ГЕПАРИН-ИНДУЦИРОВАННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ:

Современный клинический подход к диагностике и лечению

 

Eduard Shantsila                    MD              

Gregory YH Lip                       MD                

Beng H Chong                        MD*

 

Отдел тромбозов и сосудистой биологии, университетское отделение медицины, Городская больница, Бирмингем B18 7QH, Англия, Великобритания; и

*Отделение гематологии, Больница им. Св. Георгия, Когара и SGCS, Университет Нью Саус Уэльса, Нью Саус Уэльс, Австралия.

 

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения, гепарин, прямые ингибиторы тромбина

 

Резюме

 

Тромбоцитопения, как иммунологическая реакция на гепаринотерапию, относится к гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). По существу, ГИТ является протромботическим нарушением, вызванным антителами IgG к комплексу фактора 4 тромбоцитов / антитела к гепарину, которое индуцирует активацию тромбоцитов, клеток эндотелия, моноцитов и других клеток, что приводит к значительному увеличению продукции тромбина и тромботическим осложнениям. ГИТ считается серьезной побочной реакцией на препарат. Важно отметить тот факт, что ГИТ может представлять угрозу жизни или ампутации конечностей, что связано с характерно тяжелой и обширной тромбоэмболией (как венозной, так и артериальной) и в редких случаях с кровотечением.Настоящая статья представляет собой обзор ГИТ с акцентом на клиническую диагностику и лечение.

Введение

 

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) является протромботическим нарушением, вызванным гепаринотерапией, и связана с формированием гепарин-зависимых антител, стимулирующих тромбинообразование и вызывающих тромботические осложнения. ГИТ считается очень серьезной побочной реакцией на препарат, возникающей в результате мультиклеточной иммунной активации.¹

Применение гепарина зачастую вызывает снижение количества тромбоцитов. В большинстве случаев данный феномен не зависит от каких бы то ни было иммунных реакций, а тромбоцитопения остается умеренной (количество тромбоцитов >100×10⁹/л), не прогрессирует и не характеризуется кровотечением или тромбозом.² Подобная неиммунная тромбоцитопения, вызванная применением гепарина (ранее известная как ГИТ I типа) может развиваться в течение первых нескольких дней применения гепарина (Таблица 1). Предположительно прямое связывание гепарина мембранами тромбоцитов является возможным механизмом данного состояния.^3,4,5 Тромбоцитопению могут также провоцировать другие факторы, несвязанные с применением гепарина как, например, сепсис, тромбоцит-реактивные аутоантитела, реакции на препарат, реакции на трансфузию, реакции на инородные тела (эндографт).⁶ Тромбоцитопения, вызванная применением гепарина, — неимунного характера, обычное нормализуется без прекращения гепаринотерапии, при этом число тромбоцитов постепенно в течение нескольких дней возвращается к изначальному уровню без какого-либо специального лечения.⁷⁻¹⁰ Тем не менее, тромбоцитопения, индуцированная гепарином, может ассоциироваться с иммунной реакцией, в настоящее время известной как ГИТ (предыдущее название ГИТ II типа). ГИТ может быть протромботическим осложнением, представляющим угрозу жизни и ампутации конечностей, которая ведет к системной тромботической реакции (как венозной, так и артериальной) и в редких случаях — к кровотечению.^3,11

Настоящая статья представляет собой обзор ГИТ с акцентом на клиническую диагностику и лечение.

Стратегия поиска

Тематический поиск проводился по литературным источникам на английском языке в электронных библиографических базах данных MEDLINE, EMBASE, COCHRANE DATABASE. Для поиска использовались следующие термины: гепарин, тромбоцитопения, гепарин-индуцированная тромбоцитопения, и т.д. Кроме того, нами был проведен обзор литературы, ссылки на которую были представлены в найденных статьях. Дополнительно был проведен ручной поиск по тезисам международных конференций и приложениям некоторых крупных журналов.

ГИТ: масштабы проблемы

Неиммунный тип гепарин-ассоциированной тромбоцитопении наблюдается у 10−30% пациентов, получающих гепарин. ГИТ не столь распространен и развивается у 1−3% процентов , получающих нефракционированный гепарин (НФГ), и у 0−0,8% пациентов, получающих низкомолекулярный гепарин (НМГ), в течение 5 и более дней, особенно у послеоперационных пациентов , получающих антитромбоцитарную профилактику.¹²⁻¹³

Известно, что антитела к комплексам фактора 4 тромбоцитов с гепаринами (антитела ГИТ) выявляются приблизительно у 20% всех пациентов, получающих НФГ и приблизительно у 8% пациентов, которым проводится лечение НМГ.¹⁴ Уровень образования антител определяется клиническим состоянием, например, у 20 % всех пациентов, получающих гепарин после ортопедической операции, но уже у 70% пациентов с экстрапоральным кровообращением.¹⁴ Тем не менее, только приблизительно у 20% пациентов, у которых вырабатываются гепарин-зависимые антитела, будут формироваться функционально активные антитела, способные активировать тромбоциты и привести к развитию ГИТ.⁶ Только у части пациентов с ГИТ эти антитела запускают тромботический каскад и приводят к тромботическим осложнениям. Таким образом, появление одних антител ГИТ может не иметь клинической значимости, и, следовательно, большинство пациентов с подобной картиной не имеют клинических последствий.¹⁵ В исследовании на пациентах, которым проводилось коронарное шунтирование, например, не было зарегистрировано ни одного случая тромбоза, несмотря на то, что более чем у 70% пациентов были обнаружены антитела ГИТ.¹⁶

Риск возникновения тромбоза у пациентов с ГИТ, не получивших лечение, которым была только прервана гепаринотерапи оценивается в диапазоне от 20% до 50%.^17,18 Венозные тромботические осложнения встречаются в 4 раза чаще, чем артериальные, однако последние ассоциируются с более тяжелой формой заболевания.^19,20 Поскольку в настоящее время в клинической практике вместо НФГ все большее распространение получают НМГ, ГИТ регистрируется все реже. Тем не менее, последние данные свидетельствуют о том, что ГИТ у пациентов, получающих лечение НМГ имеет не менее тяжелую форму чем у пациентов, получающих НФГ.²¹ НФГ до сих пор применяются для антикоагуляции в ходе кардиопульмонарного шунтирования как наиболее соответствующие препараты при данном показании, при условии, что они не противопоказаны (например при острой ГИТ). Пациенты, перенесшие кардиопульмонарное шунтирование, находятся в группе высокого риска ГИТ (2−3% от этих пациентов).²² У пациентов с острыми коронарными синдромами, получающих гепаринотерапию, частота ГИТ с развитием тромбоза и без такового отмечалась на уровне 0.8% и 1.6%, соответственно.²³

Ежегодно только в Соединенных Штатах приблизительно у 100 000 пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, развивается тромбоцитопения, при этом у 25000 — 50000 пациентов она приводит к тромботическим осложнениям.²⁴ Несмотря на то, что большинство случаев тромбоцитопении не связано с антителами ГИТ, риск развития ГИТ необходимо учитывать у пациентов, получающих гепарины. ГИТ развивается у пациентов разного возраста (хотя, редко у маленьких детей и практически никогда — у новорожденных), при использовании любого типа гепарина, при любой дозировке и любом способе введения. Однако, наиболее часто ГИТ наблюдается при применении гепарина, изготовленного из легких крупного рогатого скота, нежели из слизистой оболочки кишечника свиньи, у женщин после хирургической операции и тех, кто проходил более длительный период лечения.^25,26 Более низкая частота ГИТ наблюдается у пациентов терапевтического профиля или общей хирургии, получающих НФГ или НМГ в профилактических дозах. Терапевтические пациенты и пациенты родильных домов, получающие профилактические дозы НМГ представляют группу наименьшего риска. ²⁷

Однако в повседневной клинической практике риск развития ГИТ часто недооценивают или не распознают вовсе. По данным CATCH регистра ГИТ был заподозрен у 20% пациентов с тромбоцитопенией, а гепарин был прекращен в течение суток только у 30% пациентов с подозрением на ГИТ.²⁸ Летальный исход или тромботические осложнения имели место у 30% пациентов, получавшим гепаринотерапию по данным регистра. Данные CATCH регистра свидетельствуют о том, что <10% пациентов с тромбоцитопенией получают диагностическую оценку ГИТ.²⁸ При этом нельзя не учитывать дополнительные расходы, которые несет здравоохранение. В среднем, ГИТ ведет к финансовым потерям, превышающим $14000 на пациента и увеличивает продолжительность нахождения в стационаре до 14.5 дней,²⁹ хотя во Франции эти расходы значительно меньше (3230 евро на пациента).³⁰

Патогенез ГИТ

Свободный гепарин не является иммунногенным, но его коньюгаты с фактором 4 тромбоцитов (Ф4Т) являются очень иммунногенными. Ф4Т — это хемокин, который относится к семейству СХС и вырабатывается мегакариоцитами. Ф4Т содержится в альфа гранулах тромбоцитов и высвобождается при слабой активации тромбоцитов, и связывает поверхностные гликозоаминогликаны (например, гепаринсульфат на поверхности эндотелия) с гепарином.³¹ Концентрации Ф4Т в плазме обычно очень низкие, но в особых клинических обстоятельствах, таких как протезирование бедра или операция на сердце, они могут быть высокими вследствие активации тромбоцитов, тем самым повышая риск образования антител ГИТ.³¹ Инфузия гепарина может повысить содержание Ф4Т в плазме с крайне малого уровня до 15−30-кратного увеличения в течение нескольких часов благодаря замещению Ф4Т эндотелия.³² Ф4Т может формировать комплекс с гепарином, который инициирует конформационное изменение протеина, воздействуя на криптические эпитопы, и стимулирует выработку специфических антител к комплексу анти-гепарин-Ф4Т.^33,34

ГИТ- антитела взаимодействуют с комплексами Ф4Т/гепарин и формируют макромолекулярные структуры, которые связывают тромбоциты и моноциты с помощью FcRIIA рецепторов и индуцируют последующую сильную активацию тромбоцитов и дегрануляцию, сопровождающуюся высвобождением прокоагулянтных веществ (серотонин, гистамин, ADP и т.д.), биосинтезом тромбоксана, приливом Ca 2+ и выработкой высоко протромботических фосфолипидных микрочастиц.³⁵⁻³⁷ Кроме того, высвобожденные тетрамеры Ф4Т связываются с гликозаминогликанами (ГАГ) на поверхности тромбоцитов, способствуя тому, что еще большее число молекул антител ГИТ связывается через свои Fab домены, стимулируя дополнительное перекрестное сшивание FcRIIa тромбоцитов, агрегацию и активацию. Антитела ГИТ могут также активировать моноциты и тканевой фактор клеток эндотелия на поверхности моноцитов и эндотелийных клеток, способствуя еще более быстрому образованию тромбина.^32,38−41 Дополнительная активация тромбоцитов тромбином и другими высвобожденными агонистами ведет к дальнейшему увеличению числа рецепторов FcRIIA на поверхности тромбоцитов, а это способствует еще большей активации тромбоцитов.^42,43 Эти взаимосвязанные тромботические процессы ведут в итоге к гиперкоагуляции, что для многих пациентов чревато тяжелыми и обширными тромбоэмболическими осложнениями.

Большинство пациентов, страдающих ГИТ, имеют антитела ГИТ IgG типа, хотя можно обнаружить также IgA и IgM антитела ГИТ, а в редких случаях (менее 10%) выявляются только IgA или IgM антитела к Ф4Т4/гепарину.⁴⁴ По крайней мере in vitro, IgA или IgM антитела ГИТ не активируют тромбоциты в присутствии гепарина, что позволяет предположить наличие других факторов, способствующих развитию тромбоцитопении у пациентов.⁴⁵

Ретикулоэндотелийная система выводит нагруженные антителами тромбоциты из циркуляции и предотвращает клиническое проявление ГИТ у большинства пациентов. После прекращения применения гепарина антитела ГИТ постепенно исчезают, а тесты на антитела ГИТ демонстрируют негативную либо слабо положительную реакцию через 100 дней. Если опять этих пациентов подвергнуть гепаринотерапии после исчезновения антител, у большинства из них не произойдет развития ГИТ, поскольку для повторного развития ГИТ необходимо образование антител ГИТ, а это в свою очередь потребует как минимум 5 дней.^35,46

При изучении влияние полиморфизма FcγRIIA на активацию тромбоцитов, индуцированную антителами ГИТ, и развитие заболевания были получены противоречивые результаты.⁴⁷ Только в одном исследовании было высказано предположение о связи между PlA₂ полиморфизмом гликопротеина IIIa и риском тромбоза у пациентов с антителами ГИТ, однако это требует дальнейшего изучения.⁴⁸

Кроме того, поскольку гепарины представляют собой смесь различных мукополисахаридов с очень высокой молекулярной массой, они могут приклеиваться к тромбоцитам, тем самым влияя на их функционирование.

Диагностика и клиническая картина 

Диагностирование ГИТ часто вызывает затруднение, что связано с широким спектром фоновых нарушений, которые являются показателями к гепаринотерапии, а также вследствие параллельного использования других препаратов, которые потенциально могут вести к развитию тромбоцитопении.^49,50 Диагноз ГИТ должен основываться на клинических критериях (тромбоцитопения, тромбоз) и на лабораторных данных (динамика числа тромбоцитов, выявление антител ГИТ).

Мониторинг тромбоцитопении и количества тромбоцитов

Основным проявлением ГИТ является тромбоцитопения или значительное снижение числа тромбоцитов. В одном исследовании, в котором участвовало 809 пациентов с клинически подтвержденным диагнозом ГИТ, тяжесть исходной тромбоцитопении была лучшим прогностическим фактором летального исхода, ампутации или прогрессирования тромботических осложнений.

⁵¹

 В соответствии с последними рекомендациями Американского колледжа торакальных врачей, для пациентов, получающих гепарин, группы высокого риска ГИТ (например, послеоперационные пациенты) или группы умеренного риска ГИТ (например, терапевтические больные или пациенты родильных домов, получающие гепарин в профилактических дозах, или послеоперационные пациенты, получающие профилактику НМГ) рекомендуется проводить мониторинг количества тромбоцитов.

⁵²

Для тех, кто получал гепарин в течение последних 100 дней, определение количества тромбоцитов необходимо провести до начала применения гепарина и спустя 24 часа. Впоследствии определение количества тромбоцитов должно проводиться каждый день для пациентов группы высокого риска и каждые 2-3 дня для пациентов с умеренным риском, начиная с четвертого дня и кончая четырнадцатым (за исключением, если гепарин прекращен раньше). Если у пациента возникают соматические, кардио-респираторные или неврологические симптомы в течение первых 30 мин после внутривенного болюсного введения гепарина, определение количества тромбоцитов должно проводиться немедленно. В случае если в ходе гепаринотерапии развивается тромбоцитопения (количество тромбоцитов ниже 150×10

⁹

/л, или общее число тромбоцитов упало >50%), обычно это происходит на 5-14 день после начала приема гепарина, специалист должен заподозрить ГИТ.

³⁵

Известно, что очень тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов опускается ниже 15-20×10

⁹

/л) обычно не связана с ГИТ. Например, у пациентов после ангиопластики, получавших комбинацию гепарина и антагонистов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, резкое падение числа тромбоцитов до 10 и менее ×10

⁹

/л почти всегда вызвано применением антагонистов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, и не связано с ГИТ.

Анализ временного профиля изменений количества тромбоцитов может представлять определенные затруднения у пост-операционных пациентов вследствие характерного снижения числа тромбоцитов, связанного с операцией приблизительно на 30% от первоначального уровня.⁵³ В данном случае предполагается двухфазная модель содержания тромбоцитов: тромбоцитопения сразу после операции с последующим восстановлением количества тромбоцитов через 6 дней. Повторное падение тромбоцитов дает основания заподозрить ГИТ, что в свою очередь потребует определения антител ГИТ.

Следует обратить внимание на тот факт, что при возникновении необъяснимых тромбозов после недавнего использования гепарина, отсутствие тромбоцитопении не исключает диагноза ГИТ. Более того, есть описание так называемой ГИТ замедленного типа, когда развитие ГИТ происходило в период до 3 недель после применения гепарина.⁵⁴

В случае подозрения на ГИТ дифференцированная диагностика должна включать рассеянную внутрисосудистую коагуляция, вызванную нарушениями, не связанными с ГИТ, сепсис, мультиорганные нарушения и другие причины тромбоцитопении. В качестве причины возникновения тромбоцитопении необходимо также учитывать возможные побочные эффект применения препаратов, таких как, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, антимикробные, нестероидные противовоспалительные препараты и т.д.

Тромбоз

Тромботические осложнения являются наиболее частыми и клинически значимыми проявлениями ГИТ.⁵⁵ Развитие тромбоза непредсказуемо и может произойти в любой момент. Тромбоз, связанный с ГИТ, может локализоваться в любом участке сосудистого русла, однако почти половину всех тромботических осложнений составляют венозные тромбозы в виде тромбозов глубоких вен (часто обширные или двусторонние), тромбоэмболия легочной артерии, тромбозов верхних конечностей в месте прохождения центрального венозного катетера, тромбозов вен надпочечников с гемморагическим инфарктом.^18,55 Фоновые клинические состояния являются определяющими детерминантами локализации тромбозов: венозные тромбозы обычно возникают у пациентов после хирургической операции, а артериальные тромбозы (тромбоз дистальной аорты или больших артерий нижних конечностей) — у пациентов сердечнососудистого профиля.²¹ Образование нового тромба или рост существующего как реакция на профилактические или терапевтические дозы НФГ или НМГ всегда должно вызывать подозрение на предмет ГИТ.

Повреждения кожи (эритема, сопровождаемая центральным некрозом или без него) в местах введения гепарина или острые соматические реакции после внутривенного болюсного введения гепарина, а также рассеянная внутрисосудистая коагуляция могут служить признаками ГИТ.⁵⁶ Хотя сама по себе ГИТ может быть связана с рассеянной внутрисосудистой коагуляцией.⁵⁷ Известно, что повреждения кожи наблюдались у пациентов, не страдавших тромбоцитопенией, но у которых были обнаружены антитела ГИТ.⁵⁸ В случае возникновения боли в брюшной области, гипотензии и жара в ходе гепаринотерапии, сопровождаемых падением числа тромбоцитов, есть вероятность развития острой недостаточности надпочечников, вызванной ГИТ. Венозная гангрена конечностей может развиться у пациентов с ГИТ, принимающих оральные антикоагулянты.⁵⁹ Для всех пациентов с ГИТ, особенно тех, кто страдает множественной патологией, должна проводиться тщательная клиническая и двойная оценка венозных и артериальных тромбозов.

Лабораторное подтверждение диагноза ГИТ

В настоящее время наибольшую распространенность в лабораторной диагностике ГИТ получили два основных типа тестов: тесты активации тромбоцитов (например, тест высвобождения серотонина [SRA]) и антигенные тесты (например, ELISA).

Тесты активации тромбоцитов основываются на активации тромбоцитов донора в присутствии плазмы или сыворотки пациента и гепарина. Тест агрегации тромбоцитов (ТАТ) с использованием богатой тромбоцитами цитратной плазмы обычно применяется для выявления тромбоцит-активирующих антител ГИТ. Однако для повышения чувствительности и специфичности необходимо оптимизировать условия теста, включая использование промытых тромбоцитов. ⁶⁰⁻⁶² Тест гепарин-индуцированной агрегации тромбоцитов, в котором используются промытые тромбоциты основывается на визуальной инспекции агрегации тромбоцитов.

Активацию тромбоцитов, индуцированную антителами ГИТ, можно оценить и другими методами, но «золотым стандартом» лабораторной диагностики ГИТ считается тест высвобождения серотонина. ⁶³ Идея теста такова, что промытые донорские тромбоциты, нагруженные ¹⁴C-серотонином взаимодействуют с сывороткой или плазмой пациентов с подозрением на ГИТ в присутствии низкой (0.1 или 0.2 μ/mL) и высокой концентрации (100 U/mL) гепарина. Антитела анти-Ф4Т, представленные в сыворотке/плазме пациента активируют тромбоциты in vitro , индуцируя высвобождение ¹⁴C- серотонина и гранул тромбоцитов в присутствии низкой концентрации гепарина, а при большой концентрации гепарина реакция подавляется.⁶⁴ Подобный подход придает тесту высокую специфичность.⁵⁹ Положительный результат теста говорит в пользу диагноза ГИТ. Если говорить в общем, то тесты с использованием промытых тромбоцитов (например, SRA и HIPA) более чувствительны, нежели тесты (например, PAT), основанные на использовании богатой тромбоцитами плазме по причине наличия ингибиторных материалов в плазме и примирования промытых тромбоцитов для активации антителами ГИТ. Донорские тромбоциты, известные высокой реактивностью к антителам ГИТ, должны использоваться с целью дальнейшего повышения чувствительности теста.⁶⁰

Антигенные тесты (например, ELISA) позволяют выявлять антитела ГИТ с помощью инкубирования сыворотки или плазмы пациента в лунках, покрытых Ф4Т и гепарином или поливинилсульфонатом (суррогатом гепарина).⁶⁵ Слабым местом данного теста является то, что он выявляет как клинически незначимые (непатогенные), так и клинически значимые (патогенные) антитела. Непатогенные антитела представлены у пациентов, у которых нет клинически подтвержденной ГИТ, подобно тем, что выявляются у кардиохирургических пациентов. Однако, этот тест очень чувствительный (до 99%) с отличной отрицательной прогностической ценностью в отношении ГИТ.^44,66−69 Таким образом, определение антител методом ELISA не может служить подтверждением ГИТ, но при этом отрицательные результаты теста свидетельствуют о крайне слабой вероятности ГИТ.

Ни тест активации тромбоцитов (SRA), ни ELISA, сами по себе не могут служить достаточным основанием для принятия клинического решения в отношении всех случаев ГИТ, обычно рекомендуется использовать их в комбинации. При постановке диагноза ГИТ необходимо всегда принимать во внимание клиническую картину.⁷⁰ Если оба теста отрицательны, диагноз ГИТ можно исключить (с отрицательным прогностическим фактором близким к 100%), и искать другие причины тромбоцитопении. Если оба теста (активации и антигенный) положительны, существует большая вероятность ГИТ. В случае противоречивых результатов обоих тестов, тест активации тромбоцитов может считаться более надежным методом обоснования диагноза ГИТ.

Анализ крови на предмет выявления антител ГИТ должен проводиться всем пациентам с клиническими признаками ГИТ через 5 — 14 дней после начала применения гепарина.⁵² Несмотря на то, что антитела ГИТ определяются в крови в течение нескольких недель применения гепарина, после прекращения применения гепарина анализ крови должен проводиться в максимально короткие сроки, поскольку уровни антител могут уменьшаться достаточно быстро.

Warkentin и Heddle⁷⁰ предложили шкалу «четырех Т» (Таблица 2) для оценки ГИТ, основанную на четырех критериях: (i) тромбоцитопения; (ii) время падения числа тромбоцитов; (iii) тромбоз или другие последствия; и (iv) другие возможные причины тромбоцитопении. Кроме того, была предложена диагностическая шкала для ГИТ после операции на сердце.⁷¹ Последние исследования продемонстрировали целесообразность комбинирования шкалы Т4 и лабораторных тестов при постановке диагноза ГИТ.⁷¹⁻⁷³ Онлайновое анкетирование 44 лабораторий, проведенное Североамериканской ассоциацией специализированных лабораторий выявило большую вариотивность протоколов лабораторных тестов для диагностики ГИТ, что говорит о необходимости приведения к единому виду лабораторного тестирования ГИТ .⁷⁴

Лечение ГИТ

При подозрении на ГИТ ключевым моментом является немедленная отмена гепарина. Если учесть, что ГИТ — это ни что иное как иммунологическая реакция, она может развиться после любой дозы гепарина. Имеются данные, свидетельствующие, что воздействие даже очень малых уровней гепарина, как, например, при использовании покрытых гепарином катетеров или при гепариновых промывках внутривенных линий, может спровоцировать ГИТ.⁷⁵

Само по себе прекращение применения гепарина пациентами, страдающими ГИТ с тромбообразованием и без такового, является недостаточным. ⁴⁷ На деле мы имеем 30 — 50% пациентов с ГИТ, у которых не было диагностировано тромбоза, ассоциированного с ГИТ, но у которых в последствии развились тромбоэмболические осложнения в течение одного месяца после прекращения гепарина, если им не проводилась альтернативная антикоагулянтная терапия.⁷⁶

Альтернативная негепариновая антикоагулянтная терапия немедленного действия должна назначаться сразу после подтверждения диагноза ГИТ или подозрения на него, независимо от наличия или отсутствия тромбоза.⁵¹ При задержке лечения в ожидании лабораторного подтверждения диагноза, частота новых тромбозов была почти в 10 раз больше (например, 6,1% против 0,6%) по сравнению с тем, что наблюдалось среди пациентов, сразу получивших лечение прямым ингибитором тромбина (ПИТ).⁷⁷

Чтобы сделать выбор в пользу каких-либо замещающих препаратов, необходимо учитывать их доступность (которая варьирует в зависимости от страны), клинические особенности ГИТ (венозный или артериальный тромбоз, терапевтическая или профилактическая схема приема), а также клинический состояние пациента (почечная и печеночная функция) (Таблицы 3, 4). Низкомолекулярные гепарины тоже могут индуцировать тяжелую форму ГИТ, однако подобное происходит гораздо реже по сравнению с нефракционированными гепаринами.^22,53,78 Вследствие высокой перекрестной реактивности между гепарином и НМГ (близкой к 100%), НМГ не рекомендованы для лечения пациентов, страдающих ГИТ.^2,52

Основную роль в патогенезе ГИТ играет выработка тромбина, что дает основания говорить о целесообразности использования прямых ингибиторов тромбина и препаратов, обладающих анти-Ха-факторной активностью (например, данапароид), которые ингибируют генерацию тромбина при лечении ГИТ. ПИТ оказывают прямое ингибирующее действие на свободный и связанный с тромбами тромбин. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в настоящее время одобрены к применению три препарата ПИТ, а именно, лепирудин, аргатробан (оба в основном используются при ГИТ) и бивалирудин (применяется главным образом в ангиопластике без ГИТ). Данные препараты обладают фармакологическими свойствами. Кроме указанных ПИТ для лечения ГИТ широкое распространение получил низкомолекулярный гепариноид — динапароид.⁵²

Аргатробан

Аргатробан — низкомолекулярный синтетический ПИТ, производное l-аргинина, который обратимо связывается с активной стороной тромбина. Препарат быстрого действия с периодом полувыведения из плазмы приблизительно 45 минут, выводится в основном гепатобилиарной системой с минимальными почечным клиренсом; и таким образом имеет два основных преимущества при использовании у критически больных пациентов.⁷⁹ Аргатробан в настоящее время одобрен в США для лечения ГИТ и для антикоагуляции во время чрескожной коронарной интервенции, когда гепарин противопоказан. Аргатробан вводится внутривенно как непрерывная инфузия с корректировкой дозы для поддержания активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в диапазоне 1.5 — 3.0 раза выше нормы.⁸⁰

Эффективность аргатробана при лечении ГИТ оценивалась в двух нерандомизированных мультицентровых исследованиях: ARG 911 и ARG 915.^81,82 В обоих исследованиях лечение аргатробаном ассоциировалось со значительным снижением в комплексной конечной точке всех смертей, всех ампутаций конечностей или новых тромбозов (25.6−28%) по сравнению с непараллельными историческими контролями (38.8% в обоих исследованиях). Снижение относительного риска для комплексной конечной точки варьировало в диапазоне от 27.8% до 34.0%. Количество новых тромбозов было ниже у тех, кто получал аргатробан, хотя по смертности, частоте ампутации конечностей и крупных кровотечений достоверных отличий выявлено не было.

В групповом анализе проспективных рандомизированных исследований аргатробана среди пациентов с ГИТ, которые нуждались в чрескожной коронарной интервенции (ЧКИ), количество неблагоприятных реакций была сопоставима с таковой в группе, получавшей гепаринотерапию.⁸³ В последних многоцентровых исследованиях аргатробана с непараллельными контролями было выявлено значительное снижение частоты первичной конечной точки, связанной с тромбозом, у пациентов с заболеванием периферийных артерий, которые нуждались в интервенции (17.7% против 30.6%) и у пациентов с заболеванием коронарной артерии (30% против 50%).^84,85 У пациентов с ГИТ, которым проводилась реваскуляризация нижних конечностей, комплексная конечная точка летального исхода, экстренной реваскуляризации или ампутации конечностей отмечалась у 25% пациентов, получавших лечение аргатробаном, 6% пациентов имели крупные кровотечения.⁸⁶ Полученные данные говорят о том, что аргатробан может быть эффективным и безопасным при лечении пациентов с ГИТ, находящихся на диализе и пациентов с чрескожно имплантированным вспомогательным устройством для левого желудочка.^87,88

Восстановление числа тромбоцитов обычно происходит на 6-7 день после начала применения аргатробана.

⁸⁹

 Определенные меры предосторожности следует принимать, когда на инфузию аргатробана накладывается варфариновая антикоагуляция, т.к. аргатробан вызывает дальнейший значительный рост МНО (INR). Преждевременное прекращение инфузии ПИТ до достижения достаточной варфариновой антикоагуляции может увеличить риск новых тромботических осложнений. Начало варфариновой антикоагуляции следует отложить, пока не восстановиться число тромбоцитов (хотя бы до уровня 150x10

⁹

/l), а витамин К следует давать в случае, если терапия аргатробаном для пациента с выявленным ГИТ должна начинаться после того, как уже начата варфаринотерапия. При оценки того, является ли варфариновый эффект терапевтическим, необходимо учитывать вклад ПИТ на МНО пациента. Как и другие ПИТ лепирудин и бивалирудин также влияют на МНО, хотя и в меньшей степени (особенно лепирудин), подобные аспекты имеют место при наложении лечения другими ПИТ с варфарином.

При применении аргатробана у пациентов с сердечной недостаточностью, многоорганной системной недостаточностью и с тяжелой анасаркой, или у пациентов после операции на сердце, лечение должно начинаться с минимальной дозы с последующей корректировкой дозы под контролем АЧТВ.

⁵²

Лепирудин

Лепирудин представляет собой рекомбинантную форму гирудина и является прямым специфическим и необратимо действующим ингибитором тромбина для внутривенного применения с периодом полувыведения из плазмы от 60 до 80 минут (но он сильно увеличивается при наличии даже слабой почечной недостаточности).⁹⁰ Его самым большим недостатком является необходимость строгого лабораторного мониторинга, при котором контроль АЧТВ должен проводиться каждые 4 часа, пока не будет достигнуто устойчивое состояние в терапевтическом диапазоне. Кроме того, существует риск кровотечения.⁵² Важным моментом является информирование пациентов о том, что они получали лепирудин, поскольку отмечались летальные анафилактические реакции среди пациентов, повторно получавших лепирудин внутривенно.⁹¹ У пациентов с почечной дисфункцией выведение лепирудина нарушено.

По результатам двух проспективных, многоцентровых исследованиях с непараллельными контролями HAT-1 и HAT-2 было установлено, что лепирудин значительно сокращает комбинированную конечную точку летального исхода, ампутации конечности или новых тромбоэмболических осложнений у пациентов с ГИТ-ассоциированным тромбозом по сравнению с непараллельными контролями, однако частота кровотечений в обеих группах идентична.^92,93 Cochran et al оценили протромбиновый индекс у 25 пациентов с ГИТ, получавших лечение только лепирудином, и у 21 пациента, получавших адъювантные ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.⁹⁴ Ангиографический успех был достигнут в 100% случаев у пациентов с одиночной ГИТ (т.е. ГИТ без тромбоза), а клинический успех (отсутствие летального исхода, инфаркта миокарда, инсульта или реваскуляризации целевых сосудов) был достигнут у 92% пациентов.⁷⁶ На основании мета-анализа трех проспективных исследований пациентов с серологически подтвержденной острой ГИТ, лепирудин имел преимущества в профилактике нежелательных реакций по сравнению с контрольной группой.⁷⁶

В одном случае была зарегистрирована успешная антикоагуляция лепирудином у ребенка с ГИТ, пациента кардиохирургии⁹⁵ в ретроспективном сравнительном исследовании лепирудина и данапароида.⁹⁶ Аналогичные результаты наблюдались у пациентов с ГИТ, получавших препарат в терапевтических дозах, но уже в профилактическом режиме пациенты, получающие данапароид имели более высокий риск тромбоэмболических последствий. Данное сравнение неуместно, поскольку профилактическая доза данапароида, использовавшаяся в этом исследовании, была абсолютно неприменима для лечения ГИТ. Тем не менее, более низкое качество данапароида не было подтверждено в другом исследовании с участием критически больных пациентов с ГИТ, которая вероятно играла роль фоновой сопутствующей заболеваемости.⁹⁷ Первичная доза лепирудина должна быть низкой (0.05−0.10 мг/кг/час), особенно при наличии почечной дисфункции, Первый внутривенный болюс следует пропустить за исключением случаев, когда существует угроза жизни или ампутации конечностей.

Бивалирудин

Бивалирудин является синтетическим пептидом, состоящим из двух коротких гирудин пептидных фрагментов с коротким периодом полувыведения из плазмы (25 мин), и метаболизируется в первую очередь посредством протеолитической деградации.Данные, представленные Сampbell et al, говорят о 94% успехе, полученном на 17 пациентах с ГИТ, перенесших чрескожную коронарную интервенцию.⁹⁸ В клинических многоцентровых исследованиях с открытой этикеткой ATBAT, посвященных антикоагулянтной терапии бивалирудином у пациентов с ГИТ при проведении чрескожной коронарной интервенции (ЧКИ), клинический успех ЧКИ, определявшийся как отсутствие летального исхода, экстренных операций шунтирования или инфаркт миокарда с зубцом Q, был достигнут у 96% пациентов, получавших лечение бивалирудином, при этом был отмечен низкий уровень кровотечений, что подтвердило эффективность и безопасность бивалирудина при проведение ЧКИ.⁹⁹ В недавних небольших исследованиях бивалирудин успешно использовался для замещения гепарина у пациентов с ГИТ, которым проводилась кардиоваскулярная хирургия. При этом, в данных исследованиях использовались меняющиеся дозовые режимы, а для мониторинга лечения — разные периоды свертывания.¹⁰⁰ Для лечения ГИТ целесообразным режимом дозировки является 0.15 мг/кг/час с последующей корректировкой для поддержания АЧТВ в диапазоне 1.5 — 2.5 раза выше нормы. Учитывая последние данные о роли бивалирудина при остром коронарном синдроме, включая первичную ЧКИ, использование бивалирудина в клинической практике будет возрастать. Известно, что бивалирудин одобрен в США для использовани при ЧКИ у пациентов с острым или предшествующим ГИТ, но не для других показаний ГИТ, которые составляют подавляющее большинство случаев ГИТ.

Данапароид

Данапароид, гепариноид с преимущественно анти-Ха активностью и некоторой анти- IIa активностью, представляет собой смесь трех гликозаминогликанов (гепарин сульфат, дерматан сульфат и хондроитин сульфат), который проявляет свой антикоагулянтный эффект катализируя инактивацию фактора Xa в присутствии антитромбина. Он обладает уникальной способностью специфического подавления активации тромбоцитов, индуцированной антителами ГИТ, что нехарактерно для других препаратов, используемых при лечении ГИТ.¹⁰¹ Данапароид имеет низкую перекрестную реакцию с антителами ГИТ in vitro, но очень редко in vivo. В США от него отказались в 2002, но во многих европейских и некоторых странах за пределами Европы (например, Канада, Австралия, Новая Зеландия, Южная Африка) препарат одобрен к применению при лечении ГИТ. Для лечения ГИТ, данапароид вводится внутривенно в соответствии со следующим режимом дозировки: болюс 2250Е, с последующей инфузией 400Е/час в течение 4 часов, 300 Е/час в течение 4 часов и затем 200Е/час в течение не менее 5 дней и более, если это клинически обосновано. После начального периода уровень инфузии данапароида корректируется для поддержания концентрации анти-Ха в плазме в диапазоне 0.5−0.8 анти-Ха Е/мл (по стандартной кривой данапароида).¹⁰² При этом, отмечалось значительно меньше крупных кровотечений, если сравнивать с группой, получавшей лепирудин.⁹⁷

Среди всех препаратов, используемых для лечения ГИТ, данапароид является единственным, чья эффективность и безопасность была подтверждена проспективными рандомизированными контролируемыми исследованиями.

¹⁰³

 Кроме того, эффективность данапароида в предотвращении новых, прогрессирующих или рецидивирующих тромбозов (включая тромботическую смерть), или ампутации конечностей была выявлена при сравнении с контрольной группой, получавшей анкрод (дефибриногенированный змеиный яд) и/или кумарин (исследование с непараллельными контролями).

¹⁰⁴

 О клинической применимости данапароида при лечении ГИТ свидетельствуют опубликованные Magnani и Gallus результаты лечения 1478 пациентов.

¹⁰⁵

Фондапаринукс

Фондапаринукс является синтетическим пентасахаридом с сильными непрямыми игибирующими свойствами анти-Xa. Он имеет такую же структуру как и пентасахаридные компоненты НФГ и НМГ, но не имеет существенной перекрестной реактивности с антителами ГИТ. Риск развития ГИТ у пациентов, получающих фондапаринукс очень низкий.

¹⁰⁶

 Однако, недавно был зарегистрирован случай тромбоцитопении, вызванной применением фондапаринукса в предшествующей НМГ-индуцированной ГИТ. Фондапаринукс не требует мониторинга количества тромбоцитов. До настоящего времени очень ограниченное число пациентов с ГИТ получали лечение фондапаринуксом.

^107,108

 Несмотря на относительно низкую стоимость фондапаринукса, использование данного препарата для лечения не может быть рекомендовано, во всяком случае до того, как будут представлены дополнительные данные в пользу его эффективности и безопасности.

^107,108

Другие виды лечения

В отличие от лечения тромбозов, не связанных с ГИТ, при котором часто начинают давать варфарин в течение 24 часов после начала НФГ, НМГ, или фондапаринукса, при ГИТ важно отсрочить варфаринотерапию, пока количество тромбоцитов не восстановится до уровня не менее 150×10⁹/л. Восстановление тромбоцитов служит показателем того, что ГИТ ассоциированный острый тромбоцит поглощающий тромботический процесс находится под контролем. Начало варфаринотерапии до установления контроля над тромбозом пока у пациента сохраняется тромбоцитопения и гиперкоагуляция возникает риск преципитирующей венозной гангрены конечности в результате резкого снижения уровней протеина С и протеина S. В случае необходимости (например, длительного лечения тромбоза глубоких вен) варфарин следует начинать, пока пациент получает альтернативное антикоагулянтное лечение (ПИТ или данапароид), с не менее чем 4−5-дневным совмещением. Более того, альтернативные антикоагулянты нельзя прекращать, пока два МНО (с интервалом в 24 часа) не будут в целевом интервале, а количество тромбоцитов не достигнет устойчивого плато в диапазоне нормальных значений. Учитывая короткий период полувыведения ПИТ (по отношению к данапароиду), крайне важно не прекращать терапию ПИТ преждевременно. ПИТ, особенно аргатробан, значительно продлевает МНО свыше 2.0 даже если эффект варфарина субтерапевтический. Прекращение ПИТ приведет к снижению МНО ниже терапевтического уровня, и у пациента появится риск рецидива или прогрессирования тромбоза. После прекращения ПИТ или данапароида варфаринотерапию продолжают в течение 3−6 месяцев или дольше, если это клинически обосновано. В случае отсутствия тромбоза (ГИТ с изолированной тромбоцитопенией), который нуждался бы в длительной варфаринотерапии, альтернативное лечение антикоагулянтами может быть прервано после восстановления числа тромбоцитов.

При лечении ГИТ следует избегать трансфузии тромбоцитов. Несмотря на то, что недавно была продемонстрирована «безопасность» этой манипуляции на 4 пациентах с клиническим подозрением на ГИТ и положительным SRA, для подтверждения того, что трансфузия тромбоцитов действительно безопасна, необходимы дополнительные факты.¹⁰⁹ ГИТ представляет собой гиперкоагуляцию, вызванную интенсивной активацией тромбоцитов. Инфузия тромбоцитов пациенту с ГИТ равносильна подливанию масла в огонь. Кроме того, немало пациентов с ГИТ страдают от тяжелых нежелательных последствий после трансфузии (неопубликованные данные Chong).

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa не обладают прямым антикоагуляционным эффектом и не ингибируют активацию, вызванную рецепторами Fc. Добавление ингибитора гликопротеина IIb/IIIa к агратробану у ГИТ пациентов с острым коронарным синдромом, которым проводилась ЧКИ не дало дополнительных клинических преимуществ, но ассоциировалось с тенденцией роста частоты крупных кровотечений (5.8% пациентов в группе ингибитора гликопротеина IIa/IIIb против 0 пациентов в группе аргатробана).¹¹⁰ По этим причинам, ингибиторы гликопротеина IIa/IIIb не могут использоваться в качестве монотерапии при ГИТ, а должны с осторожностью применяться в комбинации с другими антикоагулянтами.

Прямые ингибиторы Xa перорального применения подобные ривароксабану или апиксабану являются пероральными антикоагулянтами нового поколения для профилактики и лечения тромбоэмболических нарушений. Данные лекарственные препараты не обладают перекрестной реактивностью с антителами ГИТ и могут в принципе использоваться для лечения ГИТ, однако на данный момент нет информации относительно их использования при лечении пациентов с ГИТ.

Дротрекогин альфа (активированный) является рекомбинантной формой активированного протеина С человека, который влияет на ингибирование факторов Va и VIIIa (кофакторов факторов IXa и Xa) и обладает антитромботическим, антивоспалительным и профибринолитическим действием. Дротрекогин одобрен в Северной Америке для лечения тяжелой формы сепсиса. В публикации Rubeiz et al. отмечалось успешное использование данного препарата у пациентов с ГИТ и тромботическими осложнениями с тяжелым сепсисом и шоком.

¹¹¹

 После прекращения гепарина дрокекагин альфа (активированный) использовался в качестве единственного антитромботического препарата с успешным результатом (пациент остался жив с сохраненными конечностями). Тем не менее, использование данного препарата нового поколения для лечения ГИТ не рекомендуется, пока не будут получены данные в поддержку его эффективности и безопасности.

Последующее лечение

Повторное использование гепарина

Антитела ГИТ обычно исчезают приблизительно через 100 дней после начала ГИТ, и кратковременное воздействие гепарина после этого нежелательно, поскольку может привести к рецидиву ГИТ. Обычно рекомендуется избегать применения гепарина у подобных пациентов. Если назначена гепаринотерапия, отсутствие антител должно быть подтверждено тестом чувствительности, и гепарин должен применяться только короткое время. Последние данные свидетельствуют о том, что повторное применение гепарина может быть эффективным при лечении пациентов с подострым ГИТ с положительным тестом ферментного иммуноанализа для антител ГИТ, но отрицательным тестом активации промытых тромбоцитов.

Таким образом, НФГ рекомендуется для пациентов с ГИТ в анамнезе, которым проводится операция на сердце или сосудах. Однако, при необходимости продолжительной антикоагулянтной терапии, они должны получать альтернативные негепариновые антикоагулянты, например ПИТ.

Пациенты с ГИТ, которые нуждаются в операции на сердце или коронарных интервенциях

По возможности, операцию на сердце или коронарную интервенцию следует отложить, пока не восстановится количество тромбоцитов и из крови не будут выведены антитела ГИТ.¹¹² С другой стороны, НФГ является в настоящее время антикоагулянтом выбора при операциях шунтирования на сердце у пациентов без ГИТ. По этим причинам, для пациентов с ГИТ в анамнезе без антител ГИТ или с антителами ГИТ, выявленными методом ELISA, но не выявленными тестом активации промытых тромбоцитов, во время операции на сердце необходимо использовать НФГ.⁵²

Если пацент нуждается в операции на сердце, но у него отмечается острая форма ГИТ, когда выявляются антитела с помощью теста активации промытых тромбоцитов, Американский колледж торакальных врачей рекомендует следующие подходы, в порядке убывания преференции: (1) отложить операцию, если это клинически возможно, пока не восстановится уровень тромбоцитов, и не будут определяться антитела, а затем использовать НФГ, или (2) использовать бивалирудин во время кардиопульмонарного шунтирования, или (3) в ходе аорто-коронарного шунтирования без аппаротов искусственного кровообращений использовать лепирудин, или (3) использовать НФГ плюс антитромбоцитарный препарат эпопростенол или НФГ плюс антитромбоцитарный препарат тирофибан или использовать динапароид.⁵¹ Если используется НФГ, он должен использоваться только во время операции, а альтернативный антикоагулянт должен использовать, если возникает необходимость до операции и после нее.⁵²

Бивалирудин, аргатробан, лепирудин или данапароид рекомендованы для пациентов с предшествующей ГИТ, кому необходима ЧКИ.⁵² Негепариновые антикоагулянты продемонстрировали свою эффективность при ГИТ у пациентов со вспомогательным средством левого желудочка (около 4.5%).¹¹³

Заключение

Гит представляет собой легко распознаваемую серьезную побочную реакцию на препарат, связанную с применением гепарина. Негепариновые антикоагулянты, применение которых не индуцирует ГИТ приходят на смену гепарину в клинической практике. Если подобная тенденция будет продолжаться, частота развития ГИТ будет неуклонно снижаться, и в конце концов риск возникновения ГИТ может совсем сойти на нет. Но пока ГИТ имеет место быть и продолжает нести потенциальную угрозу жизни, что требует оперативной диагностики и лечения.

Список использованной литературы

1. Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis and management. Br J Haematol. 2003;121:535−55.
2. Chong BH. Heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost. 2003;1:1471−8.
3. Salzman EW, Rosenberg RD, Smith MH, et al. Effect of heparin and heparin fractions on platelet aggregation. J Clin Invest. 1980;65:64−73.
4. Fabris F, Fussi F, Casonato A, et al. Normal and low molecular weight heparins: interaction with human platelets. Eur J Clin Invest 1983;13:135−9.
5. Chong BH, Ismail F. Mechanism of heparin-induced platelet aggregation. Eur J Haematol. 1989;43:245−251.
6. Baldwin ZK, Spitzer AL, Ng VL, et al. Contemporary standards for the diagnosis and treatment of heparin-induced thrombocytopenia (HIT). Surgery. 2008;143:305−12.
7. Chong BH, Castaldi PA. Platelet pro-aggregating effect of heparin. Possible mechanism for non-immune heparin-induced thrombocytopenia. Aust NZ J Med. 1986;16:715−716.
8. Burgess JK, Chong BH. The platelet proaggregating and potentiating effects of unfractionated heparin, low molecular weight heparin and heparinoid in intensive care patients and healthy controls. Eur J Haematol. 1997;58:279−285.
9. Chong BH, Pitney WR, Castaldi PA. Heparin-induced thrombocytopenia: association of thrombotic complications with heparin-dependent IgG antibody that induces thromboxane synthesis in platelet aggregation. Lancet. 1982;2:1246−9.
10. Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. N Engl J Med. 1995;332:1374−6.
11. Jang IK, Hursting MJ. When heparins promote thrombosis: review of heparin-induced thrombocytopenia. Circulation. 2005;11:2671−83.
12. Walenga JM, Jeske WP, Messmore HL. Mechanisms of venous and arterial thrombosis in heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Thrombolysis. 2000;10:S13-S20.
13. Amiral J, Peynaud-Debayle E, Wolf M, et al. Generation of antibodies to heparin-PF4 complexes without thrombocytopenia in patients treated with unfractionated or low-molecular weight heparin. Am J Hematol. 1996;52:90−5.
14. Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis, frequency, avoidance and management. Drug Safety. 1997;17:325−41.
15. Francis JL, Palmer III GJ, Moroose R, et al. Comparison of bovine and porcine heparin in heparin antibody formation after cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 2003;75:17−22.
16. Warkentin TE, Kelton JG. A 14-year study of heparininduced thrombocytopenia. Am J Med. 1996;101:502−7.
17. Hirsh J, Heddle N, Kelton JG. Treatment of heparin-induced thrombocytopenia: a critical review. Arch Intern Med. 2004;164:361−9.
18. King DJ, Kelton JG. Heparin-associated thrombocytopenia. Ann Intern Med. 1984;100:535−40.
19. Warkentin TE. Clinical presentation of heparin-induced thrombocytopenia. Semin Hematol. 1998;35:9−16.
20. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin induced thrombocytopenia and cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 2003;76:638−48.
21. Warkentin TE. Heparin induced thrombocytopenia: a ten-year retrospective. Annu Rev Med. 1990;50:129−47.
22. Dager WE, White RH. Pharmacotherapy of heparin-induced thrombocytopenia. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:919 −940.
23. Oliveira GB, Crespo EM, Becker RC, et al. Complications After Thrombocytopenia Caused by Heparin (CATCH) Registry Investigators. Incidence and prognostic significance of thrombocytopenia in patients treated with prolonged heparin therapy. Arch Intern Med. 2008;168:94−102.
24. Elalamy I, Le Gal G, Nachit-Ouinekh F, et al. Heparin-Induced Thrombocytopenia: An Estimate of the Average Cost in the Hospital Setting in France. Clin Appl Thromb Hemost. 2008 Jun 10. [Epub ahead of print]
25. Greinacher A, Po¨tzsch B, Amiral J, et al. Heparin-associated thrombocytopenia: isolation of the antibody and characterization of a multimolecular PF4—heparin complex as the major antigen. Thromb Haemost. 1994;71:247−51.
26. Visentin GP, Ford SE, Scott JP, et al. Antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis are specific for platelet factor 4 complexed with heparin or bound to endothelial cells. J Clin Invest. 1994;93:81−8.
27. Suh JS, Aster RH, Visentin GP. Antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis recognize different epitopes on heparin:platelet factor 4. Blood. 1998;91:916−22.
28. Warkentin TE, Kelton JG. Temporal aspects of heparininduced thrombocytopenia. N Engl J Med. 2001;344:1286−92.
29. Chong BH, Ismail F, Chesterman CN, et al. Heparin-induced thrombocytopenia: Mechanism of interaction of the heparin-dependent antibody with platelets. Brit J Haematol. 1989;73:235−240.
30. Chong BH, Grace CS, Rozenberg MC. Heparin-induced thrombocytopenia: Effects of heparin platelet antibody on platelets. Brit J Haem. 1981;49:531−540.
31. Newman P, Chong BH. Heparin-induced thrombocytopenia: New Evidence for the Dynamic Binding of Purified anti-PF4-heparin Antibodies to Platelets and the Resulting Activation. Blood. 2000;96:182−187.
32. Arepally GM, Mayer IM. Antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia stimulate monocytic cells to express tissue factor and secrete interleukin-8. Blood. 2001;98:1252−4.
33. Anderson CL, Chacko GW, Osborne JM, et al. The Fc receptor for immnoglobulin G (Fc gamma RII) on human platelets. Semin Thromb Hemost. 1995;21:1−9.
34. Chong BH, Pilgrim RL, Cooley MA, Chesterman CN. Increased expression of platelet IgG Fc receptors in heparin induced thrombocytopenia. Blood, 1993: 81:988−993.
35. Amiral J, Wolf M, Fischer A, et al. Pathogenicity of IgA and/or IgM antibodies to heparin-PF4 complexes in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Br J Haematol. 1996;92:954−9.
36. Lubenow N, Kempf R, Eichner A, et al. Heparin-induced thrombocytopenia: temporal pattern of thrombocytopenia in relation to initial use or reexposure to heparin. Chest. 2002;122:37−42.
37. Burgess JK, Lindeman R, Chesterman CN, et al. Single amino acid mutation of Fcg receptor predisposes to the development of heparin-induced thrombocytopenia. Brit J Haematol. 1995;91:761−766
38. Harris K, Nguyen P, Van Cott EM. Platelet PlA2 Polymorphism and the risk for thrombosis in heparin-induced thrombocytopenia. Am J Clin Pathol. 2008;129:282−6.
39. Stephan F, Hollande J, Richard O, et al. Thrombocytopenia in a surgical ICU. Chest. 1999;115:1363−70.
40. Kelton JG, Hursting MJ, Heddle N, et al. Predictors of clinical outcome in patients with heparin-induced thrombocytopenia treated with direct thrombin inhibition. Blood Coagul Fibrinolysis. 2008;19:471−5.
41. Warkentin TE, Roberts RS, Hirsh J, et al. An improved definition of immune heparin-induced thrombocytopenia in postoperative orthopedic patients. Arch Intern Med. 2003;163:2518−24.
42. Warkentin TE, Kelton JG. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. Ann Intern Med. 2001;135:502−6.
43. Girolami B, Prandoni P, Stefani PM, et al. The inci­dence of heparin-induced thrombocytopenia in hos­pitalized medical patients treated with subcutaneous unfractionated heparin: a prospective cohort study. Blood. 2003;101:2955−9.
44. Bartholomew JR, Begelman SM, Almahameed A. Heparin-induced thrombocytopenia. Principles for early recognition and management. Cleve Clin J Med. 2005;72(Suppl):S31−6.
45. Warkentin TE, Bernstein RA. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia and cerebral thrombosis after a single administration of unfractionated heparin. N Engl J Med. 2003;348:1067−9.
46. Warkentin TE. Heparin-induced skin lesions. Br J Haematol. 1996;92:494−7.
47. Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia: IgG-mediated platelet activation, platelet microparticle generation, and altered procoagulant/anticoagulant balance in the pathogenesis of thrombosis and venous limb gangrene complicating heparin-induced thrombocytopenia. Transfus Med Rev. 1996;10:249−58.
48. Chong BH, Burgess J, Ismail F. The clinical usefulness of the platelet aggregation test for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemostas. 1993;69:344−350.
49. Pouplard C, Amiral J, Borg JY, et al. Decision analysis for use of plate­let aggregation test, carbon 14-serotonin release assay, and heparin-platelet factor 4 enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of heparin-induced throm­bocytopenia. Am J Clin Pathol. 1999;111:700−6.
50. Greinacher A, Amiral J, Dummel V, et al. Laboratory diagnosis of heparin-associated thrombocytopenia and comparison of platelet aggregation test, heparin-induced platelet activation test, and platelet factor 4/heparin enzyme-linked immunosorbent assay. Transfusion. 1994;34:381−5.
51. Sheridan D, Carter C, Kelton JG. A diagnostic test for heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 1986;67:27−30.
52. Kelton JG. The pathophysiology of heparin induced thrombocytopenia. Chest. 2005;127:9S-20S.
53. Amiral J, Bridey F, Dreyfus M, et al. Platelet factor 4 complexed to heparin is the target for antibodies gene­rated in heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost. 1992;68:95−6.
54. Fohlen-Walter A, De Maistre E, Mulot A, et al. Does negative heparin-platelet factor 4 enzyme-linked immunosorbent assay effectively exclude heparin-induced thrombocytopenia? J Thromb Haemost. 2003;1:1844−5.
55. Trossaert M, Gaillard A, Commin PL, et al. High incidence of anti-heparin/platelet factor 4 antibodies after cardiopulmonary bypass surgery. Br J Haematol. 1998;101:653−5.
56. Greinacher A, Juhl D, Strobel U, et al. Heparin-induced thrombocytopenia: a prospective study on the incidence, platelet-activating capacity and clinical significance of antiplatelet factor 4/heparin antibodies of the IgG, IgM, and IgA classes. J Thromb Haemost. 2007;5:1666−73.
57. Warkentin TE, Heddle NM. Laboratory diagnosis of immune heparin-induced thrombocytopenia. Curr Hematol Rep. 2003;2:148−57.
58. Gruel Y, Régina S, Pouplard C. Usefulness of pretest clinical score (4Ts) combined with immunoassay for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Curr Opin Pulm Med. 2008;14:397−402.
59. Denys B, Stove V, Philippé J, et al. A clinical-laboratory approach contributing to a rapid and reliable diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Res. 2008;123:137−45.
60. Price EA, Hayward CP, Moffat KA, et al. Laboratory testing for heparin-induced thrombocytopenia is inconsistent in North America: a survey of North American specialized coagulation laboratories. Thromb Haemost. 2007;98:1357−61.
61. Laster JL, Nichols WK, Silver D. Thrombocytopenia associated with heparin-coated catheters in patients with heparin-associated antiplatelet antibodies. Arch Intern Med. 1989;149:2285—2287.
62. Lubenow N, Eichler P, Lietz T, et al. Lepirudin for prophylaxis of thrombosis in patients with acute isolated heparin-induced thrombocytopenia: an analysis of 3 prospective studies. Blood. 2004;104:3072−7.
63. Greinacher A, Eichler P, Lubenow N, et al. Heparin-induced thrombocytopenia with thromboembolic complications: meta-analysis of 2 prospective trials to assess the value of parenteral treatment with lepirudin and its therapeutic aPTT range. Blood. 2000;96:846−51.
64. Lewis BE, Matthai WH Jr, Cohen M, et al. ARG-216/310/311 Study Investigators. Argatroban anticoagulation during percutaneous coronary intervention in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Catheter Cardiovasc Interv 2002;57:177−84.
65. Gray A, Wallis DE, Hursting MJ, et al. Argatroban therapy for heparin-induced thrombocytopenia in acutely ill patients. Clin Appl Thromb Hemost. 2007;13:353−61.
66. Jang IK, Hursting MJ, McCollum D. Argatroban therapy in patients with coronary artery disease and heparin-induced thrombocytopenia. Cardiology. 2008;109:172−6.
67. Baron SJ, Yeh RW, Cruz-Gonzalez I, et al. Efficacy and safety of argatroban in patients with heparin induced thrombocytopenia undergoing endovascular intervention for peripheral arterial disease. Catheter Cardiovasc Interv. 2008;72:116−20.
68. Matsuo T, Wanaka K. Management of uremic patients with heparin-induced thrombocytopenia requiring hemodialysis. Clin Appl Thromb Hemost. 2008;14:459−64.
69. Webb DP, Warhoover MT, Eagle SS, et al. Argatroban in short-term percutaneous ventricular assist subsequent to heparin-induced thrombocytopenia. J Extra Corpor Technol. 2008;40:130−4.
70. Bartholomew JR, Pietrangeli CE, Hursting MJ. Argatroban anticoagulation for heparin-induced thrombocytopenia in elderly patients. Drugs Aging. 2007;24:489−99.
71. Greinacher A, Lubenow N. Recombinant hirudin in clinical practice: focus on lepirudin. Circulation 2001;103:1479−84.
72.  Greinacher A, Lubenow N, Eichler P. Anaphylactic and anaphylactoid reactions associated with lepirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation. 2003;108:2062−5.
73. Cochran K, DeMartini TJ, Lewis BE, et al. Use of lepirudin during percutaneous vascular interventions in patients with heparininduced thrombocytopenia. J Invasive Cardiol. 2003;15:617−21.
74. Knoderer CA, Knoderer HM, Turrentine MW, et al. Lepirudin anticoagulation for heparin-induced thrombocytopenia after cardiac surgery in a pediatric patient. Pharmacotherapy. 2006;26:709−712.
75. Farner B, Eichler P, Kroll H, et al A. A compari­son of danaparoid and lepirudin in heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost. 2001;85:950−7.
76. Campbell KR, Mahaffey KW, Lewis BE, et al. Bivalirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia undergoing percutaneous coronary intervention. J Invasive Cardiol. 2000;12(Suppl):14F-9F.
77. Czosnowski QA, Finks SW, Rogers KC. Bivalirudin for patients with heparin-induced thrombocytopenia undergoing cardiovascular surgery. Ann Pharmacother. 2008;42:1304−9.
78. Chong BH, Ismail F, Cade J, et al. Heparin-induced thrombocytopenia: Studies with a new low molecular weight heparinoid, Org 10−172. Blood. 1989;73:1592—1596.
79. Franchini M. Heparin-induced thrombocytopenia: an update. Thromb J. 2005;3:14.
80. Chong BH, Gallus AS, Cade JF, et al. Prospective randomised open-label comparison of danaparoid with dextran 70 in the treatment of heparin-induced thrombocytopaenia with thrombosis: a clinical outcome study. Thromb Haemost. 2001;86:1170−5.
81. Lubenow N, Warkentin TE, Greinacher A, et al. Results of a systematic evaluation of treatment outcomes for heparin-induced thrombocytopenia in patients receiving danaparoid, ancrod, and/or coumarin explain the rapid shift in clinical practice during the 1990s. Thromb Res. 2006;117:507−15.
82. Magnani HN, Gallus A. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT). A report of 1,478 clinical outcomes of patients treated danaparoid (Orgaran) from 1983 to mid-2004. Thromb Haemost 2006;95:967−81.
83. Lobo B, Finch C, Howard A, et al. Fondaparinux for the treatment of patients with acute heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost. 2008;99:208−14.
84. Rota E, Bazzan M, Fantino G. Fondaparinux-related thrombocytopenia in a previous low-molecular-weight heparin (LMWH) -induced heparin-induced thrombocytopenia (HIT). Thromb Haemost. 2008;99:779−81.
85. Hopkins CK, Goldfinger D. Platelet transfusions in heparin-induced thrombocytopenia: a report of four cases and review of the literature. Transfusion. 2008;48:2128−32.
86. Cruz-Gonzalez I, Sanchez-Ledesma M, Baron SJ, et al. Efficacy and safety of argatroban with or without glycoprotein IIb/IIIa inhibitor in patients with heparin induced thrombocytopenia undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome. J Thromb Thrombolysis. 2008;25:214−8.
87. Kerendi F, Thourani VH, Puskas JD, et al. Impact of heparin-induced thrombocytopenia on postoperative outcomes after cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 2007;84:1548−53; discussion 1554−5.

11.          Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al. Heparin induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med. 1995;332:1330-5.

21.          Gruel Y, Pouplard C, Nguyen P, et al. French Heparin-Induced Thrombocytopenia Study Group. Biological and clinical features of low-molecular-weight heparin-induced thrombocytopenia. Br J Haematol. 2003;121:786-92.

23.          Matsuo T, Tomaru T, Kario K, et al. HIT Research Group of Japan. Incidence of heparin-PF4 complex antibody formation and heparin-induced thrombocytopenia in acute coronary syndrome. Thromb Res 2005;115:475 - 81.

24.          Ohman EM, Granger CB, Rice L, et al.. Identification, diagnosis and treatment of heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis: a registry of prolonged heparin use and thrombocytopenia among hospitalized patients with and without cardiovascular disease. The Complication After Thrombocytopenia Caused by Heparin (CATCH) registry steering committee. J Thromb Thrombolysis. 2005;9:11-9.

26.          Kappers-Klunne MC, Boon DM, et al. Heparin induced thrombocytopenia and thrombosis: a prospective analysis of the incidence in patients with heart and cerebrovascular diseases. Br J Haematol. 1997;96:442-6.

29.          Smythe MA, Koerber JM, Fitzgerald M, et al. The financial impact of heparin-induced thrombocytopenia. Chest. 2008;134:568-73.

34.          Ziporen L, Li ZQ, Park KS, et al. Defining an antigenic epitope on platelet factor 4 associated with heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 1998;92:3250-9.

39.          Blank M, Shoenfeld Y, Tavor S, et al. Anti-platelet factor 4/heparin antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia provoke direct activation of microvascular endothelial cells. Int Immunol. 2002;14:121–9.

41.          Pouplard C, Iochmann S, Renard B, et al. Induction of monocyte tissue factor expression by antibodies to heparin-platelet factor 4 complexes developed in heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 2001;97:3300-2.

45.          Amiral J, Marfaing-Koka A, Wolf M, et al. Presence of autoantibodies to interleukin-8 or neutrophil-activating peptide-2 in patients with heparin-associated thrombocytopenia. Blood. 1996;88:410-6.

49.          George JN, Raskob GE, Shah SR, et al. Drug-induced thrombocytopenia: a systematic review of published case reports. Ann Intern Med. 1998;129:886-90.

52.          Warkentin TE, Greinacher A, Koster A, et al. American College of Chest Physicians. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):340S-380S.

66.          Regnault V, de Maistre E, Carteaux JP, et al. Platelet activation induced by human antibodies to interleukin-8. Blood. 2003;101:1419-21.

71.          Lillo-Le Louët A, Boutouyrie P, Alhenc-Gelas M, et al. Diagnostic score for heparin-induced thrombocytope nia after cardiopulmonary bypass. J Thromb Haemost. 2004;2:1882-8.

78.          Walenga JM, Jeske WP, Prechel MM, et al. Decreased prevalence of heparin-induced thrombocytopenia with low-molecular-weight heparin and related drugs. Semin Thromb Hemost. 2004;30(suppl 1):69-80.

79.          Yeh RW, Jang IK. Argatroban: update. Am Heart J. 2006;151:1131-8.

80.          Gosselin RC, Dager WE, King JH, et al. Effect of direct thrombin inhibitors, bivalirudin, lepirudin, and argatroban, on prothrombin time and INR values. Am J Clin Pathol. 2004;121:593–9.

81.          Lewis BE, Wallis DE, Leya F, et al. Argatroban-915 Investigators. Argatroban anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Arch Intern Med 2003;163:1849-56.

82.          Lewis BE, Wallis DE, Berkowitz SD, et al. ARG-911 Study Investigators. Argatroban anticoagulant therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation. 2001;103:1833-43.

92.          Greinacher A, Janssens U, Berg G, et al. Lepirudin (recombinant hirudin) for parenteral anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Heparin-Associated Thrombocytopenia Study (HAT) investigators. Circulation. 1999;100:587-93.

93.          Greinacher A, Völpel H, Janssens U, et al. Lepirudin provides safe and effective anticoagulation in patients with heparininduced thrombocytopenia: a prospective study. Circulation. 1999;99:73-80.

97.          Tardy-Poncet B, Tardy B, Reynaud J, et al. Efficacy and safety of danaparoid sodium (ORG 10172) in critically ill patients with heparin-associated thrombocytopenia. Chest. 1999;115:1616-20.

99.          Mahaffey KW, Lewis BE, Wildermann NM, et al. The anticoagulant therapy with bivalirudin to assist in the performance of percutaneous coronary intervention in patients with heparininduced thrombocytopenia (ATBAT) study. J Invasive Cardiol 2003;15:611 - 6167.

106.        Warkentin TE, Cook RJ, Marder VJ, et al. Anti-platelet factor 4/heparin antibodies in orthopedic surgery patients receiving antithrombotic prophylaxis with fondaparinux or enoxaparin. Blood. 2005;106:3791-6.

111.        Rubeiz GJ, Marrone CM, Leclerc JR. Treatment of heparin-induced thrombocytopenia with drotrecogin alfa (activated). Pharmacotherapy. 2006;26:428-34.

 

 

ДиспаНсеризация населения: исторические и

современные аспекты

 

М.В. Щавелева, Т.Н. Глинская, Э.А.Вальчук

Диспансеризация населения — конкретный метод профилактики заболеваний с целью сохранения и укрепления здоровья населения путем раннего активного выявления заболеваний, выявления лиц, имеющих факторы риска, своевременного проведения необходимых лечебно-оздоровительных мероприятий на основе систематического врачебного наблюдения на протяжении всей жизни человека [1].

Диспансерный метод — совокупность форм работы лечебно-профилактических организаций (ЛПО), синтезирующих профилактические и лечебные мероприятия [1,2].

 «Диспансер» (фр. dispensaire) — специальная лечебно-профилактическая организация (ЛПО), оказывающая медицинскую помощь определенным контингентам населения и осуществляющее систематическое наблюдение за состоянием их здоровья [3]. Термин стал применяться в XYIII веке по отношению к определенным видам учреждений, основной задачей которых явилось вычленение (лат. dispenso — распределяю) из общего потока пациентов с определенной нозологией для оказания им медицинской помощи (специализированной — в современном понимании).

Можно предположить, что стимулом для проведения диспансеризации населения в СССР выступил успешный опыт борьбы с так называемыми социальными болезнями. В годы Гражданской войны и послевоенной разрухи, когда заболеваемость социальными болезнями резко возросла, справиться с ними помогла такая организационная форма медицинского обеспечения населения как диспансер. Для оказания помощи больным туберкулезом, кожно-венерическими заболеваниями и прочими социально значимыми болезнями активно создавались специализированные диспансеры со следующими методами работы: активное раннее выявление «профильных» больных, их патронаж и лечение, проведение профилактических мероприятий, в т.ч. и через изучение условий труда и быта заболевших. Эффективность данной работы, по сути, и привела к мысли о необходимости внедрения диспансерного метода в деятельность всех лечебных учреждений.

С1923 г. в Москве началось проведение диспансеризации, в основу которой были положены массовые профилактические осмотры рабочих, только в1926 г. такими осмотрами было охвачено порядка 400 тыс. человек(!). Однако из-за неготовности медицинских работников, скромной материально-технической базы здравоохранения эффективность от данной работы была гораздо ниже, чем от деятельности специализированных диспансеров.

Отчасти поэтому в конце 20-х — в 30-е годы была введена такая организационная форма медицинского обеспечения населения как единый диспансер. Он объединял специальные диспансеры, поликлинику и прочие территориальные лечебно-профилактические учреждения. Диспансерный метод стал активно внедряться в деятельность всех лечебных учреждений, однако контингенты, в отношении которых проводилась диспансеризация, стали строго ограничиваться.

В1938 г. появился приказ Наркомздрава РСФСР, обязавший медиков вести учет и систематическое диспансерное наблюдение часто и длительно болеющих.

В1954 г. Министерством здравоохранения СССР было издано инструктивно-методическое письмо по проведению диспансеризации взрослого населения, определившее технологию проведения диспансеризации в современном понимании: кто подлежит диспансеризации, с какими нозологическими формами, сроки контрольных обследований. Определение сроков контрольных обследований положило начало системе динамического наблюдения.

В 60−80-е гг. прошлого века были заложены основы системы массовой (всеобщей) диспансеризации населения: упорядочены контингенты, подлежащие диспансеризации, значительно увеличено число лиц, состоящих под диспансерным наблюдением (½ — 2/3 населения СССР); эффективность проводимой «контингентной» диспансеризации повысилась за счет активного внедрения лечебно-оздоровительных мероприятий.

Одним из важнейших документов, системно обобщивших работу предыдущих периодов, стал приказ Министерства здравоохранения СССР от 30 мая1986 г. №770 «О порядке проведения всеобщей диспансеризации населения» [4]. Он положил начало широкомасштабной всесоюзной ежегодной диспансеризации населения. Приказом впервые утверждалась четко разработанная схема диспансеризации больных почти для 200 нозологических форм заболеваний: участие врачей различных специальностей; частота наблюдения; наименование и частота диагностических исследований, а также основные лечебно-оздоровительные мероприятия.

В современном понимании документ может рассматриваться как утвержденные руководством отрасли протоколы диспансерного наблюдения за лицами с той или иной патологией.

Кроме того, содержание приказа позволяло:

а) рассматривать диспансеризацию как технологический процесс, состоящий из трех основных и взаимосвязанных фаз: осмотр, проведение лечебно-оздоровительных мероприятий, динамическое наблюдение;

б) анализировать качество диспансерной работы на высоком методическом уровне: с точки зрения структурного (наличие необходимой кадровой и ресурсной базы), технологического (наличие разработанных технологий работы с контингентами) и результативного компонента качества.

Возможности диспансеризации никогда не вызывали сомнения у специалистов. Многократные попытки вернуться к всеобщей диспансеризации — каждый раз на качественно новом уровне, с попыткой предложить соответствующую времени организационно-методическую ее модель — говорили о заинтересованности в ее проведении. Организаторы здравоохранения увидели в диспансеризации возможность как можно больше узнать о состоянии здоровья населения и, следовательно, обеспечить рациональное планирование организации медицинской помощи, приблизить ее к населению через обеспечение доступности; «лечебное звено» — повысить эффективность проводимых лечебно-профилактических мероприятий; санитарно-эпидемиологическая служба — ввести активную донозологическую диагностику и пр.

На территории Республики Беларусь приказ от 30 мая1986 г. №770, по сути, действовал до конца2004 г., хотя трудности с его реализацией начались почти сразу после появления. Многие авторы ищут этому самые разные причины и объяснения. По нашему мнению, главная причина была четко обозначена в Программе развития здравоохранения Республики Беларусь (программе), утвержденной постановлением Совета Министров Республики Беларусь 31 августа2006 г. №1116 [5]. Это — социально-экономические проблемы переходного периода, вместе с которыми пришли недостаток средств, кадровый дефицит и пр. Еще одна причина, также нашедшая отражение в программе, — недостаточная ответственность граждан за собственное здоровье и здоровье окружающих: в большинстве случаев население Советского Союза, а теперь стран СНГ возлагало и возлагает основной груз ответственности за состояние здоровья именно на систему здравоохранения. Административное же (безмотивационное) введение ежегодной всеобщей диспансеризации в начале — середине 80-х годов прошлого века еще раз убедило население в собственной «правоте».

Что касается мирового сообщества, то в том же 1986 г. была принята Оттавская хартия укрепления здоровья, подтвердившая эффективность профилактического воздействия и поставившая в его основание укрепление здоровья (health promotion) — процесс предоставления отдельным людям и сообществам возможностей повысить контроль над факторами, определяющими здоровье (ВОЗ, 1986, 1999) [6].

Далее (за укреплением здоровья) в перечне видов профилактического воздействия следуют первичная, вторичная профилактика и реабилитация [6]. Поскольку основой контроля и самоконтроля являются знания, хартия может рассматриваться как документ, ориентированный на мотивацию к здоровью. Этот документ действительно учитывал, что основной фактор, определяющий здоровье населения, — образ жизни.

В конце 2004 года в республике был издан приказ Министерства здравоохранения «О проведении диспансерного наблюдения врачами терапевтами участковыми» (от 22 декабря 2004г. №285) [7]. Появившийся документ официально отменил действие на территории республики приказа №770; обязал первичное звено усилить внимание к диспансеризации декретированных контингентов; активизировать мероприятия по пропаганде здорового образа жизни; обучать больных методам самоконтроля за течением заболеваний; проводить активное динамическое наблюдение в группах высокого риска осложнений заболеваний при согласии больного на выполнение рекомендаций врача. Приказ №285 появился на фоне крайне неблагополучной медико-демографической ситуации в стране, анализ многих аспектов которой приведен в Национальной программе демографической безопасности Республики Беларусь на 2007 — 2010 гг., утвержденной Указом Президента Республики Беларусь от 26 марта2007 г. № 135[8].

При этом направленные на улучшение показателей здоровья населения резервы системы здравоохранения, включая доступность и качество медицинского обслуживания населения, оставались не до конца востребованными [5]. Один из главных резервов — диспансеризация всего населения, т.к. выделение только декретированных контингентов могло оставить часть населения страны вне доступного и качественного медицинского обеспечения.

Необходимость введения в действие резервов медицинской отрасли по улучшению медико-демографической ситуации в стране привела к выходу постановления Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 12 октября2007 г. №92 «Об организации диспансерного наблюдения взрослого населения Республики Беларусь» [9], а также постановления Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 3 февраля2009 г. [10], внесшего некоторые изменения в ранее названный документ. Кроме того, появился целый ряд документов, дополнительно расписывающих технологию проведения диспансеризации: приказы и инструкции.

Диспансерное наблюдение взрослого населения Республики Беларусь в новых документах определено как система медицинских мероприятий, направленных на выявление заболеваний или факторов, влияющих на возникновение заболеваний, для оценки состояния здоровья каждого гражданина Республики Беларусь. Эта система включает: диспансерный осмотр; диспансерное динамическое наблюдение за состоянием здоровья; пропаганду здорового образа жизни, воспитание интереса и ответственности к своему здоровью [9].

Первый шаг к действительному осуществлению диспансеризации — получение среза здоровья населения республики (табл.1). Важность этого параметра определяется необходимостью оценить эффективность проводимой работы. В приказе Минздрава СССР №770, о котором неоднократно упоминалось выше, указывалось, что «в результате проводимых мероприятий в последние годы наметились положительные тенденции в состоянии здоровья советских людей — повысилась рождаемость (!), снижаются заболеваемость с временной утратой трудоспособности, первичный выход на инвалидность» [4, С. 11]. Ю.П.Лисицын отмечает, что эти изменения в состоянии здоровья населения неспецифичны для диспансеризации, «они могли быть и без нее» [1, С. 119]. Далее он указывает, что специфическим показателем эффективности диспансеризации является переход населения из одной диспансерной группы в другую. Это предложение остается актуальным и в современных условиях [10]. При этом, по нашему мнению, дополнительными факторами, влияющими на распределение населения по группам здоровья, являются: половозрастные характеристики населения; показатели зарегистрированной заболеваемости; доступность медицинской помощи для населения во многих ее проявлениях: информационная, территориальная, транспортная, а также сложившаяся социальная инфраструктура и обеспеченность медицинскими кадрами.

В конце2008 г. доля лиц с первой группой здоровья колебалась по различным регионам республики от 15% до 29,8% (среднереспубликанский показатель — 19,9%); с третьей — от 36,7% до 53% (среднереспубликанский показатель — 45,5%). Доля лиц со второй группой здоровья в целом по республике составила 34,6%, при минимальном показателе в 29,2%; максимальном — 38,3% (табл. 1).

В течение 4 лет, — с 2005 года, когда проведение диспансерного наблюдения взрослого населения стало регламентироваться республиканскими документами, по 2009 год, — количество лиц, состоящих на диспансерном учете (Д-учете), увеличилось на 26,82%. На конец2008 г. на Д-учете в государственных организациях здравоохранения состояло 3233469 человек взрослого населения. Наибольший прирост по числу лиц, состоящих на диспансерном учете, за анализируемый 4-х летний период отмечен именно в2008 г.: их количество возросло на 20,48%. Это должно расцениваться как показатель ответственного отношения медицинских работников к проведению диспансерной работы.

В конце2008 г. более трети (35%) от общего числа лиц, состоящих на Д-учете, составили больные с болезнями системы кровообращения (БСК) — 1101306 человек (рис.1). Уровень взятия и охвата Д-учетом по поводу БСК достиг в2008 г. 13978,4 на 100000 взрослого населения, что более чем в 1,5

частота охвата Д-учетом по поводу БСК в Гродненской, Витебской и Гомельской областях. За 4-х летний период наблюдения этот показатель для БСК увеличился по различным регионам республики в 1,2−2,0 и более раз.

Значительный удельный вес (12%) в структуре состоящих на Д-учете занимают лица с болезнями эндокринной системы, расстройствами питания и нарушениями обмена веществ (по частоте взятия лидируют Витебская, Гомельская и Могилевская обл.). Далее следуют пациенты: с психическими расстройствами и расстройствами поведения — 10% (по частоте взятия лидируют Гродненская и Брестская обл.); болезнями органов пищеварения — 10% (по частоте взятия лидируют Гродненская и Витебская обл.); новообразованиями — 9% (по частоте взятия лидируют Гомельская и Могилевская обл.); болезнями мочеполовой системы — 6% (по частоте взятия лидируют Гродненская и Гомельская обл.) (рис.1, табл.2).

Однако по этим нозологиям нет столь разительного отличия в данных 2005 и 2008 гг., как по БСК.

В2005 г. наибольший интенсивный показатель частоты взятия на Д-учет имел место в Витебской области. В2008 г. значительный объем работы в этом направлении был проделан в Гродненской области, где было выявлено больше всего лиц с III группой здоровья: здесь на Д-учете находится половина взрослого населения региона.

В качестве критерия эффективности (качественной и количественной) проведенной в2008 г. Д-работы нами дополнительно проанализирован показатель «индекс обратимости» (ИО). Индекс является производным от зарегистрированной заболеваемости и отражает число зарегистрированных заболеваний на один случай смертности [11]. Низкие значения индекса свидетельствуют о высоком риске смертельных исходов у заболевших. Таблица 3 иллюстрирует, что к таким классам болезней (со значением ИО менее 150,0) можно отнести новообразования, БСК, врожденные аномалии, болезни органов пищеварения (!). Однако, лидирующую позицию занимает класс симптомы, признаки и отклонения от нормы.

Индекс более информативен для классов болезней и отдельных нозологий, вносящих значимый вклад в формирование структуры смертности, а также в формирование одновременно структур и смертности, и первичной инвалидности. В случае улучшения выявления, регистрации заболеваний и своевременного проведения их лечения индекс должен увеличиваться.

На фоне общего роста ИО в 2008 гг. по отношению к2007 г. (на 6,96%) отмечался положительный прирост индекса по следующим значимым классам болезней: болезни эндокринной системы (+ 51,1%), болезни органов дыхания (+27,8%), болезни крови (+19,2%); БСК (+18,4%); болезни мочеполовой системы (+14,5%); врожденные аномалии (+5,4%); новообразования (+2,3%) (табл. 3). Такая направленность изменения ИО свидетельствует о том, что огромный объем работы по диспансеризации населения, выполненный организациями здравоохранения в 2008г., позволил увеличить вклад отрасли в улучшение показателей здоровья населения.

К сожалению, для ряда классов заболеваний величина индекса уменьшилась. В частности, отрицательный прирост ИО по отношению к уровню 2007 г. выявлен при инфекционных и паразитарных болезнях (-2,2%); крайне незначительный (-0,45%) при болезнях системы пищеварения; весьма значимый для класса симптомы, признаки и отклонения от нормы (-26,8%). При проведении анализа качества диспансеризации пациентов с патологией, характеризующейся снижением ИО, следует обращать внимание на длительность течения и тяжесть заболевания, сроки нахождения на диспансерном учете, качество проводимых мероприятий, включая полноту и своевременность их проведения, социальный статус лиц с указанной патологией.

Отрицательную динамику индекса для класса симптомы, признаки и отклонения от нормы можно частично объяснить необоснованным отнесением к данному классу неблагоприятных с прогностической точки зрения клинических случаев, особенно у лиц в возрасте старше трудоспособного. Данное предположение требует проведения углубленного анализа значений территориальных показателей заболеваемости и смертности в динамике для названного класса болезней и отдельных причин, входящих в класс (старость). Кроме того, регистрация случаев заболеваний, кодируемых по данному классу, затрудняет адекватное использование клинических протоколов и составление плана диспансеризации.

Подводя итог изложенному выше, следует сказать, что работа по диспансеризации населения не должна останавливаться. Анализируя последний опыт и огромное наследие советского здравоохранения, необходимо направить дальнейшие усилия на повышение планомерности процесса; активное участие в диспансеризации и профилактических мероприятиях самих граждан; ресурсное обеспечение достаточно затратных, но имеющих стратегическую перспективу мероприятий по своевременному выявлению и коррекции нарушений здоровья у граждан Республики Беларусь.

Литература

1. Лисицын Ю.П. Социальная гигиена и организация здравоохранения: Проблемные лекции: Учеб. пособие. — М.: Медицина, 1992. — 512 с.
2. Демченкова Г.З., Полонский М.Л. Теоретические и организационные основы диспансеризации населения. — М.: Медицина, 1987. — 288 с.
3. Большой энциклопедический словарь: изд-ние второе, переработанное и доп. — М.: Научное изд-во «Большая Российская энциклопедия», 2004. — С. 360
4. О порядке проведения всеобщей диспансеризации населения: Приказ Министерства здравоохранения СССР от 30 мая 1986 года №770. — М., 1986. — 333 с.
5. Об утверждении программы развития здравоохранения Республики Беларусь на 2006 — 2010 годы: постановление Совета Министров Республики Беларусь, 31 августа 2006 года, №1116 //Консультант Плюс: Беларусь. Технология 3000 [Электронный ресурс] /ООО «Юрспектр». — Минск, 1992 — 2009
6. Руководство по медицинской профилактике / под ред. Р.Г.Оганова, Р.А.Хальфина. — М.: ГЭОТА� — Медиа, 2007. — 464 с.
7. О проведении диспансерного наблюдения врачами терапевтами участковыми: приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь, 22 декабря 2004года, №285
8. Об утверждении Национальной программы демографической безопасности Республики Беларусь на 2007 — 2010 годы: Указ Президентом Республики Беларусь, 26 марта 2007года, №135 //Консультант Плюс: Беларусь. Технология 3000 [Электронный ресурс] /ООО «Юрспектр». — Минск, 1992 — 2009
9. Об организации диспансерного наблюдения взрослого населения Республики Беларусь: постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь, 12 октября 2007 года, №92 //Консультант Плюс: Беларусь. Технология 3000 [Электронный ресурс] /ООО «Юрспектр». — Минск, 1992 — 2009
10. О внесении изменений и дополнений в постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 12 октября 2007 г. №92: постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь, 12 октября 2007 года, №11 //Консультант Плюс: Беларусь. Технология 3000 [Электронный ресурс] /ООО «Юрспектр». — Минск, 1992 — 2009
11. Гулицкая Н.И., Глинская Т.Н. Методические подходы к оценке зависимости смертности и заболеваемости //Вопросы организации и информатизации здравоохранения. — 2007. — №3. — С.33 — 35.

 

10-ЛЕТНИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ПИНАВЕРИЯ БРОМИД (ДИЦЕТЕЛ) В КОРРЕКЦИИ МОТОРНЫХ РАССТРОЙСТВ КИШЕЧНИКА

Н.Н. Силивончик, Е.И. Адаменко Е.И., А.Е. Буглова, Л.И. Гулицкая, А.И. Ледник

Препараты, регулирующие моторику, заняли важное место в лечении заболеваний органов пищеварения, при которых моторные расстройства являются основным механизмом заболевания (функциональные расстройства) или сопутствующим синдромом [1, 14]. Наряду с традиционными антихолинергическими и миотропными спазмолитическими средствами в последние годы большое распространение получили препараты с прицельным воздействием на отдельные сегменты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). К таким препаратам относится пинаверия бромид (Дицетел, Beaufour Ipsen), который обладает избирательным действием преимущественно на кишечник. Пинаверия бромид в мире используется с 1975 г., к настоящему времени накоплен опыт и известны результаты целого ряда рандомизированных контролируемых исследований, в результате которых доказан эффект препарата в отношении коррекции кишечных симптомов, прежде всего болей при хорошей толерантности и безопасности. Дицетел был первым из спазмолитиков избирательного действия в отношении кишечника, с которым врачи и пациенты нашей республики впервые познакомились в 1999 г. и который широко используют в своей практике.

Пинаверия бромид являет антагонистом кальция с селективной активностью в отношении ЖКТ. Молекулярные фармакологические исследования показали, что пинаверия бромид связывает специфические субъединицы кальциевых каналов (CCBc) L-типа и блокирует механизмы сокращения циркулярной гладкой мускулатуры толстой кишки [6]. В эксперименте показана зависимость тонуса толстой кишки от потока ионов кальция через CCBc L-типа [16]. Пинаверия бромид также обладает антимускариновым действием на уровне nM, однако в терапевтических дозах антихолинергический эффект не проявляется, так что препарат может применяться при гиперплазии предстательной железы, глаукоме [8].

В силу своих типичных физико-химических характеристик пинаверия бромид плохо абсорбируется и в малом количестве (менее 10% от принятой дозы) после приема внутрь попадает в системный кровоток. Поэтому препарат остается преимущественно в кишечнике, где и проявляет свою локальную расслабляющую активность в отношении гладкой мускулатуры. Благодаря низкой абсорбционной способности уровень концентрации пинаверия бромида в плазме крови мал для оказания системного эффекта и препарат не влияет на артериальное давление, электрофизиологию сердца, ЭКГ. Экскреция всосавшегося пинаверия бромида и продуктов метаболизма происходит через гепатобилиарную систему.

Фармакологическая активность пинаверия бромида доказана как в эксперименте in vitro и in vivo, так и в клинических исследованиях, в том числе контролируемых, а также многолетним опытом его применения с минимальными побочными эффектами [10]. Так, в эксперименте показано, что благодаря ингибирующему эффекту пинаверия бромида на CCBc L-типа препарат модифицирует расстройства моторики толстой кишки, проявляющиеся сократимостью, снижает болезненную сократительную моторику без системного влияния [5, 19]. Показан положительный эффект пинаверия бромида в различных патологических ситуациях: в исследованиях с гипермобильностью кишки, при стресс-индуцированной гипермоторике толстой кишки [6].

Благодаря своей специфической активности в отношении кишечной моторики препарат нашел применение при заболеваниях кишечника, прежде всего функциональных, а в контролируемых исследованиях часто служит как референтное средство (известно 17 рандомизированных контролируемых исследований и 2 мета-анализа). Рядом исследований показан положительный эффект пинаверия бромида по сравнению с плацебо при СРК для коррекции симптомов абдоминальной боли, вздутия, диареи, запоров при отсутствии побочных эффектов [3, 9, 11, 17, 18]. Так, показано, что пинаверия бромид пролонгирует время кишечного транзита с 21,4+15,5 до 30,8+14,8 часа (Р<0,01), благодаря чему эффективен при диарее [15]. В исследовании M. Bouchoucha и соавт. (2000) установлен эффект пинаверия бромида при СРК преимущественно на левые отделы и селезеночный угол толстой кишки и показана его способность снижать постпрандиальную моторную активность ЖКТ у пациентов с СРК [4]. Получены доказательства, что пинаверия бромид оказывает положительный эффект и улучшает качество жизни пациентов с СРК [2, 3].

Имеются данные о полезных эффектах пинаверия бромида при билиарной патологии. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучалась возможность применения пинаверия бромида для премедикации перед эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией: пинаверия бромид принимался по 100 мг 2 раза в день в течение трех дней и 100 мг за 1 час до исследования — показано снижение амплитуды и длительности фазовой активности сфинктера Одди [12]. По данным I. Duris и соавт. (1994), основанным на результатах исследования влияния пинавария бромида на моторику панкреатобилиарной зоны, показан положительный эффект препарата в отношении тошноты, вздутия, болей и повышения уровня амилазы [7]. C. Li и соавт. (2009) установили, что пинаверия бромид ингибирует сокращения сфинктера Одди, индуцированные холинергическими стимулами [13].

Цель исследования: оценка эффективности и безопасности пинаверия бромида (Дицетел) в лечении заболеваний кишечника в качестве основного или адьювантного средства.

Материал и методы

Результаты исследования и опыт применения пинаверия бромида (Дицетел) в лечении заболеваний кишечника у стационарных и амбулаторных больных в период с 2000 по 2009 гг. Исследование эффективности и безопасности пинаверия бромида для коррекции симптомов синдрома СРК проводилось в 2000—2001 гг. у 50 пациентов, находившихся на стационарном лечении в отделении гастроэнтерологии. Опыт применения включал 280 пациентов с различными заболеваниями кишечника (2000—2009). Результаты обработаны с использованием программы BIOSTAT с помощью методов параметрической статистики (выборочная средняя — Х, стандартное отклонение — s), сравнения кумулятивных кривых (логранговый критерий U₁). Вероятность справедливости нулевой гипотезы (Р) принималось при значения >0,05.

Результаты и обсуждение

Открытое исследование эффективности и безопасности пинаверия бромида для коррекции симптомов синдрома раздраженного кишечника

В исследование включались пациенты отделения гастроэнтерологии, обследованные в соответствии с действующими Временными протоколами обследования и лечения больных с патологией органов пищеварения. Диагноз СРК выставлялся на основании Римских II критериев (1999) [20]. Из числа 50 пациентов мужчин было 22, женщин 28, возраст (X+s) 33,2+10,7 года. Характеристика симптомов пациентов при включении их в исследование представлена в табл. 1.

Пинаверия бромид назначался внутрь по 50 мг 3 раза в сутки в течение трех недель либо в первые 10−12 дней стационарного лечения, а затем продолжался амбулаторно. Пациенты не получали других препаратов (регуляторов моторики, антидиарейных средств), за исключением слабительных раздражающего действия при выраженных запорах. Во всех случаях эффект лечения был прослежен в течение трех недель (48 пациентов) или до купирования симптомов (2 пациента). Эффект пинаверия бромида оценивался пациентами как «очень хороший» и «хороший» в случаях купирования симптомов или их уменьшения до того уровня, когда не нарушалась повседневная активность. «Довольно хороший» эффект определялся как некоторое уменьшение симптомов, требовавшее дополнительного приема других лекарственных средств, или как нестойкий эффект (рецидив в течение трех недель наблюдения). В табл. 2 представлены результаты лечения.

Наибольшее число пациентов (46 из 50) сообщили о положительных результатах лечения в отношении болей или абдоминального дискомфорта, причем 92% отметили полный эффект. У 41 из 46 пациентов болевой синдром сопровождался вздутием живота: из их числа «хороший» и «очень хороший» эффекты наблюдались у 26, «довольно хороший» — у 12. Купирование болевого синдрома наступало быстрее (Ме=6 суток) по сравнению с исчезновением или уменьшением вздутия живота (Ме=11 суток) — логранговый критерий U1 =7,552, z = 2,503, Р = 0,012, с поправкой Йетса z = 2,338, Р = 0,019 (рис.).

Рис. Кумулятивные кривые купирования абдоминальной боли и дискомфорта и вздутия живота при лечении пинаверия бромидом в течение трех недель

Таким образом, как видно из рисунка, у половины пациентов болевой синдром и абдоминальный дискомфорт купировались в течение 6, а вздутие — 11 суток. 12 пациентов (29%) сообщили о частичном уменьшении вздутия живота. Клиницистам известно, насколько мало поддается какой-либо коррекции симптом вздутия живота при СРК, так что полученные результаты могут рассматриваться как удовлетворяющие задачам лечения.

При оценке эффекта пинаверия бромида при расстройствах стула лучшие результаты получены в отношении диареи — полное купирование у 14 из 21 (67%) и частичное — у 5 (23%) пациентов. О полном устранении запора сообщили только 8 из 29 пациентов (28%), 15 (52%) смогли уменьшить количество принимаемых слабительных, из них 9 отметили улучшение их переносимости в отношении абдоминальных болей и дискомфорта. Следует заметить, что запоры у пациентов с полным эффектом пинаверия бромида без дополнительного приема слабительных были мягкими.

Общая оценка эффекта пинаверия бромида в отношении качества жизни 42 пациентами из 50 (84%) определена как «очень хороший» и «хороший», 4 (8%) как «довольно хороший». 4 пациента не отметили заметного влияния препарата на качество жизни.

В процессе исследования ни в одном случае побочных реакций не отмечено.

Опыт применения пинаверия бромида для коррекции симптомов заболеваний кишечника

Проанализирован опыт применения пинаверия бромида в амбулаторных условиях у пациентов с различными заболеваниями кишечника, имевшими клиническую симптоматику (n=280). Характеристика заболеваний кишечника представлена в табл. 3.

Пинаверия бромид принимался по 50 мг (1 таблетка) 3 раза в день в течение не менее трех недель в амбулаторных условиях. Эффект лечения оценивали на основании клинических данных — купирование и предотвращение болей и абдоминального дискомфорта, диареи, запоров, вздутия живота. Пациенты не получали других регуляторов моторики, но при необходимости (в зависимости от вида патологии кишечника) принимали другие препараты — слабительные, антидиарейные, симетикон, антибиотики, пробиотики. Общая оценка эффектов пинаверия бромида на основании мнения пациентов и врачей представлена в табл. 4.

Как видно из таблицы, опыт использования пинаверия бромида у пациентов в различных медицинских учреждениях позволил продемонстрировать его выраженную эффективность в отношении купирования кишечной симптоматики, преимущественно абдоминальных болей и дискомфорта, вздутия и диареи при функциональных и других заболеваниях кишечника. Кроме положительного влияния на симптомы отмечалось улучшение переносимости пищи и качества жизни. Стоит отметить, что часть пациентов впоследствии получали повторные курсы лечения или принимали препарат по требованию для предупреждения или купирования отдельных симптомов.

Анализ особенностей пациентов, не ответивших или ответивших неполностью на прием пинаверия бромида, с учетом известных особенностей заболеваний кишечника позволяет отметить следующие :

• детальное обследование кишечника представляет сложную клиническую задачу: часть пациентов могут иметь неуточненные заболевания, протекающие мод маской функциональных ( мальабсорбция, паразитарные заболевания, болезнь Крона);
• фармакологические препараты при функциональных заболеваниях назначаются эмпирически по ведущему симптому, но механизмы функциональных заболеваний в полной мере не установлены и, вероятно, не одинаковы у различных пациентов, так что ответы на лечение могут отличаться от пациента к пациенту и от случая к случаю;
• при назначении пинаверия бромида необходимо учитывать особенности клинической картины функциональных и других заболеваний кишечника: так, не стоит рассчитывать на полный эффект препарата у пациента с тяжелыми запорами или хроническими абдоминальными болями неясного происхождения.

Выводы

1. Пинаверия бромид (Дицетел) является эффективным средством для лечения заболеваний кишечника.
2. Наиболее выраженный эффект пинаверия бромида проявляется при заболеваниях кишечника с абдоминальными болями и дискомфортом, вздутием живота, диареей.
3. Пинаверия бромид является безопасным средством в лечении больных заболеваниями кишечника.
4. Эффективность, безопасность и простота использования пинаверия бромида являются большими его достоинствами для использования в амбулаторных условиях.

Литература

1. Клинические рекомендации: Гастроэнтерология / под ред. В.Т. Ивашкина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 208 с.
2. Award R.A., Cardova V.H., Dibildox M. et al. Reduction of post-prandial motility by pinaverium bromide a calcium channel blocker acting selectively on the gastrointestinal tract in patients with irritable bowel syndrome // Acta Gastroenterol. Latinoam. — 1997. — Vol. 27. — P. 247−251.
3. Award R., Dibildox M., Ortiz F. Irritable bowel syndrome treatment using pinaverium bromide as a calcium channel blocker: A randomized double-blind placebo-controlled trial // Acta Gastroenterol. — 1995. — Vol. 25. — P. 137−144.
4. Bouchoucha M., Faye A., Devroede G., Arsac M. Effects of oral pinaverium bromide on colonic response to food in irritable bowel syndrome patients // Biomed. Pharmacother. — 2000. — Vol. 54. — P. 381−387.
5. Boyer J.C., Magous R., Christen M.O. et al. Contraction of human colonic circular smooth muscle cells is inhibited by the calcium channel blocker pinaverium bromide // Cell Calcium. — 2001. — Vol. 29. — P. 429−438.
6. Dai Y., Liu J.X., Ki J.X., Xu Y.F. Effect of pinaverium bromide on stress-induced colonic smooth muscle contractility disorder in rats // World J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 9. — P. 557−561.
7. Duris I., Payer J., Huorka M. et al. Gastrointestinal motility and possibilities of influencing it // Vnitr. Lek. — 1994. — Vol. 40. — P. 341−344.
8. Evangelista S. Quaternary ammonium derivates as spasmolytics for irritable bowel syndrome // Curr. Pharm. Des. — 2004. — Vol. 10. — P. 3561—3568.
9. Guslandi M. The clinical pharmacological profile of pinaverium bromide // Minerva Med. — 1994. — Vol. 85. — P. 179−185.
10. Irritable bowel syndrome: a mild disorder; purely symptomatic treatment // Prescrire Int. — 2009. — Vol. 18. — P. 75−79.
11. Jayanthi V., Malathi S., Ramathilakam B. et al. Role of pinaverium bromide in south Indian patients with irritable bowel syndrome // J. Assoc. Physicians India. — 1998. — Vol. 46. — P. 369−371.
12. Lamazza A., Tofi A., Bolognese A. et al. Effects of pinaverium bromide in the premedication of endoscopic retrograde cholangio-pancreatography and on motor activity of the sphincter of Oddi // Curr. Med. Res. Opin. — 1986. — Vol. 10. — P. 280−284.
13. Li C., Qian W., Hou X. Effect of four medications associated with gastrointestinal motility on Oddi sphincter in the rabbit // Pancreatology. — 2009. — Vol. 9. — P. 615−620.
14. Longstreth G.F., Thompson W.G., Chey W.D. et al. Functional bowel disorders // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130. — P. 1480—1491.
15. Lu C.L., Chen C.Y., Chang F.Y. et al. Effect of a calcium channel blocker and antispasmodic in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2000. — Vol. 15. — P. 925−930.
16. Mule F., Serio R. Increased calcium influx is responsible for the sustained mechanical tone in colon from dystrophic (mdx) mice // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 120. — P. 1430—1437.
17. Poynard T., Naveau S., Mory B., Chaput J.C. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1994. — Vol. 8. — P. 499−510.
18. Poynard T., Regimbeau C., Benhamou Y. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2001. — Vol. 15. — P. 355−361.
19. Scarpignato C., Pelosini I. Management of irritable bowel syndrome: novel approaches to the pharmacology of gut motility // Can. J. Gastroenterol. — 1999. — Vol. 13 (Suppl. A). — 50A-65A.
20. Thompson W.G., Longstreth G.F., Drossman D.A. et al. Functional bowel disorders and functional abdominal pain // Gut. — 1999. — Vol. 45 (Suppl. II). — P. 1143—1147.

 

Изменения липидного профиля крови у больных ишемическим инсультом на фоне хронической церебральной ишемии

И.А.Гончар ¹, Ю.И.Степанова ²

¹Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии

²Белорусская медицинская академия последипломного образования

Проблема ишемических нарушений мозгового кровообращения продолжает оставаться одной из наиболее актуальных и социально значимых в современном отечественном и зарубежном здравоохранении. Результаты клинических и экспериментальных исследований показали роль гиперхолестеринемии в патогенезе ишемического инсульта, а также ишемической болезни сердца (ИБС) [3,5].

В то же время метаанализы проспективных исследований и исследований методом «случай-контроль» продемонстрировали умеренную связь между возрастанием относительного риска острого нарушения мозгового кровообращения и гиперхолестеринемией [1]. Авторитетные российские ученые объясняют это обстоятельство тем, что данные исследования проведены у лиц относительно молодого возраста, и, кроме того, недостаточное внимание было уделено изучению отдельных фракций липопротеинов [5].

Цель настоящего исследования — изучение состояния липидного профиля крови у больных ишемическим инсультом (ИИ), протекающем на фоне хронического нарушения мозгового кровообращения.

Методы. Объектом проспективного обсервационного исследования явились 32 больных с ИИ на фоне сосудистой энцефалопатии, госпитализированных на клиническую базу РНПЦ неврологии и нейрохирургии в 1-е неврологическое отделение УЗГК «Больница скорой медицинской помощи» г. Минска в 2006—2008 гг. (зав. отделением — С.Я. Свиридович). Среди пациентов было 14 мужчин и 18 женщин, средний возраст — 69,6±8,0 лет. Набор больных с инфарктом мозга выполнен в рамках НИР ГНТП: «Разработать оптимальные схемы лечения ишемического инсульта, обусловленного стенозом экстракраниальных артерий и артериальной гипертензией, усовершенствовать протоколы гипотензивной терапии» (руководитель — проф. Г.К. Недзьведь).

Больных с нарушениями мозгового кровообращения неишемического характера (внутримозговое кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние), а также с транзиторной ишемической атакой, черепно-мозговой травмой, опухолью мозга в анализ не включали. Основным критерием случайного отбора был факт поступления в стационар больного с острым инфарктом мозга, развившимся на фоне хронического нарушения мозгового кровообращения.

Верификацию диагноза проводили с помощью компьютерной, магнитно-резонансной томографии головного мозга, ультразвуковой допплерографии экстра- и интракраниальных артерий, клинических и лабораторных данных [4,9]. Предшествовавшая инсульту хроническая цереброваскулярная патология в виде энцефалопатии различной степени тяжести развивалась на фоне атеросклеротического поражения экстра- и интракраниальных артерий, артериальной гипертензии, дисметаболических нарушений, обусловленных сопутствующими соматическими заболеваниями или состояниями.

В доинсультном периоде клиническими проявлениями хронической ишемии мозга были представлены снижением работоспособности, памяти, повышенной утомляемостью, эмоциональной лабильностью, повышенной раздражительностью, тревожностью, расстройством сна, периодической головной болью, шумом в голове, головокружением несистемного характера, шаткостью и неуверенностью походки. Неврологическая симптоматика варьировала в зависимости от стадии энцефалопатии и проявлялась интеллектуально-мнестическими нарушениями, пирамидным, вестибуло-атакти­ческим, амиостатическим синдромами. При нейровизуализации, помимо очага свежего инфаркта мозга, выявлялась атрофия головного мозга, расширение субарахноидального пространства и желудочков, множественные малые глубинные «немые» инфаркты различной степени давности («лакунарное состояние»), лейкоареоз — разрежение плотности перивентрикулярного белого вещетства мозга — т.е., признаки, характерные для медленно прогрессирующей недостаточности церебрального кровоснабжения (дисциркуляторной энцефалопатии).

На основании клинико-нейровизуализационных данных у 2 больных диагностирована энцефалопатия 1−2-й стадии, у 30 пациентов — 2-й. Патогенетические варианты хронической ишемии мозга представлены следующим образом: атеросклеротический, гипертензивный вариант развития энцефалопатии выявлен у 23 (74,2%) человек; атеросклеротический, гипертензивный, диабетический — у 6 (19,4%), атеросклеротический, гипертензивный, токсикоалиментарный — у 3 (9,7%).

Для объективизации тяжести состояния больных и исходов заболевания применяли Шкалу инсульта Национального института здоровья (NIH) и модифицированную шкалу Рэнкина. Пациентам с момента поступления в клинику назначали базисную терапию с применением антитромботических и нейропротекторных препаратов [4]. Ни один больной не получал в остром периоде инсульта статины.

Для исследования липидного спектра крови осуществляли забор 3−5 мл венозной крови натощак в остром периоде инсульта. Концентрацию общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови определяли ферментативным спектрофотометрический методом на автоматическом биохимическом анализаторе Spectrum («Аbbott») в клинической лаборатории УЗГК «Больница скорой медицинской помощи» г. Минска (зав. лабораторией — А.А. Янковская). С помощью денситометрического метода на денситометре Super-Sello 5 («Hospitex») выделяли следующие фракции липопротеинов: липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Определяли относительные доли (в процентах) отдельных липидных фракций, принимая во внимание, что для ЛПВП нормальный уровень составляет 22−53%, для ЛПНП — 38−69% и для ЛПОНП — 4−23% соответственно.

Сравнение количественных данных, не имеющих нормального распределения, проведено с использованием критерия Манна-Уитни (Mann-Whiney U-test). Анализируемые параметры представлены в виде медианы (Median) и интерквартильного размаха (Range) (разница между 25-м и 75-м процентилями). Различия считали статистически значимыми при р <0,05. Для сравнения частоты событий и доли больных применяли статистику хи-квадрат, для описания редких событий использовали точный тест Фишера.

Результаты и обсуждение. Тяжелый неврологический дефицит на момент госпитализации, соответствующий 12 и более баллам по шкале NIH, наблюдался у 6 (18,8%) больных ИИ на фоне энцефалопатии. На момент выписки выраженность нарушения неврологических функций ≥12 баллов по шкале NIH отмечена у пациентов 4 (12,5%). Летальных исходов среди обследованных больных за период пребывания в стационаре не было. В то же время неблагоприятный исход инсульта, соответствующий 4−5 баллам по шкале Рэнкина, подразумевающий невозможность самостоятельного передвижения, самообслуживания, необходимость в постороннем уходе, зафиксирован у 10 (31,3%) пациентов, включенных в исследование.

В соответствии с рекомендациями Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (2008 г.) и результатами исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) [2,6] у здоровых лиц уровень общего ХС должен быть менее 5 ммоль/л (190 мг/дл), а у лиц с клиническими проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний, такими как ИБС, атеросклероз периферических и сонных артерий, аневризма брюшного отдела аорты, диабет содержание ХС не должно превышать 4,5 ммоль/л (175 мг/дл), концентрация ТГ должна составлять менее 1,7 ммоль/л (150 мг/дл).

Средний уровень общего ХС у обследованных больных превышал рекомендуемое значение и равнялся 5,9 [1,5] ммоль/л (медиана; интерквартильный размах), что представлено на рисунке 1. Гиперхолестеринемия более 5,0 ммоль/л выявлена в 25 (78,1%) из 32 наблюдений при инсульте на фоне хронической ишемии мозга.

По данным клинических испытаний, проведенных в Копенгагенском университете, существует прямая корреляция между уровнем нетощаковых триглицеридов и риском развития ИИ [11]. По сравнению с мужчинами, у которых содержание триглицеридов было менее 1,0 ммоль/л, у лиц с концентрацией триглицеридов 1,0−1,9 ммоль/л, 2,0−2,9 ммоль/л, 3,0−3,9 ммоль/л, 4,0−4,9 ммоль/л и 5,0 ммоль/л риск инсульта увеличился соответственно в 1,3, 1,6, 1,5, 2,2 и 2,5 раза. Соответствующее повышение риска инсульта у женщин составило 1,3, 2,0, 1,4, 2,5 и 3,8 раза.

В нашем исследовании у больных с хронической церебральной ишемией инфаркт мозга развился на фоне низких значений ТГ, составляющих 1,6 [0,9] ммоль/л и не превышающих в среднем порогового значения 1,7 ммоль/л (рис. 1). Проанализировано среднее процентное содержание различных фракций липопротеинов в крови больных ИИ с энцефалопатией (рис. 2). При сопоставлении этих данных с нормальными величинами отмечено снижение содержания ЛПВП у 56,3% больных ИИ.

J. Pekkanen et al. (1990) доказал, что снижение концентрации ЛПВП ассоциируется с повышенной смертностью от ишемических осложнений лиц, страдающих атеросклерозом [16]. В2008 г. американскими исследователями установлено, что каждое снижение уровней ЛПВП на 10 мг/дл ассоциировано с 10%-ным повышением комбинированного риска повреждения миокарда и госпитализации по поводу ИБС [10].

Общеизвестным фактом является то, что частицы ЛПВП удаляют избыточный холестерин из крови и клеток органов и тканей. Кроме того, у данной фракции липопротеинов есть дополнительные антиатерогенные, антиоксидантные и противовоспалительные функции. Так, холестерин ЛПВП связывается с полисахаридами бактериальных стенок, ингибирует синтез факторов активации тромбоцитов эндотелиальными клетками, защищает эритроциты от проявления прокоагулянтной активности и развития «сладж»-синдрома [8,15]. С холестерином α-липопротеинов связан также особый фермент параоксоназа-1 (ПОН-1), который ингибирует окисление холестерина ЛПНП и расщепляет токсичные окисленные липиды в их составе, следовательно, оказывает антиоксидантное и противоспалительное действие [14].

В 1986 г. в США были опубликованы результаты исследования The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), в которое было включено более 350000 мужчин в возрасте от 35 до 57 лет [17]. В результате 6 лет наблюдения показано, что связь между уровнем общего холестерина крови и смертностью от ишемической болезни сердца является весьма жесткой и описывается экспоненциальной кривой. Полученные данные позволили в дальнейшем определить границы оптимального уровня ХС в крови. Важное теоретическое и практическое значение имеет вопрос о потенциальном риске, связанном с низким уровнем XC крови. Согласно данным ряда исследований, у лиц с уровнем общего XC менее 4,0 ммоль/л (160 мг/дл) наблюдаются более высокие показатели смертности от сердечно-сосудистой патологии, чем у обследуемых с нормальными значениями XC [12,18]. Данное обстоятельство подчеркивает необходимость дальнейших исследований липидного статуса в патогенезе острых и хронических сердечно-сосудистых заболеваний.

С современных позиций ангионеврологии необходимо отметить, что именно генетические факторы обуславливают многие кардио- и цереброваскулярные риски, включая типы дислипидемий и показатели отдельных фракций липидов, которые будут у конкретного больного. Так, у 625 практически здоровых человек из 168 немецких семей был изучен полиморфизм в генах, ответственных за: 1) белок — переносчик эфира холестерина (cholesterol ester transfer protein — CETP); 2) липопротеиновую липазу (LPL); 3) липазы триглицеридов печени (hepatic triglyceride lipase — LIPC); 4) рецептор холестерина ЛПНП (low density lipoprotein cholesterol receptor — LDLR); 5) аполипопротеин-Е (APOE) и 6) лектинхолестеролацетилтрасферазы (LCAT). Обнаружено, что комбинации различных аллелей указанных генов достоверно связаны как с различным содержанием холестерина ЛПНП и ЛПВП, так и с различными соотношениями ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП [13]. В стандартных физиологических условиях уровни вышеупомянутых параметров у каждого индивида стабильны и не изменяются, но значения этих уровней варьируют между различными индивидами в популяции.

P.T. Williams et al. (2005) работали с 28 парами монозиготных близнецов, один из которых каждую неделю пробегал50 кми съедал в составе пищевого рациона 20% жиров, 65% углеводов, другой — 40% жиров и 45% углеводов при сидячем образе жизни. Затем близнецы меняли режим. Авторы установили, что преимущественно генетические факторы, а не образ жизни, предопределяют уровни ХС-ЛПНП [19].

Доказано, что «благоприятные» мутации в генах, ответственных за липидный метаболизм, приводят к тому, что их носители становятся долгожителями. Группой ученых проведено исследование когорты евреев Ашкенази, состоящей из 213 индивидов возрастом от 95 до 107 лет и 213 их детей. Оказалось, что долгожительство связано с мутацией в гене белка CETP, который играет ключевую роль в транспорте липопротеинов, связанных с нерастворимым эфиром холестерина. Мутационная замена изолейцина на валин приводила к высоким уровням холестерина ЛПВП и низким — ЛПНП. Братья и сестры таких «мутантов» — долгожителей имеют в 8−17 раз более высокий шанс перешагнуть 100-летний рубеж, чем лица без мутации гена CETP [7].

В нашем исследовании по результатам денситометрии выявлено повышение концентрации ЛПНП выше нормы у 21,9% больных. Ни у одного из пациентов концентрация β-липопротеинов, играющих ключевую роль в формировании и развитии атеросклеротической бляшки и являющихся главной мишенью гиполипидемической терапии, не была меньше нормальных параметров. Установлено, что у 6,2% больных уровень ЛПОНП был ниже нормального значения, а у 75,0% — соответствовал норме, в 18,8% случаев — превышал допустимые границы. Можно ожидать, что в ближайшем будущем наряду с измерением содержания ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП будет проводиться и молекулярно-генетическая диагностика генов, ответственных за липидный метаболизм в организме.

Заключение. Таким образом, в результате проспективного клинического обсервационного исследования установлено, что ишемический инсульт, протекающий на фоне хронической церебральной ишемии, ассоциирован с наличием дислипидемии, которая проявлялась снижением уровня антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (56,3% больных), гиперхолестеринемией (90,6%), повышением концентрации атерогенных липопротеинов низкой плотности (21,9% пациентов). Состояние липидного спектра крови не только влияет на уровень метаболизма у больных с ишемическим инсультом при энцефалопатии, но и демонстрируют роль основных про- и антитромбогенных фракций липидов в формировании атерослеротического поражения соудистого русла головного мозга.

Литература

1. Варакин Ю.А. Гиполипидемическая терапия в профилактике ишемического инсульта // Атмосфера. Нервные болезни. — 2006. — № 3. С. 1−4
2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза // Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов [Электронный ресурс]. — 2008. — Режим доступа: http://www.cardiosite.ru/medical/recom-lipid.asp. — Дата доступа: 16.12.2008.
3. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. — М.: МЕДпресс-информ, 2008. — 288 с.
4. Недзьведь, Г.К. Дифференцированная гипотензивная терапия при ишемическом инсульте: Инструкция на метод. Регистрационный № 108−0905, утв. 27.12.2005 / Г.К. Недзьведь, С.А. Лихачев, И.А. Гончар // Мн.: Доктор Дизайн, 2006. — 24 с.
5. Очерки ангионеврологии / Под ред. Суслиной З.А. — М.: Из-во «Атмосфера», 2005. — 368 с.
6. Amarenco P., Bogousslavsky J., Callahan A. et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 355. -P. 549−559.
7. Barzilai N., Atzmon G., Schechter C. et al. Unique Lipoprotein Phenotype and Genotype Associated With Exceptional Longevity // JAMA. — 2003. -Vol.290. — P.2030—2040.
8. Caslake M.J., Packard C.J. Lipoprotein-associated phospholipase A2 as a biomarker for coronary disease and stroke // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. — 2005. — Vol.2,№10. — P.529−535.
9. Classification of subtype of acute ischemic stroke: definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST: Trial of Org10172 inAcute Stroke Treatment / H.P. Adams [et al.] // Stroke. — 1993. — Vol. 24. — P. 35−41.
10. DeGoma E.M., Leeper N.J., Heidenreich P.A. Clinical significance of high-density lipoprotein cholesterol in patients with low low-density lipoprotein cholesterol // J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — Vol.51,№1. — P. 49−55.
11. Freiberg J.J., Tybjaerg-Hansen A., Jensen J.S. et al. Nonfasting triglycerides and risk of ischemic stroke in the general population // JAMA. — 2008. — Vol.300,№18. -P.2142−52.
12. Herd J.A., Ballantyne C.M., Farmer J.A et al. Effects of Fluvastatin on coronary atherosclerosis in patients with mild to moderate cholesterol elevations (Lipoprotein and coronary atherosclerosis study ([LCAS])// Am. J. Cardiol. −1997. -Vol. 80. — P.278−286.
13. Knoblauch H., Bauerfeind A., Toliat M.R. et al. Haplotypes and SNPs in 13 lipid-relevant genes explain most of the genetic variance in high-density lipoprotein and low-density lipoprotein cholesterol // Human Molecular Genetics. — 2004. — Vol. 13, №10. — P. 993−1004.
14. Mackness B. Low paraoxonase activity predicts coronary events in the Caerphilly Prospective Study // Circulation. — 2003. — Vol.107, №22. — P.2775—2779.
15. Navab M. The double jeopardy of HDL // Ann. Med. — 2005. — Vol.37, №3. — P.173−178.
16. Pekkanen J., Linn S., Heiss G. еt al. // N. Engl. J. Med. — 1990. — Vol.322. — Р.1700—1707.
17. Stamler J., Wentworth D., Neaton J. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? // JAMA. — 1986. — Vol.256, №20. — P.2823—2828.
18.  Thompson G., Maher V., Matthews S. et al. Familial Hypercholesterolaemial Regression Study: a randomized trial of low-density lipoprotein apheresis // Lancet. — 1995. — Vol.345. -P.811−16.
19. Williams P.T., Blanche P.J., Rawlings R.R. et al. Concordant lipoprotein and weight responses to dietary fat change in identical twins with divergent exercise levels // Am. J. of Clinical Nutrition. — 2005. — Vol.82, №1. -P. 181−187.

Резюме

Проведено проспективное обсервационное клинико-лабораторное исследование 32 пациентов (14 мужчин и 18 женщин) с инфарктом мозга при сосудистой энцефалопатии. Средний возраст больных составил 69,6±8,0 лет. Целью исследования явилась оценка состояния липидного профиля крови при ишемическом инсульте на фоне хронической церебральной ишемии.

Полученные данные сравнивали с целевыми параметрами, рекомендуемыми Всероссийским научным обществом кардиологов (2008) и экспертами исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, 2006). Средний уровень общего холестерина крови у больных составил 5,9 [1,5] ммоль/л (медиана; интерквартильный размах), гиперхолестеринемия более 5,0 ммоль/л выявлена в 25 (78,1%) случаях. У больных с хронической церебральной ишемией инфаркт мозга развился на фоне низких значений триглицеридов, составляющих 1,6 [0,9] ммоль/л и не превышающих в среднем порогового значения 1,7 ммоль/л. Выявлено снижение содержания липопротеинов высокой плотности у 56,3% больных ишемическим инсультом. Уровень атерогенных липопротеинов низкой плотности, обладающих повреждающим действием на сосудистый эндотелий в процессе атерогенеза, был повышен у 21,9% больных.

Установлено, что ишемический инсульт при сосудистой энцефалопатии протекает на фоне выраженной дислипидемии, характеризующейся гиперхолестеринемией, повышением концентрации атерогенных липопротеинов низкой плотности у 21,9% пациентов и снижением содержания липопротеинов высокой плотности у 56,3% больных.

Ключевые слова: ишемический инсульт, сосудистая энцефалопатия, липидный профиль крови, холестерин, триглицериды, липопротеины высокой плотности, липопротеины низкой плотности.

 

Значение лучевых методов исследования в диагностике заболеваний органов дыхания.

Берёзин М. Ю., Кривонос П. С., Харитонова А. В., Лантухов А. В.

Научно-исследовательский институт пульмонологии и фтизиатрии МЗ РБ, Белорусский государственный медицинский университет, г. Минск.

Общеизвестно, что эффективность лечебных мероприятий находится в непосредственной зависимости от своевременной и правильной диагностики заболеваний. Неоценимую помощь в этом врачам различных специальностей оказывает рентгенологический метод исследования, который для диагностики подавляющего большинства болезней является одним из основных [9]. Учитывая анатомо-физиологические особенности органов дыхания, значение лучевых методов исследования при диагностике респираторной патологии не подвергается сомнению и не требует подтверждения. Известно, что рентгенологический метод, основанный на учете теневого отображения морфологических изменений, является связывающим звеном между клиникой и патологической анатомией. Однако клиницисты черпают из него не только документальность и статичность анатомических изменений, но и их изменчивость [11].

Благодаря прогрессу современной науки и техники в клиническую практику широко внедряются новейшие, высокоинформативные методы рентгенологического исследования, позволяющие диагностировать заболевания органов дыхания на качественно новом уровне. В настоящее время по предсказательной ценности рентгенологические методы, при некоторых заболеваниях, выходят на первый план, опережая функциональные легочные тесты, исследование бронхоальвеолярного лаважа и другие методы исследования. Вместе с тем, в последние годы среди клиницистов отмечается непомерно выраженное увлечение различными лучевыми методами исследования. Нередко диагноз заболевания органов грудной клетки базируется исключительно на данных рентгенологического заключения, которые отражают лишь местные проявления общего патологического процесса в организме.

В настоящее время в клинической практике используется достаточной широкий арсенал методов лучевой диагностики. Практикующему врачу необходимо знать диагностические возможности данных методов и правильно интерпретировать их результаты.

Рентгенологические методы: рентгенография, рентгеноскопия, линейная томография, рентгеновская компьютерная томография, цифровые рентгенологические методы. Радионуклидные методы: сцинтиграфия, однофотонная эмиссионная томография, двухфотонная эмиссионная томография (ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография). УЗИ (ультразвуковое исследование). МРТ (магниторезонансная томография). Тепловидение. Оптическая когерентная томография.

Рентгенография в различных вариантах является основным методом диагностики заболеваний органов дыхания, и входит в обязательный диагностический минимум обследования больных с легочной патологией. В большинстве случаев при подозрении на патологию органов дыхания обследование пациента начинается именно с рентгенографии грудной клетки. Более того, нередко рентгенологические изменения предшествуют развитию клинической симптоматики и обнаруживаются при обследовании пациента по поводу внелёгочного заболевания. Рентгенография грудной клетки остается не только методом выявления и распознавания заболеваний органов дыхания, но и позволяет оценивать эффективность проводимых лечебно-профилактических мероприятий. В настоящее время стандартная рентгенография грудной клетки является одним из наиболее часто выполняемых радиологических исследовании в большинстве радиологических отделений во всем мире [18]. Следует отметить, что рентгенография является экранно-плёночной технологией, которая и применяется в большинстве рентгеновских кабинетах республики. При необходимости могут производиться и снимки жесткой техники при напряжении на трубке свыше 100 кВ, с выдержкой в сотые доли секунды при 3−10 мАс. Информативность таких снимков повышается по сравнению с традиционным режимом исследования, поскольку дополнительно выявляются образования за тенью сердца, диафрагмы и мелкие субплевральные образования.

В литературе описано большое количество рентгенологических проявлений заболеваний органов дыхания, которые объединены в наиболее типичные рентгенологические синдромы. К ним относятся: обширное или ограниченное затенение легочного поля (пневмонии различного генеза, туберкулез, опухоли, пневмониты, грибковые поражения, инфаркт легкого, РДСВ и др.); круглые и очаговые тени (опухоли, туберкулез, блокированный абсцесс, заполненные кисты, сосудистые аневризмы и др.); диссеминированные процессы (пневмокониозы, туберкулез, саркоидоз, метастатические поражения, пневмонии, гистиоцитоз Х, пневмомикозы, и др.); сетчатая и сетчато-узелковая перестройка легочного рисунка (альвеолиты, пневмониты, вирусные пневмонии, саркоидоз, гистиоцитоз Х и др.); повышение прозрачности легочного поля (эмфизема легких, спонтанный пневмоторакс, дистрофия легких и др.); полости (кисты, буллы, абсцесс легкого, туберкулез, опухоли, бронхоэктазы и др.); изменения корня легкого и тени средостения (туберкулез, саркоидоз, опухоли, лимфогранулематоз и др.); гидроторакс (экссудативный плеврит, пневмоплеврит и др.) [12]. В дифференциальной диагностике заболеваний органов дыхания чрезвычайно важно определение ведущего рентгенологического синдрома, что позволяет врачу очертить предполагаемый перечень заболеваний и применить дополнительные методы исследования.

Рентгеноскопия в диагностике легочной патологии значительно утратила свою роль и применяется по строгим клинико-рентгенологическим показаниям. Чаще всего необходимость ее применения возникает при инвазивных манипуляциях (дренирование, пункции и др.).

Важным методом в диагностике заболеваний органов дыхания является линейная томография. Разработаны различные виды томографии, в зависимости от толщины выделяемого слоя и типа размазывания (продольное, поперечное, косое). Следует отметить, что чем тоньше выделяемый слой, тем более отчетливо определяется структура и контуры образования. Зонография дает больше информации о состоянии окружающей легочной ткани в окружности патологического образования.

Однако при линейной томографии в зону исследования попадает только незначительная часть легкого, поэтому для более полной и достоверной информации чаще всего требуется производство нескольких срезов. Следовательно, при томографическом исследовании лучевая нагрузка на пациента значительно увеличивается (при производстве 1 томограммы лучевая нагрузка равняется 5,6 мЗв).

Наиболее высокоинформативным методом рентгенологического исследования при заболеваниях органов дыхания является компьютерная томография (цифровая, вычислительная томография) [14]. Современная многоспиральная компьютерная томография (МСКТ) обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Причём чувствительность способствует специфичности. Одна из основных задач МСКТ — выявление патологических изменений в зонах легочной паренхимы и средостении, не доступных обычным методам лучевой диагностики. Кроме того, данный метод позволяет выяснить характер процесса (выявить достаточно специфичные симптомы), локализацию процесса, его протяженность и распространенность, а также взаимоотношение его с соседними органами. МСКТ динамичная технология, т.е. полученное изображение можно исследовать в различных режимах визуализации с применением программ реконструкции [1, 3, 7, 5, 10, 15]. Высокая чувствительность МСКТ к градациям плотности тканей позволяет с высокой достоверностью визуализировать патологические образования во всех анатомических структурах органов грудной клетки. Применение МСКТ с болюсным контрастным усилением расширяет диагностические возможности данного метода. В качестве примера приводим наши наблюдения применения МСКТ для дифференциальной диагностики заболеваний органов дыхания различного генеза. В приведенных наблюдениях использование традиционных ренетгенологических методов исследования не позволило определить нозологичнскую принадлежность патологии (Рис. 1, 2, 3, 4, 5, 6).

Следует отметить, что технология МСКТ постоянно совершенствуется в направлении повышения разрешающей способности, контрастности, безопасности (снижение лучевой нагрузки) и внедрения инвазивных методик исследования.

В настоящее время многие медицинские учреждения республики оснащены современными компьютерными томографами, что делает МСКТ доступным, увеличивает возможности ранней диагностики и дифференциальной диагностики различных заболеваний органов дыхания. Однако нередко наблюдается и другая крайность, когда врачи рассматривают МСКТ как единственную методику лучевой диагностики. Только в сочетании с рентгенографией МСКТ является методом выбора при исследовании органов дыхания и должна стать альтернативой линейной томографии.

Сцинтиграфия и однофотонная эмиссионная томография нашли в пульмонологии ограниченное применение из-за низкой разрешающей способности и отсутствия значимой специфичности при патологии органов дыхания [13].

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или двухфотонная эмиссионная томография — радионуклидный томографический метод исследования, основанный на регистрации пары гамма-квантов, возникающих при аннигиляции позитронов.

Позитроны возникают при позитронном бета-распаде радионуклида, входящего в состав радиофармпрепарата, который вводится в организм перед исследованием. Потенциал ПЭТ в значительной степени определяется арсеналом доступных меченых соединений — радиофармпрепаратов (РФП). Именно выбор подходящего РФП позволяет изучать с помощью ПЭТ такие разные процессы, как метаболизм, транспорт веществ, лиганд-рецепторные взаимодействия, экспрессию генов и т. д. Использование РФП, относящихся к различным классам биологически активных соединений, делает ПЭТ достаточно универсальным инструментом современной медицины. Данная методика постоянно совершенствуется, появляются новые радиофармпрепараты, клинические пакеты для исследований и сами томографы. Разработаны и выпускаются позитронно-эмиссионные томографы, комбинированные с компьютерными томографами. Данные системы позволяют за одно исследование получать функциональные данные (позитронно-эмиссионные томографические изображения) и анатомические данные (рентгеновские компьютерные томографические изображения).

Исходно предполагалось, что основным применением ПЭТ станет кардиология, однако в настоящее более 90% исследований составляет онкология. Расширяются возможности позитронно-эмиссионной томографии для диагностики и других заболеваниях. Имеется опыт применения ПЭТ в пульмонологии для диагностики опухолей [21, 22, 23, 24, 25, 26].

Ультразвуковое исследование (УЗИ) — один из наиболее часто используемых методов лучевой диагностики в медицинской практике. Вместе с тем, для диагностики болезней легких УЗИ имеет ограниченное применение, поскольку воздушные структуры плохо проводят ультразвук. В основном УЗИ применяется для диагностика выпота в плевральных полостях и жидкостных образования средостения (высокая специфичность — отличие по механическим свойствам жидкости от других структур) [19]. В качестве иллюстрации приводим клиническое наблюдение (Рис. 7.).

МРТ (магнитно-резонансная томография) — относительно малоинформативный метод для диагностики болезней органов дыхания. Имеются данные о применении магнитно-резонансной ангиографии для оценки сосудистого русла малого круга кровообращения. По сравнении с диагностикой патологии лёгочной ткани МРТ имеет несколько большие возможности в диагностике патологии средостения [4, 17].

Оптическая когерентная томография (ОКТ) — метод неинвазивного исследования тонких слоёв кожи и слизистых оболочек, глазных и зубных тканей человека. Следовательно — в силу того, что осуществляется сканирование лишь поверхностных слоёв, в пульмонологии не применяется.

Цифровая рентгенография - новый метод рентгенологического исследования грудной клетки, заменяющий традиционную рентгенографию. По сравнению с пленочной рентгенографией цифровые методики позволяют несколько снизить лучевую нагрузку (до 0,1 мЗв при исследовании органов грудной клетки) без ущерба качества изображения. Особое место занимает малодозная цифровая рентгенография, позволяющая значительно снизить лучевую нагрузку (до 0,006−0,022 мЗв). Метод позволяет получить четкое изображение на экране компьютера анатомических объектов размерами 0,5×0,5 мм, а в настоящее время даже меньше [2, 6, 16, 20]. Метод основан на сканировании пациента узким веерным пучком и регистрации прошедшего через объект исследования излучения многоканальным газовым детектором. На данном принципе работают малодозные цифровые рентгеновские установки (типа «Пульмоскан»), которые применяются в республике и во многих других странах, как скрининговый метод обследования населения. Следует отметить высокую чувствительность метода — объекты низкой плотности дают на такой цифровой рентгенограмме более интенсивную тень, чем на обычной рентгенограмме, что обуславливает меньшую вероятность пропуска патологии. Для диагностических целей данная методика, по нашему мнению, должна иметь ограниченное применение, так как высокая чувствительность несколько снижает специфичность.

Перспективным направлением в диагностическом процессе является возможность передачи рентгенологического изображения с помощью цифровых коммуникационных сетей. Наиболее распространённым стандартом записи медицинских изображений является DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine). Стандарт DICOM версии 3.0 предназначен для передачи медицинских изображений, получаемых с помощью 29 методов диагностики и широко распространен во многих странах мира. Стандарт имеет технологию для уникальной идентификации любого информационного объекта при сетевом взаимодействии, применяет сжатие изображений по стандарту JPEG. В качестве файловой системы использует FAT (совместимую с DOS версии 4.0 и выше) и поддерживает различные форматы физических носителей: дискеты 1.44М, МОД, CD. Появившись как корпоративный, DICOM стал стандартом де-факто и встраивается в оборудование крупнейших производителей радиологического оборудования [8].

Таким образом, современные лучевые методы исследования занимают ведущие позиции в диагностике и дифференциальной диагностике заболеваний органов дыхания. Наряду с появлением новых высокоинформативных технологий, традиционные рентгенологические методы исследования не потеряли своего значения. Кроме того, возможно их дальнейшее совершенствование, в частности путём одновременного применения излучения различной жёсткости (многоэнергетическая рентгенография). Одним из возможных направлений в совершенствовании лучевых методов диагностики заболеваний органов дыхания будет развитие позитронно-эмиссионной томографии.

Литература:

1. Бакулина, О.Ф. Возможности лучевой диагностики заболеваний лёгких у больных, оперированных по поводу туберкулёза лёгких / О.Ф. Бакулина, М.В. Калинина // Туберкулёз в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М.: ООО «Идея», 2007. — С. 132.

2. Белова, И.Б. Малодозовая цифровая рентгенография / И.Б. Белова, И.М. Китаев. — Орел: Труд, 2001. — 164 с.

3. Гаврилов, П.В. Роль современных методов лучевой диагностики в характеристике лимфоаденопатии при туберкулёзе органов дыхания / П.В. Гаврилов // Туберкулёз в России. Год 2007: Материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М.: ООО «Идея», 2007. — С. 132−133.

4. Кондрашов, И.А. КТ и МРТ в диагностике опухолей и кист средостения / И.А. Кондрашов // Медицинская визуализация. — 1999. — №3. — С. 25−28

5. Лазарева, Я.В. Интерстициальный (лимфогенный) диссеминированный туберкулёз лёгких: диагностические возможности компьютерной томографии / Я.В. Лазарева, С.Е. Борисов // Туберкулёз в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М.: ООО «Идея», 2007. — С. 133−134.

6. Линев В.Н. Роль современных сканирующих технологий в цифровой рентгенодиагностике / В.Н. Линев // Новости лучевой диагностики: материалы международного межуниверситетского семинара по диагностической и терапевтической радиологии, Минск, 20−21 октября 2003 г. [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.nld.by.

7. Информативность лучевых методов в диагностике активности ограниченных форм туберкулёза лёгких / А.С. Мальцева [и др.] // Туберкулёз в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М.: ООО «Идея», 2007. — С. 134−135.

8. Марусина, М.Я Современные виды томографии: учебное пособие / М.Я. Марусина, А.О. Казначеева. — СПб.: СПбГУ ИТМО, 2006. — 132 с.

9. Михайлов, А.Н. Справочник по рентгенодиагностике / А.Н. Михайлов. — Мн.: Беларусь, 1980. — 318 с.

10. Мурсалова, Г.Х. Комплексная лучевая диагностика в оценке диссеминированного туберкулёза лёгких. / Г.Х. Мурсалова // Туберкулёз в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М.: ООО «Идея», 2007. — С. 135.

11. Помельцов, К.В. Рентгенологическая диагностика туберкулёза лёгких / К.В. Помельцов. — М.: Медицина, 1971 — 368 с.

12. Розеншртраух, Л.С. Рентегнодиагностика заболеваний органов дыхания / Л.С. Розеншртраух, Н.И. Рыбакова, М.Г. Винер. — М.: Медицина, 1987 — 640 с.

13. Информативность комплексной пневмосцинтиграфии у больных деструктивным туберкулёзом лёгких / А.Т. Сигаев [и др.] // Туберкулёз в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М.: ООО «Идея», 2007. — С. 136.

14. Терновой, С.К. Томографические методы диагностики — лицо современной радиологии / С.К. Терновой, В.Е. Синицын // Материалы Всероссийского конгресса лучевых диагностов. — М., 2007. — С. 3.

15. Тюрин, И.Е. Компьютерная томография при туберкулёзе органов дыхания / И.Е. Тюрин, А.С. Нейштадт, В.М. Черемисин. — СПб., 1998 — 154 с.

16. Физика визуализации изображений в медицине: в 2-х т. / под ред. С. Уэбба. — М.: Мир, 1991. — Т. 1. — 408 с.

17. Магнитнорезонансная томография в диагностике злокачественных лимфом грудной клетки / В.П. Харченко [и др.] // Медицинская визуализация. — 2000. — №2. -С. 40−43

18. Черняховская, Н.Е. Туберкулез на рубеже веков / Н.Е. Черняховская, А.С. Свистунова, Б.Д. Свистунов. — М., 2000. — 388 с.

19. Шинкаренко, Е.В. Особенности ультразвуковой диагностики при плевритах туберкулезной этиологии с большим количеством выпота / Е.В. Шинкаренко, С.И. Жестовская, З.М. Тяжельникова // Материалы Всероссийского конгресса лучевых диагностов. — М., 2007. — С. 417.

20. Юкелис, Л.И. Новый метод рентгенологического исследования грудной клетки, заменяющий флюорографию — малодозная цифровая рентгенография / Л.И. Юкелис, Н.И. Блинов // Пробл. туб. −1998. — № 4. — С. 27−28.

21. Beaney, R. Positron emission tomography in the study of human tumors // Sem. Nucl. Med. — 1984. — Vol. 14. — P. 324−341.

22. Dynamic positron-emission tomography with F-18 fluorodeoxyglucose imaging in differentiation of benign from malignant lung/mediastinal lesions / N. Gupta [et al.] // Chest. — 1998. — Vol. 114. — P. 1105−11.

23. Higashi, K. Invitro assessment of 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose, L-methionine and thymidine as agents to monitor the early response of a human adenocarcinoma cell line to radiotherapy / K. Higashi, A. Clavo, R. Wahl // J Nucl Med / — 1993. -Vol. 34. — P. 773−9.

24. Imaging of pulmonary mass lesions with whole-body positron emission tomography and fluorodeoxyglucose / S. Rege [et al.] // Cancer. — 1993. — Vol. 72. — P. 82−90.

25. The application of positron emission tomography with fluorodeoxyglucose to the evaluation of breast disease. / N. Tse [et al.] // Ann Surg. — 1992. — Vol. 216. — P. 27−34.

26. Primary and metastatic breast carcinoma: initial clinical evaluation with PET with the radiolabeled glucose analogue 2-[F-18]-fluoro-2-deoxy-D-glucose / R.L. Wahl [et al.] // Radiology. — 1991. — 179. — P. 765−770.

 

ВНЕБОЛЬНИЧНАЯ ПНЕВМОНИЯ: АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ.

Сачек М.М.

УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет» кафедра общей и клинической фармакологии с курсом ФПК и ПК.

Медико-социальное значение внебольничной пневмонии (ВП) определяется широким распространением заболевания, имеющим потенциальную угрозу для жизни [4, 11, 21, 45]. Эксперты ВОЗ свидетельствуют, что более 10% всех госпитализаций больных с острой патологией вызваны пневмонией, причем, в последнее десятилетие наблюдается значительное увеличение, как числа пациентов, так и возрастание летальности при этом заболевании [15, 19, 37].

Заболеваемость внебольничной пневмонией зависит от возраста: у лиц молодого и среднего возраста −1−11,6%_º, в старших возрастных группах — 25−44%_º. Летальность при ВП не превышает 1% среди пациентов амбулаторного звена и 12−14% у больных, лечившихся в стационаре. У пациентов старших возрастных групп, имеющих такие сопутствующие заболевания как ХОБЛ, злокачественные новообразования, алкоголизм, сахарный диабет и др., а также в случаях тяжёлого течения пневмонии этот показатель достигает 15−30% [21, 24]. Следует подчеркнуть, что частота неблагоприятных исходов при тяжелом течении ВП, по мнению ряда авторов, существенно не отличается от значений этого показателя в доантибиотическую эру [26, 46, 48]. Реалии современной жизни свидетельствуют об увеличении численности лиц, страдающих серьезными хроническими заболеваниями; больных новообразованиями, диабетом, заболеваниями почек и печени, получающих кортикостероиды и иммунодепрессанты; алкоголиков и наркоманов, что в свою очередь может способствовать возрастанию неблагоприятных исходов пневмоний [7].

Распространенность пневмоний в Беларуси в последние годы составляет в среднем 4 на 1000 населения. Наиболее часто болеют дети до 5 лет и лица старше 75 лет. Смертность от тяжелых пневмоний составляет 8,7 на 100 тыс. населения, летальность — 0,64 (2003) [6].

Пневмония — острое инфекционное заболевание, преимущественно бактериальной этиологии, характеризующееся очаговым поражением респираторных отелов легких, наличием внутриальвеолярной экссудации и выраженными в различной степени лихорадкой и интоксикацией [11]. В основу Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ — 10, 1992) положен самый правильный принцип дифференциации пневмоний — этиологический (J13 — J16, J 15.9 Бактериальная пневмония неуточненная; J18.0 — Бронхопневмония неуточненная.) [8]. Однако, следует признать, что этиологическая расшифровка пневмоний затруднительна, а при первом контакте с пациентом просто невозможна. Именно поэтому повсеместное распространение получило деление пневмоний на внебольничные и госпитальные [11, 21]. Такое деление пневмоний обусловлено в первую очередь различиями вызвавших их этиологических агентов.

• Внебольничная пневмония (ВП).
• Нозокомиальная пневмония (приобретенная в лечебном учреждении).
• Аспирационная пневмония.
• Пневмония у лиц с тяжелыми нарушениями иммунитета.

Внебольничная пневмония — острое заболевание, возникающее во внебольничных условиях, т.е. вне стационара, или диагностированное в первые 48 часов от момента госпитализации, сопровождающееся симптомами инфекции нижних отделов дыхательных путей и рентгенологическими признаками свежих очагово-инфильтративных изменений в легких, при отсутствии очевидной диагностической альтернативы [11, 21]. Внебольничные пневмонии (ВП) — самая большая группа пневмоний, с которой ежедневно приходится сталкиваться практическому врачу в амбулаторной практике и стационаре.

Вызывать пневмонию могут практически все известные на сегодняшний день возбудители. Однако, на практике в большинстве случаев заболевание вызывает ограниченное число микроорганизмов.

Выделяют четыре основных патогенетических механизма, ответственных за развитие пневмонии. Наиболее частый путь инфицирования — аспирация секрета ротоглотки. Особенно при повреждении механизмов защиты трахеобронхиального дерева (вирусные инфекции, приводящие к нарушению мукоцилиарного клиренса, снижению фагоцитарной активности альвеолярных макрофагов) создаются благоприятные условия для развития пневмонии. Вдыхание аэрозоля, содержащего микроорганизмы играет основную роль при инфицировании облигатными патогенами. Меньшее значение имеют гематогенное и непосредственное распространение возбудителя из соседних пораженных тканей. Таким образом, указанные особенности патогенеза ВП свидетельствуют о том, что их этиология в большинстве случаев тесно связана с микрофлорой верхних дыхательных путей, видовой состав которой зависит от характера окружающей среды пациента, его возраста и общего состояния здоровья. Именно эти факторы послужили основой прогнозирования этиологии пневмоний.

Наиболее частыми возбудителями внебольничной пневмонии среди всех возрастных групп являются Streptococcus pneumoniae (до 30−50%). У людей молодого и среднего возраста может встречаться Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae (до 20%-30%), а у пациентов старших возрастных групп — лишь у 1−3%. Haemophilus influenzae чаще вызывает внебольничную пневмонию у курильщиков и пациентов с ХОБЛ [13, 20,49, 25]. К более редким этиологическим факторам относятся Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae и другие энтеробактерии, легионеллы [5, 20, 37].

Установление диагноза пневмонии затруднено, поскольку не существует какого-либо специфического клинического признака или комбинации признаков, на которые можно было бы надежно полагаться при подозрении на этот диагноз. Диагноз ВП является определенным при наличии у больного рентгенологически подтвержденной очаговой инфильтрации легочной ткани и, по крайней мере, двух клинических признаков: острой лихорадки в начале заболевания (Т>38,0 °С), кашля с мокротой, физических признаков (фокус крепитации и/или мелкопузырчатые хрипы, жесткое бронхиальное дыхание, укорочение перкуторного звука), лейкоцитоза >10×10⁹/л и/или палочкоядерный сдвиг (>10%) (табл.1).

Отсутствие или недоступность рентгенологического подтверждения очаговой инфильтрации в легких делает диагноз ВП неточным/неопределенным. При этом диагноз заболевания основывается на учете данных эпидемиологического анамнеза, жалоб и соответствующих локальных симптомов. При невозможности у пациента с лихорадкой, жалобами на кашель, одышку, отделение мокроты и/или боли в груди проведения рентгенологического обследования, и отсутствии локальной симптоматики (укорочение/тупость перкуторного звука над пораженным участком легкого, фокус звучных мелкопузырчатых хрипов и др.) предположение о ВП становится маловероятным.

Следует заметить, что рутинная лучевая диагностика (рентгенография, флюорография) характеризуются невысокой чувствительностью и специфичностью. Так, инфильтративные изменения могут отсутствовать в первые 2 суток заболевания [41], плохо визуализироваться на фоне измененной легочной ткани, при обезвоживании, нейтропении (невозможность развития воспалительной реакции в легочной ткани), пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovici (carinii) у ВИЧ-инфицированных больных (считается, что у 10−20% больных с пневмоцистной пневмонией патологические изменения на рентгенограмме отсутствуют) [1, 3, 11, 21]. В ряде случаев, могут возникать ложноположительные результаты рентгенологического исследования. Несмотря на это — рентгенологическое исследование — стандарт диагностики ВП, позволяющий верифицировать диагноз пневмонии, оценить динамику патологического процесса и полноту выздоровления. Некоторым пациентам показано проведение компьютерной томографии: при отсутствии изменений на рентгенограмме с очевидной клинической симптоматикой, выявлении на рентгенограмме нетипичных для данного заболевания изменений, рецидивирующей или затяжной (инфильтрация более 4 нед.) пневмонии. Несомненно, результаты клинического и рентгенологического обследования позволяют поставить синдромальный диагноз. Нозологическим диагноз становится только после определения возбудителя. Анализ особенностей клинического течения и рентгенологических данных позволяет в ряде случаев высказать предположение о том или ином возбудителе, но эта информация имеет относительную ценность [22, 23, 53].

Внезапное начало, фебрильная лихорадка, потрясающий озноб, боли в грудной клетке плеврального характера, лобарная пневмоническая инфильтрация характерны для Streptococcus pneumoniae, отчасти для Legionella spp., реже — для других возбудителей. Данная картина абсолютно не типична для Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae инфекций. Однако, вышеуказанные «классические» признаки пневмонии могут отсутствовать особенно у ослабленных больных и лиц пожилого возраста: у 25% больных старше 65 лет, отсутствует лихорадка, клиническая симптоматика может быть представлена утомляемостью, слабостью, тошнотой, анорексией, болями в животе, интеллектуально-мнестическими расстройствами [16, 17, 30, 33, 35].

Для микоплазменной пневмонии характерны: симптомы фаринголаринготрахеобронхита в начале заболевания, миалгии, обильная потливость (даже при невысоком субфебрилитете), навязчивый сухой «коклюшеподобный» кашель (проявления трахеобронхиальной дискинезии). Эти же особенности (кроме миалгий и обильного потоотделения) часты при хламидийных пневмонии [10].

Выявляемые при рентгенографии грудной клетки изменения, могут быть характерны для определенных возбудителей [53].

Так, образование полостей деструкции в легких характерно для стафилококковой инфекции, аэробных грамотрицательных возбудителей кишечной группы и анаэробов и позволяет усомниться в пневмококковой, микоплазменной и хламидийной этиологии заболевания. Появление ретикулонодулярной инфильтрации в базальных отделах легких чаще встречается при микоплазменной пневмонии (вместе с тем, в 20% случаев микоплазменная пневмония может сопровождаться очагово-сливной инфильтрацией) [10].

.В клиническом анализе крови типичны изменения в лейкоцитарной формуле: лейкоцитоз более 10,0×1000/мкл, сдвиг лейкоцитарной формулы влево (более 10% палочкоядерных нейтрофилов), токсическая зернистость нейтрофилов. При микоплазменных и хламидийных пневмониях часто лейкоцитарная формула не изменена и имеет место умеренный лейкоцитоз без нейтрофилеза. Обнаружение лейкопении ниже 3×10⁹/л или лейкоцитоз выше 25×10⁹/л являются неблагоприятными прогностическими признаками.

К числу стандартных методов исследования у больных ВП относятся и биохимические анализы крови, включающие функциональные тесты печени и почек, а также в ряде случаев содержание электролитов. У пациентов с признаками дыхательной недостаточности контролируют напряжение газов артериальной крови. Результаты исследования не дают какой-либо специфической информации, однако позволяют оценить тяжесть заболевания и имеют прогностическое значение.

Целесообразность этиологической расшифровки ВП в повседневной клинической практике дискутируется [3]. Однозначно она необходима при возможности повлиять на исходы лечения и эпидемическую ситуацию. В амбулаторной практике этиологическая расшифровка ВП редко влияет на эффективность антимикробной терапии (АМТ), и поэтому рассматривается как необязательный метод диагностики. Бактериологическое исследование мокроты у госпитализированных пациентов показано при поступлении в отделение интенсивной терапии, неэффективности АМТ в амбулаторных условиях, наличии полости распада, алкоголизме, тяжелой ХОБЛ, плевральном выпоте. Посев крови необходим при поступлении пациента в отделение интенсивной терапии, наличии полости распада, лейкопении, алкоголизме, тяжелом хроническом заболевании печени, асплении, плевральном выпоте [40].

Выборочный принцип этиологического обследования пациентов с ВП рационален [3, 44].

Для оценки тяжести пневмонии можно использовать различные шкалы: PORT с определением индекса тяжести пневмонии (PSI), CURB-65/CRB-65 (С — confusion- сознание; U-urea- азот мочевины крови > 7ммоль/л; R -respiratory rate — -ЧД >30/мин; B-blood pressure- артериальное давление: САД<90мм.рт.ст. или ДАД <60 мм.рт.ст.; 65 — возраст > 65 лет) [ 27, 28, 31, 36].

Несмотря на то, что шкалы обладают сравнимой информационной значимостью в определении прогноза при тяжелой пневмонии, они могут играть только вспомогательную роль при определении показаний для госпитализации в ОРИТ. Принятия решений должно быть оcновано на клинической оценке пациента и конкретных возможностях лечебного учреждения [12].

Для оценки тяжести течения пневмонии целесообразно использовать следующие критерии:

Большие критерии: потребность в искусственной вентиляции легких, септический шок.

Малые критерии: ЧД-30/мин и более, РаO₂/FiO₂< 250, мультилобарная инфильтрация, общее тяжелое состояние больного (цианоз, спутанное сознание, бред, лихорадка > 39°С; уремия (азота мочевины крови > 20 мг/дл.), лейкопения (< 4,0 х 10⁹/л), тромбоцитопения < 100×10⁹/л гипотермия (ректально <36ºC), признаки сердечно-сосудистой недостаточности (тахикардия, не соответствующая степени лихорадки; артериальная гипотония, АД систолическое <100 мм рт. ст., диастолическое <60 мм рт. ст.).

Дополнительные критерии: гипогликемия у пациента без сахарного диабета, острая алкогольная интоксикация, алкогольный абстинентный синдром, гипонатриемия, повышенный уровень лактата, цирроз печени, аспления.

Наличие 3 или более малых признаков является основанием для госпитализации пациента в отделение интенсивной терапии.

В последние годы для оценки тяжести пневмоний и эффективности проводимой терапии применяют определение С-реактивного белка и прокальцитонина [32, 43].

Лечение. При установлении диагноза внебольничной пневмонии врачу необходимо сразу же определить программу антибактериальной терапии, что означает выбор антибиотика, его суточную дозу, способ применения и кратность введения. Многочисленные фармакоэпидемиологические исследования свидетельствуют, что выбор антибиотика для эмпирического лечения внебольничных пневмоний остается довольно сложной задачей [11, 21], что связано с наличием широкого спектра потенциальных возбудителей, их изменчивостью, разным уровнем резистентности микроорганизмов в регионах и недостатком информации по данному вопросу.

Рациональный выбор антибиотиков необходимо осуществлять с учетом следующих критериев: антимикробная активность в отношении большинства вероятных возбудителей заболевания, эпидемиологические характеристики (возраст, сопутствующие заболевания, путешествия и пр.), профиль безопасности (НЯ, лекарственные взаимодействия), параметры фармакокинетика/фармакодинамика, структура антибиотикорезистентности, стоимость [30].

Эмпирический выбор антибиотика для лечения пневмоний нередко осуществляется после анализа клинической ситуации [9, 10, 22, 23], потому что в однотипных условиях часто встречаются одни и те же возбудители. Интерпретация наиболее частых клинических ситуаций с внебольничными пневмониями представлена в табл. 2.

В подавляющем большинстве руководств эмпирический выбор АМП для лечения ВП рекомендуется осуществлять с учетом тяжести пневмонии, возраста пациента (до 60 лет или старше), наличия сопутствующей патологии (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, истощение), места лечения (амбулаторное наблюдение, стационар) (таблица 3) [20,21].

Сегодня тактика эмпирической антимикробной терапии практически не отличается от опубликованной ранее [20, 21, 40].

Согласно последним рекомендациям Американского общества инфекционных болезней/Американского торакального общества (2007) для выбора эмпирической антибактериальной терапии при ВП по-прежнему целесообразно руководствоваться местом лечения пациента (амбулаторно или стационарно) [40]. Если лечение проводится в амбулаторных условиях, то при оценке клинической ситуации следует обратить внимание не только на сопутствующую патологию, но и прием ранее (последние 3 месяца) АМТ: пациентам, без сопутствующей патологии и не принимавшим последние 3 месяца АМТ, следует назначить амоксициллин или макролид внутрь. При наличии сопутствующей патологии или приеме в течение последних трех месяцев АМП — антибиотиками выбора являются амоксициллин/клавуланат ± макролид или «респираторный» фторхинолон (моксифлоксацин, левофлоксацин, гемифлоксацин) внутрь.

Если лечение проводится в стационаре, то необходимо определиться в первую очередь с местом лечения — отделение общего профиля или отделение интенсивной терапии.

В отделении общего профиля рекомендуется назначать бета-лактамы в/вено в сочетании с макролидом или моно терапию «респираторным» фторхинолонами (левофлоксацин или моксифлоксацин) [40].

При тяжелых внебольничных пневмониях, средствами выбора являются парентеральные бета-лактамы, назначенные в максимальных концентрациях в/венно в комбинации с парентеральными макролидами или «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) в комбинации с цефалоспоринами III поколения (цефотаксим или цефтриаксон). Приведенная комбинация перекрывает практически весь спектр потенциальных этиологических агентов (как типичных, так и «атипичных») пневмоний. В настоящее время имеются доказательства сопоставимой клинической эффективности различных режимов АМТ при нетяжелой ВП и необходимости комбинирования при тяжелой ВП бета-лактамных антибиотиков с макролидами или «респираторными» фторхинолонами (моксифлоксацин, левофлоксацин) [39, 47, 51, 52].

Если имеется риск Pseudomonas aeruginosa, то рекомендуется выбор остановить на антисинегнойном бета-лактаме (пиперациллин/тазобактам, меропенем, имипенем, цефепим) в сочетании с левофлоксацином/ципрофлоксацином или назначить аминогликозид + левофлоксацин или аминогликозид + азитромицин. При подозрении на инфекцию, вызванную метициллинрезистентным S.aureus, в отношении которого все бета-лактамные антибиотики клинически неэффективны, следует назначать ванкомицин или линезолид [34].

Клинический опыт показывает, что эмпирическая антибактериальная терапия пневмоний должна быть ранней: продемонстрировано снижение летальности среди госпитализированных больных ВП пожилого и старческого возраста при начале адекватной АМТ в первые 4−6 часов с момента обращения за медицинской помощью [34].

Критериями оценки эффективности лечения при пневмонии является характер температурной кривой, степень интоксикации, лейкоцитарная формула, количество лейкоцитов в мокроте, динамика клинических и рентгенологических проявлений. Если через 48 (реже 72) ч делается вывод о неэффективности проводимой терапии, проводится коррекция лечения.

Стремление обеспечить высокую эффективность лечения, при уменьшении его стоимости и сокращении числа инъекций, привело к созданию программ ступенчатой (stepdown) терапии. При использовании этой методики лечение начинается с парентерального применения антибиотика а при достижении клинического эффекта, через 2−3 дня от начала терапии, инъекционное применение препарата заменяется пероральным приемом антибиотика. Высокая эффективность подобной методики [23] отличается меньшей стоимостью, не только вследствие различной цены на парентеральные и таблетированные ЛС, но и за счет уменьшения расхода шприцев, капельниц, стерильных растворов. Принципиально при ступенчатой терапии может назначаться не только один антибиотик в разных лекарственных формах, но и разные ЛС с одинаковым спектром действия. Предпочтительна, несомненно, тактика монотерапии. По этой методике могут использоваться амоксициллин/клавулановая кислота, амоксициллин/сульбактам, моксифлоксацин, левофлоксацин, некоторые цефалоспорины. Переход с парентерального на пероральный способ применения антибиотика следует осуществлять при стабилизации или улучшении клинической картины пневмонии. При этом целесообразно использовать следующие критерии: уменьшение интенсивности кашля, уменьшение объема мокроты, уменьшение одышки, нормальная температура тела при ее двух последовательных измерениях с интервалом 8 часов, отсутствие у больного нарушений желудочно-кишечного всасывания. На практике возможность перехода на пероральное применение антибиотика появляется в среднем через 2−3 дня после начала лечения.

Согласно существующим рекомендациям, длительность АМТ в большинстве случаев составляет 5−10 дней. Однако, для азитромицина это 1−5 дней, что обусловлено особенностями фармакокинетики, наличием лекарственной формы с медленным высвобождением [50].

Основанием для отмены АМТ является стойкая апирексия в течение 48−72 часов и не более одного симптома клинической нестабильности [40]. В литературе обсуждается вопрос коротких курсов АМТ (менее 5 дней) при нетяжелой ВП [2]. Однако, к настоящему времени нет достаточного количества наблюдений, позволяющих рекомендовать АМТ менее 5 суток [3].

Основные ошибки ведения больных внебольничной пневмонией: несоответствие стартового антибиотика клиническим рекомендациям (22,8%), необходимость смены лекарственного средства (20,6%), необоснованно длительная АМТ (11,5%), недостаточная суточная доза АБ (18,6%), неполные контрольные рентгенологические обследования [18]. Ошибочным следует считать назначение больным ВП гентамицина (отсутствуте активность в отношении пневмококка и «атипичных» возбудителей), ко-тримоксазола (высокая резистентность S. pneumoniae и H. influenzae, наличие более безопасных препаратов), ципрофлоксацина (низкая активность в отношении S. pneumoniae и M. Pneumoniae), цефазолина (низкая антипневмококковая активность, отсутствие клинически значимой активности в отношении H. Influenzae [21].

В повседневной клинической практике при назначении любого лекарственного средства необходимо учитывать много факторов — возраст пациента, сопутствующая патологию, прием других лекарственных средств и др. Недоучет всех факторов и неадекватная оценка особенностей конкретной клинической ситуации влечет ошибки в антимикробной терапии. Следует помнить, что у беременных женщин нельзя использовать фторхинолоны, клиндамицин, метронидазол и с осторожностью применять — аминогликозиды, ванкомицин, имипенем. При наличии у больного почечной недостаточности следует отдавать предпочтение ЛС с преимущественно внепочечным выведением или двойным путем элиминации (ципрофлоксацин, цефоперазон). При наличии достоверно установленной гиперчувствительности к пенициллинам ошибочно назначение других бета-лактамных антибиотиков.

Сегодня доказано, что ошибки в диагностике и лечении ВП обусловлены недостаточным следованиям клиническим рекомендациям, которые способствуют повышению эффективности терапии и благоприятному исходу заболевания, позволяют уменьшить риск развития ошибочных решений. Показано, что если врач следует клиническим рекомендациям, то доля неэффективной терапии сокращается на 35−40%, а вероятность летального исхода — на 45% [14, 42]

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Бова А.А., Крыжановский В.Л. Пневмоцистные пневмонии. //Медицинские новости. — 2000. — №11. — С.34−38.

2. Гучев И.А., Рафальский В.В. Внебольничная пневмония: перспективы коротких курсов антибакткриальной терапии.//Consilium medicum. — 2008. — Т.10, №1. — С.9−12.

3. Гучев И.А., Синопальников А.И. Современные руководства по ведению внебольничной пневмонии у взрослых: путь к единому стандарту. //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2008. — Т.10, №4. — С.305−321.

4. Дворецкий Л.И. Внебольничная пневмония: взгляд терапевта.//Consilium-medicum. — 2008. — Том10, №3. — С.34−40.

5. Зубков М.М., Стецюк О.У., Козлов Р.С., Страчунский Л.С. Этиология и микробиологическая диагностика внебольничных пневмоний. В кн. Пневмония. Под ред. Чучалина А.Г., Синопальникова А.И., Черняховской Н.Е... — Москва: Экономика и информатика., 2002.

6. Лаптева И.М., Крыжановский В.Л. Пневмонии тяжелого течения. // Медицинские новости. — 2004. — №10. — С.25−36.

7. Лещенко И.В., Трифонова Н.М., Руднов В.А., Дрозд А.В., Лещенко Р.Е., Бобылева З.Д., Колотова Р.Б. Анализ летальности и оценка эффективности антибактериальной терапии при внебольничной пневмонии в Свердловской области.// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2006. — Т.8, № 3. — С.280−288.

8. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ-10). — Минск, «Асар», 2001. — 400с.

9. Ноников В.Е. Внебольничные пневмонии. // Consilium Medicum. — 2000 — Т.10, №2 — С.396−400

10. Ноников В.Е., Воробьева М.Г. Атипичные пневмонии (микоплазмоз, хламидиоз, легионеллез): диагностика и лечение.//Справочник поликлинического врача. — 2006. — Т.4, №10. -www.consilium-medicum.com/media/refer/06_10/6.shtml.

11. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: Руководство для практикующих врачей/А.Г.Чучалин, С.В.Авдеев, В.В.Архипов, С.Л.Байбак и др. ; Под общ. ред. А.Г.Чучалина. — М.:Литтерра, 2004. — 874с.

12. Руднов В.А., Фесенко А.А., Дрозд А.В. Сравнительный анализ информационной значимости шкал для оценки тяжести состояния больных с внебольничной пневмонией, госпитализированных в ОРИТ.// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2007. — Т.9, №4. — С.330−336.

13. Савинова Т.Л., Бейкин Я.Б., Шилова В.П., Беседина Е.Г., Розанова С.М., Мельникова О.В., Перевалова Е.Ю., Царькова С.А., Лещенко И.В. Практический опыт лабораторной диагностики внебольничной пневмонии.//Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2009. — Т.11., №1. — С.79−85.

14. Синопальников А.И. Барьеры на пути внедрения клинических рекомендаций по лечению внебольничной пневмонии: незнание, упрямство или беспечность?// Здоровье Украины. — 2007. — №7. — С.49.

15. Синопальников А.И. Внебольничные инфекции нижних дыхательных путей. Пневмония./Под ред. Чучалина А.Г., Синопальникова А.И., Страчунского Л.С. — М.: Медицинское информационное агенство. — 2006. — С.17−50.

16. Синопальников А.И. Внебольничная пневмония у лиц старших возрастных групп.//Леч.врач. — 2003. — №8. www.lvrach.ru/doctore/2003/08/.

17. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. Пневмонии в домах престарелых: взгляд на проблему.// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2007. — Т.9, №1. — С.4−19.

18. Христолюбова В.И., Волков Л.И. Ошибки в диагностике и лечении пневмоний в поликлинических условиях //Терапевтический архив. — 2005. — №1 — С. 3

19. Чучалин А.Г. Пульмонология. Белая книга. — Москва, 2003. — 167с.

20. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. Инфекции нижних дыхательных путей. В книге: «Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии» (под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова, Смоленск:МАКМАХ, 2007. — С. 258−266.

21. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С., Козлов Р.С., Рачина С.А., Яковлев С.В. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. — М., ООО «Издательский дом «М-Вести» , 2006. — 76с.

22. Bartlett J. Management of Respiratory Tract Infections. — Lippincott Williams & Wilkins Third edition. 2000 — 227 p.

23. Bartlett J. Pocket Book of Infectious Disease Therapy. — Lippincott Williams & Wilkins. 2004 — 352 p.

24. Bartlett J.G., Dowell S.F., Maudell L.A., File T.H., Jr.Musher D.M., Fine M.J. Practice guidelines for the management of community — acquired pneumonia in adults.// Clin.Inf.Dis. — 2000. — N.31. — P.347−382.

25. Basi S.K. Marrie T.J., Huang J.Q., Majumdar S.R... Patients admitted to hospital with suspected pneumonia and normal chest radiographs: epidemiology, microbiology and outcomes.//Am.J.Med. — 2004. -N.117. — P.305−311.

26. Bodi M., Rodriguez A, Sole-Violan J.et al. Antibiotic prescription for community-acquired pneumonia in the intensive care unit: impact of adherence to Infectious Diseases Society of America guidelines on survival.//Clin.Infect.Dis. — 2005. — N.41. — P.1709—1716.

27. BTS Guidelines for management community-acquired pneumonia in adults — 2004 update. Available at: www. Brit-thoracic.org/guidelines. Accessed 30.04.04.

28. Charles P.G.P. Development of severity assessment tool for predicting need for ICU admission in patients with community-acquired pneumonia (CAP). — 46^th ICAAC, San Francisco, 2006

29. Fein A.M. Pneumonia in elderly: overview of diagnostic and therapeutic approaches.//Clin Infect. Dis. — 1999. — N.28. — P.726−729.

30. File T.M. Community-acquired respiratory infections.// Antimicrobial management. NY, USA. 2003

31. Fine M.J. Aprediction rule no identify low-risk patients with community-acquired pneumonia.//N.Engl.J.Med. — 1997. — N.336. -P.243−250.

32. Flanders S.A., Stein J., Shochat G., Sellers K., Holland M., Maselli J., Drew W.L., Reingold A.L., Gonzales R. Performance of a bedside C-reactive protein test in the diagnosis of community-acquired pneumonia in adults with acute cough. // Am J Med — 2004− N. 116(8). -P. 529−535.

33. Harper C., Newton P. Clinical aspects of pneumonia in the elderly veteran.//J. Am. Geriatr.Soc. — 1989. — N.37. — P.867−872.

34. Houck P.M, Bratzler D.W, Nsa W, Ma A, Bartlett J.G. Timing of antibiotic administration and outcomes for Medicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia.//Arch Intern Med. — 2004 — Vol.6, N.164,. — P. 637−44

35. Johnson J.C., Jaydevappa R., Baccash P.D. et.al Nonspecific presentation of pneumonia in hospitalized older people: age effect or dementia?// J. Am. Geriatr.Soc. — 2000. — N.48. — P.1316—1320.

36. Knaus W.A., Draper E.F., Wagner D.P. Zimmerman J.E.APACHE II: a severity of disease classification system. // Crit. Care.Med. — 1985. — N13. -P.818−829.

37. Lave J.R., Lin C.J., Fine M.J., et al. The cost of treating patients with community-acquired pneumonia.// Semin Respir Crit Care Med . — 1999-N.20. — P.189−197.

38. Lim W.S., Macfarlane J., Boswell T., et al. Study of community-acquired pneumonia aetiology (SCAPA) in adults admitted to hospital: implication for management guidelines. // Torax . — 2001. — N.56. — P.296−301.

39. Maimon N, Nopmaneejumruslers C, Marras TK. Antibacterial class is not obviously important in outpatient pneumonia : a meta-analysis // Eur Respir J.— 2008 — N.31(5) P.1068−76.

40. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A., et al. Infectious diseases society of america/American thoracic society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults.// Clin. Infect. Dis. — 2007. — N.44 (Suppl.2) — S27−72.

41. Marrie T.J. Community-acquired pneumonia.// Clin.Infect. Dis. — 1994. — N.18. — P.501−513.quiz. 514−515.

42. Martinez R., Reyes s., Lorenzo M.J. Menendez R. Impact of guidelines on outcome: the evidence // Semin. Respir. Crit. Care. Med. — 2009. — N2. — P.172−178

43. Müller B., Harbarth S., Stolz D., Bingisser R., Mueller C., Leuppi J., et al. Diagnostic and prognostic accuracy of clinical and laboratory parameters in community-acquired pneumonia. //BMC Infect Dis — 2007 — N. 7− P10.

44. Musher D.M., Montoya R., Wanahita A. Diagnostic value of microscopic examination of Gram-stained sputum and sputum cultures in patients with bacteremic pneumococcal pneumonia.// Clin. Infect. Dis. — 2004. — N.39. — P. 165−169

45. National Center for Health Statistics, United States, 2006, with charbook on trends in the health of Americans. Available at: http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus06.pdf.Accessed 21 February 2007

46. Rello J., Bodi M., Mariscal D., et al. Microbiological testing and outcome of patients with severe community-acquired pneumonia. // Chest. — 2003. — N.123. — P.174−180.

47. Robenshtok E, Shefet D, Gafter-Gvili A, Paul M, Vidal L, Leibovici L. Empiric antibiotic coverage atypical pathogens for community-acquired pneumonia in hospitalizated adults//Cochrane Database Syst Rev. — 2008; — N(1). — CD004418.

48. Rosenow E.C. Studies in pneumonia and pneumococcus infection. 1904. // J.Inf. Dis. — 2004. — N189. — P.132−164.

49. Stanton M. Improving Treatment Decisions for Patients with Community-Acquired Pneumonia. Research in Action, Issue 7. AHRQ Publication Number 02−0033, July 2002. http://www.ahrq.gov/clinic/pneumonia/pneumonria.htm.

50. Swainston Harrison T., Keam S.J. Azithromycin Extended Release: A review of its use in the treatment of acute bacterial sinusitis and community-acguired pneumonia in the US. // Drugs. — 2007. — N.67. — P.773−792.

52. Vardakas K.Z, Siempos II, Grammatikos A, Athanassa Z, Korbila I.P, Falagas M.E. Respiratory fluoroquinolones for the treatment community-acquired pneumonia: a meta-analysis of randomized controlled trial //CMAJ. — 2009 — N180(1) — P.79.

53. Zackon H. Pulmonary Differential Diagnosis. — W.B.Saunders, 2000. — 885 p.

 

 

Современные подходы к лечению больных с фибрилляцией предсердий

(классификация, диагностика, профилактика тромбоэмболических осложнений, контроль частоты сердечных сокращений при постоянной и персистирующей фибрилляции предсердий)

Корнелюк И.В., Персидских Ю.А., Корнелюк О.М. Алексеевская И.Н.

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», г. Минск

Белгородский государственный университет, г. Белгород

В этой статье внимание сосредоточено на современных международных подходах к диагностике и лечению мерцательной аритмии. Мерцательная аритмия (МА) по локализации субстрата аритмии относится к суправентрикулярным нарушениям ритма. Однако она занимает отдельную нишу в структуре тахиаритмий как в связи с широкой распространенностью, так и влиянием на качество и прогноз жизни пациентов. Исторически в отечественной литературе в понятие МА включают фибрилляцию (ФП) и трепетание предсердий (ТП). В соответствии с европейскими подходами ТП рассматривается отдельно и относится к суправентрикулярным тахикардиям. Однако более логичным представляется первый подход — в связи с их общим механизмом развития, возможностью трансформироваться друг в друга у одного больного и сходным влиянием на риск развития тромбоэмболических осложнений. В последние годы в зарубежной литературе также появился ряд статей, где эти также аритмии рассматриваются вместе [4, 9, 17, 21, 29, 30, 35, 36].

Подходы к оценке мерцательной аритмии и выборе стратегии лечения основываются на международных консенсусах, в частности, по ФП. В настоящее время действуют рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC) в редакции 2006 года [1].

Классификация МА проводится по числу зарегистрированных эпизодов ФП; по длительности ФП и типу восстановления ритма; по нозологической форме, ставшей причиной МА.

• По числу эпизодов:
• Впервые выявленная МА — этот вид МА выделяется независимо от того, сопровождался он какими-либо клиническими проявлениями или купировался самостоятельно. Следует учитывать, что длительность приступа ФП может быть неустановленной, а предыдущие эпизоды ФП могут проходить незамеченными. Эта форма выделяется в связи с особенностями ведения таких больных. Впервые выявленная ФП требует полного обследования пациента для определения причины возникновения аритмии. Ранее считалось, что при первом эпизоде ФП должна предприниматься попытка кардиоверсии, но сейчас, особенно у пожилых, такого требования нет. Еще одной особенностью является отношение к назначению длительной противорецидивной антиаритмической терапии — у этих больных после восстановления ритма она обычно не назначается. Однако у пациентов с высоким риском рецидива (дилатация полостей сердца, клапанная патология и пр.) в первые 1−2 месяца после кардиоверсии все же лучше назначить один из антиаритмических препаратов.
• Возвратная (рецидивирующая) — если у пациента зарегистрировано 2 или более приступа.
• Как впервые выявленная, так и возвратная МА подразделяется по длительности и типу восстановления
• Пароксизмальная МА — эпизоды ФП, при которых ритм восстанавливается самостоятельно в течение ≤ 7 суток. Если эпизод ФП купирован при помощи медикаментозной терапии или электрической кардиоверсии до момента его ожидаемого спонтанного восстановления (в течение 7 суток), то в этом случае она тоже расценивается как пароксизмальная.
• Персистирующая МА — длительность МА, как правило, более 7 суток, ритм самостоятельно не восстанавливается, но есть показания к восстановлению ритма и кардиоверсия эффективна. Персистирующая ФП может быть как первым проявлением аритмии, так и логическим завершением повторных приступов пароксизмальной ФП. Как и пароксизмальная ФП, этот вид аритмии подразумевает восстановление ритма. Однако принципиальным отличием персистирующей ФП является не столько длительность ФП, сколько отсутствие спонтанного восстановления ритма (как при пароксизмальной) и необходимость специальных усилий для кардиоверсии. Следует иметь в виду, что у одного больного могут встречаться как пароксизмы ФП, прекращающиеся самостоятельно от нескольких минут до нескольких часов, так и затяжные эпизоды ФП, требующие кардиоверсии, что переводит их в разряд персистирующих.
• Постоянная МА — длительно существующая ФП (часто более 1 года), ритм самостоятельно не восстанавливается, показаний к восстановлению ритма нет или попытка кардиоверсии неэффективна. В отличие от персистирующей ФП при постоянной МА восстановление ритма не показано, либо попытки оказались безуспешны. Нужно отметить, что длительно текущая ФП (часто более года) может быть расценена, как персистирующая, если имеются показания к восстановлению СР и попытка кардиоверсии была успешной. С другой стороны, в случае невозможности или наличия противопоказаний к восстановлению СР, МА может быть признана постоянной уже через несколько недель от начала срыва ритма.
• Не менее важным с точки зрения прогноза аритмии и тактики лечения является ее классификация по нозологии
• Изолированная — этот термин используется при возникновении ФП у людей молодого и среднего возраста (до 60 лет) без клинических или эхокардиографических признаков сердечно-легочного заболевания и не имеющих артериальной гипертензии. Такие пациенты имеют благоприятный прогноз в отношении тромбоэмболии или смертности. Однако по мере развития сердечно-сосудистых заболеваний пациенты переходят в другую категорию больных ФП. Соответственно растет риск развития тромбоэмболии и смертельного исхода.
• Неклапанная — применяется в тех случаях, когда выявлено заболевание сердца, ведущим механизмом которого не является поражение клапанов (чаще всего подразумевается отсутствие ревматического митрального стеноза или протезированного клапана сердца).
• При поражении сердечных клапанов — как правило, подразумевается ревматическое поражение клапанов (чаще всего наличие ревматического митрального стеноза или протезированного клапана сердца)

В нозологической классификации основной акцент сейчас сделан на поражения клапанов, как субстрата возникновения аритмии. Это связано со снижением вероятности сохранения синусового ритма и, как следствие, отсутствием во многих случаях показаний к его восстановлению, а также резким увеличением риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с клапанной патологией.

Для определения тактики лечения нужно оценить перспективы и риски дальнейшего течения аритмии. Для этого необходимо обследование, которое включает обязательные и дополнительные компоненты.

Обязательное обследование, помимо общеклинических обследований, включает:

1. Электрокардиография (ЭКГ). При регистрации ЭКГ в период синунсового ритма важно оценить функцию синусового узла, атриовентрикулярное (АВ) проведение, наличие предвозбуждения желудочков, длительность интервала QT. Если ЭКГ записано в период ФП, нужно оценить частоту сердечных сокращений (ЧСС), морфологию волн f.
2. Трансторакальная эхокардиография (ТТ ЭхоКГ) позволит выявить клапанную патологию, степень дилатации камер сердца (особенно левого предсердия), сократительную функцию левого желудочка (ЛЖ).
3. Уровень тиреоидных гормонов должен быть исследован при впервые выявленной ФП.

Дополнительное обследование проводится в случае наличия показаний.

1. Чреспищеводная ЭхоКГ (ЧП ЭхоКГ) выполняется для выявления возможных тромбов в ушке левого предсердия и решения вопроса о кардиоверсии при персистирующей ФП.
2. Нагрузочные пробы выполняются при подозрении на ишемический генез аритмии, а также для оценки адекватности контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) при постоянной ФП.
3. Холтер монитор (ХМ) позволяет даже более адекватно, чем нагрузочные пробы оценить переносимость бытовых нагрузок и контроль ЧСС, особенно у пожилых пациентов.
4. Тест 6-минутной ходьбы является простым и удобным методом определения переносимости физических нагрузок у больных с постоянной ФП. Его недостатком является субъективность ощущений пациента, однако его выполнение в динамике позволит точно оценить эффективность проводимого лечения с точки зрения сердечной недостаточности.

Принципы лечения МА основаны на понимании ее роли в ухудшении внутрисердечной гемодинамики, риске развития тромбоэмболических осложнений и усугубления сердечной недостаточности. В связи с этим основными задачами лечения больных с МА являются:

• Профилактика тромбоэмболических осложнений
• Выбор лечебной антиаритмической тактики: контроль ритма или контроль частоты?
• Определение путей достижения нормосистолии при отсутствии показаний к восстановлению ритма или на период до проведения кардиоверсии.
• Определение методов кардиоверсии, если принято решение о восстановлении ритма
• Определение необходимости проведения противорецидивного лечения после восстановления ритма

Профилактика тромбоэмболий (ТЭ) при МА

Общие принципы к профилактике тромбоэмболий заключаются в том, что большинству пациентов с ФП независимо от вида МА показано проведение антитромботической терапии (АТТ). Выбор препаратов и схема их назначения определяется рядом факторов: длительностью ФП, наличием факторов риска развития ТЭ осложнений, стратегии лечения (планированием попытки восстановления ритма), возрастом пациентов т.д. В последние годы более четко разграничена прогностическая значимость различных факторов риска развития ТЭ и в соответствии с этим определены показания к выбору АТТ. Более четко прописаны режимы дозирования и контроль эффекта антикоагулянтов. Крайне важным является отдельное указание на то, что профилактика ТЭ у пациентов с ТП не отличается от таковой при ФП.

Антитромботическая терапия проводится с использованием как антиагрегантов (аспирин, клопидогрель), так и антикоагулянтов (прямые и непрямые). Ранее существовала точка зрения, что антикоагулянтной терапии подлежат только пациенты с ФП на фоне ревматических пороков сердца, однако в настоящее время показания к назначению антикоагулянтов расширяются. С другой стороны, необоснованное назначение антикоагулянтов может привести к увеличению роста геморрагических осложнений.

Рекомендации ESC по профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с МА

Класс 1

1. АТТ рекомендована всем пациентам с МА, за исключением изолированной МА без факторов риска или при наличии противопоказаний. ТП требует такой же профилактики ТЭ, как и ФП
2. Выбор АТТ должен базироваться на анализе риска тромбоэмболии или кровотечения и отношении риска-пользы у каждого конкретного пациента
3. Пациентам высокого риска (без имплантированных механических клапанов сердца) показана терапия непрямыми антикоагулянтами (НАК) — антагонистами витамина К — с целевым уровнем МНО от 2,0 до 3,0. Факторами высокого риска являются: наличие в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), транзиторной ишемии миокарда (ТИА) или системных ТЭ, а также ревматический митральный стеноз.
4. НАК у пациентов без клапанных протезов рекомендованы при наличии не менее 2 факторов умеренного риска: возраст более 75 лет, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), снижение ФВ< 35%, сахарный диабет.
5. МНО следует контролировать не реже 1 раза в неделю в период подбора дозы и ежемесячно при поддерживающей терапии.
6. Аспирин в дозе 81−325 мг ежедневно может быть использован у лиц с малым риском или при наличии противопоказаний к антикоагулянтам
7. У пациентов с имплантированными механическими клапанами сердца уровень МНО должен быть не менее 2,5.
8. В случае решения о восстановлении СР необходимость предварительного приема антикоагулянтов определяется длительностью ФП. Если длительность пароксизма менее 48 часов, возможна немедленная кардиоверсия, а более 48 ч или неизвестной — рекомендуется прием НАК 3 недели перед и 4 недели после кардиоверсии, независимо от метода восстановления ритма.
9. При необходимости экстренной кардиоверсии (при нестабильной гемодинамике) должен быть назначен предварительно гепарин в/в (до удлинения тромбопластинового времени в 1,5−2 раза) с дальнейшим назначение НАК на срок не менее 4 недель.

Класс IIA

1. АТТ либо аспирином, либо НАК рекомендована пациентам с неклапанной ФП при наличии хотя бы 1 фактора умеренного риска. Выбор препарата зависит от профиля риска тромбоэмболии/кровотечений, возможности контролировать дозу НАК и предпочтений пациента.
2. АТТ либо аспирином, либо НАК рекомендована пациентам с неклапанной ФП при наличии не менее 2 факторов низкого риска: возраст 65−74 лет, женский пол, ИБС. Выбор препарата зависит от профиля риска тромбоэмболии/кровотечений, возможности контролировать дозу НАК и предпочтений пациента.
3. Выбор АТТ должен быть основан на анализе факторов риска, а не течения ФП (пароксизмальной, персистирующей, постоянной).
4. У пациентов без механических протезов сердца в случае необходимости хирургических манипуляций или диагностических процедур, имеющих риск кровотечения, возможна отмена НАК без назначения гепарина.
5. У пациентов с длительностью ФП менее 48 часов необходимость в приеме антикоагулянтов перед кардиоверсией определяется с учетом факторов риска ТЭ.
6. Альтернативой предварительного приема НАК перед кардиоверсией может быть транспищеводная ЭхоКГ для исключения тромбов в левом предсердии (ЛП) и его ушке (УЛП).
7. Для пациентов при отсутствии тромбов на транспищеводной ЭхоКГ кардиоверсия может выполняться сразу после введения нефракционированного гепарина (до удлинения тромбопластинового времени в 1,5−2 раза) с последующим назначением НАК на срок не менее 4 недель и уровнем МНО не менее 2,0.

При знакомстве с современными рекомендациями обращает на себя внимание, что выбор антитромботической терапии осуществляется на основе оценки факторов риска. При этом факторы подразделяются по степени риска: высокого, умеренного и невысокого. Оценка факторов риска возникновения ИИ необходима для назначения адекватной профилактической терапии.

В то же время до сих пор нет окончательного перечная факторов риска. Наряду с уже установленными, ряд авторов докладывает о выявлении новых факторов, способных повышать риск тромбообразования — в частности, размер ЛП и его ушка [16, 23, 24, 28, 34, 37]. Однако, в соответствии с Европейскими рекомендациями по диагностике и лечению ФП, размер ЛП не включен в настоящее время в перечень факторов риска тромбоэмболических осложнений ФП, учитывающихся при назначении антикоагулянтной терапии [12]. Нет единого мнения, является ли расширение ЛП показанием к назначению антикоагулянтной терапии, и при каком размере ЛП эти препараты должны назначаться.

Данные о нормальных размерах УЛП в литературе также достаточно противоречивы. По мнению Г.А.Гольдберга, в период синусового ритма площадь УЛП должна составлять 5,5 см2. В то же время, по данным H.Omran, при синусовом ритме и ФП нормальные значения УЛП не превышают 5,4±1,7 см2 и 6,2±2,1 см2 соответственно [19].

Все большее внимание исследователей привлекает особенности кровотока в УЛП, которые оцениваются при помощи чреспищеводной ЭхоКГ (ЧПЭхоКГ) — наличие тромба, а также феномена спонтанного контрастирования (ФСК), снижение пиковой скорости кровотока (ПСК). Уже доказан высокий риск ТЭ у пациентов с тромбом в УЛП. Например, в исследовании Alessandri et al. [3] размер ЛП и его ушка оказался предиктором тромбоза в УЛП. По данным Zabalgoitia et al., высокий риск тромбоэмболий ассоциирован не только с увеличением размеров УЛП и наличием тромба в ЛП или УЛП, но и снижением ПСК, а также наличием ФСК. В свою очередь, ФСК связан с агрегацией эритроцитов и недостаточным уровнем активности антикоагулянтного звена системы свертывания крови. Как уже упоминалось выше, ФП приводит к стазу крови в ЛП и его ушке, идентифицируемому по наличию ФСК В настоящее время основным механизмом формирования ФСК считается образование «монетных столбиков» за счет агрегации эритроцитов и взаимодействие их с фибриногеном [5]. ФСК является частой находкой при проведении ЧПЭхоКГ у пациентов с ФП. По данным некоторых авторов ФСК является независимым предиктором как тромбоза в УЛП, так и тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП [8, 10, 33]. Выраженность ФСК коррелирует с дилатацией ЛП и снижением скорости изгнания из УЛП [11]. Однако степень риска и пороговые величины до сих пор не выяснены.

Анализ факторов, влияющих на формирование тромба в УЛП, заставил обратить внимание на лабораторные показатели. Уже доказано, что при ФП активируется свертывающая система крови [17]. Уровень D-димеров (ДД) у пациентов с ФП часто повышен, даже если проводится адекватная антикоагулянтная терапия [18]. Отмечается также повышение уровня С-реактивного белка (С-РБ). В связи с этим рядом исследователей предлагается расценивать факт повышения уровня ДД и С-РБ выше определенного значения как предиктор тромбоэмболических событий независимо от проведения антикоагулянтной терапии [10, 15]. Однако пороговые величины данных параметров до сих пор точно не определены. [13, 31]. Поэтому дальнейшие исследования, направленные на изучение роли различных факторов риска в развитии тромбоэмболий, которые могут повлиять на выбор методов профилактики осложнений, являются по-прежнему актуальными.

В лаборатории нарушений сердечного ритма РНПЦ «Кардиология» было проведено исследование факторов, ассоциированных с тромбозом УЛП. В исследование было включено 62 пациента с персистирующей ФП. Длительность персистирования ФП составила в среднем 123,3±12,4 дней. В процессе подготовки к кардиоверсии при ЧПЭхоКГ у 28 пациентов (43,5%) был выявлен тромб в УЛП. Обращает на себя внимание, что наличие тромбов отмечалось даже у пациентов, принимавших антикоагулянты — 9 человек (33,3%) из первой группы. Размер ЛП в у пациентов с тромбозом УЛП был достоверно выше, чем у пациентов без него и составил в среднем45,5 мм. Ни у одного пациента с размером ЛП менее40 ммне было выявлено тромба. Выявление тромба в полости УЛП значительно чаще встречалось у пациентов с наличием ФСК, что во многом совпадает с данными литературы [8, 10]. В то же время, в отличие от данных, полученных Tsai LM et al. [33], не у всех пациентов с тромбозом УЛП отмечался ФСК. Не менее важным может оказаться скорость кровотока в УЛП. По нашим данным, снижение ПСК до 0,31±0,11 м/с, существенно повышает риск тромбоза УЛП.

Следующим существенным фактором, влияющим на развитие тромбоза ЛП, является размеры УЛП. У больных с тромбозом площадь УЛП была достоверно больше (5,9±0,97 см2), чем у больных без тромбов (5,06±1,69 см2).

Таким образом, по нашим данным, вероятность формирования тромбоза УЛП повышается увеличении размеров ЛП и УЛП. Выявление ФСК также ассоциируется с наличием тромба в УЛП. При этом тромб в УЛП был выявлен даже у части больных, получавших предшествующую антикоагулнятную терапию. Это еще раз подтверждает необходимость проведения чреспищеводной ЭхоКГ перед кардиоверсией.

Контроль ритма или контроль частоты?

Одним из вопросов, стоящих перед врачом, к которому обратился пациент с МА, является дилемма, какую тактику выбрать — восстановления ритма или достижения нормосистолии при сохранении фибрилляции предсердий. Другими словами, что предпочесть — контроль ритма или контроль частоты. Сравнительному анализу эффективности этих двух подходов был посвящен целый ряд многоцентровых исследований: AFFIRM, RACE, STAF, HOT CAFÉ, AF-CHF, SAFE-T [6, 14, 20, 22, 25, 26, 27]. Проведенные обследования не подтвердили преимущества стратегии контроля ритма по сравнению со стратегией контроля частоты в отношении профилактики тромбоэмболизма, смертности и госпитализации и качества жизни. В то же время преимущество контроля ритма было доказано в отношении более высокой толерантности к физической нагрузке и улучшению симптоматики. Это не сопровождалось улучшением качества жизни в связи с необходимостью повторных госпитализаций и проведения кардиоверсий при срывах ритма. Однако необходимо отметить, что в проведенные исследования были включены лица старше 65 лет с персистирующей ФП. Таким образом, они не были адресованы молодым лицам с сохранным миокардом. В исследования не включались также лица с собственно пароксизмальной МА — т.е. пациенты, у кого ритм восстанавливался самостоятельно. В связи с этим тактика лечения этого контингента до сих пор дискутируется, особенно с расширением использования интервенционных методов лечения. Еще одну дискуссионную группу составляют пациенты с симптомными эпизодами ФП, когда не удается добиться полноценного контроля ЧСС.

Контроль ЧСС

МА становится фактором, способствующим возникновению у пациентов одышки при физической нагрузке, апатии, усталости, учащённого сердцебиения, головокружения, обмороков. Большинство симптомов обусловлено нерегулярностью сокращений желудочков или неадекватной физической активности тахикардией, а также ослаблением сердечного выброса [2, 7, 39, 40]. В то же время нельзя забывать о вероятности возникновения пауз в работе сердца и эпизодов брадиаритмии.

Целью антиаритмической терапии при постоянной МА (либо в случаях, когда решение о восстановлении ритма по различным причинам откладывается), является достижение нормосистолии — состояния, когда динамика сердечных сокращений в покое и во время нагрузки максимально приближена к таковой при синусовом ритме. В этих случаях назначают препараты, замедляющие проведение через атриовентрикулярный узел (АВУ) и, таким образом, снижающие уровень тахисистолии: — бета-адреноблокаторы (БАБ) — метопролол, атенолол, карведилол и др. — препараты 3 класса — соталол, амиодарон — СГ — дигоксин — антагонисты кальция — верапамил, дилтиазем

Не следует забывать, что у ряда больных с ХСН умеренная тахикардия является компенсаторным механизмом при снижении сократительной способности миокарда. В то же время рост ЧСС является причиной повышения потребности миокарда в кислороде, укорачивает диастолу и снижает наполнение камер сердца, что в конечном счете ведет к усугублению СН.

В последнем консенсусе Европейского общества кардиологов [1] отмечается важность контроля ЧСС не только в покое, но и при физической нагрузке — особенно у пациентов, имеющих признаки сердечной недостаточности за счет ФП. Существенно расширены показания к использованию дигоксина — теперь его назначение является обязательным всем больным с ХСН на фоне ФП. У многих больных, особенно при выраженной тахисистолии, желательным является сочетание дигоксина с бета-адреноблокаторами. В то же время нужно помнить, что дигоксин противопоказан пациентам с синдромом WPW. Достаточно подробно оговорено использование амиодарона — его внутривенное введение рекомендовано для неотложного контроля ЧСС у больных с дисфункцией ЛЖ, либо при наличии противопоказаний к использованию других средств. В ряде случаев (при отсутствии эффекта от других препаратов или наличия противопоказаний к ним) он может быть рекомендован для длительного применения, но такое использование менее обосносвано (класс показаний IIb). Не показано назначение АК (верапамил, дилтиазем) больным с ХСН или наличием дополнительных АВ соединений (ДС) — при синдроме WPW. Достаточно осторожное отношение сохраняется с радиочастотной аблации (РЧА) АВУ с имплантацией электрокардиостимулятора (ЭКС), несмотря на все более широкое распространение частотно-адаптивных аппаратов.

Рекомендации по фармакологическому контролю ЧСС

Класс I

1. Контроль ЧСС должен осуществляться как в покое, так и при нагрузке
2. У больных без ДС препаратами выбора являются БАБ или недигидропиридиновые АК как для неотложной помощи, так и для длительного использования.
3. Внутривенное введение амиодарона или дигоксина рекомендовано для неотложного контроля ЧСС у больных с ХСН и дисфункцией ЛЖ при условии отсутствия ДС
4. Дигоксин рекомендован для длительного контроля ЧСС пациентам с ХСН или дисфункцией ЛЖ

Класс II a

1. Для оптимального контроля ЧСС как в покое, так и при нагрузке может быть использована комбинация дигоксина с БАБ или АК. Выбор препарата и доза должна подбираться индивидуально
2. У больных с синдромом WPW при отсутствии эффекта или проявления побочного действия медикаментозной терапии рекомендовано выполнение РЧА ДС
3. Внутривенное введение амиодарона рекомендовано для неотложного контроля ЧСС, когда другие препараты неэффективны или противопоказаны.

Класс II b

1. Амиодарон может быть назначен для длительного приема в случае, когда не удается достичь контроля ЧСС как в покое, так и при нагрузке с помощью БАБ, АК, дигоксином или их сочетания
2. При невозможности достичь контроля ЧСС с помощью медикаментозной терапии возможно выполнение РЧА АВУ с имплантацией ЭКС

Класс III

1. РЧА АВУ не должна проводиться без предварительной медикаментозной терапии для контроля ритма
2. У больных с декомпенсированной СН и постоянной ФП назначение АК противопоказано, так как они могут усилить гемодинамические нарушения
3. У больных с ДС назначение дигоксина и АК противопоказано, так как они могут парадоксально повышать ЧСС

Следует отметить, что о контроле ЧСС можно говорить, только в случае, когда удается добиться не только нормосистолии в покое, но и адекватной динамики ЧСС при нагрузке. Вторым важным принципом оценки эффективности проводимого лечения является контроль сердечной недостаточности — при правильно подобранной терапии ее проявления должны быть минимальны. Поэтому для оценки эффекта лечения необходимо проводить исследования, которые помогут оценить ЧСС как в покое, так и при нагрузке. Для оценки динамики ЧСС широкое применение получило Холтеровское мониторирование. Положительным моментов в случае использования последнего является возможность оценки переносимости физиологических нагрузок, характерных для конкретного пациента. Это особенно важно у лиц пожилого возраста и больных с сердечной недостаточностью, которые составляют основной контингент пациентов с постоянной МА. Следует подчеркнуть, что негативное влияние на гемодинамику обусловлено не только тахисистолией, но и нерегулярностью сердечных сокращений. Это приводит к неравномерному наполнению камер сердца, их дилатации, появлению дефицита пульса, и как следствие, усугублению СН. В связи с этим в анализ должны включаться не только данные средних, максимальных и минимальных значений ЧСС за сутки, но показатели, характеризующие вариабельность сердечных сокращений.

Критерии контроля частоты варьируют, но чаще находятся в диапазоне от 60 до 80 в покое и от 90 до 115 при нагрузке [1]. По данным исследования AFFIRM [27], адекватный контроль частоты по ХМ определен на уровне среднего ЧСС 80 в минуту в период отдыха и 100 в минуту при физической нагрузке при максимальной частоте не более 110. В исследовании RACE [14] контроль ЧСС был определен как средний ЧСС в покое не более 100 в минуту. Подобные разночтения определены рядом факторов. Во-первых, авторы ставят перед собой различные цели: снизить риск тромбоэмболий, уменьшить проявления ХСН, повысить толерантность к физической нагрузке и пр. Во-вторых, существует значительные индивидуальные различия как в физической активности пациентов, так и в частоте сокращений желудочков, требуемых для поддержания этой активности. Кроме того, не всегда средние показатели ЧСС полностью отражают уровень нормосистолии.

Нередки ситуации, когда, несмотря на удовлетворительные среднесуточные показатели ЧСС, достичь истинной нормосистолии не удается. В частности, при постоянной смене эпизодов брасистолии и тахисистолии среднесуточный уровень ЧСС будет нормальным, а гемодинамика у пациента будет значительно страдать. Было доказано, что длительное (более 6 мес) сохранение тахи-брадиформы МА приводит к усугублению сердечной недостаточности. В этом отношении важное значение имеет контроль параметров вариабельности желудочковых сокращений (ВЖС). Анализ ВЖС проводится по тем же показателям, как и показатели ВРС при синусовом ритма, но в статистическую обработку поступают все интервалы RR за период записи. Таким образом, для подбора оптимального лечения больных с постоянной МА важен анализ не только уровня частоты сердечных сокращений, но степени нерегулярности, выражаемой показателями ВЖС [41].

У всех больных с постоянной МА отмечается более высокие показатели ВЖС по сравнению с показателями ВРС при синусовым ритме, однако чрезмерное повышение показателей ВЖС свидетельствует об увеличении степени иррегулярности сердечного ритма, что может усугублять неблагоприятный гемодинамический эффект МА и прогрессирование СН.

В лаборатории нарушений сердечного ритма РНПЦ «Кардиология» были разработаны допустимые показатели ВЖС, при которых нарушение внутрисердечной гемодинамики (снижение фракции выброса левого желудочка, увеличение конечно-диастолического размера левого желудочка, увеличение давления легочной артерии), обусловленное мерцательной аритмией, были наименьшими. Превышение допустимого уровня ВЖС происходит вследствие увеличения нерегулярности сокращений сердца и приводит к усугублению внутрисердечной гемодинамики. Повышение двух и более показателей выше пороговых значений расценивается как рост ВЖС [38].

Для пациентов с постоянной МА допустимыми следует считать следующие показатели ВЖС (Таблица 4)

По нашим данным, можно говорить о контроле ЧСС, если при ХМ регистрируется нормосистолия (среднесуточная ЧСС 60−80 уд/мин, средняя в ночной период ночная 40−60 уд/мин, средняя в дневной период 60−100 уд/мин) при сохранении суточной ВЖС в пределах допустимых.

Основываясь на комплексном анализе результатов ХМ, можно подобрать оптимальную схему терапии у пациентов с ФП.

Как известно, бета-адреноблокаторы (БАБ) широко используются у больных с ФП для контроля частоты желудочковых сокращений (ЧЖС), особенно у больных с ИБС. Их преимуществом является способность снижать тахикардию при физической нагрузке. Однако часто их использование не приводит к улучшению переносимости физических нагрузок и даже может вызывать слабость, упадок сил, одышку (Cardiac arrhythmias). Как правило, это связывают с чрезмерным подавлением ответной реакции симпатической нервной системы на физическую нагрузку и неадекватным приростом частоты, а также влиянием БАБ на бронхиальное дерево. Однако это не единственное объяснение этому феномену. У ряда пациентов, особенно с крупноволновой ФП, БАБ могут приводить к увеличению нерегулярности желудочковых сокращений и росту ВЖС [41].

Недигидропиридиновые блокаторы антагонисты кальция (АК) — такие, как верапамил, дилтиазем — улучшают толерантность к физической нагрузке, но противопоказаны при нарушении сердечной сократимости и явлениях сердечной недостаточности в связи с их отрицательным инотропным эффектом.

Назначение дигоксина сопровождается является сейчас обязательным у больных с ХСН. Улучшение клинической картины СН может быть связана не столько с положительным инотропным действием малых доз дигоксина, сколько с его модулирующим влиянием на проводимость в АВУ (ваготоническое действие), что изменяет проведение в АВ узле. На фоне приема дигоксина отмечается не только замедление ЧСС, но и уменьшение показателей ВЖС, отражающее уменьшение иррегулярности сердечного ритма. Клинически это сопровождается улучшением самочувствия, снижением признаков сердечной недостаточности. Однако при выраженной тахиситолии не всегда удается достигнуть нормализации среднесуточной ЧСС. Кроме того, дигоксин не позволяет добиться контроля ЧСС при физической и эмоциональной нагрузке.

Алгоритм выбора антиаритмических препаратов (ААП) больным с постоянной МА приведен в виде алгоритма на рисунке 1. Выбор препаратов зависит от уровня тахисистолии, наличия ИБС и АГ, сопутствующих желудочковых нарушений сердечного ритма, выраженности ХСН, а также показателей ВЖС с учетом вышеприведенных критериев. При исходной тахисистолии менее 120 в минуту, контроль ЧСС может быть достигнут одним препаратом. У молодых активных пациентов с сохранным миокардом лечение нужно начинать с БАБ, так как они наилучшим образом контролируют частоту при физической нагрузке. Переход на дигоксин может быть рекомендован при появлении побочного действия БАБ, особенно росте нерегулярности сердечных сокращений. У пациентов с признаками сердечной недостаточности или высокими показателями ВЖС рекомендовано назначение дигоксина. В случае выраженной тахикардии для контроля ЧСС, как правило, требуется сочетание двух и более лекарственных средств. Сочетание БАБ и СГ представляется оптимальным у больных с тахисистолической формой МА в случае, когда монотерапия СГ не дает достаточного урежения ЧСС, либо при резком увеличении ВЖС на фоне монотерапии бета-адреноблокаторами.

У ряда больных успешно могут быть использованы нагрузочные тесты (ВЭП, тредмил-тест). Преимуществами метода является возможность оценить ЧСС при дозированной нагрузке. Однако далеко не все пациенты могут выполнить протокол пробы.

Не следует забывать о таком простом и надежном методе оценки состояния пациента, как тест 6-минутной ходьбы. Он не требует специального оборудования и позволяет не только измерить ЧСС, но и оценить степень компенсации сердечной недостаточности. Несмотря на определенный уровень субъективизма при проведении пробы, метод удобен для оценки СН, особенно у пожилых пациентов. Однако этот способ контроля может быть использован только при длительном наблюдении пациентов, что дает возможность оценить изменения толерантности к физической нагрузке в динамике.

Суммируя все вышесказанное, необходимо еще раз подчеркнуть необходимость адекватного контроля ЧСС при лечении больных с постоянной и персистирующей МА. Критериями этого является достижение целевых уровней ЧСС на протяжении суток (с учетом показателей ВЖС — как в покое, так и при нагрузке), минимизация симптомов сердечной недостаточности, а также субъективная удовлетворительная переносимость ФП.

ЛИТЕРАТУРА

 

1. АСС/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation // Europace — 2006. — V 8. — N 9. — P 651−745
2. Agmon Y, Khangheria BK, Gentile F, Seward JB. Clinical and echocardiographic characteristics of patients with left atrial thrombus and sinus rhythm: experience in 20 643 consecutive transesophageal echocardiographic examinations. // Circulation. — 2002. -Vol.105. — P.27−31
3. Alessandri N, Mariani S, Ciccaglioni A et al. Thrombus formation in the left atrial appendage in the course of atrial fibrillation. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. — 2003. — Vol.7. -№3. -P.65−73
4. Benditt DG, Williams JH, Jin J et al. for the d, l-Sotalol Atrial Fibrillation/Flutter Study Group. Maintenance of sinus rhythm with oral d, l-sotalol therapy in patients with symptomatic atrial fibrillation and/or atrial flutter. // Am J Cardiol 1999;84:270−7
5. Black IW. Spontaneous echocontrast: where there's smoke there's fire.// Echocardiography. — 2000. — Vol.17. — № 4. — P.373−382
6. Carlsson J, Miketic S, Windeler J, et al. Randomized trial of rate-control versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (STAF) study. // J Am Coll. Cardiol. — 2003; V. 41/ — P. 1690—1696.
7. Castello R, Pearson AC, Labovitz AJ. Prevalence and clinical implications of atrial spontaneous contrast in patients undergoing transesophageal echocardiography. //Am J Cardiol. — 1990. -Vol.65. -P.1149—1153
8. Chimovitz MI, De Georgia MA, Poole RM et al. Left atrial spontaneous echo contrast is highly associated with previous stroke in patients with atrial fibrillation or mitral stenosis.// Stroke. — 1993. — Vol.24. -P.1015—1019
9. Dunn Ml. Thrombolism with atrial flutter. // Am J Cardiol 1998. — V. 82. — P. 638
10. Dwayne S. G. Conway MRCP, Peter Buggins MSc et al. Relation of interleukin-6, C-reactive protein, and the prothrombotic state to transesophageal echocardiographic findings in atrial fibrillation. //Am J Cardiol. — 2004. — Vol.93. — P. 1368—1373
11. Fatkin D, Kelly RP, Feneley MP. Relations between left atrial appendage blood flow velocity, spontaneous echocardiografic contrast and thromboembolic risk in vivo.// J Am Coll Cardiol. — 1994. — Vol.23. -P.961−969
12. Fuster V., Ryden L. E., Cannom D. S., et all. ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation// JACC. — 2006. — Vol.48. — №4. — P.e149−246
13. Habara S, Dote K, Kato M, Sasaki S, Goto K, Takemoto H, Hasewaga D, Matsuda O. Prediction of left atrial appendage thrombi in nonvalvular atrial fibrillation.// Eur Heart J. — 2007. — Vol.28. -P.2217—2222
14. Hagens VE, Ranchor AV, Van SE, et al. Effect of rate or rhythm control on quality of life in persistent atrial fibrillation. Results from the Rate Control Versus Electrical Cardioversion (RACE) Study. // J Am Coll Cardiol. — 2004. V. 43. — P. 241−247
15. Heppel RM, Berkin KE, Mc Lenachan JM, et al. Haemostatic and haemodynamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in non-rheumatic atrial fibrillation. // Heart. — 1997. -Vol.30. -P.1506—1511
16. Kamalesh M, Copeland B, Sawada S. Severly reduced left atrial appendage function: a cause of embolic stroke in patients in sinus rhythm? //J Am Soc Echocardiogr. — 1998. — Vol.11. — P.902−904
17. Lip GY, Kamath S. Thromboprophylaxis for atrial flutter. Eur Heart J 2001;22:984−7.
18. Nozawa T, Inoue H, Hirai T, Iwasa A, Okumura K, Lee JD, Shimizu A, Hayano M, Yano K. D-dimer level influences thromboembolic events in patients with atrial fibrillation.// Int J Cardiol. — 2006. — Vol.109. -P.59−65
19. Omran H., Jung W., Kalahich R. et al. Assessment of left atrial appendage function and detection of thrombi by transthoracic echocardiography before cardioversion of atrial fibrillation.// Europ.H.J. -XX Congress of the European Society of Cardiology. −1998. -P.94. -Par. 654
20. Opolski G, Torbicki A, Kosior DA, et al. Rate control vs. rhythm control in patients with nonvalvular persistent atrial fibrillation: the results of the Polish How to Treat Chronic Atrial Fibrillation (HOT CAFE) Study. // Chest. — 2004. — Vol. 126. — P. 476−486.
21. Pedersen OD, Bagger H, Keller N et al. Efficacy of dofetilide in the treatment of atrial fibrillation-flutter in patients with reduced left ventricular function: a Danish investigations of arrhythmia and mortality on dofetilide (diamond) substudy. // Circulation. — 2001. — Vol. 104. — P. 292−296.
22. Planning and Steering Committees of the AFFIRM study for the NHLBI AFFIRM investigators. Atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management: the AFFIRM study design. // Am J Cardiol. — 1997. — Vol. 79. — P. 1198 −1202
23. Plehn JF, Southworth J, Cornwell G. III. Brief report: atrial systolic failure in primary amyloidosis.// N Engl J Med. — 1992. — Vol.327. -P.1570—1572
24. Pozzoli M, Febo O, Torbicki A et al. Left atrial appendage dysfunction: a case of thrombosis? Evidence by transesophageal echocardiography-Doppler studies. //J Am Soc Echocardiogr. — 1991. -Vol.4. -P.435−441.
25. Rationale and design of a study assessing treatment strategies of atrial fibrillation in patients with heart failure: the Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure (AF-CHF) trial. // Am Heart J. — 2002. — Vol. 144. — 597−607.
26. Rienstra M, Crijns H, Hagens VE, et al. Mending the rhythm does not improve prognosis in patients with persistent atrial fibrillation: substudy of the RACE Study (abstr) // Heart Rhythm. — 2004. — Vol. 1 (Suppl). — P. 168
27. Sadaniantz A, Kron J, et al. Analysis of cause-specific mortality in the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study. // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 1973—1980.
28. Santarone M, Corrado G, Tagliagambe LM et al. Atrial thrombosis in cardiac amyloidosis: diagnostic contribution of transesophageal echocardiography.// J Am Soc Echocardiogr. — 1999. — Vol.12. -P.533−536
29. Seidl K, Hauer B, Schwick NG et al. Risk of thromboembolic events in patients with atrial flutter. // Am J Cardiol. — 1998. — Vol. 82. — P. 580−583
30. Singh S, Zoble RG, Yellen L et al. Efficacy and safety of oral dofetilide in converting to and maintaining sinus rhythm in patients with chronic atrial fibrillation or atrial flutter: the symptomatic atrial fibrillation investigative research on dofetilide (SAFIRE-D) study. // Circulation. — 2000. — Vol. 102. — P. 2385—2390.
31. Somloi M, Tomcsanyi J, Nagy E, Bodo I, Bezzegh A. D-dimer determination as a screening tool to exclude atrial thrombi in atrial fibrillation. //Am J Cardiol. — 2003. — Vol.92. -P.85−87
32. Sparks PB, Jayaprakash S, Vohra JK et al. Left atrial 'stunning' following radiofrequency catheter ablation of chronic atrial flutter. // J Am Coll Cardiol — 1998. — Vol. 32. — P. 468−475
33. Tsai LM, Chen JH, Fang CJ, Lin LJ. Clinical implications of left atrial spontaneous echo contrast in nonrheumatic atrial fibrillation.// Am J Cardiol. — 1992. — Vol.70. — №3. -P.327−331
34. Vigna C, Russo A, De Rito V et al. Frequency of left atrial thrombi by transoesophageal echocardiography in idiopathic and in ischemic dilateted cardiomyopathy. //Am J Cardiol. — 1992. — Vol.70. — P.1500—1501
35. Volgman AS, Carberry PA, Stambler В et al. Conversion efficacy and safety of intravenous ibutilide compared with intravenous procainamide in patients with atrial flutter or fibrillation. // J Am Coll Cardiol. — 1998. — Vol. 31. — P. 1414—1419
36. Vos MA, Golitsyn SR, Stangl К et al. for the Ibutilide/Sotalol Comparator Study Group. Superiority of ibutilide (a new class III agent) over DL-sotalol in converting atrial flutter and atrial fibrillation // Heart. — 1998. — Vol. 79. — 568−75.
37. Zabalgoitia M, Halperin JL , Lesly A et al. Transesophageal Echocardiographic Correlates of Clinical Risk of Thromboembolism in Nonvalvular Atrial Fibrillation. //Journal of the American College of Cardiology. — 1998. — Vol.31. -P.1622−26
38. Корнелюк И.В., Персидских Ю.А., Голенища В.Ф., Бондарчук А.Г. Влияние антиаритмических препаратов на показатели вариабельности желудочковых сокращений у пациентов с постоянной мерцательной аритмией // Сборник материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (тезисы докладов) — 2007. — с. 121−122.
39. Кушаковский М.С. Аритмии сердца — С. -Петербург: Гиппократ, 1992. — 544с,
40. Макаров Л.М. Структура циркадного ритма сердца при Холтеровском мониторировании. — Кардиология. — 1999. — Т. 39. — № 11. — С. 46−48
41. Персидских Ю.А., Корнелюк И.В., Голенища В.Ф., Бондарчук А.Г. Оценка показателей вариабельности сердеыного ритма у больных с постоянной мерцательной аритмией в прогнозировании течения заболевания и подборе медикаментозной теарпии // Материалы научно-практической конференции, посвященной 30-летию РНПЦ «Кардиология». — Рецепт. — 2007. — с. 176

 

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЭОЗИНОФИЛИИ

 

С.Е.Алексейчик, Л.А.Бизюк

¹Белорусский государственный медицинский университет, Минск;

²Белорусский государственный университет, Минск

В норме в 1 мкл крови насчитывается 50−250 эозинофилов, чаще всего — 150−250 в 1 мкл, что составляет в среднем 3 % (с возможными пределами колебаний от 0 до 5 %).

Эозинофилией принято считать увеличение количества эозинофилов в периферической крови более 0,4´10⁹/л у взрослых и > 0,7´10⁹/л у детей.

Критическим уровнем, который указывает на патологический процесс, связанный с увеличением количества эозинофилов, является уровень, превышающий 450 в 1 мкл.

Выделяют 3 степени эозинофилии: легкая — 400−1500´10⁹/л, умеренная — 1500—5000´10⁹/л, тяжелая — больше, чем 5000´10⁹/л. Многие гематологи считают эозинофилию умеренной при наличии 10−15 % эозинофилов в периферической крови; выраженной, если их количество превышает 15 %, а состояния, при которых количество эозинофилов больше 15−20 % предложено называть «большими эозинофилиями крови». Они обычно сочетаются с увеличением общего количества лейкоцитов.

Гиперэозинофилия крови может не коррелировать с тканевой эозинофилией и проявиться только эозинофилией в периферической крови или одновременно сочетанием эозинофилии в крови и эозинофильной тканевой инфильтрацией, или только эозинофильной тканевой инфильтрацией.

Патогенез

Механизмы развития эозинофилий различны. Наиболее важными из них являются:

1)                          высокий уровень в крови интерлейкина-5;

2)                          антителозависимый хемотаксис эозинофилов, обусловленный гипер-продукцией IgE и IgG (наблюдается преимущественно при паразитарных инвазиях);

3)                          иммунный механизм с гиперпродукцией ІgЕ (развивается при аллергической реакции немедленного типа);

4)                          гиперпродукция хемотаксического эозинофильного фактора (при некоторых опухолях);

5)                          опухолевая пролиферация, патоморфологический субстрат которой составляют эозинофилы (при эозинофильной лейкемии и миелопролиферативных заболеваниях).

Из всех перечисленных механизмов общий для всех клинических форм — первый (высокий уровень в крови интерлейкина-5), который является фактором роста и дифференцировки В-лимфоцитов и эозинофилов, а также стимулирует синтез ІgА. Он вырабатывается Т-лимфоцитами-хелперами 2-го типа.

Гиперэозинофилия оказывает многогранное влияние на макроорганизм. Эозинофилы — источник ряда цитокинов, некоторые из них участвуют в поддержании гомеостаза, другие выполняют провоспалительную функцию. Эозинофилы секретируют трансформирующий фактор роста, их количество резко возрастает по краям раны, и это позволяет утверждать, что они участвуют в заживлении раны.

В настоящее время существует точка зрения о том, что эозинофилы участвуют в развитии реакций, обусловленных Т-лимфоцитами. Они замедляют прогрессирование солидных опухолей, оказывая цитотоксическое действие на клетки опухоли. Эозинофилы в ряде случаев могут быть причиной тяжелых повреждений тканей. Хроническая гиперэозинофилия, наблюдающаяся при лекарственных аллергических реакциях, паразитарных инвазиях, эозинофильной лейкемии, гиперэозинофильном синдроме, ассоциируется с эндомиокардиальным фиброзом. С другой стороны, известно повреждающее влияние эозинофилов на паразитов, откуда следует, что гиперэозинофилия способствует их уничтожению. Эозинофилы выделяют провоспалительные медиаторы (фактор, активирующий тромбоциты, провоспалительные простагландины) и, следовательно, являются клетками, участвующими в повреждении тканей (например, при бронхиальной астме, гиперэозинофильном синдроме).

Диагностика осуществляется с помощью цитохимического ферментного анализа.

Клинические состояния, сопровождающиеся
эозинофилией

1. Большие паразитарные эозинофилии:

1.1. Аскаридоз.

1.2. Токсокароз.

1.3. Трихинеллез.

1.4. Стронгилоидоз.

1.5. Описторхоз.

1.6. Фасциолез.

1.7. Парагонимоз.

1.8. Синдром катаяма.

1.9. Эхинококкоз.

1.10. Филяриатозы.

1.11. Ангиостронгилез.

1.12. Синдром Вейнгартена.

1.13. Лямблиоз.

1.14. Пневмоцистоз.

1. Большие опухолевые эозинофилии.
2. Большие лекарственные эозинофилии.
3. Большие легочные эозинофилии:

4.1. Простая эозинофильная пневмония (синдром Леффлера).

4.2. Острая эозинофильная пневмония.

4.3. Хроническая эозинофильная пневмония.

4.4. Аллергический бронхопульмональный аспергиллез.

4.5. Экзогенный аллергический альвеолит.

4.6. Идиопатический гиперэозинофильный синдром.

4.7. Бронхиальная астма (БА).

4.8. Аллергический ринит.

4.9. Синдром Картагенера.

1. Эндомиокардиальная болезнь.
2. Большие эозинофилии при системных заболеваниях:

6.1. Синдром Чердж — Стросс.

6.2. Болезнь Бехчета.

6.3. Диффузный эозинофильный фасциит.

1. Большие эозинофилии при поражении желудочно-кишечного тракта.
2. Большая эозинофилия при кожных заболеваниях:

8.1. Болезнь Вейла.

8.2. Болезнь Кимуры (эозинофильная гранулема мягких тканей).

1. Большие эозинофилии при эндокринопатиях.
2. Большие эозинофилии при иммунодефицитах:

10.1. Большие эозинофилии при болезнях крови.

1. Большая циклическая эозинофилия.
2. Большая семейная эозинофилия.

В клинической практике наиболее часто встречаются такие паразитарные инвазии, как аскаридоз, описторхоз, трихинеллез, трихоцефалез, энтеробиоз, эхинококкоз, стронгилоидоз, дифиллоботриоз. При этих заболеваниях личинка или зрелые формы паразита, соприкасаясь с тканями пациента, выделяют хемотаксические вещества, под влиянием которых увеличивается продукция эозинофилов в костном мозге. Далее эозинофилы поступают в кровоток (гиперэозинофилия), а также контактируют с личинками паразитов и выделяют уничтожающие их катионный белок, лизосомальные ферменты, пероксидазу и другие активные вещества.

1. Большие паразитарные эозинофилии составляют 17−25 % всех случаев больших эозинофилии. Высокий лейкоцитоз вплоть до лейкемоидной реакции с эозинофилией характерен для острой или личиночной стадии практически всех гельминтозов, особенно, в фазе миграции, когда гельминт оказывает максимальное аллергизирующее действие.

Клиническая картина личиночной стадии не зависит от вида гельминта и проявляется лихорадкой, рецидивирующими высыпаниями на коже, болями в мышцах и суставах. Возможно развитие отечного синдрома (отек Квинке, пастозность лица), ринита, бронхоспастического синдрома, иногда — синдрома Леффлера I (Loffler). Изредка возникают боли в животе, жидкий стул. В некоторых случаях появляются симптомы миокардита, системная лимфаденопатия (чаще — у детей), незначительное увеличение печени и селезенки.

При некоторых нижеуказанных гельминтозах большие эозинофилии встречаются наиболее часто, причем не только в личиночной, но иногда в подострой и хронической стадиях. Наиболее выраженная эозинофилия описана при эхинококкозе, трихинеллезе, описторхозе.

1.1. Аскаридоз — самый распространенный гельминтоз. Большая эозинофилия встречается главным образом во время миграционной стадии, когда личинки паразита приходят в соприкосновение с тканями организма и эозинофилия крови нередко является сопутствующей фазой местной реакции со стороны шокового органа, чаще всего — легких. Здесь могут возникнуть летучие эозинофильные инфильтраты, реже — эозинофильные плевриты.

Острая стадия аскаридоза часто сопровождается также другими симптомами, типичными для личиночной стадии гельминтозов. Миграционная стадия возникает чаще всего в летне-осенний период и продолжается не более 15 суток. В кишечной стадии аскаридоза большие эозинофилии встречаются редко, особенно, у взрослых, но возможны у детей. Типичны снижение аппетита, диспептические явления, неустойчивый стул. Благодаря значительной подвижности, аскариды могут внедриться в червеобразный отросток, протоки печени и поджелудочной железы, реже — в гортань, носовые и слуховые ходы.

Диагностика: постоянно необходимо помнить о важности правильно собранного эпидемиологического анамнеза. Основа диагностики личиночной стадии любого гельминтоза — серологические методы.

На этой стадии типичны лейкоцитоз (вплоть до лейкемоидной реакции), увеличение СОЭ, диспротеинемия и другие осадочные реакции за счет гипергаммаглобулинемии и гипоальбуминемии. Значительно повышены концентрации IgE и в меньшей степени, IgG и IgM. При рентгенологическом исследовании легких можно выявить летучие эозинофильные инфильтраты. При личиночной стадии аскаридоза возможно появление в мокроте и крови живых личинок аскарид.

Кишечная форма аскаридоза выявляется, прежде всего, многократным исследованием кала на яйца аскарид, обязательно с использованием различных методов накопления: их применение необходимо для поиска яиц любых гельминтов в кале.

В периферической крови наблюдаются умеренная гипохромная анемия, лейкопения, незначительное увеличение СОЭ. Хроническая стадия любого гельминтоза может привести к иммунологическим изменениям: чаще всего в крови обнаруживаются специфические антитела.

1.2. Токсокароз — множественные глистные инвазии и миграция в человеческом организме личинок собачьих и кошачьих аскарид. По данным последних лет, отмечают рост токсокароза, в частности из-за увеличения числа собак и сильного загрязнения яйцами токсокар почвы городских садов и парков. Не исключаются передача токсокароза через плохо термически обработанное мясо резервуарных животных (свиньи, ягнята, цыплята, голуби).

Для висцерального токсокароза человека характерна разнообразная клиническая картина: от субклинических форм до очень тяжелых с летальным исходом. Чаще болеют дети в возрасте до 5 лет, преимущественно мальчики.

Основными симптомами токсокароза являются рецидивирующая лихорадка, летучие легочные инфильтраты, гепатомегалия. Могут присутствовать также все другие синдромы, типичные для личиночной стадии любого гельминтоза. В различных внутренних органах формируются эозинофильные гранулемы. Такой диссеминированный гранулематоз — следствие иммунологических реакций замедленного (клеточного) типа. Он часто сопровождается системной лимфаденопатией, спленомегалией.

Для токсокароза типично длительное и рецидивирующее течение. Инкапсулированные в тканях личинки могут долго оставаться живыми и вызывать бессимптомную эозинофилию.

В диагностике токсокароза ведущими являются серологические тесты.

Выявлена положительная корреляция между тяжестью патологического процесса, выраженностью эозинофилии и титром специфических антител. Часто встречаются лейкоцитоз (вплоть до лейкемоидной реакции), увеличение СОЭ, гипергаммаглобулинемия. Возможны умеренная гипохромная анемия, тромбоцитопения. Уровень IgE резко повышен (иногда в 20 раз и более, по сравнению с нормой). Повышается также уровень IgG и IgM.

Для окончательного диагноза токсокароза используют метод биопсии (чаще всего — печени и скелетных мышц) и гистологического обнаружения личинок в биоптатах ткани.

1.3. Трихинеллез относится к группе нематодозов и встречается в тех районах, где имеются постоянные и временные очаги трихинеллеза среди диких и домашних плотоядных животных. Человек чаще всего заражается при употреблении зараженной свинины, реже — через мясо диких плотоядных (медведи, кабаны и др.).

Эозинофилия и выраженная миалгия — наиболее постоянные диагностические признаки заболевания. Наиболее характерна эозинофилия от 20 до 45 %, сочетающаяся с умеренным повышением количества лейкоцитов крови до (10−20)×10⁹/л. Встречаются больные и с умеренной эозинофилией (7−12 %). Максимальная эозинофилия наблюдается обычно на 8−11-й день болезни. Необходимо учитывать, что очень большие (массивные) инвазии иногда, наоборот, приводят к токсическому угнетению эозинофилопоэза и к развитию не эозинофилии, а эозинопении (аналогичные наблюдения имеются и при описторхозе). Высокая эозинофилия сохраняется 2−3 месяца, затем постепенно снижается (до 15−17 %) и приходит к норме через полгода. Описано много случаев высокой эозинофилии при «бессимптомных инвазиях». Возможно возникновение эозинофилии еще в продромальном периоде перед повышением температуры тела, появлением болей в мышцах и в животе, аллергических отеков и кожных высыпаний. Чаще всего вначале появляются отеки, которые распространяются на все лицо. Реже они отмечаются на теле. Абдоминальный синдром может не только возникнуть в начале болезни, но и рецидивировать через 7−10 суток. Помимо приступообразных болей в животе он может сопровождаться и поносами.

Выраженность эозинофилии при трихинеллезе не коррелирует с тяжестью течения болезни.

Диагностика: особо важную роль играет анамнез, в частности, выявление групповых вспышек трихинеллеза. Информативны серологические методы. В наиболее тяжелых случаях проводится биопсия мышц, где обнаруживаются личинки трихинелл.

1.4. При стронгилоидозе заражение происходит личинкой через кожные покровы, пероральным путем при употреблении загрязненных овощей и ягод или воды. Стронгилоидоз относится к группе нематодозов и встречается не только в районах тропиков и субтропиков (Закавказье), но и в зонах умеренного климата (Украина), а также в средней полосе России.

Большая эозинофилия свойственна ранней миграционной стадии гельминтоза, реже она встречается в кишечной стадии. Личиночная стадия стронгилоидоза клинически не отличается от острой фазы любого гельминтоза. В дальнейшем основные проявления связаны с поражением желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы. Типичны поносы, чередующиеся с запорами, диспепсия, боли в животе, симптомы дискинезии желчевыводящих путей. В некоторых случаях эти симптомы выражены слабо, превалируют функциональные расстройства нервной системы и крапивница. Возможно поражение легких. Чаще всего эозинофилия сопровождается клинической картиной стронгилоидоза, но иногда гельминтоз может протекать бессимптомно и проявляется только большой эозинофилией.

Диагностика: важную роль играет анамнез, в частности у лиц, связанных с земляными работами. Информативны серологические методы. В дальнейшем проводится поиск личинок в фекалиях и в дуоденальном содержимом, реже — в мокроте

1.5. Описторхоз — одна из частых причин большой эозинофилии. Человек заражается при употреблении в пищу сырой, малосольной, термически плохо обработанной рыбы семейства карповых. Считается, что степень выраженности эозинофилии связана с массивностью инвазии. Максимальное количество эозинофилов наблюдается к концу первого месяца от начала инвазии. Потом оно снижается, оставаясь стойко выше нормального уровня. При хроническом описторхозе большая эозинофилия встречается редко.

Уровень эозинофилии при описторхозе обычно не превышает 20−30 %. Эозинофилия чаще развивается при наличии лейкоцитоза. Лейкоцитарный профиль характеризуется абсолютной эозинофилией при уменьшении количества нейтрофилов и нормальном числе лимфоцитов крови. Эозинофилия может сочетаться с анемией.

В некоторых случаях острого описторхоза количество эозинофилов может достигать 90 %, что часто сопровождается гиперлейкоцитозом со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, нейтропенией, лимфоцитозом. У детей нередко повышается СОЭ.

1.6. При фасциолезе наиболее высокая эозинофилия (до 30−78 %) на фоне выраженного лейкоцитоза (9−18)×10⁹/л встречается в начале болезни и обычно сочетается с клинической картиной поражения желчевыводящих путей и печени, но в редких случаях она может быть единственным симптомом заболевания. К моменту созревания паразитов и отложения ими яиц, через 3−4 месяца после заражения уровень эозинофилии начинает снижаться, и постепенно (через 1−3 года от начала болезни) она принимает умеренный, хотя и стойкий характер. Другие симптомы фасциолеза описаны выше.

1.7. При парагонимозе возможна большая эозинофилия крови наряду с эозинофильными инфильтратами в легких и эозинофильными плевритами. Встречаются также и другие проявления гельминтоза (см. 4.1).

1.8. Синдром катаяма (katayama) иначе называется «японский шистосомоз» (katayama — японские моллюски, промежуточные хозяева шистосом). Заболевание встречается в Средиземноморье, в некоторых частях Африки и Среднего Востока, на Дальнем Востоке. Заражение происходит при питье загрязненной воды или путем чрескожного проникновения церкарий шистосом из воды во время купания, рыбной ловли, стирки и т. п. Шистосомы паразитируют в венах печени, кишечника, мочевого пузыря.

Начальная стадия японского шистосомоза, наряду с другими симптомами, типичными для этого периода, может сопровождаться большой эозинофилией, легочными инфильтратами.

При японском шистосомозе, как и при кишечном шистосомозе, вскоре появляются симптомы поражения кишечника, напоминающие дизентерию. Быстро наступает поражение печени (вплоть до развития цирроза). Возможны изъязвления кишечника, множественный полипоз. При заносе яиц в центральную нервную систему развиваются симптомы менингоэнцефалита. Шистосомоз может протекать волнообразно. Обострения чередуются с ремиссиями.

Диагностика: иммунологические методы особенно важны в начальном периоде инвазии и в поздней стадии, когда большая часть яиц оседает в тканях и выделение их наружу прекращается. В период активного выделения яиц наиболее достоверный метод диагностики — овоскопия. Широко применяется ректороманоскопия: выявляются симптомы эрозивного колита, позже обнаруживаются шистосомозные бугорки, папилломатоз. В биоптате можно найти живые и кальцифинированные яйца шистосом.

1.9. При эхинококкозе заражение происходит чаще всего во время контакта с больными собаками, реже — при обработке животного сырья и стрижке овец, чья шерсть загрязнена яйцами эхинококка. Иногда возможно заражение через загрязненную воду, овощи. Эхинококкоз встречается практически везде. В группу риска входят охотники, пастухи и меховщики.

Для эхинококкоза характерен длительный скрытый период болезни. Период клинических проявлений наступает через несколько лет (3−5 лет, реже — еще больше) и связан с медленным ростом эхинококкового пузыря (не более
40 мм в первые полгода).

Однокамерный эхинококк обычно первично поражает печень (чаще, правую долю) или легкие (чаще, правое). Из легких возможно попадание онкосфер в большой круг, оттуда — в любые органы. При попадании онкосферы в головной и спинной мозг или глазницу скрытого периода болезни не бывает.

Для эхинококкоза печени характерно постепенное, вначале безболезненное увеличение печени. При поверхностном расположении кисты она может пальпироваться. Вовлечение в патологический процесс капсулы печени и окружающих тканей приводит к появлению болей, иногда — желтухи. Большие кисты, сдавливающие сосуды в воротах печени, вызывают асцит.

Аллергические проявления (эозинофилия, крапивница) могут возникнуть в начале заболевания. Однако чаще они развиваются при наиболее тяжелом осложнении: разрыве кисты с попаданием ее содержимого в желчный проток (нарастает желтуха, появляются симптомы печеночной колики), в брюшную полость (синдром острого живота, позже — образование дочерних кист в брюшной полости) или в грудную клетку, крупные сосуды.

Растущая эхинококковая киста в легком приводит к появлению кашля с мокротой, болей в грудной клетке, одышки, субфебрилитета. В этом периоде также возможны аллергические проявления. Разрыв кисты может произойти в просвет бронха, в плевральную полость с развитием анафилактического шока. Также может быть нагноение кисты, формирование ателектазов, вторичных бронхоэктазов, появление симптомов легочной недостаточности.

Рост эхинококковой кисты в почке приводит к болям в пояснице, гематурии, увеличению почки. Разрыв кисты происходит в почечную лоханку, и анафилактический шок обычно не развивается.

Большая эозинофилия при эхинококкозе чаще всего развивается при живом паразите, но иногда и при погибшем (при развитии нагноения, обызвествления).

Диагностика: важную роль играет анамнез (профессия, контакт с животными семейства псовых). Иммунологические реакции становятся положительными с 7-х суток инвазии, но могут быть отрицательными при множественном эхинококкозе (особенно, брюшной полости) из-за поступления в кровоток огромных количеств специфического антигена, связывающего все антитела.

Характерна эозинофилия, иногда большая, но при этом общее количество лейкоцитов может быть нормальным. СОЭ повышена, позже развивается анемия. Типичны гипергаммаглобулинемия, увеличение количества IgE.

Для диагностики кист в печени применяют эхографию, радиоизотопные методы исследования, томографию. Кисты в легких определяются рентгенологически и томографически. Неосложненные кисты выглядят как округлые затемнения, окруженные неизмененной легочной паренхимой. Обызвествление стенки кисты происходит редко. При прорыве кисты в просвет бронха в мокроте обнаруживают кровь, кусочки эхинококковой мембраны, крючья и сколексы эхинококка, дочерние кисты.

1.10. К филяриатозам (группа гельминтозов) относятся нематодозы тропических и субтропических стран: вухерериоз, бругиоз, онкоцеркоз, лоаоз, мансонеллез, акантохейлонематоз, дипеталонематозы. Переносчиками личинок паразитов (микрофилярий) являются различные кровососущие насекомые. Личиночная стадия паразитоза имеет типичную клинику и развивается через 1−18 месяцев после попадания микрофилярий в организм человека.

Длительность инкубационного периода зависит от вида паразита. В дальнейшем из-за скопления взрослых гельминтов в лимфатических сосудах развиваются слоновость (вухерериоз, бругиоз), локальные отеки, подкожные узлы, лимфадениты, артриты (лоаоз, мансонеллез, акантохейлонематоз). Для онкоцеркоза помимо этих проявлений наиболее характерны различные поражения глаз.

Диагностика: в личиночной стадии важнейший метод диагностики — обнаружение микрофилярий в нативном мазке крови. В хронической стадии важно выявление взрослых филярий в тканевых биоптатах и срезах кожи, в прозрачных средах глаза (при онкоцеркозе). Рентгенологическими методами находят обызвествление филярий. Иммунологическая диагностика часто неспецифична. Кроме того, положительные результаты обнаруживаются у многих людей в эндемичных районах.

1.11. Ангиостронгилез — один из нематодозов тропических и субтропических стран. Заболевание развивается при употреблении в пищу сырых моллюсков, раков, креветок, иногда при употреблении загрязненной воды или овощей. Ангиостронгилез опасен развитием эозинофильного менингита при попадании личинок в мозг. Чаще встречается острое начало с резчайшей головной болью, рвотой, лихорадкой, менингеальными симптомами. Появляются также кашель, боли в животе, жидкий стул. Возможны другие симптомы острой личиночной стадии гельминтоза.

Типична самая разнообразная неврологическая симптоматика. Большая эозинофилия в периферической крови встречается часто.

Диагностика: применяются иммунологические методы. В спинномозговой жидкости обнаруживают личинки паразита, большое количество эозинофилов.

1.12. Синдром Вейнгартена (Weingarten)— «тропическая эозинофилия», для которой наряду с большой эозинофилией типичны лихорадка, бронхоспастический синдром, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, желудочная и кишечная диспепсии. Характерны летучие легочные инфильтраты — неправильной формы облаковидные тени диаметром от 5 мм до 4 см. Часто увеличиваются бронхопульмональные лимфоузлы, возникают симптомы легочной недостаточности, возможно кровохарканье.

В настоящее время считают, что этот синдром встречается при некоторых паразитарных заболеваниях, распространенных в тропиках, прежде всего, при филяриозе и бругиозе, реже — при стронгилоидозе либо заражении личинками или взрослыми особями клещей Tyroglophus или Tarsonemus. Часто развитие синдрома наблюдается при заражении личинками зоофилярий, не адаптированных к человеческому организму (собачьих или обезьяньих филярий), а также при токсокарозе.

1.13. Лямблиоз встречается повсеместно и распространен широко, особенно, среди детей. По некоторым данным, лямблионосительство в детских учреждениях колеблется от 18,7 до 73,6 %. Передача лямблий такая же, как и кишечных инфекций: контактный, водный и пищевой пути.

Клинические проявления лямблиоза включают симптомы нарушения функций кишечника, прежде всего, тонкого, где в основном паразитируют лямблии (неустойчивый стул; болевой синдром, иногда по своей выраженности симулирующий синдром острого живота), а также симптомы нарушения функции желчевыводящих путей (проявления гипо- или гипермоторной дискинезии желчевыводящих путей).

При лямблиозе возможно развитие астеновегетативного синдрома. Сравнительно часто возникают аллергические реакции: крапивница, летучие легочные инфильтраты, бронхоспастический синдром, полиартралгия, эозинофилия периферической крови, в том числе большая эозинофилия.

Диагностика. Основной метод диагностики — обнаружение вегетативных форм лямблий и цист в кале и дуоденальном содержимом. Учитывая трудности нахождения возбудителя, исследование нужно проводить многократно.

Предложены методы биопсии слизистой оболочки тонкой кишки для обнаружения внутритканевой формы лямблий. Можно использовать внутрикожную аллергическую пробу со специфическим антигеном.

1.14. Пневмоцистоз вызывается простейшими Pneumocystis carinii, которые обитают в легочных альвеолах. К этой группе паразитов относятся прежде всего комменсалы, передающиеся респираторным путем. Заболевание развивается только у ослабленных больных, при иммунодефицитных состояниях. Оно является типичной инфекцией при синдроме приобретенного иммунодефицита.

Помимо общих симптомов интоксикации развиваются и постоянно прогрессируют проявления дыхательной недостаточности, связанные с возникновением альвеолярно-капиллярного блока. В зарубежной литературе встречаются описания большой эозинофилии при пневмоцистной пневмонии.

Диагностика сложна. Серологические методы не всегда дают положительные результаты, диагноз подтверждается только достоверным нарастанием титра антител. Выявлению возбудителей помогает трансбронхиальная биопсия.

Рентгеновское исследование выявляет обычно затенения в прикорневой зоне обоих легких, иногда сегментарные инфильтраты и плевральный выпот. Обнаружение или даже подозрение на пневмоцистную пневмонию требует тщательного обследования для выявления СПИДа.

2. Большие опухолевые эозинофилии встречаются как при доброкачественных, так и при злокачественных новообразованиях, хотя и редко. Они не превышают 0,54 % всех случаев больших эозинофилий. Этот симптом может быть проявлением распадающейся опухоли с множественными метастазами. Он также встречается как ранний признак еще существующей бессимптомно опухоли.

Большие эозинофилии (в том числе как ранний признак) описаны при раке легкого, печени, щитовидной железы, желудка, почки и др. В редких случаях возможна большая эозинофилия как первый и какое-то время единственный симптом острого лейкоза. В частности, описана и расценена как реактивная гиперэозинофилия при остром лимфобластном лейкозе.

Не исключено, что начальная большая эозинофилия бывает при наиболее агрессивно протекающем Т-клеточном варианте острого лимфолейкоза, поскольку Т-лимфоциты способны продуцировать фактор, стимулирующий продукцию эозинофилов. Неблагоприятным прогностическим симптомом считается большая эозинофилия, иногда встречающаяся в начальной стадии хронического миелолейкоза. Возможно также возникновение большой эозинофилии в терминальной стадии хронического миелолейкоза. Сравнительно редко большая эозинофилия появляется при лимфогранулематозе, указывая, как правило, на неблагоприятное течение заболевания.

Диагностика. Для выявления опухоли необходимо тщательное инструментальное исследование (рентгенологические методы, ультразвуковая, эндоскопическая и радиоизотопная диагностика). Для обнаружения острого или хронического лейкоза, метастазов опухоли в костный мозг показана стернальная пункция. Для диагностики некоторых опухолей и лимфогранулематоза применяются биопсийные методы и гистологическая оценка биоптатов.

Определяется концентрация IgE в крови: при опухолевых больших эозинофилиях в отличие от паразитарных концентрация IgE обычно не увеличена. При лимфогранулематозе, протекающем с большой эозинофилией, практически всегда находят повышенную концентрацию IgE.

3. Большие лекарственные эозинофилии встречаются не часто. Однако представляют собой важный симптом, иногда предшествуя развитию органных поражений при лекарственной аллергии. К лекарственным средствам, при приеме которых наиболее часто встречаются гиперэозинофильные реакции, относят нитрофураны, фенитоин, ампициллин, ацетаминофен, ранитидин, колониестимулирующий фактор гранулоцитов-моноцитов. Гиперэозинофильные реакции возникают также при воздействии на организм таких химических соединений, как силикат алюминия и другие соли металлов, серосодержащие соли, которые используют при возделывании виноградников. Аллергические реакции на резиновые перчатки (латекс) часто возникают у врачей и медицинских сестер, работающих в операционных блоках и реанимационных отделениях.

В последние годы были описаны гиперэозинофильные реакции и легочные инфильтраты, возникшие при применении кортикостероидных препаратов, кромолина натрия (интал) и некоторых других лекарств, которые в клинической практике назначают для лечения аллергических и иммунопатологических заболеваний. Однако следует подчеркнуть, что иммунологические механизмы аллергических реакций, возникающих на прием лекарственных средств, изучены недостаточно. Они чаще всего не зависят от иммуноглобулина класса Е (IgЕ). Клиническая картина патологических реакций органов дыхания может протекать как остро возникшее заболевание, а также может развиваться медленно и приобретать черты хронического процесса. В последнем случае всегда возникают диагностические сложности, так как порой бывает трудно установить причинную связь между симптомами болезни и длительным приемом лекарственного средства.

В некоторых случаях большая лекарственная эозинофилия не сопровождается никакими клиническими проявлениями. Иногда наблюдается развернутая клиническая картина лекарственной болезни с полиорганной симптоматикой: повышается температура тела; отмечаются различные высыпные элементы, полиартралгии, лимфаденопатия, спленомегалия, гепатомегалия и симптомы гепатита, бронхоспастический синдром, летучие легочные инфильтраты, миокардит, диспептический синдром, проявления нефрита.

В тяжелых случаях возможны острый гемолиз, развитие ДВС-синдрома, различных поражений нервной системы, токсического эпидермального некроза и другие проявления, многие из которых связаны с генерализованным эозинофильным васкулитом.

Диагностика, прежде всего основывается на данных анамнеза: важна связь появления эозинофилии и других симптомов с приемом конкретного лекарства. Вспомогательную роль играют иммунологические методы диагностики, различные тесты in vitro.

Полиорганность поражения при лекарственной болезни требует дифференциальной диагностики с системными заболеваниями соединительной ткани, различными васкулитами.

4. Большие легочные эозинофилии. Клинические проявления различны. Встречаются бронхиолоальвеолиты с нарастающим интерстициальным отеком легких. Возможны деструктивные процессы в легких, напоминающие синдром Вегенера (Wegener). Иногда развиваются торпидно текущие плевриты и пневмонии с изменениями в легких, сходными с таковыми при диффузных заболеваниях соединительной ткани. Чаще всего возникают транзиторные малосимптомные легочные инфильтраты.

4.1 Простая эозинофильная пневмония (синдром Леффлера). Ее наиболее часто вызывают такие паразиты, как Аscaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis, Ancylostoma, Necator, Uncinaria. При этом происходит массивное проникновение в ткани личинок и яиц паразитов, которые обычно распространяются в легкие гематогенным путем. Результат диссеминации в легкие личинок и яиц — появление таких симптомов, как кашель, хрипы в грудной клетке, при этом развивается одышка. В мокроте обнаруживают повышенное содержание эозинофилов и продуктов их деградации — кристаллов Шарко-Лейдена.

Для легочной патологии, обусловленной инвазией паразитов непосредственно в легочную ткань, характерны продолжительные клинические проявления эозинофильных инфильтратов. К такой форме паразитарной патологии относится парагонимоз, вызываемый Рагаgonimus westermanii (род нематод). Взрослые особи мигрируют через стенку кишки и диафрагмы в легочную ткань, индуцируя воспалительную реакцию. Исходом воспалительного процесса в легких является образование фиброзных участков, содержащих один-два гельминта. Особенностями клинической картины при парагонимозе является вовлечение в патологический процесс плевральной полости. Экссудат в плевральной полости содержит преимущественно эозинофилы, которые депонируются в самой легочной ткани в месте инфильтрата. Специфичен характер мокроты: в ней часто присутствуют прожилки крови, клетки воспаления, яйца нематод; мокрота приобретает шоколадный оттенок. Высокое содержание эозинофилов в крови наблюдается в начале заболевания, однако при хронических формах парагонимоза оно может быть в пределах нормы. К факторам риска относится употребление в пищу пресноводных раков и крабов, инвазированных метацеркариями. Легочный парагонимоз встречается преимущественно у рыбаков.

Таким образом, простая эозинофильная пневмония характеризуется сочетанием эозинофилии с летучими легочными инфильтратами (размером от нескольких миллиметров до 6−8 см) с минимальными проявлениями бронхолегочного синдрома, повышением уровня IgЕ. Прогноз при этой форме пневмонии благоприятен; как правило, не требуется назначение глюкокортикостероидов (ГКС), так как происходит спонтанное разрешение инфильтратов. Бесспорно, у больных данной категории необходимо проводить дегельминтизацию. Типичен кашель с мокротой, в которой могут быть эозинофилы и примесь крови. Иногда возникает бронхоспастический синдром. Возможны субфебрилитет, астения, летучие артриты или артралгии, узловатая эритема. Нередко возникают (как правило, бессимптомные) инфильтраты других внутренних органов. Чаще всего встречается в летнее время.

Диагностика: в периферической крови типичны лейкоцитоз, большая эозинофилия. Концентрация IgE в сыворотке крови повышена.

Рентгенологически обнаруживаются гомогенные тени, чаще без четких контуров. Эти тени могут исчезать в одном участке легких и появляться в другом. Длительность их выявления не превышает 1 месяца. Необходимы тщательное паразитологическое обследование и поиск других причин аллергической реакции.

 

4.2. Острая эозинофильная пневмония — своеобразный антипод простой эозинофильной пневмонии. Она протекает с симптомами острой дыхательной недостаточности, угрожающей жизни больного. В клинической картине имеется много симптомов, которые наблюдаются при респираторном дистресс-синдроме взрослых.

При этой форме пневмонии выявляют более
40 % эозинофилов в ЖБАЛ (жидкость, полученная при бронхоальвеолярном лаваже). Болезнь начинается остро, и в течение 1−5 дней быстро нарастают симптомы острой дыхательной недостаточности (по жизненным показаниям начинают искусственную вентиляцию легких). Реанимационным мероприятиям предшествует короткий период, когда больные жалуются на боль в груди без определенной локализации, мышечную боль, повышенную температуру тела. При физическом обследовании больных этой группы могут выслушиваться крепитирующие хрипы, напоминающие шум трения листков целлофана. При рентгенологическом обследовании органов грудной клетки выявляют интенсивные инфильтраты. Локализация инфильтратов самая разнообразная, но преимущественно в верхних отделах легких. Количество эозинофилов в периферической крови, как правило, не отличается от физиологической нормы, что особенно контрастирует с высоким их содержанием в ЖБАЛ (от 12 до 44 %), тогда как в норме в ней определяют практически единичные клетки. Попытки установить инфекционную природу безуспешны даже при биопсии легочной ткани. Не удается также увязать выявленные изменения с приемом лекарственных средств. Компьютерная томография (КТ) высокого разрешения позволяет выявить диффузные консолидирующиеся инфильтраты, которые распространяются на альвеолярное пространство и захватывают интерлобарные перегородки. Инфильтративный процесс часто распространяется на плевру. Повреждение плевры при острой эозинофильной пневмонии встречается более, чем в
50 % случаев и сопровождается образованием в плевральной полости экссудата, чаще всего двустороннего. Важным подспорьем в постановке окончательного диагноза является быстрое (в течение нескольких дней) исчезновение инфильтратов после начала использования ГКС. Характерно обнаружение при морфологическом исследовании кластеров эозинофилов (5−10 клеток в поле зрения). От хронической эозинофильной пневмонии заболевание отличается продолжительностью клинических проявлений болезни.

4.3. Хроническая эозинофильная пневмония. Причина ее возникновения остается малоизученной, поэтому данное заболевание относят к группе идиопатических. В последние годы появились сообщения о роли лекарственных веществ, индуцирующих возникновение пневмонии. В эту группу лекарственных препаратов внесены блеомицин, нитрофураны, парааминосалициловая кислота, пенициллин, сульфаниламиды, L-триптофан, а также кокаин, соли никеля.

Основными клиническими проявлениями являются кашель, одышка, повышение температуры тела, повышенная потливость, снижение массы тела. Реже возникают жалобы на выделение мокроты, кровохарканье. Болезнь протекает не остро, в клинической картине отсутствуют признаки острой дыхательной недостаточности, как это наблюдается у больных острой эозинофильной пневмонии. Другой отличительной особенностью является то, что легочные инфильтраты спонтанно не разрешаются. Больные нуждаются в лечении. Характерны рентгенологические морфологические изменения.

В анамнезе у 50 % больных имеется БА, у подавляющего большинства повышено содержание эозинофилов в периферической крови. Высокое содержание эозинофилов отмечается и при исследовании мокроты. Большое диагностическое значение имеет обнаружение в ЖБАЛ эозинофилов, количество которых может превышать таковое других клеток. Гиперэозинофилию периферической крови, обнаружение эозинофилов в мокроте и ЖБАЛ всегда сопоставляют с уровнем IgЕ, который у этих больных повышен в 50 % случаев. При рентгенографии органов грудной клетки у большинства больных выявляются периферические несегментарные облаковидные инфильтраты, иногда напоминающие феномен «матового стекла». Они локализуются преимущественно в области верхушек легких и чаще аксиллярно. КТ легких позволяет получить более точную диагностическую информацию о локализации инфильтратов, их распространенности и связи с плеврой.

Патоморфологические изменения при хронической эозинофильной пневмонии характеризуются скоплением в альвеолярном пространстве альвеолярных макрофагов с заметным увеличением количества эозинофилов. Макрофаги содержат фагоцитируемые ими гранулы эозинофилов.

Достаточно сложна дифференциальная морфологическая диагностика хронической эозинофильной пневмонии с синдромом Чердж-Стросс, эозинофильной гранулемой, десквамативной интерстициальной пневмонией и гранулематозом Вегенера. Отличительная морфологическая черта синдрома Чердж-Стросс — признаки гранулематозного васкулита и развитие некротической гранулемы, что не характерно для хронической эозинофильной пневмонии. При эозинофильной гранулеме преобладают изменения в интерстициальной легочной ткани, в которой заметно возрастает уровень гистиоцитов, появляются клетки Лангерганса, а также эозинофилы. Десквамативная интерстициальная пневмония характеризуется аккумуляцией альвеолярных макрофагов в альвеолярном пространстве. Эозинофилы при этой форме воспалительной реакции активного участия не принимают. Гранулематоз Вегенера характеризуется развитием ангиоцентрической гранулемы, которая осложняется асептическим некрозом.

4.4. Аллергический бронхопульмональный аспергиллез — иммунокомплексное заболевание дыхательных путей, которое развивается вследствие колонизации на поверхности слизистой оболочки трахеи и бронхов гриба Аspergillus fumigatus. В клинической картине доминируют частые обострения заболевания, которые проявляются эпизодами длительной обструкции дыхательных путей, признаками рецидивирующей инфекции, образованием слизистых пробок и развитием бронхоэктазов. Клинические проявления БА имеют целый ряд особенностей. Так, обострение БА сопровождается повышением температуры тела, мокрота часто приобретает коричневый цвет и возможна примесь крови, выявляется гиперэозинофилия как в периферической крови, так и в мокроте. В постановке диагноза большую роль играет обнаружение колоний грибов или же выявление специфических антител к Аspergillus fumigatus. Необходимо подчеркнуть, что у больных БА, которые длительно получают системные или ингаляционные ГКС, возможна колонизация грибковой флоры. Это связывают со сниженным иммунитетом слизистой оболочки дыхательных путей при длительном приеме стероидных гормональных препаратов. Одной из диагностических особенностей этой формы БА и синдрома гиперэозинофилии является высокое содержание IgЕ. Если врач имеет дело с больным БА тяжелого течения, у которого выявлено высокое содержание IgЕ, всегда необходимо исключать аспергиллез дыхательных путей. Гистологическая картина легочной ткани при аспергиллезе характеризуется бронхиолитом с формированием слизистых пробок, которые обтурируют просвет дыхательных путей, развитием эозинофильной пневмонии, бронхоцентрической гранулемы. Она формируется в дистальном отделе дыхательных путей, выступая в просвет бронхиол, и относится к гранулематозному типу воспалительной реакции. Гранулема образуется в ответ на антигенное раздражение, и Аspergillus fumigatus является одним из таких антигенов. БА достаточно часто наблюдается у больных с воспалительной реакцией легочной ткани этого типа, однако не относится к обязательным клиническим синдромам. Гранулема является причиной развития необратимой обструкции дыхательных путей мелкого калибра. Нарушение вентиляционной функции легких плохо устраняется бронхорасширяющими лекарственными средствами. Диагностика бронхоцентрической гранулемы основана на результатах гистологического исследования биоптатов легких. Среди клеточного состава, который формирует гранулему, выделяют гистиоциты, эозинофилы и многоядерные гигантские клетки.

4.5. Экзогенный аллергический альвеолит, или гиперчувствительная пневмония, относится к группе аллергических заболеваний. Иммунная реакция с вовлечением в воспалительный процесс альвеол возникает в ответ на ингаляционное проникновение антигенов. Условно их можно подразделить на антигены термофильных бактерий, грибы и продукты жизнедеятельности животных (белки). В последние годы большое значение в развитии иммунной патологии легких этого типа придается лекарственным препаратам (кордароновое легкое и т. д.). Клиническая картина экзогенного аллергического альвеолита может развиться по типу острого заболевания, в последующем трансформируясь в хроническую форму. Повышение температуры тела, озноб, одышка и кашель — обычные симптомы острого начала, они появляются спустя 4−6 ч после ингаляционного проникновения в дыхательные пути антигенов. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки в этот момент можно обнаружить легочные инфильтраты. Симптомы острого периода быстро регрессируют — в течение 12 ч после того как был прерван контакт с «виновным» антигеном. Большое значение в постановке диагноза имеет анамнез, при сборе которого необходимо обратить внимание на профессиональные вредности, увлечения (например, любители домашних птиц, особенно попугаев, или путешествий). Диагноз подтверждается данными лабораторной, иммунологической диагностики, КТ и функциональных респираторных тестов. Особенно важно исследовать диффузионную способность легких, так как нарушения именно этой функции коррелируют с проявлениями альвеолита. В последующем при динамическом наблюдении за больным экзогенным аллергическим альвеолитом рекомендуется повторное функциональное исследование легких, включая диффузионную их способность.

Морфологическая картина при экзогенном аллергическом альвеолите характеризуется неспецифическими воспалительными реакциями интерстициальной ткани.

4.6. Идиопатический гиперэозинофильный синдром характеризуется длительным повышением уровня эозинофилов в периферической крови и инфильтрацией этими клетками многих органов и систем организма, что и обусловливает клиническую картину полиорганного повреждения. Данный синдром относится к числу гетерогенных по своим клиническим проявлениям и исходам, что, возможно, связано с различными причинами его возникновения и патогенезом. Однако современное знание данной проблемы не позволяет разграничить, возможно, разные болезни, которые сегодня объединены в группу идиопатического гиперэозинофильного синдрома. При постановке диагноза клиницисты ориентируются на следующие признаки:

1) эозинофилия в периферической крови более 15 000 мкл (больше 1,5×10⁹/л), которая сохраняется в течение более чем 6 мес.;

2) отсутствие таких причин, как паразитарная инфекция, аллергические заболевания;

3) доминирование симптомов полиорганного патологического процесса.

Клиническая картина синдрома проявляется такими неспецифическими симптомами, как общее недомогание, кашель (как правило, непродуктивный), мышечные боли, ангионевротический отек, крапивница, повышение температуры тела, нарушение зрения. Сердечно-сосудистая система, нервная система и селезенка поражаются более, чем у 80 % наблюдаемых больных; реже в клинической картине гиперэозинофильного идиопатического синдрома можно наблюдать нарушения функции печени, желудочно-кишечного тракта, органов зрения.

Ключевую роль в постановке диагноза играет подсчет количества лейкоцитов и формулы крови у больных этой категории. Так, количество лейкоцитов у отдельных больных повышается до 90 000 и более, что всегда побуждает исключать лейкоз. Высокое содержание среди прочих клеток белой крови приходится на зрелые формы эозинофилов, однако у части больных появляются и клетки-предшественницы эозинофилов. При исследовании костного мозга выявляется его обогащение как зрелыми формами эозинофилов, так и их предшественниками. Хромосомных и цитогенетических изменений при идиопатическом гиперэозинофильном синдроме не описано.

Прогностически неблагоприятным признаком считается поражение сердца, так как это может стать и непосредственной причиной смерти. Формируются фиброз миокарда, рестриктивная кардиомиопатия, выраженная регургитация митрального и трикуспидального клапанов, массивные тромбоэмболи. Начальные проявления эозинофильной инфильтрации могут подтверждаться с помощью биопсии эндомиокарда.

Неврологические симптомы у больных могут возникнуть вследствие тромбоэмболии в сосуды головного мозга, а также проявиться симптомами энцефалопатии или периферической нейропатии. Церебральная тромбоэмболия возникает вследствие заноса тромба из полости сердца и проявляется в виде инсульта или же преходящих ишемических эпизодов. Лечение антикоагулянтами, как правило, не дает желаемого эффекта, так как эмболии могут рецидивировать, несмотря на проведение антитромботической терапии.

Патологические изменения кожных покровов выявляются достаточно часто. Они проявляются в виде ангионевротических отеков, уртикарных и эритематозных высыпаний, образования зудящих папул и узелков. Развитие кожных симптомов, таких, как ангионевротический отек, уртикарные высыпания, относятся к числу признаков, которые свидетельствуют о благоприятном течении болезни. Они достаточно быстро исчезают при лечении ГКС.

Разнообразны по своим клиническим проявлениям изменения в органах дыхания. Больные часто жалуются на появление непродуктивного кашля, одышку, но бронхиальная астма (БА) не характерна для больных с идиопатическим гиперэозинофильным синдромом. При рентгенологическом исследовании органов дыхания часто выявляют инфильтраты, возникающие вследствие миграции эозинофилов в паренхиму легких. При далеко зашедших стадиях возможно развитие фиброза легочной ткани, а также инфарктных пневмоний.

Другие органы и системы реже вовлекаются в патологический процесс (эозинофильная инфильтрация слизистой оболочки желудка, кишечника).

4.7. Бронхиальная астма определяется как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое протекает при участии большого количества клеток, но доминирующую роль играют эозинофилы. В клинической картине ведущими являются кашель, приступы одышки, повышенная продукция вязкого бронхиального секрета. Эти признаки болезни обусловлены преходящей обструкцией дыхательных путей, возникающей вследствие спазма гладких мышц бронхов, отека слизистой оболочки дыхательных путей и образования вязкого секрета, способного их обтурировать. Эозинофилы — основные клетки, которые входят в состав детрита слизистой пробки. Другими элементами слизистой пробки являются спирали Куршмана, десквамированный эпителий с тельцами Креола. При гистологическом исследовании обнаруживают увеличенное количество гипертрофированных бокаловидных клеток. Морфологическим маркером БА является толщина базальной мембраны выше 17 мкм (при норме не более 7 мкм). Эти изменения базальной мембраны обусловлены отложением коллагена IV типа, но не депозитами, состоящими из иммуноглобулинов. Особое значение имеет гипертрофия гладких мышц бронхов, степень изменения которых коррелирует со степенью тяжести течения БА. Аккумуляция эозинофилов в толще стенки бронхов при БА не сопровождается появлением легочных эозинофильных инфильтратов, развитием полиорганной патологии. Маркером БА является повышение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе, которое наблюдается только при этой патологии и может служить дифференциально-диагностическим признаком при гиперэозинофильном синдроме. Из большой группы аллергических легочных заболеваний лишь при БА происходит повышение концентрации оксида азота.

4.8. Аллергический ринит часто рассматривают как состояние, которое предшествует развитию БА. Необходимо учитывать, что БА может возникать без симптомов предшествующего аллергического ринита. При аллергическом рините относительно часто отмечается повышение количества эозинофилов как в периферической крови, так и в секрете, полученном из носа. Топическая эозинофилия носового секрета не коррелирует с уровнем эозинофилов в периферической крови. Полипы слизистой оболочки носа возникают как у больных с нарушенной толерантностью к аспирину и нестероидным противовоспалительным препаратам (аспириновая БА), так и у больных без признаков БА. Наконец, выделен неаллергический ринит, который протекает с повышенным содержанием эозинофилов и без признаков полипозного разрастания слизистой оболочки носа. У больных этой категории не отмечается повышения содержания IgЕ, гиперреактивности дыхательных путей в ответ на неспецифические раздражители, у них отрицательные кожные тесты и хорошая переносимость нестероидных противовоспалительных препаратов.

При тяжелых формах аллергического ринита и БА, тяжесть клинических проявлений которых нарастает с течением времени, всегда возникает вопрос об исключении синдрома Чердж-Стросс, особенно если выявляется гиперэозинофилия.

4.9. Синдром Картагенера (Kartagener), иногда называемый синдромом Зиверта-Картагенера, — врожденный семейный порок развития с триадой симптомов: бронхоэктазии, situs viscerum inversus totalis (partialis) и хронический синусит с полипозом. Возможны пороки развития костной системы, врожденные пороки сердца, полиэндокринная недостаточность, инфантилизм. Встречающиеся при этом синдроме рецидивирующие пневмонии могут сопровождаться большой эозинофилией.

5. Эндомиокардиальная болезнь с эозинофилией (париетальный фибропластический эндокардит Леффлера) — это вариант рестриктивной кардиомиопатии, развивающийся у пациентов с выраженной эозинофилией, характеризующийся не только поражением миокарда и инфильтрацией его эозинофилами, но и вовлечением в патологический процесс эндокарда.

Париетальный фибропластический эндокардит Леффлера может развиваться у больных с резко выраженной гиперэозинофилией различной этиологии. Наиболее выраженное поражение сердца по типу рестриктивной кардиомиопатии (фибропластический эндокардит) наблюдается при идиопатическом гиперэозинофильном синдроме.

Поражение обоих желудочков отмечается у большинства больных (в 50−70 % случаев), изолированное поражение левого желудочка обнаруживается у 10−38 % больных, правого желудочка — у 11−30 % больных. По мере прогрессирования заболевания развивается выраженное утолщение эндокарда, прогрессирует фиброз эндомиокарда, что способствует подтягиванию верхушки сердца по направлению к атриовентрикулярным клапанам и облитерации полостей сердца. Характерны также выраженный фиброз атриовентрикулярных клапанов, папиллярных мышц и развитие митральной и трикуспидальной недостаточности.

Чаще развивается у мужчин в возрасте 30−40 лет. На начальных стадиях развития эндокардит Леффлера клинически может четко не проявляться, и в клинической картине заболевания будут доминировать симптомы основного заболевания, вызвавшего гиперэозинофилию (системные болезни соединительной ткани, системные васкулиты, опухоли, лейкозы) или идиопатический гиперэозинофильный синдром. Основными клиническими проявлениями идиопатического гиперэозинофильного синдрома являются:

• прогрессирующая слабость, снижение или полное отсутствие аппетита, снижение массы тела, боли в животе неопределенной локализации, тошнота, нередко рвота, кашель сухой или с отделением небольшого количества слизистой мокроты;

• кожный зуд, непостоянный отек Квинке;

• повышение температуры тела, сопровождающееся потливостью, особенно ночью;

• появление в легких очаговых инфильтратов или диффузных интерстициальных изменений;

• признаки поражения центральной нервной системы (головокружение, головные боли, при длительном существовании гиперэозинофильного синдрома — снижение памяти, интеллекта) и периферической нервной системы (полинейропатия);

• кожные сыпи (крапивница, зудящая папулезная сыпь и др.);

• увеличение печени и селезенки, обнаружение «летучих» инфильтратов в легких.

Постепенно в клинической картине заболевания начинает проявляться симптоматика застойной сердечной недостаточности, протекающая по право- или левожелудочковому типу или чаще в виде бивентрикулярной сердечной недостаточности.

Диагностика эозинофильного париетального фибропластического эндокардита Леффлера основывается на следующих основных критериях:

• наличие симптоматики идиопатического гиперэозинофильного синдрома, основными признаками которого являются эозинофилия в периферической крови более 1500 эозинофилов в 1 мм³ (больше 1,5×10⁹/л), сохраняющаяся не менее 6 мес.; отсутствие паразитарных, аллергических и других причин эозинофилии по результатам всестороннего комплексного обследования больного, или наличие гиперэозинофилии известного генеза;

• застойная сердечная недостаточность лево- , правожелудочкового или бивентрикулярного типа при отсутствии дилатации и значимой гипертрофии миокарда желудочков;

• характерные результаты эхокардиографического исследования (отсутствие дилатации желудочков, гипертрофия предсердий, облитерация верхушки сердца за счет тромба, выраженное утолщение париетального эндокарда, сохраненная систолическая функция и нарушенная диастолическая функция левого желудочка).

В затруднительных случаях для постановки диагноза может применяться эндомиокардиальная биопсия. Наиболее характерными гистологическими признаками являются инфильтрация миокарда и эндокарда эозинофилами.

6. Большие эозинофилии описаны при системных заболеваниях. Помимо системного эозинофильного васкулита с пристеночным эндокардитом гиперэозинофилия может встретиться при узелковом полиартериите, ревматоидном артрите. Гиперэозинофилия отмечается также при системной красной волчанке и системной склеродермии, синдроме Шегрена (Sjogren).

6.1. Синдром Чердж-Стросс (аллергический ангиит и гранулематоз) — гранулематозное воспаление мелких и средних сосудов, главным образом, кожи, периферических нервов и легких. Встречается как у мужчин, так и у женщин.

В течении заболевания выделяют три основные фазы:

• в продромальный период, который может длиться до 30 лет, отмечаются различные аллергические проявления, включающие ринит, поллиноз и астму;

• вторая фаза характеризуется периферической и тканевой эозинофилией в сочетании с синдромом Леффлера, эозинофильной пневмонией или эозинофильным гастроэнтеритом;

• в третьей фазе болезни в клинической картине начинают превалировать признаки системного васкулита. Бронхиальная астма является основным проявлением синдрома, в большинстве случаев предшествует развитию системного васкулита и не характерна для других системных васкулитов. Отмечается развитие тяжелой бронхиальной астмы с частыми приступами, требующими назначения глюкокортикоидов. Нередко в фазу васкулита возникает ремиссия астмы. На ранних стадиях болезни наблюдается эозинофильная инфильтрация, на поздней стадии — некротизирующий васкулит и гранулемы. Почти у трети больных обнаруживается плеврит с эозинофилией в плевральной жидкости.

Поражение верхних дыхательных путей включает аллергический ринит, ведущий к носовой обструкции, рецидивирующему синуситу и полипозу носа.

Поражение ЖКТ проявляется болями в животе, диареей, кровотечением и связано как с эозинофильным гастроэнтеритом, так и с васкулитом сосудов кишечника, способным вызвать перфорацию кишечника, перитонит, кишечную обструкцию. Описано также развитие язвенного колита. Иногда эозинофильный гастроэнтерит предшествует возникновению васкулита.

Поражение сердца встречается у половины больных. Характерно развитие острого или констриктивного перикардита, сердечной недостаточности, реже встречается инфаркт миокарда, эндокардит, артериальная гипертензия.

Поражение почек наблюдается реже других проявлений и менее злокачественно, чем при узелковом полиартериите.

Поражение нервной системы происходит в виде мононейропатии, множественной полинейропатии или полинейропатии по типу перчаток и чулок.

Поражение кожи происходит в виде сосудистой папулопетехиальной пурпуры, реже буллезных и везикулезных высыпаний. Иногда встречаются подкожные узелки, возможно появление сетчатого ливедо.

Заболевание следует заподозрить у пациентов среднего возраста с длительно текущей бронхиальной астмой или аллергическим ринитом и эозинофилией, у которых развились признаки системной патологии, включающей мононевриты, полинейропатию, легочные инфильтраты, поражение сердца.

6.2. Болезнь Бехчета (Behcet) — системный васкулит, поражающий преимущественно артерии и вены среднего и мелкого калибра, характеризующийся рецидивирующим эрозивно-язвенным поражением слизистых оболочек полости рта, глаз, половых органов, кожи с вовлечением суставов, внутренних органов. Заболевают преимущественно мужчины среднего возраста, живущие в бассейне Средиземноморья.

Характерны рецидивирующие поражения слизистой оболочки полости рта и губ (афты с мутным содержимым, превращающиеся затем в склонные к слиянию язвочки размером 2−12 мм ярко-розового цвета на слизистой полости рта, губ, языка, неба), поражение половых органов (болезненные афты с трансформацией в язвы). Для поражений кожи характерны: узловатая эритема, папулы, фолликулиты; возможна сыпь, напоминающая мультиформную эритему; нередко наблюдаются подногтевые абсцессы, язвы. Важное значение имеет тест «патергии»: подкожно делается инъекция стерильной иглой, через 24−48 ч в месте инъекции появляется высыпание размером 3−10 мм.

Поражение глаз развивается через несколько недель после появления язв во рту и проявляется рецидивирующим иритом, иридоциклитом, увеитом (передним и задним), конъюнктивитом, кератитом, вторичной глаукомой, атрофией зрительного нерва.

Поражение суставов наблюдается у 50−60 % больных. Развиваются преимущественно моно- и олигоартриты крупных суставов (коленных, голеностопных, лучезапястных, локтевых). Деструкция суставных поверхностей нехарактерна. Сакроилеит развивается у больных, имеющих HLA В27.

Поражение нервной системы проявляется менингоэнцефалитом, преходящей патологией черепно-мозговых нервов, повышением внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва. Возможны гемипарезы, тетраплегии.

Поражение сосудов проявляется кожным васкулитом, тромбофлебитом поверхностных или глубоких вен, преимущественно в области ног, реже развивается тромбоз печеночных вен (синдром Бадда-Киари).

У больных наблюдаются понос, тошнота, рвота, симптомы проктита, могут образовываться язвы вокруг заднего прохода.

Возможны поражения сердца (миокардит, перикардит, эндокардит) и легких (диффузные инфильтраты, кровохарканье, плеврит). Характерны также лихорадка, падение массы тела.

Гиперэозинофилия встречается сравнительно редко.

6.3. Диффузный эозинофильный фасциит — системное заболевание соединительной ткани с преимущественным инфильтративно-фиброзным поражением фасций конечностей, сопровождающееся склеродермоподобным плотным отеком кожи, сгибательными контрактурами, эозинофилией и гипергаммаглобулинемией. Заболевание чаще развивается у мужчин преимущественно в возрасте 26−60 лет.

Жалобы больных: чувство «набухания», распирания и уплотнения в тканях преимущественно в области предплечий, голеней; боли в мышцах; ограничение подвижности в руках и ногах. Иногда слабость, повышение температуры тела. В редких случаях бывают лихорадка, похудание.

При объективном исследовании определяется двустороннее симметричное уплотнение предплечий, голеней, возможно вовлечение в патологический процесс плеч, бедер, туловища, очень редко — лица и шеи. Дистальные отделы конечностей обычно интактны, однако у некоторых больных возможно развитие теносиновиита и синдрома карпального канала, утолщение ладонного апоневроза. Характерно развитие сгибательных контрактур в области локтевых и плечевых суставов, реже — пальцев рук. В области поражения возможны гиперпигментация кожи, гиперкератоз. На внутренней стороне предплечий и плеч наблюдаются изменения по типу «апельсиновой корки», что более заметно при отведении рук в сторону.

Возможна гиперэозинофилия (до 50 %) периферической крови.

Диагностика болезни в основном гистологическая.

7. Большие эозинофилии возможны при поражении желудочно-кишечного тракта. Описаны редкие случаи эозинофильного гастрита с гиперэозинофилией периферической крови. У таких больных обычно находят пищевую аллергию.

В ряде случаев возможно возникновение большой эозинофилии при некоторых заболеваниях толстого кишечника (колиты), болезни Крона (Crohn), глютеновой энтеропатии. Описаны также эозинофильные гепатиты, представляющие собой, как правило, проявление лекарственной аллергии.

8. Большая эозинофилия описана при ряде кожных заболеваний: крапивнице, чаще — лекарственной, паразитарной и пищевой, при различных аллергических дерматитах и экземе, гранулематозных дерматитах, пузырчатке, псориазе, дискоидной красной волчанке и некоторых других дерматозах.

8.1. Болезнь Вейла (Wail) — возвратный гранулематозный дерматит. Помимо кожных поражений (зудящие папулы и узелки, иногда — крапивница и другие аллергические проявления) типичны общие симптомы: озноб, лихорадка, миалгии, артралгии. В периферической крови помимо большой эозинофилии часто обнаруживают поликлональную гипергаммаглобулинемию, а в эпидермальной области гистологически можно найти отложение IgG и СЗ-компонента комплемента.

Диагностика болезни Вейла в основном гистологическая.

8.2. Болезнь Кимуры (Kimura) — эозинофильный лимфофолликулез (эозинофильный фурункулез) кожи, который называют эозинофильной гранулемой мягких тканей и относят к варианту течения гистиоцитоза X. Заболевание проявляется гранулематозной инфильтрацией регионарных лимфатических узлов и подкожной сосудисто-лимфоидной гиперплазией, которой сопутствует эозинофильная инфильтрация. Описаны сочетания с различными заболеваниями бронхолегочной системы (бронхиальная астма, туберкулез).

Чаще болеют молодые мужчины — жители стран Юго-Восточной Азии. Величина гранулем варьирует и иногда достигает нескольких сантиметров. Гиперэозинофилия периферической крови встречается часто. Диагностика главным образом гистологическая. В крови повышено содержание IgE. Другие варианты эозинофильной гранулемы редко сопровождаются гиперэозинофилией.

9. Большие эозинофилии иногда встречаются при эндокринопатиях. Описаны отдельные случаи большой эозинофилии при болезни Аддисона (Addison) — хронической недостаточности коры надпочечников, для которой характерны нарастающая слабость, снижение артериального давления, усиленная пигментация кожи и слизистых, потеря массы тела, диспепсия, гипогликемические состояния, дистрофия миокарда, гиперкалиемия, гипонатриемия, снижение концентрации 17-оксикортикостероидов в крови и выделения 17-кетостероидов с мочой.

Иногда отмечается гиперэозинофилия при болезни Симмондса (Simmonds) — пангипопитуитаризме, для которого типичны симптомы недостаточности коры надпочечников, гипотиреоз, нарушение половой функции. Могут быть несахарный диабет и другие симптомы. Истощение не является обязательным признаком болезни.

10. Большие эозинофилии при иммунодефицитах чаще всего наблюдаются при Т-лимфоцитопатиях с дефицитом одного или нескольких классов иммуноглобулинов. Возможно также появление эозинофилии при синдроме Вискотта-Олдрича (Wiskott-Aldrich). Большой эозинофилией могут иногда сопровождаться и различные дефекты хемотаксиса нейтрофилов, проявляющиеся склонностью к инфекциям.

10.1. Большие эозинофилии могут встречаться и при болезнях крови. Описаны редкие наблюдения большой эозинофилии при гемофилии. Иногда наблюдается эозинофилия при В₁₂-дефицитной анемии, вызванной дифиллоботриозом. Но при этом, как правило, количество эозинофилов увеличивается незначительно.

11. Большая циклическая эозинофилия — периодически возникающая гиперэозинофилия в сочетании с изменениями количества нейтрофилов, моноцитов и отеком лица. Ее связывают с периодически наступающим нарушением соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов.

12. Большая семейная эозинофилия представляет собой наследственную патологию с аутосомно-доминантным типом наследования. Описаны доброкачественные формы без клинических проявлений. Иногда наблюдаются симптомы системного поражения: возможны астматический синдром, гепатомегалия, эозинофильные инфильтраты в легких, в коже, мышцах.

Течение болезни хроническое. При длительном существовании большой эозинофилии развивается поражение сердца: эндомиокардиальный фиброз с клинической картиной рестриктивной кардиомиопатии.

Программа обследования

При наличии лейкемоидной эозинофильной реакции необходимо выполнить следующую программу обследования:

1. Тщательный анализ данных анамнеза с учетом основных причин эозинофилии. В частности, необходимо выяснить:

• принимал ли больной лекарственные средства, которые могут вызвать эозинофилию (антибиотики, сульфаниламиды и другие); необходимо обратить особое внимание на новые лекарственные средства, которые больной никогда не принимал ранее;

• страдает ли больной какими-либо аллергическими заболеваниями (атопическая бронхиальная астма, аллергический ринит, отек Квинке, поллиноз и др.);

• нет ли указаний на пищевую аллергию и кожные заболевания, протекающие с аллергией (атопический дерматит, экзема, псориаз), а также не страдает ли он грибковыми заболеваниями;

• не было ли недавно путешествий в «экзотические» страны с жарким климатом, где велик риск инфекций, паразитарных инвазий.

2. Детальное физикальное исследование всех органов и систем и анализ клинических проявлений (кожных сыпей и других изменений кожи, лимфаденопатии, гепатоспленомегалии, миозита, фасциита, поражений внутренних органов, нервной системы).

3. Общий анализ крови, мочи.

4. Анализ кала на гельминты.

5. Исследование дуоденального содержимого на наличие некоторых паразитов (лямблий, стронгилоидов и др.).

6. Иммунологический анализ крови: определение содержания общего количества лимфоцитов и их субпопуляций (В- , Т-лимфоцитов, Т-лимфоцитов-супрессоров и хелперов), иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов.

7. Рентгенологическое исследование легких.

8. ЭКГ.

9. УЗИ сердца, печени, селезенки, почек, желчного пузыря, поджелудочной железы.

10. Тщательное онкологическое обследование, если выполнение предыдущих пунктов программы не выявило причину эозинофилии. Онкообследование должно включать ФЭГДС, колоноскопию, УЗИ матки, яичников, исследование предстательной железы, биопсию увеличенных лимфоузлов, фибробронхоскопию при подозрении на рак легкого.

11. При выраженной эозинофилии неустановленного генеза — исследование костно-мозгового пунктата.

Литература

1. Клиническая ревматология: рук. для практ. врачей / под. ред. В. И. Мазурова. СПб.: Фолиант, 2001. 411 с.

2. Литвинова Л.С., Колобовникова Ю.В., Рязанцева Н.В. и др. Особенности иммунологической реактивности при лимфогранулематозе, ассоциированном с синдромом эозинофилии // Гематология и трансфузиология. — 2008. — Т.53, №2. — С.8−12.

3. Окороков, А. Н. Диагностика болезней внутренних органов : практ. рук. В 9 т. Т. 4. / А. Н. Окороков. М.: Мед. лит. 2001. 502 с.

4. Справочник терапевта / Г. П. Матвейков [и др.] / cост. и ред. Г. П. Матвейков. Мн., Беларусь, 2000. 446 с.

5. Синдромная диагностика внутренних болезней / под. ред. Г. Б. Федосеева. СПб., 1996. Т. 4. 432 с.

6. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней / Т. М. Зубик [и др.]. Л. «Медицина», 1991. 335 с.

7. Хэгглин Р. Дифференциальная диагностика внутренних болезней / пер. с нем.;
Р. Хэгглин. М. «Миклош», 1993. 794 с.

8. Шиффман, Фред Дж. Патофизиология крови / пер. с англ.; Шиффман Фред Дж. М. СПб.: «Издательство Бином» — «Невский Диалект», 2000. 446 с.

 

 

 

НОВЫЙ АСПЕКТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА КОРАКСАН У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА — В КОМБИНАЦИИ С β-БЛОКАТОРАМИ

 

 ПАРИЖ, 15 декабря: Европейское агентство по лекарственным средствам (EMEA) одобрило новое показание к назначению препарата Кораксан (ивабрадин). Кораксан рекомендован к применению у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца при недостаточной эффективности β-блокаторов, когда не удается снизить частоту сердечных сокращений ниже 60 ударов в минуту, несмотря на применение оптимальной дозы β-блокатора.

Как известно, в октябре2005 г. агентство EMEA утвердило первое показание для Кораксана — симптоматическое лечение стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению β-адреноблокаторов. С тех пор было опубликовано множество новых данных о клинических преимуществах препарата Кораксан. В частности, на основе положительных результатов клинических исследований ASSOCIATE(1) и BEAUTIFUL (2) показания к назначению препарата были расширены.

Результаты клинического исследования ASSOCIATE (Evaluation of the Anti-anginal efficacy and Safety of the aSsociation Of the If Current inhibitor IvabrAdine with a beTa-blockaTor), к которое были включены 889 пациентов с ИБС, продемонстрировали, что назначение Кораксана в сочетании с 50 мг атенолола в сутки улучшает все параметры нагрузочного теста. Результаты данного исследования имеют особое значение, поскольку проведенные ранее исследования, в которых предпринималась попытка оценить эффективность комбинаций других антиангинальных гемодинамических препаратов, отличаются противоречивыми результатами. Однако в клинической практике комбинированная гемодинамическая терапия широко используется, несмотря на отсутствие доказательной базы. «На сегодняшний день из всех имеющихся публикаций о комбинированном применении гемодинамических антиангинальных препаратов результаты исследования ASSOCIATE являются наиболее убедительной демонстрацией преимущества комбинированной терапии», — заявил доктор Жан-Клод Тардиф, ведущий исследователь из Института сердца в Монреале, Канада.

В крупномасштабном исследовании BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with CAD and left ventricULar dysfunction) принимало участие 10917 пациентов с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка. Кораксан назначался сверх проводимой терапии, причем 86,9% пациентов уже принимали β-блокаторы. Результаты субанализа группы пациентов с сохраняющимися симптомами стенокардии показал, что Кораксан даже сверх проводимой терапии снижает риск возникновения инфаркта миокарда, госпитализации по поводу сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смерти на 24% (p=0.05). В частности, Кораксан снижает риск госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 42% (p=0.021). Преимущества лечения Кораксаном были еще более выраженными у пациентов со стенокардией и ЧСС≥70 уд./мин, у которых Кораксан снизил риск развития инфаркта миокарда на 73% (p=0.002). При этом Кораксан уменьшает потребность в реваскулризации миокарда у всех пациентов со стенокардией на 30% (p=0.19), а у пациентов со стенокардией и ЧСС≥70 уд./мин на 59% (p=0.04).

Кораксан продемонстрировал хорошую переносимость у пациентов в обоих клинических исследованиях. Исследования ASSOCIATE и BEAUTIFUL включены в обновлённую инструкцию по препарату Кораксан. «Кораксан доказал свою эффективность в качестве антиангинального препарата и может также использоваться для предотвращения коронарных катастроф у пациентов со стенокардией. Новое показание к применению препарата позволит нам эффективно лечить большее количество пациентов со стенокардией, которая не поддается контролю, несмотря на прием β-блокаторов», — прокомментировал профессор K. Фокс из Королевского госпиталя г. Бромптон, Великобритания, координатор исследования BEAUTIFUL.

Для получения более подробной информации просьба обращаться в Представительство «Les Laboratoires Servier» (Франзузская Республика) в Республике Беларусь

Тел. +375 17 306 54 55

E-mail: office@srvbelarus.telecom.by

ЛИТЕРАТУРА

1. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIATE study investigators. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial. Eu.r Heart J. 2009;30:540−548.

 

Fox K, Ford I, Steg PG, et al. On behalf of the BEAUTIFUL investigators. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur. Heart J. 2009;30: 2337—2345.