O’Donnell Martin [et al.] // Lancet. 2010; 376 (9735): 112−123.
2. Renata Cifkov Epidemiologv and risk of hypertension // Arch. Med. Sci. 2009; 5 (2A): 199−211.
3. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies / S. Lewington [et al.] // Lancet. 2002; 14: 360: 1903-
4. Цукурова Л.А., Бурса  Ю.А. Факторы риска, первичная и вторичная профилактика острых нарушений мозгового кровообращения // РМЖ. 2012; 10: 494−499.
5. Blood pressure and the global burden of disease 2000. Part 1: estimates of blood pressure levels / С.М. Lawes [et al.] // Hypertens. 2006; 24 (3): 413−422.
6. Cristina Sierra, Antonio Coc Hypertension and stroke. European Society of hypertension Scientific Newsletter: Update on hypertension Management. 2009; 10: 39.
7. Суслина З.А., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Артериальная гипертония, сосудистая патология мозга и антигипер- тензивное лечение. М., 200 с.
8. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина, 288 с.
9. Hypertension and atrial fibrillation with emphasis on prevention European Society of Hypertension Scientific Newsletter: Update on Hypertension Management / Е. Sverre [et al.]. 2009; 10:
10. Helios Pardell, Jose L. Rodicio. High blood pressure, smoking and cardiovascular risk. European Society of Hypertension Scien- tific Newsletter: Update on Hypertension 2004; 5: 20.

СОА и развитием инсульта. Результаты метаанализа 29 исследований, проведенных в 12 странах мира, продемонстрировали, что нарушения дыхания во сне наблюдаются у 72 % лиц, перенесших ишемический, геморрагический инсульт или ТИА. Основные ослож- нения ОAC, такие как артериальная гипертензия, по- вышение агрегационной способности тромбоцитов, метаболическая дисрегуляция, эндотелиальная дис- функция, хроническое повышение симпaтической активности, нарушение толерантности к глюкозе и фибрилляция предсердий, являются независимыми факторами риска возникновения инсульта. Однако, помимо опосредованного воздействия, повторяющие- ся эпизоды апноэ непосредственно влияют на цере- бральную гемодинамику, церебральную ауторе- гуляцию, внутричерепное давление и сатурацию мозговой ткани вследствие уменьшения сердечного выброса [38].

Таким образом, профилактика ишемического инсульта является междисциплинарной проблемой и затрагивает врачей многих специальностей — тера- певтов, кардиологов, эндокринологов, неврологов. Эффективная профилактика инсульта должна про- водиться уже на уровне первичного звена, наряду с пропагандой здорового образа жизни среди широких слоев населения.

 

 

 

 

 

 

 

11. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) // Eur. Heart 2012; 33: 1635—1701.
12. Доклад ВОЗ о глобальной табачной эпидемии.
13. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55 000 vascular deaths / Lewington [et al.] // Lancet. 2007; 370: 1829—1839.
14. Prospective Studies Collabor Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13 000 strokes in 450 000 people in 45

prospective cohorts // Lancet. 1995; 346:1647—1653.

15. Уровень общего холестерина и липопротеинов высокой плотности и риск развития инсульта / И. Занг [и др.] // Stroke. 2012;
16. Низкие исходные уровни Х-ЛПВП — предикторы рецидива инсульта; исходные уровни холестерина Х-ЛПВП, три- глицеридов и отношение Х-ЛПНП/Х-ЛПВП связаны с риском основных сердечно-сосудистых событий // Atherosclerosis. 2008; Advance online public
17. Федин А.И. Профилактика инсульта // Невролог. вестн. 2005; XXXVII (1−2): 93−104.
18. Amarenco P., Labreuche Lipid management in the prevention of stroke: review and updated meta-aftalysis of statins for stroke prevention // Lancet Neurol. 2009; 8 (5): 453−463.
19. Guidelines for prevention of stroke in patients with stroke or transient Ischemic A Guideline for Healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke association / К. Furie [et al.] // Stroke. 2011; 42: 227−276.
20. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias // Eur. Heart 2011; 32: 1769—1818.

 

 

 

21. Статины в профилактике ишемического инсульта / А.В. Сусеков [и др.] // Рац. фармакотерапия в кардиологии. 2013; 9 (4): 409−441.
22. Statins in ischemic stroke: just low-density lipoprotein lowering or more? / G. Stead [et al.] // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2009; 18 (2): 124−127.
23. Каримова Л.К., Гайнетдинова Д.Д. Факторы риска нео- натальных ишемических инсультов // Вестн. соврем. клин. медицины. 2013; 6 (1).
24. Эволюция представлений о про- и антиатерогенных свойствах липопротеинов / В.С. Гуревич // Атеросклероз и дислипидемии. 2012;
25. Ожирение / Toouli [et al.] // ВОЗ. 2009.
26. Excess body weight and incidence of stroke: meta-analysis of prospective studies with 2 million participants / Р. Strazzullo [et al.] // Stroke. 2010; 41: 418−426.
27. Abdominal obesity and risk of ischemic stroke (The Northern Manhattan Stroke Study) / Seung-Han Suk [et al.] // Stroke. 2003; 34: 1586—1592.
28. Contribution of obesity and abdominal fat mass to risk of stroke and transient ischemic attacks / Y. Winter [et al.] // Stroke. 2008; 39 (31): 3145—3151.
29. Показатели абдоминального ожирения и риск развития инсульта / М. Боденант [и др.] // Stroke . 2012;

30. Overweight and obesity are associated with improved survival, functional outcome, and stroke recurrence after acute stroke or transient ischaemic attack: observations from the TEMPiS trial / W. Doehner [et al.] // Eur. Heart 2013; 34 (4): 268−277.
31. Сахарный диабет и профилактика инсульта: обзор литературы / Hewitt [et al.] // Stroke Res. Treat. 2012; 27−29.
32. Alcohol consumption and risk for stroke among Chinese men / D.L. Bazzano [et al.] // Annals of Neurology. 2007; 62 (6): 569−578.
33. Alcohol consumption and risk of stroke: a meta-analysis / К. Reynolds [et al.] // JAMA. 2003; 289 (5): 579−588.
34. Лии Ч.Д., Фолсом P., Блэйр C.H. Физическая активность и риск развития инсульта: метаанализ // Stroke. 2004; 5.
35. Гомоцистеин — предиктор патологических изменений в организме человека / И.И. Мирошниченко [и др.] // РМЖ. 2009;
36. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of ischemic stroke and transient ischemic attack: the Framingham study / S. Eost [et al.] // Stroke. 2001; 32 (11): 2575—2579.
37. Gillum L., Mamidipudi S.K., Claiborne Johnston S. Ischemic stroke risk with oral contraceptives: a meta-analysis // JAMA. 2000; 284 (l): 72−78.
38. Петросян М.А. Обструктивное апноэ сна и инсульт (обзор литературы) // Мед. вестн. Эребуни. 2011;

 

Поступила 02.02.2014

 

 

 

 

 

 

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ: ДОКАЗАННЫЕ И СПОРНЫЕ ЭФФЕКТЫ

 

Часть 2

 

В.П. Сытый1, С.Ф. Горбатенко1, О.В. Сытая2

 

1Белорусский государственный педагогический университет им. Максима Танка, Минск

2Белорусский институт правоведения, Минск

 

 

 

 

 

Представлен обзор публикаций об эффективности немедика- ментозных методов в снижении повышенного артериального дав- ления.

 

KEYWORDS                                                                         

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

артериальная гипертензия, методы лечения, риск,

сердечно-сосудистые осложнения

 

arterial hypertension, methods of treatment, risk, cardiovascular  complications

The article presents an overview of publications of scientists about the effectiveness of non-drug methods in reducing of high blood pressure.

 

 

 

 

Арсенал немедикаментозных методов лечения артериальной гипертензии постоянно увеличивает- ся и совершенствуется. Проблема осложняется тем, что гипотензивный эффект, возникающий после воз- действия немедикаментозного фактора, сохраняется короткое время и поэтому не имеет практического значения. Но и лекарственная терапия до сих пор не  решила  проблему  лечения  АГ.  Исследование

гипотензивной эффективности новых и известных немедикаментозных методов является актуальной задачей, решению которой и посвящен настоящий обзор.

Водолечебные процедуры воздействуют на орга- низм путем рефлекторного влияния через нейро- гуморальные механизмы. При сочетании АГ с ожи- рением  используют  углекислые,  сероводородные,

 

 

 

хлоридные, йодобромные, радоновые и контрастные ванны. Ванны улучшают липидный, углеводный и водно- электролитный обмен, что способствует снижению веса, и нормализуют АД [1].

Гидротерапия. Души (дождевой, веерный, циркулярный, подводный душ-массаж, струйный) оказывают положительное влияние на функцию сердечно-сосудистой системы за счет термических и механических раздражителей. Пациентам с более тяжелыми проявлениями АГ показаны щадящие про- цедуры (обтирания, обливания) [1].

Фотохромотерапия применяется в виде визуаль- ной хромотерапии зеленым светом. Характерными ответными реакциями на визуальную цветостимуля- цию являются: снижение АД, удельного перифери- ческого сосудистого сопротивления, нормализация симпатической реактивности сердечно-сосудистой системы и положительное влияние на энерготичес- кое обеспечение насосной функции сердца [2].

Музыкотерапия используется в медицине с древ− них времен. Воздействие акустическим полем специ- фической волны на подпороговом уровне вызывает синхронизацию управляющих ритмических физиоло- гических процессов, интеграцию работы всех систем организма [3]. Классическая музыка, которая характе- ризуется высокой вариабельностью энергии акусти- ческого потока, улучшает функциональное состояние коры больших полушарий, память на образный мате- риал, ассоциативную и литературную деятельность. Рок и диско-музыка с низкой вариабельностью энер- гии акустического сигнала ухудшают вышеперечис- ленные параметры. Влияние различных музыкальных жанров зависит от свойств личности слушателя: эмо- циональная реакция на музыку у интравертов выше, чем у экстравертов, улучшение психомоторных функций выражено у высокотревожных личностей больше, чем у эмоционально стабильных. Наиболее выражен- ным успокаительным воздействием обладает музыка И. Брамса «Гавот ля мажор», К.Ф. Баха «Ларго из орган- ного концерта ре минор», К.А. Дебюсси «Лунный свет», И.С. Баха «Сицилиана», Т. Альбинони «Адажио» [3, 4].

Повышение интереса к музыкотерапии в послед- ние десятилетия XX — начале XXI в. связано с появлени- ем новой звуковоспроизводящей и звукозаписываю- щей техники. В 1989 г. немецкой формой «Ааг» был выпущен первый компакт-диск медицинской резо- нансной музыки немецкого  композитора-классика П. Хюбнера. Феномен медицинского резонанса автор объясняет единством гармонических законов музы- кального произведения и функционирования чело- веческого организма. Резонансная музыка оказывает релаксирующее действие на организм человека, спо- собствует восстановлению нарушенных биоритмов, трудоспособности, потенцирует влияние лекарствен- ных средств. В настоящее время резонансная музы- котерапия широко применяется при психических заболеваниях, неврозах, депрессии, мигрени, нару- шении сна, инсультах, комах, в комплексной терапии

гипертонической болезни и нейроциркуляторной дистонии. Механизм действия музыки на организм изучен еще недостаточно. Вместе с тем имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о благоприят- ном влиянии на состояние нейроэндокринной сис- темы, обеспечивающей регуляторное воздействие на обменные процессы в организме. Это открывает новые возможности для применения музыкотерапии в лечении артериальной гипертензии [5]. Изучая вли- яние различных музыкальных произведений на уров− ни АД и ЧСС, сотрудники Полесского государствен- ного университета отметили достоверное снижение САД, ДАД и ЧСС после прослушивания композиции И.С. Баха (Air on a G string) и отсутствие гипотензивной реакции после прослушивания композиции в стиле

«тяжелого» рока [6].

В лечении АГ с успехом применяется методика биоакустической психокоррекции [7]. Благоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему оказы- вает новый способ воспроизведения музыкального произведения в цвете — цветомузыка [5]. Среди спе- циалистов принято относить все варианты музыкоте- рапии к арттерапии.

Ароматерапия — повышение устойчивости орга- низма к неблагоприятным влияниям с помощью при- родных веществ, близких по химической структуре, биологическому и фармакологическому действию эндогенным соединениям, участвующим в биорегу- ляции физиологических систем организма. В настоя- щее время терапевтические эффекты ароматерапии находят объяснение при исследовании процессов взаимодействия    летучих  ароматических  веществ с рецепторами (обонятельными, тригеминальными, термическими). Воздействие запаха на лимбическую систему мозга осуществляется через центр памяти и обусловливает эмоциональный ответ [8, 9]. Авторы отмечают, что в связи с преобладанием тревожного и неврастенического типа отношения к болезни у па- циентов с артериальной гипертензией в схему аро- мапсихотерапевтической коррекции целесообразно включать комбинации масел с наличием противо- стрессового, противотревожного, гипотензивного, седативного, релаксационного, адаптогенного и гар- монизирующего действия (лаванду лекарственную, апельсин китайский, герань розовую, иланг-иланг, лимон, фенхель обыкновенный).

В другой работе представлены результаты ком- плексного использования гипносуггестии, ароматера- пии и электросна в программе реабилитации больных ИБС и АГ с преобладанием у них тревожно-депрес- сивных реакций [10]. Отмечено, что к концу курса лечения у всех больных (15 человек) произошло сни- жение уровня тревоги и депрессии, а у больных АГ — стабилизация АД.

Гирудотерапия характеризуется поливалентным лечебным действием, которое, в отличие от лекарст- венных препаратов, оказывает более мягкое, трени- рующее воздействие на различные функциональные

 

 

 

системы, повышает их резервные возможности и прак- тически не обладает побочными эффектами [11, 12]. Использование методов рефлексотерапии и гиру- дорефлексотерапии оказывает антигипертензивное действие, влияет на деятельность центральных и пе- риферических сосудорегулирующих центров, состо- яние психоэмоциональной сферы, улучшает лабора- торные показатели липидного, углеводного обмена и системы гемостаза у пациентов с АГ [13]. В частнос- ти, отмечена наиболее выраженная положительная динамика показателей суточного мониторирования АД через 3 месяца после проведенного лечения у па- циентов с АГ І-II степени.

У больных АГ высокой стратификации риска важ- ным патогенетическим фактором, определяющим прогрессирование заболевания, являются наруше- ния в системе гемостаза, приводящие к развитию це- ребральных и сердечно-сосудистых осложнений [14]. Проведенное диссертационное исследование поз- волило установить значительную клиническую эффективность метода гирудотерапии, улучшение системы гемостаза, функции эндотелия и церебраль- ной гемодинамики, что способствовало предотвра- щению развития хронических форм цереброваску- лярной недостаточности. В другом исследовании [15] проводилась гирудотерапия лиц с транзиторными ишемическими атаками по оригинальной методике. Отмечено выраженное повышение скорости крово- тока по интракраниальным сосудам при снижении пульсационного индекса, индекса циркулярного со- противления и степени межполушарной асимметрии кровотока, что свидетельствует о положительном влиянии гирудотерапии на церебральную гемоди- намику, включая коллатеральное кровообращение. Положительное влияние гирудотерапии при лечении пациентов с хронической сердечной недостаточ- ностью, в том числе и больных хронической сердечной недостаточностью на фоне АГ, отмечено в 2 исследо- ваниях, включавших 190 человек. При этом авторы сделали вывод, что гирудотерапия наиболее эффек- тивна у лиц с хронической сердечной недостаточ- ностью, сочетающейся с АГ [16, 17].

Апитерапия. Пчелиный яд (апитоксин) в виде уку- сов пчел (апитерапия) применяется с древних времен в Индии, Китае, Египте, Греции в качестве обезболи- вающего (при болях в суставах) и стимулирующего защитные силы организма средства. Современными исследованиями установлено, что пчелиный яд содер- жит пептиды, биогенные амины и ферменты. Под влиянием этих веществ увеличивается выделение гистамина и гормонов коры надпочечников: они ока- зывают ганглиоблокирующее, противовоспалитель- ное и болеутоляющее действие. Хотя у больных АГ апи- терапия приводит к некоторому снижению АД, лечение укусами пчел проводят по другим показаниям [18].

Психотерапия (рациональная, суггестивная, ауто- тренинг, нейролингвистическое  программирование и др.) может применяться при наличии АГ у пациентов

с функциональными нарушениями ЦНС. Следует отме- тить,  что  психотерапия  широко  рекомендовалась в прошлом веке [19]. Сегодня вышеуказанные методы психотерапии применяются  только  в  комбинации с другими немедикаментозными методами и медика- ментозной антигипертензивной терапией [20].

Очень близко к вышеперечисленным психотера- певтическим воздействиям находится молитва (кано- нический словесный текст, произносимый верую- щими при обращении к Богу). Слова, обращенные к Всевышнему, обладают релаксирующим и успокаи- вающим эффектом для верующего человека и создают мотивацию к соблюдению рекомендаций врача по изме- нению стиля жизни. Подтверждение этому можно найти в тексте Ветхого Завета и материалах конференций [21].

Пищевые продукты, биологически активные до- бавки. Финские ученые, подводя итоги ряда эпиде- миологических исследований, показали, что приме- нение молока (его сбраживание за счет кишечных энзимов или протеинов, которые формируются во время ферментации молока) влияет на блокирование ангиотензинпревращающего фермента и снижает АД. Поэтому использование молока в качестве диетиче- ского продукта полезно как дополнение к медика- ментозной терапии артериальной гипертензии [22]. Аналогичные результаты были опубликованы позже. Авторы констатировали обратную зависимость меж- ду потреблением молочных продуктов, распростра- ненностью гипертензии среди 4797 человек и вели- чиной систолического (не диастолического АД) [23]. Гипотензивное действие выделяемых из протеазных гидролизатов казеина козьего или овечьего молока пептидов, способных подавлять активность ангио- тензинпревращающего фермента, запатентовано как изобретение [24].

Ссылаясь на исследование Webb и соавт., David А. Wink и соавт. сообщают, что употребление здоровыми испытуемыми свекольного сока, богатого диетиче- скими нитритами/нитратами, не только заметно сни- жает АД (-10 мм рт. ст.), но и препятствует развитию эндотелиальной дисфункции после ишемии/репер- фузии, а также снижает агрегацию тромбоцитов [25]. В последние годы интерес к гипотензивному дей− ствию пищевых продуктов не ослабевает. Так, мета- анализ, проведенный Куртом Рейгартом и соавт., по- казал, что чеснок ассоциируется со снижением АД у больных с повышенным САД, но не у норматони- ков [26]. А больным АГ с нарушением функции почек (снижается экскреция Na) для успешного снижения АД рекомендуется диета, богатая неочищенными зер- новыми, овощами, фруктами и сыром с пониженным содержанием жира [27]. В эксперименте отмечено ги- потензивное действие винных полифенолов (красное вино) за счет улучшения функции эндотелия [28].

Безопасность кофе была доказана в проспек- тивном когортном исследовании. Прием кофе не увеличивал риск развития сердечно-сосудистых за- болеваний [29, 30]. Однако не все однозначно оцени-

 

 

 

вают роль кофе в развитии гипертензии [31]. Положи- тельный гипотензивный эффект какао был показан в метаанализе рандомизированных контролируемых исследований. Употребление продуктов, содержа- щих какао, уменьшает САД на 4,7 мм рт. ст. и ДАД на 2,8 мм рт. ст. [32]. Наряду с этим, в рандомизирован- ном двойном слепом перекрестном исследовании показано, что обогащенное теобромином какао зна- чительно повышает 24-часовое амбулаторное САД со снижением центрального АД [33]. Влияние черного чая на АД, липиды, провоспалительные цитоксины, претромботические и фибринолитические факторы интенсивно изучается, и до настоящего времени окончательные выводы не сформулированы [34]. Метаанализ 17 обсервационных исследований пока- зал, что прием 3 чашек чая в день приводил к сниже- нию АД и риска развития инфаркта миокарда на 11 %. Вместе с тем сосудорасширяющий эффект черного чая нивелируется при добавлении молока за счет казеина, который влияет на компоненты чая [35]. Добавление в чай кардамона уменьшает уровень АД, увеличивает диурез и седативный эффект [36]. Зеле- ный чай предотвращает поражение органов-мишеней, уменьшает перекисное окисление липидов, улучшает эндотелиальную функцию и снижает АД. Кроме того, среди людей, которые принимали зеленый чай (6 чашек и более в день) и кофе (3 чашки и более в день), риск развития сахарного диабета снизился на 33 % [37].

Темный шоколад может усиливать эндотелиальную продукцию NO, обладает противовоспалительными и противотромботическими эффектами, что приводит к снижению АД, предупреждает развитие преэкламп- сии беременных. Его употребление как дополнение к здоровой диете приводит к снижению САД и ДАД у пожилых лиц с АГ [38]. Стремление ученых найти универсальное эффективное средство для лечения и профилактики АГ неожиданно  сосредоточилось на создании вакцины, представляющей собой конъюгат высокомолекулярного белка с ангиотензином ІІ [39]. Витамины и минералы при дополнительном назначе- нии не снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Вывод этот не окончательный, иссле- дования продолжаются [40]. Мультивитаминные ком- плексы (от 3 до 7 витаминов, минералов или их сочета- ние) не имеют каких-либо преимуществ для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, более того, может возрастать риск побочных эффектов [41]. По- ложительно влияет на сердечно-сосудистую систему (снижение АД, нормализация липидов крови, анти- оксидантные свойства, потенцирование эндотелий−

зависимой вазорелаксации) употребление томатов, а также вишни, черной смородины, черники и многих других ягод [42]. Углеводсодержащие безалкогольные напитки увеличивает риск развития метаболического синдрома в 1,5 раза, а употребление кока-колы и пеп- си-колы (по результатам 12-летнего исследования) значительно увеличивает риск развития АГ [43].

Фитотерапия — лечение лекарственными травами — широко применялось в народе на протяжении тысяче- летий. Знания по применению лекарственных расте- ний передавались потомками из уст в уста, а позже появилась литература по лекарственным растениям. Сегодня нам известно много растений, применяемых при различных заболеваниях. Так, при АГ рекомен- дуются: спаржа лекарственная, омела белая, барба- рис обыкновенный, укроп пахучий, барвинок малый, пустырник сердечный, сушеница топяная, тысяче- листник обыкновенный, ноготки лекарственные [44]. В аптечной сети Республики Беларусь имеется Alvisan neo — средство, снижающее артериальное давление и оказывающее антисклеротическое и седативное действие. Качественный и количественный состав на 1 фильтр-пакет: трава омелы белой 0,6, трава зверо- боя 0,3, листья и цветы боярышника 0,15, трава хвоща полевого 0,113, трава мяты перченой 0,03, трава мелиссы 0,03, цветки ромашки аптечной 0,03. Лекарст- венная форма — фильтр-пакеты со смесью раститель- ного сырья, размельченного до предписанной степени с ароматическим запахом, вторая форма — смесь нарезан- ного растительного сырья [45]. Производители реко- мендуют использовать препарат при АГ І степени и как дополнительное средство для лечения АГ II-ІІІ степени.

В заключение следует подчеркнуть, что успешное лечение АГ возможно на ранних стадиях с помощью немедикаментозных методов или медикаментозной терапии на фоне немедикаментозных методов ле- чения (комбинированной терапии). Сегодня во всех рекомендациях приводятся только рекомендации по изменению образа жизни как наиболее доступные и не требующие дополнительных материальных за- трат, а также как безопасные методы для длительно- го применения. Однако арсенал немедикаментозных методов лечения АГ гораздо шире. Среди них есть методы физиотерапии, музыкотерапии, фотохромоте- рапии, гирудотерапии и др., которые имеют большое распространение, однако оценить их истинную анти- гипертензивную эффективность и место среди других методов лечения сложно. Ответ может быть получен в будущем с привлечением современных методов доказательной  медицины.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Хуцишвили М.Б., Рапопорт С.И. Немедикаментозные ме- тоды лечения метаболического синдрома // Клин. меди- цина. 2009; 10: 4−9.
2. Абрамович С.Г., Коровина Е.О. Применение фотохромотера- пии больным пожилого возраста с артериальной гипертонией на поликлиническом этапе восстановительного лечения // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. 2008; 3: 22−25.

3. Герасимович Г.И., Эйныш Е.А. Применение музыкотерапии в медицине // Мед. новости. 1999; 7: 17−20.
4. Батурина Л.А. Роль лечебной гимнастики и музыки в ком- плексном лечении артериальных гипертензий различного генеза: автореф. дис. …канд. мед наук. Л.,
5. Попечителев Е.П. Становление медико-технического об- разования в России // Мед. техника. 2009; 2: 49−51.

 

 

 

6. Оценка влияния музыки на вегетативную регуляцию и мотивацию, на использование различных оздоровительных методик на рабочем месте у служащих / Л.Л. Шебеко [и др.] // Здоровье для всех: материалы ІІ Междунар. науч. -практ. конф. Пинск,
7. Применение методов биоуправления в комплексной меди- цинской реабилитации больных гипертонической болезнью / А.М. Щегольков [и др.] // Клин. медицина. 2009; 4: 24−27.
8. Григорьев В.И., Игумнов С.А., Григорьева И.В. Ароматера- пия в системе реабилитации пациентов с артериальной гипертензией // 25 лет после Чернобыльской катастрофы. Преодоление последствий в рамках Союзного государства: материалы Междунар. науч. -практ. конф. Гомель: РНПЦРМиЭЧ,
9. Григорьев В.И., Игумнов С.А., Григорьева И.В. Ароматера- пия в системе реабилитации пациентов с артериальной гипертензией // ARS 2012; 1: 4−9.
10. Комарова Ж.И., Мирошниченко И.А. Комплексное исполь- зование  гипносуггестии,  ароматерапии  и  электросна в программе реабилитации больных ишемической болезнью сердца  и  артериальной  гипертензией  с  преобладанием у них тревожно-депрессивных реакций // Материалы Между- нар. науч. -практ. конф., посвящ. 20-летию УЗ «Городская клиническая больница № 4» г. Гродно. Гродно: ГрГМУ,
11. Глезер Г.А., Глезер М.Г. Гирудотерапия // Артериальная гипертония. М.: Авиценна,
12. Савинов В.А. Комплексная гирудотерапия: рук. для вра- чей. М.: Медицина,
13. Подсадчик Л.В., Булгак А.Г. Влияние рефлексотерапии и гирудорефлексотерапии на течение заболевания у боль- ных артериальной гипертензией // Современные методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов: материалы науч. -практ. конф., посвящ. 50-летию кафедры терапии БелМАПО. Минск: БелМАПО,
14. Гантимурова О.Г. Особенности системы гемостаза и церебральной гемодинамики у больных артериальной ги- пертонией высокой стратификации риска на фоне гирудо- терапии: автореф. дис. … канд. мед. наук. Новосибирск,
15. Мирджураев Э.М., Бакадирова М.А., Эргашева Н.О. Вли- яние гирудотерапии на показатели гемостаза у больных транзиторными ишемическими  атаками  //  Неврология и нейрохирургия в Беларуси. 2009; 4: 66−71.
16. Место гирудотерапии в комплексном лечении хрониче- ской сердечной недостаточности / Л.П. Кузнецова [и др.] // Рос. кардиол. журн. 2008; 2: 28−30.
17. Кузнецова Л.П., Куликов А.Г., Семенова Е.Н. Изменение показателей гемостаза у больных хронической сердечной недостаточностью под влиянием гирудотерапии // Физио- терапия, бальнеология и реабилитация. 2011; 3: 12−17.
18. Глезер Г.А., Глезер М.Г. Апитерапия // Артериальная гипертония. М.: Авиценна,
19. Гипертоническая болезнь / И.К. Шхвацабая [и др.] // БМЭ. Т. М., 1997. С. 1376—1417.
20. Non invasive brain stimulation for the management of artetial hypertension / F. Cogiamanian [et al.] // Med. Hypotheses. 2010; 74 (2): 332−336.
21. Церковь и медицина. Материалы 5-х Минских Епархи- альных Чтений. Минск, 1997 // Вестн. Бел. Экзорхата. 1997; 1 (16):
22. Janhiainen T., Korpela Milk peptides and blood pressure // J. Nutr. 2007; 137 (3, Suppl.): 8255—8295.

23. Milk and hypertension / Luc Djousse [et al.] // Hypert 2006; 48 (2): 335−341.
24. Antihipertensive peptides from casein hydrolysates / Geerlings Arjian [et al.]. S.A. N 04075587.
25. David , Paolocci Nazareno. Mother was right: Eat jaur vegetables and do not spit. When oral nitrate helps with high blood pressure // Hypertension. 2008; 51 (3): 617−619.
26. Effects of garlic on blood pressure in patients with and without systolic hypertension: A meta-analysis / М. Kurt [et al.] // A Pharmacother. 2008; 42 (12): 1766—1771.
27. Cianciaruso B.V. Rapporto tra dieta ipoproteica e controllo dell,ipertensione atreriosa // Ital. Neurol. 2008; 25 (42): 29−34.
28. Wine polyphenols improve endothelial function in large vessels of female spontaneously hypertensive rats / Racio Lopez- Sepulveda [et al.] // Hypert 2008; 51 (4): 1088—1095.
29. Coffee consumption and coronary heart disease in men and women: a prospective cohortstudy / Е. Lopez-Garcia [et al.] // Cir 2006; 113 (17): 2045—2053.
30. Mort Jane , Kruse Heather R. Timing of blood pressure measurement related to caffeine consumption // Ann. Pharma- cother. 2008; 42 (1): 105−110.
31. Boutouyrie Pierre. Le rŏle de coiffeurs dans le controle de ľhyper- tension a lerielle // STV: Sang, Thrombose, Vaisseaux. 2007; 19 (6):
32. Taubert D., Roesen , Schŏmig E. Effect of cocoa and tea intake on blood pressure: А meta-analysis // Arch. Intern. Med. 2007; 167: 626−634.
33. Risk stratification in hypertension / Bogaard Bas [et al.] // Hypert 2010; 56 (5): 839−846.
34. 6-month randomized pilot study of black tea and cardiovascular risk factors / K.J. Mukamal [et al.] // A Heart J. 2007; 154 (4): 724e1−724e6.
35. Lorenz , Jochmarn N., von Krosigk A. Addition of milk prevents vasculat protective effects of tea // Eur. Heart J. 2007; 28 (2): 219−223.
36. Gut mdulatory, blod pressure loweving, diuretic and sedative activities of cardamom / А.Н. Gilani [et al.] // Ethnopharmacol. 2008; 115 (3).
37. The relationship between green tea and total caffeine intake and risk for self-reported type 2 diabetes among Japanese adults / Н. Iso [et al.] // A Intern. Med. 2006; 144 (8): 554−562.
38. Chocolate consumption in pregnancy and reduced likelihood of preeclampsia / Е.W. Trihe [et al.] // Epidemiology. 2008; 19 (3): 459−464.
39. Вакцина против гипертонии / В.Г. Ветошкин [и др.]: пат. 2259847,  Россия,  МКИ7  А61К  39/385,  А61К  38/17

№ 2004124677/15 // Бюл. № 25, 10, 09.05.

40. The role of the antioxidant vitamin supplementation in the prevention of cardiovascular diseases / Riccioni [et al.] // Expert. Opin. Invest. Drugs 2007; 16 (1): 25−32.
41. The SU.MAX Study: a randomized, placebo-comtrolled trial of the health effects of antioxidant vitamins and minerals /
42. Hercberg [et al.] // Arch. Intern. Med. 2004; 164: 2335—2342.
43. Engelnard V.N., Gazer B., Paran E. Nanural antioxidants from tomato extract reducebood pressure in patiets with grade-1 hypertension: a double-blind, placebo-controlled pilot study // A Heart J. 2006; 151 (1): 100.
44. Habitual caffeine intake and the risk of hypertension in women / W.C. Winkelmayer // 2005; 294 (18): 2330—2335.
45. Лекарственные растения и их применение / Д.К. Гесь [и др.] // Наука и техника. Минск,
46. WHO. Monographs on Medicinal  Plants  Commonly  Used in the Newly Independent States (NIS)

 

Поступила 08.02.2014 г.

 

КРАТКОЕ СООБЩЕНИЕ

 

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ И ЗАМЕДЛЕНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕВРОПАТИИ: ОПЫТ РУМЫНСКОГО ОБЩЕСТВА «НЕЙРОДИАБ»

 

И.К. Билодид

 

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

 

Невропатия — одно из самых часто встречающихся хронических осложнений сахарного диабета, которое приносит страдания более чем 50 % пациентов. Ран- нее выявление невропатии у пациентов с сахарным диабетом и адекватное управление ею очень важно по нескольким причинам:

пациенты с сахарным диабетом могут иметь не- диабетические невропатии;

у многих больных диабетическая невропатия проявляется бессимптомно, и они подвергаются риску безболезненных травм ног;

симптомы диабетической невропатии снижают качество жизни;

автономная невропатия значительно влияет на за- болеваемость и смертность, особенно если она пора- жает сердечно-сосудистую систему.

Данная проблема актуальна во многих  странах, где ведущие специалисты-диабетологи, а также органи- заторы здравоохранения стремятся улучшить качество диагностики и лечения пациентов с невропатией.

В целях изучения распространенности, диагности- ки и лечения диабетической невропатии в Румынии в 2012 г. было создано медицинское общество «Ней− родиаб» (Neurodiab). Общество играет важную роль в организации  различных  научных  мероприятий с участием врачей разных специальностей, которые ежедневно в своей работе сталкиваются с опасным осложнением сахарного диабета — диабетической невропатией и ее последствиями. Общество «Нейро- диаб» считается в Европе оригинальной формой ведения пациентов с диабетической невропатией, так как в его рамках создаются уникальные условия для сотрудничества всех специалистов, участвующих в менеджменте болезни (диабетологи, неврологи, хи- рурги, реабилитологи). Совместно разрабатываются единые стандарты. Уместно также отметить, что девиз

«Нейродиаба» — «Работать вместе — это успех» — подразу- мевает под собой стремление принести благо пациентам.

В течение 2012—2013 гг. «Нейродиаб» организовы- вал «Летние школы» для клинических ординаторов и молодых специалистов, диабетологов и неврологов по изучению диабетической невропатии.

Общество диабетической невропатии «Нейродиаб» участвует в работе специализированных комиссий Министерства здравоохранения по подготовке спра- вочников и протоколов, предназначенных для улучше- ния ухода за пациентами с диабетической невропатией.

Формат работы «Нейродиаба» в 2013 г. приоб- рел новые интересные организационные подходы в виде недели изучения диабетической невропатии одновременно в разных городах. Так, в 19 городах Ру- мынии 48 врачей-добровольцев (23 эндокринолога,

23 невролога, 1 хирург и 1 семейный доктор) высту- пили перед 813 семейными врачами, приглашенными для участия в специальных симпозиумах для изучения методов выявления начальных стадий диабетической невропатии в кабинетах семейных врачей. Неделю диабетической невропатии планируется проводить ежегодно на 2-й неделе октября.

Итоги недели были подведены в Бухаресте, где состоялась 2-я Национальная конференция с между- народным участием. Были приглашены известные эксперты, которые в своих докладах обсуждали про- блемы диагностики и лечения диабетической невропа- тии, приводящей  к развитию диабетической стопы и увеличению сердечно-сосудистой смертности. Ме- тоды исследования и отсутствие универсальных стан- дартизованных диагностических критериев диабе- тической невропатии для всех медицинских центров влияют на показатели статистических данных распро- страненности диабетической невропатии, которые разнятся от центра к центру.

Профессор А. Popa, первый председатель общества диабетической невропатии, объяснил, что увеличение пациентов с диабетической невропатией происходит по 2 причинам. С одной стороны, это «эпидемия» сахарного диабета 2 типа, при котором рост количества больных тянет за собой увеличение количества паци- ентов с диабетической невропатией. Данные, пред- ставленные в 2012 г. Г. Смитом и Р. Синглетоном, де- монстрируют, что сенсорная моторная диабетическая невропатия встречается у 50 % пациентов с сахарным диабетом 2 типа, и 20 % больных уже имели сенсор- ную полиневропатию на момент установления диа- гноза «сахарный диабет». Далее он напомнил резуль- таты специалистов клиники Мейо, которые в 2004 г. сообщили, что у 54 % пациентов с сахарным диабетом 1 типа была выявлена автономная невропатия (у 8 % ортостатическая гипотензия), а у больных сахарным диабетом 2 типа — в 73 % случаев (у 7 % ортостатичес- кая гипотензия).

Профессор А. Vinik, представляющий Научно-иссле- довательский центр при Национальном институте здоровья (США), представил данные, опубликованные в 2000 г., когда в результате скрининга у пациентов в возрасте 70−79 лет выявлено нарушение чувстви- тельности в 28 % случаев, а у больных старше 80 лет в 35 % случаев диагностирована периферическая невропатия. Он предложил, чтобы всем пациентам с сахарным диабетом ежегодно проводились тесты с использованием камертона с вибрацией 128 Hz и моно- филамента на предмет выявления потери чувстви- тельности. По его данным, 50 % лиц, у которых разви- лись язвы на уровне стоп как следствие невропатии,

 

КРАТКОЕ СООБЩЕНИЕ

 

 

 

переносят ампутации в последующие 5 лет после диагностики первых язв. По его мнению, невропатия опасна и тем, что является источником возможных падений с последующими переломами. У больных са- харным диабетом в возрасте 65 лет и старше по этой причине риск переломов увеличивается в 17 раз.

Хорошо знакомый белорусским врачам профес- сор P. Kempler из университета им. Земмельвейса (Будапешт, Венгрия) обратил внимание на то, что невро- патическая боль не проявляется в случае отсутствия поражения нервов и лечение должно быть патоге- нетическим. Это особенно оправдано для пациентов с невропатией мелких волокон. Очень важно, чтобы врач выявлял диабетическую невропатию на ранних стадиях, на бессимптомном этапе болезни.

Осматривать пациента необходимо ежегодно и оценивать проявление диабетической невропатии или ее отсутствие. Задачи терапии, со слов профессо- ра, направлены на снижение, прекращение или даже на обратное развитие невропатии и уменьшение ее симптомов. В частности, бенфотиамин блокирует механизмы, которые вызывают осложнения диабета: гексозаминовый, диацилглицероловый, гликозили- рованный, и обладает антиоксидантными эффектами. В результате обеспечивается защита ретинальных, эн- дотелиальных и ренальных клеток. Важно, что улучше- ние симптомов диабетической невропатии (болевые симптомы, чувство жжения, парестезии, онемение) достигаетсябольшойдозойбенфотиамина(600мгвдень) в течение 6 недель.

Профессор D. Ziegler из Института клинической диабетологии и Немецкого центра диабета (Лейбниц) обратил внимание на необходимость коррекции таких факторов риска, как гиперлипидемия и арте- риальная гипертензия, которые должны проходить параллельно с оптимизацией уровня глюкозы у боль- ных сахарным диабетом. Необходимо также исклю- чить алкоголь и курение, которые влияют на прогрес- сирование  диабетической  невропатии.  Профессор

1. D. Ziegler представил метаанализ нескольких исследо- ваний, проведенных в мире по лечению диабетической невропатии с применением альфа-липоевой кислоты. Эффективность лечения достигалась при использо- вании 600 мг в день, внутривенно, в течение 3 недель или 600 мг per os ежедневно в течение 5 недель.

Нынешний председатель общества диабетиче- ской невропатии доцент I.A. Vereşiu в своем высту- плении сообщил о начале в Румынии национального исследования, целью которого будет изучение каче- ства жизни пациентов с диабетической невропатией. В качестве «инструмента» используется специальный комплексный опросник, разработанный в США и одоб- ренный на национальном уровне. Были сообщения, что в некоторых уездах общество диабетической невропатии инициировало  встречи  специалистов и  пациентов.  Докладчик  акцентировал  внимание

на главных сегодня направлениях терапии: улучше- ние метаболизма путем снижения цитотоксичности гипергликемии и уменьшение симптомов невро- патии.

Ведущий специалист центра по лечению диабети- ческой стопы доктор V. Urbancic (Словения) предста- вила cвой опыт ведения пациентов с сахарным диа- бетом, у которых диабетическая невропатия играет главную роль в патогенезе развития язв на уровне стопы. Раннее выявление — это самое важное действие в процессе управления диабетической невропатией. В развитии сенсорной невропатии предполагается потеря болевой чувствительности, что способствует получению травм на уровне стопы, которые могут пройти незамеченными. Задействована также диабе- тическая моторная невропатия, которая   приводит к деформации стопы и, как следствие, — потере мышеч- ного тонуса. Докладчик предлагает всем врачам нау- читься слушать и понимать пациента в целях установ− ления взаимопонимания, доверия и уважения друг к другу. К сожалению, пациенты с нарушением чувстви- тельности на уровне стоп, но без болевого синдрома не осознают всей сложности своих проблем и реально вникают в последствия болезни только тогда, когда развивается язва или гангрена.

Далее докладчик обратила внимание на то, что па- циенты с СД 2 типа имеют сочетанные патологии и для их лечения используется множество лекарственных средств, которые должны учитываться, а также их вза- имодействие — «необходимо относится к пациентам как к единому целому», и предложила следующие эта- пы управления диабетической невропатией:

раннее выявление диабетической невропатии; обучение пациента с акцентом на рисках прогресси-

рования диабетической невропатии и ее последствий; устранение  усугубляющих  факторов  (курение,

алкоголь);

советы по поводу использования обуви и физичес- кой активности.

Таким образом, в рамках общества диабетической невропатии «Нейродиаб» создаются оптимальные условия для проявления способностей разных меди- цинских специалистов, участвующих в менеджменте болезни. Они надеются, что, работая вместе, смогут:

улучшить понимание проблемы диабетической невропатии;

обеспечить оказание адекватной помощи (медико- социальной);

продвигать развитие эффективной терапии.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что проведение подобного рода мероприятий целесообразно и в Беларуси. Это позволит выявлять диабетическую невропатию на более ранних стадиях, что будет способствовать замедлению ее прогрессиро- вания и улучшению качества жизни больных сахарным диабетом.

 

Поступила 14.03.2014

 

К СВЕДЕНИЮ АВТОРОВ

 

ПРАВИЛА ОФОРМЛЕНИЯ СТАТЕЙ

 

 

Журнал «Лечебное дело» публикует обзоры, по- священные  актуальным   проблемам   диагностики и лечения заболеваний внутренних органов, включая дискуссионные вопросы, лекции для практикующих врачей, оригинальные клинические исследования, посвященные эпидемиологии, патогенезу, диагнос- тике и лечению отдельных заболеваний внутренних органов, краткие сообщения о новейших достиже- ниях фундаментальной и клинической медицины, актуальные  вопросы   клинической   фармакологии и фармакотерапии, клинические разборы и описания необычных клинических наблюдений.

Журнал «Лечебное дело» включен в Перечень научных изданий Республики Беларусь для опу- бликования результатов диссертационных иссле- дований по медицинской отрасли науки (научное направление — терапия).

Статьи аспирантов последнего года обучения пу- бликуются вне очереди.

Для публикации статьи автору необходимо пред- ставить рукопись, отпечатанную на белой бумаге фор- мата А4 с одной стороны (перенос слов не делать), а также электронный вариант текста. Оригинальные статьи должны быть построены по традиционному для мировой научной периодики плану. Объем ори- гинальной статьи, включая таблицы, рисунки, ли- тературу, резюме, не должен превышать 15 страниц печатного текста (12 пунктов, одинарный интервал, поля: слева, сверху и снизу — 25 мм, справа — 10 мм). Обзорные статьи и лекции не должны занимать более 25 страниц. Другие материалы (актуальные вопросы фармакотерапии, клинические разборы, описания необычных клинических наблюдений и т. п.) не долж- ны превышать 10 страниц.

Оригинальные статьи должны иметь следующие руб- рики: введение, материал и методы, результаты и обсуж- дение, резюме, в том числе на английском языке.

В выходных данных к статье указываются назва- ние работы, инициалы и фамилии авторов, название учреждения, в котором выполнена работа, город. Не- обходимо сообщить фамилию, имя и отчество, адрес, телефон, e-mail автора, с которым редакция может при необходимости связаться.

Статья должна быть тщательно выверена автором, так как редакция не высылает корректуру.

Математические и химические формулы должны быть написаны очень четко.

Таблицы должны иметь заголовок, быть компакт- ными. Ссылка на таблицу в тексте обязательна.

Количество рисунков в статье должно быть ми- нимальным. Иллюстрации требуется представлять в формате TIFF или cdr, графики и диаграммы — MS Excel и в распечатанном виде. Рисунки не должны содер- жать пояснительных надписей и обозначений, ко- торые можно поместить в текст или подрисуночные подписи. В тексте статьи должна быть ссылка на каж- дый рисунок.

К статье необходимо приложить список всей ци- тируемой литературы, который должен включать не более 20 источников в оригинальных статьях и 50 — в обзорных и лекциях. Библиографические  ссыл- ки в тексте даются в квадратных скобках цифрами. Литературная ссылка должна включать фамилию и инициалы автора, название статьи, название жур- нала, год, том, номер, страницы. Сокращенные на- звания журналов должны соответствовать нормам, принятым в Index Medicus. Для книг и сборников указываются заглавия по титульному листу, место и год издания. В списке литературы все работы могут перечисляться как в алфавитном порядке, так и в по- рядке цитирования.

За достоверность данных, представленных в статье, ответственность несут авторы.

Редколлегия журнала «Лечебное дело» просит ав− торов оформлять направляемые в редакцию статьи в строгом соответствии с вышеперечисленными пра- вилами. Статьи, не соответствующие правилам оформления, к публикации не принимаются.

Редакция журнала оставляет за собой право вно- сить стилистические правки, изменять названия ста- тей, термины, определения, сокращать тексты статей, а также не публиковать перечень использованной ли- тературы, с которым всегда можно будет ознакомить- ся в редакции.

Рукописи, не принятые к печати, авторам не возвращаются.

 

 

Статьи следует направлять по адресу: 220049, г. Минск, ул. Черняховского, д. 3, к. 28

Е-mail: akhapa@tut.by, lechebnoe.delo@yandex.ru