Архивы рубрики ‘Архив’

Журнал «Лечебное дело» № 1 за 2014 год

Запрашиваемая Вами информация имеется в журнале «Лечебное дело» № 1 за 2014 год. Скачать данный номер журнала Вы можете совершенно свободно.  Чтобы скачать журнал необходимо перейти на страницу «Архив» нашего сайта и кликнуть по картинке выбранного номера. Для просмотра файла используйте программу Adobe Reader 9 и выше (в других программах просмотра PDF файлов может не отображаться графическая информация).

 

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ МИДИН

(МИльгамма® в лечении ДИабетической Нейропатии): ЭФФЕКТИВНОСТЬ  БЕНФОТИАМИНА В УСТРАНЕНИИ ПРОЯВЛЕНИЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ

 

В.С. Довгало1,  И.К. Билодид1, Е.С. Козлова2, Т.В. Мохорт3

 

Минский городской эндокринологический диспансер

14-я городская поликлиника г. Минска

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

Нейропатия — наиболее частое осложнение са­ харного диабета (СД), но самой распространенной ее формой является диабетическая сенсомоторная периферическая полинейропатия (ДПНП). ДПНП зна­ чительно снижает качество жизни больных СД и их адаптацию в обществе, является одним из основных факторов риска развития синдрома диабетической стопы (СДС) — самой частой причины нетравматиче­ скихампутацийнижнихконечностей.

Ключевoй фактор патогенеза ДПНП — развитие гипергликемии, которая запускает каскад биохими­ ческих нарушений на клеточном уровне в нейронах с развитием их отека и дисфункции. Основные пато­ физиологические механизмы, определяющие принци­ пы лечения ДПНП, включают образование конечных продуктов гликозилирования, нарушение микро­ циркуляции, увеличение образования свободных ра­ дикалов и ослабление антиоксидантной защиты [2]. В результате влияния избыточного содержания глю­ козы в крови на метаболические процессы в нервных волокнах и вследствие ухудшения эндоневрального кровотока формируется поражение толстых и тонких нервных волокон, что приводит к снижению чувстви­ тельности всех модальностей в дистальных отделах ног, ослаблению или отсутствию сухожильных рефлексов, в первую очередь ахилловых, возникновению слабости мышц стопы и голени с изменением архитектоники сто­ пы, что является причиной развития язвы стопы и угро­ жает последующей ампутацией конечности.

Для лечения ДПНП эффективно используется ви­ таминотерапия, включающая витамины группы В — В1, В6, В12, обеспечивающая уменьшение ее клинических

проявлений. Препараты выбора — различные формы Мильгаммы®, которые успешно используются в кли­ нической практике (инъекционная и в виде таблеток).

При СД развивается дефицит тиамина (витамин В1) и пиридоксина (витамин В6), что является следствием блокады аэробного гликолиза в условиях хрониче­ ской гипергликемии. Это определяет целесообраз­ ность использования комплексных препаратов, со­ держащих как тиамин, так и пиридоксин. При этом оптимальный комбинированный препарат должен содержать липофильную форму тиамина — бенфотиа­ мин, что актуализирует использование инъекционной формы и таблеток Мильгаммы®. В то же время не­ прерывное применение пиридоксина в дозах более 200 мг/сут в течение 2 мес и более может привести к обратимой сенсорной нейропатии [3] и развитию нейротоксических реакций [7, 8]. Несмотря на дока­ зательства дефицита витамина В12 при сахарном диа­ бете, а также на многолетний опыт его использования при лечении нейропатической боли, применение ви­ тамина В12 в течение пролонгированного периода лимитировано: с осторожностью и в меньших дозах рекомендуется назначать его при стенокардии, добро­ качественных и злокачественных новообразованиях.

Использование препаратов витамина В1 — тиами­ на — базируется на  активации  метаболитом  тиа­ мина — тиаминдифосфатом — фермента транскетола­ зы, которая освобождает клетку от продуктов про­ межуточного обмена глюкозы, приводящих к мета­ болическим нарушениям. Активность транскетолазы напрямую зависит от концентрации тиамина, поэтому препараты  тиамина  являются  в  этой  ситуации  пре­

 

 

 

паратами выбора [1, 10]. Водорастворимые формы препаратов тиамина имеют низкую биодоступность, поэтому клинический интерес представляет жирора­ створимая его форма — бенфотиамин, оличающаяся большой биодоступностью и способностью прони­ кать в клетку. Бенфотиамин, увеличивая активность транскетолазы — фермента, регулирующего углевод­ ный обмен, нормализует содержание промежуточ­ ных продуктов обмена глюкозы за счет активации пентозофосфатного шунта [12]. Доказано, что бенфо­ тиамин обеспечивает уменьшение содержания в ци­ топлазме клеток метилглиоксаля, который реагирует со свободными аминогруппами белков, приводя к об­ разованию конечных продуктов избыточного глики­ рования, являющихся ключевым фактором формиро­ вания хронических осложнений СД [13]. Бенфотиамин уменьшает также изменения, связанные с активацией полиолового пути утилизации глюкозы, в первую очередь обусловленные истощением содержания антиоксидантного фермента восстановленного глу­ татиона и накоплением сорбитола [1]. При введении бенфотиамина уменьшается активность протеинки­ назы С, снижается транскрипция ядерного фактора kB, уменьшается продукция эндотелиальной синтета­ зы оксида азота и эндотелина­1 — факторов, роль ко­ торых в развитии хронических осложнений СД, в том числе ДПНП, неоспорима [4, 6].

Использование бенфотиамина при сахарном диа­ бете обосновано наличием ряда фактов:

при СД 2 типа, особенно при снижении массы тела, отмечается дефицит тиамина;

дефицит  тиамина  ассоциирован  с  повышением риска ангиопатий при СД 1 и СД 2;

клиренс тиамина повышается при выраженной хро­ нической болезни почек;

доказано уменьшение проявлений ДПНП; уровень тиамина обратно коррелирует с уровнем

sVCAM­1 [9, 11].

Понимание патогенетических особенностей раз­

вития ДПНП диктует необходимость использования

метаболической терапии, оказывающей симптомати­

ческое и патогенетические воздействие. Длительное

применение комбинации бенфотиамина и пиридок­

сина лимитировано потециальными нежелательными

явлениями, поэтому приобретает актуальность воз­

можность применения двух препаратов, один из ко­

торых содержит как бенфотиамин, так и пиридоксина

гидрохлорид (Мильгамма® таблетки), другой — только

бенфотиамин (Мильгамма® моно 300).

Цель  исследования  —  оценить  эффективность

длительного  использования  монопрепарата  бенфо­

тиамина (Мильгамма® моно 300) в лечении ДПНП по­

сле стандратной терапии Мильгаммой®.

Материал и методы. В условиях Минского го­

родского эндокринологического диспансера прове­

дено открытое индивидуально контролируемое ис­

следование с длительностью наблюдения пациентов

3 мес.   В исследование были включены 34 больных

СД 1 и 2 типа с ДПНП, в том числе с СД 1 типа — 15, СД 2 типа — 19. Клиническая характеристика обсле­ дованных лиц представлена в табл. 1. Выраженность боли в ногах оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Тяжесть ДПНП оценивалась с помощью шкал NSS, TSS, NDS и по данным электромиографии (ЭМГ). Дополнительное условие: отсутствие изменения типа лечения в течение 1 мес до включения в исследова­ ние и в течение периода наблюдения (продолжение приема исходных препаратов). Степень компенсации углеводного обмена определялась по уровню HbAc1. Определение некоторых биохимических параметров (общий билирубин, АСТ, АЛТ, креатинин) для оценки переносимости препарата выполнялось на биохими­ ческом анализаторе BS 200.

 

Таблица 1

 

Клиническая  характеристика  обследованных пациентов с СД

 

Показатель М ± SD
Возраст (лет) 43 ± 11,75
Стаж заболевания (лет) 11,1 ± 7,8
Стаж ДПНП (лет) 3,78 ± 2,55
ИМТ (кг/м2) 30,8 ± 13,8
Гликемия (ммоль/л) 8,8 ± 4,43
HbA1c (%) 7,7 ± 1,58
АЛТ (ЕД/л) 25,7 ± 20,2
АСТ (ЕД/л) 30,5 ± 29,5
Мочевина (ммоль/л) 5,17 ± 1,31
Креатинин (ммоль/л) 84,9 ± 13,0
Билирубин (мкмоль/л) 11,15 ± 4,27
Интенсивность боли по ВАШ, баллы 3,03 ± 1,44
Нейропатический   симптоматический счет (НСС), баллы  

8,3 ± 3,7
Нейропатический  дисфункциональный счет (НДС), баллы  

6,36 ± 1,69
Общий  симптоматический счет (TSS), баллы  

6,0 ± 2,3

 

Критерии исключения из исследования: сопут­ ствующие заболевания, вызывающие нейропатиче­ ские боли (алкоголизм, СПИД, активные формы ге­ патита); наличие декомпенсированных или острых соматических заболеваний (почечная недостаточ­ ность с СКФ менее 60 мл/мин, печеночная недоста­ точность, недостаточность кровообращения, наруше­ ния мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и др.); беременность, лактация; нарушения психики; наличие облитерирующих заболеваний перифериче­

 

 

 

ских артерий (плече­лодыжечный индекс менее 0,9); наличие ампутаций в анамнезе; наличие трофических язв; заместительная витаминотерапия на протяжении последних 4 недель, сопутствующее лечение препа­ ратами  α­липоевой  кислоты  и  другими  средствами с симптоматическим действием (антидепрессанты, антиконвульсанты).

После первичного осмотра (подотерапевт, клини­ ческий осмотр, антропометрия с определением веса, роста, вычислением индекса массы тела (ИМТ)), те­ стирования и проведения электромиографии (ЭМГ) все  пациенты  получали  Мильгамму®  в  инъекциях

№ 5 с последующим использованием Мильгаммы® таблеток по 3 табл. в сутки в течение месяца (период отмывания). Рандомизация в целях выбора пациен­ тов для проведения лечения Мильгаммой® моно 300 проводилась «методом игральной кости». Код опре­ делялся по значению выпавшей кости: 1, 3 и 5 — вклю­ чение пациента в группу Мильгаммы® моно 300, а 2, 4 и 6 — группа сравнения. В итоге по истечении месяца общего лечения 13 пациентов получали Мильгамму® моно 300 по 1 табл. 1 раз в день в течение 2 мес.

Для оценки результатов были определены пер­ вичные конечные точки: выраженность боли в тече­ ние дня по ВАШ, выраженность боли в ночное время с оценкой влияния на сон по ВАШ, показатель обще­ го нейропатического симптоматического счета (НСС), представляющего совокупную оценку всех симпто­ мов, показатель нейропатического дисфункциональ­ ного счета (НДС), амплитуда М­ответа и cкорость про­ ведения нервного импульса по n. peroneus и n. tibialis, и вторичные конечные точки: субъективная оценка больными эффективности лечения, переносимость препарата по оценке симптомов, кожные аллергиче­ ские реакции, сухость в рту (по данным анамнеза), на­ рушение функции почек (СКФ по формуле Кокрофта), нарушение функции печени. Статистическая обработ­ ка данных проводилась с использованием программ Excel, Statistica. Применяли описательную статистику, методы сравнения средних величин, долей призна­ ков. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и обсуждение. После инъекционно­ го введения и месячного орального лечения препа­ ратом Мильгамма® (период отмывания) через 1 месяц отмечалась достоверная положительная динамика. Практически все больные констатировали исчезно­ вение либо выраженное уменьшение боли и других субъективных ощущений (онемение, жжение, па­ рестезии) в ногах, что подтверждено субъективной оценкой с использованием ВАШ. Согласно результа­ там оценки выраженность субъективных ощущений нейропатии по показателю ВАШ днем уменьшилась с 3,09 ± 1,26 до 1,14 ± 1,28 (p < 0,05), а в ночное время — с

1,77 ± 1,15 до 0,95 ± 0,99 (p < 0,05). Полученные резуль­ таты были подтверждены объективными наблюдени­ ями. Так, при оценке результатов по шкале TSS сумма баллов составила в среднем 1,94 ± 1,44 балла против

исходных 6,25 ± 2,33 балла (p < 0,05), а по шкале НСС — 2,73 ± 1,69 балла против 6,68 ± 1,7 балла при включе­ нии в исследование (p < 0,05). Достаточно выражен­ ными оказались изменения по шкале НДС: общая сумма баллов составила 6,27 ± 3,9 против 8,09 ± 3,86 (p < 0,05). При детальной оценке динамики различных видов чувствительности преимущественно отмечалось улучшение температурной и вибрационной чувстви­ тельности (на правой ноге р < 0,01) (табл. 2).

 

Таблица 2

 

Динамика показателей некоторых первичных и вторичных конечных точек после окончания первого этапа исследования

 

 

Показатель
До лечения, M ± SD Мильгамма® 1 мес, M ± SD
Выраженность боли

в течение дня (по ВАШ)
 

3,09 ± 1,26
 

1,14 ± 1,28*
Выраженность боли

в ночное время (по ВАШ)
 

1,77 ± 1,15
 

0,95 ± 0,99*
НДС 8,09 ± 3,86 6,27 ± 3,9*
НСС 6,68 ± 1,7 2,73 ± 1,69*
TSS 6,25 ± 2,33 1,94 ± 1,44*

*р < 0,05.

 

 

Полученные результаты согласуются с плацебо­ контролируемым двойным слепым исследованием эффективности использования бенфотиамина в ком­ бинации с витаминами В6 и В12, в котором отмече­ но значительное уменьшение болевых ощущений и улучшение сенсорной функции [5].

Далее в нашем исследовании пациенты были ран­ домизированы на 2 группы:

группа 1 — прекратившие лечение после достиже­ ния терапевтического эффекта;

группа 2 — продолжающие прием Мильгамма® моно 300 в течение 2 мес.

Результаты мониторинга субъективных  ощуще­ ний пациентов и мониторинга объективных данных представлены в табл. 3.

Приведенные результаты свидетельствуют о сохра­ нении достигнутого эффекта в группе 2 и его снижении в группе 1 практически по всем первичным точкам. При проведении индивидуального анализа отмечено, что в группе 2 только у 2 пациентов сохранялся боле­ вой синдром днем (14,3 %), а ночные боли пациентов не беспокоили. Для сравнения в группе 1 после пре­ кращения лечения боль в ногах в дневное время от­ мечалась у 9 пациентов (45 %), а в ночное — у 14 (70 %).

В качестве первичных точек также проводилась оценка амплитуды М­ответа и cкорости проведения нервного импульса по n. peroneus и n. tibialis перед включением в исследование и после его завершения (табл. 4).

 

 

Таблица 3

 

Динамика показателей некоторых первичных и вторичных конечных точек после окончания второго этапа исследования

 

 

Показатель
 

До лечения, M ± SD
После лечения Мильгаммой®, M ± SD  

Группа 1, M ± SD
 

Группа 2, M ± SD
Выраженность боли

в течение дня (по ВАШ)
 

2,8 ± 1,87
 

1,14 ± 1,28*
 

1,4 ± 0,97
 

0,5 ± 0,97*#
Выраженность боли

в ночное время (по ВАШ)
 

1,1 ± 1,19
 

0,95 ± 0,99*
 

0,99 ± 0,42
 

0*#
НДС 8,3 ± 3,43 6,27 ± 3,9* 6,7 ± 3,37 5,1 ± 2,96*#
НСС 5,7 ± 1,64 2,73 ± 1,69* 2,1 ± 1,52 0,2 ± 0,63*#
TSS 5,63 ± 2,55 1,94 ± 1,44* 1,5 ± 0,71 0,1 ± 0,32*#

*р < 0,05 по сравнению с исходным результатом.

# р < 0,05 по сравнению с группой 1.

 

 

 

Таблица 4

 

 

Показатель (М ± SD)
Справа исходный Слева исходный Справа группа 1 Слева группа 1 Справа группа 2 Слева группа 2
Амплитуда М­ответа n. peroneus (мВ)
 

Предплюсна
 

3,83 ± 1,46
 

3,24  ± 1,39
 

3,55  ± 1,71
 

3,48  ± 2,41
 

4,13  ± 2,23
 

5,18 ± 4,61#

 

3,64 + 1,11

 

3,99 ± 3,14

 

 

 

6,8 ± 3,86#

 

4,67  ± 3,34

 

64,9 ± 13,9#

 

44,8 ± 18,9

 

6,01  ± 4,63

 

64,0 ± 19,3

 

3,8  ± 4,7

 

62,9  ± 35,9
малоберцовойкости 3,2  ± 1,51 2,63  ± 1,39 2,89  ± 1,44 2,87  ± 1,19 4,17 ± 5,3
 

Подколенная ямка
 

3,53  ± 1,77
 

2,88  ± 1,48
 

3,76  ± 2,69
 

2,98  ± 2,66
 

3,17  ± 2,18
Амплитуда М­ответа n. tibialis (мВ)
 

 

Точки стимуляции
 

Предплюсна
 

4,53  ± 1,16
 

4,5  ± 1,13
 

5,33  ± 2,14
 

4,87  ± 2,78
 

7,4 ± 4,3
Подколенная ямка 3,7  ± 1,78 3,6  ± 1,7 4,67  ± 3,29 3,29  ± 1,31 5,21  ± 2,18
Скорость проведения возбуждения по n. peroneus (м/с)  

50,97 ± 5,2
 

49,0 ± 3,4
 

51,26 ± 13,7
 

48,6 ± 21,63
 

67,4 ± 11,7#
Скорость проведения возбуждения по n. tibialis (м/с)  

47,66  ± 15,2
 

47,5 ± 7,7
 

45,89 ± 18,9
 

51,8 ± 11,6
 

52,6 ± 14,7#
Амплитуда потенциала действия (ПД)

n. suralis (мкВ)
 

5,47  ± 3,59
 

5,01  ± 2,87
 

5,21  ± 2,22
 

4,98  ± 3,24
 

5,87  ± 3,64
Скорость проведения возбуждения по n. suralis (м/с)  

62,7  ± 15,7
 

61,5  ± 15,1
 

63,7 ± 23,1
 

59,8 ± 24,9
 

61,9 ± 22,1
Амплитуда ПД

n. peroneus superficialis (мкВ)
 

2,2 ± 1,69
 

3,4  ± 2,2
 

2,4  ± 2,1
 

3,6  ± 2,8
 

2,8  ± 2,2
Скорость проведения возбуждения по n. peroneus superficialis (м/с)  

59,4  ± 15,7
 

59,2  ± 16,7
 

49,9  ± 34,8
 

58,6  ± 23,9
 

58,1  ± 31,6
 

Динамика показателей ЭМГ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Точки стимуляции

Голень

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0,05 исходные значения против группы 1.

#p < 0,05 исходные значения против группы 2.

 

 

 

Миографические показатели, приведенные выше, свидетельствуют о разнонаправленных изменениях, однако имеющих закономерность, свидетельствую­ щую об их оптимизации в группе 2. Так, после завер­ шения лечения Мильгаммой® моно 300 улучшилась амплитуда М­ответа n. peroneus и n. tibialis, скорость проведения импульса по этим нервам, в то время как в группе 1 не выявлено значимых изменений по срав­ нению с исходным  исследованием.

В целях оценки переносимости препарата иссле­ довались данные по ВАШ, объективные проявления для исключения кожных аллергических реакций, жа­ лобы на сухость во рту (по данным анамнеза), а также проводилась оценка функции почек с расчетом ско­ рости клубочковой фильтрации по формуле Кокроф­ та и исследовались уровни общего билирубина, АЛТ, АСТ. Все пациенты, включенные в исследование, его завершили, не указывая на какие­то явления, ограни­ чивающие прием препарата. Не отмечено изменений скорости клубочковой фильтрации и биохимических показателей  от исходных уровней.

Таким образом, проведенное исследование по­ зволяет сделать следующие выводы:

  1. Использование инъекционной формы Миль­ гаммы® с последующим назначением таблеток Миль­ гаммы® приводит к улучшению как субъективных, так и объективных критериев ДПНП:

снижается выраженность боли по ВАШ в течение суток;

отмечаются позитивные изменения НДС, НСС и TSS.

  1. Эффект терапии снижается после ее прекраще­

ния (2 мес наблюдения), однако сохраняется отсут­

ствие боли в ногах в ночное время.

  1. Использование Мильгаммы® моно 300 обеспе­

чивает сохранение терапевтического эффекта после

2 мес приема у пациентов с ДПНП.

Полученные результаты подтверждают доказан­

ные в экспериментальных исследованиях системные

эффекты   бенфотиамина   и   позволяют   рекомендо­

вать продолжительное его использование в   виде

Мильгаммы®  моно  300  для  длительного  приема

у пациентов с ДПНП. Терапевтическая эффективность

бенфотиамина  при  ДПНП  имеет  патогенетическое

обоснование с учетом возможности его влияния на

транскетолазу, тем самым на пентозофосфатный путь

обмена глюкозы.

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Regulation of intracellular glucose and polyol pathway by

thiamine and benfotiamine in vascular cells cultured in high glucose / E. Berrone [et al.] // J. Biol. Chem. 2006; 281: 9307—9313.

  1. Brownlee Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001 Dec.; 73/4J4 (6865J): 873.
  2. Drug Facts and Comparisons. Luis Wolters Kluwer Health, Inc., 2006. 2654 p.
  3. Du X., Edelstein D., Brownlee Oral benfotiamine plus alfa- lipoic acid normalises complication-causing pathways in type 1 diabetes // Diabetilogia. 2008; 51: 1930—1932.
  4. Haupt E., Ledermann , Kopcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy — a three week randomized, controlled, pilot study (Bedip-study) // Intern. J. Clin. Pharmacol. and Therapy. 2005; 43 (2): 71−77.
  5. Erythrocyte transketolase activity in patients with chronic renal disease / Mestyan [et al.] // Acta Med. Hung. 1986; 43: 315−319.
  6. Klinische Bedeutung von Vitaminen B1, B6, B12 / К. Pietrzik (Hrsg.); in der Schmerztherapie. Steinkopff Verlag, D 1988: 95−117.
  1. Pharma-kologie und klinische Anwendung hochdosierter B-Vitamine / K. Pietrzik [et al.] (Hrsg.); in der Steinkopff Verlag, D 1991: 115−124.
  2. Efficacy of benfotiamine versus thiamine on function and glycation products of peripheral nerves in diabetic rats / Н. Stracke [et al.] // Exp. Diabetes. 2001; 109: 330−336.
  3. Thornalley P.J., Glioxalase Structure, function, and a critical role in the enzymatic defence against glycation // Biochem. Soc. Trans. 2003; 31: 1343—1348.
  4. Thornalley P.J. The potential role of thiamine (vitamin B1) in diabetic complications // Curr. Diabetes Rev. 2005; 1: 287−298.
  5. Thornalley P.J., Jahan I., Ng R. Suppression of the accumulation of triosephosphates and increased formation of methylglyoxal in human red blood cells during hyperglycemia by thiamine in vitro // J. Biochem. 2001; 129: 543−549.
  6. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease / P.J. Thornalley [et al.] // Diabetologia. 2007; 50: 2164—2170.

 

Поступила 29.11.2013

 

 

СТАТИНЫ ПРИ ОСТЕОПОРОЗЕ: КЛИНИЧЕСКИЙ ОБЗОР

 

И.С. Карпова1, С.А. Дубень2

 

1Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

2 23-я городская поликлиника г. Минска

 

 

 

 

Рассматриваются возможности применения статинов для профи- лактики и лечения остеопороза.

 

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

остеопороз, статины,

клиническое  применение

 

osteoporosis, statins,

clinical applications

The   possibility   of   using   statins   for   the   prevention   and   treatment   of osteoporosis are shown.

 

 

 

 

 

Хотя точная патофизиология остеопороза (ОП) не­ известна, заболевание возникает, когда активность остеокластов (клеток, ответственных за резорбцию костной ткани) превышает активность остеобластов (клеток, ответственных за остеосинтез). Стратегия ле­ чения направлена на восстановление баланса между костной резорбцией и формированием новой кости. Это может быть достигнуто путем ингибирования ак­ тивности остеокластов или стимулирования активно­ сти остеобластов. Для лечения и/или профилактики ОП используются такие группы препаратов, как каль­ ций и витамин D, бисфосфонаты, заместительная гор­ мональная терапия, ралоксифен, кальцитонин.

Продолжаются исследования по поиску новых препаратов, которые бы способствовали формиро­ ванию новой кости. В частности, была предпринята попытка использования нитратов [1, 2]. В предпола­ гаемом механизме клинического улучшения за счет нитратов обсуждается активация роста костей без увеличения процесса резорбции. Однако, по данным других авторов, годовой курс нитратов не оказал вли­ яния на МПК [3].

Наиболее  активный   поиск   средств   в   борьбе с ОП  направлен на  изучение эффектов  препаратов 3­гидрокси­3­метил­глутарил­коэнзим А (ГМГ­КоА) редуктазы. Совокупность экспериментальных, боль­ шинство клинических исследований и метаанализы показывают, что статины оказывают анаболическое воздействие на метаболизм костной ткани. Статины, ОП и адипогенез имеют один и тот же путь форми­ рования RANKL/OPG (остеопротегерин) [4, 5]. Дисба­ ланс данного пути будет способствовать проявлени­ ям таких метаболических расстройств, как сахарный диабет, атерогенез, множественная миелома, ОП. Воз­ можно, препараты, которые могут вмешаться в этот биохимический и патофизиологический каскад, такие, как статины, могут быть использованы для предотвращения эктопической кальцификации и ле­ чения заболеваний костей. Uzzan и соавт. [6] в своем метаанализе  показали,  что  статины  оказывают  по­

ложительное влияние на МПК в различных участках скелета. Этот метаанализ включал 16 исследований, посвященных использованию статинов женщинами в постменопаузальном периоде. Препараты повыша­ ли МПК в пяточной кости и шейке бедра, но воздей­ ствия на поясничные позвонки не оказывали. Эффект статинов с большей липофильной активностью (сим­ вастатин и ловастатин) был более выраженным, чем остальных (правастатин, аторвастатин, флувастатин).

Увеличение плотности костной ткани при ОП под действием статинов впервые было выявлено слу­ чайно в крупных клинических исследованиях, где конечными точками являлись преимущественно со­ судистые (инфаркт миокарда и сердечная смерть). В дальнейшем в специально запланированных ис­ следованиях были отмечены незначительный рост костной плотности и снижение частоты переломов бедра. Иллюстрирует это явление большое ре­ троспективное британское исследование General Practice Research Database (GPRD), где в некоторых подгруппах риск снижения перелома шейки бедра составлял 45 % [7]. Установлено, что именно статины (в частности, симвастатин и ловастатин), а не другие гиполипидемические препараты (фибраты или гипо­ липидемические лекарства других групп) достовер­ но уменьшают в популяции больных старше 50 лет частоту переломов бедренной кости. Эти сведения были получены при анализе данных, относящихся к популяции из 91 611 человек старше 50 лет. Среди указанных лиц было 28 340 человек, принимающих в связи с гиперлипидемией липидкорригирующую терапию, 13 271 человек с гиперлипидемией, не по­ лучавших указанной терапии, и 50 000 человек без гиперлипидемии. Среди всей этой популяции имели место 3940 переломов костей. После подбора лиц, одинаковых по индексу массы тела, курению, числу визитов к врачу, приему кортикостероидов и эстроге­ нов, были составлены сопоставимые группы больных с гиперлипидемией, получавших и не получавших статины (ловастатин, симвастатин). Однако другие

 

 

 

авторы, сформировав иные группы пациентов, взя­ тых из этой же базы данных, не обнаружили преиму­ ществ по предотвращению переломов при использо­ вании статинов [8]. В то же время было установлено, что прием симвастатина и ловастатина снижает риск переломов в целом на 45−71 %, в том числе у жен­ щин в постменопаузе — на 51 %. Более очевидно, что длительный прием статинов (более 3 лет) уменьшает частоту переломов костей таза и бедренной кости у пожилых больных и соответственно препятствует развитию ОП [9, 10]. В клинических исследованиях получены данные, свидетельствующие о повышении, наряду со снижением, риска переломов, МПК [10, 11]. При исследовании плотности позвонков, костей таза и нижних конечностей у женщин в постменопаузе, принимавших разные статины (симвастатин — 51 %) и не принимавших их (соответственно 41 и 100 жен­ щин), установлено, что плотность костей у первых была выше, чем у женщин контрольной группы [12].

Влияние статинов на процесс остеосинтеза. Механизм данного явления обсуждается и актив­ но изучается. Ингибиторы ГМК­редуктазы (стати­ ны), ограничивая продукцию мевалоната, приводят к ускорению гибели остеокластов путем апоптоза. Кроме того, статины способствуют пролиферации

и созреванию остеобластов, оказывают на них ана­

болическое воздействие. Это объясняется способ­

ностью статинов стимулировать экспрессию костного

морфогенного белка (BMP­2) — фактора роста, про­

лиферации и созревания остеобластов, а также фор­

мирования в конечном счете костной ткани [9, 13].

In vivo и в экспериментах на животных было показано

2−3­кратное увеличение дифференцировки остео­

бластов и формирования новой кости. Анализ мате­

риалов ряда исследований позволяет сделать пред­

варительный вывод, что на фоне лечения статинами

все же наблюдается снижение риска переломов бедра

(ОР p < 0,8) [14]. Авторы делают вывод, что снижение

частоты переломов на фоне лечения статинами нель­

зя объяснить только гиполипидемическим действием

этих препаратов. Наконец, в связи с важной ролью

провоспалительных цитокинов в развитии ОП и ате­

росклероза определенное значение может иметь

противовоспалительное действие статинов [10].

Замедление  с  помощью  статинов  резорбции

кости. Значение системы RANK/RANKL/остеопротеге­ рин было тщательно исследовано на моделях живот­ ных и в клинических исследованиях. Система играет центральную роль в биологических связях между костной тканью и артериальной стенкой. RANKL (ак­ тиватор рецепторов ядерных лигандов фактора B) связывается и активирует рецепторы RANK, белок рецептора на поверхности предшественников остео­ кластов и индуцирует дифференцировку, активацию и выживание остеокластов, тем самым увеличивая резорбцию кости. Остеопротегерин представляет собой гликопротеин производства остеобластов, ко­ торый действует как естественный ингибитор RANKL,

предотвращая RANKL от связывания с рецепторами остеокластов, и, как следствие, предотвращая резорб­ цию костной ткани и потерю костной массы. У женщин с постменопаузальным ОП повышен уровень остео­ протегерина в сыворотке по сравнению со здоровыми лицами соответствующего возраста [15]. Симвастатин снижает остеокластогенез, индуцированный RANKL. Он действует как ингибитор остеокластогенеза через подавление ROS­опосредованных сигнальных путей, тем самым уменьшая патологическую резорбцию костной ткани.

Подавляя функцию внутриклеточного белка Ras, статины обладают противовоспалительным эффек­ том [16]. Кроме снижения уровня холестерина, они также снижают уровень клеточных посредников, та­ ких как долихол, убиквинон, фарнезол, геранилгера­ ниол. Уменьшение уровня этих веществ блокирует активность небольших GTP­связывающих протеинов семейства Ras/Rho. G­протеины низкой молекулярной массы вовлечены в регуляцию процессов клеточной пролиферации, дифференцировки, апоптоза, мигра­ ции, регуляции транскрипции генов. Блокирование этих протеинов нарушает различные клеточные про­ цессы. Для прикрепления Ras­протеинов к клеточ­ ной мембране необходима обработка фарнезолом, Rho­протеинов — геранилгераниолом. Небольшие G­протеины существуют в неактивной GDP­связанной цитозольной форме, после клеточной активации они транслоцируются в поверхностную мембранную ак­ тивную форму. Недостаток обработки специальными посредниками приводит к накоплению G­протеинов в цитозоле и потере их биологической активности.

Следует особо подчеркнуть, что молекулярные механизмы действия статинов и наиболее мощных антиостеопоротических препаратов — аминобисфос­ фонатов — имеют определенное сходство, поскольку обе группы препаратов влияют на разные этапы син­ теза холестерина из ацетилкоэнзима А [17]. Статины блокируют ранний этап, связанный с превращением ГМГ­КоА­редуктазы в мевалонат, а бисфосфонаты — об­ разование геранилгеранил­ и фарнезилпирофосфата, что в свою очередь приводит к подавлению фени­ лирования транспептидаз и апоптозу остеокластов. Следует отметить, что сами бисфосфонаты обладают способностью снижать уровень ЛПНП и повышать уровень липопротеинов высокой плотности [18].

Статины и бисфосфонаты имеют сходный ме­ ханизм действия еще и в том, что они оба, наряду с ингибированием синтеза холестерина, ингибируют и сигнальный путь воспаления, вызванного IL­6. Ста­ тины и бисфосфонаты подавляют резорбцию костной ткани, однако только статины могут напрямую стиму­ лировать формирование кости. Можно было бы пред­ положить, что комбинированная терапия статинами и бисфосфонатами будет более эффективной в стра­ тегии профилактики и лечения атеросклероза, сер­ дечно­сосудистых заболеваний и ОП. Н.А. Tanriverdi и соавт. показали, что при добавлении статинов к бис­

 

 

 

фосфонатам происходило умеренное дополнитель­ ное повышение МПК позвоночника, но дополнитель­ ного эффекта на уровне бедра не было [19].

Положительное воздействие на метаболизм ко­ стей статинов является дозозависимым. Так, F.J. Maritz и соавт. [20] обнаружили положительный эффект уве­ личения МПК у самок крыс только после использова­ ния фиксированных доз статинов. После 12 недель применения аторвастатина, правастатина и симва­ статина в дозе 1 мг/кг/сут продемонстрировано зна­ чительное снижение МПК по сравнению с контролем (аторвастатин 0,094 против 0,105 г/см2, р = 0,0002;

правастатин 0,096 против 0,105 г/см2, р = 0,002; 1 мг

симвастатина 0,099 против 0,105 г/см2, р = 0,042). При

повышении доз симвастатина снижались потери МПК.

Симвастатин в дозе 20 мг/кг/сут продемонстрировал

увеличение обоих параметров (увеличение синтеза,

уменьшение резорбции) по сравнению с контроль­

ной группой, со значительным увеличением объемов,

поверхности остеоида, числа остеобластов и остео­

кластов. Важно отметить, что при использовании низ­

кой дозы симвастатина в исследовании снижалось

формирование костной ткани и увеличивалась ее ре­

зорбция, в результате чего значительно уменьшалась

МПК. Авторы предположили, что чувствительность

остеобластов и остеокластов может различаться при

использовании  разных  статинов  и  различных  доз.

При этом следует учитывать, что в этом исследовании

продемонстрированы анаболические и антирезорб­

тивные воздействия разных статинов на кости в экс­

периментах  на  животных.  Необходимы  широкомас­

штабные клинические исследования, чтобы изучить

дозозависимые эффекты статинов по влиянию МПК.

Итак, основные ранние работы, посвященные по­

иску влияния статинов на ОП, были либо эксперимен­

тальными, либо ретроспективными обсервационны­

ми. В большинстве своем в анализ брались либо лица

с гиперхолестеринемией, сахарным диабетом обоего

пола, либо женщины в постменопаузе. Так, в клиниче­

ских исследованиях получены данные о повышении

минеральной плотности костной ткани в результате

приема статинов больными сахарным диабетом [4], а

также женщинами в постменопаузе [6]. Больший инте­

рес последних лет вызывают проспективные работы,

посвященные изучению влияния статинов на МПК у

пациентов с ОП,  костный метаболизм у лиц, предрас­

положенных к развитию ОП.

  1. Chuengsamarn и соавт. [21] показали положи­ тельный эффект симвастатина по повышению МПК, концентрации маркера костеобразования и сниже­ нию содержания сывороточного маркера резорбции кости у лиц обоего пола с ОП на фоне препарата как в больших, так и в средних дозах. Даже при коротком 8­месячном курсе терапии аторвастатином произош­ ли положительные сдвиги маркеров костного метабо­ лизма у женщин в постменопаузальном периоде [22], но только у лиц более старшего возраста (примерно старше 63 лет). Уже через 4 недели у пациентов с ги­ перхолестеринемией имело место достоверное по­ вышение уровня сывороточного остеокальцина при лечении симвастатином в дозе 20 мг [23]. L. Rejnmark и соавт. [24] в своем исследовании показали, что различные статины в среднетерапевтических дозах (20 мг) в большей степени положительно влияют на маркеры костной резорбции, чем костеобразования. Более того, лечение аторвастатином в дозах 20−40 мг в течение года способствовало повышению уровня ви­ тамина D (33 %, p = 0,007) и снижению недостаточности этого витамина в организме пациентов, перенесших ОКС [25]. При этом происходило повышение МПК в по­ звонках (1,31 %, p = 0,02), но более значимо у мужчин и пациентов с уровнем витамина D выше 30 нмоль/л.

Почему статины могут непосредственно стиму­ лировать формирование костной ткани, в то время как бисфосфонаты, действующие по тем же биохими­ ческим путям, обладают только антирезорбтивным эффектом, остается невыясненным. Возможно, игра­ ет роль различная чувствительность остеобластов и остеокластов к статинам и бисфосфонатам.

Таким образом, при анализе клинических данных влияния статинов на метаболизм костной ткани скла­ дывается мнение о класс­эффекте. При совместном использовании с бисфосфонатами они, наряду с ли­ пидснижающим, оказывают умеренное дополнитель­ ное  положительное  воздействие  на  костную  ткань у лиц с ОП/остеопенией. Для разработки схем исполь­ зования статинов в качестве антиостеопоротических лекарств необходимо определить дозы, эффективно влияющие на костную ткань, длительность курсов терапии. Для этого нужны длительные широкомас­ штабные проспективные  клинические  исследова­ ния по изучению влияния статинов на костную ткань и определению участия статинов в предотвращении переломов костей.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Intermittent use of nitrates increases bone mineral density:

the study of osteoporotic fractures / S.A. Jamal [et al.] // J. Bone Miner. Res. 1998; 13: 1755—1759.

  1. Effect of nitroglycerin ointment on bone density and strength in postmenopausal women: a randomized trial / S. Jamal [et al.] // JAMA. 2011; 305 (8): 800−807.
  2. Transdermal nitroglycerin therapy may not prevent early postmenopausal bone loss / J. Wimalawansa [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94 (9): 3356—3364.
  3. Adipogenesis and osteoblastogenesis: trans-differentiation in the pathophysiology of bone disorders / Savopoulo [et al.] // Hippokratia. 2011; 15: 18−21.
  4. Simvastatin induces osteoblastic differentiation and inhibits adipocytic differentiation in mouse bone marrow stromal cells / С. Song [et al.] // Biophys. Res. Commun. 2003; 308: 458−462.
  5. Effects of statins on bone mineral density: a meta-analysis of clinical studies / В. Uzzan [et al.] // Bone. 2007; 40: 1581—1587.
  6. HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of fractures / R. Meier [et al.] // JAMA. 2000; 283: 3205—3210.
  7. Use of statins and risk of fractures / Т. Staa van [et al.] // J 2001; 285: 1850—1855.
  8. Cummings R., Bauer D.C. Do statins prevent both cardio- vascular disease and fracture? // JAMA. 2000; 28: 3255—3257.
  9. HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of hip fractures in elderly patients / P.S. Wang [et al.] // J 2000; 283: 3211.
  10. Inhibitors of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and risk of fracture among older women / К.А. Chan [et al.] // Lanc 2000; 355: 2185.
  11. Edwards J., Hart D.J., Spector T.D. Oral statins and increased bone-mineral density in postmenopausal women // Lancet. 2000; 355: 2218—2219.
  12. Mundy Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins // Science. 1999; 286 (5446): 1946—1949.
  13. Hennessy , Strom B.L. Statins and fracture risk // JAMA. 2001; 285: 1888—1889.

 

  1. Immunological characterization of circulating osteo- protegerin/osteoclastogenesis inhibitory  factor:  increased serum concentrations in postmenopausal women with osteo- porosis / К. Yano [et al.] // Bone Miner. Res. 1999; 14: 518−527.
  2. Jadhav B., Jain G.K. Statins and osteoporosis: new role for old drugs // J. Pharm. Pharmacol. 2006; 58: 3−18.
  3. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian simvastatin survival study (4S) // Lanc 1994; 344: 1383—1389.
  4. Statin use, bone mineral density, and fracture risk: Geelong osteoporosis study / J. Pasco [et al.] // Arch. Intern. Med. 2002; 162: 537−540.
  5. Tanriverdi H., Barut A., Sarikaya S. Statins have additive effects to vertebral  bone  mineral  density  in  combination with risedronate in hypercholesterolemic postmenopausal women // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005; 120: 63−68.
  6. Effect of statins on bone mineral density and bone histomorphometry in rodents / F.J. Maritz [et al.] // Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001; 21: 1636—1641.
  7. Effects of statins vs. non-statin lipid-lowering therapy on bone formation and bone mineral density biomarkers in patients with hyperlipidemia / Chuengsamarn [et al.] // Bone. 2010; 46(4): 1011—1015.
  8. Age-dependent effects of atorvastatin on biochemical bone turnover markers: a randomized controlled trial in postmenopausal women / К. Berthold Heiner [et al.] // Osteoporos. Int 2004; 15 (6): 459−467.
  9. Simvastatin increases serum osteocalcin concentrations in patients treated for hypercholesterolaemia / М.Н. Chan [et al.] //
  10. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 4556—4559.
  11. Statins decrease bone turnover in postmenopausal women: a cross-sectional study / L. Rejnmark [et al.] // Eur. J. Invest. 2002; 32: 581−589.
  12. Effect of atorvastatin on bone mineral density in patients with acute coronary syndrome / L. Perez-Castrillon [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sciences. 2008; 12: 83−88.

 

Поступила 25.06.2013

 

 

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕВРОПАТИИ:

ПО МАТЕРИАЛАМ КОНГРЕССА ЕВРОПЕЙСКОЙ АССОЦИАЦИИ ПО ИЗУЧЕНИЮ ДИАБЕТА (EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF DIABETES — EASD 2013)

 

 

Связь атрофии мозга с периферической невро­ патией у пациентов с сахарным диабетом. Значи­ тельное снижение плотности интракраниального пе­ риферического серого вещества сенсомоторной коры было продемонстрировано у пациентов с установ­ ленной диабетической периферической невропатией

(ДПН). Это говорит о том, что ДПН имеет существенное

влияние на структурную целостность и организацию

мозга. Чтобы выяснить, как изменения в мозге связа­

ны с тяжестью невропатии, исследователи из Универ­

ситета Шеффилда отобрали 56 пациентов с диабетом

1 типа, которые прошли доскональные клинические

и   нейрофизиологические   исследования,   а   также

Т1­взвешенное объемное МРТ исследование головно­

го мозга при 1Тл. У пациентов без ДПН был значитель­

но больший периферический объем серого вещества

по сравнению  с  пациентами  с  установленным  диа­

гнозом ДПН (632,1 против 606,0 мл; р = 0,01). Атрофия

коры головного мозга локализована в постцентраль­

ной и прецентральной извилинах, а также в мозжечке.

С поправкой на возраст, рост, вес и HbA1c установле­

но, что более высокая скорость проведения малобер­

цовых нервных импульсов была связана с большим

периферическим объемом серого вещества (R = 0,41,

р = 0,02). Амплитуды в икроножном и малоберцовом

нервах не были связаны с периферическим объемом

серого вещества на статистически значимом уровне.

Источник: Selvarajah D. Impact of neuropathy severity on brain volume loss in diabetic peripheral neuropath. Собрание EASD 2013.

 

Восстановление    фертильности     у     пациентов с сахарным диабетом 1 типа и автономной невро­ патией. Ретроградная эякуляция (РЭ) у пациентов с са­

харным диабетом 1 типа (СД 1) является осложнением

автономной невропатии, сопровождающимся экскре­

торным бесплодием. РЭ может быть частичной и полной

и встречается у 10−20 % мужчин с СД 1. Цель исследова­

ния, проведенного учеными из Эндокринологического

научного центра Москвы (Россия), — оценка эффектив­

ности нового эндоскопического метода коррекции РЭ.

Было набрано 10 пациентов с СД  1 в возрасте

25,7 ± 6,1 года с полной РЭ и продолжительностью

диабета 19 ± 9,6 года. Среднее значение HbA1c до

операции 7,1 ± 1,3 %. У всех пациентов выявлены

сперматозоиды в посторгазменной моче и раскрытие

шейки мочевого пузыря при ультрасонографии. Па­

циенты были подвергнуты традиционной ирригаци­

онной уретроцистоскопии  под  местной анестезией,

биологически  совместимый  материал  вводился  под

слизистый слой задней уретры, достигая тем самым

закрытия противоположных краев уретры. Спермо­

грамму исследовали через 1 неделю после операции.

После вмешательства восстановление антеградной эмиссии эякулята было достигнуто у 9 из 10 пациен­ тов. Эффект операции сохранялся в течение 6 меся­ цев у 6 пациентов, 9 месяцев у 2 пациентов и 12 меся­ цев у 1 пациента. Исследователи сделали вывод, что применение данного метода обеспечивает высоко­ эффективное восстановление физиологического про­ хождения эякулята. Эндоскопическая операция явля­ ется малоинвазивной и не нарушает мочеиспускание.

Источник: Shwarts Y. New technologies of fertility restoration in patients with type 1 diabetes mellitus and an autonomic neuropathy. Собрание EASD 2013.

 

Дистальная артериальная кальцификация, связанная с диабетической невропатией. Меди­ альная артериальная  кальцификация распростра­ нена при сахарном диабете (СД) и является неза­ висимым фактором риска для большой ампутации, сердечно­сосудистой и общей смертности. Исследо­

ватели Эндокринологического научного центра Мос­

квы  (Россия) поставили цель оценить количествен­

но большеберцовую артериальную кальцификацию

(БАК) и коронарную артериальную кальцификацию

(КАК) у пациентов с СД и соотнести степень кальци­

фикации с наличием и тяжестью ДПН и CAН (сердеч­

но­сосудистая автономная невропатия).

Оценивали функцию нервов и определяли значе­

ния кальция у 85 пациентов. У пациентов с СД 2 наблю­

дались значительно более высокие показатели КАК

по сравнению с пациентами с СД 1 (р = 0,007) без раз­

ницы значений БАК. Выявлена существенная взаимос­

вязь между значениями БАК и КАК (r = 0,4, p < 0,0001).

Тяжесть КАК также коррелирует с пороговой величи­

ной вибрации (r = −0,3, р < 0,006). У 60 % пациентов со

значением БАК более 1000 диагностирована CAН, но

не установлено значимой связи между количеством

БАК, значением КАК и наличием CAН.

Авторы пришли к выводу, что нет никакой свя­

зи между автономной невропатией и артериальной

кальцификацией. Медиальная кальцификация ар­

терий прочно ассоциируется с ДПН и коронарной

кальцификацией. Эти данные предполагают, что ДПН

может являться независимым фактором риска сер­

дечно­сосудистых заболеваний.

Источник: Molitvoslovova N. Association between distal arterial calcification and diabetic neuropathy in diabetes mellitus. Собрание EASD 2013.

 

 

Гибель нейронов ростовентромедиальной части спинного мозга при стрептозотоциновом диабете у крыс. Описано выраженное увеличение

количества повреждений от окислительного стрес­

 

 

 

са в ростровентромедиальной части спинного моз­ га (РВМ), одной из ключевых областей ствола мозга, участвующей в серотонинергической модуляции уменьшения боли, у крыс с стрептозотоцин­индуци­ рованным (СТЗ­)диабетом. Такое повреждение может привести к ухудшению серотонин опосредованного подавления боли и объясняет низкую обезболиваю­ щую эффективность селективных ингибиторов обрат­ ного захвата серотонина (СИОЗС) при диабетической невропатической боли. В настоящем исследовании оценивали эффекты лечения эпигаллокатехин гал­ латом (ЭГКГ) — мощным антиоксидантом, который содержится в зеленом чае, при повреждениях от окислительного стресса, а также плотность нейронов и количество серотонинергических нейронов в РВМ при СТЗ­диабете у крыс.

Диабет индуцировали у самцов крыс линии Вистар (Wistar) путем интраперитонеальной инъекции СТЗ (60 мг/кг). В течение 10 недель после инъекции груп­ па СТЗ­крыс получала ЭГКГ (2 г/л) с питьевой водой, в то время как другие экспериментальные группы по­ лучали только воду (нелеченые­СТЗ). У всех СТЗ­крыс развилась гипергликемия, на которую не влияло ле­ чение ЭГКГ. ЭГКГ уменьшает механическую гипералге­ зию и тактильную аллодинию. У нелеченых СТЗ­крыс было выявлено увеличение количества повреждений от окислительного стресса и снижение плотности нейронов в РВМ, которое сопровождалось сокраще­ нием количества серотонинергических нейронов. Ле­ чение ЭГКГ предотвратило эти изменения. ЭГКГ может стать перспективным средством для предотвращения нейродегенерации и боли, вызванных диабетом.

Источник: Morgado С. Diabetes induces neuronal loss in the rostroventromedial medulla of streptozotocin- diabetic rats: the preventive effects of antioxidant

treatment. Собрание EASD 2013.

 

 

Изменение исходной мозговой активности при сахарном диабете 2 типа. Сахарный диабет 2 типа (СД 2) связан с когнитивными нарушениями, такими как умеренное когнитивное нарушение (УКН) и болезнь Альцгеймера (БА). Цель последнего исследования — изучить, существует ли изменение исходной мозговой

активности у пациентов с СД 2, используя в состоянии

покоя (resting-state) функциональную МРТ (rs­fMRT).

28 пациентов с СД 2 сравнивали с 29 пациентами

без сахарного диабета с учетом возраста, пола и об­

разования, используя rs­fMRT. Пациенты с СД 2 по

сравнению co здоровыми лицами имели значитель­

ное снижение значений низкочастотных колебаний

(ALFF) в обеих средних височных извилинах (СВИ),

левой веретенообразной извилине, левой средней

затылочной извилине, правой нижней затылочной

извилине и повышение значений ALFF и в кортикаль­

ных, и в субкортикальных областях, включая задние

доли мозжечка билатерально, верхушке червя справа

и островковой доле. Кроме того, мы обнаружили об­

ратную корреляцию между значениями AlFF в сред­ ней височной извилине и HbA1c и значением в Trail­ Making Test­B  группе пациентов.

Данное исследование доказывает наличие у паци­ ентов СД 2 типа изменений AlFF во многих областях мозга, которые могут рассматриваться в качестве по­ тенциального маркера для выявления когнитивных нарушений, связанных с СД 2 типа.

Источник: Xia W. Altered baseline brain activity in type 2 diabetes: a restingstate fMRI study.

Собрание EASD 2013.

 

Уменьшение числа клеток Лангерганса кожи, площади эндотелия и плотности нервных во­ локон у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Клетки Лангерганса (КлЛ) являются первыми анти­

ген­презентирующими  клетками,  подвергающимися

воздействию  патогенов,  которые  играют  ключевую

роль  в  регуляции  иммунитета  кожи,  влияют  на  то­

лерогенные свойства и окружены чувствительными

нервными  окончаниями.  Исследователи  стремились

определить,   имеются   ли   иммуноопосредованные

и нервно­сосудистые альтерации у пациентов с недав­

но диагностированным сахарным диабетом 2 типа.

Биопсию кожи и функцию периферических не­

рвов оценивали у 97 участников немецкого иссле­

дования  German  Diabetes  Study  (GDS)  с  недавно

диагностированным диабетом 2 типа и 83 здоровых

контрольных участников. По сравнению с контроль­

ной группой пациенты с СД 2 продемонстрировали

снижение плотности внутриэпидермальных нерв­

ных волокон, скорости проведения малоберцовых

моторных нервных волокон, скорости проведения

икроножных  чувствительных  нервных  импульсов

и холодовых пороговых величин для стоп, а также

повышение порога восприятия вибрационной чув­

ствительности лодыжек. Субэпидермальная эндоте­

лиальная площадь была меньше в группе диабетиков

по сравнению с участниками контрольной группы.

Кроме того, уменьшение количества эпидермальных

клеток Лангерганса примерно на 30 % было отмече­

но у участников с сахарным диабетом по сравнению

с контрольной группой.

Источник: Strom А. Reduced cutaneous Langerhans cell number, endothelial area and nerve fibre density in recently diagnosed type 2 diabetic subjects.

Собрание EASD 2013.

 

p66Shc является посредником денервации костного мозга и нарушает мобилизацию стволо­ вых клеток при диабете. Мобилизация стволовых

и проангиогенных клеток костного мозга (КМ) нарушает­

ся при диабете, способствуя хроническим осложнениям.

Исследователи        проверяли,  действительно  ли

p66Shc, ген, регулирующий продолжительность жиз­

ни и связанный с окислительным стрессом, влияет на

мобилизацию стволовых клеток при диабете.

 

 

 

Экспрессия гена p66Shc была количественно опре­ делена в периферических мононуклеарных клетках крови у 20 участников исследования с диабетом и 20 участников без диабета. Экспрессия p66Shc была по­ вышена в периферических мононуклеарных клетках крови у пациентов с диабетом, особенно, если у них была диабетическая автономная невропатия. Кроме того, клетки КМ мышей с стрептозотоцин­индуциро­ ванным диабетом характеризовались повышенной экспрессией p66Shc гена по сравнению с контролем. Мыши с диабетом продемонстрировали снижение тирозин гидроксилазы иммунореактивных нервных волокон и нарушение мобилизации стволовых клеток и эндотелиальных клеток­предшественников. Функци­ ональная роль p66Shc была исследована с помощью p66Shc­/­ мышей (они приобрели диабет с помощью инъекции стрептозотоцина), которые продемонстри­ ровали сохранившееся Тир­ОН иммуноокрашивание симпатических нервных волокон. Кроме того, индук­ ция диабета у p66Shc­/­ мышей не нарушала мобилиза­ цию стволовых клеток и эндотелиальных клеток­пред­ шественников несмотря на то, что у них наблюдалась такая же гликемия, как и у дикого типа СТЗ­мышей.

Авторы пришли к выводу, что делеция p66Shc, со­ храняя симпатическую иннервацию КМ, восстанавли­ вает мобилизацию стволовых клеток при диабете. Это оказывает защитное воздействие и предотвращает развитие  осложнений.

Источник: Fadini G. p66Shc mediates bone marrow denervation and impairs stem cell mobilisation in diabetes. Собрание EASD 2013.

 

 

Факторы, связанные с обратимостью эрек­ тильной дисфункции у мужчин с диабетом 1 типа. Диабет в 3 раза повышает риск возникновения эрек­

тильной дисфункции (ЭД), которую связывают с не­

вропатией,   гликемическим   контролем,   микрососу­

дистыми  осложнениями  и  длительностью  диабета.

В исследовании Epidemiology of Diabetes Interventions

and Complications (EDIC), в котором приняли участие

720 человек с диабетом, ЭД была определена как от­

вет  «Да»  на  ежегодный  одиночный  да/нет­вопрос

о наличии импотенции. Участники были определены

как «с восстановлением потенции», если они ответи­

ли  «Нет»  (отсутствие  импотенции)  в  любой  момент

в течение 5 лет после сообщения об индексе ЭД.

Средний   возраст   испытуемых   самой   послед­

ней оценки был 50,4 года. Заболеваемость ЭД уве­

личивается с 5,5 % с 1­го года EDIC (1994) до 33,6 %

(n = 219) к 16­му году EDIC (2009). Большинство мужчин

сообщили об ЭД по крайней мере один раз в течение

16 лет наблюдения (53,5 %). Вероятность восстанов­

ления потенции в течение 5 лет снижалась с каждым

дополнительным годом до следующих значений ЭД:

для участников с однократным сообщением об ЭД

у 67,7 % наблюдалось восстановление потенции в те­

чение 5 лет, 2 года подряд с ЭД — у 50,7 %, 3 года под­

ряд с ЭД — у 37,5 %, 4 года подряд с ЭД — у 32,9 %, а те, у кого ЭД наблюдалась 5 и более лет подряд, — менее

20 % возможности восстановления потенции. А1с и возраст были значительно связаны с восстановле­ нием потенции только у участников с 4 или менее го­ дами подряд ЭД.

Источник: Holt S.K. Factors associated with reversibility of erectile dysfunction in men

with type 1 diabetes: longitudinal findings from DCCT/EDIC. Собрание EASD 2013.

 

Удлинение интервала QT как индикатор смерт­ ности после ампутации выше голеностопного су­ става. Больные сахарным диабетом имеют не только

повышенный риск ампутации нижних конечностей

по сравнению с лицами, не страдающими диабетом,

но и повышенный риск смертности после ампута­

ции выше лодыжки. Частота сердечных сокращений

влияет на QT интервал (иQT), удлинение интервала

является  потенциальным  индикатором  повышен­

ного  сердечно­сосудистого  риска  среди  населения

в целом, а также у пациентов с хроническими диа­

бетическими язвами стопы. В исследовании, в  ко­

тором  приняли  участие  66  пациентов  с  сахарным

диабетом 2 типа, средний возраст 72 года, удлине­

ние иQTc (иQT«+» группа) наблюдалось у 31 пациен­

та (47 %) и не выявлено у 35 (иQT«-» группа). Между

группами не установлено никаких различий в при­

вычке табакокурения, лекарствах против сахарного

диабета, дислипидемии, артериальной гипертензии,

диализе или предшествующих сосудистых хирургиче­

ских вмешательствах. Инфаркт миокарда в анамнезе

встречался более часто в группе иQT«+», 50 % про­

тив 30 %, р = 0,04. Трехлетняя летальность составила

51,5 %, будучи значительно выше у пациентов с иQT­

пролонгацией, 67 % против 27 %, р = 0,002. В кокс­

пропорциональном анализе рисков, включая нали­

чие инфаркта миокарда, почечную функцию, возраст,

HbA1c и удлинение иQT, только возраст (декадный)

(HR 2,1, р = 0,049) и удлинение иQT (HR 3,4, р = 0,007)

были значительно связаны со смертью в течение

3 лет. Инфаркт миокарда в анамнезе не был значитель­

ным фактором риска в этом анализе (HR 1,2, р = 0,70).

Источник: Fagher К. QTc prolongation is associated with three-year mortality after above ankle amputation in type 2 diabetic patients. Собрание EASD 2013.

 

Связь между ортостатической артериальной гипотензией и невропатией при диабете 2 типа. Из­за связи со смертностью было рекомендовано,

чтобы вегетативная функция оценивалась на момент

постановки диагноза сахарного диабета 2 типа, а за­

тем ежегодно. Простым суррогатом вегетативной дис­

функции  является  ортостатическая  гипотензия  (ОГ).

Австралийские  ученые  исследовали  417  пациентов,

не проходивших специального отбора, с СД 2 из ис­

следования Fremantle Diabetes Study, фаза II, которым

 

 

 

произвели оценку автономной невропатии. OГ была определена как падение ≥ 20 мм рт. ст. систолического и ≥ 10 мм рт. ст. диастолического артериального давле­ ния при вставании. Автономную невропатию оценива­ ли с помощью 2 методов: 30:15 Стэнд­тест (отношение 15­го R­R интервала к 30­му с момента начала встава­ ния) и EZscan, который рассчитывает показатели авто­ номного риска на основе судомоторной функции.

Средний возраст пациентов составил 65,8 года, 54,2 % — мужчины, средняя продолжительность диа­ бета — 10,0 лет, у 26,3 % — ОГ. В логистической регрес­ сии ОГ была независимо связана с систолическим артериальным давлением в положении лежа (OR 1,28, 95 % CI, p < 0,001 при повышении на 10 мм рт. ст.), про­ должительностью диабета (OR 1,21, p = 0,012 каждые следующие 5 лет) и показателем автономного риска EZscan (OR 0,97, p = 0,011).

Авторы приходят к выводу, что ОГ — проявление сложной дисфункции парасимпатической и симпати­ ческой систем, а EZscan — быстрая и простая процеду­ ра, может способствовать прогнозированию сердеч­ но­сосудистой вегетативной дисфункции независимо от обычных тестов, основанных на измерении ЧСС.

Источник: Davis T.M.E. Associations between postural hypotension and neuropathy in type 2 diabetes:

the Fremantle Diabetes study phase II. Собрание EASD 2013.

 

 

Полиморфизм генов OPG, RANKL, RAN при диа­ бетической нейроостеоартропатии Шарко. Этио­ логия нейроостеоартропатии Шарко (НШ) до конца не изучена, но она включает взаимодействие несколь­ ких факторов, в том числе нарушения метаболизма кости. Вполне вероятно, что цитокины метаболиче­

ского пути RANK, RANKL и OPG могут способствовать

остеолизису при стопе Шарко.

В общей сложности 237 пациентов: 64 с нейро­

остеоартропатией Шарко, 44 с сахарным диабетом

с невропатией, 34 с сахарным диабетом без не­

вропатии и 95 здоровых, были генотипированы по

5 различным полиморфизмам единичного нуклео­

тида (SNP) в гене OPG, 2 полиморфизмам гена RANK

и 3 полиморфизмам в гене RANKL. ИФА был исполь­

зован для определения сывороточных уровней бел­

ков OPG и RANKL.

Статистически значимые различия между группой

пациентов с невропатией, но не с нейроостеоартро­

патией Шарко и контрольной группой были найдены

только для T245TG (rs3134069) полиморфизма гена

OPG. Предыдущее наблюдение не подтвердило свя­

зи  между  нейроостеоартропатией  Шарко  с  C1217T

(rs3102734) полиморфизмом гена OPG. Не выявлено

никакой значимой корреляции между изученным по­

лиморфизмом гена RANKL. Что касается концентрации

сывороточного PG, статистически значимые различия

были обнаружены только между группой пациентов

с невропатией (N), у которых уровни OPG были выше,

и группой с диабетом и без невропатии (D). Биохими­

ческий анализ показал повышенные уровни RANKL белка в сыворотке крови больных невропатией, но не у пациентов с артропатией Шарко.

Источник: Korzon-Burakowska А. Osteoprotegerin, RANKL, RANK genes polymorphisms in diabetic

Charcot neuroosteoarthropathy. Собрание EASD 2013.

 

Оценка судомоторной функции как скринин­ гового метода выявления микрососудистых ос­ ложнений при сахарном диабете 2 типа. Судомо­

торная дисфункция является одной из самых ранних

патологий, обнаруживающихся при невропатии дис­

тальных мелких волокон. SUDOSCAN — неинвазивный,

быстрый, простой и количественный метод   оценки

функции потоотделения в качестве скринингового

метода выявления микрососудистых осложнений при

диабете 2 типа.

309  пациентов  были  исследованы  на  наличие

микрососудистых осложнений, включая перифери­

ческую  невропатию,  нефропатию  и  ретинопатию.

Состояние малых С­волокон оценивали через судо­

моторную  функцию  путем  измерения  электрохими­

ческой потовой проводимости (Electrochemical Sweat

Conductance, ESC) рук и ног и вычисления автономно­

го риска с использованием SUDOSCAN.

Результаты исследования показали, что ESC рук

и ног были ниже у пациентов как минимум с одним

микрососудистым осложнением по сравнению с па­

циентами без них (49 ± 20 против 62 ± 17 μS, p < 0,001

и 59 ± 21 против 69 ± 15 μS, p < 0,001 соответственно).

Чувствительность и специфичность оценки автоном­

ного риска с использованием 35 % в качестве порого­

вой величины были 82 % и 61 % соответственно.

Авторы на основе данного исследования делают

вывод, что SUDOSCAN может быть использован для

скрининга  микрососудистых  осложнений  у  пациен­

тов с диабетом 2 типа и может помочь в соблюдении

дальнейших рекомендаций врача.

Источник: Eranki V. Assessment of sudomotor function as a screening tool for microvascular complications in type 2 diabetes. Собрание EASD 2013.

 

Распространенность и факторы риска сердеч­ ной автономной нервной дисфункции у пожилых пациентов с сахарным диабетом и предиабетом. Медицинское исследование KORA (Cooperative Health

Research in the Region of Augsburg) S4, основанное

на изучении популяции, включало 2656 участников

в возрасте 55−74 года, которые проживали в районе

Аугсбург (Германия). Из них 1332 человека были вклю­

чены в исследование, цель которого — определить

распространенность и факторы риска сердечной

вегетативной нервной дисфункции у пожилого насе­

ления с диабетом и предиабетом, используя полный

набор параметров изменчивости частоты сердечных

сокращений (Heart Rate Variability, HRV) и индекс ва­

риабельности QT (QT variability index, QTVI).

 

 

 

Распространенность наиболее чувствительных индивидуальных HRV параметров была: для пациен­ тов с установленным диабетом — 12−17 %, с недавно диагностированным диабетом — 12−14 %, совместное нарушение уровня глюкозы натощак и нарушение то­ лерантности к глюкозе — 9−10 %, изолированное на­ рушение толерантности к глюкозе — 2−9 %, изолиро­ ванное нарушение уровня глюкозы натощак — 7−10 % и нормальная толерантность к глюкозе — 4−5 %.

Наиболее важными факторами риска для сни­ женной HRV были ЧСС, возраст, индекс массы тела, окружность талии, сывороточный креатинин, гипер­ тония, HbA1c и лекарственные средства с известным неблагоприятным воздействием на HRV, в то время как для повышенной QTVI, отражающей увеличе­ ние симпатической активности, таковыми являлись возраст, гипертония, низкая физическая актив­ ность, процентное содержание жира в организме и метаболический синдром. Простая оценка риска предсказания низкого HVR в клинической практи­ ке заключается в анализе ЧСС, возраста, гиперто­ нии, сывороточного креатинина и лекарственных средств, снижающих HRV.

Источник: Ziegler D. Prevalence and risk factors of cardiac autonomic nerve dysfunction in the elderly population with diabetes and prediabetes: the KORA S4 survey. Собрание EASD 2013.

 

 

Уровни сывороточного остеопротегерина связаны с периферической невропатией. Уровни сывороточного остеопротегерина (ОПГ, OPG) повы­ шены у пациентов с периферической невропатией (ПН) и связаны с наличием ПН независимо от возрас­ та, продолжительности диабета, пола, курения, ИМТ,

дислипидемии и периферических артериальных за­

болеваний (ПАЗ). Это является заключением недавно

проведенного исследования, в котором принял уча­

стие 71 пациент с сахарным диабетом 2 типа (СД 2).

Пациенты       с    периферической         невропатией

(n = 39) имели значительно более высокие уровни

сывороточного ОПГ по сравнению с теми, у кото­

рых ПН не наблюдалась (744,8 ± 296,2 против 555,8 ±

± 165,5 пг/мл). Уровни ОПГ были связаны с такими

показателями  ПН,  как  NDS  (Neuropathy  Disability

Score) (r = 0,390, р < 0,001) и пороговыми величинами

восприятия вибрационной чувствительности (VPT)

(0,412, р < 0,001). Одномерный логистический ре­

грессионный анализ показал, что возраст (р = 0,026),

длительность  диабета  (р  <  0,001),  мужской  пол

(р = 0,003), курение (р = 0,004), ИМТ (р = 0,024), дисли­

пидемия (р < 0,001), наличие ПАЗ (р < 0,001) и уровни

ОПГ (р < 0,001) были значительно связаны с ПН. Ни­

каких существенных связей с HbA1c и артериальной

гипертензией найдено не было.

Многомерный        логистический        регрессионный

анализ показал, что ПН тесно связана с продолжи­

тельностью диабета (OR 1,01, 95 % CI, р = 0,023), ку­

рением (ОR 8,2, 95 % CI, р = 0,019), дислипидемией (OR 4,3, 95 % CI, р = 0,007), наличием ПАЗ (ОR 3,0 , 95 % CI, р = 0,023) и уровнями ОПГ (OR 1,0, 95 % CI, р = 0,007).

Источник: Eleftheriadou I. Serum osteoprotegerin levels are associated with peripheral neuropathy

in patients with type 2 diabetes. Собрание EASD 2013.

 

Автономная невропатия как прогностиче­ ский фактор тяжелой гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Развитие тяжелой

гипогликемии было независимо связано с вегета­

тивной дисфункцией у пациентов с сахарным диабе­

том 2 типа в последнем исследовании, проведенном

с участием 955 человек. Тяжелая гипогликемия (ТГ)

определена как эпизод гипогликемии, требующий го­

спитализации или медицинской помощи в отделении

неотложной помощи. Тяжесть нарушения автономной

функции классифицирована с помощью шкалы AFT

(Autonomic Function Test).

В  течение  среднего  времени  наблюдения  —

9,5 года — встречаемость тяжелой гипогликемии была

1,54 на 100 пациент­лет. Пациентами с тяжелой гипо­

гликемией были чаще женщины, люди более старшего

возраста,  с  более  длительной  продолжительностью

диабета, получающие большие дозы инсулина, при­

нимающие  иАПФ.  Плохой  гликемический  контроль,

почечная недостаточность и диабетические микро­

сосудистые осложнения также чаще наблюдались

в группе с тяжелой гипогликемией в начале исследо­

вания. Регрессионный анализ риска Кокса показал,

что развитие ТГ связано с аномальным значением AFT

(нормальная вегетативная функция против легкой

вегетативной дисфункции, коэффициент риска 2,41,

р = 0,005; нормальная вегетативная функция против

умеренной до тяжелой вегетативной дисфункции, HR

4,33, р < 0,001) в одномерном анализе. После поправ­

ки на пол, возраст, продолжительность диабета, ско­

рость клубочковой фильтрации, HbA1c, прием инсу­

лина и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов

ангиотензина, тяжелая вегетативная недостаточность

прогнозирует развитие тяжелой гипогликемии (нор­

мальная вегетативная функция против умеренной до

тяжелой вегетативной дисфункции, HR 2,43 , p = 0,004),

и более высокое AFT, как правило, имеет более высо­

кий риск развития тяжелой гипогликемии (р = 0,015).

Источник: Ahn Y. Diabetic autonomic neuropathy predicts severe hypoglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus: a ten-year follow up study. Собрание EASD 2013.

 

Конфокальная микроскопия роговицы выяв­ ляет невропатию у детей с диабетом 1 типа. В то время как у нас имеются доступные методы для диа­ гностики ретинопатии и нефропатии, нет одинаково чувствительных методик для диабетической невропа­ тии. Именно по этой причине исследователи из Уни­

верситета Манчестера (Великобритания) намерились

 

 

 

оценить полезность in vivo конфокальной микроско­ пии роговицы (in vivo Confocal Corneal Microscopy, IVCCM) для выявления раннего повреждения нервов у детей с диабетом 1 типа.

25 детей с сахарным диабетом 1 типа (средний воз­ раст 13 ± 1 год; средняя продолжительность диабета 8 лет) без признаков ретинопатии или микроальбуми­ нурии прошли оценку с помощью IVCCM для опреде­ ления количественной плотности нервных волокон роговицы (ПНВо), плотности ветвей (ПНВе) и длины (ДНВо). Наблюдалось значительное снижение ПНВо (32,5 ± 1,9/мм2 против 41,1 ± 1,8/мм2, р = 0,007), ПНВе (50,6 ± 4,5/мм2 против 72,5 ± 6,5/мм2, р = 0,008) и ДНВо (20,6 ± 0,9 мм/мм2 против 29,4 ± 1,3 мм/мм2, р < 0,0001) у детей с СД 1 по сравнению с контрольной группой. Даже у пациентов с более хорошим гликемическим контролем (HbA1c 7,9 ± 0,14) ПНВо (34,2 ± 2,4, р = 0,07),

ПНВе (51,9 ± 4,4, р = 0,04) и ДНВо (21,3 ± 1,2, р < 0,0001 )

были снижены по сравнению с контрольной группой.

У участников исследования с более плохим контро­

лем гликемии (HbA1c = 10,08 ± 0,04) было дальнейшее

незначительное снижение ПНВо (27,3 ± 1,5, p = 0,2),

ПНВе (46,7 ± 13,0, р = 0,8), а также ДНВо (18,2 ± 1,4,

p = 0,3) по сравнению с группой с более хорошим гли­

кемическим  контролем.

Конфокальная микроскопия роговицы — быстрый,

неинвазивный  и  хорошо  переносимый  метод  для

раннего выявления повреждений нервов, которые

предшествуют ретинопатии и микроальбуминурии.

Источник: Tavakoli М. Corneal confocal microscopy detects neuropathy before retinopathy

and nephropathy in children with type 1 diabetes: a preliminary study. Собрание EASD 2013.

 

 

Циркуляторные макро/микрососудистые ос­ ложнения при диабете 1 типа. МикроРНК критиче­ ски участвует во многих биологических процессах. Имеются предварительные данные о роли микроРНК в сердечно­сосудистых заболеваниях и осложнениях диабета. Исследователи из Университета Турина (Ита­

лия) провели перекрестное исследование EURODIAB

Prospective   Complications   Study   методом   «случай­

контроль». В общей сложности в исследовании при­

нял участие 531 пациент с СД 1, диагностированным

в возрасте < 36 лет.

Случаями были определены те, у кого было одно

или  несколько  осложнений  диабета,  контрольными

участниками те, у которых не было каких­либо при­

знаков осложнений. Профилирование экспрессии

микроРНК определило 41 микроРНК, экспрессиро­

ванную в образцах сыворотки от пациентов с СД 1.

Среди них 25 микроРНК были дифференцированно

экпрессированы у пациентов с СД 1 с наличием ми­

кро/макроваскулярных осложнений. Различие в экс­

прессии микроРНК между исследуемой и контроль­

ной группами было от 2 до > 20 раз в зависимости от

типа микроРНК .

Результаты показывают, что микроРНК могут быть обнаружены в образцах сыворотки у пациентов с СД 1, а экспрессия циркулирующих микроРНК отличает­ ся при СД 1 с наличием и без сосудистых осложнений.

Источник: Barutta F. Circulating microRNAs and micro/macrovascular complications of type 1 diabetes. Собрание EASD 2013.

 

Снижение интенсивности невропатических изменений у диабетических крыс, получавших вилдаглиптин. Недавно было предположено, что

резистентность к инсулину в периферических нервах

вносит свой вклад в патогенез диабетической невро­

патии (ДН). Это может стать новой терапевтической

мишенью. Ученые исследовали, может ли лечение

с ингибитором ДПП­IV вилдаглиптином (VG) являть­

ся полезным против невропатии на модели диабета

2 типа крыс линии Гото­Какизаки (GK).

GK были разделены на 3 группы: 1 — не подверг­

шаяся лечению, 2 L. лечение заключалось в огра­

ничении диеты  («диетическая  группа»), 3  -  при­

нимающая    вилдаглиптин.   VG­лечение    подавляло

гипергликемию и корректировало уровень сыворо­

точного инсулина и GLP­1 у GK (р < 0,01). Диета у GK

также снижала гипергликемию в степени, аналогич­

ной приведенной в VG­терапевтической группе GK,

улучшала показатель сывороточного инсулина, но

не GLP­1. И двигательная, и чувствительная скорость

проводимости нервов была значительно замедлена у

GК. VG­лечение у GК улучшило скорость нервной про­

водимости почти до нормального уровня, но улучше­

ние было сомнительным в «диетической группе» GK.

ПЦР с обратной транскрипцией выявило экпрессию

GLP­1 рецептора мРНК в ганглиях задних корешков,

но не в седалищном нерве, и вестерн­блот показал

его белок и в ганглии заднего корешка, и в седалищ­

ном  нерве.  Избыточный  остаток  фосфосерина  IRS2

как маркер резистентности к инсулину был выявлен

у GK и нормализован у VG­принимавших GK.

Источник:  Tsuboi К. Amelioration of neuropathic changes with correction of nerve insulin resistance in diabetic Goto-Kakizaki rats treated with DPPIV inhibitor vildagliptin. Собрание EASD 2013.

 

Связь субклинического воспаления с полинев­ ропатией у лиц пожилого возраста. Воспалитель­ ные процессы были вовлечены в патогенез дисталь­ ной сенсомоторной полиневропатии (ДСПН), но их возможная связь не была оценена на популяционном уровне. Таким образом, цель немецкого исследова­

ния — определить, связаны ли циркулирующие кон­

центрации 7 про­ и противовоспалительных иммун­

ных  медиаторов  с  клинически  диагностированной

ДСПН у пожилых людей общей популяции.

Концентрации  сывороточных  медиаторов  суб­

клинического воспаления были оценены среди 1047

участников в возрасте 61−82 лет в Cooperative Health

 

 

 

Research in the Region of Augsburg (КОRА) F4 исследо­ вании, основанном на изучении популяции. Резуль­ таты показывают, что сывороточные концентрации противовоспалительного антагониста рецептора ин­ терлейкина­1 (IL­1RA) были непосредственно связаны с наличием ДСПН (р = 0,011) и более высокими зна­ чениями Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI) (р < 0,001) с поправкой на возраст и пол, тогда как IL­6, IL­18 и растворимая молекула межклеточной адгезии­1 (sICAM­1) непосредственно связаны только со значениями MNSI (р < 0,05). Никакой связи не вы­ явлено для адипонектина, С­реактивного белка (СРБ) или фактора некроза опухолей­α (ФНО­α).

Авторы приходят к выводу, что ДСПН связана с провоспалительными и противовоспалительными, возможно, компенсаторными процессами в общей популяции старшего возраста.

Источник: Herder С. Association of subclinical inflammation with polyneuropathy in the older population: KORA F4 study. Собрание EASD 2013.

 

Пороговые значения боли небольших волокон связаны с тяжестью диабетических осложнений. Японское исследование показало, что невропатия мел­

ких волокон тесно связана с аномалиями в клиниче­

ских неврологических обследованиях и тяжестью диа­

бетической невропатии, ретинопатии или нефропатии.

Степень невропатии мелких волокон оценивали с по­

мощью PNS­7000 у 87 пациентов с СД 2 и 36 лиц без СД.

Пороговое   значение   боли   С­волокон   было

0,061 мА у участников без СД, в то время как у участ­

ников с СД 2 оно было 0,149 мA (р < 0,001). Кроме

того, болевой порог Aδ волокон у участников с СД 2

был значительно выше по сравнению с участника­

ми без СД (0,143 против 0,042 мА, р < 0,001). Когда

испытуемые с СД 2 были разделены на 2 группы

в соответствии с наличием или отсутствием нару­

шений  каждого  клинического  неврологического

теста, болевые пороговые значения С­волокон были

значительно выше в группе с наличием нарушений.

Что касается болевого порога Aδ волокон, выявле­

но статистически значимое различие только между

группами с наличием и отсутствием симптомов не­

вропатии (0,193 против 0,108 мА, р = 0,013). Кроме

того, болевые пороговые значения Aδ и С­волокон

были значительно выше в соответствии с тяжестью

диабетической невропатии, ретинопатии  или не­

фропатии у участников с СД 2.

Источник: Kukidome D. Pain threshold values of small fibres are associated with the severity

of diabetic complications. Собрание EASD 2013.

 

Функция крупных нервных волокон и уровни HSP27 при диабете 1 типа. Белок теплового шока 27 (Heat shock protein 27, HSP27) предлагается в ка­ честве нейропротекторного фактора и даже может

иметь большое значение для регенерации аксонов. Поэтому представляет интерес для изучения следу­ ющее: может ли HSP27 служить в качестве потенци­ ального биомаркера нервной дисфункции у лиц, под­ верженных риску? Недавнее исследование изучает возможные связи между концентрацией сывороточ­ ного HSP27 и степенью периферической нервной дисфункции. Также изучается вопрос, отличаются ли концентрации HSP27 между людьми с сахарным диа­ бета 1 типа (СД 1) и без него.

Средняя концентрация  сывороточного  HSP27 у 23 пациентов с СД 1 в начале исследования была

462 пг/мл. Здоровые (без диабета) контрольные участники имели более высокие концентрации HSP27 (в среднем 900 пг/мл, р = 0,014 в начале исследова­ ния). Динамическое изменение HSP27 значительно коррелирует с функцией крупных нервных волокон, но не с функцией малых нервных волокон. Одно­ мерные линейные регрессии показали, что исходное и последующие ухудшения нервной проводимости и порогов вибрационной чувствительности были свя­ заны с уменьшением концентрации HSP27.

Источник: Pourhamidi К. Function of large nerve fibres and levels of HSP27 in type 1 diabetes:

a longitudinal follow-up. Собрание EASD 2013.

 

Автономная невропатия, сексуальная  дис­ функция и недержание мочи у женщин с диабетом 1 типа: данные из DCCT/EDIC. Сердечно­сосудистая

автономная невропатия (CAН) может играть важную

роль  в  патофизиологии  мужской  диабетической

эректильной дисфункции, но влияние CAН на жен­

скую сексуальную дисфункцию (ЖСД) и недержание

мочи (НМ) у женщин с СД 1 остается неизвестным.

Связь  сердечно­сосудистой  автономной  невропа­

тии, ЖСД и НМ оценивали у женщин, участвующих

в исследованиях Diabetes Control and Complications

Trial/Epidemiology    of    Diabetes    Intervention    and

Complications Study (DCCT/EDIC).

В EDIC, год 17­й, ЖСД и НМ наблюдались у 26

и 30 % женщин соответственно. У участниц с ЖСД

были   значительно   более   низкие   изменчивость

R­R (р = 0,002) и коэффициент Вальсальвы (р = 0,003).

Кроме того, у лиц с НМ получены подобные резуль­

таты. 47 % участников с ЖСД и 44 % с НМ также под­

твердили САН в EDIC, год 16/17­й (р = 0,02 и р = 0,20

соответственно). Участники с CAН имели в 1,58 боль­

шую вероятность ЖСД (95 % CI) и в 1,28 большую ве­

роятность НМ при одномерном анализе. В скорректи­

рованных анализах лица с CAН имели в 1,30 большие

шансы ЖСД и в 1,02 большие шансы НМ, которые уже

не являлись значимыми.

Источник: Hotaling J.M. Autonomic neuropathy, sexual dysfunction and urinary incontinence in women with type 1 diabetes: findings from the DCCT/EDIC. Собрание EASD 2013.

 

 

НАУЧНО-ТЕХНИЧЕСКИЙ ПРОГРЕСС В МЕДИЦИНЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ПОДГОТОВКИ ВРАЧЕЙ-ТЕРАПЕВТОВ НА КАФЕДРЕ ТЕРАПИИ БЕЛОРУССКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

 

М.С. Пристром, М.В. Штонда

 

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

 

 

 

Научно­технический прогресс способствует бур­ ному развитию медицинской науки, активному вне­ дрению в клиническую практику новых лаборатор­ но­инструментальных методов исследования. Это позволяет существенно повысить эффективность диагностики внутренних болезней, их лечения и про­ филактики. Достижения в клинической практике не­ сомненны, но в неудержимом стремлении вперед и вглубь важно сохранить у врача способность к кли­ ническому мышлению.

Одним из впечатляющих достижений современной медицины является ее интервенционный характер. Те­ рапии присуще также свойство агрессивности. Агрес­ сивность терапии предполагает не только применение интервенционных технологий, использование высо­ ких и сверхвысоких доз препаратов, но и возможность торможения и даже обратного развития патологиче­ ских морфологических изменений сердца, сосудов, пе­ чени, желудочно­кишечного тракта, почек [1].

Терапии сегодня угрожают две опасности: преуве­ личение возможностей современной медицинской техники и пренебрежение врачебным мышлением. Информация, получаемая с помощью современных лабораторных и особенно инструментальных ме­ тодов исследования, существенно перевешивает результаты физикального обследования и создает ложное впечатление о ненужности его выполнения. Зачастую сбор жалоб и анамнеза, проведение физи­ кального обследования выполняются по сокращен­ ной схеме и с нарушениями пропедевтики.

Арсенал современных диагностических и лечеб­ ных средств не может не поражать воображение. При этом все чаще создается впечатление, что врач действительно начинает походить на некоего по­ средника между аппаратурой и пациентом и в сущ­ ности превращается в оператора технологического стандартизованного процесса. Все же практика по­ казывает, что какой бы исчерпывающий характер ни носила диагностическая информация, предо­ ставленная профессионалами так называемого «па­ раклинического» процесса, полноценно ее интер­ претировать и определить значимость в развитии болезни у конкретного человека сможет только лечащий врач, работая у постели пациента или на амбулаторном приеме. И дело не только в знании нюансов, необходимых для интеграции полученной информации. Эти функции в определенной мере уже сейчас может выполнить компьютер. Суть в том, что врач должен лечить не просто пациента, а человече­

скую личность, в каком бы тяжелом состоянии она ни находилась [1].

Увлечение техническими средствами диагности­ ки, как правило, имеет под собой основу — забвение или недостаточно развитое клиническое мышление, когда врач больше полагается не на мыслительную способность, а на результаты дополнительных иссле­ дований, подменяя диагноз заключениями «узких» специалистов. Специализация и сверхспециализация правомерно ставит вопрос. Что же ожидает терапию в будущем? Исчезновение, выделение еще более уз­ ких специальностей?

Практическому врачу в настоящее время до­ ступен большой объем медицинской информации и оценить его, а тем более внедрить в практику еще сложнее. По мнению R.B. Haynes (1993), только 2 % пу­ бликуемых материалов практически значимы, чтобы они могли повлиять на работу врача [2]. Технический прогресс способствует быстрому устареванию зна­ ний специалиста, а обилие информации не всегда помогает в решении практических вопросов. В свя­ зи с этим является важным вопрос последипломной подготовки врача [3, 4].

Клиническое мышление — важнейший инструмент профессиональной деятельности врача. Оно форми­ руется как в процессе обучения, так и во время прак­ тической работы. Е.И. Чазов и соавт. (1986) указывают, что самый быстрый общедоступный, организационно и экономически выигрышный путь повышения эффек­ тивности врачебной деятельности лежит не столь­ ко через новые технические методы исследования, сколько через совершенствование врачебного мыш­ ления [5]. Инструментальные методы исследования более точные, чем традиционные клинические, но они не могут заменить мудрость врача. Мудрость — удел человека [6]. Инструментальные методы иссле­ дования и врачебная деятельность должны дополнять друг друга, а не вытеснять. Врач обязан стремиться к восприятию новых технологических средств.

Основной фигурой современного здравоохране­ ния, как и в предыдущие годы, остается участковый терапевт городских и районных поликлиник. Это наи­ более многочисленный отряд медицинских работни­ ков. Именно к участковому терапевту прежде всего обращается за медицинской помощью больной че­ ловек по поводу различных заболеваний внутренних органов: сердечно­сосудистой системы, болезней су­ ставов, органов дыхания и пищеварения, почек и т. д. Нередко  ему  приходится  первому  решать  вопросы

 

 

 

диагностики инфекционных болезней, патологии эн­ докринной системы, туберкулеза, онкозаболеваний и многих других. От квалификации участкового тера­ певта, его теоретической подготовки и практического опыта во многом зависит ранняя диагностика забо­ левания, а следовательно, оказание своевременной лечебной помощи пациенту.

В большинстве случаев участковому терапевту са­ мому приходится проводить лечение в соответствии с установленным диагнозом. Поэтому он должен знать не только современные методики диагностики заболеваний терапевтического профиля, но и уметь правильно лечить таких больных с использованием современных лекарственных средств.

В сложных случаях диагностики и лечения он мо­ жет и должен направить пациента на консультацию к врачу­специалисту узкого профиля с учетом предпо­ лагаемого заболевания (кардиологу, гастроэнтероло­ гу, пульмонологу, онкологу, ревматологу и т. п.). Однако в большинстве случаев участковому терапевту прихо­ дится самому решать вопросы, касающиеся первичной диагностики, лечения и профилактики упомянутых за­ болеваний. Поэтому участкового терапевта справедли­ во называют еще и врачом широкого профиля.

Для того, чтобы квалифицированно выполнять должностные обязанности врача передового звена здравоохранения, участковый терапевт должен по­ стоянно совершенствовать свои профессиональные знания в вопросах теории и практики. Это особенно важно с учетом активного развития доказательной медицины, постоянного прогресса в медицинской на­ уке, в изучении этиологии и патогенеза заболеваний терапевтического профиля, новейших достижений в их диагностике и лечении.

В Республике Беларусь активно развиваются ин­ тервенционные методы диагностики и лечения забо­ леваний внутренних органов. Проводятся операции аортокоронарного шунтирования, протезирования клапанов сердца,  имплантация  кардиостимулято­ ров и кардиовертеров­дефибрилляторов, радиоча­ стотная абляция, имплантация стентов и др. Только в г. Минске в 2012 г. проведено около 4000 коронаро­ ангиографий, установлено 1800 стентов, имплантиро­ вано 760 кардиостимуляторов. Широко развивается трансплантология.

В условиях возрастающего информационного по­ тока, постоянного внедрения в клиническую прак­ тику новых методов диагностики и лечения, новых лекарственных препаратов врач оказывается в ситу­ ации, когда ему необходимо повышать свою квалифи­ кацию. Сегодня на смену концепции «образование на всю жизнь» пришла  концепция «образование через всю жизнь». Только постоянное, непрерывное про­ фессиональное развитие врача создает основу для высокой эффективности его повседневной работы.

Регулярное «обновление» своих профессиональ­ ных знаний врач­терапевт может осуществлять на курсах повышения квалификации, проводимых в Бел­

МАПО на кафедре терапии, имеющей богатый опыт (свыше 50 лет) подготовки врачей­терапевтов. За это время на кафедре прошли повышение квалификации более 10 000 врачей­терапевтов, в том числе сель­ ских участковых больниц и амбулаторий, участковых терапевтов и заведующих терапевтическими отделе­ ниями районных и городских поликлиник и больниц, а также преподаватели терапевтических кафедр ме­ дицинских университетов, сотрудники научно­иссле­ довательских институтов и Республиканских научно­ практических центров.

В настоящее время на кафедре проводятся кур­ сы повышения квалификации длительностью 2 не­ дели (80 часов) и 1 месяц (160 часов). По нашему мнению, оптимальная  продолжительность  курсов должна составлять не менее 1 месяца. Для практи­ кующего врача важно не только время, затраченное на обучение, но и углубление, расширение приоб­ ретенных профессиональных знаний и навыков, развитие клинического мышления. На кафедре те­ рапии в лекциях, на практических занятиях доста­ точно полно освещаются все разделы внутренней патологии (болезни сердечно­сосудистой системы, суставов, органов дыхания и пищеварения, почек, системные болезни соединительной ткани), а также основные вопросы эндокринной патологии, онко­ логии, инфекционных болезней, гематологии, ге­ риатрии, обсуждаются вопросы особенностей ве­ дения пациентов после интервенционных методов лечения, проведение антитромботической терапии и др. Значительно повысить возможности подготов­ ки позволяет хорошая оснащенность клинической базы. Клинической базой кафедры терапии являет­ ся 2­я городская клиническая больница, старейшее лечебное учреждение г. Минска. Сегодня больница представляет собой крупнейшую многопрофильную лечебную организацию, оснащенную самым совре­ менным лечебно­диагностическим оборудованием. Это ангиографическое оборудование, позволяющее выполнять исследования сердца и сосудов (коро­ нарная, висцеральная и периферическая ангиогра­ фия, аортография, вентрикулография, зондирование сердца и др.) и эндоваскулярные операции (баллон­ ная ангиопластика коронарных и периферических артерий, стентирование, эндоваскулярное лечение хронических окклюзий артерий с малым диаметром и др.), рентгеновское компьютерное оборудование, позволяющее выполнять в том числе кардио­КТ, маг­ нитно­резонансный томограф и другое высокотех­ нологичное оборудование.

Традиционно на кафедре проводятся клинические разборы диагностически неясных больных. Во время обсуждения с врачами данных анамнеза, результатов лабораторных и инструментальных методов обсле­ дования пациента, выстраивается диагностический алгоритм, обосновывается предполагаемый диагноз, разрабатывается тактика ведения пациента в стацио­ наре и на амбулаторном этапе. Рассматриваются во­

 

 

 

просы рациональной фармакотерапии, а также про­ блемы полипрагмазии в терапевтической практике. В ряде случаев обсуждаются этические и деонтологи­ ческие проблемы.

Использование в образовательном процессе в до­ полнение к традиционным формам современных компьютерных технологий, мультимедийных средств обучения также позволяет повысить качество подго­ товки специалистов.

Таким образом, на кафедре терапии в течение одного курса повышения квалификации врачи­тера­ певты, а при необходимости и другие врачи терапев­ тического профиля могут приобрести качественные и разносторонние профессиональные знания и навы­

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бойцов С.А. Прогресс в терапии, особенности и пробле-

мы современной клинической практики // Терапевт. арх. 2008; 4: 76−78.

  1. Haynes B. Where,s the meat in clinical journals? // ACP J. Club. 1993; 119: 22−23.
  2. Корюкина И.П., Головской Б.В., Ховаева Я.Б. Противоречия современной медицины и вопросы последипломной подго- товки врачей первичного звена здравоохранения // Клин. медицина. 2007; 11: 71−73.

ки по всем разделам внутренней патологии и отдель­ ным вопросам смежных дисциплин.

Качество оказания медицинской помощи насе­ лению во многом зависит от квалификации врача. Только постоянное, непрерывное профессиональное развитие врача создает основу для высокой эффек­ тивности его повседневной деятельности. Мировой опыт свидетельствует, что последипломное медицин­ ское образование должно быть непрерывным и осно­ ванным на принципах доказательной медицины. При этом важно сохранить и развить то лучшее, что было заложено в отечественной медицине и медицинском образовании: милосердие, гуманизм, любовь к про­ фессии и клиническое мышление.

 

 

 

 

 

 

  1. Changes over time in the V knowledge base of practicon internists / P.G. Ramsey [et al.] // J 1991; 266: 1103—1107.
  2. Чазов Е.И., Царегородцев Г.И., Кротков Е.А. Опыт фило- софско-методологического анализа врачебной диагно- стики // Вопросы философии. 1986; 9: 65−85.
  3. Абаев Ю.К. Подлинные и мнимые успехи диа- гностики заболеваний в клинической медицине  // Клин. медицина. 2010; 5: 65−69.

 

Поступила 25.09.2013

 

 

ИЗМЕНЕНИЕ АКТИВНОСТИ АНТИОКСИДАНТНЫХ ФЕРМЕНТОВ У ПАЦИЕНТОВ С КОМПЕНСИРОВАННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ ГЛИКЕМИИ

 

О.Н. Шишко1, Т.В. Мохорт1, И.В. Буко2, Е.Э. Константинова2, Н.Л. Цапаева2

 

1Белорусский государственный медицинский университет, Минск

2Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

 

 

 

 

У пациентов с предиабетом окислительный стресс проявляется повышен- ной активностью глютатионредуктазы. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдается истощение антиоксидантных систем, что является од- ной из причин усугубления окислительного стресса вследствие более длитель- ного влияния гипергликемии и липотоксичности. Предлагается в разработке новых направлений лечения и профилактики сахарного диабета 2 типа воздей− ствовать на основные патогенетические механизмы окислительного стресса.

 

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

 

предиабет,

сахарный диабет 2 типа,

окислительный  стресс

 

 

 

prediabetes, type 2 diabetes, oxidative stress

Patients with prediabetes oxidative stress manifests increased activity glutathione reductase. In patients with type 2 diabetes observed depletion of antioxidant systems, which is one of the reasons for worsening oxidative stress due to the more lasting impact of hyperglycemia and lipotoxicity. It is proposed to develop new areas of treatment and prevention of type 2 diabetes affect the main pathogenetic mechanisms of oxidative stress.

 

 

 

 

В последнее десятилетие более пристальное вни­ мание уделяется окислительному стрессу (ОС) как одному из патогенетических механизмов развития множества заболеваний, среди которых сахарный диабет, ожирение, сердечно­сосудистые  заболева­ ния, инфаркт, инсульт, онкологические заболевания, деменция [7, 10] и др.

Окислительный стресс — реактивное состояние, обусловленное нарушением баланса между об­ разованием активных форм кислорода (АФК) и их элиминацией — важнейший повреждающий фактор, инициирующий развитие   сосудистых  осложнений. В нормальных условиях антиоксидантная система (АОС) способна защитить клетку от вредного воздей­ ствия свободных радикалов. Но на фоне избытка АФК и дефицита системы для их детоксикации АОС стано­ вится перегруженной, что активирует внутриклеточ­ ные патологические сигнальные пути и стимулирует генетическую выработку белков, которые приводят к клеточной гибели [9, 10], повреждая структуру ДНК,

очередь фосфорилируют в том числе и рецепторы к инсулину, и субстрат инсулинового рецептора­1, что усиливает деградацию последнего. Описанный выше механизм дает объяснение развитию нарушения чув­ ствительности к инсулину и неконтролируемому по­ ступлению глюкозы в клетки [11].

Таким образом, изучение ОС у лиц с нарушениями углеводного обмена важно в понимании патогенеза состояний, сопутствующих СД 2 и предрасполагаю­ щих к развитию сосудистых осложнений. Кроме того, это предоставляет новые возможности для разработ­ ки лечебно­профилактических мероприятий, влияю­ щих на основные пути развития заболевания.

 

белков и липидов (рис. 1). ОС необязательно является                      О3 следствием гипергликемии. Основанием послужили  данные о том, что такое патологическое состояние развивается и у пациентов с ожирением, и у пациен­

тов с метаболическим синдромом [9]. Гипергликемия предрасполагает к развитию сосудистых осложнений, механизм развития которых различен, однако ОС явля­

 

 

 

H2О О2

H3О3

H3О

 

ется связующим звеном в патогенезе ангиопатий [11]. Инсулинорезистентность — состояние, предраспо­ лагающее к развитию СД 2 и являющееся его неотъ­ емлемым компонентом, также ассоциирована с ОС. В присутствии большого количества АФК происхо­ дит активация серин/треонинкиназ, которые в свою

Рис. 1. Механизм развития ОС и действия антиоксидантных ферментов:

СОД — супероксиддисмутаза, КАТ — каталаза, ГП — глутати­ онпероксидаза, Г — глутатионредуктаза, СЖК — свободные жирные кислоты, GSH — восстановленный глутатион,

GSSG — окисленный глутатион, Н2О2 — пероксид водорода, О3 — озон, О2 — кислород, Н3О — гидроксоний

 

 

 

В доступных литературных источниках описаны ис­ следования состояния антиоксидантной системы у па­ циентов с СД 2 и наличием сопутствующих микро­ или макроангиопатий, однако вопрос о влиянии исключи­ тельно нарушения углеводного обмена на состояния антиоксидантного статуса остается открытым.

Цель данной работы — изучение состояния анти­ оксидантной системы у пациентов с предиабетом и СД 2.

Материал и  методы.  В  исследование  включены 74 пациента, средний возраст — 48,03 ± 8,60 года, в том числе 40 женщин и 34 мужчины. Пациенты разделены на 2 группы: группа 1 — 39 пациентов с впервые выяв­ ленным предиабетом, группа 2 — 35 пациентов с СД 2, принимающих таблетированные сахароснижающие препараты. Контрольную группу составили 36 прак­ тически здоровых лиц (группа 3). Характеристика групп исследования приведена в табл. 1.

 

Таблица 1

 

 

Показатели
Группа 1

(n = 39)
Группа 2

(n = 35)
Группа 3

(n = 59)
Средний возраст, лет 49,6 ± 8,06 48,0 ± 7,95 46,50 ±

9,68
ИМТ, кг/м2 26,2 ± 2,11 25,1 ± 0,86 25,1 ± 0,63
ОХС, ммоль/л 5,91 ± 0,24∆ 6,54 ± 0,12* 5,45 ± 0,11
ТГ, ммоль/л 2,03 ± 0,10** 1,99 ± 0,07*** 1,32 ± 0,05
ХС­ЛПВП,

ммоль/л
0,92 ± 0,04*** 1,21 ± 0,06
ХС­ЛПНП,

ммоль/л
3,92 ± 0,16* 5,04 ± 0,27 3,45 ± 0,15
HbA1c, % 5,49 ± 0,79 5,80 ± 0,90 5,40 ± 0,40
 

Клиническая характеристика пациентов в группах наблюдений

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,07 ± 0,05

 

 

 

 

 

Примечание. Различия по отношению к группе практически здоровых лиц достоверны при уровне значимости: ∆р < 0,1;

*р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,001.

 

 

Критерии включения в исследование: впервые выявленные НГН или НТГ, стаж СД 2 не более 5 лет. Не включались в исследование пациенты с наличием ишемической болезни сердца и/или атеросклероти­ ческим поражением сосудистого русла более 30 % по данным ультразвукового исследования сосудов верх­ них и нижних конечностей, наличием воспалительных заболеваний органов и тканей, наличием острой сер­ дечно­сосудистой патологии (острый инфаркт миокар­ да, острое нарушение мозгового кровообращения).

Лабораторное обследование включало: определе­ ние гликемии натощак, липидограммы, гликирован­ ного гемоглобина (HbА1c), активности антиоксидант­ ных ферментов плазмы: супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КАТ), суммарной антиоксидантной активно­ сти плазмы (АОА), активности антиоксидантных фер­ ментов эритроцитов: глутатионредуктазы (ГР), глута­

тионпероксидазы (ГП), а также концентрацию ТБКРС (продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кисло­ той) в составе липопротеинов.

Диагноз предиабета устанавливали по резуль­ татам глюкозотолерантного (ГТТ) теста с 75 г глю­ козы, диагноз СД 2 — на основании  диагностиче­ ских критериев, предложенных ВОЗ в 1999  г.  [6]. Для определения степени компенсации нарушения углеводного обмена определяли уровень HbA1c (рекомендованный уровень для пациентов с СД 2 типа — не более 7 %) [15]. Кровь для биохимических исследований забирали утром натощак из локтевой вены не ранее чем через 12 ч после последнего при­ ема пищи. Содержание общего холестерина (ОХС), холестерина  липопротеинов   высокой   плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ) плазмы крови опре­ деляли ферментативным методом  с  использовани­ ем стандартных реактивов фирмы CORMAY. Уровень холестерина ЛПНП вычисляли по формуле W. Fried­ wald (ЛПНП = ОХ — (ЛПНП + ТГ/2,2).

Активность процессов перекисного окисления липидов определяли по уровню малонового диаль­ дегида в реакции с тиобарбитуровой кислотой путем определения концентрации продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой [17].

СОД блокирует восстановление  нитротетразолия до нитроформазана, на чем и основан метод опреде­ ления фермента [18].

Активность селен­зависимой глутатионперок­ сидазы (ГП) в эритроцитах определяли по методу А.Р. Гавриловой и Н.Ф. Хмара [19], а глутатионредук­ тазы (ГР) — по методу C. Beutler [20] (результаты вы­ ражены в моль NADF∙H на 1 л эритроцитов в 1 мин при 37 oС). Принцип метода определения активно­ сти каталазы в плазме крови заключается в том, что каталаза разрушает субстрат Н2О2, а оставшаяся не­ разрушенная часть пероксида водорода измеряет­ ся с помощью молибдата аммония [21].

Суммарную  антиоксидантную  активность  плаз­ мы крови определяли по методу М.Ш. Промыслова и М.Л. Демчук [22], основанному на вычислении ве­ личины торможения ПОЛ модельной системы.

Статистический анализ данных проводили с помо­ щью пакета прикладных программ SPSS 17 и Statistica 10. В зависимости от соответствия либо несоответствия вида распределения анализируемых признаков за­ кону нормального распределения в расчетах исполь­ зовали параметрические или непараметрические методы.  Количественные  параметры  представлены в виде среднего значения М и среднего стандартно­ го отклонения (±S) при нормальном распределении либо в виде медианы и интерквартильного размаха (медиана, 25­я и 75­я перцентиль) при других видах распределения признака. Для оценки статистической значимости   различий   количественных   признаков в группах использовали  тест  Колмогорова­Смирно­ ва и U­критерий Манна­Уитни. Связь между уровнем гликемии и изучаемыми параметрами, а также между

 

 

 

ТБКРС и антиоксидантными ферментами определяли по тесту корреляции Спирмена. Значения p < 0,05 при­ нимались как статистически значимые.

Результаты и обсуждение. Результаты оценки ак­ тивности и концентрации антиоксидантных фермен­ тов представлены в табл. 2.

 

Таблица 2

 

Концентрация и активность антиоксидантных ферментов в исследуемых группах

 

 

Показатели
 

Группа 1
 

Группа 2
 

Группа 3
 

р
 

СОД, усл. ед./мл
 

95,10 [76,88; 113,7]
 

93,46 [82,86; 124,27]
 

82,03 [64,98; 103,46]
р1−2 > 0,1

р1−3 > 0,025

р2−3 > 0,1
 

КАТ, мкат/л
 

7,86 [5,86; 10,39]
 

13,17 [9,86; 22,91]
 

15,98 [14,65; 17,11]
р1−2 < 0,05

р1−3 < 0,001

р2−3 < 0,001
 

ГП, ммоль/мин
 

55,81 [44,97; 61,34]
 

57,27 [43,55; 44,81]
 

52,30 [38,76; 63,00]
р1−2 > 0,1

р1−3 > 0,1

р2−3 > 0,1
 

ГР, ммоль/мин
 

1,06 [0,95; 1,29]
 

0,82 [0,69; 1,10]
 

0,92 [0,74; 1,11]
р1−2 < 0,001

р1−3 < 0,01

р2−3 < 0,01
 

АОА, %
 

73,72 [67,73; 82,60]
 

72,44 [62,02; 85,93]
 

68,01 [57,50; 81,00]
р1−2 < 0,05

р1−3 < 0,01

р2−3 > 0,1
 

ТБКРС, нмоль/мг
 

0,02 [0,02; 0,04]
 

0,07 [0,03; 0,09]
 

0,03 [0,01; 0,05]
р1−2 < 0,001

р1−3 > 0,1

р2−3 < 0,001

Примечание. Непрерывные переменные представлены в виде Me [25 % и 75 %].

 

 

 

Как видно из приведенных результатов, актив­ ность каталазы в группе пациентов с предиабетом составила 13,17 мкат/л [9,86; 22,91], что практиче­ ски в 2 раза ниже по сравнению с группой контроля (15,98 мкат/л [14,65; 17,11]) и на 2,81 меньше в груп­

пе с СД 2 (13,17 мкат/л [9,86; 22,91]) по сравнению с практически здоровыми лицами. Также выявлены различия и внутри группы пациентов с нарушения­ ми углеводного обмена: активность каталазы на 5,31 больше в группе 2 по сравнению с группой 1. Невы­ сокая активность каталазы может быть обусловлена тем, что при низкой концентрации Н2О2 его расщепле­ ние осуществляется в основном за счет ГП. Однако в нашем исследовании не получено значимых резуль­ татов повышения активности ГП в группах пациентов с нарушенным углеводным обменом по сравнению с группой  контроля.  Более  половины  пациентов с предиабетом (62,5 %) имели концентрацию катала­ зы в диапазоне значений от 5 до 10 (табл. 3). У 28,6 % пациентов с СД 2 зарегистрирована максимальная концентрация фермента в нашем  исследовании (> 20 мкат/л). Можно предположить, что в результа­ те избытка Н2О2 происходит истощение КАТ на фоне гипергликемии с максимально возможной активно­ стью у пациентов с СД 2.

Глутатионредуктаза — фермент, осуществляющий восстановление окисленного глутатиона,  основно­ го  клеточного  антиоксиданта.  По  результатам  ис­

следования выявлено, что активность ГР выше у па­ циентов с предиабетом (1,06 [0,95; 1,29] ммоль/мин)

по сравнению с пациентами с СД 2 (0,82 [0,69; 1,10]

ммоль/мин)  и  группой  контроля  (0,92  [0,74  1,11]

ммоль/мин). Таким образом, активность энзима уве­

личивается  на  фоне  гипергликемии,  однако  затем

происходит  истощение  антиоксидантного  потенци­

ала, что сопровождается снижением активности ГР в

группе СД 2 по сравнению с пациентами с НТГ, а также

с группой контроля. Более высокий процент (56,4 %)

активности ГР, превышающий значение 1 ммоль/мин,

наблюдали также в группе пациентов с предиабетом.

Однако значение < 0,7 ммоль/мин у пациентов из дан­

ной группы не зарегистрировано (табл. 4). В группе

пациентов с СД 2 у 42,8 % обследованных активность

фермента  была  менее  0,8  ммоль/л  по  сравнению

с 5,1 % лиц с предиабетом. Таким образом, определе­

ние активности ГР может служить ранним маркером

развития ОС.

Суммарная антиоксидантная активность в плазме

статистически значимо выше в группе 1 (73,72 [67,73;

82,60] %) по сравнению с группой 2 (72,44  [62,02;

85,93] %) и 3 (68,01  [57,50; 81,00] %). Таким образом,

можно предположить, что у пациентов с преди­

абетом активированы процессы ПОЛ (перекисного

окисления  липидов)  и  на  данном  этапе  нарушения

углеводного  обмена  значение  АОА  заключается

в торможении образования атерогенных липидов.

 

 

 

Таблица 3

Таблица 4

 

 

 

 

ГР, ммоль/мин
 

Группа 1 (n/%)
 

Группа 2 (n/%)
< 0,7 0/0* 9/25,7
0,7−0,8 2/5,1 6/17,1
0,8−0,9 6/10,3 8/20
0,9−1,0 9/23,1** 2/5,7
> 1,0 22/56,4*** 10/31,4
 

Сравнительное распределение активности КАТ в исследуемых группах

Сравнительное распределение активности ГР в исследуемых группах

 

 

 

КАТ, мкат/л
 

Группа 1 (n/%)
 

Группа 2 (n/%)
< 5 1/3,6 ½,9
5−10 24/62,5* 10/28,6
10−15 5/13,8 11/31,4
15−20 1/3,6 3/8,6
>20 8/8,7** 10/28,6

 

*р = 0,03; **р = 0,02.

*р = 0,00008; **р = 0,038; ***р = 0,033.

 

 

 

 

 

Высокая атерогенность ЛПНП и ЛПОНП и формирует более высокую предрасположенность больных пре­ диабетом к развитию атеросклероза [3].

Перекисное окисление полиненасыщенных жир­ ных кислот, которые располагаются на поверхности мембран, приводит к нарушению регуляции внутри­ клеточных механизмов и гибели клеток. В результа­ те воздействия свободных радикалов происходит окислительная модификация полиненасыщенных жирных кислот в малоновый диальдегид [14]. Извест­ но, что в развитии окислительного стресса, помимо глюкозотоксичности, имеет также значение и ли­ потоксичность. Так, в нашем исследовании степень окислительной модификации ЛПНП и ЛПОНП в ис­ ходном препарате была статистически значимо выше в группе пациентов с СД 2 (0,07 [0,03; 0,09] нмоль/мг) по сравнению с группой пациентов с предиабетом (0,02 [0,02; 0,04] нмоль/мг) и группой практически

здоровых лиц (0,03 [0,01; 0,05] нмоль/мг). Пациен­ ты с СД 2 нередко имеют нарушение липидного об­ мена с увеличением концентрации ЛПОНП и ЛПНП на фоне нормального уровня общего холестерина. Определение концентрации ТБКРС может являться альтернативным методом определения резистент­ ности к окислению липопротеидов как в группе па­ циентов, имеющих ранние нарушения углеводного обмена, так и у больных СД 2.

В группе пациентов с СД 2 выявлена отрица­ тельная корреляционная связь между степенью окислительной модификации ЛПНП и ЛПОНП в ис­ ходном препарате и АОА (r = −0,4, р < 0,05) (рис. 2). В группе пациентов с предиабетом наблюдалась более сильная отрицательная корреляционная связь между степенью окислительной модифика­ ции ЛПНП и ЛПОНП в исходном препарате и АОА (r = −0,63, р < 0,05) (рис. 3).

 

 

 

 

r = — 0,4, p < 0,05

 

 

 

 

0,95 Conf. Int. — 95 % доверительный интервал

 

 

Рис. 2. Связь между степенью окислительной модификации ЛПНП и ЛПОНП в исходном препарате и АОА в группе пациентов с СД 2

r = — 0,4, p < 0,05

 

 

 

 

0,95 Conf. Int. — 95 % доверительный интервал

 

 

Рис. 3. Связь между степенью окислительной модификации ЛПНП и ЛПОНП в исходном препарате и активностью

АОА в группе пациентов с предиабетом

 

 

 

СОД является единственным ферментом, спо­ собным  элиминировать   супероксидный   анион (•O2¯) [4], который в нормальных условиях образуется в дыхательной цепи митохондрий и под воздействием ферментов превращается в H2O. Однако при дефици­ те СОД или избыточном образовании •O2¯ происходит свободнорадикальное повреждение структуры липи­ дов, которые сами становятся свободными радикала­ ми и усугубляют развитие окислительного стресса, что и наблюдается у пациентов с СД 2, когда окислительная модификация ЛПНП и ЛПОНП максимальна и активно­ сти СОД недостаточно для их дезактивации. Определе­ ние концентрации ТБКРС в составе атерогенных липо­ протеидов имеет значение для выявления пациентов с повышенным риском развития атеросклероза и про­ ведением ранней профилактики сердечно­сосудистых заболеваний, в том числе и у пациентов с предиабетом.

Оксидативный стресс развивается у пациентов, имеющих повышенный риск развития сахарного диабета, т. е. на этапе предиабета. Это еще раз под­ тверждает важность диагностики и динамическо­ го наблюдения пациентов с НТГ и НГН. Несмотря на адекватный уровень компенсации углеводного об­ мена, происходит истощение внутриклеточных анти­ оксидантных ферментов, что усугубляет образование АФК и их повреждающее действие на ткани.

Выводы:

  1. У пациентов с предиабетом развивается ОС, что характеризуется повышением концентрации СОД, ак­ тивности ГР и АОА по сравнению с практически здо­ ровыми лицами.
  2. При предиабете повышенная активность ГР мо­ жет являться важным прогностическим маркером антиоксидантной активности.
  3. У пациентов с СД 2 наблюдалась более высокая активность КАТ по сравнению с пациентами с преди­ абетом, а активность ГР и АОА была снижена, что по­ зволяет предположить истощение антиоксидантных систем. Это одна из причин усугубления ОС вслед­ ствие более длительного  влияния  гипергликемии и липотоксичности.
  4. По результатам исследования установлена от­ рицательная корреляционная связь  между  АОА и ТБКРС у пациентов с предиабетом и СД 2, что позво­ ляет предложить использование данных показателей в качестве альтернативного метода оценки состояния системы перекисного окисления липидов.

Воздействие на основные патогенетические ме­ ханизмы ОС — снижение количества АФК и увеличе­ ние активности антиоксидантных ферментов — может быть использовано в разработке новых направлений лечения и профилактики СД 2.

 

 

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Glycemic control

with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: prospective requirement for multiple therapies (UKPDS 49) / R.C. Tumer [et al.] // JAMA. 1999; 281: 2005—2012.

  1. International Diabetes Feder IDF Diabetes Atlas, 5th ed. Brussels: International Diabetes Federation, 2011.
  2. Tabak G. Prediabetes: a high risk-state for diabetes development // Lancet. 2012; 379: 2279—2290.
  3. Relationship between oxidant/antioxidant markers and severity of microalbuminuria in the early stage of nephropathy in type 2 diabetic patients / Shao [et al.] // J. Diabetes Res. 2013.
  4. Sartore Relationship between glyco-oxidation, antioxidant status and microalbuminuria in type  2  diabetic  patients  / G. Sartore [et al.] // Diabetologia. 2009; 52 (7): 1419—1425.
  5. Alberti K.G., Zimmet P. Definition diagnosis and classifications of diabetes mellitus and its complications // Report of a WHO consultation. Part 1: Diagnosis and classifications of diabetes mellitus // Diabetic Medicine. 1998; 15 (7): 539−553.
  6. Oxidative stress, nitric oxide, and diabetes / D. Pitoccoet [et al.] // Rev. D Stud. 2010; 7 (1): 15−25.
  7. Henrisken E.J. Oxidative stress and the etiology of insulin resistance and type 2 diabetes / E.J. Henrisken [et al.] // Free Radic. Biol. Med. 2011; 51 (5): 993−999.
  8. The molecular basis for oxidative stress-induced insulin resistance / E. Joseph [et al.] // Antioxidants and Redox Signaling. 2005; 5 (5): 1004—1052.

 

  1. Oxidative stress, glucosemetabolism, and prevention of type 2 diabetes: pathophysiological in sights / Shah [et al.] // Antioxidants and Redox Signaling. 2007; 9 (7): 911−929.
  2. The role of oxidative stress in the onset and pregression of diabetes and its complication: a summary of a Congress Series sponsored by UNESCO-MCBN, the American Diabetes Association and German Diabetes Society / P. Rosen [et al.] // Diabetes Metab. Res. Rev. 2001; 17: 189−212.
  3. The molecular basis for oxidative stress-induced insulin resistance / L. Evans [et al.] // Antioxidants and Redox Signaling. 2005; 7 (7): 1040—1052.
  4. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М.: Мед. информ. агентство,
  5. Antioxidant status and lipidperoxidation in type II diabetes mellitus / Memisogullari [et al.] // Cell. Biochem. Funct. 2003; 21: 291−296.
  6. Relationship between glycatedhaemoglobin and micro- vascular complications: Is there a natural cut-off point for the diagnosis of diabetes? / С. Sabanayagam [et al.] // Diabet 2010; 53: 1279—1289.
  7. Промыслов М.Ш., Демчук М.Л. Модификация метода определения суммарной антиоксидантной активности сыворотки крови // Вопросы мед. химии. 1990; 4: 90−92.
  8. Рагино Ю.И., Душкин М.И. Простой метод исследова- ния  резистентности   к   окислению   гепариносажденных

 

 

 

β-липопротеинов сыворотки крови // Клин. лаборатор. диагностика. 1998; 3: 6−8.

  1. Чевари С., Андял Т., Штренгер Я. Определение антиокси- дантных параметров крови и их диагностическое значение в пожилом возрасте // Лаборатор. дело. 1991; 10: 9−13.
  2. Гаврилова А.Р., Хмара Н.Ф. Определение активности глу- татионпероксидазы эритроцитов при насыщающих кон- центрациях субстрата // Лаборатор. дело. 1986; 12: 721−723.
  1. Beutler Effect of flavincompauds on glutathione reduc- tase activity, in vivo and in vitro studies // J. Clin. Investigation. 1969; 48: 1957.
  2. Королюк М.А. Метод определения ативности ката- лазы // Лаборатор. дело. 1988; 1: 16−18.
  3. Промыслов М.Ш., Демчук М.Л. Модификация метода определения суммарной антиоксидантной активности сыворотки крови // Вопросы мед. химии. 1990; 4: 90−92.

 

Поступила 16.09.2013

 

 

 

ОЦЕНКА ПАРАМЕТРОВ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНОВ, ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

 

М.В. Штонда, А.Н. Семененкова

 

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

 

 

 

 

Рассмотрены патогенетические механизмы развития метаболического синдрома и неалкогольной жировой болезни печени, их взаимосвязи. Оценено влияние неалкогольной жировой болезни печени на выраженность проявлений метаболического синдрома.

 

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

метаболический синдром, инсулинорезистентность, неалкогольная жировая болезнь печени

 

metabolic syndrome, insulin resistance, nonalcoholic fatty liver disease

In this article the pathogenetic mechanisms of development of the metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease and their interrelations are shown. The assessment is carried of the effect of nonalcoholic fatty liver disease on the severity of manifestations of the metabolic syndrome.

 

 

 

 

В последние десятилетия избыточная масса тела и ожирение приобретают характер пандемии для на­ селения большинства стран и становятся одной из важнейших проблем. Именно поэтому с 90­х гг. про­ шлого века большое внимание уделяется метаболи­ ческому синдрому (МС) в целом и его компонентам, а также их взаимовлиянию друг на друга. МС является своеобразным кластером факторов риска сердечно­ сосудистых заболеваний (ССЗ), нарушений углевод­ ного и липидного обмена, а также патологии гепа­ тобилиарной системы. МС — это сочетание у одного пациента абдоминального ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии (АГ), нарушений углевод­ ного обмена (вплоть до СД 2 типа) вследствие инсу­ линорезистентности. Многие ученые рассматривают МС более широко, включая следующие компоненты: неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), гиперурикемию, гиперкоагуляцию и гипофибрино­ лиз, синдром поликистоза яичников, синдром ночно­ го апноэ, мужской гипогонадизм.

Развитие МС объединено общим патофизиоло­ гическим механизмом — инсулинорезистентностью, большую роль в развитии которого играет сложное взаимодействие средовых и наследственных (дефект инсулиновых рецепторов или пострецепторные де­ фекты)   факторов [1]. Для каждого из компонентов

МС выявлены основные гены­кандидаты: показана взаимосвязь висцерального ожирения и вариабель­ ности гена ADIPOQ, кодирующего адипонектин; повы­ шенное АД связывают с вариабельностью гена AGT, кодирующего ангиотензиноген; содержание липидов плазмы — с вариабельностью APOE и APOC3 генов, ко­ дирующих аполипопротеины E и C­III соответственно. Интенсивно изучается участие мутации генов PPAR в развитии МС [2]. Наследственная предрасположен­ ность прослеживается и в наличии «экономного гено­ типа». Эволюционно закреплялись гены, способству­ ющие накоплению энергетически богатых веществ в жировой клетчатке при избыточном питании, чтобы в последующем использовать эти запасы при недо­ статочном поступлении питательных веществ для поддержания гомеостаза. Однако современный об­ раз жизни (рафинированное питание с большой до­ лей жиров, особенно насыщенных жиров и трансизо­ меров жирных кислот в сочетании с гиподинамией, курением, повышением активности симпатической нервной системы в результате множества стрессовых ситуаций) в совокупности с «экономным генотипом» способствует развитию ожирения и инсулинорези­ стентности [3]. Получены достаточно убедительные доказательства того, что избыточное потребление жира ассоциируется с развитием инсулинорезистент­

 

 

 

ности и субклинического воспаления (повышение уровней интерлейкинов IL­6, IL­8, а также ФНОα) как у здоровых, так и у пациентов с СД 2 типа [2]. В дру­ гом исследовании показано, что у пациентов с МС были значительно повышены уровни фибриногена, E­селектина, СРБ и IL­6 по сравнению с пациентами без МС [4, 5]. Установлено, что уровни IL­6 и СРБ пря­ мо коррелируют со степенью фиброза и воспаления в печени [6]. Также было доказано, что системное вос­ паление может сопровождаться повышением инсули­ норезистентности у здоровых людей [7].

Учитывая специфику функционирования абдо­ минальной жировой ткани, в частности ее высокую липолитическую активность, многие исследователи отводят ключевую роль абдоминальному ожирению, что и отражают критерии МС, предложенные Между­ народной федерацией диабета (IDF) в 2005 г. Соглас­ но этим критериям диагноз МС выставляется при на­ личии абдоминального ожирения (определяется как окружность талии > 94 см у мужчин и > 80 см у жен­ щин) и любых 2 из следующих 4 факторов:

повышенный уровень триглицеридов (> 1,7 ммоль/л) или проведение специфического лечения, направлен­ ного на коррекцию этого липидного нарушения;

сниженный холестерин липопротеинов высокой плотности (< 1,03 ммоль/л у мужчин и < 1,29 ммоль/л у женщин) или проведение специфического лече­ ния, направленного на коррекцию этого липидного нарушения;

повышенное артериальное давление (систоличе­ ское АД > 130 или диастолическое АД > 85 мм рт. ст.) или проведение лечения в связи с ранее диагности­ рованной АГ;

повышенный уровень глюкозы в плазме натощак (> 5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный сахар­ ный диабет типа 2.

Абдоминальная жировая ткань имеет меньшее количество инсулиновых рецепторов и относительно резистентна к действию инсулина, что приводит к из­ быточному поступлению свободных жирных кислот (СЖК) в кровоток через систему воротной вены, кон­ центрация которых при ожирении может превышать норму в 20−30 раз. В результате в печени начинается усиленный синтез богатых триглицеридами липопро­ теидов очень низкой плотности, усиливается синтез мелких фракций липопротеидов низкой плотности и развивается гипертриглицеридемия и дислипиде­ мия. Параллельно окисление СЖК стимулирует глю­ конеогенез, что приводит к гипергликемии. В скелет­ ных мышцах развивается инсулинорезистентность вследствие конкуренции между глюкозой и СЖК в ци­ кле «глюкоза — жирные кислоты» с подавлением ути­ лизации глюкозы, что еще больше усиливает гипер­ гликемию [8]. Гиперинсулинемия, которая изначально носит защитный характер, приводит к формированию порочных кругов за счет повышения тонуса симпати­ ческой нервной системы, стимулирования выработки факторов роста, эндотелина и ингибитора тканевого

активатора плазминогена­1. Это приводит к актива­ ции симпатоадреналовой и ренин­ангиотензин­аль­ достероновой системы, повышению реабсорбции Na+ в проксимальных и дистальных канальцах не­ фрона, стойкой патологической вазоконстрикции, уменьшению объемного кровотока в капиллярах ске­ летной мускулатуры, ремоделированию сосудистого русла, стойкому повышению АД [1, 4, 9, 10]. Все это способствует развитию патологии и прогрессирова­ нию атеросклеротического процесса.

Многочисленные исследования последних лет показывают, что, с одной стороны, МС является пре­ диктором поражения печени [11], с другой — болезни печени играют важную роль в развитии ССЗ. И глав­ ный механизм и в том и в другом случае — развитие инсулинорезистентности и активация системного воспаления. Известно, что основные процессы атеро­ генеза также осуществляются на уровне гепатоцита [4, 12, 13]. Все это позволяет рассматривать НАЖБП как компонент МС и независимый фактор риска ССЗ. НАЖБП не только повышает риск развития ССЗ неза­ висимо от других предикторов и проявлений МС, но и определяет их исход в гораздо большей степени, чем исход собственно заболевания печени. Но прогресси­ рование НАЖБП в неалкогольный стеатогепатит уве­ личивает летальность и от заболеваний печени [14].

У большинства пациентов развитие НАЖБП свя­ зано с наличием таких метаболических факторов риска, как ожирение, СД 2 типа и дислипидемия. Рас­ пространенность НАЖБП установить затруднительно из­за недостатка чувствительных и специфичных не­ инвазивных методов, применяемых для выявления начальной формы заболевания. Результаты проведен­ ных исследований показывают, что во всем мире рас­ пространенность НАЖБП колеблется от 6,3 до 33 %, в среднем у 20 % населения распространенность не­ алкогольного стеатогепатита от 3 до 5 %. Ожирение, в большей мере висцеральное, является доказанным фактором риска НАЖБП. У пациентов с морбидным ожирением, подвергшихся бариатрической хирур­ гии, распространенность НАЖБП составила более 90 % и у 5 % был выявлен цирроз печени [14]. Высокая распространенность НАЖБП отмечена в группе паци­ ентов с СД 2 типа: в исследовании G. Tangher и соавт. обследовано 2839 пациентов с СД 2 типа, у 69,5 % из которых была выявлена НАЖБП, при этом у 81,5 % — это результат ультразвукового исследования [15]. Распространенность НАЖБП у лиц с дислипидемией составила, по оценкам экспертов, 50 % [14].

НАЖБП объединяет весь спектр характерных па­ тологических изменений в печени, связанных с нако­ плением жира в гепатоцитах (стеатоз), с последующей их воспалительной инфильтрацией (стеатогепатит), развитием фиброза, с трансформацией в цирроз пе­ чени и гепатоцеллюлярную карциному у пациентов, не употреблявших алкоголь в количествах, вызыва­ ющих повреждение печени [16]. В исследованиях по­ следних лет установлено, что количество алкоголя,

 

 

 

не вызывающее повреждение печени, у мужчин со­ ставляет 30 г, у женщин — 20 г в сутки в перерасчете на спирт [17]. Согласно практическому руководству Американской гастроэнтерологической ассоциации (2012), для постановки диагноза НАЖБП требуется наличие признаков стеатоза по данным методов ви­ зуализации или морфологического исследования печени при отсутствии других причин вторичного на­ копления жира в печени, таких как злоупотребление алкоголем, прием стеатогенных лекарств (амиодарон, метотрексат, тамоксифен, кортикостероиды, вальпро­ аты, антиретровирусные препараты и др.), врожден­ ные нарушения [14].

С. Day и соавт. [18] предложили 2­ступенчатую ги­ потезу генеза НАЖБП, которая впоследствии была усовершенствована. Современные  представления о патогенезе НАЖБП позволяют выделить как мини­ мум 2 этапа ее развития (теория «двух ударов»). На фоне инсулинорезистентности происходит чрезмер­ ное поступление и утилизация СЖК, что приводит к торможению β­окисления. Компенсаторная гипе­ ринсулинемия уменьшает синтез аполипопротеина В­100 — так называемый «первый удар». В результате печень становится уязвима для агрессивных провос­ палительных цитокинов (TNF­α, TGF­β, IL­6 и IL­8) [19]. Дополнительно также воздействуют другие факторы: окислительный стресс (вследствие дефицита пище­ вых антиоксидантов, истощения глутатиона, митохон­ дриальной дисфункции, гормонального дисбаланса, гипоксии из­за обструктивного апноэ), липотоксич­ ность, адипоцитокины, изменения митохондриаль­ ной проницаемости и активация звездчатых клеток, служащие потенциальными медиаторами, вызываю­ щими хроническое поражение печени, в том числе с исходом в неалкогольный стеатогепатит. На этом этапе происходит трансформация стеатоза в стеато­ гепатит с последующим развитием соединительной ткани и фиброза печени [19]. Течение НАЖБП можно охарактеризовать относительной доброкачествен­ ностью. У большинства пациентов стеатоз печени не прогрессирует. У 12−40 % пациентов отмечается переход патологического процесса на стадию стеато­ гепатита и умеренного фиброза. У 15−20 % пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в течение 20 лет формируется цирроз печени. К факторам риска про­ грессирования НАЖБП с развитием стеатогепатита и цирроза печени относят возраст старше 45 лет, ожирение, сахарный диабет 2 типа, артериальную ги­ пертензию, гипертриглицеридемию и соотношение АСТ к АЛТ больше 1 [20].

Цель исследования — оценить параметры угле­ водного и липидного обменов, функционального состояния печени, показатели суточного монитори­ рования АД (СМАД) у пациентов с метаболическим синдромом.

Материал и методы. Обследовано 50 пациентов (19 женщин и 31 мужчина) в возрасте 51,1 (95 % ДИ 48,2−54,1) года с МС, установленным на основании

критериев IDF (2005), находившихся на стационарном лечении в терапевтических отделениях 2­й ГКБ г. Мин­ ска. Критериями исключения являлись декомпенса­ ция ССЗ, нестабильные соматические состояния, ин­ сулинотерапия при СД 2 типа, вторичные поражения печени, в том числе злоупотребление алкоголем, но­ вообразования, тяжелые нарушения функции печени и почек, нарушения функции щитовидной железы, острые воспалительные заболевания.

Пациентам проводились общеклиническое об­ следование с оценкой антропометрических данных (индекс массы тела (ИМТ) как маркер общего ожире­ ния, окружность талии (ОТ) и окружность бедер (ОБ), отношение ОТ/ОБ как маркеры абдоминального ожи­ рения), лабораторные исследования с определением в крови билирубина, АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП, показателей липидного спектра (общий холестерин (ОХС), тригли­ цериды (ТГ), холестерин липопротеидов низкой плот­ ности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), коэффициент атерогенности (КА)), уровня гликемии. Для подтверждения наличия повышенных цифр АД либо оценки эффективности терапии ранее диагностированной АГ проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) с помощью осциллометрического измерительного устройства BPLab МнСДП­1 («Петр Телегин», Н. Новгород). В целях оценки поражения гепатобилиарной системы паци­ ентам выполнялось ультразвуковое исследование ор­ ганов брюшной полости (УЗИ ОБП). Для исключения алкогольного поражения печени проводилось анке­ тирование пациентов с использованием опросников CAGE [21] и ВОЗ (1982).

Статистическая обработка осуществлялась с по­ мощью пакета программ Statistica 6.0. Данные пред­ ставлены в виде медианы, 25­й и 75­й процентили (Ме (25 %; 75 %)). Для статистического анализа исполь­ зовались непараметрические методы, так как распре­ деление параметров отличалось от нормального.

Результаты и обсуждение. В результате обсле­ дования получены данные антропометрии: медиана ИМТ 32,9 (29,4; 35,1) кг/м2 (в основном пациенты име­ ли ожирение 1­й степени — 42 % и избыточную мас­ су тела — 32 % обследуемых), ОТ = 112 (107; 118) см,

ОБ = 107 (103; 115) см, ОТ/ОБ = 1,045 (0,95; 1,08), в том

числе у мужчин: ИМТ 32,9 (29,5; 34,1) кг/м2, ОТ = 112

(108; 118) см, ОБ = 104 (101; 110) см, ОТ/ОБ = 1,08 (1,05;

1,11), у женщин: ИМТ 33,3 (29,3; 38,1) кг/м2, ОТ = 112

(106; 120) см, ОБ = 120 (114; 125) см, ОТ/ОБ = 0,94 (0,93;

0,96). По данным А.Л. Верткина и соавт. [22], при ОТ

более 100 см у мужчин и более 90 см у женщин повы­

шается уровень триглицеридов и снижается уровень

ХС­ЛПВП,  а,  по  данным  Фремингемского  исследо­

вания, при увеличении массы тела на 10 % концен­

трация холестерина в плазме крови повышается на

0,3 ммоль/л. Эти показатели являются предиктором

дислипидемии, что и подтверждают результаты на­

шего исследования: ОХС — 5,8 (5,2; 6,9) ммоль/л, ТГ —

2,1 (1,7; 2,7) ммоль/л, ХС ЛПВП — 1,0 (0,84; 1,19) ммоль/л,

 

 

 

ХС ЛПНП — 3,69 (3,3; 4,9) ммоль/л, КА — 4,93 (4,0; 5,63).

Следует  отметить,  что  гиперхолестеринемия  была

выявлена у 84 % обследуемых (42 из 50 пациентов),

гипертриглицеридемия — у 72 % (36 из 50 пациентов),

сниженный ХС ЛПВП — у 48 % (24 из 50 пациентов).

Уровень  глюкозы  плазмы  натощак  5,9  (5,4;  6,6)

ммоль/л указывает на наличие гипергликемии и тре­

бует дообследования. СД 2 типа страдали 22 % паци­

ентов (11 из 50), при этом у 3 СД 2 типа был впервые

выявлен при обследовании. Пациенты с сопутствую­

щим СД 2 типа принимали препараты из групп бигуа­

нидов и производных сульфонилмочевины.

Отсутствие достаточного снижения АД ночью рас­

сматривается как  сильный и независимый предиктор

смерти  от  сердечно­сосудистых  заболеваний  [23].

У  таких  пациентов  отмечается  увеличение  индекса

массы миокарда левого желудочка, выше степень

микроальбуминурии (ранний маркер поражения по­

чек). Проводимые исследования свидетельствуют,

что НАЖБП чаще встречалась в группе нон­дипперов

(в 80 %) и ассоциировалась с высоким уровнем инсу­

лина и адипонектина [24]. АГ, особенно систолическая,

является независимым предиктором НАЖБП  [25]. По результатам нашего исследования установлено, что большинство пациентов страдали АГ II степе­ ни, доля которых составляла 70 % (35 из 50), у 10 %

(5 из 50) отмечалась АГ I степени, у 20 % (10 из 50) —

АГ III степени. Длительность АГ составила 5 (2,5; 10)

лет. Пациенты с АГ I степени до госпитализации гипо­

тензивные препараты не принимали, пациенты с АГ

II и III степени получали комбинированную гипотен­

зивную терапию (ингибиторы АПФ/БРА,  антагонисты

кальциевых  каналов,  β­адреноблокаторы,  диурети­

ки). Несмотря на проводимую комбинированную ги­

потензивную терапию, по данным СМАД выявлены

повышенные среднесуточные значения как САД 136

(125; 146) мм рт. ст., так и ДАД 85 (80; 93) мм рт. ст., что

свидетельствует о неэффективном контроле АД. Ана­

лиз СМАД показал, что у 80 % пациентов (40 из 50) от­

мечалась повышенная вариабельность АД, особенно

выраженная в ночное время суток; у 50 % пациентов —

повышенное среднесуточное пульсовое АД (> 53 мм

рт. ст.), нарушение двухфазного ритма АД в виде пре­

обладания нон­дипперов и найт­пикеров (таблица).

 

 

Основные показатели результатов СМАД (Ме (25 %; 75 %))

 

 

Показатели
Пациенты с МС и НАЖБП (n = 35) Пациенты с МС без НАЖБП (n = 15)  

Всего (n = 50)
Среднесуточные значения САД, мм рт. ст. 139 (128; 146) 130 (113; 143) 136 (125; 146)
Среднесуточные значения ДАД, мм рт. ст. 89 (81; 93) 83 (70; 87) 85 (80; 93)
Среднедневные значения САД, мм рт. ст. 143 (131; 150) 137 (128; 153) 142,5 (129,5; 151,5)
Среднедневные значения ДАД, мм рт. ст. 85 (78; 92) 87 (85; 89) 86,5 (79,5; 91)
Средненочные значения САД, мм рт. ст. 135 (118; 140) 123 (113; 132) 129 (117; 139)
 

Средненочные значения ДАД, мм рт. ст.
 

76 (66; 87)
 

75 (72; 78)
 

75,5 (66; 84)
 

Вариабельность САД днем, мм рт. ст.
 

12,94 (11,2; 17,28)
 

12,51 (10,26; 13,16)
 

12,58 (10,92; 16,21)
 

Вариабельность ДАД днем, мм рт. ст.
 

12,96 (8,93; 14,27)
 

9,16 (8,42; 10,4)
 

11,12 (8,88; 13,44)
 

Вариабельность САД ночью, мм рт. ст.
 

13,57 (9,6; 17,74)
 

12,39 (8,47; 18,79)
 

12,98 (9,5; 17,8)
 

Вариабельность ДАД ночью, мм рт. ст.
 

9,3 (7,05; 15,51)
 

11,01 (6,71; 11,66)
 

10,16 (6,89; 14,58)
 

Индекс времени САД за сутки, %
 

52 (23,3; 77,1)
 

29,6 (21,4; 76,7)
 

51 (22,35; 76,90)
 

Индекс времени ДАД за сутки, %
 

36,7 (14,3; 61,8)
 

36,4 (28,6; 46,7)
 

36,55 (20,40; 59,75)
 

Индекс времени САД днем, %
 

51,9 (8,7; 77,8)
 

29,4 (15,8; 46,7)
 

46,4 (12,25; 82,45)
 

Индекс времени ДАД днем, %
 

30,4 (13,8; 56)
 

29,2 (26,3; 41,7)
 

29,8 (16,50; 55,25)
 

Индекс времени САД ночью, %
 

75 (12,5; 80)
 

33,3 (30; 44,4)
 

43,65 (21,25; 76,40)
 

Индекс времени ДАД ночью, %
 

50 (18,2; 77,8)
 

55,6 (16,7; 60,0)
 

52,8 (17,45; 73,20)
 

Пульсовое АД, мм рт. ст.
 

52 (48; 61)
 

47 (42; 60)
 

52 (47,0; 60,5)

 

 

 

При оценке функционального состояния пече­ ни выявлено повышение уровня трансаминаз в 2−4 раза: у 38 % обследованных (19 из 50) повышена АСТ, у 52 % (26 из 50) — АЛТ; показатели ЩФ составили 180,5 (141,5; 262) Ед/л. На сегодняшний день большую роль придают ферменту ГГТП и считают его ведущим и пер­ вым маркером поражения печени [4]. У обследуемых пациентов показатели ГГТП составили 70 (36; 99) Ед/л. В большинстве случаев отмечалось бессимптомное повышение трансаминаз. У 18 % пациентов (9 из 50) имели место неспецифичные жалобы, не коррелиру­ ющие со степенью активности воспалительного про­ цесса в печени: астенические (слабость, повышенная утомляемость), диспепсические жалобы (метеоризм, тошнота, нарушение стула), болевые (периодически ноющая боль и дискомфорт в области правого под­ реберья без четкой связи с приемом пищи). По дан­ ным УЗИ печени у 80 % обследованных (40 из 50) вы­ явлена гепатомегалия, признаки жирового гепатоза у 74 % (37 из 50), у 6 % (3 из 50) обнаружены признаки стеатогепатита. При этом у 24 % обследованных (12 из

50) выявлена жировая инфильтрация поджелудочной железы. На основании диагностических критериев Американской гастроэнтерологической ассоциа­ ции НАЖБП установлена у 64 % обследуемых (32 из

50) и только у 6 % (3 из 50) диагноз был выставлен ранее. При этом НАЖБП чаще встречалась у паци­ ентов с установленным СД 2 типа, наличием ожире­ ния 2−3­й степени, сочетанием гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, нестабильным течением

АГ. И у этих лиц также наблюдалась жировая ин­ фильтрация поджелудочной железы (12 пациентов — 24 % обследуемых).

Анализ полученных данных показал, что у пациен­ тов с МС и НАЖБП по сравнению с пациентами с МС без НАЖБП наблюдаются более высокие уровни глю­ козы плазмы натощак, медиана которой  составила 6,2 (5,6; 6,7) и 5,4 (5,2; 5,6) ммоль/л соответственно,

ОХС (6,2 (5,6; 6,7) и 5,4 (5,2; 5,6) ммоль/л соответствен­

но), АЛТ (43,1 (26,0; 79,3) и 27,1 (23,1; 36,6) Ед/л соот­

ветственно), ГГТП (79 (40; 98) и 50 (36; 99) Ед/л соот­

ветственно).  По  данным  антропометрии  пациенты

с МС и НАЖБП имели больший ИМТ и ОТ (33,6 (29,7;

37,6) кг/м2; 115 (109; 120) см) по сравнению с паци­

ентами с МС без НАЖБП (30 (28; 31,7) кг/м2; 108 (104;

114) см). Также наблюдались более выраженные из­

менения по данным СМАД. При оценке показателей

суточного индекса выявлено, что у пациентов с МС

и НАЖБП преобладали нон­дипперы и найт­пикеры

по сравнению с пациентами с МС без НАЖБП: су­

точный индекс САД — 9 (-3; 12)  и 12 (9; 16) % соот­

ветственно, суточный индекс ДАД — 8 (5; 14) и 14 (13;

17) % соответственно.

Таким образом, полученные результаты свидетель­

ствуют о взаимосвязи НАЖБП и компонентов МС, а так­

же об их взаимоотягощающем влиянии друг на друга.

Это требует более тщательного обследования пациен­

тов с МС с оценкой не только параметров углеводного

и липидного обменов, но и функционального состояния

печени для раннего проведения превентивных мер.

 

 

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Звенигородская Л.А., Конев Ю.В., Ефремов Л.И. Эволюция

представлений о метаболическом синдроме // Экспери- мент. и клин. гастроэнтерология. 2010; 7: 3−5.

  1. Современные представления о роли питания и генетиче- ских факторов развития МС / А.В. Юдочкин [и др.] // Вопросы питания. 2011; 80 (3): 18−23.
  2. Порядин Г.В., Осколок Л.Н. Патофизиологические аспекты метаболического синдрома // Лечеб. дело. 2011; 4: 4−10.
  3. Костюкевич О.И. Артериальная гипертензия и болезни печени: в поисках компромисса // РМЖ. 2011; 19 (5): 338−342.
  4. Metabolic syndrome, haemostatic and inflammatory markers, cerebrovascular and peripheral arterial disease: The Edinburgh Artery Study / H. Wild [et al.] // Atherosclerosis. 2008 Accepted, in Press.
  5. Increased hepatic and circulating interleukin-6 levels in human nonalcoholic steatohepatitis / А. Wieckowska [et al.] // A J. Gastroenterol. 2008; 103: 1372—1379.
  6. Insulin resistance and C-reactive protein as independent risk factors for non-alcoholic fatty liver disease in non-obese Asian men /

S.H. Park [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. 2004 Jun; 19 (6): 694−698.

  1. Практическая кардиология: рук. для врачей / В.В. Горбачев [и др.]; под ред. В.В. Горбачева и А.Г. Мрочека. М., 1286 с.
  1. Insulin as a vascular hormone: implications for the pathophysiology of cardiovascular disease / J. Cleland [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1998; 25 (3−4): 175−184.
  2. Sowers R., Sowers P.S., Peuler J.D. Role of insulin resistance and hyperinsulinemia in development of hypertension and atherosclerosis // J. Lab. Clin. Med. 1993; 123: 647−652.
  3. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease / М. Hamaguchi [et al.] // A Intern. Med. 2005; 143: 722−728.
  4. Вовк Е.И. Жировая болезнь печени в практике терапевта: место в сосудистом континууме // Леч. врач. 2009; 8: 78−81.
  5. Tarquini , Lazzeri C., Boddi M. Non-alcoholic fatty liver disease: a new challenge for cardiologists // G. Ital. Cardiol (Rome). 2010 Sep.; 11 (9): 660−669. Review. Italian.
  6. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association / Chalasani [et al.] // Hepatology. 2012; 55 (6): 2005—2023.
  7. Мохорт Т.В. Неалкогольная жировая болезнь печени и са- харный диабет: аспекты патогенеза, диагностики и лече- ния // Мед. новости. 2012; 4: 4−10.

 

 

 

  1. Буторова Л.И. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома: эпидемиология, патогенез, особенности клинического проявления, принци- пы диагностики, современные возможности лечения: посо- бие для врачей. М.: Форте принт, 52 с.
  2. Independed predictors of liver fibrosis in patients whis nonalcoholic steatohepatitis / Р. Angulo [et al.] // Hepatology. 1999; 30:1356—1362.
  3. Day P., James O.F. Steatohepatitis: a tale of two «hits»? // Gastroenterology. 1998; 114: 842−845.
  4. Неалкогольная жировая болезнь печени в клинике вну- тренних болезней / Ч.С. Павлов [и др.] // РМЖ. 2010; 18:
  5. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study / Bedogni [et al.] // Hepatology. 2005; 42: 44−52.
  1. Mayfield D., Meheod , Hall P. The CAGE guestionaire: Validation of  a  new  alcoholism  screening   instrument   // Am. J. Psychiatry. 131: 1121—1123: 1974.
  2. Ожирение в общесоматической практике / А.Л. Верткин [и др.] // Леч. врач. 2009; 11: 27−32.
  3. Relation between nocturnal decline in blood pressure and mortality. The Ohasama study /  Т.  Оhkubo  [et  al.]  // A J. Hypertens. 1997; 10: 1201—1207.
  4. Fallo F., Dalla Pozza , Sonino N. Non-alcoholic fatty liver disease, adiponectin and insulin resistance in dipper and nondipper essential hypertensive patients // J. Hypertens. 2008 Nov.; 26 (11): 2191—2197.
  5. Dixon B., Bhathal P.S., O’Brien P.E. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver- fibrosis in the severely obese // Gastroenterology. 2001; 121: 91−100.

 

Поступила 25.09.2013

 

 

 

 

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ КАК ФАКТОР РИСКА РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

 

Заремба Е.Ф, Федечко М.И.

 

Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого

 

 

 

 

Важной проблемой современной клиники внутренних болезней является со- четанная патология. Наиболее часто встречается сочетание ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких. Взаимное тече- ние этих заболеваний ведет к осложнениям, ранней инвалидизации и смерт- ности. Возможной причиной развития и взаимного отягощения может быть системное воспаление, характерное для ишемической болезни сердца и хрони- ческой обструктивной болезни легких. Об этом свидетельствует повышение при этих заболеваниях уровня белков острой фазы воспаления, в частности С-реактивного протеина и фибриногена. Очаг хронической инфекции в нижних дыхательных путях поддерживает системный воспалительный процесс, со- действует прогрессированию патологического процесса.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

хроническая  обструктивная болезнь легких, ишемическая

болезнь сердца, системный воспалительный  процесс, С­реактивный протеин, фибриноген,

Chlamydophila pneumoniae

 

 

KEYWORDS

chronic obstructive pulmonary disease, coronary

heart disease,

systemic inflammation,

C­reactive protein,

fibrinogen,

Chlamydophila

pneumoniae

 

Concomitant disorders are among the important issues in modern clinical picture of general diseases. The most frequently occurring are coronary heart disease and chronic obstructive pulmonary disease. Reciprocal run of these diseases leads to complications, early disability and death. A possible reason for development and mutual confounding may be a systemic inflammation typical for coronary heart disease and chronic obstructive pulmonary disease. This is evidenced by increase of protein inflammation levels, namely C-reactive protein and fibrinogen, in acute inflammatory phase of these diseases. Focus of the chronic infection in lower respiratory tract maintains the systemic inflammatory process and contributes to the development of a pathological process.

 

 

 

 

В современной терапевтической практике особен­ но актуальной является проблема коморбидности, в частности хронической обструктивной болезни лег­ ких (ХОБЛ) и ишемической болезни сердца (ИБС). Дан­ ные заболевания принадлежат к наиболее распро­ страненной патологии. Согласно результатам ВОЗ, на

сегодня в мире насчитывается свыше 200 млн боль­ ных ХОБЛ, в странах Европы болеют от 5 до 10 % на­ селения. ХОБЛ — четвертая причина смертности в ми­ ре [41]. В Украине около 22 % населения старше 40 лет болеют ХОБЛ, заболевание становится причиной 1/5 случаев потери трудоспособности [11].

 

 

 

По данным Европейской ассоциации кардиологов, ишемическая болезнь сердца — основная причина забо­ леваемости в Европе. К 2020 г. мировой экономический ущерб будет составлять 150 млн долларов. ИБС остается ведущей причиной утраты трудоспособности [18].

Самая распространенная сопутствующая патоло­ гия больных хронической обструктивной болезнью легких — ИБС и опухоли легких [14, 17].

По данным литературы, сочетанная патология вы­ явлена у 61,7 % пациентов разных возрастных групп [3], что вызывает необходимость исследования но­ вых этиологических и патогенетических механизмов их развития и взаимного отягощения, исследования факторов риска, усовершенствования методов лече­ ния этой категории больных.

Однако механизмы сочетанного возникнове­ ния ХОБЛ и ишемической болезни сердца, аритмий и остеопороза до конца не выяснены.

В исследованиях как зарубежных, так и отече­ ственных ученых отмечается, что в большинстве случаев сочетанной патологии хроническая обструк­ тивная болезнь легких предшествует развитию ише­ мической болезни сердца. В частности, установлено, что ИБС развивается в среднем через 5−10 лет после возникновения ХОБЛ [10, 30].

Самыми частыми осложнениями сочетанной па­ тологии являются инфаркт миокарда, аритмии и хро­ ническая сердечная недостаточность [26]. Примерно у 38 % больных ХОБЛ установлен диагноз ИБС. Сер­ дечно­сосудистые осложнения были причиной смер­ ти у 12 % пациентов: у 7 % — ИБС, 5 % — хроническая сердечная недостаточность [31].

Выявлено, что у больных ХОБЛ риск возникнове­ ния ИБС был связан не только с общими факторами риска, такими как курение. Существуют другие неза­ висимые факторы, которые до конца не изучены.

В проведенном в Британии широкомасштабном эпидемиологическом  исследовании  установлено, что больные ХОБЛ имеют повышенный  риск  разви­ тия сердечно­сосудистых заболеваний, в частности острого инфаркта  миокарда,  который  наблюдался и у молодых лиц, и у некурящих [28].

В другом ретроспективном исследовании, прове­ денном в Дании, проанализированы истории болез­ ней с 1980 по 2006 г. Выявлено, что у больных ХОБЛ на 25 % возрастает риск возникновения острого инфар­ кта миокарда по сравнению со средним показателем популяции. Проведен также анализ риска развития острого ИМ у пациентов без основных факторов риска ИБС (курение, ожирение, низкий социально­экономи­ ческий статус), установлена четкая связь между ХОБЛ, развитием ИБС и ее осложнениями [37]. Таким обра­ зом, причина высокой частоты сочетания этих заболе­ ваний — не только общие этиологические факторы.

Некоторые патогенетические механизмы соче­ танного развития ИБС и ХОБЛ. ХОБЛ и атеросклероз, следствием которых является ИБС, имеют общие фак­ торы риска, в частности курение, и общие элементы

патогнеза. Сегодня они рассматриваются как результат иммунного воспаления,  вызванного ксенобиотиками и факторами патогенности бактерий и вирусов [5, 24].

Реологические свойства крови при ХОБЛ изме­ няются по типу гипервязкости, что провоцирует на­ рушения легочной и коронарной микроциркуляции, содействует тромбообразованию. Гипоксия, характер­ ная для ХОБЛ, ведет к метаболическим нарушениям. В результате легочной гипертензии, которая возни­ кает при ХОБЛ, увеличивается нагрузка на желудочки сердца и потребность миокарда в кислороде [6].

Существуют достоверные данные о повреждении миокарда при ХОБЛ, о чем свидетельствует высокий уровень маркеров некроза миокарда в крови таких больных. Повышение тропонина І отмечено у 21,3 % пациентов с обострениями ХОБЛ без острого инфар­ кта миокарда, причем у лиц с уровнем тропонина І свыше 0,5 нг/мл наблюдалась более высокая общая смертность [2]. У 70 % обследованых лиц имел место высокий уровень тропонина Т. Даже незначительное его повышение — неблагоприятный прогностический фактор. Отмечено достоверное увеличение смертно­ сти на протяжении 10 месяцев наблюдения у больных с высоким уровнем тропонина Т во время обострения ХОБЛ. Повышение уровня маркеров повреждения ми­ окарда может быть связано с легочной гипертензией и, как следствие, гипертрофией правого желудочка; в условиях гипоксии не обеспечивается потребность кардиомицитов в кислороде, что ведет к их повреж­ дению; и, наконец, у больных ХОБЛ часто диагности­ руется сопутствующая ИБС, которая на ранних этапах может протекать без болевых приступов [20].

Согласно данным литературы, наличие сопутству­ ющей сердечно­сосудистой патологии имеет важное значение для прогноза ХОБЛ, особенно во время обо­ стрений. Течение заболеваний характеризуется взаим­ ным отягощением, о чем свидетельствуют частые госпи­ тализации больных с сочетанной патологией и высокая смертность этой категории пациентов. Доказано, что че­ рез две недели после обострения ХОБЛ возрастала ча­ стота возникновения острого инфаркта миокарда [19].

Исследования свидетельствуют, что бронхооб­ струкция при хронической обструктивной болезни легких является независимым предиктором разви­ тия ишемической болезни сердца. Установлено, что у больных с низким объемом форсированого выдоха на первой секунде смертность от ИБС выше, а смер­ ность от сердечно­сосудистых осложнений возрас­ тает на 28 % с каждым снижением ОФВ1 на 10 % [34]. Снижение ОФВ1 является независимым предиктором риска смерти от сердечно­сосудистых осложнений больных ХОБЛ [25].

Некоторые исследователи высокую частоту соче­ тания ХОБЛ с ишемической болезнью сердца связы­ вают с широким распространением этих заболева­ ний, другие рассматривают ХОБЛ как фактор риска развития ИБС и ее осложнений. Не исключено, что этому способствует системное воспаление [25].

 

 

 

При ХОБЛ в ответ на повреждение эндотелия возникает воспалительный процесс, который но­ сит системный характер. Важные маркеры этого процесса — цитокины, колониестимулирующий фак­ тор, фактор некроза опухолей (TNF­α), протеолитиче­ ские ферменты, молекулы адгезии ІСАМ­1 [9]. Такой показатель системного воспаления, как TNF­α, досто­ верно повышается при обострении ХОБЛ, особенно инфекционном, его можно рассматривать как маркер активизации патологического процесса [4].

Исследования показывают, что при ХОБЛ отмеча­ ется повышение уровня показателей системного вос­ палительного процесса, таких как С­реактивный про­ теин и фибриноген. Установлена корреляция между частотой обострений и уровнем СРП, а также более частая сопутствующая  патология у  лиц с  высокими уровнями показателей воспаления, особенно сердеч­ но­сосудистыми заболеваниями [39].

Метаанализ исследований, проведенных в по­ следнее время, показал четкую связь между выра­ женностью системного воспалительного процесса у больных ХОБЛ и сопутствующей патологией. В част­ ности, чем выше отмечался уровень СРП, фибриноге­ на и других медиаторов воспаления, тем чаще такие пациенты болели ИБС. Этот факт связывают с актива­ цией молекул адгезии, что ведет к дисфункции эндо­ телия, повреждению сосудистой стенки, образованию и разрушению атеросклеротических бляшек. Высо­ кий уровень связан со снижением функциональной способности легких. В частности, в исследованиях доказано, что величина показателей ОФВ1 обратно пропорциональна уровню СРП и фибриногена. [36]. Кроме того, высокий уровень фибриногена активиру­ ет образование тромбов и, как следствие, возникно­ вение острого коронарного синдрома. На основании этих данных возможно допустить патофизиологиче­ скую зависимость между бронхиальной обструкцией и развитием ишемической болезни сердца.

Несмотря на то, что генетические исследования исключают СРП как непосредственную причину развития атеросклероза, доказано, что под его вли­ янием увеличиваются адгезивные свойства эндо­ телия, что провоцирует эндотелиальную дисфунк­ цию, которая, в свою очередь, вызывает агрегацию тромбоцитов. Согласно данным литературы, СРП, связываясь с комплементом, повреждает эпителий, вследствие чего могут образовываться атеросклеро­ тические бляшки. Об этом свидетельствует тот факт, что повышение уровня СРП отмечается у лиц с пре­ клиническим атеросклерозом. Доказано, что в ате­ ромах возникает перманентное воспаление, что со временем ведет к их дестабилизации и возникнове­ нию острого коронарного синдрома или внезапной смерти [1, 16, 24, 32].

Фремингемское исследование показало, что при уровне СРП выше 3 мг/мл существенно увеличивается риск развития ИБС и острого инфаркта миокарда [22]. Установлено также, что снижение уровня СРП приво­

дит к уменьшению риска сердечно­сосудистых забо­ леваний [21].

Пациенты с высокими показателями СРП, которым проводили стентирование по причине острого ин­ фаркта миокара, имели более высокий класс острой левожелудочковой недостаточности по Киллип и бо­ лее низкую фракцию выброса левого желудочка [29].

Помимо СРП, другие маркеры системного воспали­ тельного процесса также связаны с увеличением ри­ ска развития ИБС, что подтверждает роль системного воспаления как одного из патогенетических механиз­ мов развития и прогрессирования атеросклероза. Проведенный метаанализ иследований подтвердил ассоциацию между СРП и риском развития ИБС. Эта ассоциация зависит и от других маркеров системно­ го  воспаления  [15].  Ретроспективное  исследование, в котором оценивали СОЭ как маркер воспалительно­ го процесса с последующей оценкой частоты разви­ тия острого инфаркта миокарда, установило, что ИМ в 1,7 раза чаще возникал у лиц с СОЭ выше 15 мм/ч по сравнению с пациентами с нормальными показателями.

Повышение уровня СРП связано с риском смерти не только от ИБС, но и по другим причинам. Несмотря на исследования, в которых не выявлено увеличения частоты заболеваемости ИБС у лиц с генетически вы­ соким уровнем С­реактивного протеина, нельзя от­ рицать его роль в дестабилизации и развитии ИБС, так как это свидетельствует о скрытом воспалитель­ ном процессе.

Что же, кроме известных патогенетических ме­ ханизмов, может способствовать персистированию системного воспаления при сочетании хронической обструктивной болезни легких и ишемической болез­ ни сердца? Исследования последних лет показали, что таким фактором может быть хроническая бакте­ риальная инфекция. Очаг инфекции в дыхательных путях поддерживает воспалительный процесс, о чем свидетельствует проведенный метаанализ, в котором продемонстрирована взаимосвязь между прогрес­ сированием заболевания, бактериальной колониза­ цией и нейтрофильным воспалением [32]. Как этио­ логические факторы хронического воспалительного процесса, который способствует обострениям ХОБЛ и прогрессированию атеросклероза, изучались мно­ гие микроорганизмы. Исследования показали, что в этом процессе важную роль играет атипичная ми­ крофлора, в частности Chlamydophila pneumoniae, ко­ торая может вызывать гиперреактивность бронхов, что ведет к бронхоспазму [13].

Однако вопрос о роли инфекции в атерогенезе остается открытым. Исследования в этой области продолжаются. В эксперименте установлено, что ин­ фицирование коронарных артерий Chlamydophila pneumoniae вызывает снижение уровня NO­синтазы в эндотелии сосудов, что провоцировало их спазм и препятствовало релаксации [12]. У мышей, заражен­ ных хламидофильной инфекцией, отмечено повыше­ ние уровня интерлейкинов, острофазовых реактан­

 

 

 

тов, и на этом фоне зафиксированы кровоизлияния в атерослеротической бляшке [40].

Таким образом, инфекции, особенно хронические с длительным течением, способствуют постоянному присутствию системного воспалительного процесса, что неблагоприятно сказывается на течении сочетан­ ной патологии.

Заключение. В данном обзоре рассмотрены лишь некоторые факторы, способствующие возникновению ишемической болезни сердца у пациентов с ХОБЛ.

Повышенный риск развития ИБС и ее  осложне­ ний  —  острого  коронарного  синдрома  и  инфаркта

миокарда — связан не только с общими этиологиче­ скими факторами, но и с системностью процессов, от­ личающих эти заболевания. Воспаление, характерное для ХОБЛ, может провоцировать дисфункцию эндо­ телия, дестабилизацию атеросклеротической бляшки и способствовать тромбообразованию. Бактериальная флора, персистирующая в дыхательных путях, поддер­ жавает системное воспаление, что ведет к прогресси­ рованию и отягощению данных заболеваний.

Все это необходимо учитывать при лечении боль­ ных ХОБЛ и динамическом наблюдении за течением болезни.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Амосова К.М. Роль ендотеліальної дисфункції та систем-

ного імунного запалення у виникненні ішемії міокарда при фізичному навантаженні у хворих з гемодинамічно незна- чущим атеросклерозом вінцевих артерій  серця // Україн. кардіол. журн. 2011; 4: 19−24.

  1. Баймакаганова Г.Е. Диагностическая и прогностическая роль биомаркеров повреждения  миокарда  (тропонина  І и белка, связывающего жирные кислоты) при обострении хронической обструктивной болезни легких // Пульмоноло- гия. 2010; 2: 66−74.
  2. Бугаенко В.В. Коморбидные состояния: ишемическая бо- лезнь сердца и хроническое обструктивное заболевание легких // Україн. кардіол. журн. 2011; 4: 19−24.
  3. Конопкіна Л.І. Діагностична значущість маркерів систем- ного запалення при інфекційному загостренні хронічного обструктивного захворювання легень // Україн. пульмонол. журн. 2012; (3): 31−34.
  4. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патоге- нез // Україн. кардіол. журн. 2004; 1: 23−34.
  5. Особенности легочной вентиляции, гемореологии и ге- модинамики у больных хроническими заболеваниями легких в сочетании с ишемической болезнью сердца / А.Л. Свири- дов [и др.] // Пульмонология. 1999; 2: 9−13.
  6. Островський М.М. До питання поліморбідності та коморбідності у хворих на ХОБЛ // Україн. пульмонол. журн. 2011; 4: 19−24.
  7. Павленко В.И. Особенности проявления безболевой ише- мии миокарда у больных хронической обструктивной бо- лезнью легких // Кардиология. 2012; 2: 36−40.
  8. Перцева Т.О. Роль системних запальних процесів у па- тогенезі хронічного обструктивного захворювання ле- гень // Україн. пульмонол. журн. 2012; 4: 48−50.
  9. Рыбалко Г.С. Взаимосвязь течения хронического брон- хита и ишемической болезни сердца // Україн. мед. альм. 2004; 7 (2): 149−150.
  10. Фещенко Ю.И. Новая редакция глобальной инициативы по ХОБЛ // Україн. пульмонол. журн. 2012; 2: 6−8.

 

  1. Chlamydophila pneumoniae infection induces alterations in vascular contractile responses / Deniset [et al.] // Am. J. Pathology. 2012; 180: 1264—1272.
  2. Chlamydophila pneumoniae induces a sustained airway hyperresponsiveness and inflammation in mice / F. Blasi [et al.] // Respiratory Res. 2007; 8: 83−108.
  3. Comorbidities of chronic obstructive  pulmonary  disease  / А. Corsonello [et al.] // Curr. O Pulm. Med. 2011; 4: 21−28.
  4. C-reactive protein concentrsation and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta- analysis / Kaptoge [et al.] // Lancet. 2010; 375: 132−140.
  5. C-reactive protein is a mediator of cardiovascular disease /

R.J. Bisoendial [et al.] // Eur. Heart J. 2010; 31: 2087—2091.

  1. Comorbidities in COPD / J. Díez [et al.] // Arch. Bronconeumologia. 2010; 46: 20−25.
  2. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version  2012).  The  fifth  joint  task  force of the european society of cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice / Perk [et al.] // Eur. J. Prevent. Cardiol. 2012; 19 (52): 667−685.
  3. Cardiovascular mechanisms of death in severe COPD exacerbation:  time   to   think   and   act   beyond   guidelines   /

L.M. Fabbri [et al.] // Thorax. 2011; 66: 745−747.

  1. Elevated high-sensitivity cardiac troponin T is associated with increased mortality after acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / D. Hoiseth [et al.] // Thorax. 2011; 66: 775−781.
  2. Impact of inflammatory  markers on  platelet  inhibition and cardiovascular outcome  including  stent  thrombosis in  patients with symptomatic coronary artery disease / K. Müller [et al.] // Atherosclerosis.  2010; 213: 256−262.
  3. Increased CRP and long term risk for cardiovascular events in middle age men and women / P.W Wilson [et al.] // Circula- 2006; 114: 877−878.
  4. Inflammation in young adulthood is associated with myocardial infarction later in life / F. Toss [et al.] // A Heart J. 2013; 165: 164−169.

 

 

 

  1. Libby P. Inflammation and cardiovascular disease mecha- nisms // A J. Clin. Nutrition. 2006; 83 (2): 456−460.
  2. Cardiovascular risk in chronic obstructive pulmonary dise- ase / D. Maclay [et al.] // Respirology. 2007; 12: 634−641.
  3. Cardiovascular injury and repair in chronic obstructive pulmonary disease / W. MacNee [et al.] // Proceedings A Thoracic Societypats. 2008; 8: 824−833.
  4. The role of bacteria in exacerbations of COPD / T.F. Murphy [et al.] // 2000; 118: 204−209.
  5. Prevalence of major comorbidities in subjects with COPD and incidence of myocardial infarction and stroke: a comprehensive analysis using data from primary care / R. Feary [et. al.] // Thorax. 2010; 65: 956−962.
  6. Raposeiras-Roubín High-sensitivity C-reactive protein is a predictor of in-hospital cardiac events in acute myocardial infarction independently of GRACE risk score // Angiology. 2012; 1: 30−34.
  7. Respiratory disease and cardiovascular morbidity / S. Kos- kela [et al.] // OЕM. 2005; 62: 650−655.
  8. Rubinsztajn Mortality and comorbidity in hospitalized chronic obstructive pulmonary disease patients // Pneumo- nologia Alergologia Polska. 2011; 5: 343−346.
  9. Schulz C-reactive protein. Just a biomarker of inflamma- tion or a pathophysiological player in myocardial  function and morphology? // Hypertension. 2011; 57: 151−153.
  10. Sethi Infection as a comorbidity of COPD // Eur. Res. J. 2010; 6: 1209—1215.
  1. Sin D.D. Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality // Рroceedings A Thoracic Society. 2005; 2: 8−11.
  2. Sin D.D. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular siseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Cir 2003; 107: 1514.
  3. Sinden N.J. Systemic inflammation and comorbidity in COPD: a result of ‘overspill’ of inflammatory mediators from the lungs? Review of the evidence // Thor 2010; 65: 930−936.
  4. Sode B.F. Myocardial infarction and other co-morbidities in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a Danish Nationwide Study of 4 million individuals // Eur. Heart  J. 2011; 32: 2365—2375.
  5. Stone S. Raised troponin in COPD: clinical implications and possible mechanisms // Heart. 2013; 99: 71−72.
  6. Systemic inflammatory markers in COPD: results from the Bergen COPD Cohort Study / T.M.L. Eagan [et al.] // Eur. Res. 2010; 35: 3: 540−548.
  7. The acute phase reactant response to respiratory infection with Chlamydia pneumoniae: implications for the pathoge- nesis of atherosclerosis / L. Campbell [et al.] // Microbes Infect. 2010; 12: 598−606.
  8. Thorax in focus: chronic obstructive pulmonary disease /

D.B. Hodgson [et al.] // Thorax. 2012; 67: 171−176.

  1. Zacho C-reactive protein and  all-cause mortality — the Copenhagen city heart study // Eur. Heart J. 2010; 13: 1624—1632.

 

Поступила 16.11.2013

 

НАУЧНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ

 

НАУЧНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ

 

 

ВОЗМОЖНОСТИ  БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ДИАГНОСТИКЕ ИНСУЛЬТОВ И ТРАНЗИТОРНЫХ ИШЕМИЧЕСКИХ АТАК

 

И.Ю. Коробко, Т.А. Нечесова, О.С. Павлова,  С.В. Черняк, М.М. Ливенцева, Т.В. Горбат, И.И. Русских

 

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

 

 

 

 

Обсуждается возможность использования биологических марке- ров для диагностики транзиторных ишемических атак и острого нарушения мозгового кровообращения.

 

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

биологические маркеры, транзиторные ишемические атаки, острое нарушение мозгового кровообращения

 

 

biological markers, transient ischemic attacks, cerebral infarction

 

The article discusses the possibility of biological markers for the diagnosis of transient ischemic attacks and cerebral infarction.

 

 

 

 

 

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении и профилактике острых нарушений мозго­ вого кровообращения (ОНМК), инсульты остаются од­ ной из основных причин смертности и ведущей при­ чиной инвалидизации населения [3].

Особенно актуальна эта проблема для индустри­ ально неразвитых стран: эксперты ВОЗ предсказы­ вают, что к 2015 г. вследствие инсультов будет поте­ ряно более 50 млн человеко­лет здоровой жизни во всем мире, из них 90 % придутся на страны со сред­ ним и низким уровнем дохода на душу населения. По данным ВОЗ, инсульт — вторая по частоте причи­ на смертности, причем стоит отметить, что инсульты

«молодеют». В последние годы не менее 20 % ОНМК отмечаются у лиц моложе 50 лет, и, по прогнозам, в ближайшие годы существенного снижения забо­ леваемости инсультами не ожидается. Исходы забо­ левания в течение многих лет остаются крайне не­ благоприятными, примерно 40 % больных умирают в первый год болезни, около 80 % перенесших ин­ сульт навсегда остаются инвалидами. Ожидается, что к 2020 г. общая распространенность сердечно­сосу­ дистых заболеваний увеличится почти на три четвер­ ти, причем более половины будут составлять наруше­ ния мозгового кровообращения [4, 7].

Одним из факторов риска и возможной причиной инсульта является транзиторная ишемическая ата­ ка (ТИА). Многочисленные когортные исследования в США и странах Европы демонстрируют различную заболеваемость ТИА: от 0,37 до 1,1 на 1000 человек в год [10]. По данным Cardiovascular Health Study, рас­ пространенность ТИА составляла 2,7 % среди мужчин 65−69 лет и 1,6 % среди женщин того же возраста [2].

Транзиторная ишемическая атака расценивается как один из важнейших независимых факторов риска ишемического инсульта и смерти. Наиболее высок этот риск в первые месяцы после ТИА. Причем у тре­

ти больных, испытавших ТИА, рано или поздно раз­ вивается инсульт. Примерно 15 % всех пострадавших от инсульта имеют ТИА в анамнезе. Относительный риск инсульта после ТИА возрастает в 3−5 раз, что сравнимо с влиянием таких факторов риска, как арте­ риальная гипертензия и мерцательная аритмия. ТИА воздействует и на долгосрочный прогноз больного. У лиц, перенесших ТИА, возрастает как 10­летний риск развития инсульта (18,8 %), так и 10­летний риск ком­ бинированной конечной точки: инсульта, инфаркта миокарда или сердечно­сосудистой смерти.

Следует отметить, что долгое время ТИА, как эпи­ зод внезапно появляющегося и кратковременного неврологического дефицита, считали «доброкаче­ ственной патологией». В настоящее время доказано, что ТИА является столь же неотложным невроло­ гическим состоянием, как и ИМ, поскольку основу обоих состояний составляет ишемия мозга, возни­ кающая вследствие несоответствия между потреб­ ностями мозга и реальными возможностями крово­ обращения [7, 11].

В связи с этим актуальным является возможность быстрой диагностики ТИА и инсультов с использо­ ванием биологических маркеров (биомаркеров). Целесообразно уже на уровне первичного звена (участковый терапевт) проводить оценку риска на­ рушений мозгового кровообращения, в частности ТИА, в группе пациентов с артериальной гипертен­ зией (АГ), атеросклерозом, сахарным диабетом, сер­ дечно­сосудистыми заболеваниями. Известно, что случаи ТИА трудно диагностировать, так как они мо­ гут протекать сходно с общей мозговой симптомати­ кой, например, больных АГ. Поэтому многие случаи ТИА не фиксируются в медицинской документации, а пациенты не получают необходимого лечения [5, 6]. Определение специфических биомаркеров в крови пациентов на ранних стадиях нарушения мозгового

 

 

 

кровообращения может помочь врачу выявлять лиц, которые имеют высокий риск развития инсультов и ТИА. Кроме того, биомаркеры могут быть полезны при лечении и определении прогноза заболевания. Следовательно, биомаркеры должны быть оптималь­ ны в использовании, быстро определяться в крови, быть недорогими, обладать высокой чувствитель­ ностью и специфичностью (табл. 1) [9].

В настоящее время известно около 58 протеи­ нов и 7 панелей протеинов, которые изучаются как возможные биомаркеры для диагностики инсульта и ТИА. В частности, маркеры ишемического повреж­ дения мозга включают S­100 кальций­связывающий белок B (S­100B), нейроспецифическую енолазу (NSE),

основной белок миелина (MBP), а также глиальный фибриллярный кислый протеин (GFAP).

Несколько белков, участвующих в воспалении и иммунном ответе, также были определены в ка­ честве биомаркеров ишемического инсульта. Это С­реактивный протеин (CRP), интерлейкин (IL­6), фак­ тор некроза опухолей (TNF­α), сосудистый белок кле­ точной адгезии (VCAM­1), межклеточные молекулы адгезии (ICAM­1), антитела к NMDA­рецептору (NMDA) и матричные металлопротеиназы (MMPs). Молекулы, участвующие в диагностике острого тромбоза, также могут являться маркерами для диагностики ишемиче­ ского инсульта, включая фибриноген, D­димер и фак­ тор Виллебранда (табл. 2) [1, 8, 9, 12].

 

Таблица 1

 

Основные требования, предъявляемые потенциально «идеальным» биологическим маркерам

 

 

Тип биомаркера
 

Ожидаемые характеристики
 

Антецедентные
Низкая биологическая вариабельность, хорошая воспроизводимость, доступность, возможность использования автоматических аналитических систем, низкая стоимость, высокие показатели прогнозирующей ценности и отношения правдоподобия положительного результата теста
 

 

Скрининговые
Высокие чувствительность, специфичность и прогнозирующая ценность, низкая стоимость, возможность использования автоматических аналитических систем, простота выполнения, однозначность интерпретации. Желательны отсутствие гендерных и возрастных различий, а также влияние на динамику со стороны других биологических параметров
 

Диагностические
Высокая тканевая специфичность, быстрая эволюция в биологических жидкостях, ассоциация с тяжестью заболевания, доступность, однозначность интерпретации
 

Биомаркеры состояния
Чувствительность и специфичность менее важны, чем низкая индивидуальная вариабельность. Потенциальная «мониторируемость» теста является критической характеристикой
Прогностические Высокие чувствительность, специфичность и прогнозирующая ценность

 

Таблица 2

 

Биомеркеры для диагностики ишемического инсульта и их клиническое применение

 

 

 

 

 

 

 

Маркеры повреждения тканевой ЦНС
 

Биомаркеры
 

Локализация
 

Описание
 

S­100B          Астро
циты                                               Кальций­связывающий  белок,  участвующий
 

GFAP            Астроциты, яички, печень                             Про
 

межуточный филамент протеина
NSF             Нейроны, нейроэндокринные                       Роль в клеточной структуре, ГЭБ, коммуникации
 

NMDAR          Глута
мат эксай­тотоксический ответ              Aутоантитела к NR2A/NR2B субьединиц
MBP            Олиг миел одендроциты  повреждения ина, Шванн клетки  

-
 

 

 

Биомаркеры воспаления
 

IL­6            Цитокины из Т­клеток макрофагов                 Ост
 

рофазовый ответ, лихорадка
 

TNF­α           Цитокины                                                 Воспаление, острофазовый ответ
VCAM­1                                                                        Взаимодействие между лейкоцитами

 

 

 

В данном аспекте интересна возможность N­метил­ аспартат (NMDA­рецепторы) рецепторов в диагностике инсультов и ТИА [5, 6]. NMDA­рецепторы являются ос­ новными возбуждающими нейрорецепторами, кото­ рые регулируют электрическую активность нейронов. Рецепторы расположены на поверхности эпителия микрососудов, формирующих гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и участвуют в регуляции функции микро­ сосудов. Деградация NMDA­рецепторов в результате процессов нейротоксичности, которые лежат в основе ишемического повреждения мозга, позволяет судить о степени поражения церебральных сосудов, так как NMDA­рецепторы присущи только головному мозгу. В результате ОНМК или ТИА в кровь выбрасывается большое количество субъединиц разрушенного ре­ цептора, к ним начинают вырабатываться аутоантите­ ла. Образовавшиеся пептидные фрагменты рецептора (NR­пептид) попадают в кровоток и через поврежден­ ный ГЭБ вызывают реакцию иммунной системы с обра­ зованием специфических NR2­антител. При нарастании хронической недостаточности мозгового кровообра­ щения содержание аутоантител в крови увеличивается.

В связи с этим они могут быть использованы как предикторы риска развития ТИА и инсультов. Кро­

ме того, пациенты, страдающие от ОНМК, имеют по­ вышенный уровень NMDA­пептидов и/или антител в крови, что соотносится с количеством повреждений головного мозга на томограммах мозга и нейрокогни­ тивным состоянием пациента [5, 6]. Диагностическое значение NR2 антител при ишемическом инсульте с объемом ишемии 5−70 см3 приближается к 95,9 %, а при ТИА — к 98 %.

Таким образом, использование биомаркеров в со­ вокупности с другими методами обследования может значительно облегчить врачам диагностику ТИА и ин­ сультов. Особенно это важно для врачей первичного звена, так как им нередко приходится сталкиваться с необходимостью диагностики ТИА, а насторожен­ ность в этом плане у них, возможно, меньше, чем у врачей­неврологов.

Лабораторные методы, определяющие в крови биомаркеры мозга, такие как NR2 — антитела, могут значительно облегчить как диагностику заболевания, так и мониторирование его исходов. В свою очередь, своевременная диагностика цереброваскулярных расстройств приведет к улучшению качества меди­ цинской помощи больным и повышению эффектив­ ности терапии.

 

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Березин А.Е. Клиническое и прогностическое значение био-

логических маркеров в стратификации пациентов с кар- диоваскулярными заболеваниями (обзор литературы) // Укр. мед. часопис. 2010; 6 (80), XI/IIX: 79−85.

  1. Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Транзиторные ишемические атаки: современный взгляд на актуальную проблему // Труд. пациент. 2011; 5: 28−36.
  2. Колоколов О.В., Колоколова А.М., Лукина Е.В. Транзитор- ная ишемическая атака: тактика ведения больных и анти- тромбоцитарная терапия с целью профилактики инфар- кта головного мозга // РМЖ. 2013;
  3. Руководство АНА/ASA по профилактике инсультов: обновления 2008 г. // Клин. рекомендации. 2008; 2 (02): 12−33.
  4. Новые биомаркеры поражений мозга / А.А. Скоромец [и др.] // Нейроиммунология. 2009; 2 (7): 18−23.
  5. Биохимические маркеры в диагностике ишемии головно- го мозга / А.А. Скоромец [и др.] // Междунар. невролог. журн. 2009; 5 (27): 15−20.

 

  1. Фейгин В., Виберс Д., Браун Р. Инсульт: клин. рук. М.: Бином; СПб.: Диалект,
  2. Amy K. Saenger and Robert Christenson. Stroke biomar- kers: progress and challenges for diagnosis, prognosis, differentiation,  and   treatment   //    Clin.    Chemistry.    2010; 56 (1): 21−33.
  3. Glen Jickling and  Frank  R.  Sharp.  Blood  biomarkers of ischemic stroke // Neurotberapeutics. 2011; 8: 349−360.
  4. Prevalence and knowledge of transient ischemic attach among us adults / C. Ions ton [et al.] // Necrology. 2007; 60: 1429—1434.
  5. Kaplan R. Transient ischemic attack: definition and natural history // Curr. Atheroscler. Rep. 2006; 8: 276−280.
  6. Whitely W., Tseng C., Sandercock P. Blood biomarkers in the diagnosis of ischemic stroke. A systematic review // Stroke. 2008; 39 (10): 2902—2909.

 

Поступила 06.11.2013

 

 

ВЗАИМОСВЯЗЬ ДЕПРЕССИИ И САХАРНОГО ДИАБЕТА

 

Я.Л. Навменова1,  Т.В. Мохорт2

 

1Гомельский государственный медицинский университет

2Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

 

 

 

Представлен обзор литературы о доказательствах связи сахарного диабета и депрессии. Приведены данные о том, что депрессия при сахарном диабете до- стоверно ухудшает гликемический контроль. С депрессией ассоциируется раз- витие поздних осложнений сахарного диабета (диабетическая ретинопатия, нефропатия, полинейропатия, диабетическая макроангиопатия).

 

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

сахарный диабет, депрессия, гликемия,

поздние осложнения кровообращения

 

 

diabetes, depression, glycemia,

late complications

In this article a literature review of the evidence due diabetes and depression is pre- sented. The data that depression  in  diabetes  significantly  impairs  glycemic  control are stated. Since depression is associated development of late complications of diabetes (diabetic retinopathy, nephropathy, neuropathy, diabetic macroangiopathy).

 

 

 

 

 

Сахарный диабет (СД) представляет серьезную медико­социальную проблему в здравоохранении, что обусловлено его распространенностью, хрони­ ческим течением, развитием инвалидизирующих осложнений, таких как слепота, хроническая почеч­ ная недостаточность: риск развития слепоты и хро­ нической почечной недостаточности у больных СД в 20 и 25 раз выше (соответственно) по сравнению с лицами без диабета [1]. Значительное влияние на особенности течения и прогноз СД могут оказывать различные психологические и психопатологические состояния [2–5].

Наиболее частым аффективным расстройством, выявляемым у пациентов с СД, считается депрес­ сия. Однако следует отметить, что данные о рас­ пространенности депрессии при СД достаточно неоднозначны. Возможно, это связано с социоде­ мографической неоднородностью исследуемой по­ пуляции, методологическими проблемами, встаю­ щими перед исследователями, отсутствием в ряде исследований контрольной группы. Так, М. De Groot и соавт. в 2001 г. провели метаанализ 27 исследова­ ний в период с 1975 по 1999 г. Авторами указано, что частота депрессивных расстройств при СД значи­ тельно превышает частоту депрессии в популяции и в среднем составляет около 14,4−32,5 % [6]. Эти заключения несколько противоречат данным обзо­ ра литературы, проведенного K.D. Barnard и соавт. в 2006 г., в котором проанализированы результаты ряда исследований, изучавших распространенность депрессии среди пациентов с СД 1. Указано, что на современном этапе не представляется возможным сделать однозначный вывод о том, что депрессия чаще встречается у лиц с СД 1, чем в популяции [7]. Однако эти заключения следует рассматривать с осторожностью, так как в данном обзоре рассма­

тривались исследования с применением различных методов диагностики депрессии, исследования с ма­ лыми размерами выборок, а в ряде исследований не было контрольных групп.

При оценке распространенности депрессии среди пациентов с СД в зависимости от метода диагностики установлено, что в исследованиях с использованием специальных диагностических шкал показатель рас­ пространенности депрессий выше, нежели в иссле­ дованиях с применением клинических методов диа­ гностики депрессии.

Данные о распространенности депрессии при СД представлены в табл. 1 и 2.

Результаты проведенного анализа литературы свидетельствуют, что при использовании оценоч­ ных шкал частота выявления депрессии колеблется в пределах от 15,2 до 71,8 %, а при использовании клинических методов диагностики — от 5,8 до 27 % со­ ответственно. Следует отметить, что в исследовании, проведенном Hermanns и соавт., установлено, что при использовании оценочной шкалы ДП выявля­ лись в 33 % случаев, а при клиническом обследова­ нии этих же пациентов частота депрессии снизилась до 14,2 %. Аналогичные результаты были получены

  1. D. Stahl и соавт. в 2008 г. Выявлено, что при исполь­ зовании оценочной шкалы ДП наблюдались в 43 % случаев, а при клиническом обследовании этих же пациентов частота ДП составила 27 %.

Таким образом, анализ литературных данных сви­ детельствует о достаточно широком диапазоне часто­ ты депрессии среди пациентов с СД. Такой разброс данных может быть связан с небольшими группами исследования, использованием различных методов диагностики депрессии, а также отсутствием четкого диагностического алгоритма скрининга депрессии среди пациентов с СД.

 

 

 

 

 

Исследования с использованием

Таблица 1

Таблица 2

 

Исследования с использованием клинических

 

 

Авторы, год исследования
Количество пациентов Депрессия (%)
F. Petrak et al., 2003 [15] 313 5,8
F. Mathet et al., 2003 [16] 155 6
R. Whittemore et al., 2002 [17] 117 10
S. Kanner et al., 2003 [18] 168 12,1
S. Ali et al., 2009 [19] 6023 8
V.S. Helgeson et al., 2007 [20] 132 11,7
N. Hermanns et al., 2006 [12] 140 14,2
D. Stahl et al., 2008 [14] 415 27
 

диагностических шкал у пациентов с СД 1 и 2 типа

методов оценки у пациентов с СД 1 и 2 типа

 

 

 

Авторы, год исследования
Количество пациентов Депрессия (%)
M.M. Collins et al., 2009 [8] 2049 22,4
М. Grey et al., 2002 [9] 145 15,2
М.Е. Khamseh et al., 2007 [10] 66 71,8
D. Kozel et al., 2007 [11] 396 17,2
N. Hermanns et al., 2006 [12] 140 33
E. Meghan et al., 2009 [13] 276 38,1
D. Stahl et al., 2008 [14] 415 43

 

 

Патогенетическое   обоснование    взаимосвя­ зи депрессии и СД. Активное изучение патогенеза депрессии при СД продолжается. Большинство ис­ следователей склоняются к мнению, что к развитию депрессии при СД приводят биохимические процес­ сы, характерные для основного заболевания, либо

психосоциальные и психологические факторы, кото­

рые могут определять течение СД [21]. В патогенезе

депрессии и СД существуют общие факторы: гипер­

активность        гипоталамо­гипофизарно­надпочечни­

ковой  системы,  тканевая  гипоксия,  генетическая

предрасположенность и аутоиммунная патология.

В последнее время наиболее актуальной теорией

патогенеза тревожно депрессивных состояний счи­

тается      стресс­индуцированная          гиперактивность

гипоталамо­гипофизарно­надпочечниковой               систе­

мы  и  соответственно  гиперсекреция  кортикотро­

пин­рилизинг  фактора,  АКТГ  и  кортизола  [22,  23].

Стресс­индуцированная          гиперактивность        гипота­

ламо­гипофизарно­надпочечниковой оси приводит

к  повышенному  синтезу  кортикотропин­рилизинг

фактора, адренокортикотропного гормона и кортизо­

ла, что сопровождается снижением активности мозго­

вого нейротрофического фактора, нарушением мета­

болизма фосфолипидов, Р­субстанции и нейрокинов,

активности   NMDA­рецепторов,   усилением   токсиче­

ского влияния глутамата на нейроны и нарушением

взаимодействия  глутаматергических  и  моноаминер­

гических путей [24]. S. Boyle и соавт. (2007), обращаясь

к вопросу клинико­патогенетических соотношений

диабета и депрессии, указывают, что гиперактив­

ность симпатико­адреналовой системы у пациентов

с депрессией через активацию гипоталамо­гипофи­

зарно­надпочечниковой оси приводит к хронической

кортизолемии с последующим формированием инсу­

линорезистентности и гипергликемии [25]. Это также

подтверждает работа K. Narita и соавт. (2008), в кото­

рой установлено, что уровень тревоги и депрессии

положительно коррелирует с инсулинорезистентно­

стью [26]. Анализ частоты развития инсулинорези­ стентности при наличии депрессии свидетельствует, что депрессивное состояние увеличивает риск ин­ сулинорезистентности на 13 % у мужчин и на 6 % у женщин [27].

Кроме того, активно обсуждается теория генети­ ческой предрасположенности к развитию депрессии при СД. Эту теорию подкрепляют данные о том, что эндогенные депрессии, связанные с наследствен­ ными факторами, значимо чаще выявляются при СД 1 типа, для которого также характерна генетическая предрасположенность [28].

Существует теория развития депрессии как след­ ствия гипоксии тканей головного мозга. Эта теория базируется на фактах, подтверждающих данные о том, что гипергликемия способствует развитию когнитив­ ных нарушений как следствия диабетической энцефа­ лопатии из­за снижения диффузии кислорода [29].

Некоторые исследования рассматривают аутоим­ мунные процессы как общий патогенетический фак­ тор, связывающий депрессию и СД [30].

Несмотря на то, что патогенетическая связь СД и депрессии подтверждена достаточно большим ко­ личеством работ, однозначного ответа на вопрос, что первично — СД или депрессия, не существует. С од­ ной стороны, известно, что наличие СД способству­ ет развитию изменений в головном мозге, которые связывают с увеличением риска развития депрессии [31], с другой — при СД происходят метаболические нарушения в белом веществе мозга, включая лимби­ ческую систему, вызывающие депрессию [32]. Таким образом, до настоящего времени окончательно не выяснено: депрессия — причина или следствие пло­ хого контроля СД. Можно предположить существо­ вание реципрокных отношений — наличие депрес­ сии способствует гипергликемии, а гипергликемия приводит к усилению симптомов депрессии.

Оценка клинико­метаболических харак­ теристик СД при депрессии. Известно, что око­

 

 

 

ло 70 % пациентов с СД 1 находятся в состоянии длительной декомпенсации метаболических про­ цессов [33]. Возможно, что одна из причин, при­ водящих к декомпенсации СД, — наличие депрес­ сии. В 2000 г. M.R. Di Matteo и соавт. провели обзор 25 исследований, изучавших несоблюдение привер­ женности к лечению у пациентов соматического ста­ ционара с тревогой и депрессией в период между 1968 и 1998 гг. По результатам данного метаанализа ассоциация между тревогой и несоблюдением при­ верженности к лечению была недостоверной. В то же время связь между выявлением депрессии и несо­ блюдением приверженности к лечению была суще­ ственной и достоверной: по сравнению с пациентами без депрессии, пациенты с депрессией в 3 раза чаще не выполняли рекомендации по лечению [34].

Повышенный уровень депрессии, кроме того, может снизить когнитивные функции y пациентов с СД, что также может привести к снижению привер­ женности к лечению и препятствию к достижению адекватной компенсации углеводного обмена. Это подтверждают результаты исследования, в котором установлено, что пациенты с большим стажем диа­ бета и сопутствующей диабетической нейропатией подвержены большему риску когнитивных наруше­ ний в результате гипогликемий [35, 36]. В ряде ис­ следований выявлено, что для пациентов с СД и де­ прессией характерно несоблюдение режима питания, снижение физической активности и приверженности к лечению, что приводит к нарушению компенсации и гипергликемии [37–40]. Существует точка зрения, что некоторые пациенты с СД и депрессией значительно ограничивают физическую активность из­за опасения физических повреждений [41].

Наличие депрессии при СД ухудшает также вы­ полнение и других лечебно­профилактических ме­ роприятий. Для пациентов с депрессией характерно снижение приверженности не только к антидиабе­ тическому, но и гипотензивному и гиполипидемиче­ скому лечению в 2−10 раз [42–45]. Кроме того, дока­ зано, что при сочетании СД и депрессии выявляется больше сопутствующих соматических заболеваний, чем у пациентов без депрессии, что тоже может быть причиной снижения приверженности к лечению [46]. Таким образом, снижение приверженности к лече­ нию, возможно, один из механизмов, объясняющих связь депрессии и гипергликемии. Это подтверждает исследование, проведенное Lustman и соавт., выявив­ шее прямую корреляционную зависимость между вы­ раженностью депрессивных признаков и снижением приверженности к лечению, а также достоверную связь выраженности депрессивного состояния с по­ вышением уровня НbА1с [47]. Результаты ряда ис­ следований, проведенных в последние годы, также свидетельствуют, что сочетание депрессии и СД до­ стоверно ухудшает гликемический контроль [48–51]. Однако в некоторых исследованиях негативного вли­

яния наличия депрессии на гликемический контроль не установлено [52, 53].

Депрессия, коморбидная СД, также может быть независимым фактором риска развития гипоглике­ мических состояний [54]. Кроме того, доказано, что у пациентов с имеющимися периодическими гипо­ гликемиями достоверно  повышен  уровень  тревоги и депрессии [55, 56].

Микрососудистые  осложнения  СД  у  пациентов с депрессиями. Известно, что длительная гипергли­ кемия — фактор, который обусловливает развитие де­ компенсации СД и увеличивает риск развития микро­ сосудистых и макрососудистых осложнений [57–73].

Исходя из того, что в большинстве вышеописан­

ных исследований установлено, что наличие депрес­

сии приводит к декомпенсации углеводного обмена,

и опираясь на результаты исследования DССT, опре­

делившего, что и частота сосудистых осложнений

СД 1, и время их манифестации четко коррелируют

со степенью метаболической компенсации заболе­

вания, можно предположить наличие взаимосвязи

депрессии и частоты хронических осложнений у па­

циентов с СД 1 [74].

В  некоторых  исследованиях  определено,  что

депрессивное состояние у пациентов с СД 1 спо­

собствует не только возрастанию риска развития,

но  и  увеличению  степени  тяжести  хронических

осложнений  (нефропатия,  ретинопатия,  нейропа­

тия) [75, 76]. В исследовании Lin и соавт. доказа­

но, что у пациентов с депрессией при СД 2 типа на

36 % увеличивается риск развития микрососуди­

стых осложнений, а макрососудистых осложнений —

на 24 % независимо от демографических, клиниче­

ских и ассоциированных с диабетом факторов [77].

В 2001 г. М. Groot и соавт. проанализировали вза­

имосвязь депрессии и осложнений СД 1 и 2 типов

по результатам 27 исследований. В итоге было вы­

явлено, что наличие депрессии достоверно связа­

но с поздними осложнениями СД (диабетическая

ретинопатия,  нефропатия,  полинейропатия,  диа­

бетическая макроангиопатия) [78]. Во всех исследо­

ваниях  подтверждена  взаимосвязь  депрессивных

состояний и перечисленных выше диабетических

осложнений. Так, в одной из публикаций, вошед­

шей в анализ H. Viinamaki и соавт. (1995), обследо­

ваны 82 больных СД с диабетической нейропатией

и 115 пациентов с СД без нее. Авторами установле­

на зависимость между выраженностью депрессив­

ного состояния и наличием диабетической нейро­

патии [79]. S. Cohen и соавт. в 1997 г. выявили анало­

гичную связь между депрессией и диабетической ре­

тинопатией у большинства пациентов с СД (более чем

в 80 %) [80]. A. Carrington и соавт. в 1996 г. провели

исследование пациентов с СД, имеющих диабети­

ческую нейропатию с язвенными дефектами стоп

и ампутациями различного уровня нижних конеч­

ностей. Наиболее клинически выраженная депрес­

 

 

 

сия обнаружена у пациентов с нейропатией [81]. Следует отметить, что встречаются также работы, в которых авторы не находят связи между наличием депрессии и осложнениями диабета [82, 83].

Выводы. Имеется большое количество убеди­ тельных данных о связи СД и депрессии. Анализ ли­ тературных источников указывает на достаточно ши­ рокий диапазон частоты депрессии среди пациентов с СД. Такой разброс может быть связан с небольшими группами исследования, использованием различных методов диагностики депрессии, а также отсутствием четкого диагностического алгоритма скрининга де­ прессии среди пациентов с СД.

Несмотря на то, что патогенетическая связь СД и депрессии подтверждена достаточно большим ко­ личеством работ, однозначного ответа на вопрос, что первично — СД или депрессия, не существует.

Сочетание депрессии и СД достоверно ухудшает гликемический контроль. Известно, что существует связь между депрессией и гипергликемией. Однако окончательные механизмы взаимосвязи депрессии с гипергликемией не раскрыты.

Наличие депрессии связано с развитием поздних осложнений СД (диабетическая ретинопатия, не­ фропатия, полинейропатия, диабетическая макро­ ангиопатия).

 

 

Со списком литературы (83 источника) можно ознакомиться в редакции.

 

Поступила 25.06.2013

 

 

 

 

 

К ВОПРОСУ О РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

 

Е.Ю. Гребенчук1,  Р.В. Хурса2, А.В. Хапалюк2

 

16-я городская клиническая больница г. Минска

2Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

 

 

 

 

Обсуждаются история изучения артериальной гипертензии, проблемы ранней диагностики и современные информационные технологии и ста- тистические методы анализа, которые открывают один из возможных путей решения ранней диагностики доклинических гемодинамических на- рушений и артериальной диагностики.

 

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

артериальная гипертензия, диагностика, гомеостатические типы гемодинамики

 

 

hypertension, diagnosis,

types of homeostatic hemodynamics

In this article the history of the study of hypertension, the problem of early diag- nosis and modern information technology and statistical analysis methods, which offer one of the possible solutions to the early diagnosis of preclinical and arterial hemodynamic diagnosis, are discussed.

 

 

 

 

 

Артериальная гипертензия (АГ) — одно из самых распространенных и социально значимых заболе­ ваний, являющееся важным фактором риска сер­ дечно­сосудистых осложнений и смертности от них, поскольку представляет собой фундаментальную основу (пусковое звено) сердечно­сосудистого кон­ тинуума [4, 11, 16, 18, 30–32, 34]. Всемирная органи­ зация здравоохранения (ВОЗ) указала на высокое ар­ териальное давление (АД) как на одну из наиболее важных предупреждаемых причин преждевремен­ ной смерти во всем мире. По данным доклада ВОЗ

«Мировая статистика здравоохранения 2012 г.», каж­

дый третий взрослый человек в мире имеет повышен­ ное артериальное давление — состояние, являющееся причиной около половины всех случаев смерти от ин­ сульта и болезней сердца.

История изучения АГ, связанных с ней факторов кардиоваскулярного риска, особенностей диагности­ ки, лечения и профилактики насчитывает уже более 150 лет замечательных открытий. Впервые у человека АД было измерено Февром в 1856 г. во время ампута­ ции бедра пациенту. Оно оказалось равным 120 торр (обозначение «торр» было принято в честь Торри­ челли для обозначения давления в 1 мм рт. ст./см2).

 

 

 

Очевидно,  что  такой  «кровавый»  метод  измерения АД у человека был неприемлем для использования в широкой медицинской практике. Далее последова­ ли два открытия, которые способствовали созданию неинвазивного метода измерения АД и обеспечили прогресс  кардиологических  исследований  в  XX  в.: создание   сфигмоманометра   итальянцем   Рива­Роч­ чи в 1896—1897 гг. и открытие российским хирургом Н.С. Коротковым в 1905 г. закономерностей звуковых явлений  при  декомпрессии  плечевой  артерии.  Ау­ скультативные  феномены,  описанные  Н.С.  Коротко­ вым, были теоретически обоснованы в работах про­ фессора М.В. Яновского [8, 14]. Эти открытия легли в  основу  аускультативного  метода  определения  си­ столического (САД) и диастолического (ДАД) давле­ ния. Простой и надежный аускультативный метод Н.С. Короткова широко утвердился в клинической практи­ ке, сделав измерение АД рутинной процедурой и по­ ложив тем самым начало новой  эпохе в изучении АГ. Как  альтернатива  звуковому  способу  оценки  АД был предложен осциллографический — по осцилляци­ ям давления в манжете вначале возрастающим, а при дальнейшем  снижении  вновь  уменьшающимся.  Этот принцип использован в механокардиографе  Н.Н. Са­

вицкого и во многих современных мониторах АД [8].

Первое общепринятое название АГ — «эссенци­

альная гипертензия» -   было предложено в 1911 г.

Е. Франком для обозначения болезни, при которой

по неизвестной причине АД хронически повыше­

но  и  со  временем  прогрессирует  с  обострениями

и ремиссиями. Позднее, в 1948 г., советский ученый

Г.Ф. Ланг ввел термин «гипертоническая болезнь» как

равноценный понятию «эссенциальная гипертензия» [27].

В  настоящее  время  под  АГ  подразумевают  син­

дром повышения АД, как первичный («эссенциальная

гипертензия», «гипертоническая болезнь»), так и вто­

ричный   («симптоматическая   АГ»),   обусловленный

определенным кругом заболеваний. Согласно совре­

менной классификации Европейского общества кар­

диологов и Европейского общества гипертензии (ESC/

ESH), АГ диагностируют при уровне систолического

и/или диастолического АД, равном или превышающем

140/90 мм рт. ст. по результатам двух или более измере­

ний в медицинском учреждении. При использовании

суточного  мониторирования  АД  и  самостоятельном

измерении АД пациентом на дому верхним пределом

среднего нормального АД в период бодрствования

считают уровень 135/85 мм рт. ст. [18, 20, 38].

Среди  пациентов  с  АГ  большинство  составля­

ют лица с умеренным повышением АД. Так, в США

к концу 80­х гг. пограничная и «мягкая» АГ составляли

около 70 % всех диагностированных случаев АГ, при

этом в группе пациентов с «мягкой» АГ было отмечено

более половины всех связанных с этим заболеванием

осложнений [20].

Учитывая то, что у значительной части пациентов

с АГ имеется длительный асимптомный или малосим­

птомный период, ее  ранняя диагностика является

сложной и до конца нерешенной задачей. Актуаль­ ность ранней диагностики АГ обусловлена макси­ мальным успехом профилактических и лечебных ме­ роприятий именно на начальных этапах заболевания. Сосредоточение усилий на предупреждении АГ и кон­ троле ее течения на ранних стадиях позволило в США за 20 лет предупредить до 50 % осложнений, снизить смертность от мозгового инсульта на 70 %, от инфар­ кта миокарда на 50 %, что подтверждает перспектив­ ность затронутой проблемы [5].

Трудности диагностики АГ на ранних стадиях у молодых людей связаны не только с транзиторным характером повышения АД в начале заболевания, но и с достаточной условностью критериев повышен­ ного АД, поскольку прямая связь между уровнем АД и риском сердечно­сосудистых заболеваний (ССЗ) начинается с величины 115/75 мм рт. ст. [8, 12, 13, 17]. В популяции людей 30 лет и старше САД, превы­ шающее или равное 115 мм рт. ст., ассоциировано с 7,6 млн случаев преждевременной смерти во всем мире (что составляет 13,5 % от общего количества умерших) и с 92 млн (6 % от общего количества) утра­ ченных лет здоровой жизни (индекс DALY — disability­ adjusted life years) [32]. Кроме того, такие уровни АД были отмечены при 54 % всех инсультов, 47 % всех случаев ИБС и при 25 % остальных сердечно­сосу­ дистых заболеваний, и только половина из них была обусловлена явной АГ (согласно стандартным крите­ риям — АД ≥ 140/90 мм рт. ст.). Остальные случаи раз­ вивались при САД в пределах 115−139 мм рт. ст. Это еще раз подчеркивает значение такого понятия, как

«предгипертензия», которое в последнее время на­ чинает использоваться в клинической практике для определения огромной когорты здоровых лиц, нуж­ дающихся в активной профилактике кардиоваскуляр­ ной патологии [35].

Актуальный вопрос — «взаимоотношения» между АГ и соматоформной вегетативной дисфункцией, ранее именуемой нейроциркуляторной дистонией по гипер­ тоническому типу. Являясь разными нозологическими формами, они тем не менее имеют во многом сходные клинические признаки и патогенетические механизмы.

Термин «нейроциркуляторная дистония» (НЦД) впервые вскользь упомянул Г.Ф. Ланг [15], рассма­ тривая нейроциркуляторный синдром как состоя­ ние, предшествующее гипертонической болезни (ГБ). Иное и более широкое толкование термина дал Н.Н. Савицкий. Он предложил использовать термин

«НЦД» для обозначения невроза с преимуществен­ ным или исключительным нарушением деятельности сердца и сосудов, в противовес термину «нейроцир­ куляторная астения», концентрирующему  внимание на сердце без учета возможности нейрогенных сосу­ дистых расстройств, сопряженных с отклонением ве­ личины АД. Н.Н. Савицкий подразделил НЦД на 3 типа: гипотензивный, гипертензивный и кардиальный. Тер­ мин «НЦД» легко привился вначале в военной, а затем и в общей медицине на территории СССР. Отношение

 

 

 

к нему было различным: от позитивного до сдержан­ ного или негативного. Обособив НЦД гипертензивного типа, Н.Н. Савицкий надолго и всерьез озадачил уче­ ных и практиков поисками дифференциально­диагно­ стических отличий НЦД по гипертоническому типу от ГБ 1­й стадии. За рубежом аналогичную клиническую картину определяли термином «пограничная гипер­ тензия» [1]. Однако проспективные наблюдения за ли­ цами с НЦД по гипертоническому типу (пограничной гипертензией) показали, что АГ развивается у этих лиц нечасто. Так, S. Kooperstein (1962), наблюдая 652 чело­ века с ПГ в течение 10 лет, показал, что ГБ развилась лишь у 3 % из них, а, по данным Е.Е. Гогина (наблюдение велось в течение 5−10 лет), — в 9,6 % случаев.

Считалось, что наиболее существенными отличия­ ми НЦД от АГ являются:

более выраженное, постоянное и специфическое участие нервно­регуляторных механизмов, в частно­ сти вегетативного отдела нервной системы, в форми­ ровании клинической картины болезни;

способность организма к относительной компен­ сации и сохранение зависимости от внешних обстоя­ тельств и переутомления в течение неограниченного срока, иногда многие годы;

благоприятный прогноз, несмотря на обилие субъективных ощущений, отсутствие случаев смерти пациентов, по крайней мере, до тех пор, пока заболе­ вание протекает строго в рамках НЦД;

отсутствие убедительной тенденции к прогресси­ рующему повышению АД и его стабилизации на вы­ соком уровне;

предельная ограниченность анатомических изме­ нений даже при длительном существовании функцио­ нальных расстройств [13].

Коренные различия между данными нозологи­ ческими единицами выливаются в конечном счете в разный прогноз, определяют их разную возрастную приписку и разное сродство с сердечно­сосудисты­ ми болезнями: атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, дисциркуляторная энцефалопатия, нефро­ ангиосклероз — при гипертонической болезни; мио­ кардиодистрофия, астенические и диэнцефальные синдромы — при НЦД.

И при АГ, и при НЦД значение может иметь на­ следственно­конституциональная предрасположен­ ность, особенности  фенотипа,  формирующегося в детские и юношеские годы задолго до возникнове­ ния болезни. Существенная роль принадлежит внеш­ ним воздействиям, нарушениям здорового образа жизни, дестабилизирующим болезням и другим фак­ торам. Именно это открывает благоприятные пер­ спективы профилактики и лечения обоих заболева­ ний на ранних стадиях.

Диагностика АГ не представляет трудностей при уровне АД, постоянно превышающем границу нормы (для этого достаточно традиционного измерения АД в состоянии покоя). У лиц же с непостоянным и слабо выраженным повышением АД при отсутствии у них

характерных вторичных  изменений в  органах  дело обстоит куда сложнее [7].

Потенциально информативной для диагностики ранних стадий АГ является ортостатическая проба. Переход человека с нормальным АД в вертикальное положение сопровождается значительными изме­ нениями в работе сердца и тонуса сосудов. При этом снижение сердечного выброса крови компенсируется адекватным возрастанием периферического сопро­ тивления кровотоку. Благодаря этому АД поддержи­ вается в физиологических пределах и на стабильном уровне. Отличительная черта реакции сердечно­сосу­ дистой системы на ортостаз у лиц с АГ — увеличение АД, которое сопровождается неадекватными изме­ нениями минутного объема крови и общего перифе­ рического сопротивления. Повышение АД на первой минуте ортостаза по сравнению с горизонтальным положением может служить диагностическим крите­ рием АГ либо позволяет прогнозировать ее развитие в будущем [42]. По мнению многих авторов, ортостати­ ческая проба способствует выявлению скрытых нару­ шений регуляции сердечно­сосудистой системы и мо­ жет быть информативной при АГ [14], в частности при скрининге в широком возрастном диапазоне [29, 39].

Приведенные в литературе данные, свидетель­ ствующие о перспективности ортостатической пробы в диагностике АГ, в подавляющем большинстве случа­ ев основаны на изучении средних величин показателей в группах здоровых и больных людей. Однако исполь­ зование этой пробы для диагностики АГ у отдельного индивидуума не нашло широкого применения [6].

Существуют также различные способы ранней диа­ гностики АГ (при нормальном АД в покое и отсутствии поражения органов­мишеней) с использованием на­ грузочных проб, базирующиеся на выявлении харак­ терных особенностей реакции основных гемодина­ мических показателей на дозированную физическую нагрузку (ФН). Мнения относительно диагностической ценности проб с ФН при выявлении АГ расходятся [9]. Согласно одной точке зрения данная проба не улуч­ шает диагностику АГ по сравнению с измерением АД в покое, поскольку, несмотря более высокие абсолют­ ные показатели АД при ФН у больных АГ, прирост ве­ личин АД у них и у здоровых людей пропорционально одинаков [33]. Другие исследователи считают пробу с ФН полезной, в том числе для диагностики АГ на ран­ них стадиях заболевания [28, 36, 37, 39]. В большин­ стве публикаций приводятся данные об изменениях гемодинамики при ФН на основании анализа средних величин в исследуемых группах пациентов. В то же время критерии гипертензивной реакции отдельного индивидуума на динамическую ФН, приводимые от­ дельными авторами, сильно различаются [7].

Описанные в литературе критерии чаще всего базируются на величине АД при ФН пороговой или фиксированной мощности (обычно 100 Вт), при этом авторы, как правило, не приводят данных об их диа­ гностической эффективности относительно АГ (чув­

 

 

 

ствительность, специфичность,  ошибки  I  и  II  рода и т. п.), а также результатов сравнительной информа­ тивности величин АД при ФН и в покое [9].

Много публикаций посвящено вопросам перспек­ тивности суточного мониторирования АД (СМАД) для ранней диагностики АГ, поскольку однократная тонометрия репрезентативна только в отношении короткого промежутка времени, недостаточно точ­ но отражает его истинную величину и может дать как ложноположительные, так и ложноотрицательные ре­ зультаты. Современное оборудование для СМАД обе­ спечивает продолжительную (многочасовую) реги­ страцию АД в условиях реальной жизнедеятельности пациента неинвазивными методами с достаточной точностью для клинических целей [3, 19, 26, 40, 41]. Автоматический режим метода позволяет минимизи­ ровать ятрогенные влияния на результаты измерения АД [41] и определять уровень последнего в период ночного отдыха, дающий представление о величине АД в близких к основному обмену условиях [10]. Од­ нако интерпретация результатов мониторирования АД, как правило, не вызывает затруднений только на групповом уровне [7], тогда как у отдельного индиви­ дуума ряд параметров может выходить за пределы

«среднегрупповой» нормы, усложняя принятие диа­ гностического решения. Кроме того, основные диа­ гностические критерии АГ при СМАД («индексы на­ грузки давлением») строятся на выявлении в течение времени мониторирования повышенных величин АД, т. е. уже клинически явной гипертензии.

Принципиально новые перспективы для выяв­ ления АГ на латентной стадии (т. е. на стадии докли­ нических гемодинамических нарушений) открывает метод статистического моделирования под условным названием КАСПАД (Количественный Анализ Связей Параметров Артериального Давления) [22, 25]. При создании метода использованы основные положе­ ния теории функциональных систем П.К. Анохина [2] и возможности  современных  информационных тех­ нологий в целях извлечения диагностической ин­ формации из самой величины АД, точнее, из ряда индивидуальных величин АД, полученных обычными методами измерения в желаемом интервале времени.

Хорошо известно, что АД — интегральный показа­ тель системного кровообращения, зависящий глав­ ным образом от функционирования сердца (сократи­ тельной деятельности миокарда, частоты сердечных сокращений) и сосудов (эластичности сосудистой стенки, суммарного сопротивления кровотоку рези­ стивных сосудов) и в меньшей степени — от объема циркулирующей крови и ее вязкости. Это динами­ ческая величина, меняющаяся с каждым сердечным циклом в зависимости от потребностей организма, при дыхании (волны второго порядка), в связи с коле­ баниями тонуса сосудодвигательного центра (волны третьего порядка). Поэтому объективно характеризо­ вать кровообращение можно только последователь­ ностью  его  мгновенных  значений,  т.  е.  временным

рядом величин, полученных при неоднократных из­ мерениях. В свою очередь, временной ряд несколь­ ких параметров, образующих функциональную систе­ му, позволяет оценить  функционирование  системы не только по значениям этих параметров, но и по силе и направленности связей между ними [2].

Исходя из вышеизложенного, ряд величин АД, представленный неоднозначно зависимыми параме­ трами (систолическим — САД, диастолическим — ДАД, пульсовым — ПД, определяемым обычно по разности между САД и ДАД), рассматривался как функциональ­ ная система сердечно­сосудистого взаимодействия в процессе продвижения крови, деятельность которой характеризуют не только абсолютные значения изме­ ряемых величин АД, но и связи между его параметра­ ми. Принципиальным моментом, обусловившим при­ менение КАСПАД для функциональной диагностики гемодинамики, явилось обоснование роли пульсово­ го давления крови как переходной функции нейрогу­ моральной регуляции и системообразующего элемен­ та гемодинамики в параметрах АД, что определило его использование в качестве аргумента в линейных зави­ симостях этих параметров [25]. Необходимо пояснить, что под гемодинамикой в данном случае понимается процесс сердечно­сосудистого взаимодействия для продвижения крови. Гемодинамика как наука изучает механизмы движения крови в сердечно­сосудистой системе, которые  определяются  многообразными факторами, поэтому характеризовать кровообраще­ ние можно огромным количеством показателей, по­ лучение многих из которых достижимо лишь при сложных диагностических исследованиях и не всегда возможно в широкой медицинской практике. Кроме того, само понятие «гемодинамические параметры» имеет неодинаковый смысл в различных областях медицины: для участкового терапевта это прежде всего артериальное давление и пульс, для опери­ рующих хирургов, анестезиологов­реаниматологов необходимы сведения о центральном венозном дав­ лении, минутном объеме кровообращения и других параметрах, определение которых требует специ­ альной аппаратуры и интервенционного вмешатель­ ства, и т. д. Учитывая, что распознавание латентных (доклинических) нарушений кровообращения, явля­ ющееся основой профилактического направления в кардиологии, относится к сфере первичного звена медицинской помощи (т. е. амбулаторно­поликлини­ ческой), в качестве главного гемодинамического па­ раметра, широко доступного к исследованию, было избрано именно АД.

Итак, КАСПАД представляет собой линейную ре­ грессию параметров АД (систолического и диастоли­ ческого давления по пульсовому) в разделенном по уровням пульсового давления гемодинамическом пространстве. Результатом процедуры КАСПАД яв­ ляется индивидуальная регрессионная модель кро­ вообращения, параметры которой (коэффициенты полученных линейных уравнений) характеризуют,

 

 

 

во­первых,   дифференцированный   «вклад»   серд­ ца и «вклад» сосудов в процесс продвижения кро­ ви (коэффициент а), во­вторых, величину давления крови в области затухающей пульсовой волны (ко­ эффициент Q). Такой характер приобретает  крово­ ток в конечной части артериол. Поскольку величина коэффициента а косвенно определяет соотношение систолической и диастолической составляющих про­ цесса кровообращения, т. е. отражает участие соб­ ственно пропульсивной работы сердца в обеспечении циркуляции крови (что происходит в период систолы) и участие «периферического сердца» (главным обра­ зом обусловленное упругоэластическими свойствами сосудов) в дальнейшем продвижении крови в период диастолы, то именно она использована для класси­ фикации гемодинамических состояний (гомеостати­ ческих типов гемодинамики). Разработанная класси­ фикация отражает многообразие индивидуальных гемодинамических состояний с разными уровнями давления Q в области затухающей пульсовой волны: гармонический тип (Г) с миокардиально­недостаточ­ ным его подтипом (МН), дисфункциональные диасто­ лический (ДД) и систолический (ДС), а также погранич­ ные с дисфункциональными типы (ПД и ПС, таблица).

 

 

Гомеостатические  типы функционального состояния гемодинамики

сердечно­сосудистой системы

Обследование 2 групп пациентов (по 200 чел. каждая), одна из которых была представлена прак­ тически здоровыми молодыми людьми (21−35 лет), другая — пациентами с АГ 1−3­й степени, риск 2−4 на фоне терапии, показало, что патологические КАСПАД­ типы (самым частым был дисфункциональный диа­ столический) достоверно чаще имелись у пациентов с АГ (62,0 %), причем в сочетании с низким давлением Q (менее 70 мм рт. ст.). У здоровых лиц достоверно преобладало гармоническое кровообращение с нор­ мальным давлением Q (75−95 мм рт. ст), тогда как при АГ (даже на фоне лечения и с достигнутым целевым уровнем АД) такой тип гемодинамики имелся не толь­ ко значимо реже, но и сопровождался патологически высоким Q (более 110 мм рт. ст.). Особенно важно, что у 22,5 % здоровых молодых людей выявлены раз­ личные дисфункциональные КАСПАД­типы, сопрово­ ждавшиеся разнонаправленными патологическими изменениями Q: при диастолическом типе — сниже­ ние до величин, не отличающихся от таковых у паци­ ентов с АГ, при систолическом — резкое увеличение (до 130,3 ± 17,3 мм рт. ст.). Такие сдвиги гемодинамики у здоровых людей являются признаком адаптации ор­ ганизма к каким­то клинически латентным патологи­ ческим состояниям и процессам.

Аналогичное исследование  временных рядов величин АД, полученных в амбулаторных условиях, было проведено в иных 3 группах пациентов: у 284 практически здоровых молодых людей (средний воз­ раст 22,9 ± 1,2 лет), 244 пациентов с АГ 1−3­й степени, риск 2−4 на фоне лечения (55,2 ± 0,9 лет), и у 30 лиц с впервые выявленной АГ до начала лечения (51,9 ±

Значения показателей гемодинамических функций  

Гомеостатический тип гемодинамики
1 < a < 2; 0 < a < 1; Q < D < S Дисфункциональный диастолический
a = 1; a = 0; Q = D < S Пограничный диастоло­гармонический
0 < a1 < 1; 0 > a2 > −1; D < Q < S Гармонический
a1 ≤ 0;5; a2 ≥ −0;5; D < Q < S Миокардиально­ недостаточный подтип
 

a1 = 0; a2 = −1; D < Q = S
Пограничный систоло­гармонический
 

−1 < a1 < 0; −2 < a2 < −1; D < S < Q
Дисфункциональный систолический
 

± 1,3 лет). Результаты этого исследования полностью

 

1              2

1                      2                                                                                                                                       согласуются с ранее полученными данными о часто­ те различных типов гемодинамики по КАСПАД (неза­ висимо от измеряемых величин АД) и особенностях давления Q при них: при ДД­типе оно снижается, при ДС­типе — повышается. Дисфункциональные КАСПАД­ типы среди здоровых людей отмечены в данном ис­ следовании у 18,7 % [23].

Возможности КАСПАД могут быть использованы для анализа величин АД, полученных при СМАД. Так, в исследовании [24] получены не только сходные дан­ ные о частоте гемодинамических типов среди прак­

 

В результате исследований, проведенных с по­ мощью КАСПАД для результатов амбулаторного из­ мерения АД по Н.С. Короткову в течение 1−4 недель (не менее 7 измерений в ряду), показано, что данные типы гемодинамики существуют независимо от изме­ ряемых величин АД (как нормальных, так и отличных от принятой нормы). Частота гармонического типа убывает с возрастом от 60,9 % у молодых (до 30 лет) лиц до 38,2−35,8 % у пожилых и старых людей за счет увеличения частоты диастолического дисфункцио­ нального и пограничного с ним типов, что может быть связано с возрастающей жесткостью сосудов (старе­ ние) и увеличением частоты сердечно­сосудистых за­ болеваний в этом возрасте.

тически здоровых лиц и среди пациентов с впервые выявленной АГ, но и показано, что ДД­тип у нормо­ тензивных лиц сопряжен с повышенной жесткостью сосудов (по показателям РТТ2, dPdt, ASI, систоличе­ ского индекса площади Ssys), повышением вариа­ бельности и суточного индекса САД, величины утрен­ него подъема ДАД. По этим параметрам здоровые лица с ДД­типом статистически значимо отличались от здоровых лиц с Г­типом и не отличались от пациен­ тов с АГ. Чрезмерное снижение АД ночью (over­dipper) у здоровых было только при типах ДД и пограничном с ним ПД, а у пациентов с АГ ДД­тип был сопряжен с по­ вышенной частотой различных нарушений суточного индекса (степени снижения ночного АД). Полученные

 

 

 

в данном исследовании результаты подтверждают не­ благоприятный характер ДД­типа кровообращения как у нормотензивных, так и у гипертензивных лиц, поскольку этот тип отличается худшими параметрами гемодинамики, чем гармонический.

Приведенные данные позволяют сделать заклю­ чение, что дисфункциональные типы (по КАСПАД) у практически здоровых людей указывают на на­ личие у них латентных нарушений гемодинамики, требующих клинической интерпретации в процессе динамического наблюдения и дообследования. Это значит, что КАСПАД может служить методом диагно­ стики доклинических гемодинамических наруше­ ний и ранних стадий АГ. Данный метод диагностики не требует специальной медицинской аппаратуры, может использоваться для анализа случайных ве­ личин АД, полученных при офисных измерениях, самоизмерениях пациентами, аппаратном монито­ рировании АД и в иных исследованиях, при кото­ рых проводится неоднократная тонометрия, а для его реализации необходимо только наличие ПЭВМ

и программного обеспечения для получения линей­ ной регрессии.

Таким образом, современные информационные технологии и статистические методы анализа откры­ вают один из возможных путей решения актуальной проблемы — ранней диагностики АГ и доклинических гемодинамических нарушений. Построение простей­ ших линейных моделей по параметрам АД, в част­ ности методом КАСПАД, расширяет возможности функциональной диагностики гемодинамики: выяв­ ляет новые характеристики кровообращения (давле­ ние Q в области затухающей пульсовой волны и тип сердечно­сосудистого взаимодействия), позволяет определить индивидуальные особенности и латент­ ные нарушения гемодинамики (дисфункциональные типы). Это, в свою очередь, позволяет среди практи­ чески здоровых людей выявить контингент лиц, нуж­ дающихся в дальнейшем динамическом наблюдении и дообследовании, а у пациентов с АГ открывает пер­ спективы контроля адекватности лечения и подбора индивидуализированной  терапии.

 

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Алмазов В.А., Шляхто Е.В.,  Соколов Л.А. Пограничная ар-

териальная гипертензия. СПб.: Гиппократ, 1992. 192 с.

  1. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной си- стемы. М.: Наука, 197 с.
  2. Арабидзе Г.Г., Атьков О.Ю. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии: метод. рекомен- дации. М., 45 с.
  3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый конти- нуум // Сердеч. недостаточность. 2002; 3 (1):
  4. Бритов А.Н. Профилактика артериальной гипертензии на популяционном уровне: возможности и актуальные за- дачи // РМЖ. 1997; 5 (9): 571−576.
  5. Вилков В.Г. Ранняя диагностика артериальной гиперто- нии функциональными методами. М.: Гайнуллин, 96 с.
  6. Вилков В.Г. Суточное мониторирование артериального давления в диагностике скрытой артериальной гипертен- зии / под ред. С.А. Шальновой. Н. Новгород: Деком, 43 с.
  7. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев В.С. Артериаль- ная гипертония. Ключи к диагностике и лечению. М.: ГЭОТАР- Медиа, 868 с.: ил.
  8. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Секреты артериальной гипер- тонии: ответы на ваши вопросы. М., С. 77−154, 175−176.
  9. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин А.Л. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М.,
  10. Константинов В.В., Жуковский Г.С., Тимофеева Т.Н. Рас- пространенность артериальной гипертензии и ее связь со смертностью и факторами риска среди мужского населе- ния в городах разных регионов // Кардиология. 2001; 4: 39−44.
  11. Котовская Ю.В., Кобалова Ж.Д. Многоцентровые клини- ческие исследования по артериальной гипертонии в России: проблемы и перспективы // Сердце. 2004; 3−5: 262−266.

 

  1. Котовская Ю.В., Кобалова Ж.Д. Суточное мониториро- вание артериального давления в клинической  практике: не переоцениваем ли мы его значение? // Артер. гипертен- зия. 2004; 10 (1): 5−15.
  2. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциаль- ная гипертензия): причины, механизмы, клиника, лечение. СПб.: СОТИС, 309 с.
  3. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь. Л.: Медгиз, 495 с.
  4. Проспективное изучение вклада артериальной гипер- тензии в риск развития сердечно-сосудистых событий / С.К. Малютина [и др.] // Бюл. СО РАМН. 2003; 4: 6−10.
  5. Небиеридзе Д.В. Мягкая артериальная гипертония  // РМЖ. 1997; 5 (9): 566−570.
  6. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых забо- леваний: возможности практического здравоохранения // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2002; 1: 5−9.
  7. Пшеницин А.И., Мазур Н.А. Суточное мониторирование артериального давления. М.: МЕДПРАКТИКА-М, 216 с.
  8. Рекомендации РМОАГ/ВНОК по диагностике и лечению артериальной гипертонии (IV пересмотр),
  9. Тавровская Т.В. Велоэргометрия. СПб.: Ин-карт, 208 с.
  10. Хурса Р.В., Чеботарев В.М. Клиническая физиология крово- обращения. 2007; 4: 71−77.
  11. Xypca P.B. Количественный анализ связей параметров ар- териального давления (линейная регрессия) в функциональ- ной диагностике кровообращения // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. 2012; 4: 89−91.
  12. Хурса Р.В. Новые возможности суточного монитори- рования артериального давления (СМАД) в диагностике латентных гемодинамических нарушений / БГМУ: 90 лет в авангарде мед. науки и практики: сб. науч. тр. Вып. 2012; 195−198.

 

 

 

  1. Хурса Р.В. Пульсовое давление крови: роль в гемодинами- ке и прикладные возможности в функциональной диагно- стике // Мед. новости. 2013; 4: 13−18.
  2. Asmar , Zanchetti A. Guidelines for the use of self-blood pressure monitoring: a summary report of the first international consensus conference // J. Hypertens. 2000; 18: 493−506.
  3. Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension // Physiol. Rev. 1982; 62: 347−504.
  4. Franz I.W. Prognostic significance of blood pressure during ergometry // V 1996, Dec. 1; 48 (6): 208.
  5. Jantti P.O. Orthostatic reactions in the 85-year olds // Aging (Milano). 1992; 4: 26: 139−144.
  6. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data / Р.М. Kearney [et al.] // Lanc 2005; 365; 217−223.
  7. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review / Р.М. Kearney [et al.] // Hypertens. 2004; 1: 11−19.
  8. Lawes M., Vander Hoorn S., Rodgers A., International Society of Hypertension. Global burden of blood-pressure-related disease // Lancet. 2008; 371 (9623): 1513—1518.
  9. Lund-Johansen P. Central hemodynamics in essential hyper- tension at rest and during exercise: a 20-year follow-up study // Hypertens. 1989; 7 (6), Suppl.: S52-S55.
  1. 2007 Guidelines for the mangement of arterial hypertension / Mancia [et al.] // Eur. Heart J. 2007; 28: 1462—1536.
  2. Reappraisal of European guidelines on hypertension mana- gement: a European Society of Hypertension Task Force document /
  3. Mancia [et al.] // J. Hypertension. 2009; 27: 2121—2158.
  4. Use of graded exercise testing in assessing the hypertensive pa- tient / M.W. Millar-Craig [et al.] // Cardiol. 1980; 3 (4): 236−240.
  5. Exercise blood pressure predicts mortality from myocardial in- farction / Mundal [et al.] // Hypertension. 1996; 27: 3 (1): 324−329.
  6. European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measu- rement / E. O’Brien [et al.] // Hypertens. 2003; 21: 821−848.
  7. Palatini P. Blood pressure behaviour during physical activity // Sports. Med. 1988; 5 (6): 353−374.
  8. What is the role of ambulatory blood pressure monitoring in the management of hypertensive patients? / P.T. Gickering [et al.] // Hypert 1985; 7 (2): 171−177.
  9. How common is white coat hypertension / T.G. Pickering [et al.] // J 1988; 259: 225−228.
  10. Wielemborek-Musial K., Kaleta D., Jegier The blood pressure response to physical exertion in adults: a preliminary survey results // Przegl. Lek. 2005; 62 (Suppl. 3): 46−50.

 

Поступила 12. 09. 2013

 

 

 

 

НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ КОРРЕКЦИИ НЕЙРОСОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

 

Т.А. Чак

 

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

 

 

 

Дан критический анализ современным фармакотерапевтическим под- ходам к лечению нейрососудистых нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Определено место фармакогенетических исследований в персонализации фармакотерапии.

 

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

сахарный диабет 2 типа, нейрососудистые нарушения, фармакогенетика

 

 

type 2 diabetes, neurovascular disorders, pharmacogenetics

The critical analysis of modern pharmacotherapeutic approaches to the treat- ment of neurovascular disorders of patients with type 2 diabetes is given. A place pharmacogenetic research in personalization pharmacotherapy is defined.

 

 

 

 

 

Распространенность сахарного диабета увеличи­ вается с каждым годом, несмотря на множественные усилия, прилагаемые как со стороны врачей, так и со стороны пациентов. Затраты государства на борьбу с сахарным диабетом постоянно растут, фармацевти­ ческий рынок пополняется новейшими лекарствен­ ными препаратами, научные исследования прибли­ зили нас к полному пониманию патогенеза данного заболевания, однако все эти меры не решили суще­ ствующей проблемы. Сахарный диабет интенсивно распространяется, достигая масштабов эпидемии, становится «моложе» и тяжелее [6].

С учетом того, что фактическая распространенность заболевания в 3−4 раза превышает официально заре­ гистрированную, уже сейчас диабетом страдают около 5−6 % населения. Опасность СД заключается в тяжелых осложнениях, рано или поздно усугубляющих его те­ чение. Ранняя инвалидизация и высокая летальность обусловлены поздними сосудистыми осложнениями диабета, такими как микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатии.

В недалеком прошлом преодоление проблемы прогрессирования диабета и профилактики ослож­

 

 

 

нений сводилось к решению одной задачи: нормали­ зации и постоянному поддержанию целевого уровня гликемии. Простой и выполнимой задача кажется лишь на первый взгляд, однако реальность намного глубже. В настоящее время все чаще сахарный диабет раз­ вивается у пациентов трудоспособного возраста, не имеющих выраженных жалоб, по причине чего они не обращаются за медицинской помощью. Следователь­ но, гликемия остается неконтролируемой и незамет­ но для пациента разрушает наиболее подверженные гипергликемическому поражению клетки. К таковым относятся нейроны и шванновские клетки перифери­ ческих нервов, эндотелиальные клетки сетчатки глаза и мезангиальные клетки почек, которые не способ­ ны самостоятельно регулировать трансмембранный транспорт глюкозы [4]. Эти процессы приводят к рети­ нопатии, крайней ступенью которой является слепота, нефропатии, способной завершиться хронической по­ чечной недостаточностью, полинейропатии и ангио­ патии, обусловливающих диабетическую стопу с по­ следующей ампутацией нижней конечности.

В настоящее время для коррекции гликемии суще­ ствует большое количество препаратов, воздействую­ щих на различные этапы нарушения углеводного обме­ на. Основными являются препараты, непосредственно стимулирующие синтез инсулина или усиливающие его секрецию посредством увеличения образования аденилатциклазы, ингибирования  фосфодиэстеразы, ферментов, влияющих на количество цАМФ, актив­ ность К­ и Са­каналов (препараты сульфонилмочевины и меглитиниды), и препараты, усиливающие действие инсулина и повышающие чувствительность к нему (би­ гуаниды и тиазолидиндионы). Нельзя исключать так­ же ингибиторы α­глюкозидаз, которые способствуют уменьшению поступления экзогенных углеводов за счет нарушения их всасывания в кишечнике. При не­ обходимости для улучшения гипогликемического эф­ фекта препараты описанных групп комбинируют. Но, несмотря на обилие сахароснижающих средств и воз­ можность их комплексного применения, достигнуть полного метаболического контроля уровня глюкозы удается не всегда. Причем наблюдается тенденция ухудшения возможности коррекции гликемии с уве­ личением стажа сахарного диабета [2]. Многочислен­ ные исследования подтверждают, что более 60 % па­ циентов имеют неудовлетворительную компенсацию сахарного диабета 2 типа [2, 11, 12]. Согласно данным исследования UKPDS, эффективность терапии по мере увеличения длительности сахарного диабета 2 типа снижается. Подтверждением тому служат данные о до­ стижении целевых показателей гликированого гемо­ глобина: HbA1c < 7 % достигают около 50 % пациентов в течение 3 лет и лишь 25 % пациентов при длитель­ ности сахарного диабета 9 лет [2, 15]. Основной при­ чиной ухудшения компенсации с течением времени является прогрессирующее снижение секреторной функции β­клеток. Это приводит к необходимости на­ значения  экзогенного  инсулина  как  составляющего

комплексного лечения в комбинации с пероральны­ ми сахароснижающими препаратами либо в качестве монотерапии.  К  сожалению,  назначение  пациентам с сахарным диабетом 2 типа инсулина не всегда приво­ дит к улучшению показателей гликемии. По некоторым данным, оптимальный контроль диабета (HbA1c < 7 %) имеют 13−30 % пациентов на терапии различными пе­ роральными сахароснижающими препаратами и такое же количество пациентов — 26 % — при комбинации данных препаратов с инсулином [2, 16].

Ухудшают прогноз диабетика сопутствующее в 85− 90 % случаев ожирение либо избыточная масса тела. Ожирение приобретает пандемический размах среди всех возрастных категорий и, несмотря на множество способов его лечения, справиться удается немногим. Оно ассоциируется с множеством сопутствующих за­ болеваний: кардиоваскулярной патологией, сахарным диабетом, артериальной гипертензией, некоторыми видами злокачественных новообразований, а также синдромом апноэ во сне. Даже в отсутствие явной со­ путствующей патологии ожирение связано  с целым рядом изменений в структуре и функции сердца, про­ исходящих ввиду разрастания жировой клетчатки [6]. Если попытаться решать проблему сахарного диабета и ожирения одновременно, можно рассмотреть раз­ личные методы. Лечение сахарного диабета в таком случае включает инкретин­ориентированную  тера­ пию и использование возможностей зарождающейся бариатрической хирургии [6]. Например, в многочис­ ленных исследованиях показано, что препараты ново­ го класса — миметики инкретина (эксенатид), умерен­ но снижают массу тела в сравнении с пероральными сахароснижающими препаратами и инсулином [2].

Также в данном контексте следует упомянуть бари­ атрию — раздел медицины, занимающийся лечением ожирения. К бариатрическим операциям относятся бандажирование желудка, желудочное шунтирова­ ние, билиопанкреатическое шунтирование, различ­ ные варианты гастропластики и внутрижелудочный баллон. Перечисленные операции можно структури­ ровать и разделить на следующие группы:

рестриктивные операции, которые создают суже­ ние в области верхнего отдела желудочно­кишечного тракта и тем самым снижают количество съедаемой пищи (например, бандажирование желудка);

мальабсорбтивные операции, снижающие всасыва­ ние питательных веществ в желудочно­кишечном трак­ те (например, билиопанкреатическое шунтирование);

комбинированные операции, сочетающие оба принципа (например, желудочное шунтирование).

Тем не менее, даже бариатрическая хирургия в настоящее время не дает идеальных результатов: по данным исследования DPT, «только» 36 % страдав­ ших от сахарного диабета 2 типа на момент вмеша­ тельства сохранили нормальный углеводный обмен спустя 10 лет, в то время как в группе традиционной терапии эти цифры составили лишь 21 % и 13 % соот­ ветственно [2, 13].

 

 

 

В последнее время доказано, что даже своевремен­ ная нормализация гликемии и поддержание достигну­ того уровня не гарантируют отсутствия поздних ослож­ нений. Объяснить данное явление можно концепцией

«гипергликемической памяти» либо «метаболической памяти». Вышеописанный феномен более актуален для больных именно 2 типом сахарного диабета в связи с отсроченной постановкой им диагноза. В большин­ стве случаев данный тип диабета диагностируют лишь через 8−10 лет с момента появления первых призна­ ков заболевания, сопровождающихся гипергликемией различной степени тяжести [4]. Многие ученые задава­ лись вопросом соответствия стабильной нормальной гликемии и степени риска диабетических осложнений. Результаты исследования UKPDS (U.K Prospective Study), опубликованные в 1998 г., оказались весьма скромны­ ми: несмотря на существенное снижение риска микро­ сосудистых осложнений, значимого улучшения кардио­ васкулярного прогноза в группе пациентов с хорошим гликемическим контролем выявлено не было [6, 14].

Вышесказанное не отрицает необходимости регу­ лярного контроля гликемии в целях поддержания ее в нормальном диапазоне значений. Важным инструмен­ том для управления лечения всех пациентов с сахарным диабетом является самоконтроль гликемии (СКГ). Имен­ но на основе результатов СКГ, а также показателя глики­ рованного гемоглобина эндокринологи могут принять обоснованное решение об изменении лечения. Одно­ кратное определение уровня глюкозы крови не может служить основанием для коррекции лечения, поэтому необходимо объяснить пациенту важность регулярно­ го контроля гликемии. В соответствии с алгоритмами специализированной медицинской помощи больным СД (2011), пациентам с СД 2 типа рекомендовано про­ водить СКГ ежедневно несколько раз в дебюте заболе­ вания и при декомпенсации; на интенсифицированной инсулинотерапии — ежедневно не менее 3 раз; на пе­ роральной сахароснижающей терапии и/или базаль­ ном инсулине — не менее 1 раза в сутки в разное вре­ мя, включая 1 гликемический профиль (не менее 3 раз в сутки) в неделю; на диетотерапии — 1 раз в неделю в разное время суток [1, 9].

Для профилактики поздних осложнений диабета, помимо контроля гликемии, важными аспектами ком­ пенсации состояния является контроль еще несколь­ ких лабораторных и инструментальных показателей. Основополагающие в профилактике осложнений — коррекция дислипидемии, улучшение реологических свойств крови, контроль артериальной гипертензии с поддержанием значений артериального давления ниже, чем у пациентов, не имеющих СД. Согласно данным Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, следует строго придерживаться следующих рекомендаций. Необходимо регулярно определять и корректировать уровень креатинина в крови. Жела­ тельно ежедневно измерять уровень глюкозы в кро­ ви, а 1 раз в 3 месяца — гликированного гемоглобина.

Рекомендуется ежегодно проходить осмотр глазного дна, а также обследоваться на предмет наличия ней­ ропатии и микроальбуминурии [7].

Однако неукоснительное соблюдение всех рекомен­ даций и предписаний неизменно ведет к полипрагма­ зии, что может вызывать нежелательные последствия ввиду непредвиденных и сложно контролируемых вза­ имодействий лекарственных веществ, а также значи­ тельно снижает комплаенс пациентов. Последнее уве­ личивается в случае использования комбинированных препаратов, что психологически воспринимается паци­ ентами лучше и повышает приверженность к лечению.

Приведем пример возможной рекомендуемой схемы лечения пациента с сахарным диабетом 2 типа. После выставления диагноза СД 2 типа в зависимо­ сти от степени повышения глюкозы крови и наличия жалоб лечение может иметь некоторые особенности. В любом случае, помимо медикаментозного лечения, пациенту рекомендуется изменение образа жизни: снижение веса, увеличение физических нагрузок (плавание, пешие прогулки), отказ от курения, исклю­ чение из рациона легкоусвояемых углеводов.

Коррекция гликемии начинается с назначения препарата первого ряда — метформина. При недо­ статочном контроле гликемии к лечению добавляют препараты сульфонилмочевины либо препарат из группы глитазонов. При неэффективности принятых мер в схему лечения вводят инсулин как в качестве самостоятельного компонента терапии, так и в комби­ нации с метформином или глитазонами [7].

Однако, как уже упоминалось выше, исключитель­ ный контроль гликемии не предотвращает развития осложнений сахарного диабета. Профилактикой раз­ вития сердечно­сосудистых осложнений является строгий контроль артериального давления на уров­ не, не превышающем 130/80 мм рт. ст. Для достиже­ ния данной цели пациентам с сахарным диабетом часто приходится назначать комбинацию из несколь­ ких препаратов. Чаще всего схема включает одновре­ менное применение препаратов групп иАПФ или БРА, тиазидных диуретиков и антагонистов кальциевых ка­ налов. При недостаточном контроле артериального давления либо наличии сопутствующей сердечно­со­ судистой патологии (например, стенокардии) прихо­ дится добавлять бета­адреноблокаторы и вазодила­ таторные препараты.

Для улучшения  реологических  свойств  крови в целях как первичной, так и вторичной профилакти­ ки тромбозов пациентам с сахарным диабетом реко­ мендуется принимать аспирин. Доказано, что прием низких доз существенно снижает риск кардиоваску­ лярных событий, однако увеличивает вероятность язвообразования в желудочно­кишечном тракте. Это может потребовать назначения дополнительного лечения. В лучшем случае можно ограничиться на­ значением препаратов группы блокаторов протон­ ного насоса, например омепразола либо пантопра­ зола. В случае наличия язвы ЖКТ, ассоциированной

 

 

 

с хеликобактерной инфекцией, схема лечения расши­ ряется добавлением антибактериальной терапии.

Нередко сопутствующая сахарному диабету дисли­ пидемия несомненно требует коррекции. Препаратами выбора в данном случае являются блокаторы фермента ГМГ­КоА­редуктазы, привычно называемые статинами (аторвастатин, ловастатин, симвастатин). При гипер­ триглицеридемии лечение статинами дополняется на­ значением фибратов. Основная проблема, связанная с применением комбинации статинов и фибратов, — увеличение риска развития миопатии и рабдомиолиза. Первоначально этот эффект был выявлен, когда гем­ фиброзил применялся в комбинации с ловастатином, а затем подтвердился при назначении гемфиброзила вместе с церивастатином. Это привело к снятию цери­ вастатина с производства. Дальнейшие исследования выявили, что назначение гемфиброзила увеличивает концентрацию большинства статинов в крови за счет частичного блокирования их метаболизма. В отличие от гемфиброзила, фенофибрат использует другой ме­ таболический путь и поэтому оказывает минимальное воздействие на фармакокинетику статинов, делая при­ менение их комбинации более безопасным.

В последнее время высокую эффективность по­ казала метаболическая терапия. Ее необходимость обусловлена как частотой осложнений у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа в силу причин, описанных выше, так и профилактикой их возникновения с учетом неоднозначной эффек­ тивности приведенных в статье мер.

Отметить следует препараты, обладающие ком­ плексным патогенетическим механизмом. Биохими­ ческие основы патогенеза поздних осложнений СД включают глюкозотоксичность; активацию инсулин­ независимого полиолового пути метаболизма; неэн­ зиматическое гликирование белков с формированием конечных продуктов гликозилирования; экспрессию факторов роста, индуцированную глюкозой; актива­ цию образования цитокинов и повышение активности протеинкиназы С; истощение клеточного миоинозито­ ла; повреждение внеклеточного матрикса; нарушение клеточной пролиферации; окислительный стресс (дис­ баланс между  образованием  свободных  радикалов и защитным действием антиоксидантов); активацию липолиза и протеолиза; активацию анаэробного гли­ колиза и т. д. Также отмечается изменение адгезивных свойств клеток крови, увеличение артериального дав­ ления по причине повышенной реабсорбции натрия. Дислипидемия, характеризующаяся повышением уров­ ня триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности и понижением уровня хо­ лестерина липопротеидов высокой плотности, предо­ пределяет развитие и прогрессирование атеросклеро­ за. Финалом данных событий становится разобщение различных химических  систем  контроля  клеточного и тканевого гомеостаза, приводящее к повреждению клетки. Примером описанного дисбаланса систем слу­ жит глюкотоксичность и липотоксичность [3, 5, 8]. В

результате воздействия комплекса метаболических нарушений отмечаются не только локальные патоло­ гические изменения в состоянии базальной мембра­ ны сосудов, но и гемодинамические нарушения — ди­ латация микрососудов органов­мишеней, повышение внутрикапиллярного   гидростатического    давления и нарушение ауторегуляции капиллярного кровотока. Гемодинамические нарушения могут быть обратимы при манифестации сахарного диабета, однако дли­ тельное его течение и декомпенсация усугубляют по­ ложение, приводя к необратимым изменениям [8].

Учитывая патогенез осложнений сахарного диа­ бета, их комплексное лечение должно включать анти­ оксидантную терапию, витамины с нейротропным механизмом действия, вазоактивные препараты, ин­ гибиторы образования конечных продуктов глики­ рования (результат альтернативных патологических путей гликолиза), иммуномоделирующую терапию, стимуляторы ростковых факторов нервов, коррек­ цию электролитных нарушений. Также следует рас­ смотреть немедикаментозное лечение, включающее соблюдение рационального режима труда и отдыха, отказ от табакокурения и злоупотребления алкоголь­ ными напитками, регламентирование физической ак­ тивности и бальнеофизиотерапевтические процеду­ ры исходя из степени тяжести заболевания [10].

Антиоксидантные препараты уменьшают выра­ женность оксидативного стресса, ограничивая содер­ жание свободных радикалов, являющихся агрессо­ рами для клеточных мембран. Также антиоксиданты улучшают реологические свойства крови. В настоя­ щее время наиболее эффективным и вследствие это­ го популярным препаратом является альфа­липоевая кислота — мощный естественный антиоксидант. Ее на­ зывают «универсальным антиоксидантом» в силу спо­ собности поддерживать действие других антиокси­ дантов (витаминов С и Е, глютатиона) за счет участия в каскадном процессе восстановления глютатиона. Альфа­липоевая кислота захватывает свободные ради­ калы, улучшает эндоневральный кровоток, уменьшает агрегацию тромбоцитов, увеличивает содержание ок­ сида азота и повышает фактор роста нервов [10].

Нейротропная терапия традиционно подразумевает использование витаминов группы В: тиамина В1, пири­ доксина В6 и цианокобаламина В12. Доказано участие данных витаминов в проведении нервного импульса, обеспечении аксонального транспорта, регенерации нервной ткани, нормализации белкового обмена, вос­ становлении миелиновой оболочки и, как следствие, уменьшении неврогенной боли. Проблемы низкой био­ доступности тиамина и его разрушение тиаминазами кишечника были решены созданием его жирораствори­ мой формы — бенфотиамина. Сравнительные исследо­ вания бенфотиамина и водорастворимых соединений тиамина показали более высокую концентрацию в плаз­ ме, эритроцитах, спинномозговой жидкости, печени, периферических нервах, а также более длительную со­ хранность в организме именно бенфотиамина.

 

 

 

Возможности использования вазоактивной терапии, включающей нейропротекторный препарат депротеи­ низированный гемодериват телячьей крови, ипидакрин с ноотропным действием, гепариноид сулодексид, об­ ладающий ангиопротекторными, фибринолитически­ ми, антитромботическими свойствами, остаются  не до конца изученными, чем объясняется ограниченное их применение. Также необходимо отметить ингиби­ тор гликозилирования аминогуанидин, благоприятно действующий на эндоневральный кровоток.

Подведя небольшой итог написанному, нетрудно представить, что в рекомендации пациенту должен быть внесен перечень из 10−15 препаратов, прини­ мать которые необходимо длительно, многие — по­ жизненно. При этом, чем глубже становятся наши знания в области патогенеза и патокинеза сахарного диабета, тем шире рецептурный список.

Также следует отметить неодинаковую эффектив­ ность у различных пациентов всех перечисленных компонентов терапии, что часто удается определить методом проб и ошибок, т. е. эмпирическим назначени­ ем препаратов с ожиданием эффекта, при отсутствии которого происходят коррекция доз либо изменение тактики лечения. Возможные побочные эффекты, воз­ никающие в данной ситуации, а также потеря времени (одновременно — прогрессирование болезни) могут быть нивелированы достижениями нового и весьма перспективного направления медицины — фармакоге­ нетики. Термин «фармакогенетика» предложил Фогель

в 1959 г. Изучение генетических основ чувствительно­ сти организма человека к лекарственным средствам составляет предмет фармакогенетики. Задача клини­ ческой фармакогенетики — разработка методов диа­ гностики, профилактики и коррекции необычного от­ вета организма на действие лекарственных средств. К сожалению, в настоящий момент уровень развития фармакогенетики не позволяет создавать карты ин­ дивидуального  генетического   профиля   пациента с последующим  персонифицированным  подходом к лечению, построенным на генетической чувствитель­ ности отдельного человека к конкретным препаратам и их комбинациям. Для достижения данной цели пока нет достаточной информации обо всех генах, ассоци­ ированных с конкретными заболеваниями, и, соответ­ ственно, экспрессии этих генов в процессе лечения. Однако перспективы данной отрасли фармакологии весьма обнадеживают: в недалеком будущем откро­ ется возможность определения эффективности пре­ паратов, риска развития побочных эффектов, лекар­ ственного взаимодействия индивидуально у каждого пациента на основе генетических маркеров. Это позво­ лит решить многие насущные проблемы лечения: по­ высит эффективность терапии с минимальным риском для организма при сокращении времени на подбор препаратов и их рациональных комбинаций в каждом конкретном случае, снизит частоту полипрагмазии за счет исключения низкоэффективных у определенного индивида лекарственных средств в дебюте лечения.

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Алгоритмы специализированной  медицинской  помощи

больным сахарным диабетом / И.И. Дедов [и др.]; под общ. ред. И.И. Дедова. Вып. 5 // Сахар. диабет. 2011; 3: 4−72.

  1. Аметов А.С. Достижение двух целей терапии: контроль гликемии и снижение массы тела // РМЖ. 2009; 24: 1596—1599.
  2. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина,
  3. Браунли М. Осложнения сахарного диабета: патобиоло- гия гипергликемического поражения и возможное влияние на лечение // Осложнения сахарного диабета: патофизиология и варианты патогенетического лечения: материалы Меж- дунар. рабочей встречи экспертов / под ред. П.Дж. Торнелли. Штутгарт, С. 1−8.
  4. Дедов И.И., М.В. Шестакова. Сахарный диабет: рук. для врачей / под ред. И.И. Дедова. М.: Универсум Паблишинг,
  5. Левит Ш., Филиппов Ю.И., Горелышев А.С. Сахарный диа- бет 2 типа: время изменить концепцию // Сахар. диабет. 2013; 1: 91−102.
  6. Маньковский Б.Н. Современные принципы лечения СД: точка зрения известного ученого, основанная на данных до- казательной медицины // Здоровье Украины. 2007; 22 (1):
  7. Мохорт Т.В. Нужна ли при лечении сахарного диабета ме- таболическая терапия? // Мед. новости. 2009; 3: 30−34.
  8. Визуализация данных самоконтроля гликемии — ключ к повышению эффективности лечения пациентов с са-

 

харным диабетом / Ю.И. Филиппов [и др.] // Consilium Medi- cum. 2012; 14: 12.

  1. Холодова Е.А., Шепелькевич А.П. Клинические аспекты диабетической автономной нейропатии: пособие для практ. врача. Минск, 64 с.
  2. Glycemic control from 1988 to 2000 among S. adults diagnosed with type 2 diabetes: a preliminary report / C.E. Koro [et al.] // Diabetes Care. 2004; 27: 17−20.
  3. Saydah H., Fradkin J., Cowie С.С. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes // JAMA. 2004; 291: 335−342.
  4. Sjostrom D. Diabetes and cardiovascular  risk  factors

10 years after bariatric surgery //  New  Engl.  J.  Med.  2004; 351 (26): 2683—2693.

  1. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // 1998; 317 (7160): 703−713.
  2. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: prospective requi- rement for multiple therapies (UKPDS 49) / C. Turner [et al.] // JAMA. 1999; 281: 2005—2012.
  3. Polypharmacy with oral antidiabetic agents:  an  indica- tor of poor glycemic control / J. Willey [et al.] // Am. J. Manag. Care. 2006; 12: 435−440.

 

Поступила 15.06.2013

 

 

НОЛИПРЕЛ: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ

 

 

СОСТАВ*: таблетка Нолипрела А содержит 2,5 мг периндоприла аргинина и 0,625 мг индапамида; та­ блетка Нолипрела форте А содержит 5 мг перин­ доприла аргинина и 1,25 мг индапамида; таблетка Нолипрела Би­форте содержит 10 мг периндоприла аргинина и 2,5 мг индапамида. Содержит лактозу как вспомогательный  компонент.

ПОКАЗАНИЯ*: Нолипрел А: эссенциальная гипер­ тензия. Нолипрел форте А: эссенциальная гипертензия у пациентов, у которых артериальное давление не доста­ точно контролируется с помощью монотерапии перин­ доприлом. Нолипрел Би­форте: заместительная тера­ пия для лечения первичной артериальной гипертензии у пациентов, контроль давления у которых производит­ ся посредством комбинированной терапии с примене­ нием периндоприла и индапамида в тех же дозах.

ДОЗИРОВКА  И  СПОСОБ  ПРИМЕНЕНИЯ*:  1 та­

блетка в день, желательно утром перед едой. Пожи-

лые: 1 таблетка в сутки, Нолипрел форте А и Нолипрел

Би­форте: могут назначаться, если почечная функция

находится в норме, и после оценки реакции артери­

ального  давления.  Нолипрел  Би­форте:  креатинин

плазмы должен корректироваться с учетом возраста,

веса и пола. Почечная недостаточность: требуется

проведение частого мониторинга уровня креати­

нина и калия. Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин: не

требуется изменения дозировки;  30−60 мл/мин: мак­

симальная доза — 1 таблетка Нолипрела форте А мак­

симально;   клиренс креатинина < 30 мл/мин — прием

препарата  противопоказан.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ*:           повышенная      чувстви­

тельность к периндоприлу или любому другому ин­

гибитору  АПФ,  к  индапамиду  или  любому  другому

препарату из группы сульфаниламидов, к любому из

вспомогательных веществ. В анамнезе ангионевротиче­

ский отек (отек Квинке), связанный с приемом ингиби­

тора АПФ. Наследственный или идиопатический ангио­

невротический отек. Гипокалиемия. Тяжелая почечная

недостаточность  (клиренс  креатинина  <  30  мл/мин)

для Нолипрела форте А и Нолипрела Би­форте. Тяжелая

или  умеренная  почечная  недостаточность  (клиренс

креатинина < 60 мл/мин) для Нолипрела Би­форте.

Печеночная энцефалопатия. Нарушение функции пе­

чени. Сочетание с неантиаритмическими средствами,

вызывающими  пароксизмальную  желудочковую  та­

хикардию типа «пируэт» (см. раздел взаимодействия).

Второй и третий триместр беременности или период

лактации  (см.  раздел  фертильность,  беременность

и кормление грудью). В связи с недостаточностью те­

рапевтического опыта не следует применять у пациен­

тов на диализе и у пациентов с нелеченой декомпенси­

рованной сердечной недостаточностью.

ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ*: особые предупреждения:

комбинация с литием, калийсберегающими диурети­ ками или калиевыми солями не рекомендуется. Ней­ тропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия:

с особой  осторожностью  применение  у  пациентов с сосудистым коллагенозным заболеванием, имму­ носупрессивной терапией, у пациентов, проходящих лечение аллопуринолом или прокаинамидом, — реко­ мендован периодический мониторинг количества лей­ коцитов. Гиперчувствительность/ангионевротический отек, ангионевротический отек кишечника: прекратить лечение и установить контроль над состоянием паци­ ента до полного исчезновения симптомов. Анафилак­ тические реакции при десенситизации: использовать с осторожностью у пациентов с аллергией, проходя­ щих курс десенситизации, избегать назначения пациен­ там, проходящим иммунотерапию аллергенами из яда насекомых. Анафилактических реакций при проведе­ нии ЛПНП афереза можно избежать путем временного прекращения приема ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза и/или гемодиализа с высоко­ поточными мембранами. Беременность: прекратить лечение и начать более приемлемое альтернативное лечение. Печеночная энцефалопатия: прекратить ле­ чение. Фоточувствительность: прекратить лечение. Предосторожности при приеме: нарушение функции печени — прекратить лечение у пациентов, у которых развивается желтуха или заметно повышается уровень ферментов печени. Функциональная почечная недо­ статочность: прекратить лечение с возможным возоб­ новлением в более низкой дозировке либо только с од­ ним из компонентов; частый мониторинг уровня калия и креатинина. Вазоренальная гипертензия: лечение начинать в стационаре при постоянном мониторинге почечной функции и содержания калия. Риск артери­ альной гипотензии и/или почечной недостаточности в случае дефицита воды и электролитов у пациентов с низким артериальным давлением, стенозе почечной артерии, застойной сердечной недостаточности или циррозе печени, с отеками и асцитом: лечение возоб­ новить с более низкой дозы, постепенно ее увеличивая. При пониженном содержании натрия, особенно у паци­ ентов со стенозом почечной артерии, существует риск внезапного падения артериального давления: после восстановления удовлетворительного  объема  крови и артериального давления лечение может быть воз­ обновлено либо с более низкой дозой препарата, либо только с одним из его компонентов. Тяжелая сердечная недостаточность (IV степени) и у пациентов с 1 типом диабета: начинать лечение с низких доз и проводить под постоянным контролем врача. Стеноз аорты или митрального клапана / гипертрофическая кардиомио­ патия: принимать с осторожностью у пациентов с об­ струкцией выходного тракта левого желудочка. Атеро­ склероз: начинать лечение с низкой дозы у пациентов с ИБС или с недостаточностью мозгового кровообра­ щения. Сухой кашель. Содержание натрия: регулярный контроль. Гиперкалиемия: частый мониторинг калия в сыворотке крови при почечной недостаточности, на­ рушенной функции почек, возрасте (>70 лет), сахарном

 

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

 

 

диабете, обезвоживании, острой сердечной деком­ пенсации, метаболическом ацидозе и одновременном использовании калийсберегающих диуретиков и пре­ паратов калия. Гипокалиемия: повышенный риск у по­ жилых и/или пациентов с нарушенным или недостаточ­ ным питанием, пациентов с циррозом печени с отеками и асцитом, пациентов с ИБС, сердечной недостаточ­ ностью, пациентов с удлиненным интервалом QT.

Во всех случаях необходим более частый монито­ ринг. Содержание натрия: до начала лечения оценка содержания натрия, у пожилых пациентов и пациен­ тов с циррозом печени контроль должен проводиться еще чаще. Гиперкальциемия: прекратить лечение до тех пор, пока не будет исследована функция паращи­ товидных желез. Гиперурикемия: предрасположен­ ность к развитию подагры. Анестезия: рекомендуется прекратить прием за один день до хирургической операции. Наследственная непереносимость лак­ тозы, дефицит лактазы Лаппа или плохая абсорбция глюкозы­галактозы: не следует назначать.

Пациенты с диабетом: контроль гликемии в случае гипокалиемии. Чернокожие пациенты: более широ­ кая распространенность ангионевротического отека и, очевидно, менее эффективен в снижении давления по сравнению с нечернокожими пациентами. Дети и подростки: эффективность и переносимость не установлены. Спортсмены: может дать положитель­ ную реакцию при допинг­контроле.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ*: не рекомендуются: литий, калийсберегающие диуретики, калий (соли); с особой осторожностью: баклофен, нестероидные противо­ воспалительные препараты (включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты), противодиабетические средства, препараты, способные вызвать пароксиз­ мальную желудочковую тахикардию типа «пируэт», калийсберегающие препараты, сердечные гликози­ ды; с осторожностью: имипрамино­подобные анти­ депрессанты (трициклические), нейролептики, кор­ тикостероиды, тетракозактид, другие гипотензивные препараты, аллопуринол, цитостатические или имму­ нодепрессивные вещества, системные кортикосте­ роиды или прокаинамид, анестезирующие препара­ ты, диуретики, йодосодержащая контрастная среда, кальций (соли), циклоспорин.

ФЕРТИЛЬНОСТЬ*. БЕРЕМЕННОСТЬ И КОРМЛЕ­

НИЕ ГРУДЬЮ*: не рекомендуется во время первого триместра беременности. Противопоказан во время второго и третьего триместра беременности и в пе­ риод лактации.

ВОЖДЕНИЕ АВТОТРАНСПОРТА И УПРАВЛЕНИЕ

МЕХАНИЗМАМИ*: может быть нарушено из­за сни­ жения артериального давления, которое может про­ изойти у некоторый пациентов.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ*:  распространен- ные: гипокалиемия, парестезия, головная боль, асте­ ния, головокружение, вертиго, нарушения зрения, шум в ушах, ортостатическая или неортостатическая гипотензия,  сухой  кашель,  диспноэ,  запор,  сухость

во рту, тошнота, рвота, боли в животе, анорексия, дисгевзия, диспепсия, диарея, сыпь, зуд, макулопа­ пулезные высыпания, судороги;  нераспространен- ные: расстройства настроения и сна, бронхоспазм, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани, крапивница, реакции гиперчувствительно­ сти в основном дерматологического характера (у па­ циентов с  предрасположенностью  к  аллергическим и астматическим реакциям), пурпура, возможное ухудшение существующей острой диссеминирован­ ной красной волчанки, почечная недостаточность, импотенция, повышенное потоотделение; редкие: гиперкальциемия; очень редкие: тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, апла­ стическая анемия, гемолитическая  анемия,  анемия (у пациентов, перенесших пересадку почки, у пациен­ тов на гемодиализе), спутанность сознания, аритмия, включая брадикардию, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, стенокардия и инфаркт миокарда  (вторичный  из­за  чрезмерной  гипотензии у пациентов с высоким уровнем риска), эозинофиль­ ная пневмония, ринит, панкреатит, цитолитический или холестатический гепатит, мультиформная эрите­ ма, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса­Джонсона, фоточувствительность, острая почечная недостаточность; неизвестно: обморок, трепетание­мерцание (потенциально смертельное), печеночная энцефалопатия (в случае печеночной недостаточности), удлинение QT­интервала на ЭКГ, увеличение содержания глюкозы и мочевой кислоты в крови во время лечения, повышение уровня пече­ ночных ферментов, небольшое увеличение содер­ жания мочевины и креатинина в плазме (обратимое при  остановке  лечения),  уменьшение  уровня  калия с гипокалиемией, особенно в популяциях с высоким риском, повышение уровня калия, обычно транзитор­ ное, гипонатриемия с гиповолемией, содействующие обезвоживанию и ортостатической гипотензии.

ПЕРЕДОЗИРОВКА*.  ДЕЙСТВИЕ*:  Нолипрел  А,

Нолипрел форте А, Нолипрел Би­форте — это ком­

бинация аргининовой соли периндоприла, инги­

битора   ангиотензин­преобразующего   фермента,

и индапамида, хлорсульфамоилового диуретика,

фармакологически связанного с тиазидной группой

диуретиков. Обеспечивает дозозависимое снижение

диастолического и систолического артериального

давления как в положении лежа, так и стоя.

ФОРМА  ВЫПУСКА*:  Нолипрел  А  и  Нолипрел

форте А: 14 или 30 таблеток с пленочным покрытием

в упаковке, Нолипрел Би­форте: 14, 20, 28, 30 или

50 таблеток с пленочным покрытием в упаковке.

LES LABORATOIRES SERVIER, 50 rue Carnot, 92284

Suresnes cedex France. www.servier.com

*Полную информацию, включающую особые указа-

ния и предосторожности при приеме, можно найти в сводных характеристиках препарата, в инструк- ции по медицинскому применению.

 

 

ДИАБЕТОН MR 60 МГ: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ

 

 

СОСТАВ: Диабетон MR 60 мг, каждая делимая та­ блетка с модифицированным высвобождением содер­ жит 60 мг гликлазида.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Диабетон

МR — препарат сульфонилмочевины, понижающий

уровень содержания глюкозы в крови путем стимули­

рования секреции инсулина бета­клетками островков

Лангерганса; восстанавливает первый пик выделения

инсулина и увеличивает количество инсулина, выде­

ляемого во второй фазе в ответ на прием пищи или

глюкозы. Независимые гемоваскулярные свойства.

ПОКАЗАНИЯ: инсулинонезависимый диабет (тип

2) у взрослых, когда соблюдение диеты, физическая

нагрузка и потеря веса оказываются недостаточными

для того, чтобы адекватно контролировать уровень

глюкозы в крови.

ДОЗИРОВКА: суточная доза Диабетона МR 60 мг

может варьировать от 30 до 120 мг в сутки, т. е. от

½ до 2 таблеток, которые следует принимать внутрь

один раз в день во время завтрака, включая пожилых

пациентов и пациентов с легкой или умеренной не­

достаточностью почечной функции под пристальным

медицинским наблюдением. Одна таблетка с моди­

фицированным высвобождением Диабетон МR 60 мг

эквивалентна двум таблеткам с модифицированным

высвобождением Диабетон МR 30 мг. Таблетка с моди­

фицированным высвобождением Диабетон МR 60 мг

легко делится, что позволяет адаптировать дозировку

препарата. Пациентам с риском развития гипоглике­

мии рекомендуется начинать лечение с минималь­

ной суточной дозы 30 мг. Применение в комбинации

с   другими   противодиабетическими   препаратами:

Диабетон МR 60 мг может назначаться в комбинации с бигуанидами, ингибиторами альфа­глюкозидазы или инсулином (под строгим медицинским наблюдением).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: известная повышенная чувствительность к гликлазиду или одному из вспо­ могательных веществ, другим препаратам группы сульфонилмочевины, сульфонамидам, диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, прекоматозное состояние и диабетическая кома, тяжелая почечная или печеноч­ ная недостаточность (в таких случаях рекомендуется применять инсулин), терапия миконазолом (см. раздел лекарственные взаимодействия), кормление грудью (см. раздел беременность и кормление грудью).

ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ПРИЕМЕ: гипогли­

кемия может развиться после приема любых препа­

ратов группы сульфонилмочевины. Риск возникнове­

ния гипогликемии повышается при низкокалорийной

диете,   после   продолжительных   или   чрезмерных

физических нагрузок,  а также у пациентов с выра­

женной почечной и печеночной недостаточностью.

Иногда гипогликемия  носит тяжелый и затяжной ха­

рактер, требующий госпитализации пациента и вве­

дения ему глюкозы на протяжении нескольких дней.

Пациент должен быть проинформирован о важности

 

соблюдения диеты, регулярной физической нагрузки и регулярного контроля уровня глюкозы в крови. Эту терапию следует назначать только больным с гаранти­ рованно регулярным приемом пищи (включая завтрак). Следует соблюдать осторожность при назначении Ди­ абетона MR 60 мг пациентам с дефицитом G6PD. Вспо­ могательные вещества: не следует назначать Диабетон МR 60 мг пациентам с редко встречающимися пробле­ мами наследственной непереносимости лактозы.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ  ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:  риск

гипогликемии при одновременном приеме с ми­

коназолом   (противопоказанная   комбинация),   фе­

нилбутазоном (нерекомендуемая комбинация), ал­

коголем   (нерекомендуемая   комбинация),   другими

противодиабетическими   препаратами,   бета­андре­

ноблокаторами,  флуконазолом,  ингибиторами  АПФ,

Н₂­блокаторами,   ингибиторами   МАО,   НПВС.   Риск

гипергликемии при одновременном приеме с дана­

золом  (нерекомендуемая  комбинация),  хлорпрома­

зином,  глюкокортикоидами,  ß₂­агонистами.  Прием

антикоагулянтов и препаратов группы сульфонилмо­

чевины может привести к усилению антикоагулянт­

ного действия непрямых антикоагулянтов (варфарин)

и потребовать коррекции дозы антикоагулянта.

БЕРЕМЕННОСТЬ И КОРМЛЕНИЕ ГРУДЬЮ: бе­

ременность: перейти с пероральной гипогликемиче­

ской терапии на инсулин рекомендуется до зачатия

или сразу после того, как факт беременности подтвер­

дился; кормление грудью: препарат противопоказан.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: гипогликемия, желудоч­

но­кишечные расстройства, в том числе боль в животе,

тошнота, рвота, диспепсия, диарея и запоры; редко:

гематологические изменения (анемия, лейкопения,

тромбоцитопения, гранулоцитопения); повышение

уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, щелочная

фосфатаза),  гепатит  (изолированные  случаи);  при

возникновении   холестатической   желтухи   следует

прекратить прием препарата; возможны преходя­

щие нарушения зрения, особенно в начале лечения;

очень редко: нарушения со стороны кожных покровов

и подкожной ткани: сыпь, зуд, крапивница, эритема,

макуло­папулезные высыпания, буллезные реакции;

эффекты, связанные с группой сульфонилмочевины:

эритроцитопении,   агранулоцитоза,   гемолитической

анемии,  панцитопении  и  аллергического  васкулита,

повышения уровня печеночных ферментов, наруше­

ния работы печени (холестаз, желтуха) и гепатит, кото­

рые проходили после прекращения приема сульфо­

нилмочевины, хотя в отдельных случаях приводили

к печеночной недостаточности.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:   гипогликемия. Симптомы ги­

погликемии умеренной тяжести, без потери сознания

или признаков нейрологических расстройств должны

устраняться приемом углеводов. Тяжелые гипоглике­

мические эпизоды требуют внутривенного введения

глюкозы и наблюдения врача.

Журнал «Лечебное дело» № 6 за 2011 год

МИКРОАЛЬБУМИНУРИЯ — УПРАВЛЯЕМЫЙ ФАКТОР

РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Т.А.Нечесова

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Термин «микроальбуминурия» (МАУ) впервые предложил H.Keen, сообщивший новый в 1963 г., что он разработал метод, позволяющий определить микродозы альбумина в моче, которые не определялись доступным (в частности сульфосалициловыми) методами [1]. H.Keen считал, что он предложил метод, позволяющий выявить патологию почек на ранних субклинических стадиях. Через 15 лет G.F. Watts и A.S. Hutchison доказали, что МАУ выявляется у пациентов с сахарным диабетом (СД) и артериальной гипертензией (АГ) и свидетельствует о раннем поражении почек. Однако длительное время МАУ определяли лишь для диагностики диабетической нефропатии [29].

Внедрение в клиническую практику качественных, используемых преимущественно для скрининга, и количественных методов выявления МАУ позволило по новому оценить данный лабораторный тест [16 ].

Определение. Микроальбуминурия — повышение экскреции с мочой альбумина в пределах 30−300 мг/сутки или 20−200 мкг/мин. Определение МАУ можно проводить в суточной или утренней порции мочи. В последние годы в Европейских странах все чаще стали определять МАУ по показателю отношения альбумин/креатинин в случайной порции мочи, что более удобно при обследовании большого количества пациентов, так как избавляет их от необходимости сбора суточной или ночной мочи. В норме это соотношение должно быть менее 22 мг/г для мужчин и менее 31 мг/г для женщин [18].

Распространенность микроальбуминурии. В настоящее время наши представления о частоте встречаемости МАУ в популяции в целом и при отдельных заболеваниях значительно расширились благодаря закончившимся крупным исследованиям.

Наиболее подробный анализ распространенности МАУ был выполнен в крупном популяционном исследовании NHAHES III, в которое было включено 14 622 человека в возрасте от 20 до 80 лет. Все участники были разделены на 4 группы: пациенты без СД и без АГ, пациенты с АГ без СД, пациенты с СД. Кроме этого в каждой группе показатели МАУ оценивали в возрастном аспекте с 20 до 80 лет с шагом в 10 лет. [25]. По данным исследования NHANES III в целом в популяции людей, находящихся на амбулаторном наблюдении, МАУ встречается в 8,3% случаев, у пациентов с СД — 28,1%, при АГ — 12,8% [25]. Была отмечена четкая связь МАУ с возрастом, начиная с 40 лет. Результаты данного исследования показали, что для выявления одного пациента с МАУ необходимо обследовать 3 пациента с СД, 7 пациентов — с АГ, 6 пациентов старше 60 лет или 25 практически здоровых лиц [20].

В исследовании Microalbuminuria in the population third national Health and Nutrition Examination Survey изучали распространенность МАУ у лиц без СД. В исследовании было включено 22 244 детей и взрослых. Установлено, что у лиц, не имеющих СД и АГ, МАУ встречается в 5.1% случаев, у пациентов с АГ — 16% случаев, а при СД — в 28,8% случаев [1].

В исследовании TaKahata, проведенном в Японии на популяции старше 40 лет, МАУ была выявлена у 13,7% участников. Уровень МАУ был связан с СД, АГ и гиперурикозурией [3]. В исследовании Prevention of Renal and Vascular End Stagy Disease проведенном в Голландии, у 12% лиц, считавших себя здоровыми, была обнаружена МАУ. Было установлено, что уровень МАУ зависел от массы тела, окружности талии и уровня артериального давления (АД) [1].

Микроальбуминурия и факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании GUBBIO, в которое включали 1 567 лиц в возрасте от 45 до 64 лет, исходно не имеющих СД и МАУ, были проанализированы факторы, способствующие ее появлению. Показано, что при увеличении индекса массы тела (ИМТ) на 4 кг/м2 вероятность появления МАУ увеличилась в 1,83 раза у мужчин и в 1,33 раза у женщин [13].

В исследовании DESIR было доказано, что увеличение окружности талии также влияет на появление МАУ [8]. Существует точка зрения, что при абдоминальном ожирении бурые адипоциты продуцируют гормоны, обладающие «органотоксическим» действием и в том числе индуцируют дисфункцию эндотелия [4,10]. При увеличении в сыворотке крови лептина увеличивается экскреция альбумина с мочой даже при нормальном АД. При увеличении в плазме концентрации адипонектина (медиатора, который уменьшает влияние гиперинсулинемии и гиперлептинемии), напротив, снижает уровень МАУ [29,37].

В исследовании MONICA — Augsburg Survey установлено, что общая жировая масса не отличалась в группах лиц с МАУ и без нее, однако в последней группе окружность талии была на 4 см меньше по сравнению с группой с МАУ [1].

Таким образом, анализ проведенных исследований, свидетельствует, что абдоминальное ожирение приводит к увеличению экскреции альбумина с мочой. Среди других сердечно-сосудистых факторов риска, повышающих вероятность развития МАУ, следует отметить гипергомоцистеннемию и гиперурекемию [3,29].

Микроальбуминурия при артериальной гипертензии.

Повышение АД является одной из наиболее значимых в популяции детерминат МАУ [21,31]. В уже упоминавшемся регистре NHANES III впервые было показано, что даже при повышенном нормальном АД (130−139/85−89 мм рт.ст. ) вероятность появления МАУ увеличивается в 2,13 раза по сравнению с лицами, имеющими нормальное АД [11]. В работе Knigbt EL с соавторами показали, что увеличение среднего АД на 10 мм рт.ст. увеличивает риск появления МАУ в 1,41 раза, систолического АД — в 1,27 раза, диастолического — в 1,29 раза [26]. Одним из предрасполагающим фактором возникновения МАУ является пульсовое АД. При изолированной систолической гипертензии риск развития МАУ увеличивается в 4,95 раза, а при повышении пульсового давления на каждые 15 мм рт.ст. риск МАУ возрастает в 1,71 раза [12]. Благодаря исследованиям последнего десятилетия, получено научное объяснение данного фактора. Доказано, что высокое пульсовое давление характеризуется увеличением индекса аугментации и скорости пульсовой волны. В исследовании I-TOPP (Iapanese trial on the prognostic implication of pulse wave velocity) было доказано, что повышение систолического АД на 10 мм рт.ст. повышает риск развития МАУ в 1,24 раза, а ускорение скорости пульсовой волны на 2 м/с повышает риск развития МАУ в 1,21 раза [1]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что в развитии МАУ при АД имеет значение гемодинамические факторы, которые вызывают гидродинамические повреждения органов-мишеней в том числе клубочков почки [1,3].

Вместе с тем очевидно, что при сочетании АГ с другими сердечно-сосудистыми факторами, такими как абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, курение, вероятность развития МАУ возрастает [3].

Микроальбуминурия при сахарном диабете 2 типа.

МАУ может быть выявлена при первом обращении пациента СД 2 типа к врачу. В регистре NHANES III было показано, что распространенность МАУ оказалась наибольшей именно при СД 2-го типа — 28,8% [25]. Г.П.Арутюнов с соавторами проанализировал 14 исследований, изучавших распространенность МАУ у пациентов с СД 2 типа в различных генетических популяциях. Авторы пришли к выводу, что разные генетические популяции имеют примерно одинаковый масштаб МАУ, а московская популяция идентична европейской [1].

Следует отметить, что разброс продолжительности заболевания СД во многих исследованиях составляет от 0 до 15 ± 7,3 что еще раз подчеркивает, что у многих пациентов МАУ выявляется уже при первом обращении к врачу [1,3]. При отсутствии лечения экскреция альбумина постоянно повышается в темпе, соответствующем примерно 15% в год, что приводит к появлению протеинурии через 8−10 лет, а также увеличивает риск развития ИБС, инсульта. По мнению ряда авторов МАУ отражает не только структурное изменение почечных клубочков при СД 2− го типа, а является маркером повышенной проницаемости эндотелиальных клеток для альбумина и проявлением системного повреждения микрососудистого русла. [1,3, 20,33].

Микроальбуминурия и дисфункция эндотелия.

                Выявление МАУ у пациентов с ожирением, при высоком нормальном АД без сопутствующего СД свидетельствует о том, что данный лабораторный тест отражает самые ранние изменения в сосудистой стенке. Подтверждением этой точки зрения является работа C. Ferric с соавт., в которой показано, что у пациентов с ожирением увеличивается экспрессия плазменных маркеров эндотелиальной дисфункции — растворимого Е — селектина, молекул адгезии iCAM и vCAM-1 [19]. В другой работе, изучалась, частота выявления МАУ у молодых пациентов с коротким анамнезом повышения АД. В группе пациентов с МАУ были отмечены повышенные концентрации молекулы адгезии iCAM и vCAM-1[14]. Подтверждением того факта, что возникновение МАУ свидетельствует, о генерализованных нарушениях функции эндотелия являются данные функциональных проб, отражающих ухудшение эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с повышенной экскрецией альбумина [5,32,33]. В 2006 г. появилось сообщение группы авторов, в котором отмечалось, что при наличии МАУ выявляются структурные изменения эндотелиоцитов, в частности снижается объем гликокаликса [31].             Полученные данные послужили основанием предположить, что лабораторный тест на МАУ может быть использован для оценки вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений.

Микроальбуминурия и сердечно-сосудистый прогноз.

                В настоящее время МАУ рассматривается как один из важных самостоятельных предикторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений [1,2,3]. Во-первых, доказано, что МАУ часто сочетается с поражением органов-мишеней при АГ: у пациентов с повышенной экскрецией альбумина гипертрофия левого желудочка выявляется в 55% случаев, гипертоническая ретинопатия в 69% [9.]. Во-вторых, наличие МАУ повышает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с АГ. В проспективном исследовании, в котором в течение 10 лет наблюдали за 2085 пациентами с АГ, с первой степенью было показано, что наличие МАУ при исходном обследовании повышало риск развития ИБС в 4 раза [24]. В исследовании Epic-Norfolk (European Prospective Investigation info Cancer), в котором наблюдали за 22 368 лицами в возрасте от 40 до 79 лет, было доказано, что наличие МАУ у здоровых лиц повышает вероятность развития ИБС в 1,36 раза [38]. В-третьих, накопилась достаточная доказательная база, свидетельствующая о том, что МАУ является одним из наиболее достоверным маркером риска неблагоприятных исходов при ИМ и инсульте. В 2001 г. Berton G и соавт. опубликовали результаты своих наблюдений за пациентами с острым ИМ, в которых показали, что наличие МАУ увеличивает риск смерти в течение первых суток в 3,6 раза, на третьи сутки — в 4,9 раза и на седьмые — в 4,6 раза [7]. Важно подчеркнуть, что наличие МАУ увеличивает риск развития осложнений при ИМ: отека легких в 5 раз, желудочковых аритмий в 4 раза [60]. Смертность при выявлении МАУ у пациентов с ИМ возрастает в 10 раз, а при инсульте — в 7 раз [28,35].

Доказательная база о роли МАУ как достоверного предиктора неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов постоянно расширяется. Показано, что если МАУ выявляется в течение первых. 15 минут после хирургических вмешательств, травмах или ожогах, риск осложнений и смерти значительно возрастает [23].

Таким образом, МАУ — один из наиболее важных маркеров высокой вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности (рисунок)

Возможность медикаментозной коррекции микроальбуминурии.

                В рекомендациях EOHA/EOK 2007 г. отмечено, что выявление МАУ требует обязательного назначения пациентам блокаторов ренин-ангиотензиновой системы [18]. Данная лечебная тактика аргументирована с одной стороны доказанной гиперактивностью РААС, приводящей к дисфункции эндотелия и повышенной экскреции альбумина с мочой, с другой стороны — результатами контролируемых рандомизированных клинических исследований.

В исследовании PREVEND — IT изучалась влияние лечения фозиноприлом и правостатином на снижение смертности от сердечно-сосудистых осложнений у лиц с нормальным АД и уровнем общего холестерина, но имеющих МАУ. 854 пациентам с уровнем МАУ от 15 до 300 мг/24ч в течение 46 ± 7 мес. назначали указанные препараты, каждый из которых имел группу контроля (2 х 2 факториальный протокол исследования) [17]. Назначение фозиноприла сопровождалось достоверным снижением уровня МАУ на 33,5% от исходного уровня. В контрольной группе такого эффекта не было отмечено. В данном исследовании впервые было доказано, что снижение МАУ ассоциировалось с уменьшением частоты сердечно-сосудистых осложнений на 40% [2,17].

В исследовании MICRO-HOPE [71] изучали влияние рамиприла у пациентов с СД 2-го типа, АГ и хотя бы еще одним фактором риска ССО. 31,9% пациентов в исходном состоянии имели МАУ. Прием рамиприла не только снижал уровень МАУ, но и на 24% уменьшал риск развития диабетической нефропатии по сравнению с группой плацебо [22].

В исследовании TRENDY на небольшой группе пациентов (96 человек) с умеренной АГ и СД 2-го типа (терапия диетой) сравнивали эффект рамиприла и телмисартана на функцию почечного эндотелия и величину экскреции альбумина. Доказана, что на ранних стадиях почечной дисфункции эффект телмисартана был выше чем у рамиприла [1].

Самым крупным исследованием доказавшим возможность влияния антигипертензивной терапии на регресс МАУ было исследование ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation).

Целью исследования ADVANCE было изучение раздельного и совместного влияния интенсивной антигипертензивной и сахароснижающей терапии на риск развития макро-и микрососудистых осложнений у пациентов СД 2-го типа.

Для достижения целевого уровня АД < 130/80 мм рт.ст. в группе интенсивного лечения использовался комбинированный препарат нолипрел, в состав которого входят периндоприл и индапамид — ретард. Интенсивное снижение глюкозы до уровня HbAEc < 6,5% достигалось путем добавления к стандартной сахароснижающей терапии гликлазида замедленного высвобождения.

Первичная конечная точка оценивалась по основным макро- и микрососудистым событиям. К макрососудистым событиям относили: смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Основные микрососудистые осложнения — это впервые развившаяся или прогрессирующая нефропатия (развитие макроальбуминурии, повышение в два раза уровня креатинина в сыворотке крови не менее чем до 200 ммоль/л, потребность в гемодиализе или смерть вследствие заболевания почек) или ретинопатия (развитие пролиферативной ретинопатии, макулярный отек, слепота, обусловленная сахарным диабетом, фотокоагуляция сетчатки).

Период активного наблюдения составил в среднем 4,3 года.

Результаты, полученные в исследовании ADVANCE, свидетельствуют о том, что регулярный прием пациентами с сахарным диабетом фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида ретард снижает риск серьезных макрососудистых и микрососудистых осложнений, независимо от исходного уровня АД или сопутствующего применения другого профилактического лечения, назначаемого данным больным. Доказано, что данная комбинация замедляет прогрессирование поражения органов-мишеней при СД 2-го типа. Особенно убедительно это продемонстрировано по снижению на 21% частоты развития микроальбуминурии и предотвращению прогрессирования макроальбуминурии. Полученные результаты имеют важное практическое значение, так как прогрессирование почечной недостаточности приводит к преждевременной смерти пациентов с сахарным диабетом [6].

Полученные данные позволили авторам исследования ADVANCE сделать вывод, что терапия нолипрелом форте в течение 5 лет позволит предотвратить 1 тяжелое сосудистое осложнение на 66 пролеченных больных и 1 почечное осложнение на 20 пролеченных пациентов.

В исследовании НИКА (НолИпрел форте АÒ Как терапия первого выбора у пациентов с сАхарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией), проведенном у пациентов с СД 2-го типа с неконтролируемым уровнем АД у 38% пациентов в исходном состоянии уровень МАУ был повышен. Лечение нолипрелом форте в течение 6 месяцев привело к снижению данного показателя у 68% пациентов [4]. В клинических исследованиях, в которых пациентам с СД 2 типа в сочетании или без АГ назначали ингибиторы АПФ или cартаны, было доказано, что снижение МАУ достоверно сопровождалось выраженным нефропротективным эффектов [1,3,6]. Однако анализ этих исследований, проведенный L.Ruilope, G. Mancia, выявил, что только в исследовании ADVANCE уменьшение осложнений со стороны почек ассоциировалось со значительным снижением уровня сердечно-сосудистой и общей смертности (на 18% и 14% соответственно p = 0,027, 0,025). Результаты данного анализа были доложены на Европейском конгрессе по гипертонии в Осло в 2010 г.

Таким образом, в настоящее время продолжаются накапливаться клинические данные, доказывающие, что блокада РААС существенно влияет на уровень МАУ, не только уменьшая экскрецию альбумина с мочой но и снижает риск развития ССО [1,2,3,4,6].

В 2003 г. эксперты европейского общества по АГ включили определение МАУ как обязательный метод обследования всех пациентов с повышенным АД. Качественные и количественные методы определения МАУ позволяют оценить частоту выявления этого феномена при скрининговых обследованиях, а также оценить прогноз течения АГ и значительно улучшить его путем медикаментозного лечения.

Несмотря на то, что согласно Европейским и национальным рекомендациям по АГ тест на МАУ является обязательным при обследовании пациентов с повышенным АД, в нашей республике он выполняется крайне редко. По данным исследования BP-CARE (Blood pressure control and cardiovascular risk profile in hypertensive patients from central and eastern European), в которое было включено 7 860 пациентов с АГ из 9 стран Восточной Европы, в Беларуси менее 1% пациентов с АГ проходят тест на МАУ [15].

Микроальбуминурия — управляемый фактор риска ССО, влияя на который, мы можем существенно улучшить долгосрочный прогноз у пациентов с АГ, СД. В связи с этим обследование на наличие МАУ должно стать обязательной для всех пациентов с АГ и СД.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Арутюнов Г.П. Терапия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. — М.; «ГЭОТАР-Медиа», 2010.
  2. Либов И.А., Уразовская И.Л. Микроальбуминурия — один из лабораторных маркеров или важный фактор прогноза сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертонии (по материалам исследования PREVEND-IT) // Медицинские новости. — 2005. — №3. — С.45 — 47
  3. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В., Сагинова Е.А. Микроальбуминурия — интегральный маркер кардиоренальных взаимоотношений при артериальной гипертензии // Consilium medicum — 2007. -№5. — С.26−32.
  4. Нечесова Т.А., Шепелькевич А.П., Горбат Т.В. Эффективность антигипертензивной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Результаты исследования «НИКА» (НолИпрел форте А Как терапия первого выбора у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией // Лечебное дело. — 2011. -№2. — С.46−50.
  5. Сагинова Е.А., Федорова Е.Л., Фомин В.В. и др. Формирование поражения почек у больных ожирением // Тер.архив. — 2005. — №5. — С.36−41.
  6. ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomized controlled trial // Lancet. — 2007. — September 2: DOI: 10.1016/SO140−6736(07)61303—61308
  7. Berton G, Cordiano 11, PalmieriR et al. Microal­buminuria during acute myocardial infarction. A strong predictor Jor 1-year mortality // Eur Heart J. — .2001. -Vol.22. — P.1466 — 1475.
  8. Bonnet F, Marre M, HalimiJM et al. Waist circum­ference and the metabolic syndrome predict the development of elevated albuminuria in non-dia­betic subjects: the DESIR Study. // J Hypertens. — 2006. — Vol. 24 (6). — P. 1157− 1163.
  9. Cerasola G, Cottone S, Mule G et al. Microalbu­minuria, renal dysfunction and cardiovascular complication in essential hypertension. // J Hypertens. −1996. — Vol.14 (7). — P.915. −920.
  10. Chang Y, Yoo T, Ryu S et al. Abdominal obesity, systolic blood pressure, and microalbuminuria in norm.otensive and euglycemic Korean men. // Int J Obes (Lond). — 2006. — Vol.30(5). — P. 800−804.
  11. ChobanianAV, Bakris GL, Black FIR et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: The JNC VI Report. // JAMA. — 2001. — Vol. 289. — P.2560—2571.
  12. 12. Ciritlo M, SteUato D, Laurenzi M et al. Pulse pres­sure and isolated systolic hypertension: association with microalbuminuria. The GUBBIO Study Collabo­rative Research Group // Kidney Int. — 2000. — Vol. 58 (3). — P.1211—1218.
  13. Cirillo M, Senigalliesi L, LaurenziM et al. Microalbuminuria in nondiabetic adults: relation of blood pressure, body mass index, plasma cholesterol levels, and smoking: The Gubbio Population Study // Arch intern Med. — 1998. — Vol.158 (17). — P. 1933—1939.
  14. Cottone S, Mule G, Nardi E et al Microalbumin­uria and early endothelial activation in essential hypertension.// Hum Hypertens. — 2006. — Vol.36. — P.115−118.
  15. Grassi C,.Cifcova R, Lanrent S.et al. Blood pressure control and cardiovascular risk profile in hypertensive patients from central and eastern European countries results of the BP-CARE study // European Heart J. — 2011. — Vol. 32(2). — P.218−225.
  16. De Jong PE, Brenner BM. From secondary to primагу prevention of progressive renal disease: the case for screening/or albuminuria // Kidney Int . — 2004. — Vol.66. — P.2109 — 2118.
  17. Diercks GFJanssen WM, van BovenAf et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a trial of prevention of cardiovascular and renal dis­ease with fosinopril and pravastatin in nonhyper-tensive, nonbypercholesterolemic subjects with microalbuminuria (the Prevention ofREnal and Vascular ENdstage Disease Intervention Trial (PRE-VEND IT) // Am f Cardiol. — 2000. — Vol.86. — P.635 — 638.
  18. European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. — 2008. — Vol 21. — P.1011—1053.
  19. Ferri C, Desideri G, VolentiM et al. Early upregulotion of endothelial adhesion molecules in obese hypertensive men. // Hypertension. — 1999. — Vol. — 34(4). — P. 568−573.
  20. Garg AX, Kiberd BA, Clark WF et al. Albuminuria and renal insufficiency prevalence guides popula­tion screening: results from the NHANES III // Kidney Int. −2002. — Vol. 61. — P. 2165− 2175.
  21. Gerber LM, Sbmukter C, Alderman MH. Differ­ences in urinary albumin excretion rate between normotensive and hypertensive, white and nonwhite subjects // Arch Intern Med. — 1992. -Vol. 152. — P.373− 377.
  22. Gertsein HC; Bosch f Pogue J et al. Rationale and V desigbn of a large study to evaluate the renal and cardiovascular effects of an ACE inhibitor and vita­min E in high-risk patients with diabetes: the MICRO-HOPE study // Diabetes Care. −1996. — Vol.19. — P.1225 — 1228.
  23. Gosling P, Czyzf, Nightingale P, Manji M. Microalbuminuria in the intensive care unit: Clin­ical correlates and association with outcomes in 431 patients // Crit Care Med. — 2006. — Vol. 34. — (8). — P. 2158 — 2166.
  24. Jensen JS, Feldt-Rasmussen BE, Strandgaard S et al. Microalbuminuria is associated with a fourfold ncreased risk of ischemic heart disease among hypertensive patients // Ugeskr Laeger . — 2002. . — Vol. 164(/32). — P. 3773 — 3777.
  25. Jones CA, Francis ME, EberhardtMS et al. Microal­buminuria in the US population: third National Health and Nutrition Examination Survey //Am J Kid­ney Dti. — 2002. — Vol. 39. -P.445−459.
  26. Knight EL, Kramer HM,Curhan GC. High-normal v blood pressure and microalbuminuria // Am f Kidney Dis. — 2003. — Vol. 41. — P. 588−595.
  27. Konta T, Hao Z, Abiko H et al. Prevalence and risk factor analysis of microalbuminuria in fapanese general population: the Takahata study // Kidney Int. — 2006. — Vol.70. — P.751−756.
  28. Lekatsas I, Koulouris S, Triantafyllou К et al. Prognostic significance of microalbuminuria in non-diabetic patients with acute myocardial infarction // Int J Cardiol. — 2006. — Vol.106 (2). — P.218 — 223.

29. MetclafP, Baker J, Scott A et al. Albuminuria in people at least 40 years old: effect of obesity, hyper­tension and hyperlipidemia. // Clin Chem. — 1999. — Vol.38. — 1802 — 1808.

30 Mogensen СЕ. The kidney in diabetes: how to con­trol renal and related cardiovascular complications. // Am J Kidney Dis. — 2001. — Vol 37. — P.2 — 6.

  1. Nieuwdorp M, Mooij HL, Kroon J et al Endothelial glycocalyx damage coincides with microalbumin­uria in type 1 diabetes // Diabetes. — 2006. -Vol.55 (4). -P. 1127—1132.
  2. Ochodnicky P, Henning RH, van Dokkum RP, de Zeeuw D. Microalbuminuria and endothelial dys­function: emerging targets for primaty prevention of end-organ damage // Cardiovasc Pharmacol. — 2006. — Vol. 47 (Suppl 2). — P.151− 162.
  3. Pedrinelli R, Giampietro O, CarmassiF et al Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension // Lancet. −1994. -Vol. 344. -P.14−28.
    1. Shankar SS, Steinberg HO. Obesity and endothe­lial dysfunction.// Semin Vase Med. — 2005. — Vol.5. — P.56 — 64.
  4. SzczudlikA, Turaj W. SlowikA, StrojnyJ. Microal­buminuria and hyperthermia independently pre­ dict long-term mortality in acute ischemic stroke patients // Acta Neurol Scand. −2003. -Vol.107. — P.96−101.
  5. TsakirisA, Doumas M, Lagatouras D et al. Microalbuminuria is determined by systolic and pulse pressure over a 12-yearperiod and related to peripheral artery disease in normotensive and hypertensive subjects: the Three Areas Study in Greece (TAS-GR) // Angiolog. — 2006. — Vol. 57 (3). — P.313−320.
  6. Tsioufis C,DimitriadisК, ChatzisD et al. Relation of microalbuminuria to adiponectin and augment­ed C-reactiveprotein levels in men with essential hypertension. // Am Cardiol. — 2005. -Vol.96 (7). — P. 946−951.
  7. Yuyun MF\ Khaw KT, I.uben R et al. A prospective study of microalbuminuria and incident coronary heart disease and its prognostic significance in a British population: the EPlC-Norfolk study // Am f Epi­demiol. — 2004. -Vol. 15. — P.:284−93.

 

Системное воспаление и картина крови у пациентов с инфекционным эндокардитом на протяжении года после операции при различных принципах 3

послеоперационного лечения

Суджаева С.Г.

РНПЦ «Кардиология»

Целью работы явилось проанализировать картину крови, ее связь с системным воспалением у пациентов с инфекционным эндокардитом с различными схемами лечения на протяжении года после операции хирургической коррекции клапанной патологии сердца.

Материал и методы

В исследование включены 55 больных инфекционным эндокардитом (ИЭ), находившихся на стационарном лечении в кардиохирургических отделениях ГУ РНПЦ «Кардиология» в 2009 — 2010 г.г., которым была выполнена хирургическая коррекция клапанных пороков сердца.

В исследование включались больные ИЭ в активной фазе заболевания. Диагноз ИЭ устанавливался в соответствии с общепринятыми критериями при наличии положительной гемокультуры и (или) эхокардиографических подтверждений поражения клапанов сердца [8].

Критериями исключения набора больных являлись:

  1. Терапия оральными антикоагулянтами до операции.
  2. Протезный эндокардит.
  3. Отсутствие активного воспалительного процесса.
  4. Сопутствующая ишемическая болезнь сердца (ИБС) (наличие гемодинамически значимых поражений коронарных артерий, требующих хирургической или эндоваскулярной коррекции).
  5. Злокачественные новообразования.
  6. Некомплаентность пациента.

В течение 2009 г. производился набор пациентов, антикоагулянтная и противовоспалительная терапия которых осуществлялась без учета развившихся специфических осложнений раннего послеоперационного периода ИЭ (синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания — ДВС-синдрома, синдрома системного воспалительного ответа и т.д.), они составили контрольную группу (КГ).

В 2010 г. проводился набор пациентов в основную группу (ОГ), у которых использовалась разработанная программа антикоагулянтной и противовоспалительной терапии с учетом специфических осложнений раннего послеоперационного периода [6].

Оценка состояния пациентов, включенных в исследование, на всех этапах выполнения НИР осуществлялась в исходном (до операции) состоянии — I тест, перед выпиской из РНПЦ «Кардиология» — II тест, через 3 месяца после операции — III тест, через 6 месяцев после операции — IV тест и через 12 месяцев после операции — V тест.

Клиническая характеристика групп пациентов инфекционным эндокардитом, включенных в исследование

Средний возраст лиц КГ, включенных в исследование, составил 46,2±2,2 года, а пациентов ОГ — 44,2±3,4 года (р>0,05).

Лиц мужского пола в КГ было 27, женского — 8, в ОГ 17 и 3, соответственно. Таким образом, пациенты КГ и ОГ были сопоставимы по возрастному и половому составу.

Временной интервал с момента появления первых симптомов заболевания до установления диагноза ИЭ в КГ составил в среднем 20,3±0,7 недели, а в ОГ — 9,02±1,96 недели (р<0,001). Общая длительность заболевания (от ее начала до выполнения хирургического вмешательства) составила в КГ 25,5±3,7 и 19,8±3,9 недели — в ОГ (р>0,05). Согласно клинической классификации [7] выделяют острое, подострое и затяжное течение заболевания, а также первичную и вторичную формы ИЭ. С учетом временного фактора в нашем исследовании острый вариант течения установлен у 10 (28,6%) пациентов КГ и у 7 (35%) — ОГ, подострый у 12 (34,3%) пациентов КГ и 7 (35%) пациентов ОГ и затяжной у 13 (37,1%) пациентов КГ и у 6 (30%) пациентов ОГ, (р>0,05).

Частота клинических форм ИЭ среди пациентов анализируемых групп была практически одинаковой (р>0,05), данные представлены в таблице 1.

При установлении причин поражения клапанов сердца выявлено следующее. Верифицированная хроническая одонтогенная инфекция послужила источником бактериемии у 16 из 35 (45,7%) обследованных КГ и у 9 из 20 (45%) лиц ОГ. Наркомания явилась причиной развития ИЭ у 4-х (11,4%) пациентов КГ и у 3-х (15%) — ОГ. У 2 (5,7%) пациентов КГ ИЭ явился следствием уросепсиса. У 1 (2,9%) пациентки КГ и у 1 (5%) пациента ОГ ИЭ правых отделов сердца возник в результате электродного сепсиса, который в обоих клинических случаях развился через 2,5 — 3 года после имплантации электрокардиостимулятора. Очаговая инфекция (хронический синусит) послужила причиной поражения АК у 1 (5%) пациента ОГ. Еще у 1 (5%) больного ОГ ИЭ явился следствием многократных внутривенных инъекций, выполняемых в связи с проведением углубленного клинического обследования по поводу выраженного дефицита веса. У 12 из 35 (34,3%) обследованных КГ и у 4 из 20 (20%) лиц ОГ первичный источник инфекции не установлен.

Следует отметить, что у 8 из 35 больных КГ (22,9%), а также у 3 (15%) пациентов ОГ выявлен хронический гепатит С, утяжелявший течение ИЭ за счет интоксикационного синдрома и трудностей в подборе антикоагулянтной терапии в послеоперационном периоде.

Микробиологическое исследование крови выполнено у 29 (82,9%) из 35 пациентов КГ и у 17 из 20 (85%) — ОГ. Положительной гемокультура оказалась у 16 из 29 (55,2%) лиц КГ и у 4 из 17 (23,5%) пациентов ОГ (р<0,05). Отрицательная гемокультура констатирована у 13 из 29 пациентов КГ (44,8%) и у 13 из 17 пациентов ОГ (76,5%) (р<0,05). Достоверность различий анализируемых показателей среди пациентов обеих групп, очевидно, может быть обусловлена тем, что средний срок установления диагноза у лиц ОГ был достоверно ниже, чем у лиц КГ, а, следовательно, антибактериальная терапия у пациентов ОГ была назначена в более ранние сроки, что и повлияло на результаты микробиологического исследования.

С учетом данных микробиологического исследования крови и клапанов, удаленных в ходе операций, структура возбудителей ИЭ в данном исследовании может быть представлена следующим образом (рис. 1, 2).

Частота встречаемости различных клинических проявлений ИЭ у пациентов анализируемых групп представлена в таблице 2.

Полученные данные свидетельствуют о том, что среди пациентов обеих групп в клинической картине заболевания превалировали септические и иммунопатологические проявления.

При сопоставлении клинических проявлений заболевания у пациентов обеих групп до выполнения хирургического лечения установлено, что у лиц ОГ клиническое течение заболевания было более тяжелым по сравнению с КГ. Установленный факт подтверждается достоверно большим количеством пневмоний, большей частотой встречаемости абсцессов легких, паравальвулярных абсцессов, явлений миокардита и геморрагического васкулита среди лиц ОГ.

В дооперационном периоде от прогрессирующей сердечной недостаточности умер 1 пациент из 35, включенных в КГ.

Медикаментозная терапия у пациентов с ИЭ до и после операции

Антибактериальная терапия

Антибактериальная терапия пациентов КГ

Как уже отмечалось ранее, до операции микробиологическое исследование крови было выполнено у 29 (82,9%) из 35 пациентов КГ. Положительной гемокультура оказалась у 16 (55,2%) из 29 больных, которым выполнялось микробиологическое исследование крови (45,7% от общего числа пациентов, включенных в исследование). Отрицательной гемокультура оказалась у 13 (44,8%) из 29 больных (37,1% от общего числа пациентов, включенных в исследование).

В дооперационном периоде антибактериальная терапия назначалась 25 (71,4%) из 35 пациентов КГ.

Из 16-ти пациентов с положительной гемокультурой у 4-х (25%) не учитывалась чувствительность высеянного возбудителя к антибактериальным препаратам.

В большинстве случаев для лечения ИЭ в дооперационном периоде использовались эффективные современные антибактериальные препараты с широким спектром действия: карбопенемы назначались в 8-ми (32%) из 25 случаев, цефалоспорины 3−4-го поколений — 10-ти пациентам (40%) из 25, ванкомицин использовался у 7-ми (28%) из 25 больных. Вместе с тем, следует отметить, что ни у одного из пациентов КГ не соблюдались рекомендации Европейского Общества Кардиологов по продолжительности антибактериальной терапии [9]: длительность использования антибиотиков одной группы не превышала 2-х недель, а общая длительность непрерывного лечения антибиотиками редко достигала 3-х недель (в соответствии с рекомендациями Европейского Общества Кардиологов длительность непрерывной антибактериальной терапии у пациентов с инфекционным эндокардитом должна составлять не менее 4 — 6 недель).

В раннем послеоперационном периоде антибактериальная терапия пациентам КГ назначалась лечащими врачами эмпирически. В большинстве случаев использовались цефалоспорины 3-го поколения — у 25 (78,1%) из 32 больных, ванкомицин — у 6 (18,8%), линезолид — у 5 (15,6 %) в среднетерапевтических дозах. При этом продолжительность использования антибиотика одной группы не превышала 11 дней. Характеризуя антибактериальную терапию больных ИЭ в раннем послеоперационном периоде, следует отметить, что, несмотря на использование современных эффективных антибактериальных препаратов, имела место необоснованная частая смена антибиотиков.

После выписки из стационара только 17 (53,1%) из 32 пациентов продолжили прием таблетированных форм антибактериальных препаратов разных групп в течение 7 — 22 дней.

Таким образом, характеризуя антибактериальную терапию, назначаемую пациентам КГ до операции и в раннем послеоперационном периоде, то есть при наличии активного воспалительного процесса инфекционного генеза, следует отметить следующие особенности:

  • Лишь у трети больных КГ антибактериальная терапия была обоснованной и назначалась с учетом чувствительности высеянных микроорганизмов к антибактериальным препаратам.
  • При отсутствии верифицированного возбудителя антибактериальная терапия назначалась без учета существующих международных рекомендаций по терапии ИЭ.
  • В раннем послеоперационном периоде имела место необоснованная частая смена антибиотиков, что снижает эффективность проводимой специфической противовоспалительной терапии ИЭ и способствует формированию резистентных штаммов микроорганизмов.

Антибактериальная терапия ОГ

В работе была разработана схема назначения антибактериальных препаратов пациентам с ИЭ после операции на клапанах сердца с учетом:

1) рекомендаций Европейского Общества Кардиологов по антибактериальной терапии протезного эндокардита [10];

2) результатов микробиологического исследования крови и клапанов сердца;

3) наличия или отсутствия персистирующего сепсиса по данным теста с прокальцитонином [6].

Схема назначения антибактериальных препаратов пациентам с ИЭ после операции на клапанах сердца является фрагментом собственных результатов исследования.

Антибактериальная терапия у пациентов с ИЭ после операции на клапанах сердца.

  1. У больных с отсутствием персистирования сепсиса по данным теста с прокальцитонином длительность антибактериальной терапии составляет 4 недели:

-                     при отсутствии роста микроорганизма с клапана сердца назначается один бактерицидный антибиотик широкого спектра действия;

-                     при положительном результате посева клапана назначается антибактериальная терапия с учетом чувствительности выявленного возбудителя к антибактериальным препаратам.

  1. У больных ИЭ с умеренной степенью персистирования сепсиса по данным теста с прокальцитонином длительность антибактериальной терапии составляет не менее 6 недель:

-                     при отсутствии роста микроорганизма с клапана сердца назначается двойная антибактериальная терапия: ванкомицин 30 мг/кг в сутки внутривенно 2 раза в сутки + гентамицин 3 мг/кг в сутки внутривенно 2−3 раза в сутки;

-                     при положительном результате посева клапана назначается антибактериальная терапия с учетом чувствительности выявленного возбудителя к антибактериальным препаратам.

  1. У больных ИЭ с тяжелой степенью персистирования сепсиса длительность антибактериальной терапии составляет не менее 6 недель:

-                     при отсутствии роста микроорганизма с клапана сердца назначается тройная антибактериальная терапия: ванкомицин 30 мг/кг в сутки внутривенно 2 раза в сутки + гентамицин 3 мг/кг в сутки внутривенно 2−3 раза в сутки + ципрофлоксацин 1000 мг в сутки 2 раза в сутки;

-                     при положительном результате посева клапана антибактериальная терапия назначается с учетом чувствительности выявленного возбудителя.

Антикоагулянтная терапия

Антикоагулянтная терапия пациентов КГ

Основным принципом антикоагулянтной терапии пациентов КГ являлось назначение 5 мг варфарина вечером в первые сутки после операции на фоне продолжающейся терапии прямыми антикоагулянтами без учета хронического ДВС-синдрома.

На стационарном этапе лечения варфарин назначался 25 (78,1%) из 32 пациентов КГ на 1 — 7 (в среднем на 4,1±1,2) сутки после операции.

Антикоагулянтная терапия в ОГ

Антикоагулянтная терапия пациентов ОГ осуществлялась в соответствии с разработанными показаниями и противопоказаниями к назначению оральных антикоагулянтов у больных инфекционным эндокардитом после хирургической коррекции клапанных пороков.

Показания к назначению оральных антикоагулянтов у пациентов с инфекционным эндокардитом после хирургической коррекции клапанных пороков сердца:

  • имплантация механического протеза (ов) в митральную и/или аортальную позицию (ии);
  • имплантация биологического протеза в митральную и/или аортальную и/или трикуспидальную позицию (ии);
  • пластика митрального и/или трикуспидального клапана на жестком кольце

при отсутствии признаков ДВС-синдрома (стадия коагулопатии потребления, стадия фибринолиза, стадия геморрагии), персистирующего сепсиса, высоко активного воспалительного процесса (концентрация СРБ в сыворотке крови > 20 мг/л) (фрагмент результатов собственных исследований и выводов).

Противопоказания к назначению оральных антикоагулянтов у пациентов с инфекционным эндокардитом после хирургической коррекции клапанных пороков сердца, установленные в ходе настоящего исследования с учетом результатов собственных исследований и выводов:

  • ДВС-синдром (стадия коагулопатии потребления, стадия фибринолиза, стадия геморрагии);
  • персистирующий сепсис;
  • высоко активный воспалительный процесс (концентрация СРБ в сыворотке крови > 20 мг/л);
  • наличие экссудативного перикардита;
  • геморрагический синдром: минимальные (микрогематурия, петехии и синячки, в том числе, в местах инъекций), малые (выраженная синячковость, видимая на глаз гематурия), умеренные (носовые кровотечения, кровоточивость слизистых), большие кровотечения (профузные желудочно-кишечные, почечные, носовые, ретроперитонеальные, внутричерепные, маточные).

На стационарном этапе лечения варфарин назначался 16 (80%) из 20 пациентов на 3 — 42 (в среднем 14,39±2,9) сутки после операции.

Методы лабораторного исследования: — общий анализ крови; — исследование параметров гемостаза; — биохимическое исследование крови;

Забор венозной крови для лабораторных исследований биохимических показателей воспаления осуществляли из кубитальной вены иглой для венепункции 21G в вакуумные пробирки системы «вакутайнер» (Becton Dickinson, США), покрытые изнутри слоем кремнезема для ускорения свертывания крови. Содержимое пробирки осторожно перемешивали, наклоняя пробирку несколько раз.

Количественное определение биохимических показателей воспаления: антистрептолизина О (АСЛ-О), ревматоидного фактора (РФ) выполнялось в сыворотке крови на автоматическом биохимическом анализаторе Olympus — AU 400 (Olympus, Япония) методом иммунотурбидиметрии. Забор венозной крови для лабораторных исследований показателей общего анализа крови (скорость оседания эритроцитов, содержание форменных элементов крови) осуществляли из кубитальной вены иглой для венепункции 21G в вакуумные пробирки системы «вакутайнер» (Becton Dickinson, США), содержащие К2 ЭДТА. Содержимое пробирки осторожно перемешивали, наклоняя пробирку несколько раз.

Подсчет количества форменных элементов крови и определение скорости оседания эритроцитов осуществлялись в цельной венозной крови с К2 ЭДТА на автоматическом гематологическом анализаторе Micros-60 (ABX, Франция).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для выбора показателей, чаще и/или в наибольшей степени способных охарактеризовать наличие системного воспаления (и степень его активности) у больных ИЭ в до- , и послеоперационном периоде, нами изучен целый ряд показателей, анализ динамики которых представлен ниже.

Скорость оседания эритроцитов

Нормальные значения показателя: у мужчин — 1−10 мм/час, женщин — 2−15 мм/час. Разброс показателя составил от 1 до 69 мм/час.

Увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) отмечено у 26 из 35 больных КГ (74,3%), и у 14 из 20 больных ОГ (70%). Среди изученных 55 больных ИЭ увеличение СОЭ отмечено у 40 пациентов (72,7%).

В целом по группам как у больных КГ, так и у лиц ОГ за сутки до операции отмечена увеличенная СОЭ (табл. 3, 4) — 29,26±3,32 и 29,65±5,08 мм/час (p>0,05), соответственно.

В первые сутки после операции у больных КГ значение СОЭ не отличается от дооперационного, и лишь на 7 — 14 сутки после операции (перед выпиской из стационара) демонстрирует нарастание системного воспалительного процесса, достоверно увеличиваясь не только от значения дооперационного уровня, но и показывает рост интенсивности воспаления в сравнении с уровнем воспаления, оцененным в первые сутки после операции.

На первый взгляд, выявлен парадоксальный факт — больной ИЭ, у которого удален локальный очаг воспаления в сердце, перед выпиской из хирургического стационара демонстрирует более выраженное системное воспаление, чем до операции (при наличии очага воспаления) и в первые сутки послеоперационного периода — в то время, когда неизбежно сказывается негативное действие факторов операционного стрессового воздействия на всю систему воспаления в организме человека. Такая «парадоксальность» носит кажущийся поверхностный характер, ибо глубокий анализ динамики изученного показателя — прокальцитонина (характеризующего по разработанному нами способу развитие персистирующего сепсиса у больных ИЭ в послеоперационном периоде) [5] показывает, что у больных КГ в послеоперационном периоде в большом проценте случаев развивается персистирующий сепсис (вследствие неадекватной специфической и неспецифической противовоспалительной терапии), который является причиной нарастающего (в ряде случаев) после операции системного воспаления. Указанное явление способствует тому, что в целом по КГ показатель СОЭ на протяжении 2-х месяцев после операции не отличается от дооперационного, и лишь через 5 месяцев после операции появляется убедительная, достоверная, стойкая тенденция к прогрессирующему во времени снижению системного воспаления — однако, лишь в сравнении с уровнем воспаления, диагностируемым по показателю СОЭ за сутки до операции.

Что касается динамики СОЭ у больных КГ в течение года после операции в сравнении с показателем, оцененным в первые сутки после операции — то следует отметить отсутствие достоверного уменьшения системного воспалительного процесса по показателю СОЭ через 2 — 12 месяцев после операции в сравнении с ранним послеоперационным периодом (сутки после операции).

Совершенно другие (позитивные) тенденции обнаруживаются при анализе показателя СОЭ в течение года после операции у больных ОГ (табл. 4).

В первые сутки после операции СОЭ у больных ОГ достоверно снижается по сравнению с дооперационным уровнем. На 7−14 сутки после операции — в отличие от больных КГ — роста СОЭ в сравнении с дооперационным уровнем не происходит, в последующем отмечается тенденция к снижению СОЭ на протяжении 5 месяцев после операции.

Лейкоциты периферической крови

Нормальные значения показателя — 4 — 8,8 х109/л. Разброс показателя составил от 3,8 до 27,4 х109/л.

Лейкоцитоз диагностирован у 13 из 35 больных КГ (37,1%) и у 8 из 20 больных ОГ (40%). В целом среди изученных больных ИЭ лейкоцитоз выявлен у 21 из 55 пациентов (38,2%). Количество лейкоцитов в периферической крови у больных КГ и ОГ в дооперационном периоде достоверно не отличалось и составляло 8,35±0,61 и 9,12±1,16 109/л (p>0,05), характеризуя умеренные признаки воспаления в целом по группам (табл. 5,

На протяжении года после операции значения анализируемого показателя в равнозначные отрезки времени у больных ОГ и КГ между группами не различались (p>0,05).

Оценка уровня лейкоцитов крови в динамике внутри сравниваемых групп в различные временные отрезки после операции показала следующую закономерность. Лейкоцитоз нарастал в 1−7−14 сутки после операции в сравнении с дооперационным уровнем в КГ; в ОГ нарастание лейкоцитоза отмечено лишь в 1 сутки после операции в сравнении с дооперационным уровнем. Лишь, начиная с 3-месячного отрезка времени после проведенной операции на клапанах сердца, у больных КГ отмечается достоверное снижение уровня лейкоцитов периферической крови в сравнении с дооперационным уровнем. Интересно, что через год после операции уровень лейкоцитов периферической крови у больных КГ не отличается от дооперационного показателя. Оценка различия количества лейкоцитов в динамике в течение года после операции в сравнении с показателем, полученным в первые сутки после операции, у больных КГ показала устойчивую, высоко достоверную тенденцию снижения количества лейкоцитов периферической крови в сравнении с показателем, зарегистрированным в первые сутки после операции.

У больных ОГ лишь в первые сутки после операции зарегистрирован подъем уровня лейкоцитов крови по сравнению с дооперационным уровнем. В дальнейшем после операции лейкоциты крови, не отличаясь от дооперационного уровня, показывали снижение в сравнении с уровнем первых послеоперационных суток. Начиная с 2-х месячного периода после операции, уровень лейкоцитов крови снижался в 2.5 −3 раза по сравнению с уровнем первых суток послеоперационного периода.

Лимфоциты периферической крови

Норма — 19−31%. Разброс содержания лимфоцитов крови составил от 8,5 до 48%. Лимфоцитоз отмечен у 19 из 46 изученных больных (41,3%), лимфопения отмечена у 7 из 46 больных ИЭ — 15,2%.

Общепризнано, что развитие абсолютной лимфопении у больных с сепсисом является явным признаком иммунодепрессии, крайне негативно сказывается на выживаемости пациентов [3].

В отчете о результатах российского многоцентрового проспективного контролируемого исследования «Оценка эффективности Ронколейкина в комплексной интенсивной терапии тяжелого сепсиса» обязательным критерием для включения пациентов в протокол исследования являлось наличие у больных абсолютной лимфопении [2]. Оценку тяжести состояния у включаемых в исследование пациентов и прогноз вероятности летального исхода проводили с использованием шкалы SOFA, в расчет параметров которой критерии дисфункции иммунной системы не включены. Крайне интересным оказалось то обстоятельство, что фактическая летальность у больных контрольной группы в 2 раза (!!) превысила прогнозируемую. Очевидно, что прогноз летального исхода осуществлялся без учета факта наличия критических иммунных расстройств. На деле же критерий включения — абсолютная лимфопения — означал наличие иммунной дисфункции в качестве недостаточности еще одной (дополнительной к уже существующим органным дисфункциям) органно-функциональной системы, что, как известно, в два раза увеличивает риск летального исхода при формировании полиорганной недостаточности (ПОН). Именно такой рост показателя летальности и был зафиксирован в проведенном исследовании. Крайне любопытным является также тот факт, что явные (на основании лабораторных данных) проявления иммуносупрессорных тенденций обычно определяются у пациентов, имеющих клинические признаки SIRS. Так, у трети больных с сепсисом выраженная иммунодепрессия имела место на пике клинической манифестации генерализованного воспаления, а проявления общей иммунодепрессии были максимально выражены у больных в состоянии септического шока [1].

Не будем забывать, что ИЭ — это особая форма сепсиса. В связи с указанным обстоятельством приходится констатировать, что не менее 15% пациентов, подвергающихся операции на клапанах сердца, только лишь по признаку лимфопении имеют плохой прогноз в отношении летального исхода.

Лимфоциты крови накануне операции у больных КГ и ОГ были идентичны в количественном отношении (табл. 7, 8, p>0,05) и в целом по группам не выходили за пределы нормальных значений.

Установлен весьма интересный факт, заключающийся в том, что операция хирургической коррекции клапанной патологии сердца сама по себе способствует усугублению системной иммунодепрессии пациентов с ИЭ: как в КГ, так и в ОГ в первые сутки после операции высокодостоверно (p=0,0008) снижалось количество лимфоцитов периферической крови в сравнении с дооперационным уровнем. Доказательством развития истинной иммунодепрессии в целом по группам в первые сутки после операции является и то, что средние значения показателей лимфоцитов в КГ и ОГ в первые сутки после операции (12,75±2,31 и 11,76±1,70, соответственно) были существенно меньше нижней границы нормы — 19%.

В последующем (до двух месяцев после операции) как в КГ, так и в ОГ, начиная с конца первой недели послеоперационного периода, содержание лимфоцитов крови в целом по группам возвращалось к показателю дооперационного уровня.

Весьма важно указать на то, что, начиная с конца первой недели послеоперационного периода на протяжении последующих месяцев первого года после операции значения лимфоцитов периферической крови на фоне нормальных значений общих лейкоцитов достоверно нарастают в сравнении с патологическим уровнем первых суток послеоперационного периода (как в КГ, так и в ОГ), выходя на уровень нормальных значений показателя в ОГ, и выходя на уровень лимфоцитоза в КГ.

Средние значения лимфоцитов крови начинали превышать верхнюю границу норму в КГ, начиная с двухмесячного периода после операции, при этом, выходя на новую патологическую направленность — лимфопения раннего послеоперационного уровня менялась на лимфоцитоз.

Как известно, лимфоциты являются главными клеточными элементами иммунной системы; образуются в костном мозге, активно функционируют в лимфоидной ткани. Главная функция лимфоцитов состоит в узнавании чужеродного антигена и участии в адекватном иммунологическом ответе организма. Абсолютный лимфоцитоз (при нормальных значениях лейкоцитов крови) может, с одной стороны, свидетельствовать об интоксикации при незавершенном инфекционном процессе, а с другой стороны — о компенсаторно-избыточной реакции в ответ на массивную инфекцию, направленной на выработку иммуноглобулинов.

Лимфоциты представляют собой уникальную по разнообразию популяцию клеток, происходящих из различных предшественников и объединяемых единой морфологией. По происхождению лимфоциты подразделяются на две основные субпопуляции: Т-лимфоциты и В-лимфоциты. Выделяется также группа лимфоцитов называемых «ни Т- ни В-», или «0-лимфоциты» (null lymphocytes). Клетки, входящие в состав указанной группы, по морфологической структуре идентичны лимфоцитам, но отличаются по происхождению и функциональным особенностям — клетки иммунологической памяти, клетки-киллеры, хелперы, супрессоры.

Разные субпопуляции лимфоцитов выполняют различные функции, такие, как:

-               обеспечение эффективного клеточного иммунитета;

-               формирование гуморального ответа (синтез антител к чужеродным белкам — иммуноглобулинов разных классов);

-               регуляция иммунного ответа и координации работы всей иммунной системы в целом (выделение белковых регуляторов — цитокинов);

-               обеспечение иммунологической памяти (способности организма к ускоренному и усиленному иммунному ответу при повторной встрече с чужеродным агентом).

Следует иметь в виду, что лейкоцитарная формула отражает относительное (процентное) содержание лейкоцитов различных видов, и увеличение или снижение процентного содержания лимфоцитов может не отражать истинный (абсолютный) лимфоцитоз или лимфопению, а быть следствием снижения или повышения абсолютного числа лейкоцитов других видов (обычно нейтрофилов) [4].

В ОГ реакция лимфоцитов была более благоприятной — начиная с 7-ми дневного периода после операции до 4-месячного послеоперационного периода значения лимфоцитов периферической крови были в норме.

Моноциты периферической крови

Норма 3 — 11%. Разброс показателя составил от 1,8 до 11%.

Всего у 2-х больных из 46 изученных пациентов (оба больных входили в ОГ) отмечалось сниженное количество моноцитов крови (1,8 и 2%, соответственно). Увеличения количества моноцитов крови не отмечено ни у одного пациента с ИЭ. Таким образом, моноцитоз не являлся характерным для пациентов с ИЭ, поступавших в кардиохирургическую клинику для выполнения операций на сердце.

Как известно, моноциты — самые крупные клетки среди лейкоцитов (система фагоцитирующих макрофагов). Участвуют в формировании и регуляции иммунного ответа. Моноциты составляют 2−10% всех лейкоцитов, способны к амебовидному движению, проявляют выраженную фагоцитарную и бактерицидную активность. Макрофаги — моноциты способны поглотить до 100 микробов, в то время, как нейтрофилы — лишь 20−30. В очаге воспаления макрофаги фагоцитируют микробы, денатурированный белок, комплексы антиген-антитело, а также погибшие лейкоциты, поврежденные клетки воспаленной ткани, очищая очаг воспаления и подготавливая его для регенерации. Секретируют более 100 биологически активных веществ. Стимулируют фактор, вызывающий некроз опухоли (кахексин), обладающий цитотоксическим и цитостатическим эффектами на опухолевые клетки. Секретируемые интерлейкин-I и кахексин воздействуют на терморегуляторные центры гипоталамуса, повышая температуру тела. Макрофаги участвуют в регуляции кроветворения, иммунном ответе, гемостазе, метаболизме липидов и железа.

Моноциты образуются в костном мозге из монобластов. После выхода из костного мозга циркулируют в крови от 36 до 104 часов, а затем мигрируют в ткани. В тканях моноциты дифференцируются в органо- и тканеспецифичные макрофаги. В тканях содержится в 25 раз больше моноцитов, чем в крови.

Несмотря на то, что средние значения показателя содержания моноцитов в периферической крови в целом по группам (в КГ и ОГ) входили в диапазон нормальных значений показателя, моноциты у больных ОГ до операции были достоверно ниже в количественном отношении в сравнении с КГ (табл. 9, 10, p<0,05). Выявленный факт, а также наличие в ОГ двух больных с абсолютной моноцитопенией может свидетельствовать о более выраженной вторичной иммунной недостаточности больных ОГ в сравнении с КГ, гипоплазии кроветворения у лиц с абсолютной моноцитопенией, шоковыми состояниями, наличием полиорганной недостаточности в дооперационном периоде у конкретных лиц.

Послеоперационная динамика содержания моноцитов периферической крови в КГ и ОГ показала следующее.

Операционный стресс не повлиял на содержание моноцитов крови ни в КГ, ни в ОГ — содержание моноцитов крови, начиная с первых суток послеоперационного периода и далее до конца выписки из стационара, не отличалось от дооперационного уровня (р>0.05). В то же время, в КГ на 7 сутки после операции (р=0,012) и через 4 месяца после операции (р=0.0494) содержание моноцитов крови достоверно отличалось от уровня первых суток послеоперационного периода — через неделю после операции повышалось (положительный фактор), а через 4 месяца снижалось (негативное явление). В ОГ через 2 месяца после операции уровень моноцитов крови стал превышать показатель первых суток послеоперационного периода (р=0.03), что является положительным фактором, особенно, с учетом того обстоятельства, что исходно ОГ имела более низкий уровень моноцитов в сравнении с КГ, о чем говорилось выше.

Ревматоидный фактор

Норма — 0−14 МЕ/мл. Разброс показателя составил от 0 до 186,8 МЕ/мл. Повышенное значение показателя отмечено у 5 из 35 больных КГ (14,3%), и 2-х из 20 пациентов ОГ (10%). В целом чувствительность ревматоидного фактора (РФ) как фактора воспаления составляет 12,7% (выявлена у 7 из 55 изученных пациентов).

Динамика показателя содержания ревматоидного фактора у больных ИЭ в течение года после операции показывает существенную разницу среди больных ОГ и КГ. Так, у лиц КГ в течение года после операции достоверного уменьшения показателя в сравнении с установленным за сутки до операции (17.59±6.71) нет. Все же следует отметить, что у пациентов КГ на 7 сутки после операции ревматоидный фактор (9.25±2.33) снижался по сравнению с максимально достигнутым уровнем в первые сутки после операции (21.6± 4.2, p<0,05).

У пациентов же ОГ на 7 сутки, через 2, 3, 4 месяцев после хирургического вмешательства достоверно снижался уровень РФ по сравнению с уровнем, достигнутым в первые сутки после операции (табл.11).

Указанные факты показывают ликвидацию системного воспаления в отдаленном периоде после операции у больных ИЭ основной группы в отличие от КГ.

Антистрептолизин-О

Норма 0 — 200 МЕ/л. Разброс показателя в группах составил от 0 до 404,3 МЕ/л. Повышенное значение до операции отмечено у 4 из 20 больных ОГ (20%) и 5 из 36 больных КГ (14,3%). В целом чувствительность РФ в качестве маркера воспаления составила 12,7% (7 из 55 больных).

Прежде всего, следует указать на то, что дооперационный уровень АСЛ-О у больных КГ и ОГ в целом по группам не выходил за пределы нормальных значений (с одной стороны, доказательство невысокой чувствительности данного теста в оценке системного воспаления у больных ИЭ, с другой стороны — свидетельство того, что причиной ИЭ стрептококк являлся лишь у части больных как КГ, так и ОГ) и не различался между группами (табл. 12, 13).

Примечание:  — достоверность различия в сравнении с показателем, полученным за сутки после операции

Р1 — достоверность различия в сравнении с показателем, полученным в первые сутки после операции

Анализ содержания АСЛ-О в крови пациентов в раннем послеоперационном периоде у больных сравниваемых групп показал динамику, отличную от ранее проанализированных показателей воспаления.

Так, у больных КГ на первые сутки после операции, а у лиц ОГ на первые и 7-е сутки послеоперационного периода показатель достоверно снижался по сравнению с дооперационным уровнем. Таким образом, операционный фактор сам по себе не только не стимулирует выработку АСЛ-О, но и подавляет этот феномен.

В последующем, в отдаленном послеоперационном периоде (3, 6, 12 месяцев после операции) у больных КГ достоверно нарастает уровень АСЛ-О по сравнению с минимальным уровнем, достигнутым в первые сутки после операции, и в эти же сроки перестает отличаться от дооперационного уровня — фазы некупированного воспаления, вызванного стрептококком.

Пациенты ОГ демонстрируют позитивное отличие от лиц КГ. У больных ОГ в отдаленном периоде после операции наблюдается тенденция к снижению показателя по сравнению с дооперационным уровнем, наиболее выраженная (p<0,02) к 4 месяцам послеоперационного периода.

Выявленные закономерности свидетельствуют о существенно более низком уровне, вероятно, специфического воспаления в отдаленном периоде больных ОГ в сравнении с лицами КГ, вследствие индивидуального подхода к проведению специфического и неспецифического противовоспалительного лечения в активной фазе болезни, что составляет одну из сущностей настоящей работы.

Выявленный факт снижения уровня АСЛ-О в первые сутки после операции (ранее в медицинской литературе не описанный), возможно, объясняется следующим.

Известно, что АСЛ-О представляет собой антитела к антигену бета-гемолитического стрептококка группы А — стрептолизину. Повышение данного показателя свидетельствует о перенесенной стрептококковой инфекции и сенсибилизации организма к стрептококковым антигенам. Поэтому АСЛ-О используют в качестве лабораторного критерия стрептококковой инфекции, приводящей к развитию ревматизма. В период реконвалесценции показатель снижается по сравнению с острым периодом, поэтому его можно использовать для наблюдения за динамикой течения, персистенцией стрептококковой инфекции при ревматическом процессе.

В нашем исследовании снижение показателя АСЛ-О уже в первые сутки после операции свидетельствует:

  • с одной стороны — об эффективно проведенной операции по удалению очага стрептококковой инфекции у лиц, у которых причиной ИЭ являлся этот антиген;
  • с другой стороны — о том, что у ряда больных ИЭ был вторичным и возникал на фоне хронической ревматической болезни сердца;
  • и, в-третьих — операционный стрессовый фактор как таковой не потенцирует специфическое воспаление (отображаемое АСЛ-О) в отличие от неспецифического (что было продемонстрировано выше при анализе других факторов воспаления, и будет показано ниже при анализе динамики СРБ).

Известно, что у больных, пораженных стрептококковой инфекцией, уровень АСЛ-О увеличивается через 1 неделю после инфекции, достигает пика через 3−5 недель, и снижается через 6 месяцев — 1 год. Стойкое повышение уровня АСЛ-О увеличивает вероятность возникновения осложнения инфекции — ревматизма. При благоприятном течении процесса к 4−8-му месяцу активность АСЛ-О снижается до нормы. Под влиянием проводимой терапии эти сроки могут сократиться. Отсутствие снижения активности антистрептолизина-О к 6-му месяцу заболевания позволяет предположить возможность рецидива. Стойкое и длительное повышение активности после ангины может быть предвестником ревматического процесса.

С учетом высказанных известных закономерностей течения ревматического процесса, динамику АСЛ-О у больных КГ и ОГ нашего исследования можно объяснить следующим образом.

Не исключено, что в отдаленном послеоперационном периоде у больных КГ, у которых ИЭ развивался на фоне хронической ревматической болезни сердца (ХРБС) и был вызван стрептококком, возникала не диагностированная и некупированная острая ревматическая лихорадка, способствовавшая тому, что через 6 и 12 месяцев после операции по удалению очага инфекции в сердце (когда, казалось бы, должно было достоверно снижаться содержание АСЛ-О), у больных КГ уровень анализируемого показателя переставал отличаться от дооперационного уровня.

У больных же ОГ достигалась обратная позитивная динамика (о чем говорилось выше) именно вследствие индивидуального подхода к специфической антибактериальной терапии, которая, судя по стойкому снижению АСЛ-О в отдаленном периоде, была

Выводы

  1. Наиболее часто встречаемым признаком воспаления (без уточнения характера — специфического или неспецифического) у больных ИЭ оказался показатель СОЭ (71,4%), абсолютный лимфоцитоз (по периферической крови) — 41,3%, лейкоцитоз (по периферической крови) — 37,5%, абсолютная лимфопения (по периферической крови) — 15,2%. Высокое значение ревматоидного фактора и антистрептолизина-О встречались относительно редко, примерно с равнозначной частотой — 12,5 — 12,7% случаев.
  2. Разброс содержания лимфоцитов крови у больных ИЭ до операции составил от 8,5 до 48%.
  3. Дооперационный уровень АСЛ-О у больных в целом по КГ и ОГ не выходил за пределы нормальных значений (с одной стороны, доказательство невысокой чувствительности данного теста в оценке системного воспаления у больных ИЭ, с другой стороны — свидетельство того, что причиной ИЭ стрептококк являлся лишь у части больных — как КГ, так и ОГ), и не различался между группами.
  4. Установлено, что операция хирургической коррекции клапанной патологии сердца сама по себе способствует усугублению системной иммунодепрессии пациентов с ИЭ: как в КГ, так и в ОГ в первые сутки после операции высокодостоверно (p=0,0008) снижалось количество лимфоцитов периферической крови в сравнении с дооперационным уровнем; средние значения показателей лимфоцитов в КГ и ОГ в первые сутки после операции были существенно меньше нижней границы нормы.

Начиная с конца первой недели послеоперационного периода и на протяжении первого года после операции значения лимфоцитов периферической крови на фоне нормального количества лейкоцитов достоверно нарастают в сравнении с патологически низким уровнем первых суток послеоперационного периода (как в КГ, так и в ОГ), выходя на уровень нормальных значений показателя в ОГ, но выходя на уровень лимфоцитоза в КГ.

5. Индивидуальный подход к проведению специфического и неспецифического противовоспалительного лечения в активной фазе болезни у больных ОГ в отличие от КГ обеспечил существенно более низкий уровень системного воспаления в отдаленном периоде после операции на сердце.

  • У больных КГ в течение года после операции в сравнении с показателем, оцененным в первые сутки после операции, отсутствует достоверное уменьшение СОЭ; Лишь, начиная с 3-месячного отрезка времени после проведенной операции на клапанах сердца, отмечается достоверное снижение уровня лейкоцитов периферической крови в сравнении с дооперационным уровнем. Даже через год после операции уровень лейкоцитов периферической крови у больных КГ не отличался от дооперационного показателя.

У больных ОГ оценка различия количества лейкоцитов в динамике в течение года после операции в сравнении с показателем, полученным в первые сутки после операции у больных ОГ, показала высоко достоверную тенденцию более низких показателей количества лейкоцитов периферической крови на протяжении 5 месяцев наблюдения.

  • Средние значения лимфоцитов крови начинали превышать верхнюю границу нормы в КГ, начиная с двухмесячного периода после операции, при этом, выходя на новую патологическую направленность — лимфопения раннего послеоперационного уровня менялась на лимфоцитоз. В ОГ реакция лимфоцитов была более благоприятной — начиная с 7-ми дневного периода после операции до 4-месячного послеоперационного периода, значения лимфоцитов в периферической крови были в норме.
  • В КГ через 4 месяца после операции содержание моноцитов крови снижалось (негативное явление). В ОГ через 2 месяца после операции уровень моноцитов крови стал превышать показатель первых суток послеоперационного периода, что является положительным фактором, особенно, с учетом того обстоятельства, что исходно в ОГ имел место более низкий уровень моноцитов в сравнении с КГ.
  • Динамика показателя содержания ревматоидного фактора у больных ИЭ в течение года после операции показывает существенную разницу среди больных ОГ и КГ. Так, у лиц КГ в течение года после операции достоверного уменьшения показателя в сравнении с установленным за сутки до операции нет. У пациентов же ОГ через 2, 3, 4 и 5 месяцев после операции уровень РФ высоко достоверно снижался (p<0,02). У этой же категории больных на 7 сутки, через 2, 3, 4 месяцев после хирургического вмешательства достоверно снижался уровень РФ и по сравнению с уровнем, достигнутым в первые сутки после операции.
  • Анализ содержания АСЛ-О в крови пациентов в раннем послеоперационном периоде у больных сравниваемых групп показал динамику, отличную от ранее проанализированных показателей воспаления. У больных КГ в первые сутки после операции, а у лиц ОГ на первые и 7-е сутки послеоперационного периода показатель достоверно снижался по сравнению с дооперационным уровнем. Таким образом, операционный фактор сам по себе не только не стимулирует выработку АСЛ-О, но и подавляет этот феномен.

В последующем, в отдаленном послеоперационном периоде (3, 6, 12 месяцев после операции) у больных КГ достоверно нарастает уровень АСЛ-О по сравнению с минимальным уровнем, достигнутым в первые сутки после операции, и в эти же сроки перестает отличаться от дооперационного уровня — фазы некупированного воспаления, вызванного стрептококком.

Пациенты ОГ демонстрируют позитивное отличие от лиц КГ. У больных ОГ в отдаленном периоде после операции наблюдается тенденция к снижению показателя по сравнению с дооперационным уровнем, наиболее выраженная (p<0,02) к 4 месяцам послеоперационного периода.

  1. Выявленный факт снижения уровня АСЛ-О на 1−7 сутки после операции (ранее в медицинской литературе не описанный) свидетельствует:

-                     с одной стороны, об эффективно проведенной операции по удалению очага стрептококковой инфекции у лиц, у которых причиной ИЭ являлся этот антиген;

-                     с другой стороны — о том, что у ряда больных ИЭ был вторичным и возникал на фоне хронической ревматической болезни сердца,

-                     и, в-третьих — операционный стрессовый фактор, как таковой, не потенцирует специфическое воспаление, вызванное стрептококком (отображаемое АСЛ-О) в отличие от неспецифического (что было продемонстрировано выше при анализе других факторов воспаления, и показано при анализе динамики СРБ).

Список литературы

  1. Воробьева Н.А. ДВС-синдром — что нового в старой проблеме?: Монография. — Архангельск: Северный государственный медицинский университет. 2006. — 180 с.
  2. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии. — СПб.: Диалект, 2006. — 296 с. Монография переиздана в Украине: К.: АННА-Т, 2007. — 296 с.
  3. Козлов В.К. Сепсис: иммунопатогенез тяжелого сепсиса //Клiнiчна iмунологiя. Алергологiя. Iнфектологiя. — 2009. — № 1−2 (20−21). — С. 17−24; № 3 (22). — С. 6−13.
  4. Мищенко Д.Л., Шлапак И.П. http://urgent.health-ua.com/article/102.html
  5. Регистрация в Государственном реестре НИОКР (Т) Р:20091422 от 10.07.09.
  6. Суджаева С.Г., Казаева Н.А., Суджаева О.А., Губич Т.С., Феоктистова Н.В. Показания и противопоказания к назначению оральных антикоагулянтов с учетом нарушений гемостаза и степени активности воспалительного процесса у больных инфекционным эндокардитом после хирургической коррекции клапанных пороков // Достижения медицинской науки Беларуси. — Выпуск XY (Рецензируемый научно-практический ежегодник). — Минск, 2010. — С.78−79.
  7. Тюрин В.П. Инфекционные эндокардиты. М.; 2002. — 222с.
  8. Daniel W.G., Mugge A., Grote J. Nonnast-Daniel B. Evaluation of endocarditis and its complicatiоns by biplane and multiplane transesophageal echocardiography//Am. J. Cardiac Imaging. — 1995. — Vol. 9. — P. 100−105;
  9. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009). European Heart Journal (2009) 30, 2369 — 2413.

 

Значение спировелоэргометрической пробы в отборе пациентов для трансплантации сердца

Суджаева О.А., Островский Ю.П.

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», г. Минск

Прямое измерение дыхательных газов во время возрастающей нагрузки (спироэргометрия) позволяет сделать вывод о функциональных возможностях сердечно-сосудистой и дыхательной систем, степени функциональных нарушений, объективизировать эффективность терапевтического воздействия и контроль над прогрессированием заболевания, дифференцировать лимитирование физической работоспособности от сердечных и легочных причин.

При спироэргометрии регистрируются три показателя: фракция кислорода, углекислого газа и объем выдыхаемого воздуха. В комплексе с частотой сердечных сокращений (ЧСС) из этих трех вариант рассчитываются другие параметры, которые при современном уровне развития техники рассчитываются и обрабатываются автоматически в режиме on-line [4].

Толерантность к физической нагрузке (ТФН) определяется в рамках эргометрии на велоэргометре или беговой дорожке. Стандартной величиной аэробной работоспособности является потребление кислорода при максимальной нагрузке (VO2max). При этом речь идет о количестве кислорода, экстрагируемого из вдыхаемого воздуха в единицу времени, номинированное на массу тела, и выражается в мл/мин/кг. Оно служит наиболее важным индексом аэробной работоспособности и кардиореспираторной функции и высчитывается по закону Фика из произведения сердечного выброса (СВ) и артериовенозной разницы для кислорода (a-v-DO2max): VO2max=CBmaxx a-v-DO2max

Сердечный выброс в свою очередь рассчитывается как произведение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и ударного объема (УО) и является существенным лимитирующим компонентом общей системы транспорта кислорода. Как видно из приведенной формулы, VO2max зависит от центральных и периферических факторов. Лимитирование нагрузки возможно за счет каждого из компонентов.

Центральные факторы обусловливают высокие возможности сердца по доставке кислорода к работающим клеткам. К ним относят ЧСС, УО, давление наполнения левого желудочка (ДНЛЖ), ригидность желудочков, сократимость и постнагрузку.

Периферические факторы, лимитирующие потребление кислорода — альвеолярная вентиляция, диффузионная способность легких, плотность капилляров, региональный кровоток. Экстракция кислорода продуцирующими энергию клетками обусловливают разницу содержания кислорода в артериальной (18−20 мл/100 мл в покое) и венозной крови (13−15/100 мл в покое). Артериовенозная разница содержания кислорода (a-v-DO2max) составляет в покое 4−5 мл O2/100 мл крови. Во время максимальной нагрузки содержание кислорода в венозной крови достигает 16−18 мл/100 мл.

Максимальная анаэробная физическая работоспособность (ФРС) представляется в метаболических единицах (МЕТ). 1 МЕТ соответствует энергетическим потребностям в покое с потреблением кислорода 3,5 мл/мин/кг.

Максимальное потребление кислорода — объективная мера ТФН, определяющая верхний лимит сердечно-легочной системы. В клинической практике VO2max зачастую равнозначно пиковому потреблению, т.е. рассчитанному в момент прекращения нагрузки [4].

Другие показатели, оцениваемые в процессе спироэргометрии:

  • VE — минутный объем дыхания — объем воздуха, вдыхаемый/выдыхаемый за минуту и рассчитывается, как произведение частоты дыханий (ЧД) на дыхательный объем (VT);
  • VCO2— количество углекислого газа, выделяемого в единицу времени;
  • RER (дыхательный коэффициент) — отношение VCO2/VO2;
  • BR — дыхательный резерв. Рассчитывается, как разница максимальной производной вентиляции (MVV) и измеренной вентиляции при максимальной физической нагрузке (VEmax);
  • VD/VT — отношение «мертвое пространство/дыхательный объем»;
  • VE/VO2 и VE/VCO2 — дыхательные эквиваленты для кислорода и углекислого газа, соответственно. VE/VO2 отражает количество вдыхаемого воздуха, необходимого для потребления 1 л кислорода и служит индексом эффективности вентиляции. VE/VCO2 — вентиляторные требования для выведения образующегося CO2.
  • VT вентиляторный порог — синоним: анаэробный порог. Служит объективным индексом функциональных возможностей, как здоровых, так и пациентов с заболеваниями сердца;
  • RCP — точка респираторной компенсации. При увеличении ФН выше анаэробного порога ведет к метаболическому ацидозу;
  • VO2/HR — кислородный пульс. Представляет собой отношение VO2 к ЧСС и является коррелятом ударного объема;
  • ∆VO2/∆WR — аэробная емкость: изменение потребления кислорода по отношению к изменению нагрузки WR в ваттах;
  • HRR — резерв ЧСС, разница между должными значениями максимальной ЧСС и измеренными (норма <15 уд/мин) [3].

Согласно одному из определений хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — патофизиологическое состояние, при котором нарушение насосной функции сердца ведет к недостаточному снабжению кислородом метаболически активных тканей. Сниженный минутный объем крови трансформируется в сложный клинический синдром с морфологическими и функциональными изменениями скелетной мускулатуры, периферического кровотока и легких. Измерение кардиореспираторных параметров при спироэргометрии относят к стандартным методам исследования при ХСН. Клиническая классификация тяжести ХСН основывается на выраженности одышки по критериям New York Heart Association (NYHA) [2]. Weber и соавт. предложили дополнительную классификацию с учетом данных спироэргометрии, максимального потребления кислорода (табл. 1) [5].

Для пациентов с ХСН типична относительная гипервентиляция при нагрузки, однако максимальная вентиляция не достигается из-за ограничения физической работоспособности (ФРС) и, как следствие, увеличивается дыхательный резерв. Эффективность дыхания недостаточна с увеличением «мертвого пространства», что находит отражение в высоких дыхательных эквивалентах как для кислорода (VE/VO2), так и углекислого газа (VE/VCO2), а также увеличенном соотношении «мертвое пространство»/дыхательный объем (Vd/Vt).У здоровых последний показатель при нагрузке уменьшается, у пациентов с ХСН чаще остается постоянным. Причиной этого может быть как относительное уменьшение дыхательного объема при нагрузке, так и уменьшение вентиляционно-перфузионного соотношения из-за снижения сердечного выброса и перфузии легких. Признаком ограничения глобальной сократимости — фракции выброса (ФВ) — является уменьшение максимального кислородного пульса с ранним образованием плато. Кроме того аэробная мощность (ΔVO2WR) также снижена. Для оценки прогноза у пациентов с ХСН используют прежде всего VO2max, т.к. потребление кислорода <14 мл/кг/мин сопряжено с высокой смертностью. Низкая ТФН также сопряжена с высокой смертностью. Имеется достоверная связь для параметров экономичности дыхания и смертности. Высокий дыхательный эквивалент для СО2 (VE/V СО2) свидетельствует о тяжести заболевания и сопряжен с высокой смертностью [5].

При отборе больных для трансплантации сердца (ТС) учитывается целый ряд прогностических критериев. Сложность клинического синдрома ХСН заключается во множестве как центральных, так и периферических адаптационных механизмов. Физическая нагрузка в рамках спироэргометрии провоцирует включение сердечно-сосудистых резервов. Поэтому нагрузочные тесты — это важнейший инструмент для стратификации риска этих пациентов. В 80−90-е годы было обнаружено, что VO2max 10−14 мл/кг/мин вне связи с другими факторами ассоциируется с высокой смертностью. На основании полученных данных VO2max было определено, как критерий для установления показаний к ТС. Общепринятым показанием является VO2max<10 мл/мин/кг; область 10−14 мл/мин/кг считается «серой зоной», когда учитываются дополнительные факторы. Именно в «серой зоне» могут быть полезными другие спироэргометрические параметры, обладающие высокой прогностической ценностью в отношении смертности. VO2max зависит от пола, возраста, мышечной массы и тренированности, значение VO2max в процентах от ожидаемой величины позволяет наиболее точно оценивать прогноз. Stelken и соавт. показали, что VO2max<50% от нормы — наиболее сильный предиктор смертности от сердечных причин. Напротив, пациенты с VO2max>50% имеют благоприятный кратковременный прогноз и могут обойтись без трансплантации сердца [5].

Еще один важный прогностический фактор — эффективность дыхания. Вентиляционный ответ на физическую нагрузку у пациентов с ХСН усилен, т.е. на один литр выдыхаемого углекислого газа вентилируется больше воздуха. Если соотношение VE и VCO2 представить графически, можно рассчитать линию регрессии VE/VCO2 slope, его значение >34−35считается признанным неблагоприятным прогностическим фактором. Таким образом, VE/VCO2 slope является дополнительным полезным индикатором в стратификации риска пациентов с тяжелой ХСН.

С позиции медицины, основанной на доказательствах, все лечебные и диагностические методы имеют тот или иной класс и уровень доказанности.

Класс I: согласно данным исследований и/или общему мнению экспертов выполнение процедуры или метода лечения полезно и эффективно.

Класс II: данные исследований противоречивы и имеются различия во мнениях экспертов о полезности/эффективности процедуры или лечения.

Класс IIа: данные исследований и мнения экспертов склоняются в пользу полезности и эффективности выполнения процедур.

Класс IIb: полезность и эффективность процедуры или лечения не так хорошо установлены согласно данным исследований и мнений экспертов.

Класс III: согласно имеющимся данным, общему мнению экспертов процедуры не полезны и неэффективны, а в отдельных случаях и вредны.

Уровень доказанности А: данные основаны на результатах многоцентровых рандомизированных клинических исследований.

Уровень доказанности В: данные основаны на результатах единственного рандомизированного или нерандомизированных исследований.

Уровень доказанности С: данные основаны на общем согласии экспертов.

Согласно рекомендациям Международного общества по трансплантации сердца и легких 2006г. [3] с позиции медицины, основанной на доказательствах, для постановки в «лист ожидания» ТС имеются следующие показания:

Класс I:

  1. 1.                                Достижение при выполнении максимального теста с физической нагрузкой (RER>1,05) анаэробного порога на фоне оптимальной фармакологической терапии (уровень доказанности В).
  2. 2.                                Снижение VO2max ≤14 мл/кг/мин у пациентов с непереносимостью бета-адреноблокаторов (уровень доказанности В).
  3. 3.                                Снижение VO2max ≤12 мл/кг/мин у пациентов на фоне терапии бета-адреноблокаторами (уровень доказанности В).

Класс IIа:

  1. 1.           У молодых пациентов (<50 лет) и женщин целесообразно рассматривать альтернативные критерии в совокупности со снижением VO2max<50% от ожидаемого (уровень доказанности В).

Класс IIb:

  1. 1.        При выполнении субмаксимального нагрузочного теста (RER<1,05) достижение VE/VCO2 slope>35 (уровень доказанности С).
  2. 2.        У пациентов с ожирением (индекс массы тела (ИМТ)>30 кг/м2) рекомендуется оценивать показатель VO2max с учетом веса. VO2max<19 мл/кг/мин считается оптимальным для оценки дальнейшего прогноза (уровень доказанности В).

Класс III:

1. Внесение пациентов в «лист ожидания» ТС, базируясь на измерении только одного показателя VO2max не допустимо (уровень доказанности С).

Таким образом разработка дополнительных критериев, определяющих потребность в трансплантации сердца и в экстренности ее выполнения, по-прежнему является актуальной.

Цель исследования: разработать спировелоэргометрические критерии для постановки пациентов с тяжелой ХСН в «лист ожидания» трансплантации сердца с учетом ургентности.

Материал и методы:

Спировелоэргометрическая проба (спироВЭП) проведена у 32 пациентов с тяжелой ХСН III-IV функционального класса (ФК) по NYHA. Из них 30 (94%) — лица мужского пола, две женщины. Возраст включенных в исследование составил от 25 до 60 лет, в среднем по группе 46,4±2,1 года. У 19 (60%) из 32 обследованных выставлен диагноз ишемической кардиомиопатии (ИКМП), еще у 9 (28%) имела место дилатационная кардиомиопатия (ДКМП). У двоих (6%) пациентов ХСН развилась вследствие декомпенсации порока клапанов сердца ревматической этиологии, еще у двоих (6%) вследствие декомпенсации врожденных пороков сердца (у одной пациентки — дефекта межжелудочковой перегородки, у второй — открытого аортального протока).

СпироВЭП проводилась в вертикальном положении с помощью аппаратно-программного комплекса для спировелоэргометрии фирмы «Schiller AG» AT-104 ErgoSpiro утром не ранее, чем через 2 часа после приема пищи на фоне медикаментозной терапии ХСН, включавшей ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторы, мочегонные, антагонисты альдостероновых рецепторов [2]. У пациентов с ИКМП при наличии стенокардии индивидуализировано назначались нитраты пролонгированного действия. Исследование выполнялось по непрерывной ступенчато возрастающей методике, начиная с 25 Вт, с увеличением мощности нагрузки каждые 3 минуты на 25 Вт, вплоть до появления общепринятых критериев прекращения нагрузочных исследований [1] и/или достижения одышки 17 баллов по шкале Борг.

Результаты и обсуждение:

С января до декабря 2010г. у 8 (25%) из 32 включенных в исследование выполнена ортотопическая ТС. У двоих пациентов имплантированы моновентрикулярные левожелудочковые обходы, как «мост» к ТС. Еще у двоих пациентов имплантированы ресинхронизирующие устройства, что привело к уменьшению степени выраженности ХСН, улучшению клинического состояния пациентов, вследствие чего они были изъяты из «листа ожидания» ТС. В процессе наблюдения 3 (9%) пациента умерли. Таким образом, смертность включенных в исследование пациентов составила 9%. У 10 (31%) пациентов под влиянием комплексного медикаментозного и немедикаментозного лечения ХСН наблюдалось улучшение/стабилизация состояния. В этой связи проведен ретроспективный анализ данных пациентов, умерших на протяжении периода наблюдения пациентов, отдельно — данные пациентов с положительной клинической динамикой состояния и благоприятным течением ХСН. Их клинические и физиологические характеристики представлены в таблице 2.

Как видно из табл. 2, более благоприятно протекала ХСН ишемической этиологии: 90% пациентов с ИКМП откликались на проводимую медикаментозную терапию и проводимые немедикаментозные (в т.ч. интервенционные и хирургические) методы лечения. Среди умерших напротив, преобладали пациенты с ХСН неишемического генеза.

У умерших пациентов отмечался достоверно больший рост, достоверно меньший вес и ИМТ как в сравнении со средними по группе значениями, так и в сравнении с лицами с благоприятным течением ХСН (табл. 2, р<0,05). Общеизвестно, что появление сердечной кахексии является прогностически неблагоприятным признаком для пациентов с ХСН [2].

Для всех включенных в исследование пациентов с ХСН была характерна низкая ТФН (см. табл. 3): максимально достигнутая мощность нагрузки в среднем по группе составила 62,9±4,4 Вт, что составило 33,9±2,3% от ожидаемой для данного возраста.

При этом у лиц, умерших в течение 11 месяцев от момента включения в исследование, максимально достигнутая мощность нагрузки составила 41,7±6,8Вт, т.е. была существенно ниже, чем в среднем по группе — 62,9±4,4 Вт (р<0,05) и чем у лиц с положительной динамикой ХСН в процессе лечения — 59,1±7,3 Вт (р<0,05). У умерших пациентов максимально достигнутая мощность нагрузки составила лишь 19,96±3,1% от ожидаемой для данного возраста, что существенно ниже, чем в среднем по группе — 33,9±2,3% (р<0,05) и чем у лиц с благоприятным течением ХСН — 30,7±4,8% (р<0,05). Таким образом, при отборе пациентов для внесения в «лист ожидания» ТС и определения ургентности ее выполнения необходимо учитывать не только максимально достигнутую мощность ФН, но и ее уровень по отношению к ожидаемому. Критерием неблагоприятного прогноза выживаемости является достижение в процессе теста с ФН мощности ≤50 Вт и/или ≤20% от ожидаемой для данного возраста. Такие пациенты являются ургентными при отборе для выполнения ТС.

В покое у умерших впоследствии пациентов наблюдалась умеренная тахикардия — ЧСС составила 100,3±8,8 уд/мин, что было достоверно выше, чем в среднем по группе — 88,8±2,7 уд/мин (р>0,05) и в сравнении с пациентами, у которых имелась положительная динамика клинического состояния — 88,3±4,0 уд/мин (р<0,05). Одним из наиболее стойких предикторов неблагоприятного исхода ХСН, как известно, является тахикардия в покое [2]. В то же время максимально достигнутая в процессе нагрузки частота сердечных сокращений (ЧСС) в группе умерших была наименьшей (табл. 3, р<0,05), а также несколько меньшим был и уровень достигнутой ЧСС по отношению к ожидаемой (р>0,05). Уровень САД в группе с неблагоприятным исходном — 122,0±5,0 мм рт ст также был достоверно меньшим, чем в среднем по группе — 136,0±3,2 мм рт ст и чем в группе с наиболее благоприятным прогнозом — 141,8±6,1 мм рт ст (р<0,05).

Таким образом, у пациентов с ХСН в процессе выполнения спироВЭП выявлен неадекватный низкой мощности нагрузки прирост ЧСС и недостаточный прирост САД, что свидетельствует о неэкономичном гемодинамическом обеспечении ФН и истощении функциональных резервов сократительной способности миокарда. Причем в группе умерших данная тенденция выражена в большей степени, чем в среднем по группе. В группе с благоприятным течением ХСН прирост ЧСС был несколько меньшим, а подъем САД — несколько большим, чем в группе с неблагоприятным прогнозом и чем в среднем по группе, что свидетельствует о большей сохранности функциональных резервов контрактильной способности миокарда.

Ишемия миокарда послужила причиной прекращения теста у 11 (34%) из 32 обследованных, в том числе у 5 (50%) пациентов с благоприятным прогнозом и ни у одного их умерших пациентов. Прекратили выполнение теста ввиду достижения субмаксимальной для данного возраста ЧСС 9 (28%) из 32 пациентов. У остальных 12 (38%) пациентов тест прекращен из-за выраженной одышки — не менее 17 баллов по шкале Борг, при которой пациент может только шептать. В группе умерших 2 (66%) из 3 пациентов достигли субмаксимальной ЧСС при мощности нагрузки 25 и 50Вт. Еще 1 пациент прекратил выполнение спироВЭП в связи с достижением уровня одышки 17 баллов по шкале Борг. Пациенты с благоприятным течением ХСН прекратили выполнение теста в связи с достижением субмаксимальной ЧСС в 2 (20%) случаях при большей мощности нагрузки — 50 и 100 Вт. Одышка послужила причиной прекращения теста у 4 (40%) обследованных.

Анаэробный порог достигли 25 (78%) из 32 обследованных при мощности нагрузки 42,2±3,3 Вт. В группе пациентов с благоприятным прогнозом анаэробный порог достигли 7 (70%) обследованных при несколько большей мощности нагрузки — 43,8±6,9 Вт (р>0,05). В группе умерших лишь 1 (10%, р<0,05) пациент достиг анаэробного порога при самой низкой мощности нагрузки — 25 Вт.

Максимальное потребление кислорода (VO2max ) варьировало от 7,0 до 21,6 мл/кг/мин и составило в среднем по группе 12,0±0,6 мл/кг/мин. В группе лиц с благоприятным течением ХСН диапазон составил от 8,0 до 15,8 мл/кг/мин, в среднем 12,3±1,1 мл/кг/мин, в группе умерших — от 7,0 до 9,0 мл/кг/мин и 8,1±0,5 мл/кг/мин, соответственно, т.е. был достоверно ниже, чем в среднем по группе и чем у лиц с благоприятным исходом (табл. 3, р<0,05).

Выявленное максимальное потребление кислорода составило в среднем по группе 38,2±1,8% от ожидаемого, у лиц с положительной динамикой ХСН было несколько большим — 41,0±3,5% (р>0,05), у умерших было значительно ниже — 24,7±3,4%. Таким образом, общепринятым критерием неблагоприятного прогноза и необходимости внесения в «лист ожидания» ТС является достижение <50% от ожидаемого максимального потребления кислорода. В настоящем исследовании установлено, что достижение <30% от ожидаемого максимального потребления кислорода является предиктором смерти от прогрессирования ХСН в течение года.

При достижении анаэробного порога потребление кислорода у лиц с благоприятным течением ХСН составило 11,1±0,7 мл/кг/мин, т.е. было наибольшим не только в сравнении с выявленным у умерших — 6,8±0,3 мл/кг/мин, но и в сравнении со средним по группе — 9,3±0,5 мл/кг/мин (р<0,05).

Общепринятым показанием для внесения в «лист ожидания» ТС является выявление VE/VCO2 slope>35. В настоящем исследовании только в группе умерших значение VE/VCO2 slope составило 36,2±4,0, в группе лиц с положительной динамикой ХСН было статистически достоверно ниже — 24,2±0,6 (р<0,05), в среднем по группе — несколько меньшим — 29,6±1,7 (р>0,05).

В среднем по группе и у лиц с благоприятным течением ХСН мертвое пространство/дыхательный объем (Vd/Vt) находилось в пределах нормы (0,25−0,35) и составило 0,25±0,02 в среднем по группе и у лиц с благоприятным течением ХСН. У умерших Vd/Vt равнялось 0,13±0,02, т.е. было достоверно меньше, чем в среднем по группе и чем у лиц с благоприятным прогнозом (р<0,05). В норме значение Vd/Vt снижается в процессе выполнения теста до 0,05−0,02. Это отражает улучшение вентиляционно-перфузионного соотношения, обусловленное ростом дыхательного объема при нагрузки. В среднем по группе и у пациентов с благоприятным прогнозом именно так и происходило, однако, ввиду наличия ХСН снижение не было достаточным. В среднем по группе значение Vd/Vt снижалось от 0,25±0,02 до 0,17±0,01, у лиц с благоприятным течением ХСН — до достоверно более низкого уровня — 0,14±0,02 (р<0,05). У умерших в процессе теста напротив, отмечался достоверный рост Vd/Vt от 0,13±0,02 до 0,23±0,06 (р<0,05). Объем мертвого пространства (Vd) является величиной неизменной, значит рост соотношения Vd/Vt при нагрузке свидетельствует об уменьшении дыхательного объема (Vt) при нагрузке у пациентов с неблагоприятным прогнозом выживаемости при ХСН.

Таким образом, c учетом международных рекомендаций и полученных собственных данных спировелоэргометрические критерии, свидетельствующие о необходимости внесения пациентов в «лист ожидания» трансплантации сердца, выглядят следующим образом:

Абсолютные показания для трансплантации сердца:

1. VO2max≤12,0 мл/кг/мин

Дополнительные показания для трансплантации сердца:

  1. 1.        VE/VCO2 slope>35.
  2. 2.        VO2max<50% от возрастной нормы.
  3. 3.        Отсутствие снижения Vd/Vt в процессе нагрузки.
  4. 4.        Максимально достигнутая мощность нагрузки ≤50 Вт.
  5. 5.        Максимально достигнутая мощность нагрузки <50% от ожидаемой с учетом пола и возраста.

Показания для ургентной трансплантации сердца (с учетом выживаемости):

  1. 1.        VO2max≤10,0 мл/кг/мин.
  2. 2.        Достижение в процессе спировелоэргометрической пробы мощности нагрузки ≤20%от ожидаемой для данного пола и возраста.
  3. 3.        Достижение VO2 макс <30% от ожидаемого уровня для данного пола и возраста.
  4. 4.        Рост соотношения Vd/Vt в процессе нагрузки.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ:

  1. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. — Москва: «Медпресс», 2002. — 273с.
  2. Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. et al. ESC Guidelines for diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. — European J of Heart Failure 2008: 10; 933−989.
  3. Mehra M.R., Kobashigawa J., Starling R. et al. Listing Criteria for Heart Transplantation: International Society for Heart and Lung Transplantation Guidelines for Care of cardiac Transplant Candidates — 2006. — J Heart Lung transplant 2006; 25: 1024−42.
  4. Wonisch M., Hofman P., Pokan R. et al. Spiroergometrie in der Kardiologie — Grundlagen der Physiologie und Terminologie. — J Kardiol 2003; 10: 383−90.
  5. Wonisch M., Kraxner W., Hodl R. et al. Spiroergometrie in der Kardiologie — Klinische Anwendungsmoglichkeiten. — J Kardiol 2003; 10: 440−6.

 

Возможности мультиспиральной компьютерной томографии в стратификации риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ревматоидным артритом

1Н.П. Митьковская, 2Л.Л. Авдей, 1Т.А. Курак, 1Е.А. Григоренко,

3 Е.Г. Оганова, 2М.Г. Молочников, 3Ж.Н. Кот

1УО «Белорусский государственный медицинский университет»,

2УЗ «Минский консультационно-диагностический центр», 3УЗ «9-я ГКБ»

Анализ традиционных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений выявил достоверно более высокий показатель соотношения Апо В/Апо А1 белков в контрольной группе по сравнению с больными ревматоидном артритом (РА). В то же время средний показатель кальциевого индекса оказался достоверно выше у больных с РА по сравнению с контрольной группой. Установлено, что шанс развития стенозов коронарных сосудов >35% статистически значимо выше в группах больных со средней и высокой активностью РА, а также у пациентов, имеющих системные проявления РА и рентгенологическую стадию III-IV.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, мультиспиральная компьютерная томография, кальциевый индекс, риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения пациентов с ревматоидным артритом (РА), актуальной в современной ревматологии остается проблема снижения продолжительности жизни у этой категории больных. Одной из основных причин летальности при РА являются сердечно-сосудистые катастрофы, обусловленные ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов [1].

Данные проведенных исследований указывают на то, что традиционные факторы риска, такие как пол, возраст, избыточный вес, артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет, дислипидемия, изолированно не могут объяснить увеличение сердечно-сосудистой заболеваемости у больных с РА [2, 6]. 10-тилетний риск кардиоваскулярных событий по Фремингемским критериям, основанным на традиционных факторах риска, не превышает 7% у пациентов с РА и наличием бляшек в сонных артериях [23]. Более того, в одном из исследований показано, что у половины пациентов РА кардиоваскулярные осложнения развиваются в отсутствие «классических» факторов риска атеросклероза [14].

Справедливо предположить, что увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при РА связано не только с традиционными факторами риска, но и с общими иммуновоспалительными механизмами, лежащими в основе патогенеза РА и атеросклероза [22, 16]. Системный воспалительный процесс, затрагивающий сосудистую стенку, инициирует развитие раннего атеросклероза, обуславливает дестабилизацию бляшек с развитием изъязвлений и тромбозов и, как следствие, высокую частоту кардиоваскулярных событий у больных с РА [1].

Большинство случаев сердечно-сосудистых катастроф развивается у лиц с низким или умеренным риском согласно традиционным факторам. Ограниченная прогностическая ценность традиционных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), невозможность проведения тестов с физической нагрузкой, низкая пропускная способность инвазивной коронароангиографии (КАГ) диктует необходимость внедрения в клиническую практику новых методов доклинической диагностики атеросклероза коронарных артерий, одним из которых является количественное определение выраженности кальциноза коронарных артерий с помощью мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) [2].

Применение компьютерной томографии (КТ) и совершенствование методов патоморфологического исследования позволили доказать, что небольшие депозиты кальция встречаются уже на ранних стадиях атеросклеротического процесса, начиная с жировых пятен [3]. Была установлена сильная корреляционная связь коронарных обызвествлений с тяжестью поражения коронарного русла по результатам ангиографии; с данными, полученными при интраваскулярном ультразвуковом исследовании; с объемом атеросклеротических бляшек, определенным гистологически; с количеством факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС); с числом сердечно-сосудистых осложнений [4, 8]. Визуализация атеросклеротического поражения коронарных сосудов с помощью МСКТ со скринингом коронарного кальция и контрастированием является альтернативой инвазивной КАГ и может быть использована как при доказанной ИБС, так и у асимптомных больных с целью диагностики распространенности и выраженности атеросклероза, выявления групп риска и прогнозирования вероятности сердечно-сосудистых осложнений [24, 20].

Существует лишь несколько исследований, подтверждающих увеличение частоты выявления непосредственно коронарного атеросклероза по данным МСКТ при РА. С.P. Chung и соавт. [13] впервые обнаружили увеличение кальциевого индекса (КИ) у больных РА по сравнению с лицами, не страдающими РА. Выявлена ассоциация повышенного отложения кальция в стенках коронарных артерий с длительностью болезни (относительный риск (ОР)=3,42 при РА > 10 лет по сравнению с РА < 5 лет), уровнем скорости оседания эритроцитов (СОЭ) (О — 1,02) и курением (О — 1,02). У женщин с РА без клинических признаков сердечно-сосудистых заболеваний ОР развития коронарного кальциноза составил 3,03 при длительности болезни 8−13 лет (с поправкой на традиционные факторы риска) и 2,6 — при длительности болезни более 23 лет (с поправкой на традиционные факторы риска и СОЭ) по сравнению с пациентами, страдающими РА в течении 2 — 7 лет [21]. Пациенты с длительным течением РА имели больший кумулятивный суставной счет и дефицит массы тела [13].

C.P. Chung и соавт. [25] проанализировали влияние суммарного коронарного риска по Фрамингемской шкале на развитие коронарного кальциноза у больных РА. Пациенты с длительным РА имеют более высокий суммарный риск коронарных осложнений (14 (11−18)), чем больные с ранним РА (11 (8 — 14)) и пациенты контрольной группы (12 (7 — 14), р<0,001). Высокий риск коронарных осложнений ассоциировался с выраженным коронарным кальцинозом (О — 1,15).

Установлено, что при РА метаболический синдром также являлся предиктором выраженного коронарного атеросклероза (О — 2,02) [18]. Однако после поправки на маркеры воспаления (С-реактивный белок (СРБ), СОЭ) и активность заболевания (DAS 28) ассоциация метаболического синдрома и коронарного кальциноза стала недостоверной — (О — 1,74, р=0,12), что предполагает ключевую роль воспаления в развитии метаболического синдрома. Из критериев, входящих в определение метаболического синдрома по ВОЗ, только инсулинорезистентность достоверно ассоциировалась с кальцинозом коронарных сосудов (2,42 (1,22 — 4,79)) после поправки на пол, возраст и активность заболевания. У пациентов со сниженной чувствительностью к инсулину (и другими проявлениями метаболического синдрома) наблюдалась более высокая активность РА, чем у пациентов без инсулинорезистентности, а эффективная противовоспалительная терапия снижала ее выраженность [5]. Эти данные позволяют предположить, что ревматоидное воспаление и инсулинорезистентность у больных РА взаимосвязаны и являются важными фактором риска развития субклинических проявлений атеросклероза.

Показано, что женщины с РА без сахарного диабета и клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний имеют достоверно большую частоту выявления и выраженность коронарного кальциноза по сравнению с контрольной группой (ОР 1,87 для наличия коронарного кальциноза и ОР 4,04 для КИ>100) [9]. После поправки на традиционные факторы риска, включая артериальную гипертензию (АГ) и инсулинорезистентность, различия сохраняли достоверность. В то же время поправка на СРБ и/или маркер активации эндотелия (ICAM-1) привела к утрате достоверности различий. Увеличение риска развития коронарного кальциноза может быть частично связано с высоким уровнем воспалительной активности и эндотелиальной дисфункции.

Примечательно, что ни в одном из исследований, проведенном при РА, уровни липидов крови не были связаны с уровнем коронарного кальция.

Цель исследования: оценить состояние коронарных артерий с определением выраженности кальциноза и степени стенозирования по данным МСКТ у пациентов с РА.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 60 больных с РА, соответствующих American College of Rheumatlogy criteria for Rheumatoid arthritis, наблюдавшихся в Минском консультационно-диагностическом центре. В качестве базисной терапии все больные принимали метотрексат. Участники исследования не имели анамнестических указаний на наличие ИБС, проведение адекватной антигипертензивной терапии и прием липидснижающих лекарственных средств. Средний возраст обследуемых составил 52,10±5,35 лет, давность заболевания — 9,0±3,6 года, средняя активность по Disease Activity Score 28 (DAS 28) — 3,24±1,29. 30 практически здоровых сопоставимых по полу и возрасту пациентов составили контрольную группу.

Всем пациентам выполнялось клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Клинический осмотр включал сбор анамнестических данных, физикальное обследование, в том числе измерение антропометрических показателей и артериального давления.

Лабораторное обследование заключалось в оценке общего и биохимического анализов крови, включая липидный спектра крови, уровни высокочувствительного СРБ, ревматоидного фактора (РФ), аполипопротеинов, липопротеина а (ЛП (а)).

МСКТ проводилась в пошаговом режиме на рентгеновском компьютерном томографе «LightSpeed 32 Pro» фирмы «GE Medical Systems Europe» при толщине среза 0,625 мм на протяжении от синусов Вальсальвы до нижней границы сердца в сочетании с проспективной ЭКГ-синхронизацией. Для исследования кальциноза коронарных артерий выполнялась серия томограмм в течение 5−10 минут. Время выполнения непосредственно сканирования зависело от ЧСС и равнялось одной задержке дыхания, обычно не превышало 25−30 секунд.

Величина и плотность кальцифицированного участка определялись с использованием пакета неинвазивного программного обеспечения «SmartScore 4.0», выполняющего анализ изображений на рабочей станции «Advantage Windows» производства «General Electric Company».

Результаты анализа степени кальцификации коронарных артерий выражаются величиной КИ, который рассчитывался с использованием двух стандартизованных количественных систем [4]:

1)       КИ по методу Агатстона определяется путем умножения площади кальцинированного поражения на фактор плотности. Коронарный кальциноз определяется как участок плотностью более 130 ед. Хаунсфилда площадью более 1 мм2. За пороговое значение площади кальцинированного поражения коронарной артерии была выбрана величина трех смежных пикселей (1,03 мм2). Общий КИ вычислялся как сумма индексов на всех томографических срезах.

2)       КИ, рассчитываемый через определение объема кальцинатов в местах поражения коронарных сосудов. Методика основана на применении изотропной интерполяции, позволяет автоматически определять все количество векселов с плотностью более 130 ед. Хаунсфилда и интерполировать их границы и объем с учетом толщины срезов и их перекрытия, что дает возможность оценить не только площадь кальцинатов, но и весь объем кальциевого поражения.

МСКТ с контрастированием коронарных артерий было выполнено 21 больному с РА. Применяли пошаговую томографию со временем выполнения одного среза 100 мс и синхронизацией с ЭКГ в позднюю фазу диастолы, когда движения стенок сердца минимальны.

Предварительно выполняли сканирование грудной клетки без контрастного усиления для разметки области исследования и скрининга коронарного кальция. Для обеспечения качества диагностического изображения размеры области визуализации уменьшали до размеров сердца, сканирование в краниокаудальном направлении начиналось от бифуркации трахеи и продолжалось до диафрагмы.

Использовался ангиографический протокол КТ. В периферическую вену устанавливали пластиковый катетер, соединенный с инфузоматом, чтобы можно было обеспечить двухфазное введение 120 мл контрастного препарата (омнипак с концентрацией йода 350 мг/мл). Для обеспечения адекватного контрастирования коронарных артерий использовался режим автоматического отслеживания болюса контрастного вещества, в первую фазу вводилось 40 мл со скоростью 4мл/с, после паузы (10 с) — второй болюс 80 мл со скоростью 2 мл/с.

Последующему анализу подвергались сегменты коронарных артерий диаметром 1,5 мм и более. С целью улучшения качества изображения коронарных артерий использовались дополнительные режимы многоплоскостные реконструкции и виртуальной внутрисосудистой визуализации.

В процессе выполнения исследования посегментно в каждом коронарном сосуде анализировалось наличие или отсутствие признаков атеросклеротического поражения, кальциноза, окклюзии, количество стенотических сужений, процент стенозирования просвета сосуда и протяженность стенозированного участка. [4].

Обработка результатов исследования выполнялась на персональной ЭВМ с использованием статистических пакетов Excel и Statistica 6.0. Полученные данные считали достоверными, а различия между показателями значимыми при величине безошибочного прогноза, равной или больше 95% (р<0,05).

Результаты и обсуждение

Анализ традиционных факторов риска выявил достоверно более высокий показатель соотношения Апо В/Апо А1 белков в контрольной группе, что свидетельствует о более неблагоприятном липидном профиле по сравнению с больными РА. Сравнительный анализ остальных показателей липидограммы, статуса курения, наличия артериальной гипертензии (АГ) и отягощенной наследственности, показателей индекса массы тела (ИМТ) и гликемии не выявил статистически достоверных различий между пациентами в обследуемых группах, что согласуется с данными некоторых исследований, показавших отсутствие превалирования в отношении традиционных факторов риска между больными с РА и здоровыми пациентами [2, 6] (табл. 1).

Наряду с несколькими зарубежными публикациями это одно из первых исследований наличия субклинического атеросклероза у больных РА с применением оценки КИ методом МСКТ. Средний показатель КИ, рассчитанный по методике A.S Agatston (AJ-130) и Volume-130, оказался достоверно выше у больных с РА по сравнению

В настоящее время разработаны клинические рекомендации для оценки результатов с учетом четырех диапазонов значений КИ (таблица 3) [4, 10].

В нашем исследовании показано, что доля пациентов, имеющих умеренный (КИ в диапазоне 11−100) и высокий (КИ в диапазоне > 101) риски кардиоваскулярных осложнений, достоверно выше в группе пациентов с РА (32%) по сравнению с контрольной группой (13%) (рис. 2).

Прямое сравнение теста толерантности к физической нагрузке с 16-ти спиральной МСКТ показало значительное преимущество последней методики в выявлении коронарной болезни сердца: чувствительность составила 73% против 91%, специфичность 31% против 83% (р=0,039) [20]. Непосредственное сопоставление 16-ти спиральной КТ коронарных артерий с КАГ показало что, чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная предсказательная ценности составили — 85−89%, 98%, 90−91%, 96−98% соответственно [12]. Данных о проведении МСКТ с контрастированием коронарных артерий у больных с РА в доступной литературе нами не найдено.

При проведении МСКТ с контрастированием коронарных артерий стенозы >35% (выше 75 процентили в группе) были диагностированы у 38,1% (8) больных с РА, причем из них 62,5% (5) имели трехсосудистое поражение. По данным КАГ у больных РА с большей частотой, чем в контрольной группе, наблюдается многососудистое атеросклеротическое поражение коронарных артерий [19].

Так как адекватный контроль воспаления снижает риск кардиоваскулярных заболеваний [7], активно дискутируется роль нетрадиционных факторов риска в патогенезе атеросклероза при РА, в частности, изучается роль показателей активности воспалительного процесса и функциональной недостаточности суставов, иммунологических механизмов, влияние базисной и глюкокортикостероидной терапии [15], однако однозначного мнения в отношении ассоциации этих факторов с проявлениями субклинического атеросклероза в литературе нет.

Нами проведена оценка отношения шансов наличия стенозов коронарных артерий > 35% у больных РА в зависимости от традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и активности РА. В таблице 4 представлены данные, в отношении которых получены достоверные различия в обследуемых группах.

Выводы:

1. Анализ традиционных факторов риска выявил достоверно более высокий показатель соотношения Апо В / Апо А1 белков в контрольной группе, что свидетельствует о более неблагоприятном липидном профиле по сравнению с больными РА.

2. Средний показатель КИ, рассчитанный по методике A.S Agatston (AJ-130) и Volume-130, оказался достоверно выше у больных с РА по сравнению с контрольной группой (0,5 (0;22,5) и 0(0;3); 0 (0;39,5) и 0(0;2), р<0,05).

3. Доля пациентов, имеющих умеренный (КИ в диапазоне 11−100) и высокий (КИ в диапазоне > 101) риски кардиоваскулярных осложнений, достоверно выше в группе пациентов с РА (32%) по сравнению с контрольной группой (13%).

4. При анализе МСКТ-ангиографии коронарных сосудов у пациентов с РА стенозы >35% были выявлены у 8 (38,1 %) пациентов.

5. Шанс развития стенозов коронарных сосудов >35% статистически значимо выше в группах больных со средней и высокой активностью РА (10 [2,5;49,4]), пациентов, имеющих системные проявления РА (15,75 [1,42;174,25]) и рентгенологическую стадию III-IV (11,2 [1,04;120,36]).

Заключение

Оценка коронарного кальциноза является методом скринингового обследования пациентов с РА с целью выявления распространенности и тяжести коронарного атеросклероза. КИ позволяет стратифицировать риск сердечно-сосудистых осложнений, что несомненно определяет выбор правильной диагностической стратегии и превентивных мероприятий у данной категории больных. Метод мультиспиральной компьютерной ангиографии, являющийся высокоинформативной неинвазивной методикой получения изображения сосудистых структур, может быть использован у пациентов с РА, имеющих высокий КИ, для диагностики гемодинамически значимых стенозов и своевременного проведения необходимых инвазивных вмешательств. Наличие стенозирующего атеросклероза коронарных артерий у больных РА ассоциируется с более высокой активностью заболевания и диктует необходимость агрессивного контроля системного воспаления с целью профилактики кардиоваскулярных осложнений у данной категории больных.

Литература

  1. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии // Вестн. РАМН. — 2003. — №7. — c. 6−10.
  2. Синицын, В.Е., Воронов, Д.А., Морозов С.П. Степень кальциноза коронарных артерий как прогностический фактор осложнений сердечно-сосудистых заболеваний без клинических проявлений: результаты метанализа / В.Е. Синицын, Д.А. Воронов, С.П. Морозов // Тер. Архив. — 2006. — № 9. — С. 22 — 7.
  3. Синицын, В.Е., Терновой, С.К. Новая роль мультиспиральной компьтерной томографии в диагностике болезней сердца и сосудов / Тер. Архив. — 2007. — №4ю — С. 5 — 10.
  4. Терновой, С.К. Неинвазивная диагностика атеросклероза и кальциноза коронарных артерий / С.К. Терновой, В.Е. Синицын, Н.В. Гагарина. — М.: Атмосфера, 2003. — 144 с.
    1. Anti-tumor necrosis factor-alpha lockade improves insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis / M.A Gonzalez-Gay [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. — 2006. — Vol. 24. — P. 83 — 86.
    2. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study / H Maradit-Kremers [et al.] // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52. — P. 722−732.
      1. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study / A Naranjo [et al.] // Arthritis Res Ther. — 2008. — Vol. 10 (2). — P. 30.
      2. Coronary artery calcium areas by electron beam computed tomography and coronary atherosclerotic plaque area: A histopathologic correlative study / J.A. Rumberger [et al.] // Circulation. — 2000. — Vol. 92, № 74. — P. 2157—2162.
        1. C-reactive protein and coronary artery calcium in asymptomatic women with systemic lupus erythematosus or rheumatoid arthritis / A.H. Kao [et al.] // Am. J. Cardiol. — 2008. — Vol. 102 (6). — P. 755 — 760.
        2. George, A., Movahed, A. Coronary Artery Calcium Scores: Current Thinking and Clinical Applications / A. George, A. Movahed // The Open Cardiovascular Medicine Journal. — 2008. — Vol. 2. — P. 87−92.
        3. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors / ID del Rincon [et al.] // Arthritis Rheum. — 2001. — Vol. 44. — P. 2737—2745.
          1. Image quality and diagnostic accuracy of 16-slice multidetector computed tomography for the detection of coronary artery disease in obese patients / C Burgstahler [et al.] // Int J Obes (Lond). — 2006. — Vol. 30 (3). — P. 569−573.
          2. Increased coronaryartery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: relationship to disease duration and cardiovascular risk factors / C.P. Chung [et al.] // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52 (10). — P. 3045 — 3053.
          3. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study / H Maradit-Kremers [et al.] // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52. — P. 402−411.
            1. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study / H Maradit-Kremers [et al.] // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52 (2). — P. 402−411.
            2. Inflammation and atherosclerosi / P Libby[et al.] // Circulation. — 2002. — Vol. 105. — P. 1135 — 1143.
              1. Long-term prognosis associated with coronary calcification: observations from a registry of 25,253 patients / M.J. Budoff [et al.] // JACC. — 2007. — Vol. 49 (18). — P. 1860 — 1870.
              2. Prevalence of the metabolic syndrome is increased in rheumatoid arthritis and is associated with coronary atherosclerosis / C. P.Chung [et al.] // Atherosclerosis. — 2008. — Vol. 196 (2). — P. 756 — 763.
              3. Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for multi-vessel coronary artery disease: a case control study / KJ Warrington [et al.] // Arthritis Res Ther. — 2005. — Vol. 7. — P. 984−991.
                1. Schmermund, A, Erbel, R / Non-invasive computed tomographic coronary angiography: the end of the beginning / A Schmermund, R Erbel // European Heart Journal. — 2005. — Vol. 26 (15). — P. 1451—1453.
                2. Subclinical Coronary Artery Calcification and Relationship to Disease Duration in Women with Rheumatoid Arthritis / A.H. Kao [et al.] // J. Rheumatol. — 2008. — Vol. 35. — P. 61 — 69.
                3. Systemic inflammation as a risk factor for atherothrombosis / S.I. Leuven [et al.] // Rheumatology. — 2008. — Vol. 47− P. 3 — 7.
                4. Traditional and nontraditional cardiovascular risk factors are associated with atherosclerosis in rheumatoid arthritis / PH Dessein [et al.] // J Rheumatol. — 2005. — Vol. 32. — P. 435−442.
                  1. Usefulness of multidetector computed tomography for noninvasive evaluation of coronary arteries in asymptomatic patients / SD Gertz [et al.] // Am J Cardiol. — 2006. — Vol. 97(2). — P. 287−293.
                  2. Utility of the Framingham risk score to predict the presence of coronary atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis / C.P. Chung [et al.] // Arthritis Res. Ther. — 2006. — Vol. 8 (6). — P. 186.

 

Эффективность многофакторной коррекции у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Результаты проспективного динамического рандомизированного исследования «НИКА» — эндокринологическая ветвь

Шепелькевич А.П.1, Нечесова Т.А.2, Билодид И.К.3

УО «Белорусский государственный медицинский университет»1,

ГУ «Республиканский научно-практический центр «Кардиология»2,

УЗ «Городской эндокринологический диспансер» г. Минска3

Численность пациентов с сахарным диабетом (СД) во всем мире ежегодно увеличивается, преимущественно за счет СД 2-го типа, что послужило основанием экспертам ВОЗ рассматривать сахарный диабет в качестве пандемии среди неинфекционных заболеваний [1]. В Республике Беларусь ежегодный прирост пациентов с сахарным диабетом составляет 6−7% (около 20 тысяч человек). На начало 2011 года в Беларуси зарегистрировано 210 742 пациента с СД из них 195 743 человека с СД 2-го типа, что составляет более 95% в структуре заболеваемости диабетом.

Внедрение современных методов лечения СД положило началу новой эры в диабетологии, позволившей обеспечить большую продолжительность жизни пациентов с диабетом, повысить качество жизни и снизить количество острых осложнений. В тоже время результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что основными причинами смертности при СД 2-го типа являются сердечно-сосудистые осложнения, распространенность которых у лиц с СД в 2−3 раза выше, чем в общей популяции [2], а при сочетании с артериальной гипертензией (АГ) увеличивается еще в 2−3 раза [3]. Именно поэтому главной целью лечения СД 2 типа является предотвращение развития микро — и макрососудистых осложнений.

В течение последних 10 лет тактика ведения пациентов с СД 2 типа основывалась на результатах исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Результаты исследования UKPDS 10 лет назад показали, что у впервые выявленных пациентов с СД 2 типа лучший, хотя и не оптимальный, контроль гликемии снижает развитие микрососудистых осложнений[4]. Основываясь преимущественно на эпидемиологическом анализе данных, различными руководствами были определены разные цели гликемического контроля для пациентов с СД 2 типа.

Согласно рекомендациям экспертов Американской Диабетологической Ассоциации (ADA) целевой уровень HbA1c был определен как 7%, Всемирной Федерации Диабета (IDF) и Европейской Ассоциации по Изучению Сахарного Диабета (EASD) — 6,5%.[5] Однако до 2008 года целесообразность достижения этих целевых значений HbA1c не была подкреплена данными клинических рандомизированных исследований. Кроме того, отсутствовал алгоритм и целевые уровни HbA1c для пациентов с длительным течением СД 2 типа и (или) для пациентов с наличием поздних осложнений заболевания.

Публикации результатов новых исследований ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation) и ACCORD (Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes), целью которых явилось изучение эффекта интенсивного снижения уровня глюкозы при СД 2 типа (Таблица 1), позволили дать ответ на два ключевых вопроса в ведении пациентов с СД 2 типа:

  1. Какой оптимальный уровень гликированного гемоглобина должен достигаться у пациентов с СД 2 типа?
  2. Какими средствами должен быть достигнут этот оптимальный уровень гликированного гемоглобина?

ADVANCE — крупнейшее исследование в истории мировой диабетологии, включало 11140 пациентов с СД 2 типа из Европы, Австралии, Северной Америки. Целью гликемической ветви исследования ADVANCE являлось определение преимущества интенсивного контроля гликемии (целевой уровень HbA1c < 6,5%) на фоне применения Диабетона MR в снижении сосудистых осложнений в сравнении с обычной терапией. В гликемическую ветвь исследования ACCORD были включены 10251 пациент из США и Канады. Целевые уровни HbA1c для группы интенсивного контроля и для стандартной группы были равны ≤ 6,0% и 7−7,9% соответственно. Гликемическая ветвь исследования ACCORD была прекращена досрочно в феврале 2008 г. из-за высокой смертности в группе интенсивного контроля (+22%; p = 0,04)[6]. После наблюдения в течение 3,2 лет (промежуточный результат) разница в среднем уровне HbA1c между группами была равна 1,1%. В исследовании ADVANCE в группе интенсивного лечения впервые был достигнут требуемый уровень HbA1c вместе с существенным снижением развития микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета.[7] Уровень HbA1c, равный 6,5%, был достигнут при низкой частоте проявления тяжелой гипогликемии (меньше, чем наблюдалось 10 лет назад в группе неинтенсивного лечения в исследовании UKPDS) и при отсутствии изменений массы тела.

Результаты исследования ACCORD указывают на повышение смертности от осложнений со стороны ССС, в отличие от ADVANCE, хотя в исследовании ACCORD было достигнуто среднее значение уровня HbA1c, сходное с достигнутым в исследовании ADVANCE. А также не было явной существенной разницы между группами людей, включенных в исследования ADVANCE и ACCORD (средний возраст — 60−66 лет, длительность течения диабета — 8,5−11 лет, заболевания ССС — в 32−40% случаев).

Основными отличиями, которые могут объяснить такие расхождения в результатах исследований, явились [8]:

  1. 1.     Разные стратегии лечения. В ADVANCE лечение в группе интенсивного контроля было основано на Диабетоне МR — 90% пациентов (из них 70% пациентов принимали до 4 таблеток за завтраком); глитазоны принимали только 17% пациентов, метформин — 74%, инсулин — 40%. В ACCORD лечение в группе интенсивного контроля чаще включало комбинацию нескольких сахароснижающих препаратов (3−5 классов в 69,5% случаев): метформин — 95%, секретогоги — 86,6% (из них глимепирид — 78%), глитазоны — 91,7% (розиглитазон — 91%) и инсулин — 77%.
  2. 2.     Разная частота тяжелых гипогликемий как результат отличий в используемых препаратах для групп интенсивного контроля. Тяжелые случаи гипогликемии (выраженные как число случаев на 100 пациентов в год) были очень частыми в исследовании ACCORD (4,6, медицинская помощь требовалась в 3 случаях) и редкими в исследовании ADVANCE (0,7).
  3. 3.     Разная скорость снижения уровня глюкозы в крови в двух исследованиях:

-     прогрессивное снижение в исследовании ADVANCE, снижение с 7,5% до 6,9% через 1 год и затем до целевых значений 6,5% через 3 года;

-     резкое снижение в исследовании ACCORD: с 8,3% до 6,4% через 1 год.

Исследование ADVANCE доказало, что с помощью интенсивной терапии, основанной на применении Диабетона MR, достижение уровня HbA1c 6,5% у пациентов с СД 2 типа возможно в реальной клинической практике. Особо следует отметить низкую частоту проявления побочных эффектов. Данная стратегия позволяет уменьшить серьезные макро- и микрососудистые осложнения. Но еще более значимыми являются результаты исследования ADVANCE, свидетельствующие о протективном влиянии жесткого контроля гликемии и артериального давления по двухфакториальному дизайну. В группе интенсивного контроля гликемии и артериального давления отмечено снижение риска развития нефропатии на 33% (р=0,005); смерти от всех причин на 18% (р=0,04); смерти от сердечно-сосудистой патологии на 24% (р=0,04). Таким образом, анализ исследования ADVANCE позволяет сделать заключение о пользе многофакторной коррекции (АД и гликемия) у пациентов с СД2 типа.

В 2010 году в Республике Беларусь было проведено открытое многоцентровое проспективное динамическое клиническое исследование «НИКА». В ходе исследования оценивалась эффективность сахароснижающей (Диабетон МR) и антигипертензивной терапии (Нолипрел форте А) у пациентов с СД 2-го типа в реальной клинической практике.

Материалы и методы. Для достижения цели программы «НИКА» были разработаны протоколы исследования, индивидуальные регистрационные карты и формы письменного согласия пациентов. Последние включались в программу после подписания информированного согласия. Исследование было проспективным, динамическим, открытым, с подбором дозы препарата. В программе приняли участие 34 врача — кардиолога и 22 врача — эндокринолога г. Минска. Каждый врач включал в исследование 15 пациентов, которые соответствовали следующим критериям: наличие СД 2 типа, АГ с исходным уровнем АД ≥ 130/80 мм рт. ст. и информированное согласие пациента для участия в исследовании. Во время скринирующей фазы и через 6 месяцев лечения проводилась оценка кардиоваскулярных факторов риска, электрокардиограммы, определялся липидный состав крови, уровень гликемии натощак и гликированного гемоглобина, креатинина, калия крови. В анализах мочи определяли протеинурию, а при ее отсутствии — микроальбуминурию (МАУ). Показатели последней не только свидетельствуют о раннем поражении почек, но и отражают состояние микроциркуляции в целом [2]. Для оценки эластичности сосудов записывалась скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) на каротидно — радиальном расстоянии методом импедансной плетизмографии.

 Статистическая обработка. Статистическую обработку результатов выполняли с помощью программы Statistiсa 7.0 с предварительной проверкой соответствия рассматриваемых переменных нормальному распределению по критерию Шапиро-Уилка. К количественным признакам, имеющим распределение, отличное от нормального, применяли непараметрические методы и использовали U-критерий Манна-Уитни и критерий Вилкоксона. Для сравнения двух групп по качественному бинарному признаку строили четырехпольные таблицы абсолютных частот и использовали c2 или c2 Макнемара.Для определения вида зависимости одного признака от одного или нескольких других применяли метод логистической регрессии с прямой пошаговой процедурой отбора признаков с последующим построением ROC-кривых. Данные представлены в виде медианы (Ме) и межквартильного размаха [Р25; Р75]. За критический уровень статистической значимости принимали вероятность безошибочного прогноза, равную 95% (р<0,05).

Результаты и их обсуждение. В исследование были включены 473 пациента, из которых 445 прошли все 4 визита (приверженность составила 94%).

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование представлена в таблице 1:

Среди 473 пациентов — 215 (45%) мужчин и 258 (55%) женщин, средний возраст которых составил 57,9 лет.

Избыточная масса тела определялась у 137 (29%) пациентов, ожирение I степени — у 184 (39%), II степени — у 99 (21%), III — у 38(8%). Нормальная масса тела выявлено только у 3% пациентов, включенных в исследование.

Длительность СД 2-го типа до 5 лет была выявлена у 60% пациентов; 5−10 лет — 27%; 10−15 лет — 8%; более 15 лет — 5%.

АГ I степени диагностирована у 43% пациентов, АГ II степени — у 44% пациентов, АГ III степени — у 13% пациентов. Дислипидемия верифицирована у 83% обследованных, МАУ — у 36 %, протеинурия — у 14%.

Лечение пациентов с СД 2-го типа, включенных в исследование проводилось согласно Приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 1 июня 2009г. №532 «Об утверждении некоторых клинических протоколов», согласно которому рекомендуется изменение образа жизни (рациональное питание, адекватная физическая активность) и поэтапное назначение сахароснижающих антигипертензивных лекарственных средств в виде монотерапии и их дальнейшей комбинации с необходимостью достижения целевых значений гликемии, гликированного гемоглобина, артериального давления, снижение массы тела.

На момент включения в исследование 58% пациентов получали сахароснижающую терапию в виде монотерапии, из них 70% — принимали лекарственное средство гликлазид (Диабетон МR), а 30% — метформин.

Уровень гликемии натощак на момент включения в исследование в среднем составил — 7,65%, что свидетельствует о наличии декомпенсации СД 2-го типа у обследованных пациентов. Только у 6% пациентов отмечался целевой уровень гликемии натощак (менее 6,1 ммоль/л). Показатели гликированного гемоглобина были определены у 247 пациентов (средний уровень 7,07%), что не позволяет учитывать данный показатель для всей выборки.

На момент включения в исследование и в ходе визитов пациентов мотивировали на необходимость снижения массы тела и отказа от курения, как важных модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений диабета (Таблица 2):

Таким образом, в ходе 6-ти месячного исследования эффективности сахароснижающей (Диабетон МР) и антигипертензивной терапии (Нолипрел форте А) у пациентов с СД 2-го типа в реальной повседневной практике было получено достоверное снижение массы тела и индекса массы тела у обследованных пациентов.

Эффективность сахароснижающей терапии. Результаты динамического наблюдения уровня гликемии натощак. Уровень гликемии натощак достоверно (Р<0,001) снизился уже на 2-ом визите исследования и достиг 6,12 ммоль/л на 4 визите (Р<0,001) (Рисунок 1):

Рисунок 1 — Динамика показателей гликемии натощак в течение 6-ти месяцев наблюдения

Достижение целевого уровня гликемии натощак достоверно увеличилось через 1 месяц наблюдения (18% vs 6%, P<0,001) и составило 24% через 6 месяцев (Рисунок 2):

В подгруппе пациентов (n=102), у которых была проведена оценка уровня гликированного гемоглобина отмечено достоверное (Р<0,001) снижение данного показателя с 7,07% до 6,6%. Кроме того, выявлен достоверно (Р<0,001) больший процент достижения целевого уровня НвА1с с 15% исходно до 22% через 6 месяцев лечения.

В ходе статистического анализа были выделены различные группы пациентов. В этих группах оценивалась динамика изменения гликемии натощак от исходного и к 6 месяцам лечения.

  1. Группа пациентов, которые исходно принимали метформин в виде монотерапии, но не были компенсированы (гликемия натощак > 6,1 ммоль/л) и на 1 визите в схему сахароснижающей терапии был добавлен Диабетон MR. Всего терапию Метформином + Диабетон МР получали 56 человек. Медиана гликемии на 1-м визите (Метформин) — 7,0 [6,2; 7,8]. Медиана гликемии на 4-ом визите (Метформин +Диабетон) — 5,9 [5,4; 6,4] Достоверное снижение на 1,1ммоль/л медианы гликемии (p < 0,001) при добавлении в схему лечения Диабетона MR.
    1. Группа пациентов, которые исходно принимали глибенкламид в виде монотерапии, но не были компенсированы (гликемия натощак > 6,1 ммоль/л) по причине чего им был назначен Диабетон MR в эквивалентых дозах. Всего в этой группе было 20 человек. Медиана гликемии на 1-м визите — 7,15 [6,8; 9,3] ммоль/л. Медиана гликемии на 4-м визите — 5,8 [5,6; 6,4] ммоль/л. Достоверное снижение медианы гликемии на 1,35 ммоль/л при переводе с глибенкламида на гликлазид (Диабетон MR).

Анализ количества принимаемых таблеток Диабетона MR на момент включения в исследования свидетельствовал о том, что 25% пациентов принимали 1 таблетку, 52% — 2 таблетки, 11% — 3 таблетки и 12% 4 таблетки. В ходе исследования врачи-исследователи проводили титрацию дозы Диабетона MR при отсутствии достижения целевых значений гликемии. К четвертому визиту увеличился процент пациентов, принимавших 2−3−4 таблетки Диабетона MR.

Таким образом, результаты проспективного динамического клинического рандомизированного исследования «НИКА» подтвердили эффективность применения комбинированной терапии с использованием Диабетона МR и Нолипрела форте А в клинической практике для достижения целевых значений показателей углеводного обмена, артериального давления, улучшения показателей липидного профиля и массы тела.

Список цитированных источников:

1. Alberti K.G.,Zimmet P., at all. Global and social implications of the diabeticepidemic//Nature. — 2001. -Vol.414. — P.782−787

2. Asian1Pacific Policy Group. Practical Targets and Treatments (4th

Edition): www.idf.org/webdata/docs/T2D_practical_tt.pdf. NSW Health Department. 1996.

3. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’Collaboration. Effects of different blood pressure lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed over

views of randomized trials // Arch. Intern. Med. 2005. Vol. 165. P. 1410—1419.

4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 837−853.

5. 25. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical Management of hyperglycemia in Type 2 diabetes: A consensus Algoritm for the Initiation and Adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes

// Diabetologia. — 2008. — Vol. 51. — P. 8−11.

6. Pfeffer MA ACCORD(ing) to a Trialist // Circulation. — 2010. — Vol. 122, N 8. — P. 841−843.

7. ADVANCE Collaborative Group. Efficacy and safety of fixed combination of perindopril and indapamide in type 2 diabetes: results from ADVANCE in context of available evidence /J. Chalmers [et al.] // J. Hypertens. Suppl. 2008. Sep. Vol. 26 (3). P. S21−27.

8. Karalliedde, J. ACCORD and ADVANCE: a taleof two studies on the merits of glycaemic control in type 2 diabetic patients / J. Karalliedde, L. Gnudi // Nephrology Dialysis Transplantation. 2008. Vol. 23 (6). P. 1796—1798.

 

 

МЕЛЬДОНИЙ-МИК И МИЛДРОНАТ: ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

Рождественский Д.А.1, Доценко Э.А.2, Бобков Ю.Я.2, Алексеева И.Н.3

1УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», 2УО «Белорусский государственный медицинский университет», 3УЗ «6-ая Городская клиническая больница г. Минска»

Антигипоксанты из группы ингибиторов липолитического пути метаболизма. В практической медицине часто приходится сталкиваться с тем, что понятия «антигипоксанты» и «антиоксидантны» разделяются нечетко. Антиоксиданты — лекарственные средства, которые устраняют или тормозят чрезмерно активированные свободнорадикальные реакции и процессы перекисного окисления в организме. Антигипоксанты — лекарственные средства, которые повышают устойчивость организма к кислородной недостаточности специфическим путем, т.е. путем активации гликолитических реакций получения энергии, нормализации транспорта электронов по дыхательным цепям. У этой группы лекарств антигипоксический эффект является доминирующим или же единственным в спектре их фармакологической активности.

От антигипоксантов следует отличать лекарственные средства с антигипоксическим эффектом. У этих средств антигипоксическое действие является только частью их фармакологической активности и связано, как правило, с их влиянием на процессы поступления кислорода в ткани. Например, антигипоксический эффект присутствует в спектре действия пентоксифиллина, но он не является доминирующим и связан с нормализацией микроциркуляции тканей в зоне ишемии.

Классификация лекарственных средств,

влияющих на процессы тканевого дыхания:

  1. Антиоксиданты: ионол (дибунол), оксиэтилметилпиридина сукцинат (мексидол), этилтиобензимидазола гидробромид (бемитил).
  2. Антигипоксанты:
    1. Предшественники АТФ: инозин (рибоксин), аденозин фосфат;
    2. Аналоги креатинфосфата: фосфокреатин;
    3. Коферменты дыхательной цепи: кокарбоксилаза, цитохром С;
    4. Ингибиторы липолитического пути окисления: триметазидин, мельдоний (милдронат, мельдоний-МИК).

Мельдоний (торговые наименования — Мельдоний-МИК, Милдронат) является представителем группы «ингибиторов липолитического пути метаболизма миокарда». Синтез макроэргических соединений (АТФ и креатинфосфата) в миокарде обеспечивается за счет b-окисления жирных кислот, окисления кетоновых тел и аэробного гликолиза. Основным источником энергии (»70−80% всего количества) является окисление жирных кислот. Процесс окисления включает 2 этапа — подготовительный и основной:

  • Подготовительный этап обеспечивает транспорт жирных кислот к месту окисления — в цитозоль митохондрий, через их мембрану. Этот этап тесно связан с функционированием L-карнитинового челнока (см. рис. 1.). L-карнитин образует челночный механизм, который осуществляет транспорт остатков жирных кислот в митохондрии через их мембрану. Лизокиназа наружной мембраны митохондрий гидролизует триглицериды и переносит ацильный остаток жирной кислоты на кофермент А (HS-КоА), который по специальным порам попадает в межмембранное пространство митохондрий. Здесь, карнитин-ацил трансфераза I (КАТ-1) переносит остаток жирной кислоты на молекулу карнитина, а HS-KoA выталкивает обратно в цитоплазму. Ацил-карнитин специальным белком переносится внутрь митохондрии и здесь КАТ-2 переносит ацильный остаток на молекулу HS-KoA, а карнитин выталкивает в межмембранное пространство и цикл переноса ацильного остатка вновь повторяется [12,14].
  • Основной цикл окисления обеспечивает последовательное окисление жирных кислот по Сb-атому углеродной цепи. В итоге, цепь жирной кислоты распадается на отдельные молекулы ацетил-КоА, которые включаются в цикл трикарбоновых кислот. Работа цикла окисления обеспечивается 4 ферментами. Первые 3 из них обеспечивают введение кислорода в b-положение углеродной цепи, а последний — b-кетоацил-КоА-тиолаза расщепляет окисленную цепь на 2 молекулы: ацетил-КоА и новую кислоту, которая короче предыдущей на 2 атома. После этого цикл окисления повторяется.

Особенности фармакологического действия мельдония. Мельдоний является структурным аналогом g-бутиробетаина — предшественника L-карнитина. Он связывается с активным центром фермента g-бутиробетаин гидроксилазы и блокирует его. В итоге, в клетках нарушается синтез L-карнитина и транспорт жирных кислот через мембрану митохондрий для b-окисления, происходит накопление предшественника карнитина — g-бутиробетаина [12].

Фармакологические эффекты мельдония включают [1,4,5,12]:

  1. Антигипоксическое и кардиопротективное действие. Поскольку жирные кислоты не поступают в митохондрии для b-окисления, клетка переключается на гликолитический путь получения энергии. В миокарде липолитический путь получения энергии преобладает над гликолитическим. Переход сердечной мышцы исключительно на гликолитический путь аккумулирования энергии позволяет ему более экономно расходовать кислород (из 1 моль кислорода при гликолизе удается получить 6,33 моль АТФ, тогда как при липолизе только 5,63 моль).

Кроме того, под влиянием мельдония, в эритроцитах усиливается синтез 2,3-бисфосфо­глицерата. Молекулы 2,3-бисфосфоглицерата связываются с b-цепями гемоглобина и снижают его сродство к кислороду. В результате в тканях улучшается процесс освобождения кислорода из гемоглобина и его уровень в тканях повышается.

Предшественник карнитина g-бутиробетаин оказывает вазодилятирующее действие и улучшает микроциркуляцию в тканях.

  1. Улучшение переносимости физических нагрузок и повышение работоспособности. За счет активации гликолитического пути, под влиянием мельдония, утилизируются продукты неполного метаболизма глюкозы — пируват, лактат. Уменьшается локальный лактацидоз в тканях мышц, поэтому позже развивается мышечное утомление, а в посттренировочном периоде не возникают «тянущие» боли в мышцах.

Следует помнить, что по своему действию мельдоний является антагонистом L-карнитина, поэтому сочетать их прием в процессе физических тренировок нерационально. Как правило, применение мельдония рекомендуется в начале тренировочного периода, у малотренированных лиц. L-карнитин же следует принимать с середины тренировочного цикла, он более эффективен у лиц уже вошедших в спортивную форму.

  1. Влияние на иммунную систему. Показано, что под влиянием милдроната повышается клеточный и гуморальный иммунитет [5].
  2. Влияние на вегетативную нервную систему. Милдронат уменьшает выраженность вегетативного компонента алкогольного абстинентного синдрома. Устраняет кардиалгии, срывы ритма, скачки АД, тремор, потливость и саливацию.

Поскольку L-карнитин — жизненно-важный фактор роста плода, мельдоний не следует применять у женщин в период беременности или кормления грудью [12].

Особенности фармакокинетики. После приема внутрь быстро всасывается, биодоступность 78%. Пища замедляет время достижения максимальной концентрации в плазме крови, но не влияет на показатели максимальной концентрации лекарственного средства в крови (Cmax) и его биодоступности, оцененной по значению площади под фармакокинетической кривой (AUC). Cmax в плазме достигается через 1−2 ч после приема. Концентрация в плазме и AUC мельдония дозо-пропорциональны в диапазоне 25−1250 мг. Метаболизируется в организме с образованием двух основных метаболитов, которые выводятся почками. При приеме в дозах до 400 мг почечная экскреция увеличивается пропорционально дозе, дальнейшее повышение дозы не вызывает нарастания почечной экскреции. Период полуэлиминации (Т½) при приеме внутрь зависит от дозы, составляет 3−4 ч. [1,3].

Применение и режим дозирования мельдония:

  1. Реабилитация пациентов после инфаркта миокарда, стабильные формы стенокардии, миокардиодистрофии. Применяют внутрь по 250−500 мг 2 раза в день в течение 3−4 дней, затем по 250−500 мг 2 раза в неделю курс до 1,5 месяцев.
  2. Спортсменам в начале тренировочного периода по 500−1000 мг 2 раза в день перед тренировками. Курс 14−21 день.

Экспериментальная часть.

Целью исследования являлось изучение биоэквивалентности лекарственных средств на основе мельдония — традиционного присутствующего на фармацевтическом рынке республики лекарственного средства Милдронат, производства Grindex A.O., Латвия и его генерического аналога — Мельдоний-МИК, разработанного УП «Минскинтеркапс», а также их взаимозаменяемости в рамках одного режима дозирования

Добровольцы. Исследование проводилось в соответствии с правилами исследования биоэквивалентности Республики Беларусь, Украины и Российской Федерации [2,6,7,9]. В работу были включены 18 здоровых добровольцев обоего пола в возрасте 22,2±4,4 года, без клинически значимых отклонений от нормы (включая тяжелую патологию печени, сердечно-сосудистой системы, легких, почек, а также обнаружение инфекционных маркеров в крови). Ход исследования контролировался комитетом по этике клинической базы исследования. Протокол выполнили все 18 добровольцев, в расчет фармакокинетических показателей и оценку эквивалентности лекарственных средств включены данные по 18 добровольцам.

Дизайн исследования. Исследование проводили по программе открытого (с дополнительным ослеплением аналитического этапа) контролируемого рандомизированного исследования в параллельных группах добровольцев с перекрестным приемом исследуемых препаратов (схема АВ/ВА, где А — оригинальное средство Милдронат, а В — генерическое средство Мельдоний-МИК), период отмывки — 6 суток. Все добровольцы подвергались простой одномоментной рандомизации с применением лототрона, содержащего по 9 карточек с кодами А и В. Аналитическая группа не владела информацией о рандомизационном коде [2,6,7,9].

Препараты назначались однократно натощак (за 4 часа до завтрака) в разовой дозе 500 мг (т.е. 1 капсула). Отбор крови проводили через 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,5; 6,0; 8,0; 10,0 и 24,0 часа после приема лекарств. Пробы крови (5,0 мл) получали после установки кубитального катетера и подвергали центрифугированию в течение 30 мин (комнатная температура, 6000 об/мин, 10 мин). Полученную сыворотку замораживали в среде жидкого азота до начала аналитического этапа.

Фармакокинетические расчеты. Фармакокинетический анализ выполняли в рамках 1-камерной модели фармакокинетики с абсорбцией [8,10,11,13].

Исходя из полученных фармакокинетических и экспериментальных данных, рассчитывали следующие базовые параметры:

  • Сmax — максимальная концентрация мельдония в сыворотке крови.
  • tmax — время достижения максимальной концентрации лекарства в сыворотке.
  • АUС0−24 — площадь под фармакокинетической кривой к 24-му часу.

·         АUC¥ — площадь под фармакокинетической кривой (при условии экстраполирования кривой в «бесконечность»).

·         Отношение Сmax/АUС24 и Сmax/АUС¥.

В соответствии с правилами [2,6,7,9], лекарственные средства считали эквивалентными если отношение данных показателей Мельдония-МИК к Милдронату и диапазон их колебаний (95% доверительный интервал) не выходили за пределы 80−125% (или ±0,223 в log-трансформированных данных), а отношение максимальных концентраций — за пределы 70−143% (или ±0,357 в log-трансформированных данных).

Результаты и обсуждение. Фармакокинетические кривые добровольцев, которые получали Мельдоний-МИК и Милдронат представлены на рис. 2. При анализе графиков видно, что при приеме мельдония в форме оригинального и генерического продукта наблюдается эквиваленый характер фармакокинетики. Эквивалентность биодоступности сравниваемых лекарственных средств подтверждает и анализ показателей их фармакокинетики, представленный в таблицах 1−2.

Следует отметить, что в ранних исследованиях фармакокинетики мельдония часто сообщалось о наличии 2 пиков максимальной концентрации лекарственного средства в крови человека — ранний пик на 1,8−3,6 ч и поздний пик — на 5−6 ч после введения [3]. Данный феномен не находил удовлетворительного объяснения и был, очевидно, связан с недостаточно селективной методикой анализа образцов, в результате чего в пробах крови определялся не только сам мельдоний, но и один из его неактивных метаболитов [12]. В настоящей работе была использована высокоселективная методика ВЭЖХ-МС, которая позволила исключить влияние постороненного метаболита и получить «очищенную от посторонних шумов» фармакокинетическую кривую.

При сопоставимых уровнях биодоступности, следует отметить, что индивидуальные колебания концентрации Милдроната более выражены, чем у Мельдония-МИК, при оценке по показателю коэффициента вариабельности — CV (*) однако, клинического значения это преимущество Мельдония-МИК не имеет. Стоит обратить внимание, что в обоих случаях были получены значения периода полуэлиминации несколько меньшие, чем при изучении фармакокинетики этих лекарственных средств у пациентов (2,12 и 2,02 ч по сравнению с 3−4 ч). Это связано в первую очередь с профилем применения данных лекарственных средств — поскольку у лиц с патологией сердечно-сосудистой системы (в первсую очередь — с нарушенной насосной функцией миокарда) изменяется интенсивность печеночного и почечного кровтока, что сопровождается замедлением элиминации лекарственных средств.

Таким образом, после приема генерического лекарственного средства Мельдоний-МИК в капсулах по 500 мг, производства УП «Минскинтеркапс» в организме человека обеспечивается поддержание таких же концентраций как и после приема «брендированного» прототипа — капсул Милдроната по 500 мг, производства Grindex A.O., Латвия. При этом на протяжении всего периода наблюдений (24 ч) концентрации лекарства, которые возникают при применении Мельдония-МИК достаточны для обеспечения подавления активности ключевого фермента — g-бутиробетаин гидроксилазы, реализующего кардиометаболическое действие Мельдония-МИК (снижение интенсивности потребления миокардом кислорода, переход на более «экономичный» путь метаболизма, улучшение переносимости физических нагрузок со стороны сердечно-сосудистой системы).

Выводы:

  1. Лекарственное средство «Мельдоний-МИК», производимое УП «Минскинтеркапс» является биологически эквивалентным своему брендированному прототипу — «Милдронату» (Grindex A.O., Латвия).
  2. Установлена взаимозаменяемость режимов дозирования Мельдония-МИК и Милдроната: после приема Мельдония-МИК наблюдаемая максимальная концентрация лекарственного средства в организме человека составляет 98,3−117,1% от концентрации Милдроната, степень биодоступности (т.е. всасывания и поступления лекарственного средства в системный кровоток) — 101−112% от биодоступности Милдроната.
  3. Скорость элиминации лекарственных средств на основе мельдония у здоровых лиц на 50−100% выше, чем у пациентов кардиологического профиля, что следует учитывать при обеспечении фармакологической поддержки тренировочного процесса у здоровых лиц лекарственными средствами данной группы.

Литература:

  1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Рук-во для врачей. 2-е изд. — М.: Универсум Паблишинг, 2000. — 539 с.
  2. Государственная фармакопея Республики Беларусь. Т. 1. Общие методы контроля качества лекарственных средств. 5.8. Биодоступность и биоэквивалентность генерических лекарственных средств. / Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении; под общ. Ред. Г.В. Годовальникова — Мн.: Минский государственный ПТК полиграфии, 2006. — С. 580−597.
  3. Использование препарата Элькар (L-карнитин) в педиатрии / Е.С. Кешишян, Л.З. Казанцева, Е.А. Николаева, Е.В. Тозлиян // Terra Medica — 2001. — №4. — С. 42−43.
  4. Маркова И.В., Неженцев М.В. Фармакология. Учебник для студентов педиатрических факультетов медицинских институтов. — СПб.: Сотис, 1994. — 455 с.
  5. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. Рук-во для врачей. — СПб.: Фолиант, 2001. — 736 с.
  6. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания / Под ред. В.Г. Кукеса, А.А. Фирсова, А.К. Стародубцева, В.П. Жердева: Утверждены МЗ РФ 10.08.04. — М., 2004. — 43 с.
  7. Руководство 42−7.1:2005 «Руководство по клиническим исследованиям. Лекарственные средства. Исследование биоэквивалентности и биоэквивалентности.» — Министерство здравоохранения Украины, Киев. — 2005 г.
  8. Bioavailiability assessment from pharmacologic data: Method and clinical evaluation / G. Stagni, A.M.M. Shepherd, Yanjuan Liu, W.R. Gillespie // J. Pharmacokinet. Biopharm. — 1997. — Vol. 25, №3. — P. 349−362.
  9. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. — 2001.
  10. Greenblatt D.J., Koch-Weser J. Clinical Pharmacokinetics (Second of Two Parts) // NEJM. — Nov. 6. — 1975. — Vol. 293. — p. 964−970
  11. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. — Commission of the European Communities. — III/54/89-EN. — Dec. 1991. — P. 1−20.
  12. Modern nutrition in health and disease 8th / Ed. M.E. Shils, J.A. Olson, M. Shike — Williams & Wilkins, 1994. — 1636 p.
  13. Pharmacokinetics. Theory and methodology / sect. ed. M. Rowland, G.T. Tucker — 1st ed. — Oxford, New York: Pergamon Press, 1986. — 444 p.
  14. Zubay G. Biochemistry: 3rd ed. — Wm. C. Brown Publishers, 1993. — 1024 p.

 

НЕАНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЭФЕКТЫ МАКРОЛИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ

В.А.Матвеев

Макролиды — химические структуры, имеющие в основе макроциклическое лактонное кольцо, являются одними из наиболее давно применяемых антибактериальных (АТБ-) препаратов. Так, первый клинически значимый макролид — эритромицин, был открыт более 50 лет назад. Деление антибиотиков (АТБ) данной группы осуществляется по количеству атомов в лактонном кольце: на этой основе выделяют 14− , 15− (азалиды) и 16-членные макролиды. Спектр макролидов включает преимущественно Грам (+) кокки (кроме энтерококков), при этом наибольший эффект отмечается в отношении стрептококков. Стафилококки гораздо более устойчивы. Нередко встречается клиническая устойчивость пневмококков, обусловленная разнообразными механизмами [1]. Кроме того, существенное значение в клинике имеет активность макролидов в отношении атипичных бактерий, менингококка, возбудителя коклюша, H. pylory — последнее только у кларитромицина («Фромилид»).

Клиническое использование макролидов в соответствии со спектром действия чаще всего рекомендуется при инфекциях дыхательных путей, особенно в случае аллергии на бета-лактамы. Весьма ценна также их способность воздействовать на микоплазмы, хламидии, легионеллы и чрезвычайно низкая токсичность, позволяющая широко использовать АТБ данной группы у больных с тяжелой сопутствующей патологией, например, почечной недостаточностью. Однако, новые выявленные свойства 14− и 15-членных макролидов (НЧМ) позволяют говорить о возможности их широкого применения в расчете и на иное, чем прямое подавление чувствительных возбудителей воздействие. Последние получили название «неантибактериальных эффектов» и присущи не только макролидам, но и некоторым другим группам АТБ-средств [2]. В то же время неатибактериальные эффекты НЧМ, по-видимому, являются наиболее клинически существенными и воспроизводимыми. Особое их значение в настоящее время установлено при различных хронических заболеваниях дыхательных путей.

Макролиды при диффузном панбронхиолите

Диффузный панбронхиолит                (ДПБ) представляет собой хроническое прогрессирующее обструктивное заболевание бронхов в сочетании с поражением придаточных пазух носа. Встречается преимущественно у людей в возрасте от 20 до 50 лет, наиболее часто диагностируется у жителей Японии и Южной Кореи. Характеризуется преимущественным поражением бронхиол и мелких бронхов, тяжестью течения, быстрым развитием ремоделирования дыхательных путей и выраженной дыхательной недостаточности. Эффективные методы лечения ДПБ долгое время отсутствовали — в 1984 г при использовании всех возможных терапевтических возможностей 5-летняя выживаемость больных составляла всего 26%. Ситуация радикально изменилась после включения в схему терапии НЧМ: при длительном применении эритромицина в дозе всего 400−600 мг/сут 10-летняя выживаемость пациентов достигла 92−94% [3, 4]. Учитывая предполагаемую неинфекционную природу ДПБ, отсутствие при этом заболевании заметного терапевтического эффекта фторхинолонов и 16-членных макролидов, обладающих сходным спектром действия, полученные данные требовали иного, кроме прямого подавления возможных инфекционных агентов, объяснения. Его, в первую очередь, нашли в иммуномодулирующих и других неантибактериальных потенциях макролидных АТБ.

Противовоспалительное, иммуномодулирующие и другие неанти-бактериальные эффекты 14− и 15-членных макролидов при заболеваниях дыхательных путей

НЧМ показали выраженное влияние на ряд иммунологических параметров, имеющих негативное значение при хронических заболеваний дыхательных путей. Так, в частности, была установлена их способность взаимодействовать с клетками иммунной системы (полиморфно-ядерные нейтрофилами, лимфоцитами, эозинофилами, моноцитами). При этом наблюдалась ингибиция синтеза и секреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, 8, TNF- альфа), угнетение хемотаксиса и адгезии нейтрофилов, уменьшение выраженности «оксидативного нейтрофильного взрыва» и эозинофильной инфильтрации бронхов [5, 6].

Наряду с указанными эффектами, на фоне приема НЧМ отмечается уменьшение гиперреактивности бронхов, причем не только за счет снижения выраженности воспалительной реакции, но угнетения высвобождения ацетилхолина из нервных окончаний [7]. Снижается уровень бронхообструкции, в том числе вследствие угнетения высвобождения бронхиальными эпителиальными клетками эндотелина-1 [6]. Резко уменьшается бронхиальная гиперсекреция при сохранении базовой физиологической [8]. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 8 недельное назначение кларитромицина в низкой дозе (100 мг* 2 раза в сутки) 31 больному хроническим бронхитом, бронхоэктатической болезнью или ДПБ приводило к снижению среднего количества откашливаемой мокроты с 51 до 24 г в сутки [9]. В основе данного эффекта лежит угнетение активности бокаловидных клеток [6], блокада транспортных каналов для Сlи H2O, а также влияние на активность CFTR-гена [9, 10, 11]. Существенно улучшается также мукоцилиарный транспорт на фоне снижения вязкости бронхиального секрета [6, 8].

Иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты НЧМ усиливаются ингибирующим действием на обмен глюкокортикостероидов (ГКС): под их влиянием наблюдается значительное пролонгирование времени полураспада метилпреднизолона. Кроме того, за счет активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы существенно повышается уровень ГКС в плазме крови [12]. По-видимому, именно через указанные механизмы реализуется гормоносберегающий эффект НЧМ при стероидозависимой бронхиальной астме (БА) [6, 8].

Все описанные неантибактериальные эффекты характерны только для 14− и 15-членных представителей группы макролидов: эритромицина, рокситромицина, кларитромицина («Фромилид»), азитромицина, тогда как 16-членные их были лишены. Полученные данные явились основанием для использования указанных макролидных АТБ при целом ряде тяжелых хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей различной природы.

Макролиды при хронических синуситах

                Существенная клиническая польза ряда НЧМ за счет их неантибактериального эффекта была зафиксирован при хронических синуситах, поражающих в ряде стран до 14% всей взрослой популяции [6]. Соответствующие данные представлены в табл. 1

Как видно из табл.1, во всех приведенных исследованиях влияние низких доз НЧМ у больных с хроническими синуситами было достаточно позитивным. При этом наблюдалось не только отчетливое субъективное улучшение, что может представлять собой эффект плацебо, но и положительная динамика эндоскопической картины, а также функциональных тестов (пиковая скорость назального выдоха, обонятельный тест, мукоцилиарный транзит и др.). Кроме того, Ichimura K. et al. (1996) на фоне назначения низких доз рокситромицина выявили существенное уменьшение носовых полипов, чрезвычайно усугубляющих течение хронических синуситов и требующих мучительных, как правило, повторных хирургических вмешательств. Полученный эффект связывали с угнетением выработки клетками слизистой носа ИЛ-8 [13]. Клиническое улучшение у больных с хроническими синуситами сопровождается уменьшением в биоптатах слизистой носа и других значимых маркеров воспаления: эластазы, ИЛ-6, TNF- альфа, макрофагов (CD68), эозинофилов и их активности (EG2) [14]. Максимальный эффект НЧМ при данной патологии нередко отмечался лишь к концу терапевтического курса, что требует со стороны лечащего врача и пациента определенного упорства [15]. Предиктором их эффективности у больных с хроническими синуситами, по-видимому, является невысокий уровень IgE в сыворотке крови [6].

Макролиды при бронхиальной астме

Наличие целого ряда потенциальных позитивных эффектов НЧМ при хронических бронхообструктивных заболеваниях дыхательных путей стало основанием для их клинической апробации при БА. Соответствующие результаты представлены в табл.2.

Как видно из табл.2, многочисленные исследования, большинство из которых относились к рандомизированным двойным слепым с контролем плацебо, установили отчетливый позитивный эффект НЧМ у взрослых и детей с БА. При этом наряду с клиническим улучшением отмечалось снижение гиперреативности бронхов, улучшение ряда параметров спирограммы, а также уменьшение уровня маркеров аллергического воспаления слизистой дыхательных путей. Эффективность НЧМ была, в том числе, доказана и в ситуациях, когда значение их прямого АТБ-эффекта было предположительно минимальным: у больных с верифицированной атопической астмой. Убедительны и имеющиеся факты гормоносберегающей активности НЧМ. Так, Gotfried MH et al. (1999) в рандомизированном двойном слепом исследовании на 21 больном со стероидозависимой астмой (> 5 мг/сут преднизолона > 6 мес до начала лечения макролидами) при назначении кларитромицина по 500 мг* 2 р/сут в течение 6 недель смогли добиться снижения дозы ГКС у большинства пациентов, а 2 больных смогли отказаться от их назначения полностью [16]. Сходные данные приводят и другие исследователи [8, 17].

Длительность терапии макролидами во всех приводимых исследованиях была достаточно большой: во всяком случае, не менее 6 недель, что подтверждает необходимость пролонгированного назначения НЧМ при расчете на их неантибактериальные эффекты.

Позитивный эффект НЧМ при БА потенцируется наличием у них способности блокировать гастро-эзофагальный рефлюкс [18].

Макролиды при прочих хронических процессах в дыхательных путях

Клиническая эффективность НЧМ была установлена и при других хронических заболеваниях дыхательных путей. Данные представлены в табл.3.

Как видно из табл.3, позитивный эффект НЧМ не исчерпывается хроническими синуситами, ДПБ и БА. При этом в генезе большинства вновь перечисленных процессов весьма существенная, если не определяющая роль принадлежит инфекционному фактору. Это вновь ставит вопрос о том, в какой степени эффективность НЧМ обусловлена неантибактериальными, а в какой прямым АТБ-эффектом.

Среди причинных патогенов при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей ведущая роль принадлежит Грам (-) бактериям, особенно P.aeruginosa [19]. Кроме того, широко обсуждается этиологическая роль атипичных возбудителей, особенно хламидий и микоплазм [20, 21]. P. aeruginosa прямо и не входит в спектр действия макролидных АТБ [22]. Однако, установлена способность последних угнетать синтез альгината — важнейшего фактора адгезии синегнойной палочки к эпителию дыхательных путей¸ разрушать ее биофильмы за счет уменьшения в мембранах бактерий полисахаридов, альгинатов и гексозы, а также блокировать подвижность возбудителя [1, 11, 19, 23]. Что же касается атипичных бактерий, то, напротив, АТБ-эффект макролидов в их отношении хорошо известен [22]. Имеется и ряд научных исследований, свидетельствующих о существенном значении прямого АТБ-действия НЧМ на Chl.pneumoniae и M.pneumoniae при хронических воспалительных процессах в дыхательных путях. Так, Kraft M et al. (2002) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с применением кларитромицина по 500 мг*2 р/сут в течение 6 недель у взрослых больных с БА установил увеличение вечернего FEV1 только у пациентов, имевших позитивную ПЦР на Chl. pneumoniae или M. рneumonia в отделяемом дыхательных путей. Исключительно в этой же группе отмечалось и существенное снижение уровней IL-5, IL-12, and TNF-альфа [20]. Сходные данные приводят и другие исследователи [24]. Ballard H. et al. (2011) достоверный позитивный эффект НЧМ на частоту развития БЛД и летальность маловесных новорожденных также наблюдали только в группе пациентов, инфицированных Ureaplasma spp. [25].

С другой стороны, далеко не все приведенные результаты можно объяснить прямым АТБ-эффектом НЧМ. Так, у значительной части пациентов (табл. 1−3) позитивные эффекты были отмечены на фоне сохранения в прежнем объеме бактериальной обсемененности дыхательных путей. Кроме того, используемые дозы НЧМ, как правило, были существенно меньше лечебных, а 16-членные макролиды или фторхинолоны, имеющие сходный или даже более широкий спектр действия, подобными позитивными свойствами не обладали [6]. Несмотря на то, что при ДПБ и атопической БА микробный фактор имеет неопределенное значение, позитивный эффект НЧМ у пациентов с указанной патологией также присутствовал.

В связи с вышеизложенным наиболее вероятным представляется смешанный механизм позитивного влияния НЧМ при хронических воспалительных процессах в дыхательных путях. С одной стороны, несомненное значение имеет подавление активности и жизнеспособности причинной флоры, с другой — наличие неантибактериального действия, проявляющегося противовоспалительным, иммуномодулирующим и нормализующим секрецию мокроты эффектами. НЧМ способны также подавлять избыточную воспалительную реакцию дыхательных путей на персистирующие патогенные бактерии, в частности S.pneumoniae и P.аeruginosa вследствие дозазависимого уменьшения секреции провоспалительных цитокинов эпителием слизистой дыхательных путей [26].

Макролиды и эндотоксиновый удар

                Ряд вновь открытых эффектов НЧМ лежит в смежной области между АТБ- и неантибактериальным эффектами. Важнейшим из них, наряду с угнетением образования биофильмов P.аeruginosa, является минимизация выраженности эндотоксинового удара на фоне применения АТБ-средств. Последнее обусловлено не только принципиально меньшим высвобождением эндотоксинов под действием макролидов в сравнении с бета-лактамами. Существенное значение имеет также угнетение выраженности цитокинового взрыва, что, по-видимому, способно существенно снизить выраженность местной и системной воспалительной реакции (СВР). Способность НЧМ угнетать продукцию TNF-альфа, других провоспалительных цитокинов, оксидативную функцию нейтрофилов демонстрируют многочисленные исследования [5, 6]. Giamarellos-Bourboulis EJ. et al. (2006) в эксперименте продемонстрировали уменьшение выраженности СВР и локального повреждения тканей при экспериментальном пиелонефрите, вызванном полирезистентной K. pneumoniae на фоне внутривенного введения кларитромицина [27]. Koch C. et al. (2000) продемонстрировали индукцию азитромицином апоптоза полиморфноядерных лейкоцитов в присутствии лизата S.pneumonia, что сопровождалось уменьшением повреждения ткани легких [28]. Таким образом, возможно, не только с расширением спектра АТБ-активности, но и с данными механизмами связана меньшая вероятность летального исхода у пожилых больных с тяжелой внебольничной пневмонией в случае инициальной схемы АТБ-терапии, состоящей из цефалоспоринов III или II и макролидов, в сравнении с мононотерапией цефалоспоринами III либо различными комбинациями на основе аминогликозидов [29]. Имеются и другие доказательства существования указанного эффекта в клинике [30, 31]. Предпочтительный эффект комбинированной терапии с включением макролидов в сравнении с фторхинолонами наблюдался также при сепсисе и септическом шоке, что авторы в значительной степени объясняют именно неантибактериальными эффектами НЧМ: кларитромицина и азитромицина [32].

Заключение

                Таким образом, наряду с хорошо известным АТБ-эффектами, 14− и 15− членные макролиды обладают доказанными и клинически значимыми неантибактериальными, способными оказать позитивное воздействие при целом ряде тяжелых хронических воспалительных процессов, особенно в области дыхательных путей. При этом, хотя не все детали механизма указанного воздействия являются до конца понятными, использование установленных эффектов НЧМ в клинической практике способно принести ощутимую пользу больным, особенно в ситуациях недостаточной результативности других лечебных подходов. В случае расчета на неантибактериальные эффекты НЧМ необходимо помнить, что последние, как правило, применяются в уменьшенных дозах, однако продолжительность лечения должна быть существенно большей, чем при обычном назначении. Что же касается выбора конкретного лекарственного средства, то он, в первую очередь, должен опираться на реальную клиническую ситуацию. При этом все же следует учитывать потенциально более высокие неантибактериальные эффекты 14-членных макролидов: кларитромицина («Фромилид») и рокситромицина в сравнении с азалидами. Особое удобство также может иметь использование пролонгированных лекарственных средств типа «Фромилид -Уно», обеспечивающих оптимальные условия при проведении пролонгированной АТБ-терапии.

Приведенные данные способны существенно увеличить применение 14− и 15-членных макролидов в клинической практике, а также дать врачам дополнительное оружие в борьбе с тяжелыми хроническими воспалительными процессами в дыхательных путях у взрослых и детей.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Зубков М.Н. Внебольничные пневмонии: роль макролидов возрастает // РМЖ. −2006, Т.14, N.21. -С.1545—1551
  2. Pasquale TR,  Tan JS.  Nonantimicrobial Effects of Antibacterial Agents // pasqualt@summa-health.org).
  3. Kudoh S, Azuma A, Yamamoto M, et al. Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low-dose erythromycin // Am J Respir Crit Care Med. −1998, Vol.157. -P.1829—1832
  4. Krishnan P, Thachil R, Gillego V. Diffuse panbronchiolitis: a treatable sinobronchial disease in need of recognition in the United States // Chest. −2002, Vol.121. -P.659−661
  5. Zalewska-Kaszubska J, Gorska D. Anti-inflammatory capabilities of macrolides // Pharmacol Res. −2001, Vol.44. -P.451−454
  6. Gotfried MH. Macrolides for the Treatment of Chronic Sinusitis, Asthma, and COPD // Chest-2004, Vol.125. −52S-61S
  7. Miyatake H, Taki F, Taniguchi H. et al. Erythromycin reduces the severity of bronchial hyperresponsiveness in asthma// Chest . −1991, Vol.99. -P.670−673
  8. Rubin BK, Henke MO. Immunomodulatory Activity and Effectiveness of Macrolides in Chronic Airway Disease // Chest. -2004, Vol.125. −70S-78S
  9. Tamaoki J, Takeyama K, Tagaya E. et al. Effect of clarithromycin on sputum production and its rheological properties in chronic respiratory tract infections // Antimicrob Agents Chemother. −1995, Vol.39. -P.1688—1690
  10.  Tagaya E, Tamaoki J, Kondo M, Nagai A. Effect of a short course of clarithromycin therapy on sputum production in patients with chronic airway hypersecretion // Chest. −2002, Vol.122. -P.213−218
  11.  Мостовой ЮМ, Демчук АВ. В. МАКРОЛИДЫ: известное и малоизвестное // Medicus Amicus. −2007, N8 — 9
  12.  Hori S, Sato A, Kawamura M. Comparative study of effects of anti-infective and respiratory system agents on endogeneous glucocorticoids with macrolides // Jpn J Antibiot. −2001, Vol.54. -Suppl A:161−162
  13.  Ichimura K, Shimazaki Y, Ishibashi T. et al. Effect of new macrolide roxithromycin upon nasal polyps associated with chronic sinusitis // Auris Nasus Larynx. −1996, Vol.23. -P.48−56
  14.  MacLeod CM, Hamid QA, Cameron L. et al. Anti-inflammatory activity of clarithromycin in adults with chronically inflamed sinus mucosa // Adv Ther. −2001, Vol.18. -P.75−82
  15.  Garey KW, Alwani A, Danziger LH, Rubinstein I. Tissue Reparative Effects of Macrolide Antibiotics in Chronic Inflammatory Sinopulmonary Diseases// Chest.-2003, Vol.123. -P.261−265
  16.  Gotfried MH, Jung R, Messick C. et al. Placebo controlled trial evaluating the efficacy of clarithromycin in subjects with corticosteroid-dependent asthma // J Antimicrob Chemother. −1999, suppl. 44. -P.100
  17.  Kamada AK, Hill MR, Ikle DN. et al. Efficacy and safety of low-dose troleandomycin therapy in children with severe, steroid-requiring asthma // J Allergy Clin Immunol. −1993, Vol.91. -P.873−882
  18.  Mertens V, Blondeau K, Pauwels A. et al. Azithromycin Reduces Gastroesophageal Reflux and Aspiration in Lung Transplant Recipients // Digestive Diseases and Sciences. −2009, Vol.54, N.5. -P.972−979
  19.  AmsdenGW. Anti-inflammatory effects of macrolides — an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions ? // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. −2005, Vol.55, N.1. -P.10−21
  20.  Kraft M, Cassell GH, Pak J, Martin RJ. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in asthma: effect of clarithromycin // Chest. −2002, Vol.121. -P.1782—1788
  21.  Huhn DL. Bukstein D, Luskin A. et al Evidence for Chlamydia pneumoniae infection in steroid-dependent asthma // Ann Allergy Asthma Immunol. −1998, Vol.80. -P.45−49
  22.  Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. −2007. −462 с.
  23.  Kawamura-Sato K, Iinuma Y, Hasegawa T. et al. Postantibiotic suppression effect of macrolides on the expression of flagellin in Pseudomonas aeruginosa and Proteus mirabilis // J Infect Chemother. −2001, Vol.7. -P.51−54
  24.  Black PN, Blasi F, Jenkins CR. et al. Trial of roxithromycin in subjects with asthma and serological evidence of infection with Chlamydia pneumonia // Am J Respir Crit Care Med. −2001, Vol.164. -P.536−541
  25.  Ballard HO, Lori AS, Bernard P. et al. Use of azithromycin for the prevention of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: a randomized, double-blind, placebo controlled trial // Pediatric Pulmonology. −2011, Vol.46, Issue 2. -P.111−118
  26.  Schultz MJ, Speelman P, van der Poll T. et al. Erythromycin inhibits Pseudomonas aeruginosa induced tumor necrosis factor- production in human whole blood // J Antimicrobial Chemotherapy. −2001, Vol.48. -P.275−278
  27.  Giamarellos-Bourboulis EJ, Adamis T, Laoutaris G. et al. Clarithromycin is an effective immunomodulator in experimental pyelonephritis caused by pan-resistant Klebsiella pneumoniae // J Antimicrobial Chemotherapy. −2006, Vol.57, Iss.5. -P.937−944
  28.  Koch C, Esteban D, Chin AC. et al. Apoptosis, oxidative metabolism and interleukin-8 production in human neutrophils exposed to azithromycin: effects of Streptococcus pneumoniae // J Antimicrobial Chemotherapy. −2000, Vol.46. -P.19−26
  29.  Gleason PP, Meehan TP, Fine JM. et al. Associations between initial antimicrobial therapy and medical outcomes for hospitalized elderly patients with pneumonia // Arch Intern Med. −1999, Vol.159. -P.2562—2572
  30.  Waterer GW, Somes GW, Wunderink RG. Monotherapy may besuboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia // Arch Intern Med. −2001, Vol.161, N.15. -P.1837—1842
  31.  Metersky ML, Ma A, Houck PM, Bratzler DW. Antibiotics for bacteremic pneumonia: Improved outcomes with macrolides but not fluoroquinolones // Chest. −2007, Vol.131, N.2. -P.466−473
  32.  Martin-Loeches I, Lisboa T, Rodriguez A. et al. Azithromycin Reduces Gastroesophageal Reflux and Aspiration in Lung Transplant Recipients // Intensive Care Med DOI 10.1007 /s00134−009−1730-y

 

CУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ: ЛАБОРАТОРНЫЙ ФЕНОМЕН

ИЛИ ОТДЕЛЬНАЯ НОЗОЛОГИЯ?

Е.Ф. Заремба, д.мед.н., профессор; И.С. Шатинская-Мыцик, к.мед.н.;

О.Р. Макар, к.мед.н.

Львовский национальный медицинский университет

имени Данила Галицкого

Ключевые слова: субклинический гипотиреоз, щитовидная железа.

Резюме. В статье высветлены современные взгляды зарубежных исследователей на проблему субклинического гипотиреоза, его диагностику, клинические проявления и подходы к лечению данного вида дисфункции щитовидной железы.

Субклинический гипотиреоз — синдром, который сопровождается устойчивым повышением базальной концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови при нормальном уровне тиреоидных гормонов, в частности свободного тироксина и трийодтиронина. Известно, что даже незначительный дефицит тиреоидных гормонов в организме может вызвать существенные, иногда необратимые нарушения со стороны многих внутренних органов, в частности центральной нервной, сердечно-сосудистой, репродуктивной и иммунной систем, а нормальный уровень периферических гормонов щитовидной железы не всегда свидетельствует об их достаточном количестве в организме.

Дискуссия о латентных нарушениях функционального состояния щитовидной железы возникла относительно недавно, что связано с появлением новых высокочувствительных методов исследования, таких как радиоиммунологический и иммуноферментный анализ. Пристальное внимание клиницистов к субклинической дисфункции щитовидной железы обусловлена перспективой ее дальнейшей трансформации в манифестную форму, а также повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Субклинический гипотиреоз является наиболее распространенным заболеванием щитовидной железы, его распространенность в популяции составляет от 6 до 8%, тогда как манифестного — 0,8−0,9% [3, 21, 27]. У женщин субклинический гипотиреоз встречается в 2−2,5 раза чаще, чем у мужчин. Имеются сведения, что у женщин старше 60 лет распространенность субклинического гипотиреоза составляет 10−17,4% [3, 21, 27, 36].

Предикторы развития субклинического гипотиреоза. Развитие субклинического гипотиреоза связывают прежде всего с йодной недостаточностью, а в последнее время некоторые исследователи придают определенное значения также дефициту селена. Абсолютный дефицит йода встречается в так называемых эндемических зонах. Относительному дефициту йода способствуют: неблагоприятная экологическая ситуация, загрязнение окружающей среды СО2, солями свинца, наличие радиоактивного загрязнения, табакокурение. Дефицит йода ведет к прогрессирующей гиперплазии ткани щитовидной железы, которая способна некоторое время поддерживать эутиреоидное состояние. Триггером эволюции субклинического гипотиреоза в манифестный может быть повышение потребности в тиреоидных гормонах во время беременности, стрессов, интеркурентных заболеваний и т.д. Транзиторный субклинический гипотиреоз может развиться после родов, латентного или гранулематозного тиреоидита.

Основным предиктором манифестации субклинического гипотиреоза является повышение титра антитиреоидных антител, в частности к тиропероксидазе. Ежегодный риск трансформации субклинического гипотиреоза в манифестную форму составляет 2,6% при отсутствии антител к тиропероксидазе и 4,3% — при повышении их титра; в течение десятилетнего интервала наблюдения подобная трансформация происходит в 11−30% больных [1, 14, 25]. По данным 13-го международного конгресса по тиреоидологии фактором риска развития гипотиреоза считается уровень ТТГ>2,0 мМЕ/л. Уровень ТТГ>10 мМЕ/л свидетельствует о высоком риске прогрессии субклинического гипотиреоза, тогда как показатель ТТГ 6−10 мМЕ/л — о низком [36]. Существенное значение также может иметь неконтролированое назначение лекарственных средств, которые имеют антитиреоидную активность (препараты йода, йодсодержащие контрастные вещества, производные сульфонилмочевины, транквилизаторы, дофамин, глюкокортикоиды, амиодарон) [28, 36].

Синдром нетиреоидных заболеваний (Синдром низкого Т3). В последнее время появилось еще одно понятие, связанное с субклиническим гипотиреозом — синдром эутиреоидной слабости. Этот феномен объясняют периферическими изменениями метаболизма и транспорта тиреоидных гормонов, вызванными тяжелыми изнурительными заболеваниями, в том числе сердечной недостаточностью, онкологической патологией, массивными хирургическими вмешательствами, длительным белковым голоданием, травмами. Критериями этого синдрома является снижение уровня Т3 в крови при нормальных уровнях ТТГ и Т4.

                Нормальные референтные границы тиреоидных гормонов. В последнее время ведется бурная полемика вокруг вопроса пересмотра верхней границы нормы ТТГ с 5 мМЕ/л до 3 мМЕ/л, а иногда даже — до 2,5 мМЕ/л. Убедительным аргументом в поддержку такого пересмотра является достоверное повышение титра антитиреоидных антител и риска прогрессирования тиреоидной патологии у лиц с уровнем ТТГ в пределах 3−5 мМЕ/л [1, 14, 15, 25]. Однако, в таком случае диагноз гипотиреоза будет устанавливаться в среднем в 4 раза чаще без всякой клинической или терапевтической целесообразности. Последние данные свидетельствуют о прогрессивном смещении распределения сывороточного уровня ТТГ с возрастом в сторону верхнего предела нормы, поэтому ее пересмотр может, в свою очередь, привести к переоценке удельного веса субклинического гипотиреоза у пожилых людей. По данным Hamilton и соавторов, верхняя граница нормы ТТГ установлена на уровне 4,1 мМЕ/л, что не противоречит широкому клиническому опыту и может служить обоснованным компромиссом [15]. Для беременных женщин разработаны другие нормальные значения ТТГ. В первом триместре беременности нормальным является уровень ТТГ в пределах 0,03−2,3 мМЕ/л, для второго и третьего триместров верхняя граница нормы установлена на уровне 3,5 мМЕ/л [13].

Клиническое течение. Субклинический гипотиреоз может протекать без каких либо клинических признаков, но при углубленном обследовании, как правило обнаруживаются определенные нарушения в деятельности отдельных органов и систем. Клиническая симптоматика субклинического гипотиреоза имеет множество вариантов или «масок» в зависимости от поражения той или иной системы. Чаще всего встречаются кардиальные и неврологические «маски» субклинического гипотиреоза [1].

Кардиальные «маски» чаще проявляются нарушениями ритма сердца, резистентными к терапии, диастолической артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. У таких больных часто омечаются эпизоды безболевой ишемии миокарда. Патофизиологической основой таких изменений выступает гипотиреоидная миокардиодистрофия [6, 9]. Существенного значения в развитии кардиальной патологии при субклиническом гипотиреозе придают также нарушениям липидного метаболизма.

Дислипидемия и субклинический гипотиреоз. Субклинический гипотиреоз прежде всего ассоциируется с повышенной частотой нарушений липидного метаболизма, в частности с повышением проатерогенных фракций липидов: существенно повышаются уровни общего холестерина, липопротеидов низкой плотности вследствие замедления окисления холестерина и нарушения выделения проатерогенных липидов с желчью [2, 4, 31, 35]. Исследование Colorado Health Fair Study доказало, что средний уровень общего холестерина у больных субклиническим гипотиреозом существенно выше, чем у эутиреоидных больных [27]. Мета-анализ 13 исследований свидетельствует об улучшении липидного профиля на фоне заместительной терапии, особенно у больных с уровнем ТТГ>10 мМЕ/л. Что касается больных с уровнем ТТТ в диапазоне 5−10 мМЕ/л, результаты этого анализа спорные [30].

По мнению A. Bindels и соавторов, распространенность субклинического гипотиреоза среди женщин с гиперхолестеринемией в 2 раза больше, чем у женщин с нормальным уровнем холестерина [31]. Согласно данных коронарной ангиографии, ишемическая болезнь сердца (ИБС) развивается быстрее у больных, которые имеют повышенный уровень ТТГ крови, чем у тех, у кого уровень ТТГ на фоне заместительной терапии тиреоидными гормонами поддерживается в нормальных границах [17, 24].

Существуют данные о том, что субклинический гипотиреоз способствует развитию диастолической дисфункции левого желудочка, реже — систолической, гипертрофии межпредсердной перегородки, замедлению времени релаксации левого желудочка, повышению сосудистого сопротивления в покое (по результатам эхокардиографии), а также активации свертывающей системы крови [8, 9, 19]. Подтверждено наличие существенной взаимосвязи между развитием застойной сердечной недостаточности и уровнем ТТГ више 10 мМЕ/л, однако для ТТГ в диапазоне 5−10 мМЕ/л такой тенденции не установлено [9]. Заместительная терапия L-тироксином способна улучшать сократительную функцию сердца и временные параметры систолы [6, 7, 26].

Результаты Роттердамского исследования подтвердили гипотезу о наличии корреляционной связи между развитием субклинического гипотиреоза и проатерогенными нарушениями липидного спектра крови, а также позволили расценивать субклинический гипотиреоз как независимый фактор риска развития и прогрессирования атеросклероза, ИБС и возникновения острого инфаркта миокарда [20]. Однако, Викгемское исследование не выявило существенного повышения сердечно-сосудистой смертности на протяжении 20-летнего периода наблюдения [29]. Анализ 7 когортных исследований подтвердил связь субклинического гипотиреоза с ИБС, а также показал повышение относительного риска общей смертности, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, в сравнении с эутиреоидными больными [18]. Другой мета-анализ 15 исследований продемонстрировал повышение сердечно-сосудистой смертности в относительно молодой популяции [12]. Обобщая данные 6 последних мета-анализов, можно предположить, что существует некоторое повышение сердечно-сосудистого риска для лиц в возрасте до 70 лет, среди лиц в возрасте 70−80 лет такой риск отсутствует, а для лиц старше 80 лет субклинический гипотиреоз имеет даже протективный эффект [23, 30].

При неврологическом обследовании больных субклиническим гипотиреозом выявляют снижение сухожильных рефлексов, гипотонию мышц передней брюшной стенки, а также незначительную гипертрофию мышц конечностей. У пациентов преклонного возраста снижается память, когнитивные функции, внимание, интеллект, что ошибочно связывают с возрастными изменениями. У большинства больных развивается депрессия, сонливость, апатия. Известно, что у 50% больных с депрессией обнаруживают субклинический гипотиреоз. Реже у них наблюдается повышенная возбудимость, агрессивность, такие больные жалуются на бессонницу, тяжелое засыпание и прерывистый сон с частыми пробуждениями. При длительном течении заболевания развивается синдром внутричерепной гипертензии, который проявляется персистирующей головной болью, головокружением. Больные с субклиническим гипотиреозом часто жалуются на боль, парестезии и слабость в руках. Достаточно часто у больных с субклиническим гипотиреозом обнаруживают трофические изменения ногтей, ломкость волос, сухость кожи, гиперкератоз локтей, зябкость, снижение плотности костной ткани по данным денситометрии. Характерным считают развитие отечного синдрома в результате чрезмерного накопления мукополисахаридов в виде периокулярных муциноидных, реже — общих «идиопатических» отеков, которые не поддаются лечению салуретиками. Подобный патогенез имеют и бронхообструктивный синдром, охриплый голос, снижения слуха у таких больных. Со стороны пищеварительного тракта чаще всего наблюдаются запоры, дискинезия желчевыводящих путей, диспанкреатизм, дисбактериоз.

Лабораторные показатели. При исследовании функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы обнаруживают гиперпролактинемию, что связывают с общей регуляцией тиролиберином ТТГ и пролактина, снижение уровней прогестерона и эстрадиола, а также соотношение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. В общем анализе крови часто наблюдается нормохромная анемия. При исследовании липидного спектра крови обнаруживают гиперхолестеринемию, повышение уровней липопротеидов низкой плотности, триглицеридов. У больных с субклиническим гипотиреозом часто обнаруживают постпрандиальную гипогликемию, гиперинсулинемию, а также изменения, характерные для вторичного иммунодефицита, особенно снижение Т-клеточного звена иммунитета.

Скрининг. На данный момент не существует четких рекомендаций относительно скрининга на предмет заболеваний щитовидной железы. Однако, учитывая высокую распространенность субклинического гипотиреоза в популяции и связанные с ним метаболические факторы риска, такие как гиперлипидемия, Американская ассоциация тиреоидологии рекомендует проводить определение уровня ТТГ, начиная с 35-летнего возраста с интервалом в 5 лет [22]. Доказательства в пользу скрининга являются достаточно убедительными, особенно относительно женской популяции, но такие вмешательства могут также оказаться обоснованными и у мужчин в контексте периодических медицинских обследований и учитывая их сравнительно невысокую стоимость. Целесообразным является активное выявление субклинического гипотиреоза у беременных женщин и при планировании будущей беременности, учитывая потенциально опасное влияние на ход беременности и нервно-психическое развитие плода [13].

Изменения репродуктивной системы. Развитие субклинического гипотиреоза способствует разбалансированию деятельности гипоталамо-гипофизарной системы в виде гиперпролактинемии, что, в свою очередь, приводит к нарушению менструальной функции (аменореи, менометрорагии, опсоменореи). Такие больные обращаются к гинекологу с мастопатией, персистирующей лактацией, склонностью к кольпитам грибковой этиологии. Распространенной проблемой у таких больных является вторичное бесплодие, часто наблюдаются непроизвольные аборты.

Менопауза и субклинический гипотиреоз. Известно, что у женщин существует тесная взаимосвязь между функциональным состоянием щитовидной железы и репродуктивной системой, опосредованной через гипоталамо-гипофизарную систему. Существует гипотеза о наличии эстрогеновых рецепторов в ткани щитовидной железы, что подтверждается более частым развитием тиреоидной патологии у женщин сравнительно с мужчинами. Также известно, что тиреоидные гормоны влияют на регуляцию секс-стероидного гомеостаза за счет стимуляции синтеза тестостерон-эстроген-связывающего глобулина. Во время менопаузы наступает разбалансирования функции яичниковой и тиреоидной систем, уменьшается стимулирующее влияние эстрогенов на продукцию тиреоидных гормонов. В период угасания яичниковой активности в ответ на прогрессивное снижение уровня эстрогенов происходит компенсаторное повышение уровней гонадотропинов гипофиза: фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов по механизму обратной связи, что, в свою очередь, способствует повышению уровней соматотропного, адренокортикотропного гормонов, пролактина и особенно ТТГ. Поэтому в период постменопаузы наблюдается наивысшая частота развития такого феномена, как субклинический гипотиреоз. По данным многих авторов, в этот период частота развития субклинического гипотиреоза среди женщин колеблется в очень широких пределах — от 17,4% к 40%, что, вероятно, связано с наличием эстрогеновых рецепторов в ткани щитовидной железы, которые чутко реагируют на физиологическую гипоэстрогению. Известно, что у женщин с субклиническим гипотиреозом менопауза наступает рано или преждевременно, в среднем — на 3 года раньше, чем у эутиреоидных женщин [3, 21, 27, 36].

Беременность и субклинический гипотиреоз. Во время беременности в результате чрезмерной продукции тироксин-связывающего глобулина может развиться транзиторный субклинический гипотиреоз. Есть основания полагать, что субклинический гипотиреоз приводит к задержке сомато-психического развития, опозданию появления зон окостенения. Исследования Haddow и соавторов показали снижение интеллектуальных способностей в 7 раз у детей возрастом 7−9 лет, рожденых от матерей, у которых диагностировали субклинический гипотиреоз во время беременности, сравнительно с детьми эутиреоидных матерей, что подтверждает ценность скринингового определения тиреоидной функции у беременных [13].

Подходы к назначению заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе. Отношение клиницистов к назначению заместительной гормональной терапии L-тироксином при субклиническом гипотиреозе остается контроверсивным из-за сложности контроля лечения, малый интервал дозирования, возможность ятрогенного гипертиреоза [15]. Вопрос относительно назначения заместительной гормональной терапии при субклиническом гипотиреозе решается индивидуально. Назначение тироксина может быть показано при сопутствующем нарушении липидного профиля, депрессии, причем подбирается минимально эффективная доза [2, 10, 11]. Заместительную терапию рекомендуют начинать у всех больных с субклиническим гипотиреозом с назначения L-тироксина. Комбинированная терапия Т4 и Т3 не рекомендована. Заместительная терапия L-тироксином молодым лицам без сопутствующей патологии при выявлении субклинического гипотиреоза может назначаться без ограничений из расчета 0,9 мкг/кг в сутки до нормализации уровня ТТГ [21, 22]. Средняя суточная потребность в L-тироксине при субклиническом гипотиреозе составляет от 50 до 75 мкг. Прогнозируя будущую прогрессию тиреоидной недостаточности, некоторые эндокринологи назначают полную заместительную дозу. Начальная доза должна, обычно, составлять 25 мкг в зависимости от возраста пациента, уровня свободного тироксина и сывороточного уровня ТТГ. Уровень ТТГ необходимо определять через 6−8 недель, после чего установить адекватную заместительную дозу L-тироксина. Как только удастся достичь нормального уровня ТТГ, его уровень должен определяться каждые 6 месяцев, потом — ежегодно. Для молодых лиц целевой уровень ТТГ должен быть в пределах 0,3−3,0 мМЕ/л [21, 22, 26]. Для старших возрастных групп целевой уровень ТТГ для заместительной терапии может быть выше. Польза от титрования дозы L-тироксина для достижения более низких уровней ТТГ должна быть тщательно взвешена учитывая возможные побочные эффекты такой настойчивой терапии в виде избыточной супрессии ТТГ. Лечебная тактика при субклиническом гипотиреозе зависит в первую очередь от уровня ТТГ.

Уровень ТТГ в пределах 3−5 мМЕ/л. Снижение верхней нормы ТТГ с 5 до 3 мМЕ/л сегодня остается предметом дискуссии. Назначение заместительной терапии L-тироксином при ТТГ в пределах 3−5 мМЕ/л вряд ли принесет любую пользу для пациента, хотя у таких больных есть повышенный риск прогрессии субклинического в манифестный гипотиреоз. Двенадцатинедельное рандомизированое исследование пациентов с симптомами гипотиреоза и ТТГ в пределах верхней границы нормы не выявило достоверного улучшения когнитивных и психологических функций в сравнении с группой контроля на фоне заместительной терапии. Поэтому назначение заместительной терапии не может быть рекомендовано для этой категории больных, однако последующий ежегодный контроль уровня ТТГ является целесообразным, особенно при повышении титра антитиреоидных антител [26].

Уровень ТТГ в пределах 5,1−10 мМЕ/л. На данный момент недостаточно данных широкомасштабных рандомизированых исследований, которые бы подтвердили снижение уровня общего холестерина на фоне заместительной терапии в этой когорте больных, хотя существуют данные отдельных исследований об улучшении липидного спектра и некоторых симптомов при легкой тиреоидной недостаточности [2, 10, 11, 26]. Решение относительно назначения заместительной терапии в этой подгруппе должно приниматься индивидуально, учитывая возраст больного, сопутствующие заболевания, прогрессивное повышение уровня ТТГ, персистенцию антитиреоидных антител, отдавая преимущество такой терапии у лиц моложе 70 лет [21, 22, 32]. Возможность терапии также должна рассматриваться у больных с продолжительным повышением уровня ТТГ до 8 мМЕ/л в связи с 70% вероятностью прогрессии до уровня 10 мМЕ/л в течение 4 лет [17, 21, 34].

Отдельные рекомендации касаются беременных женщин. Учитывая возможное снижение интеллекта у детей и негативные последствия беременности в целом, терапия L-тироксином должна быть обязательно рекомендована как беременным женщинам с субклиническим гипотиреозом так и женщинам с субклиническим гипотиреозом, которые планируют беременность. Терапию L-тироксином целесообразно рекомендовать детям и подросткам с субклиническим гипотиреозом, учитывая мощное влияние тироксина на их рост и развитие [13, 21, 22].

Уровень ТТГ выше 10 мМЕ/л. Большинство тиреоидологов соглашается, что все пациенты с субклиническим гипотиреозом и уровнем ТТГ выше 10 мМЕ/л должны получать заместительную терапию L-тироксином. Такая терапия сопровождается существенным снижением уровня липопротеидов низкой плотности [2, 10, 11, 26, 32]. К основным предикторам адекватного гиполипидемичного ответа на заместительную терапию являются высокие исходные уровни ТТГ, инсулинорезистентность, ІІІ тип гиперлипидемии, высокие исходные значения общего холестерина. Считают, что терапия L-тироксином способна улучшать нервную проводимость, когнитивные функции, сердечную функцию, состояние больных с депрессией и биполярным расстройством [26, 32, 34].

Подходы к заместительной терапии при кардиальной патологии. Особенно осторожно следует назначать заместительную терапию лицам преклонных лет с сопутствующей кардиальной патологией. В ретроспективном исследовании безопасности назначения L-тироксина 1503 больным с ИБС и гипотиреозом обнаружено, что у 45% больных течение стенокардии не изменилось, у 38% — исчезли приступы стенокардии, лишь у 16% — ухудшилось ее течение, у 2% — впервые возникли явления стенокардии [26]. Ряд авторов утверждает, что миокард больного, который получает L-тироксин, лучше адаптируется к ишемии, а назначение Т3 больному с ИБС препятствует пролиферации фибробластов миокарда [6, 7, 9]. Заместительная терапия L-тироксином приводит к активации так называемого Heart Shock Protein, который ассоциируют с лучшей переносимостью ишемии миокардом, который подтверждает роль гормонов щитовидной железы как кардиопротекторов и указывает на важность своевременного лечения гипотиреоза у больных с ИБС [9, 26]. Допускают, что заместительная терапия способна уменшать инсулинорезистентность и эндотелиальную дисфункцию, однако в настоящее время недостаточно данных больших рандомизированых исследований [5, 26]. Оптимальным считают применение самого Т4, а не его комбинации с Т3. При ненарушенной конверсии Т4 в активную форму Т3 назначать экзогенный Т3 нет необходимости, поскольку при этом практически невозможно избежать резких колебаний концентрации последнего, что приводит к появлению нежелательных побочных эффектов.

Хотя большинство исследователей считают субклинический гипотиреоз относительным показанием к назначению заместительной терапии L-тироксином, однако при наличии одного из факторов риска ИБС, в частности менопаузы, назначение минимальных и средних доз препарата (6,25−25 мкг в сутки) под контролем уровня ТТГ через 3, 6 месяцев и в дальнейшем 1 раз в год можно считать патогенетически обоснованным, особенно учитывая наличие выраженного антиагрегационного эффекта данного препарата [21, 22].

Выводы. Диагноз субклинического гипотиреоза устанавливают на основании выявления повышенного уровня ТТГ при нормальных уровнях свободного тироксина и трийодтиронина. Назначение заместительной терапии L-тироксином рекомендуют всем пациентам с уровнем ТТГ >10 мМЕ/л, даже тогда, когда уровень свободного тироксина находится в пределах лабораторной референтной нормы. Лечение пациентов с уровнем ТТГ в пределах 5,1− 10 мМЕ/л остается дискутабельным. Веским аргументом в пользу заместительной терапии L-тироксином при субклиническом гипотиреозе является высокий риск прогрессии в клинически манифестный гипотиреоз, улучшение качества жизни больных и высокая вероятность того, что субклинический гипотиреоз является самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Данные последних исследований указывают на протективний эффект заместительной терапии у больных любого возраста с повышенным сердечно-сосудистым риском. Существует необходимость в проведении широкомасштабных рандомизированых мультицентровых плацебо-контролированных исследований для оценки эффективности терапии L-тироксином в подгруппе больных с уровнем ТТГ <10 мМЕ/л. До этого времени заместительная терапия в этой когорте больных должна быть четко индивидуализируемой с учетом возраста, степени проявления симптомов, сопутствующих заболеваний и приверженности (комплаенса) пациента к лечению.

Литература.

  1. Biondi B. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction / B. Biondi, D. Cooper // Endocr. Rev. — 2008. — Vol. 229. — P. 76−131.
  2. Caraccio N. Lipoprotein profile in subclinical hypothyroidism: response to L-thyroxine replacement, a randomized placebo-controlled study / N.Caraccio, E.Ferrannini, F.Monzani // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol.87. — P.1533—1538.
  3. Duntas L.H. Subclinical thyroid disorders: The menace of the Trojan horse / L.H. Duntas // J. Endocrinol. Invest. — 2003. — Vol. 26. — P. 472−480.
  4. Duntas L.H. Thyroid disease and lipids / L.H. Duntas // Thyroid. — 2002. — Vol.12. — P. 287−293.
  5. Effect of levothyroxine replacement on lipid profile and intima-media thickness in subclinical hypothyroidism: a double study placebo-controlled / Monzani F., Caraccio N., Kozakowa M. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89 (5). — P. 2099—2106.
  6. Effects of thyroid hormone on cardiac function / Biondi B., Palmieri E. A., Lombardi L. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87. — P. 968−974.
  7. Effects of thyroxin therapy on cardiac function in patients with subclinical hypothyroidism: index of miocardial performance in the evaluation of left ventricular function / Yazici M., Gorgulu S., Sertbas Y. [et al.] // Int. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 95. — P. 135−143.
  8. Hemostatic system as a risk factor for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism / Canturk Z., Cetinarslan B., Tarkun I. [et al.] // Thyroid. — 2003. — Vol. 13. — P. 971−977.
  9. Iervasi G. Thyroid and heart failure / G. Iervasi, A. Pingitore. — Milan: Springer — Verlag, 2009. — 264 p.
  10. Iqbal A. Serum lipid levels in relation to serum TSH and the effect of thyroxine treatment on serum lipid levels in subjects with subclinical hypothyroidism: the Tromso Study / A. Iqbal, R. Jorde, Y. Figenschau // J. Intern. Med. — 2006. — Vol. 260. — P. 53−61.
  11. Lipid profile in subclinical hypothyroidism: is L-thyroxine substitution beneficial? / Efstathiadou Z., Bitsis S., Milionis H. [et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2001. — Vol. 145. — P. 705−710.
  12. Meta-analysis: subclinical thyroid dysfunction and the risk for coronary heart disease and mortality / Ochs N., Auer R., Bauer D. C. [et al.] // Ann. Intern. Med. — 2008. — Vol. 3, №148 (11). — P. 832−845.
  13. Overt and subclinical hypothyroidism completing pregnancy / Abalovich M., Gutierrez S., Alcaraz G. [et al.] // Thyroid. — 2002. — Vol.12. — P.63−68.
  14. Prospective study of subclinical hypothyroidism: prognostic value of thyrotropin, thyroid reserve, and thyroid antibodies / Huber G., Staub J.J., Meier C. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87. — P. 3221—3226.
  15. Ringel M. D. Subclinical thyroid dysfunction — can there be a consensus about the consensus? / M. D. Ringel, E. L. Mazzafferi // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90 (1). — P. 588−590.
  16. Risk factors for cardiovascular disease in woman with subclinical hypothyroidism / Luboshitzky R., Aviv A., Herer P., Lavie L. // Thyroid. — 2002. — Vol. 12. — P. 421−425.
  17. Risk for ischemic heart disease and all-cause mortality in subclinical hypothyroidism / Imaizumi M., Akahoshi M., Ichimaru S. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89. — P. 3365—3370.
  18. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease: a meta — analysis / Rodondi N., Aujesky D., Vittinghoff E. [et al.] // Am. J. Med. — 2006. — Vol. 119. — P. 541−551.
  19. Subclinical hypothyroidism and the risk of heart failure, other cardiovascular events and death / Rodondi N., Newman A. B., Vittinghoff E. [et al.] // Arch. Intern. Med. — 2005. — Vol. 165. — P. 2460—2466.
  20. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: The Rotterdam Study / Hak A.E., Pols H.A.P., Visser T.J. [et al.] // Ann. Intern. Med. — 2000. — Vol.132. — P.270−278.
  21. Subclinical thyroid disease, scientific review and guidelines for diagnosis and management / Surks M.I., Ortiz E., Daniels G.H. [et al.] // JAMA. — 2004. — Vol. 291 (2). — P. 228−238.
  22. Subclinical thyroid dysfunction: a joint statement on management from the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid Associacion, and the Endocrine Society / Gharib H., Turtle R. M., Baskin H. J. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90(1). — P. 581−585.
  23. Subclinical thyroid dysfunction and mortality: an estimate of relative and absolute excess all-cause mortality based on time-to-event data from cohort studies / Haentjens P., van Meerhaeghe A., Poppe K., Velkeniers B. // Eur. J. Endocrinol. — 2008. — Vol. 159(3). — P. 329−341.
  24. Subclinical thyroid dysfunction as a risk factor for cardiovascular disease / Walsh J. P., Bremner A. P., Bulsara M. K. [et al.] // Arch. Intern. Med. — 2005. — Vol. 165. — P. 2467—2472.
  25. Surks M. I. Age-specifity distribution of serum thyrotropin and antithyroid antibodies in the US population: implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism / Surks M. I., Hollowell J. G. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 4575—4582.
  26. The benefitial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial / Razvi S., Ingoe L., Keeka G. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 1715—1723.
  27. The Colorado thyroid disease prevalence study / Canaris G. J., Manowitz N. R., Mayor G., Ridgway E. C. // Arch. Intern. Med. — 2000. — Vol. 160. — P. 526−534.
  28. The effects of Amiodarone on the Thyroid / Martino E., Bartalena L., Bogazzi F. [et al.] // Endoc. Rev. — 2001. — Vol. 22. — P. 240−254.
  29. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham survey / Vanderpump M. P., Tunbrige W. M., French J. M. [et al] // Clin. Endocrinol. — 1995. -Vol. 43. — P. 55−68.
  30. The influence of age on the relationship between subclinical hypothyroidism and ischemic heart disease: a meta-analysis / Razvi S., Shakoor A., Vanderpump M. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 93. — P. 2998—3007.
  31. The prevalence of subclinical hypothyroidism at different total plasma cholesterol levels in middle aged men and women: a need for case finding / Bindels A. J., Westendorp R. G., Frolich M. [et al.] // Clin. Endocrinol. — 1999. — Vol. 50. — P. 217−220.
  32. Thyroid function disorders — Guidelines of the Netherlands Association of Internal Medicine / Muller A. F., Berghout A., Wiersinga W. M. [et al.] // Neth. J. Med. — 2008. — Vol. 66. — P. 134−142.
  33. Thyroid dysfunction and effects on coagulation and fibrinolysis: a systematic review / Squizzato A., Romualdi E., Buller H.R., Gerdes V.E. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92 (7). — P. 2415—2420.
  34. TSH- controlled L-Thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled trial / Meier C., Staub J., Roth C. [et al.] //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol.86. — P. 4860—4866.
  35. Vierhapper H. Low-density lipoprotein cholesterol in subclinical hypothyroidism / H. Vierhapper, A. Nardi, P. Grosser [et al] // Thyroid. — 2000. — Vol. 10. — P. 981−984.
  36. Zosin I. The importance of screening of thyroid dysfunctions / I. Zosin // Int. Yourn. of Endocr. — 2009. — № 1(19). — С. 33−45.

 

 

СУБКЛИНИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ ПРИ СТРЕСС-ИНДУЦИРОВАННОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ НА РАБОЧЕМ МЕСТЕ

Т.В. Горбат, Т.А. Нечесова, М.М. Ливенцева, И.Ю. Коробко, О.С. Павлова, В.В. Апанасевич, Е.И. Шанцило

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

Поражение органов-мишеней является наиболее актуальным критерием оценки суммарного сердечно-сосудистого риска при артериальной гипертензии. Стресс-индуцированная артериальная гипертензия на рабочем месте относится к новым формам заболевания. Частота ее распространенности в популяции составляет около 20%. Раннее выявление поражения органов-мишеней при стресс-индуцированной артериальной гипертензии на рабочем месте будет способствовать профилактике ее перехода в эссенциальную гипертензию.

Ключевые слова: стресс-индуцированная артериальная гипертензия на рабочем месте, субклиническое поражегние органов-мишеней, гипертрофия миокарда левого желудочка, эластические свойства сосудов, микроальбуминурия.

Артериальная гипертензия (АГ) остается нерешенной проблемой кардиологии, несмотря на значительные успехи в терапии и профилактике этого заболевания. С АГ и ее осложнениями связаны значительные потери населения. По данным ВОЗ, в мире гипертензией страдают до 1 млрд. человек. АГ является причиной 7,1 млн. ежегодных случаев смерти. В 2002 г. было зафиксировано 972 млн. больных АГ, а к 2025 г. количество таких пациентов может увеличиться до 1,6 млрд. [12].

Становление и прогрессирование АГ характеризуется рядом существенных изменений, происходящих в органах-мишенях. Актуальность клинической оценки состояния и степени поражения органов-мишеней обусловлена прогностическим значением развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при АГ.

В соответствии с дополнениями к рекомендациям ЕОАГ/ЕОК-2007, опубликованными в 2009 г., оценка субклинического поражения органов-мишеней является наиболее актуальным критерием из всех по степени суммарного сердечно-сосудистого риска. Доклинические проявления гипертрофии миокарда, изменения эластичности сосудов и появление микроальбуминурии (МАУ) при АГ лежат в основе сердечно-сосудистого континуума и имеют независимое прогностическое значение. Наличие у лиц с АГ субклинического поражения органов-мишеней причисляет данную категорию к группе высокого риска. Чем раньше будут выявлены функциональные и морфологические изменения в органах-мишенях, тем эффективнее могут быть лечение и профилактика осложнений АГ.

Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) возникает как проявление адаптации сердца к увеличению постнагрузки и является последствием АГ. На современном этапе ГЛЖ рассматривается в качестве независимого предиктора сердечно-сосудистой смертности. В результате исследования LIFE доказано, что степень ГЛЖ у больных АГ имеет более важное прогностическое значение, чем цифры АД. Результаты Фремингемского исследования свидетельствуют, что смертность в течение 5 ближайших лет составляет: 33% — у мужчин с ГЛЖ и 21% — у женщин.

В соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению АГ ГЛЖ определяется как по электрокардиографическим признакам (индекс Соколова-Лайона > 38 мм; Корнельское произведение > 2440 мм×мс), так и по данным эхокардиографии (индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ): ≥ 125 г/м² - для мужчин, ≥ 110 г/м² — для женщин).

Оценка ГЛЖ по электрокардиографическим признакам является наиболее доступным в практическом здравоохранении методом, однако не всегда диагностически точным. По данным метаанализа 21 исследования, включившего 5608 пациентов с АГ, в которых ГЛЖ определялась с использованием ЭКГ-критериев, все ЭКГ-индексы показали низкую чувствительность и высокую специфичность для определения ГЛЖ. Средняя чувствительность варьировала от 10,5% (0−39%) для индекса Губнера до 21% (4−52%) для индекса Соколова-Лайона. Медиана специфичности колебалась от 89% (53−100%) для индекса Соколова-Лайона до 99% (71−100%) для шкалы Ромилта-Эстеса (5-балльная сумма) [17]. Несмотря на низкую диагностическую точность скрининга ГЛЖ, использование ЭКГ-критериев продолжает быть актуальным в качестве выявления предикторов риска ССО. По данным проспективного исследования, включавшего 7495 американцев трех рас, индекс ГЛЖ Novacode, был достоверно ассоциирован с 10-летней смертностью от сердечно-сосудистой патологии независимо от уровня САД [9]. Исследование, включавшее 2042 пациента с АГ без ГЛЖ по ЭКГ, продемонстрировало, что даже увеличение вольтажа R в aVL-отведении на 0,1 мВ ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний на 9%. Вольтаж R в aVL-отведении может быть прогностическим критерием независимо от наличия ГЛЖ по ЭКГ и уровня АД [19].

Наиболее диагностически значимым методом определения ГЛЖ является эхокардиография. Исследование CASE-J, проведенное в Японии с участием 1447 человек, показало, что сердечно-сосудистые заболевания развиваются в 2,6 раза чаще у лиц с индексом массы миокарда более 125 г/м².

Доказано, что развитию выраженной ГЛЖ предшествует изменение геометрической формы левого желудочка, которое является самостоятельным и независимым предиктором ССО [7]. Результаты Фремингемского исследования убедительно доказывают, что уровень риска ССО минимальный у лиц с нормальной геометрией ЛЖ и максимальный — у пациентов с концентрической гипертрофией левого желудочка (КГ ЛЖ). В условиях длительного повышения АД страдают эластические свойства артерий. Скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) является показателем состояния эластических свойств артерий, их растяжимости, опосредованно отражающим степень ремоделирования сосудистой стенки. Если СРПВ в аорте превышала 12 м/с, это ассоциировалось с 59%-м увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний и являлось независимым прогностическим фактором ССО [20]. В ходе исследования ELSA при дуплексном сканировании сонных артерий нормальный индекс комплекса интима-медиа (КИМ) обнаружился лишь у 1% обследованных; у 17% зафиксировано утолщение КИМ, а у 82 % ‑ наличие атеросклеротических бляшек. По данным этого же исследования, у лиц с КИМ выше нормы или наличием атеросклеротической бляшки частота ССО превышала 20% за 10 лет. По данным исследования Cardiovascular Health Study, 10-летняя сердечно-сосудистая заболеваемость превышала 20% в случае повышения толщины КИМ более чем на 1,06 мм.

Концепция кардиоренальных взаимоотношений отражает единство механизмов формирования и прогрессирования поражения сердечно-сосудистой системы и почек [5]. Поэтому особую актуальность приобретает поиск маркеров, описывающих нарушение кардиоренальных механизмов. К числу таких маркеров относят микроальбуминурию (МАУ). На ее появление в моче влияет наличие сахарного диабета, избыточной массы тела, степень АГ и эффективность коррекции уровня АД, возраст более 70 лет и наследственная предрасположенность к метаболическим нарушениям. В крупном популяционном исследовании NHANES III распространенность МАУ у лиц с АГ без сопутствующих нарушений углеводного обмена была 16% [11]. Однако МАУ не всегда сопровождает продолжительно существующую и неэффективно леченную АГ. Так, регистр NHANES III демонстрирует, что повышенное АД (130−139/85−89 мм рт.ст.) предрасполагает к появлению МАУ. Вероятность МАУ у этой категории пациентов увеличивается в 2,13 раза по сравнению c нормотензивными лицами. У пациентов с эссенциальной АГ и распространенным атеросклерозом, не страдающих сахарным диабетом, подъем пульсового АД всегда предрасполагает к появлению МАУ [16]. По данным исследования Prevend, наличие МАУ ассоциировалось с 4,7% сердечно-сосудистой смертности. Немаловажную прогностическую значимость имеет снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что подтверждено такими исследованиями, как VALUE и ADVANCE. Для каждого 50%-го снижения исходной СКФ риск ССО достоверно увеличивался в 2,2 раза, сопутствующий риск сердечно-сосудистой смертности и почечных осложнений в — 3,6 и 63,6 раза соответственно [15].

Оценка поражения органов-мишеней является не только значимым прогностическим фактором развития ССО и показателем эффективности лечения при АГ, но может быть использована как промежуточная точка в контролируемых рандомизированных исследованиях.

Большинство рекомендаций по лечению АГ принимается на основании информации, полученной в результате post hot анализов многочисленных исследований. Однако в некоторых клинических ситуациях этой информации недостаточно. Поэтому существует необходимость в дополнительных контролируемых исследованиях для определения, например, методов лечения пациентов с АГ I степени (АГ-I) и низким суммарным сердечно-сосудистым риском или оценке способности изменения образа жизни в снижении АД, что подразумевает значительное популяционное исследование с длительной продолжительностью. Для решения этих вопросов использование конечных точек смертность/заболеваемость было бы не весьма корректно с точки зрения этики и клинической значимости. В такой ситуации актуальным является использование промежуточных конечных точек — поражение органов-мишеней.

Высокая прогностическая значимость субклинического поражения органов-мишеней делает особо актуальным его раннее выявление у лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией (которая относится к новым формам АГ), что позволяет проводить первичную профилактику эссенциальной АГ.

К стресс-индуцированной артериальной гипертензии относят гипертензию «белого халата» и гипертензию на рабочем месте. Гипертензия «белого халата» имеет две формы: изолированная (стресс-индуцированные подъемы АД в виде повышения клинического (кабинетного) АД на фоне его нормального среднесуточного уровня по данным СМАД) и феномен «белого халата» (стресс-индуцированные подъемы АД на фоне существующей первичной АГ в виде более выраженного повышения АД во время визита к врачу по сравнению со значениями дневного и/или среднесуточного уровня по данным СМАД) [3].

T.G. Pickering констатирует, что частота встречаемости каждой из форм стресс-индуцированной артериальной гипертензии составляет примерно 20%. В исследовании PAMELA частота встречаемости гипертензии «белого халата» составила 9−12% в общей популяции, а среди пациентов с АГ-I — 36% (в качестве критерия использовали уровень среднего дневного АД < 135/85 мм рт.ст.) [18].

Диагностическими критериями стресс-индуцированной артериальной гипертензии на рабочем месте являются повышение среднесуточного САД выше 135 и/или ДАД выше 85 мм рт.ст. и различия между среднесуточными показателями САД и/или ДАД, полученными в рабочие и выходные дни, на 6 и более мм рт.ст. и/или 3 и более мм рт.ст. соответственно [3,14].

В настоящее время в литературе встречаются единичные сообщения о комплексной оценке степени поражения органов-мишеней при стресс-индуцированной артериальной гипертензии. В нашем исследовании представлена сравнительная характеристика субклинического поражения органов-мишеней у лиц со стресс-индуцированной гипертензией на рабочем месте в сравнении с пациентами с АГ I-XI степеней и нормотензивными лицами.

Материал и методы. В исследовании приняли участие 146 человек. Основную группу (n=46) составили лица, у которых различия между среднесуточными показателями САД и/или ДАД, полученными в рабочий и выходной дни при суточном мониторировании АД, соответствовали диагностическим критериям стресс-индуцированной АГ на рабочем месте. Обследуемые (n=69) со среднесуточным АД ≤ 130/80 мм рт.ст. в рабочий день составили контрольную группу. В группу сравнения (n=31) были включены пациенты, у которых на момент обследования была диагностирована АГ-I-II. Критериями исключения из исследования служили: АГ-III, симптоматическая АГ, клинические проявления ИБС и хронической почечной недостаточности, сахарный диабет, бронхиальная астма, язва желудка и 12-перстной кишки, сопутствующие острые и обострение хронических воспалительных заболеваний.

Группы были сопоставимы по возрасту, полу, месту и стажу работы, курению, отягощенной наследственности по АГ.

Для объективизации разделения обследуемых на группы им всем в рабочий и выходной дни были выполнены СМАД и эхокардиография (исследование проводилось по общепринятой методике [2] на ультразвуковой системе VIVID-5 фирмы General Electric). Для оценки геометрической модели левого желудочка (ЛЖ) определяли индекс массы миокарда ЛЖ (ИММ ЛЖ), который рассчитывался как отношение массы миокарда ЛЖ (ММ ЛЖ) к площади поверхности тела. ММ ЛЖ вычисляли по формуле R. Devereux. За норму индекса принимался уровень ИММЛЖ < 125 г/м² для мужчин и ИММЛЖ < 110 г/м² для женщин. По значениям индекса относительной толщины стенок миокарда (ИОТ) и ИММ ЛЖ определялась геометрическая модель ЛЖ. При ИММ ЛЖ < 118 г/м² и ИОТ .< 0,45 геометрическую модель ЛЖ считали нормальной; при ИММ ЛЖ ≥ 118 г/м², ИОТ < 0,45 оценивали как эксцентрическую гипертрофию ЛЖ (ЭГ ЛЖ); при ИММ ЛЖ ≥ 118 г/м², ИОТ .≥ 0,45 констатировали концентрическую гипертрофию ЛЖ; при ИММ ЛЖ < 118 г/м², ИОТ ≥ 0,45 геометрическая модель оценивалась как концентрическое ремоделирование ЛЖ (КР ЛЖ) [10].

Из числа параметров, характеризующих диастолическую функцию желудочков, оценивались максимальная скорость трансмитрального кровотока в фазу раннего наполнения ЛЖ (пик Е, м/с), максимальная скорость кровотока в фазу систолы предсердий (пик А, м/с), их соотношение Е/А, время изоволюметрического расслабления ЛЖ (ВИР, мс), время замедленного раннего трансмитрального кровотока (DТ, мс). Признаками нарушения диастолической функции считали: ВИР > 100 мс; Е/А < 1,0; DТ > 240 мс.

СРПВ определялась по плечевой артерии методом импедансной плетизмографии на аппарате «Импекард-М». За нормальные значения принимали уровень СРПВ < 10,2 м/с.

Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (БЦА) проводилось на ультразвуковой системе VIVID-5 фирмы General Electric с применением датчика 10 МГц. Стандартизованное измерение толщины комплекса интима-медиа в общей сонной артерии проводилось на 1−1,5 см проксимальнее бифуркации по задней стенке артерии. Пороговые значения КИМ — 0,9 мм [8].

Уровень креатинина и мочевины плазмы крови измеряли кинетическим методом на диагностической системе «Hitachi 902». Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) вычисляли по формуле Кокрофта-Голта. Уровень МАУ определяли иммунотурбидиметрическим методом в средней порции утренней мочи.

Статистическая обработка данных проводилась в программах STATSOFT STATISTICA (версия 7.0) и «StatPlus 2007». Данные представлены в виде среднего значения (М) ± стандартная ошибка среднего (m) при нормальном распределении признака, медианы (Me) (1-й квартиль; 3-й квартиль) при распределении признака, отличающемся от нормального. В зависимости от типа распределения выборки использовались параметрические и непараметрические методы. Достоверность межгрупповых отличий средних величин оценивалась при помощи t-критерия Стьюдента, Манна-Уитни. Выраженность качественного признака определяли по доле лиц с этим признаком (критерий c²). Различия считались достоверными при р<0,05, а в случае межгруппового сравнения (три группы) ‑ при р<0,0167.

 

Результаты и обсуждение. Известно, что ГЛЖ выявляется у 2,7−3,2% нормотензивных лиц, у 12−15 % лиц с «предгипертонией» и, по различным данным, у 22−60% лиц с АГ [4].

По результатам нашего исследования, средние показатели МЖП и ЗС ЛЖ нормотензивных лиц не превышали пороговые значения (табл.1).

В основной группе значения МЖП и ЗС ЛЖ были достоверно выше, чем у нормотензивных лиц, что свидетельствует о начальных процессах ремоделирования ЛЖ на стадиях подъема АД только в рабочее время. Подтверждением этого вывода являются достоверно более высокие значения ИОТ в диастолу и ММ ЛЖ у лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте по сравнению с лицами контрольной группы (табл.1).

По данным литературы, небольшое увеличение толщины миокарда МЖП и ЗС ЛЖ (на 2−3 мм) характерно для ранней стадии АГ [6]. Однако средние значения МЖП и ЗС ЛЖ пациентов с АГ, превышающие пороговые, достоверно больше по сравнению с лицами основной группы, что подтверждает факт еще только начинающегося развития поражения органов-мишеней у лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте (табл.1). КДР ЛЖ лиц основной группы достоверно был выше КДР ЛЖ лиц контрольной группы (табл.1).

О вовлечении в процесс ремоделирования ЛЖ при АГ свидетельствует и увеличение выше нормы ИММ ЛЖ у лиц группы сравнения (табл.1). Показатель ИММ ЛЖ ≥ 125 г\м² для мужчин и ИММ ЛЖ ≥ 110 г\м² для женщин оценивается как поражение органов-мишеней в классификации критериев стратификации риска ССО.

Средние значения ИММ ЛЖ у женщин основной и контрольной групп не превышали нормы, при этом величина анализируемого показателя у женщин со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте была достоверно меньше, чем у женщин с АГ (табл.1). Среднее значение ИММ ЛЖ у мужчин основной группы было выше нормы и достоверно не отличалось от соответствующего показателя в группе сравнения.

Количество лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте, у которых МЖП, ЗС ЛЖ и ИММ ЛЖ превышали пороговые величины, достоверно не отличалось от аналогичного количества лиц с АГ (табл.2).

Многочисленные исследования показывают, что нарушение диастолической функции миокарда является наиболее ранним проявлением ремоделирования сердца при АГ и появляется до ГЛЖ. По данным P. Verdecchia, диастолическая дисфункция (ДД) ЛЖ при АГ наблюдается в 25−45% случаев без ГЛЖ и 50−90% случаев с ГЛЖ. Хроническая стрессовая ситуация на рабочем месте способствует проявлению ДД ЛЖ посредством активации СНС и РААС. Продолжительный стресс приводит к «застойному» возбуждению отрицательных эмоциогенных центров кортико-лимбической системы, что в свою очередь активирует ростральную вентролатеральную область продолговатого мозга, отвечающую за тонус СНС. Длительная гиперактивация СНС сопровождается десенситизацией бета-рецепторов и потерей чувствительности к инотропным стимулам, при этом кардиомиоциты переполняются кальцием, что усугубляет нарушение расслабления миокарда [13]. Активация СНС стимулирует РААС. Избыточное количество ангиотензиногена-11 и альдостерона способствует развитию фиброза миокарда, ухудшению эластических свойств сердечной мышцы, запуску процессов апоптоза кардиомиоцитов и мезангиальных клеток [13].

Среди лиц группы сравнения ДД ЛЖ по 1-му типу встречалась в 50% случаев, среди лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте — в 26% (c²=3,49,р=0,062), другие типы (псевдонормальный и рестриктивный) не наблюдались (табл.3).

Полученные данные свидетельствуют о том, что стресс-индуцированная артериальная гипертензия на рабочем месте приводит к нарушению диастолической функции у каждого четвертого пациента. При хроническом течении АГ нарушение расслабления миокарда встречается у каждого второго больного.

Ранними индикаторами вовлечения сердца в процессы его ремоделирования при АГ являются изменения не только ЛЖ, но и размеров левого предсердия (ЛП) вследствие повышения давления наполнения ЛЖ и изменения внутрисердечной гемодинамики. Средние значения размеров ЛП лиц основной группы не превышали норму (табл.1). Однако удельный вес лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте с размерами ЛП, превышающими норму, достоверно не отличался от таковых пациентов с АГ. У лиц основной группы увеличение размеров ЛП как наиболее раннего признака развития диастолической дисфункции наблюдалось в 30% случаев, среди пациентов с АГ ‑ в 46% случаев (c²=1,16, р=0,282).

В зависимости от наличия ГМ ЛЖ и значений ИОТ все пациенты были разделены на 4 группы геометрического ремоделирования ЛЖ.

При анализе геометрии ЛЖ было выявлено, что у нормотензивных лиц преобладает нормальная геометрия. В группе со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте количество лиц с нормальной геометрией ЛЖ было 44%, с ЭГ ЛЖ — 49%, у 7 % была выявлена КГ ЛЖ (рис.1).

Полученные данные по изменению нормальной геометрии ЛЖ у лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте согласуются с данными литературы: у 36,6% мужчин c АГ определена нормальная геометрия ЛЖ [1].

По мере прогрессирования АГ, стабилизации АД и увеличения перегрузки ЛЖ меняются типы его ремоделирования, что подтверждается данными по группе сравнения.

Так, у больных АГ наблюдалась КГ ЛЖ в 36% случаев и в 8% — концентрическое ремоделирование ЛЖ. КР ЛЖ в основной и контрольной группах не было выявлено (рис.1).

При анализе геометрии ЛЖ выявлены достоверные отличия удельного веса лиц с нормальной геометрией ЛЖ и КГ ЛЖ основной группы и группы сравнения (рис.1). Среди лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте нормальная геометрия ЛЖ встречалась в 44% случаев, в то время как у пациентов группы сравнения ‑ в 8% (c²=8,5,р=0,003), КГ ЛЖ ‑ в 7 и 36% случаев соответственно (c²=6,79, р=0,009).

Для оценки степени поражения органов-мишеней у обследуемых лиц проанализированы показатели СРПВ, МАУ, КИМ. Достоверных отличий значений СРПВ и МАУ у лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте от лиц с АГ не выявлено (табл.4), что подтверждает начало процессов сосудистого и почечного ремоделирования при подъемах АД только в рабочее время.

Анализ результатов исследования показал, что у 31% лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте и у 53% пациентов с АГ (c²=2,77, р=0,096) имеется нарушение эластических свойств артерий. Удельный вес лиц с наличием МАУ среди пациентов со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте составил 12%, среди пациентов с АГ — 17% (c²=0,053, р=0,85).

Отсутствие достоверных отличий распределения лиц основной группы и группы сравнения со СРПВ, превышающей норму, и наличием МАУ свидетельствует о раннем вовлечении в процессы ремоделирования сосудов при стресс-индуцированной артериальной гипертензии на рабочем месте вследствие подъема АД в рабочее время. Значения КИМ у обследуемых трех групп не превышали нормальные (табл.4).

Уровень креатинина плазмы, СКФ, соотношение натрий/калий не превышали норму и не имели межгрупповых отличий у обследуемых трех групп.

Таким образом, полученные нами данные доказывают, что подъем АД в рабочее время у пациентов со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте приводит к раннему субклиническому поражению органов-мишеней. Выявленная ГЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ, увеличение ЛП, а также отсутствие достоверных отличий показателей СРПВ, МАУ у лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте и пациентов с АГ подчеркивают ведущую роль повышения АД в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.

Выводы:

1. У пациентов со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте обнаружены наиболее ранние признаки процесса ремоделирования сердца: проявления ДД и увеличение размеров ЛП в 26 и 30% случаев соответственно, что достоверно не отличается от пациентов группы сравнения (ДД ‑ 50% (c²=3,49, р=0,062), ЛП ‑ 46%(c²=1,16, р=0,282)).

2. У пациентов со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте выявлены признаки сердечно-сосудистого ремоделирования, которые проявляются достоверным увеличением по сравнению с нормотензивными лицами значений МЖП ((10,8±0,29) мм и (9,5±0,24) мм, р<0,05), ЗС ЛЖ ((10,1±0,22) мм и (9,2±0,17) мм, р<0,05), ИОТ ((0,40±0,008) и (0,37±0,007), р<0,05), ММ ЛЖ ((233,6±8,83) г и (199±10,87) г, р<0,05), КДР ЛЖ ((52,1±0,58) мм и (50,4±0,85) мм, р<0,05). Достоверных отличий распределения лиц основной группы и группы сравнения с СРПВ, превышающей норму (31 и 53% соответственно (c²= 2,77, р=0,096)), и наличием МАУ (12 и 17% соответственно (c²=0,053, р=0,85)) не выявлено.

ЛИТЕРАТУРА

1. Антропова О. Н. Особенности поражения органов-мишеней при стресс-индуцированной АГ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2009. — №2. — С.10−14.

2. Буравихина А. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / под ред. В. В. Митькова. — М.: Видар, 1998. — Т.5.

  3. Кобалава Ж. Д. Эволюция представлений о стресс-индуцированной артериальной гипертензии и применение антагонистов рецепторов ангиотензина II // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2002. — №1. — С.4−15.
  4. Крикунов П. В. Гипертрофия ЛЖ как мишень для терапевтического вмешательства. Особенности диагностики и лечения: обзор // Сердце. — 2008. Т.7, №6. — С.324−334.
  5. Мухин Н. А. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек // Терапевт. Арх. — 2004. — Т.76, №6. — С.39−46.
  6. Сидоренко Г. И. Инструментальные методы исследования в кардиологии: руководство. — Минск: [б.и.], 1994.
  7. Шипилова Т. Особенности геометрии левого желудочка по данным эхокардиографии в популяции Таллинна // Медиа Сфера [Электронный ресурс]. — 2005. — Режим доступа: http://www.mediasphera.ru/journals/detai/2062/htm. — Дата доступа: 10.11.2008.
  8. Bonithon-Kopp C. Factors of carotid arterial enlargement in a population aged 59 to 71 years: the EVA study // Stroke. — 1996. — Vol.27, №4. — P.654−660.
  9. Edward P. Left Ventricular Hypertrophy and Cardiovascular Mortality by Race and Ethnicity // Am J Med. - 2008. Vol.121, №10.
  10. Ganau A. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension // J Am Coll Cardiol. 1992. - Vol.19, №7. P.1559—1560.
  11. Jones C.A. Microalbuminuria in the US population: third National Health and Nutrition Examination Survey // Am J Kidney Dis. — 2002. — Vol.39, №3. — P.445−459.
  12. Kearney P. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data // Lancet. — 2005. — Vol.365, №9455. — P.217−232.
  13. Lindsay M.M. TIMP-1: a marker of left ventricular diastolic dysfunction and fibrosis in hypertension // Hypertension. — 2002. — Vol.40, №2. — P.136−141.
  14. Luders S. Stress-associated hypertension in the work place: results of the STARLET project // Dtsch. Med. Wochenschr. — 2006. — Vol.131, №46. — P.2580—2585.
  15. Ninomiya T. albuminuria and kidney function predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes // J Am Soc Nephrol — 2009. — Vol.20. — Р.1813—1821.
  16. Pedrinelli R. Microalbuminuria and pulse pressure in hypertensive and atherosclerotic men // Hypertension. — 2000. — Vol.35, pt.1. — Р.48−54.
  17. Pewsner D. Accuracy of electrocardiography in diagnosis of left ventricular hypertrophy in arterial hypertension: systematic review // BMJ. — 2007. — Vol.6, №335. — Р.711−716.
  18. Sega R. Alterations of cardiac structure in patients with isolated office, ambulatory or home hypertension: data from the general population (Pressione Arteriose Monitorate E Loro Associazioni [PAMELA] Study) // Circulation. — 2001. — Vol.104, №2. — P.1385—1392.
  19. Verdecchia P. The voltage of R wave in lead a VL improves risk stratification in hypertensive patients without ECG left ventricular hypertrophy // J. Hypertens. — 2009. — Vol.27 — Р.1697—1704.
  20. Wang K.L. Central or peripheral systolic or pulse pressure: which best relates to target organs and future mortality? // J. Hypertens. — 2009. — Vol.27 — Р.461−467.

 

ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

П. М. Нильссон1, Р. Цифкова2, С. Е. Къелдсен3

1Отделение клинических исследований, Лундский университет, университетская больница, Мальмо, Швеция

2Отделение профилактической кардиологии, Карлов университет, Прага, Чешская Республика

3Отделение кардиологии, университетская больница Ullevaal, Осло, Норвегия

Источник: Научный бюллетень Европейского общества по артериальной гипертензии

2010г., №1R

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) при сахарном диабете 2 типа является одним из самых широко распространенных, важных и поддающихся лечению сердечно-сосудистых факторов риска. Данные рандомизированных исследований доказали пользу контроля кровяного давления у пациентов с диабетом 2 типа [1], но целевое артериальное давление все еще не установлено в достаточной степени из-за недостатка подтверждений. Недавние международные и национальные руководства и рекомендации подчеркнули важность агрессивного лечения повышенного АД у пациентов с диабетом [2-4], в особенности, систолического. Эпидемиологические данные указывают на некоторые тенденции улучшения контроля АД, что отражает растущее осознание важности лечения АГ у больных СД 2 типа [5].

Рандомизированные клинические исследования пациентов-гипертоников, страдающих диабетом. Несколько экспериментальных исследований сформировали доказательную базу для лечения АГ при диабете. В программе систолической гипертензии у пожилых пациентов (SHEP) лечение диуретиками в низкой дозировке (хлорталидон) было признано эффективным в сравнении с плацебо для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пожилых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и изолированной систолической гипертонией [6]. Таким же образом исследование систолической гипертензии в Европе (Syst-Eur) сопоставило лечение антагонистами кальция (нитрендипин) с плацебо у пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией в подгруппе с диабетом 2 типа (n = 492). В Syst-Eur лечение на протяжении пяти лет предотвратило 178 серьезных сердечно-сосудистых событий на каждую 1000 получавших лечение [7], т.е. приблизительно 6 пациентов должны были проходить лечение в течение 5 лет, чтобы предотвратить одно серьезное сердечно-сосудистое событие. В исследовании HOT [8] изучена эффективность антигипертензивнго лечения антагонистом кальция фелодипином в качестве терапии на начальном этапе у пациентов-гипертоников со средним возрастом в 62 года и АД в 170/105 мм рт. ст., включая 1501 пациентов с диабетом 2 типа. В HOT [8] частота возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий была снижена (p = 0,005) с 24,4 до 18,6 и 11,9 случаев/100 пациенто-лет, соответственно; в рандомизированных терцилях пациентов-диабетиков с диастолическим АД в 85, 83 и 81 мм рт. ст., соответственно. Приблизительно 20 пациентов должны были проходить лечение в течение 5 лет, чтобы предотвратить одно серьезное сердечно-сосудистое событие, когда АД далее снижалось с 84 до 81 мм рт. ст. у этих пациентов. Жесткий контроль АД для профилактики макро- и микрососудистых осложнений также был успешным после более 8 лет последующего наблюдения 1148 пациентов-гипертоников в проспективном исследовании диабета в Соединенном Королевстве (UKPDS), в особенности, для профилактики инсульта и ретинопатии [9]. Тем не менее, не было выявлено значительной разницы в эффектах между каптоприлом и атенололом [10], но пациентам, получавшим атенолол, было необходимо значительно большее количество антигликемических препаратов из-за увеличения веса. В исследовании CAPPP [11] сопоставлено воздействие ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) с лечением диуретком/бета-блокатором у пациентов-гипертоников среднего возраста, 572 из которых страдали диабетом 2 типа; в результате в группе каптоприла было меньше сердечно-сосудистых событий, и (как и в HOPE), у меньшего числа пациентов с АГ развился диабет 2 типа сравнению со «стандартной терапией». В шведском исследовании пациентов пожилого возраста с АГ (STOP-2) все пациенты были старше 70 лет, и у 719 из них на начальном этапе был диабет 2 типа; тем не менее, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была одинаковой при стандартной терапии, приеме ингибиторов АПФ или лечении антагонистами кальция [12].

Результаты исследования HOPE показали, что лечение ингибитором АПФ рамиприлом по сравнению с плацебо значительно снижает риск сердечно-сосудистых событий (на 25%) и выраженной нефропатии у пациентов с диабетом 2 типа с перенесенным сердечно-сосудистым событием или, по меньшей мере, одним другим фактором риска сердечно-сосудистых событий [13]. В исследовании воздействия лозартана (LIFE) [14] подгруппе из 1195 пациентов с диабетом, АГ и признаками гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) на электрокардиограмме была случайным образом назначена либо терапия лозартаном либо атенололом. Общая смертность составила 63 и 104 в группах лозартана и атенолола, соответственно; RR 0,61 (0,45−0,84), p = 0,002. В исследовании влияния антигипертензивной и гиполипидемической терапии для профилактики сердечных приступов (ALLHAT) [15] подгруппе из 12 063 пациентов (36%) с диабетом была случайным образом назначена терапия хлороталидоном, амлодипином или лизиноприлом. В результате не получено различий в отношении первичных сердечно-сосудистых осложнений между этими тремя препаратами. Схожий результат равноценности лечения в отношении первичных композитных сердечно-сосудистых осложнений на конечном этапе между традиционной терапией и нифедипином GITS был выявлен в исследовании нифедипина GITS (INSIGHT) [16]. Англо-скандинавское исследование сердечно-сосудистых осложнений (ASCOT) показало значительные преимущества у пациентов, которым была случайным образом назначена терапия амлодипином с периндоприлом (при необходимости) против атенола с тиазидом (при необходимости) [17]. Исследование ASCOT было преждевременно прервано из-за разницы в смертности по всем причинам, что указывает на преимущества амлодипина по сравнению с атенололом. Пациенты с диабетом получали те же преимущества такой терапии, что и не-диабетики [17]. В исследовании ADVANCE было показано, что назначение сочетания периндоприла и индапамида пациентам, получающим антигипертензивное лечение, имело значительные клинические преимущества против группы плацебо [18]. Относительный риск серьезных макро- и микрососудистых событий снижался на 9% (861 [15,5%] в группе активного лечения против 938 [16,8%] в группе плацебо; отношение рисков 0,91, 95% доверительный интервал 0,83−1,00, p = 0,04). Отдельное снижение макро- и микрососудистых событий было схожим, но не значимым по отдельности. Относительный риск смерти от сердечно-сосудистого заболевания был снижен на 18% (211 [3,8%] в группе активного лечения против 257 [4,6%] в группе плацебо; 0,82, 0,68−0,98, p = 0,03), а смерти от всех причин — на 14% (408 [7,3%] в группе активного лечения против 471 [8,5%] в группе плацебо; 0,86, 0,75−0,98, p = 0,03). В группа, получавшей активное лечение, среднее систолическое АД было 135 мм рт. ст. В исследовании Accomplish (60% пациентов с диабетом) было доказано, что фиксированное сочетание беназаприла и амлодипина приводило к относительному снижению риска сердечно-сосудистых событий по сравнению с фиксированным сочетанием беназаприла и гидрохлоротиазида [19]. Наконец, а акции по контролю сердечно-сосудистых рисков при диабете (ACCORD-BP) общему количеству в 4733 участника с диабетом 2 типа случайным образом назначали интенсивную терапию для достижения целевого систолического давления менее 120 мм рт. ст. или стандартную терапию для достижения целевого систолического давления менее 140 мм рт. ст. [20]. Первичным композитным осложнением стал несмертельный инфаркт миокарда, несмертельный инсульт или сердечно-сосудистая смерть. Среднее последующее наблюдение составляло 4,7 лет. После 1 года среднее систолическое кровяное давление составляло 119,3 мм рт. ст. в группе интенсивной терапии и 133,5 мм рт. ст. в группе стандартной терапии. Средний годичный коэффициент первичных осложнений составлял 1,87% в группе интенсивной терапии и 2,09% в группе стандартной терапии (отношение рисков в группе интенсивной терапии составляло 0,88; доверительный интервал — 95% [ДИ], 0,73 — 1,06; p = 0,20). Годичные коэффициенты смертности от всех причин составляли 1,28% и 1,19% в двух группах, соответственно (отношение рисков составляло 1,07; 95% доверительный интервал 0,85 — 1,35; p = 0,55). Годичные коэффициенты инсульта, предусмотренных вторичных осложнений составляли 0,32% и 0,53% в двух группах, соответственно (отношение рисков составляло 0,59; 95% доверительный интервал, 0,39 — 0,89; p = 0,01). Серьезные нежелательные реакции, вызванные антигипертензивной терапией, чаще возникали в группе интенсивной терапии (3,3%), чем в группе стандартной терапии (1,3%) (p < 0,001). Таким образом, у пациентов с диабетом 2 типа с высоким риском сердечно-сосудистых событий целевое систолическое кровяное давление менее 120 мм рт. ст. по сравнению с давлением менее 140 мм рт. ст. не снижало числа серьезных сердечно-сосудистых событий.

Таким образом, лечение АГ при диабете 2 типа сейчас должно стремиться к хорошо контролируемому систолическому АД в диапазоне 130−139 мм рт. ст. и, если это возможно, ближе к нижним значениям этого диапазона, однако точное целевое АД до конца не установлено [4]. Такая стратегия обычно основана на назначении нескольких лекарственных средств с синергичным действием. Это должно быть частью общего контроля факторов риска, охватывающим курение, дислипидемию, микроальбуминарию и гипергликемию[21].

Выводы

1. Пациенты с диабетом 2 типа должны получать антигипертензивную при АД выше 140 и/или 90 мм рт. ст., с целевым систолическим АД ниже этого порога, но не ниже 120 мм рт. ст.

2. Этим пациентам обычно требуется два или более препарата для достижения целевого АД, особенно систолического АД.

3. Хотя ингибиторы АПФ были признаны защищающими от сердечно-сосудистых осложнений, а некоторые блокаторы рецепторов ангиотензина-II — от нефрологических осложнений, нет единого мнения в отношении «предпочтительного препарата» для всех гипертоников с диабетом 2 типа.

4. Большинство исследований подтверждают, что снижение АД само по себе в большинстве случаев важнее, чем отдельные свойства конкретных препаратов.

Литература

  1. Zanchetti A, Ruilope LM. Antihypertensive treatment in patients with type-2 diabetes mellitus: what guidance from recent controlled randomized trials? J Hypertens 2002; 20: 2099—2110.
  2. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA 2003; 289: 2560—2571.
  3. Williams B, Poulter NR, Brown MJ, et al. Guidelines for management of hypertension: report of the fourth working party of the British Hypertension Society, 2004 — BHS IV. J Hum Hypertens 2004; 18: 139−185.
  4. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27: 2121—2158.
  5. Nilsson PM, Gudbjornsdottir S, Eiiasson B, Cederholm J; for the Steering Committee of the National Diabetes Register, Sweden. Hypertension in diabetes — trends in control and relation to macrovascular morbidity in repeated national surveys from Sweden. J Hum Hypertens 2003; 17: 37−44.
  6. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. JAMA 1996; 276: 1886—1892.
  7. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhager WH, et al. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. N Engl J Med 1999; 340: 677−684.
  8. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755—1762.
  9. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type-2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703−713.
  10.          UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captoril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS 39. BMJ 1998; 317: 713−720.
  11.          Niklason A, Hedner T, Niskanen L, Lanke J; Captopril Prevention Project Study Group. Development of diabetes is retarded by ACE inhibition in hypertensive patients — a subanalysis of the Captopril Prevention Project (CAPPP). J Hypertens 2004; 22: 645−652.
  12.          Linclholm LH, Hansson L, Ekbom T, et al. Comparison of antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2. STOP Hypertension-2 Study Group. J Hypertens 2000; 18: 1671—1675.
  13.          Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253−259.
  14.          Linclholm LH, Ibsen H, Dahlof B, et al; LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004—1010.
  15.          Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002; 288: 2981—2997.
  16.          Mancia G, Brown M, Castaigne A, et al.; INSIGHT. Outcomes with nifedipine GITS or Coamilozide in hypertensive diabetics and noncliabetics in Intervention as a Goal in Hypertension (INSIGHT). Hypertension 2003; 41: 431−436.
  17.          Dahlof B, Sever P, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895−906.
  18.          Patel A; ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370: 829−840.
  19.          Weber MA, Jamerson K, Bakris GL, et al.; for the ACCOMPLISH Investigators. Cardiovascular events in patients with diabetes and hypertension receiving rennin angiotensin system blockade plus diuretic or a calcium channel blocker. J Am Coll Cardiol 2010 (accepted for publication).
  20.          ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: 1575—1585.
  21.          Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 580−591.

 

МИКРОАЛЬБУМИНУРИЯ — УПРАВЛЯЕМЫЙ ФАКТОР

РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Т.А.Нечесова

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Термин «микроальбуминурия» (МАУ) впервые предложил H.Keen, сообщивший новый в 1963 г., что он разработал метод, позволяющий определить микродозы альбумина в моче, которые не определялись доступным (в частности сульфосалициловыми) методами [1]. H.Keen считал, что он предложил метод, позволяющий выявить патологию почек на ранних субклинических стадиях. Через 15 лет G.F. Watts и A.S. Hutchison доказали, что МАУ выявляется у пациентов с сахарным диабетом (СД) и артериальной гипертензией (АГ) и свидетельствует о раннем поражении почек. Однако длительное время МАУ определяли лишь для диагностики диабетической нефропатии [29].

Внедрение в клиническую практику качественных, используемых преимущественно для скрининга, и количественных методов выявления МАУ позволило по новому оценить данный лабораторный тест [16 ].

Определение. Микроальбуминурия — повышение экскреции с мочой альбумина в пределах 30−300 мг/сутки или 20−200 мкг/мин. Определение МАУ можно проводить в суточной или утренней порции мочи. В последние годы в Европейских странах все чаще стали определять МАУ по показателю отношения альбумин/креатинин в случайной порции мочи, что более удобно при обследовании большого количества пациентов, так как избавляет их от необходимости сбора суточной или ночной мочи. В норме это соотношение должно быть менее 22 мг/г для мужчин и менее 31 мг/г для женщин [18].

Распространенность микроальбуминурии. В настоящее время наши представления о частоте встречаемости МАУ в популяции в целом и при отдельных заболеваниях значительно расширились благодаря закончившимся крупным исследованиям.

Наиболее подробный анализ распространенности МАУ был выполнен в крупном популяционном исследовании NHAHES III, в которое было включено 14 622 человека в возрасте от 20 до 80 лет. Все участники были разделены на 4 группы: пациенты без СД и без АГ, пациенты с АГ без СД, пациенты с СД. Кроме этого в каждой группе показатели МАУ оценивали в возрастном аспекте с 20 до 80 лет с шагом в 10 лет. [25]. По данным исследования NHANES III в целом в популяции людей, находящихся на амбулаторном наблюдении, МАУ встречается в 8,3% случаев, у пациентов с СД — 28,1%, при АГ — 12,8% [25]. Была отмечена четкая связь МАУ с возрастом, начиная с 40 лет. Результаты данного исследования показали, что для выявления одного пациента с МАУ необходимо обследовать 3 пациента с СД, 7 пациентов — с АГ, 6 пациентов старше 60 лет или 25 практически здоровых лиц [20].

В исследовании Microalbuminuria in the population third national Health and Nutrition Examination Survey изучали распространенность МАУ у лиц без СД. В исследовании было включено 22 244 детей и взрослых. Установлено, что у лиц, не имеющих СД и АГ, МАУ встречается в 5.1% случаев, у пациентов с АГ — 16% случаев, а при СД — в 28,8% случаев [1].

В исследовании TaKahata, проведенном в Японии на популяции старше 40 лет, МАУ была выявлена у 13,7% участников. Уровень МАУ был связан с СД, АГ и гиперурикозурией [3]. В исследовании Prevention of Renal and Vascular End Stagy Disease проведенном в Голландии, у 12% лиц, считавших себя здоровыми, была обнаружена МАУ. Было установлено, что уровень МАУ зависел от массы тела, окружности талии и уровня артериального давления (АД) [1].

 

Микроальбуминурия и факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании GUBBIO, в которое включали 1 567 лиц в возрасте от 45 до 64 лет, исходно не имеющих СД и МАУ, были проанализированы факторы, способствующие ее появлению. Показано, что при увеличении индекса массы тела (ИМТ) на 4 кг/м2 вероятность появления МАУ увеличилась в 1,83 раза у мужчин и в 1,33 раза у женщин [13].

В исследовании DESIR было доказано, что увеличение окружности талии также влияет на появление МАУ [8]. Существует точка зрения, что при абдоминальном ожирении бурые адипоциты продуцируют гормоны, обладающие «органотоксическим» действием и в том числе индуцируют дисфункцию эндотелия [4,10]. При увеличении в сыворотке крови лептина увеличивается экскреция альбумина с мочой даже при нормальном АД. При увеличении в плазме концентрации адипонектина (медиатора, который уменьшает влияние гиперинсулинемии и гиперлептинемии), напротив, снижает уровень МАУ [29,37].

В исследовании MONICA — Augsburg Survey установлено, что общая жировая масса не отличалась в группах лиц с МАУ и без нее, однако в последней группе окружность талии была на 4 см меньше по сравнению с группой с МАУ [1].

Таким образом, анализ проведенных исследований, свидетельствует, что абдоминальное ожирение приводит к увеличению экскреции альбумина с мочой. Среди других сердечно-сосудистых факторов риска, повышающих вероятность развития МАУ, следует отметить гипергомоцистеннемию и гиперурекемию [3,29].

Микроальбуминурия при артериальной гипертензии.

Повышение АД является одной из наиболее значимых в популяции детерминат МАУ [21,31]. В уже упоминавшемся регистре NHANES III впервые было показано, что даже при повышенном нормальном АД (130−139/85−89 мм рт.ст. ) вероятность появления МАУ увеличивается в 2,13 раза по сравнению с лицами, имеющими нормальное АД [11]. В работе Knigbt EL с соавторами показали, что увеличение среднего АД на 10 мм рт.ст. увеличивает риск появления МАУ в 1,41 раза, систолического АД — в 1,27 раза, диастолического — в 1,29 раза [26]. Одним из предрасполагающим фактором возникновения МАУ является пульсовое АД. При изолированной систолической гипертензии риск развития МАУ увеличивается в 4,95 раза, а при повышении пульсового давления на каждые 15 мм рт.ст. риск МАУ возрастает в 1,71 раза [12]. Благодаря исследованиям последнего десятилетия, получено научное объяснение данного фактора. Доказано, что высокое пульсовое давление характеризуется увеличением индекса аугментации и скорости пульсовой волны. В исследовании I-TOPP (Iapanese trial on the prognostic implication of pulse wave velocity) было доказано, что повышение систолического АД на 10 мм рт.ст. повышает риск развития МАУ в 1,24 раза, а ускорение скорости пульсовой волны на 2 м/с повышает риск развития МАУ в 1,21 раза [1]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что в развитии МАУ при АД имеет значение гемодинамические факторы, которые вызывают гидродинамические повреждения органов-мишеней в том числе клубочков почки [1,3].

Вместе с тем очевидно, что при сочетании АГ с другими сердечно-сосудистыми факторами, такими как абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, курение, вероятность развития МАУ возрастает [3].

Микроальбуминурия при сахарном диабете 2 типа.

МАУ может быть выявлена при первом обращении пациента СД 2 типа к врачу. В регистре NHANES III было показано, что распространенность МАУ оказалась наибольшей именно при СД 2-го типа — 28,8% [25]. Г.П.Арутюнов с соавторами проанализировал 14 исследований, изучавших распространенность МАУ у пациентов с СД 2 типа в различных генетических популяциях. Авторы пришли к выводу, что разные генетические популяции имеют примерно одинаковый масштаб МАУ, а московская популяция идентична европейской [1].

Следует отметить, что разброс продолжительности заболевания СД во многих исследованиях составляет от 0 до 15 ± 7,3 что еще раз подчеркивает, что у многих пациентов МАУ выявляется уже при первом обращении к врачу [1,3]. При отсутствии лечения экскреция альбумина постоянно повышается в темпе, соответствующем примерно 15% в год, что приводит к появлению протеинурии через 8−10 лет, а также увеличивает риск развития ИБС, инсульта. По мнению ряда авторов МАУ отражает не только структурное изменение почечных клубочков при СД 2− го типа, а является маркером повышенной проницаемости эндотелиальных клеток для альбумина и проявлением системного повреждения микрососудистого русла. [1,3, 20,33].

Микроальбуминурия и дисфункция эндотелия.

                Выявление МАУ у пациентов с ожирением, при высоком нормальном АД без сопутствующего СД свидетельствует о том, что данный лабораторный тест отражает самые ранние изменения в сосудистой стенке. Подтверждением этой точки зрения является работа C. Ferric с соавт., в которой показано, что у пациентов с ожирением увеличивается экспрессия плазменных маркеров эндотелиальной дисфункции — растворимого Е — селектина, молекул адгезии iCAM и vCAM-1 [19]. В другой работе, изучалась, частота выявления МАУ у молодых пациентов с коротким анамнезом повышения АД. В группе пациентов с МАУ были отмечены повышенные концентрации молекулы адгезии iCAM и vCAM-1[14]. Подтверждением того факта, что возникновение МАУ свидетельствует, о генерализованных нарушениях функции эндотелия являются данные функциональных проб, отражающих ухудшение эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с повышенной экскрецией альбумина [5,32,33]. В 2006 г. появилось сообщение группы авторов, в котором отмечалось, что при наличии МАУ выявляются структурные изменения эндотелиоцитов, в частности снижается объем гликокаликса [31].             Полученные данные послужили основанием предположить, что лабораторный тест на МАУ может быть использован для оценки вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений.

Микроальбуминурия и сердечно-сосудистый прогноз.

                В настоящее время МАУ рассматривается как один из важных самостоятельных предикторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений [1,2,3]. Во-первых, доказано, что МАУ часто сочетается с поражением органов-мишеней при АГ: у пациентов с повышенной экскрецией альбумина гипертрофия левого желудочка выявляется в 55% случаев, гипертоническая ретинопатия в 69% [9.]. Во-вторых, наличие МАУ повышает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с АГ. В проспективном исследовании, в котором в течение 10 лет наблюдали за 2085 пациентами с АГ, с первой степенью было показано, что наличие МАУ при исходном обследовании повышало риск развития ИБС в 4 раза [24]. В исследовании Epic-Norfolk (European Prospective Investigation info Cancer), в котором наблюдали за 22 368 лицами в возрасте от 40 до 79 лет, было доказано, что наличие МАУ у здоровых лиц повышает вероятность развития ИБС в 1,36 раза [38]. В-третьих, накопилась достаточная доказательная база, свидетельствующая о том, что МАУ является одним из наиболее достоверным маркером риска неблагоприятных исходов при ИМ и инсульте. В 2001 г. Berton G и соавт. опубликовали результаты своих наблюдений за пациентами с острым ИМ, в которых показали, что наличие МАУ увеличивает риск смерти в течение первых суток в 3,6 раза, на третьи сутки — в 4,9 раза и на седьмые — в 4,6 раза [7]. Важно подчеркнуть, что наличие МАУ увеличивает риск развития осложнений при ИМ: отека легких в 5 раз, желудочковых аритмий в 4 раза [60]. Смертность при выявлении МАУ у пациентов с ИМ возрастает в 10 раз, а при инсульте — в 7 раз [28,35].

Доказательная база о роли МАУ как достоверного предиктора неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов постоянно расширяется. Показано, что если МАУ выявляется в течение первых. 15 минут после хирургических вмешательств, травмах или ожогах, риск осложнений и смерти значительно возрастает [23].

Таким образом, МАУ — один из наиболее важных маркеров высокой вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности (рисунок)

Возможность медикаментозной коррекции микроальбуминурии.

                В рекомендациях EOHA/EOK 2007 г. отмечено, что выявление МАУ требует обязательного назначения пациентам блокаторов ренин-ангиотензиновой системы [18]. Данная лечебная тактика аргументирована с одной стороны доказанной гиперактивностью РААС, приводящей к дисфункции эндотелия и повышенной экскреции альбумина с мочой, с другой стороны — результатами контролируемых рандомизированных клинических исследований.

В исследовании PREVEND — IT изучалась влияние лечения фозиноприлом и правостатином на снижение смертности от сердечно-сосудистых осложнений у лиц с нормальным АД и уровнем общего холестерина, но имеющих МАУ. 854 пациентам с уровнем МАУ от 15 до 300 мг/24ч в течение 46 ± 7 мес. назначали указанные препараты, каждый из которых имел группу контроля (2 х 2 факториальный протокол исследования) [17]. Назначение фозиноприла сопровождалось достоверным снижением уровня МАУ на 33,5% от исходного уровня. В контрольной группе такого эффекта не было отмечено. В данном исследовании впервые было доказано, что снижение МАУ ассоциировалось с уменьшением частоты сердечно-сосудистых осложнений на 40% [2,17].

В исследовании MICRO-HOPE [71] изучали влияние рамиприла у пациентов с СД 2-го типа, АГ и хотя бы еще одним фактором риска ССО. 31,9% пациентов в исходном состоянии имели МАУ. Прием рамиприла не только снижал уровень МАУ, но и на 24% уменьшал риск развития диабетической нефропатии по сравнению с группой плацебо [22].

В исследовании TRENDY на небольшой группе пациентов (96 человек) с умеренной АГ и СД 2-го типа (терапия диетой) сравнивали эффект рамиприла и телмисартана на функцию почечного эндотелия и величину экскреции альбумина. Доказана, что на ранних стадиях почечной дисфункции эффект телмисартана был выше чем у рамиприла [1].

Самым крупным исследованием доказавшим возможность влияния антигипертензивной терапии на регресс МАУ было исследование ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation).

Целью исследования ADVANCE было изучение раздельного и совместного влияния интенсивной антигипертензивной и сахароснижающей терапии на риск развития макро-и микрососудистых осложнений у пациентов СД 2-го типа.

Для достижения целевого уровня АД < 130/80 мм рт.ст. в группе интенсивного лечения использовался комбинированный препарат нолипрел, в состав которого входят периндоприл и индапамид — ретард. Интенсивное снижение глюкозы до уровня HbAEc < 6,5% достигалось путем добавления к стандартной сахароснижающей терапии гликлазида замедленного высвобождения.

Первичная конечная точка оценивалась по основным макро- и микрососудистым событиям. К макрососудистым событиям относили: смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Основные микрососудистые осложнения — это впервые развившаяся или прогрессирующая нефропатия (развитие макроальбуминурии, повышение в два раза уровня креатинина в сыворотке крови не менее чем до 200 ммоль/л, потребность в гемодиализе или смерть вследствие заболевания почек) или ретинопатия (развитие пролиферативной ретинопатии, макулярный отек, слепота, обусловленная сахарным диабетом, фотокоагуляция сетчатки).

Период активного наблюдения составил в среднем 4,3 года.

Результаты, полученные в исследовании ADVANCE, свидетельствуют о том, что регулярный прием пациентами с сахарным диабетом фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида ретард снижает риск серьезных макрососудистых и микрососудистых осложнений, независимо от исходного уровня АД или сопутствующего применения другого профилактического лечения, назначаемого данным больным. Доказано, что данная комбинация замедляет прогрессирование поражения органов-мишеней при СД 2-го типа. Особенно убедительно это продемонстрировано по снижению на 21% частоты развития микроальбуминурии и предотвращению прогрессирования макроальбуминурии. Полученные результаты имеют важное практическое значение, так как прогрессирование почечной недостаточности приводит к преждевременной смерти пациентов с сахарным диабетом [6].

Полученные данные позволили авторам исследования ADVANCE сделать вывод, что терапия нолипрелом форте в течение 5 лет позволит предотвратить 1 тяжелое сосудистое осложнение на 66 пролеченных больных и 1 почечное осложнение на 20 пролеченных пациентов.

В исследовании НИКА (НолИпрел форте АÒ Как терапия первого выбора у пациентов с сАхарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией), проведенном у пациентов с СД 2-го типа с неконтролируемым уровнем АД у 38% пациентов в исходном состоянии уровень МАУ был повышен. Лечение нолипрелом форте в течение 6 месяцев привело к снижению данного показателя у 68% пациентов [4]. В клинических исследованиях, в которых пациентам с СД 2 типа в сочетании или без АГ назначали ингибиторы АПФ или cартаны, было доказано, что снижение МАУ достоверно сопровождалось выраженным нефропротективным эффектов [1,3,6]. Однако анализ этих исследований, проведенный L.Ruilope, G. Mancia, выявил, что только в исследовании ADVANCE уменьшение осложнений со стороны почек ассоциировалось со значительным снижением уровня сердечно-сосудистой и общей смертности (на 18% и 14% соответственно p = 0,027, 0,025). Результаты данного анализа были доложены на Европейском конгрессе по гипертонии в Осло в 2010 г.

Таким образом, в настоящее время продолжаются накапливаться клинические данные, доказывающие, что блокада РААС существенно влияет на уровень МАУ, не только уменьшая экскрецию альбумина с мочой но и снижает риск развития ССО [1,2,3,4,6].

В 2003 г. эксперты европейского общества по АГ включили определение МАУ как обязательный метод обследования всех пациентов с повышенным АД. Качественные и количественные методы определения МАУ позволяют оценить частоту выявления этого феномена при скрининговых обследованиях, а также оценить прогноз течения АГ и значительно улучшить его путем медикаментозного лечения.

Несмотря на то, что согласно Европейским и национальным рекомендациям по АГ тест на МАУ является обязательным при обследовании пациентов с повышенным АД, в нашей республике он выполняется крайне редко. По данным исследования BP-CARE (Blood pressure control and cardiovascular risk profile in hypertensive patients from central and eastern European), в которое было включено 7 860 пациентов с АГ из 9 стран Восточной Европы, в Беларуси менее 1% пациентов с АГ проходят тест на МАУ [15].

Микроальбуминурия — управляемый фактор риска ССО, влияя на который, мы можем существенно улучшить долгосрочный прогноз у пациентов с АГ, СД. В связи с этим обследование на наличие МАУ должно стать обязательной для всех пациентов с АГ и СД.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Арутюнов Г.П. Терапия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. — М.; «ГЭОТАР-Медиа», 2010.
  2. Либов И.А., Уразовская И.Л. Микроальбуминурия — один из лабораторных маркеров или важный фактор прогноза сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертонии (по материалам исследования PREVEND-IT) // Медицинские новости. — 2005. — №3. — С.45 — 47
  3. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В., Сагинова Е.А. Микроальбуминурия — интегральный маркер кардиоренальных взаимоотношений при артериальной гипертензии // Consilium medicum — 2007. -№5. — С.26−32.
  4. Нечесова Т.А., Шепелькевич А.П., Горбат Т.В. Эффективность антигипертензивной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Результаты исследования «НИКА» (НолИпрел форте А Как терапия первого выбора у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией // Лечебное дело. — 2011. -№2. — С.46−50.
  5. Сагинова Е.А., Федорова Е.Л., Фомин В.В. и др. Формирование поражения почек у больных ожирением // Тер.архив. — 2005. — №5. — С.36−41.
  6. ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomized controlled trial // Lancet. — 2007. — September 2: DOI: 10.1016/SO140−6736(07)61303—61308
  7. Berton G, Cordiano 11, PalmieriR et al. Microal­buminuria during acute myocardial infarction. A strong predictor Jor 1-year mortality // Eur Heart J. — .2001. -Vol.22. — P.1466 — 1475.
  8. Bonnet F, Marre M, HalimiJM et al. Waist circum­ference and the metabolic syndrome predict the development of elevated albuminuria in non-dia­betic subjects: the DESIR Study. // J Hypertens. — 2006. — Vol. 24 (6). — P. 1157− 1163.
  9. Cerasola G, Cottone S, Mule G et al. Microalbu­minuria, renal dysfunction and cardiovascular complication in essential hypertension. // J Hypertens. −1996. — Vol.14 (7). — P.915. −920.
  10. Chang Y, Yoo T, Ryu S et al. Abdominal obesity, systolic blood pressure, and microalbuminuria in norm.otensive and euglycemic Korean men. // Int J Obes (Lond). — 2006. — Vol.30(5). — P. 800−804.
  11. ChobanianAV, Bakris GL, Black FIR et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: The JNC VI Report. // JAMA. — 2001. — Vol. 289. — P.2560—2571.
  12. 12. Ciritlo M, SteUato D, Laurenzi M et al. Pulse pres­sure and isolated systolic hypertension: association with microalbuminuria. The GUBBIO Study Collabo­rative Research Group // Kidney Int. — 2000. — Vol. 58 (3). — P.1211—1218.
  13. Cirillo M, Senigalliesi L, LaurenziM et al. Microalbuminuria in nondiabetic adults: relation of blood pressure, body mass index, plasma cholesterol levels, and smoking: The Gubbio Population Study // Arch intern Med. — 1998. — Vol.158 (17). — P. 1933—1939.
  14. Cottone S, Mule G, Nardi E et al Microalbumin­uria and early endothelial activation in essential hypertension.// Hum Hypertens. — 2006. — Vol.36. — P.115−118.
  15. Grassi C,.Cifcova R, Lanrent S.et al. Blood pressure control and cardiovascular risk profile in hypertensive patients from central and eastern European countries results of the BP-CARE study // European Heart J. — 2011. — Vol. 32(2). — P.218−225.
  16. De Jong PE, Brenner BM. From secondary to primагу prevention of progressive renal disease: the case for screening/or albuminuria // Kidney Int . — 2004. — Vol.66. — P.2109 — 2118.
  17. Diercks GFJanssen WM, van BovenAf et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a trial of prevention of cardiovascular and renal dis­ease with fosinopril and pravastatin in nonhyper-tensive, nonbypercholesterolemic subjects with microalbuminuria (the Prevention ofREnal and Vascular ENdstage Disease Intervention Trial (PRE-VEND IT) // Am f Cardiol. — 2000. — Vol.86. — P.635 — 638.
  18. European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. — 2008. — Vol 21. — P.1011—1053.
  19. Ferri C, Desideri G, VolentiM et al. Early upregulotion of endothelial adhesion molecules in obese hypertensive men. // Hypertension. — 1999. — Vol. — 34(4). — P. 568−573.
  20. Garg AX, Kiberd BA, Clark WF et al. Albuminuria and renal insufficiency prevalence guides popula­tion screening: results from the NHANES III // Kidney Int. −2002. — Vol. 61. — P. 2165− 2175.
  21. Gerber LM, Sbmukter C, Alderman MH. Differ­ences in urinary albumin excretion rate between normotensive and hypertensive, white and nonwhite subjects // Arch Intern Med. — 1992. -Vol. 152. — P.373− 377.
  22. Gertsein HC; Bosch f Pogue J et al. Rationale and V desigbn of a large study to evaluate the renal and cardiovascular effects of an ACE inhibitor and vita­min E in high-risk patients with diabetes: the MICRO-HOPE study // Diabetes Care. −1996. — Vol.19. — P.1225 — 1228.
  23. Gosling P, Czyzf, Nightingale P, Manji M. Microalbuminuria in the intensive care unit: Clin­ical correlates and association with outcomes in 431 patients // Crit Care Med. — 2006. — Vol. 34. — (8). — P. 2158 — 2166.
  24. Jensen JS, Feldt-Rasmussen BE, Strandgaard S et al. Microalbuminuria is associated with a fourfold ncreased risk of ischemic heart disease among hypertensive patients // Ugeskr Laeger . — 2002. . — Vol. 164(/32). — P. 3773 — 3777.
  25. Jones CA, Francis ME, EberhardtMS et al. Microal­buminuria in the US population: third National Health and Nutrition Examination Survey //Am J Kid­ney Dti. — 2002. — Vol. 39. -P.445−459.
  26. Knight EL, Kramer HM,Curhan GC. High-normal v blood pressure and microalbuminuria // Am f Kidney Dis. — 2003. — Vol. 41. — P. 588−595.
  27. Konta T, Hao Z, Abiko H et al. Prevalence and risk factor analysis of microalbuminuria in fapanese general population: the Takahata study // Kidney Int. — 2006. — Vol.70. — P.751−756.
  28. Lekatsas I, Koulouris S, Triantafyllou К et al. Prognostic significance of microalbuminuria in non-diabetic patients with acute myocardial infarction // Int J Cardiol. — 2006. — Vol.106 (2). — P.218 — 223.

29. MetclafP, Baker J, Scott A et al. Albuminuria in people at least 40 years old: effect of obesity, hyper­tension and hyperlipidemia. // Clin Chem. — 1999. — Vol.38. — 1802 — 1808.

30 Mogensen СЕ. The kidney in diabetes: how to con­trol renal and related cardiovascular complications. // Am J Kidney Dis. — 2001. — Vol 37. — P.2 — 6.

  1. Nieuwdorp M, Mooij HL, Kroon J et al Endothelial glycocalyx damage coincides with microalbumin­uria in type 1 diabetes // Diabetes. — 2006. -Vol.55 (4). -P. 1127—1132.
  2. Ochodnicky P, Henning RH, van Dokkum RP, de Zeeuw D. Microalbuminuria and endothelial dys­function: emerging targets for primaty prevention of end-organ damage // Cardiovasc Pharmacol. — 2006. — Vol. 47 (Suppl 2). — P.151− 162.
  3. Pedrinelli R, Giampietro O, CarmassiF et al Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension // Lancet. −1994. -Vol. 344. -P.14−28.
    1. Shankar SS, Steinberg HO. Obesity and endothe­lial dysfunction.// Semin Vase Med. — 2005. — Vol.5. — P.56 — 64.
  4. SzczudlikA, Turaj W. SlowikA, StrojnyJ. Microal­buminuria and hyperthermia independently pre­ dict long-term mortality in acute ischemic stroke patients // Acta Neurol Scand. −2003. -Vol.107. — P.96−101.
  5. TsakirisA, Doumas M, Lagatouras D et al. Microalbuminuria is determined by systolic and pulse pressure over a 12-yearperiod and related to peripheral artery disease in normotensive and hypertensive subjects: the Three Areas Study in Greece (TAS-GR) // Angiolog. — 2006. — Vol. 57 (3). — P.313−320.
  6. Tsioufis C,DimitriadisК, ChatzisD et al. Relation of microalbuminuria to adiponectin and augment­ed C-reactiveprotein levels in men with essential hypertension. // Am Cardiol. — 2005. -Vol.96 (7). — P. 946−951.
  7. Yuyun MF\ Khaw KT, I.uben R et al. A prospective study of microalbuminuria and incident coronary heart disease and its prognostic significance in a British population: the EPlC-Norfolk study // Am f Epi­demiol. — 2004. -Vol. 15. — P.:284−93.

 

 

Оксидативный стресс и сердечно-сосудистые заболевания. Часть II

Пристром А.М., Бенхамед Мурад

Кафедра кардиологии и ревматологии БелМАПО

Оксидативный стресс и ишемия миокарда

Доказана роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) в патогенезе ишемии миокарда и реперфузии ишемизированных кардиомиоцитов, что сопровождается активацией свободнорадикальных процессов. Одним из механизмов увеличения содержания продуктов ПОЛ пи ишемии миокарда является ингибирование активности антиоксидантных ферментов, прежде всего — глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы в ишемизированной ткани. При истощении пула антиоксидантов ПОЛ приобретает неконтролируемый характер и вызывает прогрессирующее повреждение кардиомиоцитов, их гибель и, как следствие, снижение функциональных свойств миокарда [2].

При развитии ишемии происходит нарушение процесса β-окисления жирных кислот в митохондриях, в результате чего накапливаются недоокисленные активированные формы жирных кислот, оказывающие токсическое воздействие на мембраны кардиомиоцитов и являющиеся предпочтительными продуктами для ПОЛ. По результатам ряда исследований установлено, что наиболее атерогенные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) наиболее подвержены свободнорадикальному окислению, что сопровождается изменением структуры частицы ЛПНП. Липопротеины с дефектной конформацией активно захватываются макрофагами и трансформируются в богатые липидами «пенистые клетки» и секретируют хемотаксический белок и фактор, стимулирующий колониеобразование, что приводит к концентрированию перегруженных липидами клеток с образованием липидных пятен и полос [50]. Известно, что степень липидной пероксидации прямо пропорциональна степени тяжести патологического процесса в коронарных сосудах.

Еще один важный механизм воздействия активных форм кислорода (АФК) на сердечно-сосудистую систему — это запуск апоптоза кардиомиоцитов и прямой отрицательный инотропный эффект [13]. Кроме того, свободные радикалы, взаимодействуя с липидами мембран, повышают проницаемость последних. Это приводит к повышению внутриклеточного содержания кальция и стойкому сокращению миофибрилл. Основным следствием этих процессов является нарушение растяжимости миокарда и снижение его сократительной функции [1].

Клинические исследования оценки оксидативного стресса у пациентов с сердечно-сосудистой патологией

Существенную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний играет оксидативный стресс. У человека оксидативный стресс является причиной или важной составляющей многих серьёзных заболеваний, таких как атеросклероз [46], артериальная гипертензия (АГ) [36], болезнь Альцгеймера [10], сахарный диабет [12] , а также является одной из составлющих процесса старения [38]. В некоторых случаях, однако, оксидативный стресс используется организмом как защитный механизм.

В ряде проспективных исследований, проводимых среди жителей средиземноморья, были выявлены более низкие значения сердечно-сосудистой смертности по сравнению с североевропейскими странами, что объяснялось различиями в потреблении богатых антиоксидантами продуктов и напитков [45]. Мета-анализ 15 исследований, включающий 374 488 участников, установил, что при более высоком уровне потребления витамина Е и витамина C наблюдался более низкий уровень заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС) [52] (рисунок 1). В другом исследовании, проводимом среди 805 пожилых мужчин без предшествующего анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний, была выявлена обратная зависимость между уровнем сердечно-сосудистой смертности и потреблением флавоноидов, что было подтверждено после поправки на традиционные сердечно-сосудистые факторы риска и потребление витаминов, обладающих антиоксидантными свойствами [18]. Подобные результаты также были получены в более позднем проспективном исследовании среди почти 35 000 женщин в постменопаузе без явной сердечно-сосудистой патологии [31].

Хотя в некоторых исследованиях, в которых оценивалась роль антиоксидантов, базирующихся не на данных анкетного опроса, а на определении антиоксидантов в пробах крови, результаты были не столь однозначные. В 19-летнем исследовании Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention у 29 092 курильщиков мужского пола повышение уровня витамина Е (в пределах физиологического диапазона) ассоциировалось с более низкой смертностью от рака и сердечно-сосудистых заболеваний [51]. Примерно у 8000 пациентов в исследовании NHANES (программа исследований, направленных на оценку состояния здоровья и питания взрослых и детей в Соединенных Штатах), с нижним квартилем уровня витамина C смертность от рака и сердечно-сосудистых заболеваний была выше у мужчин, но не у женщин, у которых исходно отмечались более высокие уровни витамина С [29].

Основной проблемой этих исследований было то, что у пациентов, наряду с более высоким уровнем потребления овощей и фруктов, богатых антиоксидантами, отмечались другие значимые компоненты «здорового образа жизни», такие, как высокий уровень физических нагрузок, низкий уровень курения и т.д. Коварной ловушкой в подобных исследованиях является трудность в правильной оценке роли отдельных факторов среди множества других. Так, в проспективном исследовании EPIC [24], продемонстрировавшем благоприятное воздействие витамина C на общую смертность, не было внесено никаких корректировок для двух параметров, таких как социально-экономический статус и физическая активность, что не позволяет в полной мере исключить гипотезу, что высокое потребление антиоксидантов — просто маркер здорового образа жизни [26].

Несмотря на это, результаты вышеупомянутых исследований вызвали большой энтузиазм, укрепляя роль АФК как патофизиологического механизма развития сердечно-сосудистых заболеваний и как возможной терапевтической мишени.

Антиоксидантные витамины

После публикации ряда исследований с антиоксидантами, показавших положительное влияние на сердечно-сосудистый прогноз, было проведено много клинических исследований с применением витамина Е в синтетической или натуральной форме, β-каротина, витамина C в различных дозировках в монотерапии, или в комбинации. Клинические испытания дали гетерогенные результаты. Так, применение витамина Е оказалось полезным во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [43], а комбинация витамина Е с витамином C привела к замедлению утолщения комплекса интима-медиа у пациентов с гиперхолестеринемией [39]. Однако суммарные результаты проведенных исследований не продемонстрировали благоприятного влияния антиоксидантов на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Данные были объединены в мета-анализе 15 исследований [48], который показал отсутствие эффекта различных доз β-каротина и витамина Е в различных группах населения (рисунок 2).

В последующем были сделаны попытки дополнить терапию выше упомянутыми антиоксидантными витаминами фолиевой кислотой, которая могла бы компенсировать окисление кофермента тетрагидробиоптерина (BH4), играющего ключевую роль в NOS-зависимом синтезе АФК. Однако эти исследования оказались безуспешными. После чего в 2004 г. Комитет экспертов Американской Ассоциации Сердца не рекомендовал дополнительно использовать антиоксидантные витамины для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [25]. Отсутствие положительного влияния витаминов C и E на прогноз было подтверждено в недавнем исследовании среди 14 641 врача мужского пола среднего возраста с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний, длившимся в течение 10 лет [41]. Кроме того, в некоторых исследованиях появилась информация о возможном увеличении смертности от рака при использовании антиоксидантных витаминов (β-каротина, витамина А и витамина Е).

Суммируя вышесказанное, можно констатировать, что клинические исследования не подтвердили гипотезу модификации оксидативного стресса антиоксидантными витаминами и исключили их как элемент безопасной и эффективной терапевтической стратегии восстановления нарушенного окислительно-восстановительного статуса. Возможно, это связано с не адекватно разработанными концептуальными и методологическими подходами в планировании исследований. Поэтому, вопрос о возможной пользе дополнительного использования антиоксидантов по-прежнему остается открытым. В большинство выше упомянутых исследований включались пациенты высокого риска, либо перенесшие инфаркт миокарда, что характеризовалось выраженным атеросклеротическим процессом, и было маловероятно его регрессивное развитие при дополнительном использовании антиоксидантов. Кроме того, до сих пор не было установлено, зависит ли польза дополнительного назначения антиоксидантов от исходного антиоксидантного статуса, поскольку отсутствует надежный, простой и легко доступный биомаркер оксидативного стресса [42]. Наконец, назначение антиоксидантов основывалось на том, что эти молекулы не имеют негативных последствий. Вместе с тем низкие концентрации некоторых компонентов, особенно перекиси водорода, вероятно, могут играть роль физиологических внутриклеточных медиаторов в фундаментальных процессах, таких как рост клеток и ангиогенез, и при этом важна роль АФК [14]. Таким образом, в определенных условиях, подавление АФК может иметь негативные последствия, которые оказывают влияние на функционирование эндотелия.

Необходимо учитывать, что витамин C при пероральном применении является слишком слабым антиоксидантом, чтобы полностью восстанавливать процессы, вызванные супероксидными анионами, поскольку не может достичь биологически активных уровней в крови. Кроме того, совместное назначение статинов с антиоксидантами может нормализовать циркулирующие уровни витамина Е [5]. Всего этого достаточно чтобы отказаться от «традиционных» антиоксидантов. Однако, прежде чем это сделать, необходимо провести ряд клинических испытаний для более глубокого понимания сложной физиологической роли АФК. В будущих исследованиях должны быть разработаны новые антиоксиданты, с более определенным и благоприятным фармакодинамическим профилем или со вспомогательными эффектами.

 

Полифенолы у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

В настоящее время рекомендации по дополнительному использованию антиоксидантных витаминов отсутствуют, в то время как актуальными являются рекомендации по здоровому питанию, богатому фруктами и овощами [28]. В связи с этим внимание исследователей сосредоточилось на другой группе антиоксидантов — полифенолов — группы, включающей в себя приблизительно 8000 различных молекул, среди которых наиболее изученными являются флавоноиды. Полифенолы — это мощные антиоксиданты, содержащиеся в основном в овощах и таких продуктах, как шоколад, чай и вино. Действие флавоноидов заключается не только в прямой нейтрализации АФК, но и в торможении ферментативных источников оксидативного стресса и возбуждении эндогенных ферментов антиоксидантов. Очевидно, что польза от продуктов и напитков, богатых полифенолами, определяется многими механизмами, и антиоксидантный эффект — всего лишь один из них [44]. Мета-анализ 113 исследований с почти 6-тысячнным общим количеством участников, проанализировавший прием различной еды/напитков, а также добавок экстрактов антиоксидантов в разных дозах, продемонстрировал улучшение эндотелиальной функции, коррелировавшей с сердечно-сосудистым прогнозом, а также снижение уровня артериального давления, как у здоровых, так и у пациентов с сердечно-сосудистой патологией [19].

Несмотря на полученные многообещающие результаты, по-прежнему остается неясным, за счет чего полифенолы обладают свойства антиоксидантов и какие из них наиболее эффективны. Вследствие генетических и агрономических факторов, послеуборочной обработки и последующей переработки отмечается выраженная вариабельность концентрации активных веществ в еде и напитках. Эта проблема теоретически может быть преодолена стандартизацией условий выращивания, хранения, переработки и т.д. В некоторых рекомендациях, в частности по увеличению в пищевом рационе богатых флавоноидами компонентов — шоколада и вина, врачи должны быть осторожными [49].

Однако на сегодняшний день не предоставлены убедительные доказательства эффективности и безопасности дополнительного использования флавоноидов. В ранее упомянутом мета-анализе, положительные эффекты на эндотелиальную функцию и артериальное давление были получены только после нескольких недель использования определенных продуктов, богатых флавоноидами, особенно чая и шоколада. Таким образом, требуются дальнейшие исследования по оценке эффективности различных видов полифенолов, идентификации наиболее действенных и разработке подходов лечения пациентов с сердечно-сосудистой патологией.

Медикаментозная стратегия борьбы с оксидативным стрессом

Одной из стратегий коррекции оксидативного стресса у пациентов является использование препаратов, имеющих плеотропные свойства на окислительно-восстановительную систему. Такими эффектами обладают ингибиторы ангиотензинпреавращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты АТ1-рецепторов, которые проявляют негемодинамические благоприятные эффекты на эндотелиальную функцию, ингибируя активность никотинамиддинуклеотидфосфат (НАДФ) оксидазы, уменьшая экспрессию оксида азота (NO) и сосудистый окислительный стресс [49]. В исследовании НОРЕ было продемонстрировано снижение сердечно-сосудистых событий более чем на 20% на протяжении 4 лет приема ИАПФ рамиприла. При этом, полученный эффект нельзя объяснить только лишь снижением артериального давления, высказывается мнение об улучшении препаратом эндотелиальной функции [53]. В исследовании SECURE была подтверждена способность ИАПФ рамиприла замедлять прогрессирование атеросклероза, но при этом не отмечалось эффекта от применения витамина Е [27]. В исследовании TREND было показано улучшение ИАПФ коронарной вазодилатации [30] и высказано предположение, что этот эффект реализуется через брадикинин, который стимулирует синтез NO в эндотелии [20]. Таким образом, ингибирование АПФ восстанавливает баланс между ангиотензином II и NO [35]. В исследовании LIFE антагонисты АТ1-рецепторов также снизили риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ [7]. Подобными эффектами по ослаблению НАДФ-оксидазы обладают и липидснижающие препараты — статины [5]. Действенность последних, проявившаяся снижением синтеза АФК, стимулированием выделения NO сосудистой стенкой, восстановлением эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, была продемонстрирована уже через нескольких дней лечения статинами, то есть до того, как появился липид-снижающий эффект [21]. Ангиотензин II вызывает активацию фактора транскрипции NF-feB в клетках сосудистой стенки, статины же способны предотвращать этот эффект [11]. Кроме того, для статинов и блокаторов ренина-ангиотензиновой системы (РАС) описаны свойства уменьшения митохондриального оксидативного стресса. Таким образом, существует общее мнение, что для блокаторов РАС (ИАПФ, либо антагонистов АТ1-рецепторов) и/или статинов характерны дополнительные плейотропные свойства, независимые от их гемодинамических или холестерин-снижающих эффектов. Тем не менее, в дальнейшем требуется разработка специфических препаратов, предназначенных только для ингибирования ферментных окислительных систем.

Другой возможный путь коррекции оксидативного стресса — это ингибирование блока интактной оксидазы торможением фосфориляции p47phox назначением ингибиторов протеинкиназы C. Ингибиторы НАДФ-оксидазы показали эффективность в ослаблении сосудистого оксидативного стресса в экспериментальных моделях АГ. Этот многообещающий подход, получивший признание на моделях животных и in vitro, теперь подвергается клиническим испытаниям [49].

Ингибировать ксантиноксидазу, эндотелиальный и кардиальный источник супероксида при сердечно-сосудистых заболеваниях, можно хорошо известным и недорогим лекарственным средством — аллопуринолом, который улучшает эндотелиальную функцию и уменьшает оксидативный стресс при сердечно-сосудистой патологии. Антиоксидантные эффекты как оксипуринола, так и аллопуринола проявляются в двух направлениях — торможением ксантиноксидазы и прямой нейтрализацией радикалов [34]. Шестимесячная терапия оксипуринолом в исследовании J.M.Hare с соавт. [15] снизила смертность пациентов с хронической сердечной недостаточностью и высоким уровнем мочевой кислоты. В этом исследовании мочевая кислота в сыворотке крови была суррогатным маркером активности ксантиноксидазы, а, косвенно, и оксидативного стресса. Новых ингибиторов ксантиноксидазы, доказавших свою антиоксидантную эффективность при сердечно-сосудистых заболеваниях, пока не появилось [34]. НАДФ-оксидаза обладает важными физиологическими функциями в организме, что не допускает использования методов лечения, направленных на снижение синтеза АФК. Последние, а также их источники, обладают регулирующими (а в определенных случаях, защитными) функциями, что требует глубокого понимания биологии этих молекул перед применением такого лечения. Предотвратить сцепление NO возможно посредством дополнительного использования тетрагидробиоптерин (BH4) или его предшественника сепиаптерина, что приводило к снижению оксидативного стресса у людей. BH4, как показали исследования, благотворно влиял на эндотелиальную дисфункцию (ЭД) у курильщиков [16], пациентов с сахарным диабетом [17], АГ, гиперхолестеринемией, коронарным тромбозом [40]. По данным M.C.Verhaar с соавт. [47] фолиевая кислота, обладающая умеренными антиоксидантными свойствами, полностью устраняла сцепление NO через BH4-зависимые механизмы. Тем не менее, несмотря на успешные доклинические исследования, эффект BH4 и связанных молекул на сердечно-сосудистые заболевания и смертность неизвестен [4].

Полная нормализация выработки супероксидного радикала была выявлена при лечении спиронолактоном, что свидетельствует о том, что альдостерон стимулирует продукцию супероксида в сосудах [3]. Кроме того, на фоне терапии спиронолактоном выявляется снижение концентрации продуктов ПОЛ, вероятно, за счет снижения активности НАДФ-оксидазы [1].

Ряд β-адреноблокаторов в экспериментах показали антиоксидантное действие, угнетая процессы липопероксидации. На модели пропранолола была показана способность пенетрировать сарколемму, ограничивая реагентную способность фосфолипидов. Необходимо отметить, что антиоксидантное действие липофильных β-адреноблокаторов проявлялось в дозировках, в несколько раз превышающих терапевтические [23]. Антиоксидантные свойства были выявлены также у карведилола [8]. В экспериментальных исследованиях было установлено антиоксидантное действие не только у карведилола, но и у его метаболитов, которое по выраженности процессов липопероксидации превосходило витамин Е в 1000 раз [9]. Влияние на оксидативный стресс было выявлено и у небиволола. Препарат ингибировал НАДФН-оксидазу, уменьшал образование супероксида и пероксинитрита, что приводило к повышению уровня NO [36]. In vitro антиоксидантные свойства небиволола оказались более выраженными по сравнению с карведилолом [9]. В других исследованиях небиволол снижал уровень продуктов ПОЛ [6], а также окисление ЛПНП плазмы [22].

Альтернативой снижению деградации NO путем снижения оксидативного стресса можно обеспечить организм экзогенным азотом, назначая органические нитраты. Однако, исследования показали, что эти медиаторы вызывают ЭД и увеличивают оксидативный стресс, по крайней мере, тремя различными механизмами: во-первых, нарушением митохондриальной дыхательной цепи, во-вторых, активацией ферментов, производящих АФК, включая несцепление NO, и, в-третьих, прямой реакцией нитрования азота с сосудистым супероксидом, образуя ONOO [32]. Наоборот, эти механизмы ускорились бы, а не ингибировали оксидативный стресс.

Таким образом, идеальный подход к терапии антиоксидантами требует стимуляции производства NO и одновременного торможения синтеза сосудистого супероксида. Такие препараты, как статины, ИАПФ, антагонисты AT1-рецептора и стимулирующий выделение NO β-блокатор — небиволол обладают дополнительными антиоксидантными свойствами [33].

Таким образом, основной принцип профилактики сердечно-сосудистых заболеваний заключается в контроле таких классических факторов риска, как АГ, гиперхолестеринемия, сахарный диабет и др. Это приводит к улучшению прогноза, однако остается так называемый остаточный риск, для устранения которого необходимо задействовать другие подходы.

Оксидативный стресс — общий патологический механизм, ведущий от многочисленных факторов риска до болезни. В настоящее время его патогенетический механизм не известен. Попытки, сделанные в нескольких клинических исследованиях по воздействию на оксидативный стресс, получили отрицательные результаты. Необходимы новые исследования, как у животных, так и у людей, по изучению роли АФК в патофизиологии атеросклероза и в целом сердечно-сосудистых заболеваний. Необходимы новые методы, позволяющие улучшить диагностику оксидативного стресса. Только всестороннее знание патофизиологических механизмов данного процесса позволит идентифицировать и протестировать терапевтическую стратегию, направленную на оксидативный стресс — как на возможную терапевтическую цель при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Литература

  1. Иванов, С.Г. Роль оксидативного стресса в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: актуальность и возможность его коррекции / С.Г. Иванов, М.Ю. Ситникова, Е.В. Шляхто // Кардиология СНГ. — 2006. — № 4. — С. 267−270
  2. Лексина, К.С. Оксидативный стресс и возможности его коррекции ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных инфарктом миокарда в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / К.С. [с соавт.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2007. — № 2. — С. 53−58
  3. Bauersachs, J. Addition of spironolactone to ACE inhibition in heart failure improves endothelial vasomotor dysfunction: Role of vascular superoxide anion formation and endothelial NO synthase expression / J. Bauersachs [et al.] // J Am Coll Cardiol. — 2002. — Vol. 39. — P. 351−358
  4. Bazzano, L.A. Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis of randomized controlled trials / L.A. Bazzano [et al.] // JAMA. — 2006. — Vol. 296. — P. 2720—2726
  5. Cangemi, R. Early decrease of oxidative stress by atorvastatin in hypercholesterolaemic patients: effect on circulating vitamin E / R. Cangemi [et al.] // Eur Heart J. — 2008. — Vol. 29. — P. 54−62
  6. Celik, T. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectine and soluble P-selectine levels in hypertensive patients / T. Celik [et al.] // J Hypertens. — 2006. — Vol. 24. — P. 591−596
  7. Dahlof, В. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol / В. Dahlof [et al.] // Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 995−1003
  8. Dandora, P. Carvedilol inhibits reactive oxygen species generation by leukocytes and oxidative damage to amino acids / P. Dandora [et al.] // Circulation. — 2000. — Vol. 101 (2). — P. 122−124
  9. Dandora, P. Antioxidant activity of carvedilol in cardiovascular disease / P. Dandora, H. Ghanim, D. Brooks // J Hypertens. — 2007. — Vol. 25 (4). — P. 731−741
  10. Darvesh, A.S. Oxidative stress and Alzheimer's disease: dietary polyphenols as potential therapeutic agents / A.S. Darvesh [et al.] // Expert Rev Neurother. — 2010. — Vol 10 (5). — P. 729−45
  11. Dechend, R. Statins and angiotensin П-in-duced vascular injury / R. Dechend [et al.] // Nephrol Dial Transplant. — 2002. — Vol. 17. — P. 349−353
  12. Giacco, F. Oxidative stress and diabetic complications / F. Giacco, M. Brownlee // Circ. Res. — 2010. — Vol. 107 (9). — P. 1058−70
  13. Gordano, F.J. Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure / F.J. Gordano // J Clin Invest. — 2005. — Vol. 115. — P. 500−508
  14. Gori, T. Nitrate-induced toxicity and preconditioning: a rationale for reconsidering the use of these drugs / T. Gori, J.D. Parker // J Am Coll Cardiol. — 2008. — Vol. 52. — P. 251−254
  15. Hare, J.M. Impact of oxypurinol in patients with symptomatic heart failure. Results of the OPT-CHF study / J.M. Hare [et al.] // J Am Coll Cardiol. — 2008. — Vol. 51. — P. 2301—2309
  16. Heitzer, T. Tetrahydrobiopterin improves endothelium-dependent vasodilation in chronic smokers: evidence for a dysfunctional nitric oxide synthase / T. Heitzer [et al.] // Circ Res. — 2000. — Vol. 86. — P. E36-E41
  17. Heitzer, T. Tetrahydrobiopterin improves endothelium-dependent vasodilation by increasing nitric oxide activity in patients with type II diabetes mellitus / T. Heitzer [et al.] // Diabetologia. — 2000. — Vol. 43. — P. 1435—1438
  18. Hertog, M.G. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease: the Zutphen Elderly Study / M.G. Hertog [et al.] // Lancet. — 1993. — Vol. 342. — P. 1007—1011
  19. Hooper, L. Flavonoids, flavonoid-rich foods, and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized controlled trials / L. Hooper [et al.] // Am J Clin Nutr. — 2008. — Vol. 88. — P. 38−50
  20. Hornig, B. Role of bradykinin in mediating vascular effects of angiotensin-converting enzyme in humans / B. Hornig, C. Kohler, H. Drexler // Circulation. — 1997. — Vol. 95. — P. 1115—1118
  21. John, S. Rapid improvement of nitric oxide bioavailability after lipid-lowering therapy with cerivastatin within two weeks / S. John [et al.] // J Am Coll Cardiol. — 2001. — Vol. 37. — P. 1351—1358
  22. Kamp, O. Favourable effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol in comparison to atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension / O. Kamp, G.T. Sieswerda, C.A. Vesser // Am J Cardiol. — 2003. — Vol. 92. — P. 344−348
  23. Khaper, N. Chronic treatment with propranolol induces antioxidant changes and protects against ischemia-reperfusion injury / N. Khaper [et al.] // J Mol Cell Cardiol. — 1997. — Vol. 29. — P. 3335—3344
  24. Khaw, K.T. Relation between plasma ascorbic acid and mortality in men and women in EPIC-Norfolk prospective study: a prospective population study. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition / K.T. Khaw [et al.] // Lancet. — 2001. — Vol. 357. — P. 657−663
  25. Kris-Etherton, P.M. Antioxidant vitamin supplements and cardiovascular disease / P.M. Kris-Etherton [et al.] // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — P. 637−641
  26. Lawlor, D.A. Those confounded vitamins: what can we learn from the differences between observational versus randomised trial evidence? / D.A. Lawlor [et al.] // Lancet. — 2004. — Vol. 363. — P. 1724—1727
  27. Lonn, E. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE) / E. Lonn [et al.] // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 919−925
  28. Lopes, H.F. DASH diet lowers blood pressure and lipid-induced oxidative stress in obesity / H.F. Lopes [et al.] // Hypertension. — 2003. — Vol. 41. — P. 422−430
  29. Loria, C.M. Vitamin C status and mortality in US adults / C.M. Loria [et al.] // Am J Clin Nutr. — 2000. — Vol. 72. — P. 139−145
  30. Mancini, G.B. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vaso-motor dysfunction in patients with coronary artery disease / G.B. Mancini [et al.] // Circulation. — 1996. — Vol. 94. — P. 258−265
  31. Mink, P.J. Flavonoid intake and cardiovascular disease mortality: a prospective study in postmenopausal women / P.J. Mink [et al.] // Am J Clin Nutr. — 2007. — Vol. 85. — P. 895−909
  32. Munzel, T. Explaining the phenomenon of nitrate tolerance / T. Munzel, A. Daiber, A. Mulsch // Circ Res. — 2005. — Vol. 97. — P. 618−628
  33. Munzel, T. Nebivolol: the somewhat-different beta-adrenergic receptor blocker / T. Munzel, T. Gori // J Am Coll Cardiol. — 2009. — Vol. 54. — P. 1491—1499
  34. Pacher, P. Therapeutic effects of xanthine oxidase inhibitors: renaissance half a century after the discovery of allopurinol / P. Pacher, A. Nivorozhkin, C. Szabo // Pharmacol Rev. — 2006. — Vol. 58. — P. 87−114
  35. Pepine, C.J. Vascular health as a therapeutic target in cardiovascular disease / C.J. Pepine, D.S. Celenmajer, H. Drexler. University of Florida, 1998
  36. Preston, M.R. Nebivolol reduces nitroxidative stress and restores nitric oxide bioavailability in endothelium of black Americans / M.R. Preston [et al.] // Circulation. — 2005. — Vol. 112. — P. 3795—3801
  37. Rodrigo, R. The role of oxidative stress in the pathophysiology of hypertension / R. Rodrigo, J. González, F. Paoletto // Hypertens Res. — 2011
  38. Romano, A.D. Oxidative stress and aging / A.D. Romano [et al.] // J Nephrol. — 2010. — Vol. 23 (Suppl 15). — P. S29-S36
  39. Salonen, R.M. Six-year effect of combined vitamin C and E supplementation on atherosclerotic progression: the Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention (ASAP) Study / R.M. Salonen [et al.] // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 947−953
  40. Schulz, E. Nitric oxide, tetrahydrobiopterin, oxidative stress, and endothelial dysfunction in hypertension / E. Schulz [et al.] // Antioxid Redox Signal. — 2008. — Vol. 10. — P. 1115—1126
  41. Sesso, H.D. Vitamins E and C in the prevention of cardiovascular disease in men: the Physicians’ Health Study II randomized controlled trial / H.D. Sesso [et al.] // JAMA. — 2008. — Vol. 300. — P. 2123—2133
  42. Stephens, J.W. The biological relevance and measurement of plasma markers of oxidative stress in diabetes and cardiovascular disease / J.W. Stephens, M.P. Khanolkar, S.C. Bain // Atherosclerosis. — 2009. — Vol. 202. — P. 321−329
  43. Stephens, N.G. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS) / N.G. Stephens [et al.] // Lancet. — 1996. — Vol. 347. — P. 781−786
  44. Stoclet, J.C. Vascular protection by dietary polyphenols / J.C. Stoclet [et al.] // Eur J Pharmacol. — 2004. — Vol. 500. — P. 299−313
  45. Tuomilehto, J. WHO MONICA Project: geographic variation in mortality from cardiovascular diseases. Baseline data on selected population characteristics and cardiovascular mortality / J. Tuomilehto, K. Kuulasmaa, J. Torppa // World Health Stat Q. — 1987. — Vol. 40. — P. 171−184
  46. Uno, K. Biomarkers of inflammation and oxidative stress in atherosclerosis / K. Uno, S.J. Nicholls // Biomark Med. — 2010. — Vol. 4 (3). — P. 361−73
  47. Verhaar, M.C. Folates and cardiovascular disease / M.C. Verhaar, E. Stroes, T.J. Rabelink // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2002. — Vol. 22. — P. 6−13
  48. Vivekananthan, D.P. Use of antioxidant vitamins for the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of randomized trials / D.P. Vivekananthan [et al.] // Lancet. — 2003. — Vol. 361. — P. 2017—2023
  49. Williams, H.C. NADPH oxidase inhibitors: new antihypertensive agents? / H.C. Williams, K.K. Griendling // J Cardiovasc Pharmacol. — 2007. — Vol. 50. — P. 9−16
  50. Witztum, J.L. Role oxidized low-density lipoprotein in atherogenesis / J.L. Witztum, D. Steinberg // J Clin Invest. — 1991. — Vol. 88 (6). — P. 1785—1792
  51. Wrightm, M.E. Higher baseline serum concentrations of vitamin E are associated with lower total and cause-specific mortality in the Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study / M.E. Wright [et al.] // Am J Clin Nutr. — 2006. — Vol. 84. — P. 1200—1207
  52. Ye, Z. Antioxidant vitamins intake and the risk of coronary heart disease: meta-analysis of cohort studies / Z. Ye, H. Song // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. — 2008. — Vol. 15. — P. 26−34
  53. Yusuf, S. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators / S. Yusuf [et al.] // N Engl J Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 145−153

 

АЛЬФА-1-МИКРОГЛОБУЛИН ЧЕЛОВЕКА: БИОМЕДИЦИНСКИЕ АСПЕКТЫ

Т.С. Серченя, О.В. Свиридов

Институт биоорганической химии НАН Беларуси, Минск

Резюме

Обзор посвящен биологическим свойствам, клинико-лабораторным методам определения и вопросам медико-диагностической значимости альфа-1-микроглобулина (А1М) человека. А1М — это гликопротеин с молекулярной массой 30 000 Да, который присутствует в плазме крови и некоторых тканях организма человека. А1М относится к семейству транспортных белков липокалинов, описаны иммуномодулирующие и антиоксидантные свойства этого белка. В клинической лабораторной диагностике А1М используется как ранний чувствительный маркер нефрологических заболеваний, указывающий на функциональное повреждение проксимальных почечных канальцев.

Содержание А1М в моче отражает тяжесть и степень поражения почечных канальцев, вызванного инфекционными заболеваниями мочевой системы, приемом нефротоксических препаратов, воздействием солей тяжелых металлов и пестицидов. Присутствие А1М в моче рассматривается как чувствительный показатель доклинической патологии почек, развивающейся при осложнении артериальной гипертензии, сахарного диабета, ревматоидного артрита, патологии беременности. Снижение концентрации А1М в моче после пересадки почки является одним из основных показателей восстановления ее функции.

Ключевые слова: альфа-1-микроглобулин, нефропатия, протеинурия, клиническая лабораторная диагностика, повреждение почечных канальцев

Введение

Альфа-1-микроглобулин человека (А1М, альфа-1-микрогликопротеин или белок НС) — это транспортный белок плазмы крови и тканей человека. Впервые этот низкомолекулярный гликопротеин был выделен из мочи пациентов с почечной патологией, вызванной интоксикацией кадмием. Показано, что А1М относится к семейству липокалинов, обладает оригинальными физико-химическими свойствами, имеет характеристики диагностического маркера. Особенно плодотворными оказались исследования, проведенные в последние годы, однако и в настоящее время остаются неясными многие аспекты химического строения и физиологической функции А1М. Эти нерешенные вопросы привлекают внимание исследователей многих лабораторий мира, в том числе и лаборатории, в которой работают авторы этой публикации.

Обзор посвящен современным представлениям о биологической активности и функциях А1М в организме человека, возможным направлениям его терапевтического применения и клинико-диагностической значимости.

Биологические свойства

Структура и функции. А1М — это низкомолекулярный гликопротеин (Мr около 30 кДа), полипептидная цепь которого состоит из 183 аминокислотных остатков, углеводный компонент составляет 20% от общей массы белка [1].

Третичная структура белка экспериментально не установлена, однако, исходя из принадлежности А1М к семейству липокалинов [2] и данных компьютерного моделирования [3], показано, что укладка полипептидной цепи представляет собой цилиндр, сложенный из 8 антипараллельных β-тяжей и формирующий внутри лиганд-связывающий участок, так называемый липокалиновый карман (рисунок). В настоящее время описан ряд соединений, способных связываться с А1М, среди которых ретинол [4], гем и его производные [5], стероидные и тироидные гормоны [6]. Обнаруженное свойство связывать гем при дальнейшем исследовании позволило предположить одну из функций А1М в организме человека.

Белки суперсемейства липокалинов характеризуются отличительными особенностями, такими как наличие консервативной третичной структуры и большое разнообразие аминокислотных последовательностей, обуславливающее низкие показатели гомологии первичных структур. Данная особенность липокалинов легла в основу создания нового класса синтетических белков — антикалинов. Исследователи [7] обнаружили, что замена аминокислотных остатков, отвечающих за связывание с низкомолекулярными лигандами, не приводит к изменению консервативной пространственной структуры белка и в тоже время позволяет созданному белку специфически связывать необходимые для транспорта к клеткам-мишеням физиологически активные вещества. Авторы считают, что антикалинами могут найти применение при лечении некоторые онкологические заболевания.

Основная физиологическая функция А1М в сыворотке крови в настоящее время не установлена. Биологическая роль этого белка обусловлена, во-первых, его иммуномодулирующим действием [8, 9] и, во-вторых, определяется недавно обнаруженными антиоксидантнами свойствами А1М, которые проявляются в способности захватывать и обезвреживать биологические прооксиданты, в частности, гем и продукты его метаболизма [5].

В ряде публикаций [8-10] описаны иммуномодулирующие свойства А1М in vitro. Установлены три механизма его направленного действия: иммуносупресорные свойства [8, 10], митогенная активность [11] и ингибирование хемотаксиса гранулоцитов [8]. В работе [9] установлено, что А1М воздействует на Т-лимфоциты в результате связывания с клеточным рецептором на этих лейкоцитах и таким образом ингибирует ключевые функции Т-лимфоцитов, такие как пролиферативный ответ и продукция ИЛ-2 при воздействии белковых антигенов. В тоже время клеточные и молекулярные механизмы иммуносупрессорного действия А1М недостаточно изучены. Кроме того, исследования показали, что концентрация белка в сыворотке крови при воспалительном процессе и аутоиммунных заболеваниях не изменяется.

Установлено, что А1М участвует в защите клеток от свободного гемоглобина и гема [5], способен инактивировать свободные радикалы [12], обладает редуктазной активностью [13], и антиоксидантными свойствами [14]. Кроме того, было показано, что синтез А1М регулируется свободным гемоглобином и активными формами кислорода [15]. Данное свойство обуславливает гетерогенность белка по заряду и молекулярной массе. А1М, выделенный из плазмы и мочи, имеет желто-коричневую окраску и характеризуется зарядовой гетерогенностью. Это факт обусловлен наличием хромофорных групп, присоединенных к белку по положениям Cys-34, Lys-92, Lys-118, и Lys-130, которые расположены у входа в липокалиновый карман А1М. В работе [16] показано, что при окислительном стрессе добавление А1М ингибирует апоптоз. Белок оказался способным захватывать свободные радикалы, образующиеся при облучении тканей, и тем самым защищать необлученные клетки. Полученные результаты позволяют предполагать, что препараты А1М в принципе могут быть использованы в лучевой терапии опухолей, чтобы минимизировать повреждение окружающих тканей.

В недавних работах Б.Акерстрома и соавторов показано, что А1М обладает гем-связывающими свойствами, причем константа взаимодействия является невысокой (10-5 М) [5]. В дальнейших экспериментах in vitro было установлено, что, несмотря на «среднеаффинный» характер комплексообразования, гемоглобин увеличивает экспрессию А1М клетками печени. Необходимо отметить, что существуют заболевания, при которых происходит усиление экспрессии генов гемоглобина, важное место среди которых занимает преэклампсия. Это патологическое состояние развивается во время беременности и характеризуется рядом проявлений (гипертензия, протеинурия, неврологическая симптоматика, изменения в системе гемостаза), которые угрожают жизни и здоровью матери и плода. Патогенез этого заболевания не ясен, существует ряд теорий развития преэклампсии. В одной из работ [17] установлено, что увеличение концентрации гемоглобина при преэклампсии коррелирует с увеличением содержания А1М в плазме и амниотической жидкости. Кроме того, увеличивается уровень А1М, не содержащего C-концевого фрагмента из четырех аминокислот, который образуется при взаимодействии А1М с гемоглобином. Сделаны предположения о том, что индуцированный гемоглобином окислительный стресс является патологическим фактором этого заболевания, а А1М компенсирует повреждающий эффект и поэтому имеет терапевтический потенциал в отношении преэклампсии.

Физиология и распространенность. Основными местами локализации А1М, отражающими основные стадии метаболизма белка, являются печень, сыворотка крови и почки. А1М синтезируется в печени, затем секретируется в кровоток, распространяется к тканям организма человека и катаболизируется в почках [1]. В сыворотке крови А1М находится как в мономерной форме, так и составе высокомолекулярных ковалентных комплексов. Около 50% А1М регистрируется в составе комплексов с IgA, 7% белка образует конъюгаты с альбумином и 1% с протромбином [18]. Биологическая роль данных конъюгатов не достаточно ясна. В тоже время комплексообразование не влияет на биологические свойства обоих белков в составе их комплекса, то есть согласно экспериментальным данным не происходят ингибирование или нейтрализация функциональных свойств. Возможно, комплексообразование приводит к увеличению времени жизни А1М в кровяном русле и способствует взаимодействию А1М со специфическими рецепторами. Мономерный А1М в силу небольшой молекулярной массы свободно фильтруется через клубочковую базальную мембрану почек и обнаруживается в первичной моче, из которой реабсорбируется в канальцах, где катаболизируется до уровня аминокислот, и лишь небольшая часть может экскретироваться в мочу.

А1М после синтеза в печени достаточно быстро распространяется по кровотоку во внесосудистое пространство и обнаруживается в интерстициальной жидкости, соединительной ткани и базальных мембранах большинства органов [19]. В матриксе тканей присутствуют как низкомолекулярные так и высокомолекулярные формы белка, что позволяет предположить возможную их функцию в интерстициальных доменах тканей. А1М находится главным образом в тканях органов, расположенных не границе с «окружающей средой», таких как легкие, кишечник, почки и плацента [20, 21]. Возможно, именно в тканях реализуется иммуносупрессорное действие А1М, где этот белок может присутствовать в достаточно больших концентрациях и выполнять роль биологического барьера [19]. Например, А1М может действовать как локальный иммуносупрессор в плаценте, защищая плод от иммунной системы матери [20].

Клинико-лабораторные аспекты

Методы определения. Клиническая информативность лабораторных данных напрямую зависит от правильного выбора аналитических методов. Существует ряд методов для выявления индивидуальных белков в составе биологических жидкостей человека, среди которых можно выделить иммунотурбидиметрические, нефелометрические, радиоиммунные, иммуноферментные и иммунофлуоресцентные, принцип которых основан на взаимодействии антиген-антитело. Некоторые из этих методов использованы при разработке коммерчески доступных тест-систем для определения А1М в биологических жидкостях человека. Турбидиметрические и нефелометрические методы анализа основаны на выявлении реакции антиген-антитело по мутности раствора с образцом. Несмотря на недостаточно высокую чувствительность этих методов, они лежат в основе многих коммерческие тестов, выполняемых с помощью автоматических или полуавтоматических анализаторов. Радиоиммунные, иммуноферментные и иммунофлуоресцентные тест-системы характеризуются большей чувствительностью анализа по сравнению с первой группой методов. В случае радиоиммунных тест-систем недостатком является использование радиоактивных изотопов, что делает анализ неэкологичным. Наиболее перспективными в этом плане являются два других метода, в которых применяются ферментные или флуоресцентные метки.

В историческом плане первыми для выявления А1М использовались методы иммунологического анализа, основанные на преципитации комплекса антител с антигеном в полужидком геле агара или агарозы, в форматах электроиммуноанализа или радиальной иммунодиффузии [22-24]. Данные методы носили преимущественно качественный характер и занимали продолжительное время из-за длительности реакций преципитации. Позже появились методы количественного определения А1М, которые включали радиоиммуноанализ [25], а также иммуноферментный, нефелометрический и турбидиметрический анализы.

Для количественного определения А1М в клинической практике в настоящее время используются нефелометрические и турбидиметрические методы анализа (набор N Antisera to Human α1-Microglobulin («Behring», Германия), набор Turbitex α1-Microglobulin («Biocon Diagnostik», Германия), набор A-1-Microglobulin («K-ASSAY», США), биреагентный набор для определения А1М в моче alpha-1-Microglobulin AUS Kit («Aptec Diagnostics», Бельгия). Принцип этих методов основан на реакции преципитации комплекса антигена со специфической антисывороткой, которая измеряется с помощью специальных оптических устройств. Концентрация белка в анализируемых образцах оценивается по изменению интенсивности рассеивания или поглощения света, прошедшего через дисперсную систему. Необходимо еще раз отметить, что данные тесты отличаются небольшой чувствительностью и невысокой точностью определения, особенно при высоких концентрациях кальция и щелочных значениях рН мочи [26].

В литературе описаны варианты радиоиммунного и иммуноферментного анализа А1М [25-27]. Однако в настоящее время существует единственный промышленно выпускаемый набор для иммуноферментного определения А1М Alpha-1-Microglobulin EIA Kit («Alpco Diagnostics», США), который позволяет выявлять А1М в диапазоне концентраций 0,019−1,5 мг/л, имеет аналитическую чувствительность 0,010 мг/л и характеризуется продолжительностью анализа до 5 ч. В Институте биоорганической химии НАН Беларуси разработан «сэндвич»-ИФА (рисунок) с использованием собственных моноклональных антител [28], который выгодно отличаются от данного коммерческого теста более высокой чувствительностью анализа (0,005 мг/л), широким диапазоном измеряемых концентраций (0,010−10,0 мг/л), простотой и небольшим временем проведения анализа. Коэффициент вариации составляет не более 10%, открытие и линейность находятся в пределах 90−110%, продолжительность анализа — до 3 ч [29].

Стабильность А1М в образцах. Для проведения измерений в клинической лабораторной диагностике важно располагать данными о сроке хранения и устойчивости определяемых аналитов в составе биологической жидкости. Ряд научных работ [30-33] посвящен изучению стабильности А1М в составе образцов мочи. А1М принято считать белком, устойчивым к денатурирующим воздействиям. Экспериментальные результаты, представленные в различных литературных источниках и касающиеся времени и температуры хранения, а также влиянию консервантов и других добавок на антигенные свойства А1М незначительно, но различаются. Данный факт может объясняться тем, что на устойчивость при хранении влияют индивидуальные особенности различных образцов мочи, такие как концентрация белка, рН и ионная сила. Также на измерение белка в моче могут оказывать влияние и другие переменные условия эксперимента такие, как материал пробирок для хранения проб, предварительная обработка образца, использование консервантов и добавок. Кроме того, предпочтительно использовать индивидуальные пробы, а не объединенные препараты.

Первоначально «золотым стандартом» выявления канальцевой протеинурии считался низкомолекулярный белок — β2-микроглобулин, однако было найдено, что кислые значения рН мочи приводят к денатурации этого белка и к искажению результатов анализа [31-33]. Многие исследования показали, что А1М в отличие от других маркерных белков характеризуется стабильностью в широком диапазоне рН и устойчив к воздействиям многих денатурирующих агентов [34], способных присутствовать в моче. В ряде публикаций исследовано хранение А1М в составе образцов при различных временных и температурных условиях, а также при внесении некоторых консервантов и добавок [30-32]. Было установлено, что активность A1M в моче сохраняется при его хранении при комнатной температуре в течение 7 дней, при температуре +4−80С в течение 30 дней, при −200С до 6 мес. Для более длительного хранения при температурах −200С, −700С и −800С предпочтительно в образцы добавлять консервирующие агенты.

Вопросы диагностики

Согласно эпидемиологическим исследованиям, проведенным многими научно-исследовательским центрами, А1М признан ранним чувствительным маркером повреждения проксимальных почечных канальцев [35-37]. В диагностических целях уровень А1М в моче измеряют для дифференциации протеинурии, которая является одним из показательных проявлений нарушения функции почек (таблица). Исследование селективной (клубочковой или канальцевой) протеинурии представляет существенную диагностическую ценность. Выявление А1М позволяет разделять первичные гломерулопатии от тубуло-интерстициальных заболеваний почек [38].

В норме в организме человека белки, проходящие через клубочковую базальную мембрану почек, подвергаются фильтрации, объем которой обратно пропорционален молекулярной массе. Тем не менее, только минимальные количества белков детектируются в моче, так как большая их часть реабсорбируется в канальцах. Повышенная клубочковая проницаемость и большая тубулярная потеря плазменных белков могут быть дифференцированы при измерении количества и спектра элиминированных белков. Поражение клубочков диагностируется в том случае, если в моче преобладают альбумин (66 кДа), иммуноглобулины IgG (150 кДа) и другие высокомолекулярные белки. Канальцевый тип нарушений характеризуется наличием в моче микроглобулинов (А1М, β2-микролобулин и ретинол-связывающий белок с молекулярными массами до 40 кДа), которые фильтруются клубочками и практически полностью реабсорбируются и катаболизируются в проксимальных канальцах [36]. Смешанное поражение (клубочков и канальцев) выявляется в случае одновременного присутствия в моче высоко- и низкомолекулярных белков. В моче здоровых пациентов с помощью различных иммунологических методов идентифицированы следовые количества более 30 компонентов белкового происхождения, каждый из которых может служить самостоятельным диагностическим маркером. Спектр выявляемых белков позволяет дифференцировать тип поражения почек, а также определить функциональный или структурный характер нарушений. В целом, исследования белкового состава мочи существенно расширяют возможности неинвазивных лабораторных методов в диагностике и мониторинге заболеваний почек. В тоже время необходимо подчеркнуть, что в протоколах и научных эпидемиологических исследованиях измерение уровня именно А1М чаще всего применяется для оценки тубулярной функции почек, тогда как выявление высокомолекулярных белков, главным образом альбумина, необходимо для анализа гломерулярной функции. В ряде работ [37, 39-41] именно эти два белка выступают основными диагностическими маркерами для общей оценки функции почек.

Итак, увеличение концентрации А1М в моче достоверно свидетельствует о дисфункции проксимальных почечных канальцев и указывает на умеренные и обратимые изменения, не связанные с нарушением гистоморфологического строения почек. О функциональном повреждении канальцев свидетельствует появление в моче и других микроглобулинов, таких как β2-микроглобулин и ретинол-связывающий белок. И все же определение А1М является более предпочтительным, так как на уровни других низкомолекулярных белков влияют внепочечные факторы и кислый рН мочи [31-33]. Структурные повреждения канальцевого аппарата диагностируются путем измерения уровней ферментов в моче, таких как N-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза (NAG) и глутатион-S-трансфераза (ГСТ, GST) [42]. NAG является чувствительным маркером лизосомального повреждения канальцев, этот фермент присутствует в лизосомах и не фильтруется почками в силу большой молекулярной массы (130 кДа), поэтому высокие уровни его активности в моче наблюдаются исключительно при повреждении почечной паренхимы. ГСТ появляется в моче при клеточном повреждении почечных канальцев, дифференцировать локализацию повреждения проксимального или дистального отделов возможно посредством измерения изоформ фермент α-ГСТ или π-ГСТ, соответственно.

Функциональные нарушения обратимы и в отсутствие гистоморфологических изменений нефрона могут быть скорректированы в результате адекватной терапии или путем отмены препарата или уменьшения концентрации ксенобиотика в случае нефротоксичности. Необходимо подчеркнуть, что А1М появляется на ранних этапах воздействия этиологического фактора [36], а также отражает степень и тяжесть канальцевых изменений [43]. В тоже время установлено, что методы измерения экскретируемых с мочой белков по достоверности результатов сопоставимы с такими сложными инструментальными и лабораторными методиками, как динамическая сцинтиграфия почек и исследование скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока [36, 42, 44].

Повреждения почечных канальцев могут иметь различную этиологию. Неблагоприятными факторами являются инфекционные заболевания, воздействия тяжелых металлов (кадмий, свинец, ртуть) [45-47], пестицидов, лекарственных препаратов (например, аминогликозиды, циклоспорин, цитостатики и анальгетики) [48, 49]. Тубулярная протеинурия наблюдается также при остром и хроническом пиелонефрите [36, 44], почечно-сосудистых заболеваниях, после трансплантации [50, 51], при синдроме Фанкони и балканской нефропатии [52]. Нарушение функции почек может происходить при патологии беременности. Почечная дисфункция является осложнением многих других заболеваний, таких как сердечно-сосудистая недостаточность [53] и сахарный диабет [40]. В данном случае этиологическим фактором развития почечной дисфункции выступает основное заболевание и в тоже время значительную роль в патогенезе и прогрессирования основного недуга впоследствии играют почки.

Прогрессирование заболеваний почек с нарастанием хронической почечной недостаточности, требующей заместительной терапии, является одной из основных проблем в теоретической и практической нефрологии. В настоящее время в результате многочисленных экспериментальных и клинических исследования установлено, что именно тубулоинтерстициальное повреждение почек вносит основной вклад в прогрессирование как первично интерстициальных, так и гломерулярных заболеваний почек и приводят к формированию хронической стадии заболевания. Для предупреждения развития хронической почечной недостаточности необходимо проводить мониторинг и осуществлять скрининг пациентов, входящих в группы риска, с целью выявления ранних стадий почечной дисфункции. Исследования показали, что измерение А1М в моче может быть полезным методом для скрининга популяции, в которой присутствует риск тубулярной протеинурии независимо от ее основной причины [36, 37].

Почка является критическим органом воздействия ряда ксенобиотиков. Среди разнообразных загрязняющих веществ тяжёлые металлы (в том числе ртуть, свинец, кадмий, цинк, мышьяк) и их соединения отличаются распространенностью, высокой токсичностью, многие из них обладают также способностью к накоплению в живых организмах. Они широко применяются в различных промышленных производствах, поэтому, несмотря на очистительные мероприятия, содержание соединений тяжелых металлов в промышленных сточных водах довольно высокое. Они также поступают в окружающую среду с бытовыми стоками, дымом и пылью промышленных предприятий. Наиболее опасными токсикантами, контролируемыми глобальной и национальной системами мониторинга окружающей среды, являются ртуть, кадмий и свинец, которые характеризуются нефротоксичностью [45, 54]. Риск развития нефропатий существует даже при сравнительно невысоком уровне ксенобиотиков в окружающей среде в связи с беспороговым характером их воздействия на организм. Кроме того, прогрессирование экологически детерминированных заболеваний почек непредсказуемо, так как очень длительный период они могут протекать бессимптомно.

Не вызывает сомнений, что максимален риск при профессиональных поражениях почек у лиц занятых на соответствующих производствах. Основными источниками поступления свинца в воздух являются автотранспорт, предприятия цветной металлургии, производства аккумуляторов, стекла и хрусталя. Поступление ртути в окружающую среду происходит со сточными водами предприятий по производству хлора, каустической соды, при золотодобыче, при создании измерительной аппаратуры. Профессиональная вредность ряда производств обусловлена кадмием, что способствовало проведению множества исследований, направленных на поиск маркеров раннего выявления повреждающего действия этого тяжелого металла на организм человека. Индустриальное загрязнение кадмием связанно, прежде всего, с металлургическим производством, хранением и переработкой бытовых и промышленных отходов, а также с активным использованием фосфорных удобрений, содержащих следовые количества кадмия. Этот металл в большом количестве содержится в листьях табака, что определяет его высокое содержание в табачном дыме. В мировой практике зафиксированы многочисленные случаи отравления кадмием людей вследствие загрязнения окружающей среды. При этом одним из основных органов-мишеней являются почки, в которых накапливается до 30% этого тяжелого металла. На протяжении многих лет проведен ряд исследований, направленных на выявление последствий воздействия кадмия на почки в экологически неблагоприятных районах, в том числе в Японии (исследование OSCAR) [47, 55], Швеции [46], США [56] и других странах [57].

Во многих работах обнаружено диагностически значимое увеличении концентрации А1М в моче при отравлении кадмием [46, 47, 55]. Латентный период до появления клинических проявлений при воздействии этого тяжелого металла составляет до 10 лет. А1М в данном случае рекомендуется как скрининговый маркер выявления нефропатии, индуцированной действием кадмия, на раннем этапе развития заболевания. При этом содержание А1М в моче коррелирует с концентрацией кадмия в сыворотке крови. В работе [58] провели сравнительное исследование четырех маркеров почечной дисфункции, таких как β2-микроглобулин, А1М, ретинол-связывающий белок и NAG. Было показано, что среди тестируемых показателей наиболее близкая корреляция с содержанием кадмия в сыворотке крови наблюдалась для А1М и NAG. Кроме того, было установлено, что при проведения массового обследования населения для диагностики индицируемой кадмием дисфункции почек наиболее чувствительными оказались А1М и NAG по сравнению с β2-микроглобулином и ретинол-связывающим белком.

Проведение мероприятий, направленных на снижение концентрации тяжелых металлов в окружающей среде, а также профилактические обследования лиц, подверженных действию профессиональных факторов с установленным нефротоксическим потенциалом, являются необходимыми мерами для предупреждения и раннего выявления экологически детерминированных нефропатий.

Хорошо известно, что некоторые лекарственные препараты, главным образом, нестероидные противовоспалительные средства, оказывают токсическое действие на почки [48, 49, 59]. В то же время применение больших доз антибиотиков при бактериальных инфекциях является обычной практикой. Антибиотики очень часто используются для лечения инфекций у новорожденных [60-62]. Необходимо отметить, что в основном нефротоксичность носит обратимый характер и ее проявления исчезают после отмены терапии. Поэтому раннее определение токсических эффектов с последующей быстрой отменой повреждающего агента является наиболее эффективным способом предотвращения нарушения функции почек [60]. Традиционные лабораторные параметры нефротоксичности, вызванной приемом антибиотиков, такие как уровень сывороточного креатинина, азот мочевины и показатели анализов мочи, имеют отклонения от нормы только при наличии существенного повреждения почки. Увеличенная экскреция с мочой низкомолекулярных белков может предшествовать повышению уровней сывороточного креатинина. В работе [49] установлено, что при медикаментозном тубулоинтерстициальном нефрите концентрация А1М в моче отражает тяжесть интерстициальной воспалительной инфильтрации, а также позволяет судить о степени интерстициального отека и атрофии почечных канальцев. Такой биомаркер нефротоксичности как А1М может использоваться для ранней неинвазивной идентификации повреждения почечных канальцев, возникающего в случае применения медикаментозной терапии [60, 62].

Серьезную проблему представляет острая почечная недостаточность, которая является одной из общих причин госпитализации пациентов, а также возникает как наиболее частое и самое серьезное осложнение сердечной хирургии, особенно у пациентов пожилого возраста [63]. Смертность в этой группе составляет 30−90%. Главной причиной острой почечной недостаточности является тубулярный некроз. Многим пациентам с таким диагнозом необходима трансплантация. Одним из маркеров определения тяжести некроза, смертности и необходимости данной операции является А1М. В ряде работ [42, 63, 64] показана диагностическая полезность измерения экскреции с мочой этого низкомолекулярного белка как надежного предиктора необходимости заместительной почечной терапии при остром некрозе. В работе [64] установлено, что измерение А1М в сочетании с определением альбумина является ранним, точным, недорогим, широко доступным тестом выявления острой почечной недостаточности у пациентов, в том числе детей, после операции на сердце. Тестирование позволяет получить прогностические данные о длительности почечной дисфункции и продолжительности пребывания в стационаре после операции на сердце. В результате проведенных исследований в работе [42] установлено, что совместное определение А1М и цистатина С позволяет прогнозировать неблагоприятный исход и отражает необходимость почечной трансплантации.

Выявление А1М в сочетании с определением альфа-2-макроглобулина, альбумина и креатинина является необходимым диагностическим минимумом и позволяет проводить дифференциальную диагностику острого пиелонефрита и острого простатита [65].

Нарушение функции почек представляет на сегодняшний день самую серьезную угрозу для жизни больных сахарным диабетом. Сахарный диабет является важной медико-социальной проблемой и стоит в ряду приоритетов национальных систем здравоохранения всех стран мира. Диабет увеличивает риск развития патологии почек в 17 раз. По данным разных авторов, от 30 до 50 % пациентов, заболевших в детском возрасте, погибают именно от почечной недостаточности. При этом диабетическая нефропатия — это болезнь, которая может не проявляться на протяжении длительного времени (10−20 лет). Поэтому проблема раннего выявления и профилактики прогрессирования диабетической нефроангиопатии является чрезвычайно актуальной для нефрологии и диабетологии [40]. Проведен ряд исследований по измерению содержания А1М при диабете [40, 66, 67]. В работе [40] А1М изучен в качестве маркера раннего выявления сахарного диабета 2 типа в популяции людей стран Азии (Китай, Индия, Малайзия и Сингапур). Было установлено, что содержание А1М в моче непосредственно связано с длительностью диабета и его прогрессированием, отражает степень и тяжесть нефропатии, а также коррелирует с другими показателями, используемыми для контроля диабета. Согласно проведенным исследованиям было показано, что, несмотря на взаимосвязь выявления альбумина и А1М у пациентов данной группы, на первых стадиях развития почечной недостаточности один из этих маркеров может отсутствовать в моче. Таким образом, для раннего установления и мониторинга диабетической нефропатии в дополнение к измерению альбумина, отражающего гломелюлярную дисфункцию, рекомендовано определение А1М, отражающего тубулярную дисфункцию.

Существует тесная взаимосвязь между функциональным состоянием почек и артериальной гипертензией. Повышение риска развития почечной недостаточности отмечается при злокачественной форме гипертонической болезни. После гломерулонефрита и сахарного диабета артериальная гипертензия является третьей по частоте причиной поступления больных в центры гемодиализа в странах Европы [53]. Поражение почек вследствие артериальной гипертензии протекает в виде нефросклероза, который представляет собой необратимый процесс, неуклонно прогрессирующий и приводящий в итоге к полной утрате функции. Полагают, что факторы, предрасполагающие к поражению почек у больных с артериальной гипертензией, следующие: высокий уровень артериального давления, пожилой возраст, черная раса, наличие протеинурии, нарушение толерантности к глюкозе, курение.

Что касается клинических маркеров поражения почек при артериальной гипертензии, то не существует специфических клинических признаков, которые ясно указывали бы на наличие гипертензивной нефропатии (первичного нефросклероза). Относительно ранними указаниями на вовлечение почек в патологический процесс при эссенциальной гипертензии являются: микроальбуминурия, повышение экскреции с мочой А1М [53, 68], NAG, увеличение содержания мочевой кислоты в плазме крови. К поздним проявлениям патологии почек относят протеинурию и/или повышение содержания креатинина в плазме крови. Последний признак появляется при снижении скорости клубочковой фильтрации примерно вдвое по сравнению с нормой, когда потеряна половина функционирующих нефронов. Установлено, что снижение артериального давления, а также уменьшение протеинурии в результате лечения оказывает ренопротекторное действие. Таким образом, своевременная диагностика и мониторинг протеинурии является необходимым условиям сохранения функции почек у данной группы пациентов.

В результате недавно проведенных исследований установлена взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и уровня экскретируемого А1М. Известно, что микроальбуминурия отражает начальные стадии патологии сосудов (эндотелиальной дисфункции и атеросклероза) и является самостоятельным неблагоприятным предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В тоже время в соответствии с результатами недавних работ на эту роль претендует также и А1М. В работе [69] найдено, что существует прямая зависимость между показателями дисфункции эндотелия, функциональным классом хронической сердечной недостаточности и выраженностью протеинурии, измеренной по содержанию А1М в моче. Причем отмечается четкая корреляция маркеров дисфункции эндотелия, таких как показатели объемной скорости кровотока и содержание гомоцистеина, с уровнем экскреции А1М. Таким образом, можно рассматривать А1М как показатель нарушения функции эндотелия у больных с сердечной недостаточностью. В тоже время выявление новых маркеров или предикторов риска является весьма сложной задачей, требующей проведения большого количества исследований. С другой стороны такого рода исследования представляются весьма актуальными и важными. Поэтому большой интерес представляет изучение роли А1М не только как маркера почечной дисфункции, но и как предиктора функционального состояния эндотелия сосудистого русла.

Таким образом, в современной клинической медицине все большее значение получает определение специфических показателей — маркеров патологического процесса, которые помогают провести диагностику, определить прогноз заболевания и следить за эффективностью терапии. В отношении А1М показано, что содержание этого микроглобулина в моче отражает тяжесть и степень поражения почечных канальцев, вызванного инфекционными заболеваниями мочевой системы, приемом нефротоксических препаратов, воздействием солей тяжелых металлов и пестицидов [47, 49]. Присутствие А1М в моче рассматривается как чувствительный показатель доклинической патологии почек, развивающейся при осложнении гипертонической болезни [53], сахарного диабета, ревматоидного артрита, патологии беременности [40]. Снижение концентрации А1М в моче после пересадки почки является одним из основных показателей восстановления ее функции [51]. В отличие от некоторых других маркеров почечной патологии, которые частично разрушаются в образцах мочи при кислых значениях рН, А1М стабилен в этих условиях. Измерение концентрации А1М в моче может быть полезным методом для скрининга популяции, в которой присутствует риск тубулярной протеинурии независимо от ее основной причины [37]. В недавних исследованиях установлено, что такой маркер поражения канальцев, как А1М проявляется на ранних стадиях хронической сердечной недостаточности и имеет важное прогностическое значение [69]. Вопрос рассмотрения А1М как предиктора кардиоренометаболического синдрома требует дальнейшего изучения.

Исходя из вышеизложенного, можно заключить, что структурно-функциональная характеристика А1М, а также изучение диагностического потенциала этого белка в сравнении с хорошо зарекомендовавшими себя маркерами представляют в настоящее время перспективные направления исследований в биохимии и медицине.

Список литературы

  1. Akerstrom B. et al. Alpha(1) -Microglobulin: a yellow-brown lipocalin // Biochim Biophys Acta. — 2000. — Vol. 1482, N. 1−2. — P. 172−184.
  2. Flower D.R., North A.C., Sansom C.E. The lipocalin protein family: structural and sequence overview // Biochim. Biophys. Acta. — 2000. — Vol. 1482, N. 1−2. — P. 9−24.
  3. Серченя Т.С., Свиридов О.В. Особенности микроокружения остатков триптофана в третичной структуре альфа-1-микроглобулина человека // Вестник Фонда фундаментальных исследований. — 2010. — № 1. — Р. 6−14.
  4. Breustedt D.A., Schonfeld D.L., Skerra A. Comparative ligand-binding analysis of ten human lipocalins// Biochim. Biophys. Acta. — 2006. — V. 1764, N 2. — Р. 161−73.
  5. Larsson J., Allhorn M., Kerstrom B. The lipocalin alpha(1) -microglobulin binds heme in different species // Arch. Biochem. Biophys. — 2004. — V. 432, N 2. — Р. 196−204.
  6. Серченя Т.С., Вашкевич И.И., Свиридов О.В. Гормонсвязывающие свойства альфа-1-микроглобулина человека // Доклады национальной академии наук Беларуси. — 2010. -T. 54, № 6. -C. 62−67.
  7. Skerra A. Anticalins as alternative binding proteins for therapeutic use // Curr Opin Mol Ther. — 2007. — V. 9, N 4. — Р. 336−344.
  8. Logdberg L., Akerstrom B. Immunosuppressive properties of alpha 1-microglobulin// Scand J Immunol. — 1981. — V. 13, N 4. — Р. 383−390.
  9. Wester L. et al. Receptor for alpha1-microglobulin on T lymphocytes: inhibition of antigen-induced interleukin-2 production // Scand. J. Immunol. — 1998. -V. 48, N 1. — Р. 1−7.
  10. Akerstrom B., Logdberg L. Alpha 1-microglobulin glycopeptides inhibit antigen-specific stimulation of human peripheral blood leucocytes// Scand J Immunol. — 1984. — V. 20, N 6. — Р. 559−63.
  11. Babiker-Mohamed H., Akerstrom B., Logdberg L. Mitogenic effect of alpha 1-microglobulin on mouse lymphocytes. Evidence of T- and B-cell cooperation, B-cell proliferation, and a low-affinity receptor on mononuclear cells// Scand. J. Immunol. — 1990. — V. 32, N 1. -Р. 37−44.
  12. Akerstrom B. et al. The lipocalin alpha1-microglobulin has radical scavenging activity// J. Biol. Chem. — 2007. — V. 282, N 43. — Р. 31493−503.
  13. Allhorn M., Klapyta A., Akerstrom B. Redox properties of the lipocalin alpha1-microglobulin: reduction of cytochrome c, hemoglobin, and free iron// Free Radic. Biol. Med. — 2005. -V. 38, N 5. — Р. 557−567.
  14. Olsson M.G. et al. The lipocalin alpha1-microglobulin protects erythroid K562 cells against oxidative damage induced by heme and reactive oxygen species// Free Radic. Res. — 2008. — V. 42, N8. — Р. 725−736.
  15. Olsson M.G. et al. Up-regulation of alpha1-microglobulin by hemoglobin and reactive oxygen species in hepatoma and blood cell lines// Free Radic Biol Med. — 2007. — V. 42, N 6. — Р. 842−51.
  16. Olsson M.G. et al. Bystander cell death and stress response is inhibited by the radical scavenger alpha(1) -microglobulin in irradiated cell cultures// Radiat. Res. — 2010. — V. 174, N 5. — Р. 590−600.
  17. Olsson M.G. et al. Increased levels of cell-free hemoglobin, oxidation markers, and the antioxidative heme scavenger alpha(1) -microglobulin in preeclampsia// Free Radic. Biol. Med. — 2010. -V. 48, N 2. — Р. 284−291.
  18. Berggard T. et al. Prothrombin, albumin and immunoglobulin A form covalent complexes with alpha1-microglobulin in human plasma// Eur J Biochem. — 1997. — V. 245, N 3. — P. 676−83.
  19. Berggard T. et al. Alpha1-microglobulin is found both in blood and in most tissues// J. Histochem. Cytochem. — 1998. — V. 46, N 8. -Р. 887−94.
  20. Berggard T. et al. Histologic distribution and biochemical properties of alpha-1-microglobulin in human placenta// Am. J. Reprod. Immunol. — 1999. — V. 41, N 1. — Р. 52−60.
  21. Logdberg, L.E., B. Akerstrom, and S. Badve, Tissue distribution of the lipocalin alpha-1 microglobulin in the developing human fetus// J. Histochem. Cytochem. — 2000. -V. 48, N 11. — Р. 1545—1552.
  22. Ekstrom B., Berggard I. Human alpha1-microglobulin. Purification procedure, chemical and physiochemical properties// J. Biol. Chem. — 1977. -V. 252, N 22. -Р. 8048—8057.
  23. Grubb A.O. et al. Isolation of human complex-forming glycoprotein, heterogeneous in charge (protein HC), and its IgA complex from plasma. Physiochemical and immunochemical properties, normal plasma concentration// J. Biol. Chem. — 1983. — V. 258, N 23. — Р. 14698—14707.
  24. Takagi K. et al. Human alpha 1-microglobulin levels in various body fluids// J. Clin. Pathol. — 1980. — V. 33, N 8. — Р. 786−791.
  25. Itoh Y. et al. A double antibody radioimmunoassay for human alpha 1-microglobulin// Clin. Chim. Acta. — 1986. — V. 155, N 3. — Р. 221−6.
  26. Fernandez-Luna J.L. et al. A sensitive and rapid enzyme-linked immunosorbent assay using monoclonal antibodies for simultaneous quantitation of free and IgA-complexed protein HC// J. Immunol. Methods. — 1985. — V. 82, N 1. — Р. 101−110.
  27. Vincent C., Revillard J.P. Differential measurement by ELISA of free and IgA bound alpha1-microglobulin in human serum without prior fractionation// J. Immunol. Methods. — 1985. -V. 82, N 1. — Р. 111−119.
  28. Серченя Т.С., Прядко А.Г., Свиридов О.В. Антигенсвязывающая активность, структурные характеристики и применение моноклональных антител к альфа-1-микроглобулину человека // Прикладная биохимия и микробиология. — 2009. — Т. 45, № 3. — С. 361−368.
  29. Серченя Т.С., Прядко А.Г., Свиридов О.В. Иммуноферментный анализ альфа-1-микроглобулина человека. Молодежь в науке — 2009: прил. к журн. «Весцi Нацыянальнай акадэмii навук Беларусі». В 5 ч. Ч. 1. Серия химических наук / редкол.: Н.П. Крутько (гл. ред.) [и др.]. — Мн: Беларус. Навука, 2010. — С. 71−77.
  30. Tencer J. et al. Stability of albumin, protein HC, immunoglobulin G, kappa- and lambda-chain immunoreactivity, orosomucoid and alpha 1-antitrypsin in urine stored at various conditions// Scand J. Clin. Lab. Invest. — 1994. -V. 54, N 3. — Р. 199−206.
  31. Payn M.M. et al. Alpha1-microglobulin is stable in human urine ex vivo// Clin. Chem. — 2002. — V. 48, N 7. — Р. 1136—1138.
  32. Klasen, I.S., et al., Quantitative determination of low and high molecular weight proteins in human urine: influence of temperature and storage time// Clin. Chem. −1999. -V. 45, N 3. — Р. 430−432.
  33. Donaldson, M.D., et al., Stability of alpha 1-microglobulin, beta 2-microglobulin and retinol binding protein in urine// Clin. Chim. Acta. — 1989. -V. 179, N 1. -Р. 73−77.
  34. Серченя Т.С., Свиридов О.В. Структурные изменения антигена и моноклональных антител в условиях иммуноаффинной хроматографии альфа-1-микроглобулина человека// Доклады Национальной академии наук Беларуси. — 2006. — T. 50, № 6. — C. 59−65.
  35. Penders J., Delanghe J.R. Alpha 1-microglobulin: clinical laboratory aspects and applications// Clin. Chim. Acta. — 2004. — V. 346, N 2. — Р. 107−118.
  36. Guder W.G., Hofmann W. Clinical role of urinary low molecular weight proteins: their diagnostic and prognostic implications// Scand J. Clin. Lab. Invest. Suppl. — 2008. — V. 241. — P. 95−98.
  37. Andersson L. et al. Methodological issues on the use of urinary alpha-1-microglobuline in epidemiological studies // Nephrol. Dial. Transplant. — 2008. -V. 23, N 4. — Р. 1252—1256.
  38. Romao E.A. et al. Renal disorders involved in the pathophysiology of urinary excretion of a-1 microglobulin in patients with glomerulopathies// Clin. Nephrol. — 2009. -V. 72, N 6. — Р. 473−481.
  39. du Buf-Vereijken P.W., Wetzels J.F. Treatment-related changes in urinary excretion of high and low molecular weight proteins in patients with idiopathic membranous nephropathy and renal insufficiency// Nephrol. Dial. Transplant. — 2006. V. 21, N 2. — P. 389−396.
  40. Hong C.Y. et al. Urinary alpha1-microglobulin as a marker of nephropathy in type 2 diabetic Asian subjects in Singapore // Diabetes Care. −2003. -V. 26, N 2. -Р. 338−342.
  41. Magid E. et al. Monitoring urinary orosomucoid in acute inflammation: observations on urinary excretion of orosomucoid, albumin, alpha1-microglobulin, and IgG// Clin. Chem. — 2005. — V. 51, N 11. — P. 2052—2058.
  42. Herget-Rosenthal S. et al. Prognostic value of tubular proteinuria and enzymuria in nonoliguric acute tubular necrosis// Clin. Chem. — 2004. — V. 50, N 3. — Р. 552−558.
  43. D'Amico G., Bazzi C. Urinary protein and enzyme excretion as markers of tubular damage // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. — 2003. — V. 12, N 6. — P. 639−643.
  44. Everaert K. et al. Urinary alpha 1-microglobulin detects uropathy. A prospective study in 483 urological patients// Clin. Chem. Lab. Med. — 1998. -V. 36, N 5. — P. 309−315.
  45. Alfven T., Jarup L., Elinder C.G. Cadmium and lead in blood in relation to low bone mineral density and tubular proteinuria// Environ. Health Perspect. — 2002. — V. 110, N 7. — P. 699−702.
  46. Akesson A. et al. Tubular and glomerular kidney effects in Swedish women with low environmental cadmium exposure// Environ. Health Perspec. — 2005. — V. 113, N 11. — P. 1627—1631.
  47. Moriguchi J. et al. Cadmium and tubular dysfunction marker levels in urine of residents in non-polluted areas with natural abundance of cadmium in Japan// Int. Arch. Occup. Environ. Health. — 2010. — V. 83, N 4. — P. 455−66.
  48. Pospishil Y.O., Antonovich T.M. Antibiotic associated nephropathy// Pol. J. Pathol. — 1996. — V. 47, N 1. — P. 13−17.
  49. Wu Y. et al. [Correlation between urinary biomarkers and pathological lesions in drug-induced tubulointerstitial nephritis]// Zhonghua Nei Ke Za Zhi. — 2010. -V. 49, N 7. — P. 568−71.
  50. Sear J.W. Kidney dysfunction in the postoperative period// Br. J. Anaesth. — 2005. -V. 95, N 1. — Р. 20−32.
  51. Camara N.O., Williams W.W., Pacheco-Silva A. Proximal tubular dysfunction as an indicator of chronic graft dysfunction// Braz J Med Biol Res. — 2009. -V. 42, N 3. — Р. 229−236.
  52. Djukanovic L. et al. Contribution to the definition of diagnostic criteria for Balkan endemic nephropathy// Nephrol. Dial. Transplant. — 2008. -V. 23, N 12. — P. 3932—3938.
  53. Vyssoulis G.P. et al. Alpha-1 microglobulin as a new inflammatory marker in newly diagnosed hypertensive patients // Am. J. Hypertens. — 2007. -V. 20, N 9. — Р. 1016−21.
  54. Franko A., Budihna M.V., Dodic-Fikfak M. Long-term effects of elemental mercury on renal function in miners of the Idrija Mercury Mine// Ann. Occup. Hyg. — 2005. — V. 49, N 6. — P. 521−527.
  55. Jarup L. et al. Low level exposure to cadmium and early kidney damage: the OSCAR study// Occup Environ Med. −2000. -V. 57, N 10. -Р. 668−72.
  56. Noonan C.W. et al. Effects of exposure to low levels of environmental cadmium on renal biomarkers. Environ Health Perspect. −2002. -V. 110, N 2. -Р. 151−5.
  57. Buchet J.P. et al. Renal effects of cadmium body burden of the general population// Lancet. — 1990. — V. 336, N 8717. — Р. 699−702.
  58. Moriguchi J. et al. Comparative evaluation of four urinary tubular dysfunction markers, with special references to the effects of aging and correction for creatinine concentration// Toxicol Lett. — 2003. — V. 143, N 3 — Р. 279−90.
  59. Argirov M. et al. Acute interstitial nephritis associated with moxifloxacin use// Clin. Ther. — 2005. — V. 27, N 8. — Р. 1260−3.
  60. Лукьянова Е.М. Нефротоксичность антибиотиков у новорожденных // Качественная клиническая практика. — 2002. — № 2.
  61. Khoory B.J. et al. [Aminoglycosides, risk factors and neonatal kidney] // Pediatr. Med. Chir. — 1996. — V. 18, N 5. — Р. 495−499.
  62. Giapros V.I. et al. Renal function in premature infants during aminoglycoside therapy // Pediatr. Nephrol. — 1995. — V. 9, N 2. — Р. 163−166.
  63. Boldt J. et al. Kidney-specific proteins in elderly patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass // Anesth. Analg. — 2003. -V. 97, N 6. — Р. 1582−9.
  64. Devarajan P. et al. Proteomic identification of early biomarkers of acute kidney injury after cardiac surgery in children // Am. J. Kidney Dis. — 2010. — V . 56, N 4. — Р. 632−642.
  65. Everaert K. et al. Urinary plasma protein patterns in acute prostatitis // Clin. Chem. Lab. Med. — 2003. — V. 41, N 1. -Р. 79−84.
  66. Ye P. et al. Effect of xuezhikang on alpha1− and beta2-microglobulin in patients with essential hypertension // J. Hum. Hypertens. — 2009. — V. 23, N 1. — Р. 72−74.
  67. Jain S. et al. Proteomic analysis of urinary protein markers for accurate prediction of diabetic kidney disorder// J. Assoc. Physicians India. — 2005. — V. 53. — P. 513−520.
  68. Hong C.Y., Chia K.S. Markers of diabetic nephropathy// J. Diabetes Complications. — 1998. — V. 12, N 1. — P. 43−60.
  69. Иванов И.Г. Роль дисфункции эндотелия в развитии поражения почек у больных с хронической сердечной недостаточностью: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.04 / И.Г. Иванов; Санкт-петербургский государственный университет. — Санкт-Петербург, 2010. — 18 с.

Сведения об авторах

Серченя Татьяна Сергеевна

Cт.науч.сотр., к.х.н.

Институт биоорганической химии НАН Беларуси

220141, Минск, ул. акад. Купревича, 5/2

тел. (017) 263 7275, моб. (029) 605 6693

факс (017) 267 8761

эл.почта: serchenya@iboch.bas-net.by, serchenya@tut.by

Свиридов Олег Васильевич

Зав. лабораторией химии белковых гормонов, д.х.н.

Институт биоорганической химии НАН Беларуси

220141, Минск, ул. акад. Купревича, 5/2

тел. (017) 263 7186, моб. (029) 641 8809

эл.почта: sviridov@iboch.bas-net.by, olegsvir@yandex.ru

 

 

 

Журнал «Лечебное дело» № 4 за 2011 год

БЕЗОПАСНОСТЬ ДОЛГОВРЕМЕННОЙ ТЕРАПИИ

ИНГИБИТОРАМИ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ

Силивончик Н.Н., БелМАПО

                Ингибиторы протонной помпы (ИПП) занимают важное место в клинической медицине и применяются в различных режимах — курсами, по требованию и длительно. Долговременный прием ИПП всегда привлекал и привлекает внимание в плане безопасности. К настоящему времени накоплен огромный опыт их применения, выполнено множество исследований, что позволило сформировать представление о проблеме.

Показания для долговременного приема ингибиторов протонной помпы

Фокус долговременной антисекреторной терапии в настоящее время сместился от язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в сторону гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Основными современными показаниями к длительному приему ИПП являются профилактика рецидивов тяжелой ГЭРБ и НПВП-гастропатии. Пациенты, страдающие язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, у которых эрадикация инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) не была успешной или по объективным причинам не могла быть проведена, при тяжелом течении заболевания также вынуждены получать постоянную противорецидивную терапию ИПП. Известные исследования безопасности ИПП при данных состояниях имели протяженность от 1 года до 10 лет.

Основные обсуждаемые вопросы в рамках проблемы долговременного приема ингибиторов протонной помпы

  • Общий риск побочных эффектов
  • Гипергастринемия и риск развития карциноидов желудка
  • Влияние на слизистую оболочку желудка у неинфицированных H. pylori (риск атрофии, рака)
  • Влияние на слизистую оболочку желудка у инфицированных H. pylori (риск атрофии, рака)
  • Фундальные полипы и риск малигнизации
  • Опасность маскировать симптомы рака желудка и пищевода
  • Инфекция Clostridium difficile и риск псевдомембранозного колита
  • Риск внебольничной пневмонии
  • Риск нозокомиальной пневмонии
  • Риск избыточного бактериального роста
  • Риск остеопении, остеопороза и переломов костей
  • Риск дефицита витамина В12
  • Риск дефицита железа
  • Риск колоректального рака
  • Печеночный метаболизм и лекарственное взаимодействие
  • Биодоступность и местные эффекты
  • Безопасность применения у детей

Общий риск побочных эффектов

При выраженной эффективности ИПП оказались весьма безопасными [15]. Наиболее частые побочные эффекты являются мягкими, а клинические эффекты редкими [8]. Согласно сводным данным B.R. Thompson и соавт. (2010) риск легких побочных эффектов ИПП составляет 1−3%, частота отмены препаратов в клинических испытаниях 1−2%, нет достоверных различий межу препаратами ИПП [35]. Риск симптоматических побочных эффектов в ряде исследований сравним с плацебо: головная боль — 1,3−2,4%, диарея — 1,9−4,1%, тошнота — 0,15−0,9−2,6%, сыпь — 1,1%, зуд — 0,5%/ Относительно серьезных побочных эффектов имеются единичные сообщения (интерстициальный нефрит, гепатит).

Гипергастринемия и риск развития карциноидов желудка

Гастрин продуцируется G-клетками антрального отдела желудка и является одним из главных стимулирующих регуляторов секреции желудочной кислоты. Нормальное содержание гастрина в крови находится ниже уровня 150 пг/мл. Эффекты гастрина осуществляются двумя путями: 1) прямо на париетальную клетку и 2) через энерохромаффино-подобные клетки (ECL-клетки). Гипергастринемия является физиологическим ответом на уменьшение количества кислоты в желудке. Очень высокий уровень гастрина (более 400 пг/мл) характерен для синдрома Zollinger-Ellison, а также гастрита с тяжелой атрофией, когда тело желудка в значительной степени или полностью лишено секретирующих кислоту париетальных клеток, в ответ на что антральные G-клетки секретируют повышенное количество бесполезного гастрина.

Хроническое применение ИПП, приводящее к уменьшению кислотопродукции, типично ассоциируется с легким повышением уровня гастрина (200−400 пг/мл), а у 1% в год развивается выраженная гипергастринемия (> 400 пг/мл). Высокая гипергастринемия намного чаще развивается у пациентов с инфекцией H. pylori [11]. Значимых различий между препаратами ИПП в отношении гастрина нет [35]. Гипергастринемия в условиях применения ИПП приводит к повышенной стимуляции ECL-клеток и их гиперплазии, которая потенциально может явиться начальным этапом образования аггрегатов ECL-клеток (микрокарциноидов и карциноидов) [11]. Имеются сообщения о развитии карциноидов на фоне ИПП в эксперименте у крыс женского пола. Вместе с тем на фоне реального клинического применения ИПП у пациентов не было отмечено ECL-клеточной дисплазии, карциноидов или неоплазмы: сделано заключение о том, что риск карциноидов низкий вплоть до его отсутствия [9]. Так, в группе из 1326 пациентов, получавших различные дозы эзомепразола (6−12 месяцев), с серийными биопсиями в финале простая микронодулярная гиперплазия была зарегистрирована в 5−12%. D. Y. Graham и соавт. (2008) констатировали, что после 20 лет использования ИПП миллионами пациентов во всем мире карциноиды желудка, ассоциированные с приемом ИПП, не были документированы [11].

Влияние на слизистую оболочку у лиц, неинфицированных H. pylori (риск атрофии, рака)

Доказано, что ИПП у пациентов в отсутствие инфекции H. pylori не усиливают предшествующий гастрит, не являются причиной атрофического гастрита [23, 35]. Вместе с тем у лиц с хорошим ответом на ИПП на фоне высокого желудочного рН возможно развитие избыточного бактериального роста в желудке и последующей атрофии слизистой оболочки желудка, однако риск атрофии низкий [11].

Около ¼ потребителей ИПП имеют уровень гастрина 200−400 пг/мл. Выраженная гипергастринемия у потребителей ИПП идентифицирует пациентов с желудочной атрофией (у неинфицированных H. pylori потребителей ИПП атрофия — явление очень редкое), а определение гастрина позволяет идентифицировать ее риск [11].

Основные положения в рамках данного вопроса формулируются следующим образом:

  • риск развития рака желудка, который ассоциируется с тяжелым атрофическим гастритом, в группе пациентов, не инфицированных H. pylori, крайне низкий;
  • у пациентов, получающих ИПП, стоит регулярно контролировать уровень гастрина (например, 1 раз в 5 лет);
  • такие пациенты должны избегать других потенциальных факторов риска, вызывающих атрофию слизистой оболочки желудка, дефицит витамина В12, возможный риск переломов, внебольничной пневмонии и псевдомембранозного колита [11].

Влияние на слизистую оболочку у инфицированных H. pylori пациентов

У инфицированных H. pylori лиц развивается воспаление в антральном отделе и теле желудка, атрофия и метаплазия [19]. Установлено, что применение ИПП на фоне инфекции H. pylori ассоциируется с прогрессированием хронического гастрита со смещением воспаления в желудке с преимущественно антрального отдела в преимущественно фундальный [23, 25, 39]. Это смещение обусловлено тем, что на фоне ИПП происходит изменение (повышение) рН желудка, что заставляет H. pylori смещаться в тело желудка, так как для жизни и репликации H. pylori требуется определенная среда: репликация H. pylori происходит только при рН 6−8 H. pylori, H. pylori погибает при рН ниже 4 и выше 8 и способен выживать, но не реплицироваться при рН 4−6 — (D. Scott et. al. The life and death of Helicobacter pylori, 1998) [29]. Общий итог — использование ИПП у лиц, инфицированных H. pylori, ассоциируется с повышенным риском развития воспаления и атрофии тела желудка [11].

Атрофический гастрит рассматривается в свете проблемы канцерогенеза: известно, что тяжелый атрофический гастрит может прогрессировать через кишечную метаплазию и последующую дисплазию в рак желудка («каскад Correy» [2]. Это стало основанием для заключения, что H. pylori-позитивным лицам, являющимся кандидатами на долговременную антисекреторную терапию, должна быть проведена эрадикация инфекции.

Стоит заметить, что использование ИПП ассоциируется с уменьшением массы H. pylori, так что результаты тестов на H. pylori (морфологического, быстрого уреазного, культурального, дыхательного, определение антигена в кале) могут быть неправильными (негативными) [12]. Так, на основании морфологических исследований M. Stolte и B. Bethke (1990) сообщают, что H. pylori не определялся у 34% из 154 потребителей ИПП в антральном отделе или теле желудка, отсутствовал в антральном отделе и был снижен в теле у 31% и был снижен в обоих отделах у 35% [32].

Действующее соглашение европейской группы (Maastricht III, 2006) констатирует [24]:

  • глубокая супрессия кислотопродукции оказывает влияние на картину и локализацию гастрита с преобладанием гастрита тела;
  • глубокая супрессия кислотопродукции ИПП на фоне H. pylori-ассоциированного фундального гастрита может усиливать потерю

специализированных желез, приводящую к атрофическому гастриту и потенциально к раку желудка;

  • у пациентов с рефлюкс-эзофагитом при планируемой долговременной

кислотосупрессивной терапии эрадикация H. pylori снижает воспаление и активность гастрита и вызывает реверсию гастрита.

Соглашение (Maastricht III, 2006) диктует необходимость тестирования на H. pylori пациентов, подлежащих долговременной поддерживающей терапии ИПП.

Риск развития рака желудка у пациентов с атрофией находится в рамках 500−1000 на 100000 лет. Максимальная частота рака желудка у инфицированных H. pylori лиц, являющихся потребителями ИПП, составляет 1 случай на 10000 — это невозможно отделить от частоты «натуральных случаев» H. pylori-ассоциированного рака желудка. Эрадикация H. pylori заметно уменьшает риск рака желудка — без инфекции H. pylori риск атрофии очень мал [12].

Фундальные полипы

Прием ИПП ассоциируется с гиперплазией париетальных клеток и четырехкратным повышением частоты фундальных полипов [16]. Фундальные полипы были впервые описаны в 1970 г. немецким потологом K. Eister [7].

По мнению одного из наиболее авторитетных исследователей проблемы D. Y. Graham опытный морфолог может определить, что пациент, неинфицированный H. pylori, является хроническим потребителем ИПП: в микропрепарате главные железы, которые в норме выглядят трубочками с париетальными, главными и слизеобразующими клетками, становятся дилатированными, париетальные клетки — более высокими и отмечается их протрузия в просвет расширенных желез. Часть расширенных желез с нарушением опорожнения секрета париетальных и главных клеток приобретает черты кист [11]. В итоге поверхность слизистой становится неровной, измененные железы, имеющие вид кист, становятся видимыми эндоскописту, который определяет их как фундальные железистые полипы.

Фундальные полипы отмечаются только в отсутствие инфекции H. pylori [11], характеризуются доброкачественностью — низким риском дисплазии и отсутствием риска канцерогенеза, обратимостью после отмены ИПП [31, 35]. Так, по данным D.Y. Graham и соавт. в одном исследовании 6052 пациентов с фундальными полипами только 1 полип был с признаками дисплазии легкой степени, в другом исследовании 107 хронических потребителей ИПП с фундальными полипами только 1 полип был с признаками дисплазии легкой степени, а тело желудка полностью свободно от воспаления [11].

Возможность маскировать симптомы рака желудка

Ингибиторы протонной помпы могут маскировать симптомы раннего рака желудка, так как способствую заживлению злокачественных язв желудка и уменьшают клинические симптомы [1, 20]. Согласно данным Национального регистра Великобритании (17936 пациентов, которым прописывались ИПП в период 1993—1996 гг.) на фоне ИПП увеличивалась смертность от рака пищевода и желудка, причем преимущественно в течение первого года — объяснением этому является прописывание ИПП пациентам без предварительного эндоскопического исследования, что приводило к уменьшению симптомов и несвоевременному установлению правильного диагноза [1].

Нет доказательств того, что ИПП увеличивают выживаемость больных раком желудка. Относительно Н2-гистаминоблокаторов имеются данные, что препараты увеличивают выживаемость больных раком желудка, а также других локализаций благодаря нескольким механизмам, в первую очередь иммунным — способности усиливать естественную активность лимфокин-активированных клеток-киллеров против рака (тумор-инфильтрирующих лимфоцитов) [34].

Риск инфекции Clostridium difficile

Развитие заболеваний, ассоциированных с инфекцией Clostridium difficile, прежде всего псевдомембранозного колита, связано с факторами риска, и ведущее место среди фармакологических препаратов отводится антибиотикам — клиндамицину, пенициллинам, цефалоспоринам и фторхинолонам. Риск ИПП связан со снижением барьерных свойств желудочного сока при проглатывании спор Clostridium difficile, что увеличивает вероятность колонизации толстой кишки. По данным S. Dial и соавт. относительный риск развития Clostridium difficile-ассоциированных заболеваний на фоне ИПП у стационарных пациентов составляет 1,6 (95% CI 1,3−2,0) и выше у амбулаторных — 2,9 (95% CI 2,4−3,4) [4, 5].

Внебольничная пневмония

Прием ИПП ассоциируется с повышенной колонизацией желудка аэробной микрофлорой, что у потребителей ИПП может сопровождаться легочной микроаспирацией и колонизацией легких. Хотя в целом для внебольничной пневомонии риск ИПП считается установленным, имеющиеся доказательства не совсем однозначные. Так, по данным S. E. Gulmez и соавт. относительный риск развития внебольничной пневмонии в период настоящего приема ИПП составляет 1,89 (95% CI 1,36−2,62), при приеме в прошлом — 1,89 (95% CI 1,36−2,62) [13]. В другом исследовании показаны различные риски пневмонии в зависимости от длительности приема ИПП: до 2-х дней OR = 6,53 (95% CI 3,95−10,80), до 7 дней OR = 3,79 (95% CI 2,65−5,42), до 14 дней OR = 3,21 (95% CI 2,46−4,18), но долговременный прием ИПП сопровождался повышенным риском [28].

Другие (нозокомиальная пневмония, остеопения, остеопороз и риск переломов костей, избыточный бактериальный рост, дефицит витамина В12 и железа, риск колоректального рака)

Хотя в отдельных исследованиях получены данные о повышенных рисках данных состояний на фоне ИПП, однако большинство исследователей и экспертов этого не поддерживают из-за отсутствия надлежащих доказательств либо клинического значения выявляемых нарушений. Так, в отличие от внебольничной ИПП не повышают риск нозокомиальной пневмонии, а риск пневмонии на фоне назогастрального зонда даже снижается, вероятно, за счет уменьшения риска желудочной аспирации [42]. Высокие дозы ИПП могут уменьшать всасывание железа, однако этот эффект мал и не ассоциируется с повышением риска дефицита железа и железодецифитной анемии [30].

В исследованиях установлено воздействие ИПП на интестинальную микрофлору, однако не показано развитие клинически значимых побочных эффектов, характерны для синдрома избыточного бактериальногороста [3, 40].

Отдельные авторы допускают значения приема ИПП при наличии дополнительных отягощающих обстоятельств: например, возможность развития дефицита витамина В12 на фоне приема ИПП, снижающих активность пепсина в отношении высвобождения витамина В12 из пищи, рассматривается у стариков и у лиц с синдромом Zollinger-Ellison, которые получают высокие дозы ИПП длительно [41].

Печеночный метаболизм и лекарственное взаимодействие

Элиминация всех ИПП осуществляется путем оксидации ферментами цитохром Р450, преимущественно CYP2C19 и CYP3А4, и может влиять на метаболизм лекарств как ИПП, так и других совместно применяемых лекарств [14]. Степень метаболизма CYP2C19 у препаратов ИПП различается: метаболизм наиболее выражен у омепразола и эзомепразола и менее — у пантопразола и ланзопразола; элиминация рабепразола в наименьшей мере связана с CYP2C19 и осуществляется преимущественно неэнзимными путями [22]. Генетический полиморфизм CYP2C19 приводит к значимой фенотипической вариантности активности изоэнзимов и метаболизма лекарств, что может стать причиной значительной вариабельности антисекреторной активности ИПП [38].

Лекарственное взаимодействие рассматривается в контексте печеночного метаболизма лекарств. Побочные эффекты лекарств могут быть результатом индукции (снижение терапевтического эффекта) или ингибирования (повышение токсичности путем эксцессивного эффекта) элиминации лекарств [6]. В частности в плане лекарственного взаимодействия внимание уделяется проблеме совместного применения клопидогреля и ИПП — назначение последних предписывается существующими рекомендациями для уменьшения риска кровотечений, ассоциирующегося с антитромбоцитарной терапинй. Клопидогрель является пролекарством, которое требует печеночной биотрансформации до активной формы в ходе двухступенчатого процесса, который зависит от ферментов CYP2C19 и CYP3А4. Сведения о взаимодействии клопидогреля и ИПП противоречивы. Более ранними исследованиями были получены данные о снижении эффектов клопидогреля на фоне приема ИПП и увеличении кардиоваскулярных осложнений, например, окклюзии коронарных стентов, инфаркта миокарда и мозга, смертельных исходов [17, 37]. В итоге появились предостережения в отношении приема ИПП на фоне клопидогреля. Вместе с тем результаты последних крупных исследований не показали значимого взаимодействия, приводящего к выраженному снижению активности клопидогреля, а весомость доказательств получилась недостаточной — различия получены не во всех исследованиях, относительный риск оказался небольшим и частично мог быть обусловлен методическими причинами [8, 33, 36].

Биодоступность и метаболизм некоторых других лекарств

Ингибиторы протонной помпы путем повышения интрагастрального рН уменьшают всасывание и биодоступность ряда других лекарств, что приводит к уменьшению их всасывания (кетоконазол, итраконазол), а также снижают местные эффекты препаратов, требующие для их проявления кислой среды, например, сукральфата [35].

Ингибиторы протонной помпы могут модифицировать фармакодинамику некоторых лекарств путем нарушения интестинального «первого прохождения» или печеночного метаболизма, например, антагонистов витамина К [21].

Безопасность применения у детей

Ингибиторы протонной помпы имеют ограничения применения у детей — инструкции по применению включают детский возраст в качестве противопоказания в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности их применения). Невзирая не это к настоящему времени накоплен опыт применения и выполнены исследования ИПП у детей разного возраста — новорожденных, недоношенных, детей от 1 до 12 месяцев, от 1 до 5, от 6 до 11 лет, подростков, в том числе с применением высоких доз (1−1,2 мг/кг) [10, 18, 26, 43]. Однако безопасность долговременного приема ИПП у детей пока в достаточной мере не изучена.

Заключение

Анализ литературных данных и опыт применения ИПП показывают их достаточную безопасность. Не смотря на некоторые проблемы, связанные с подавлением кислотопродукции на фоне ИПП, изучаются возможности еще более полного ее контроля. Известно, что ИПП, являясь пролекарствами, обладают отсроченным началом действия. В настоящее время разрабатывается новая фармакологическая группа — acid pump antagonists (ARAs) — препараты с химически опосредованным всасыванием, не требующим активации и поэтому быстрым эффектом [27].

Вместе с тем ИПП, как и всех другие лекарства, должны применяться по установленным показаниям, особенно при долговременных режимах.

Литература

  1. Bateman D.N., Colin-Jones D., Hartz S et al.; SURVEIL (Study of Undetected Reactions, Vigilance Enquiry into Links) Group. Mortality study of 18000 patients treated with omepazole // Gut. — 2003. — Vol. 52. — P. 942−946.
  2. Correa P. Chronic gastritis: clinical-pathological classification // Am. J. Gastroenterol. — 1988. — Vol. 83. — P. 504−509.
  3. Dial M.S. Proton pump inhibitor use and enteric infections // Am. J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 104 (Suppl. 2). — S10-S16.
  4. Dial S., Delaney J.A., Barkun A.N., Suissa S. Use of gastric acidsupressive agents and the risk factor for Clostridium difficile-associated disease // JAMA. — 2005. — Vol. 294. — P. 2989—2995.
  5. Dial S., Kezouh A., Dascal A. et al. Patterns of antibiotic use and risk of hospital admission because of Clostridium difficile infection // CMAJ. — 2008. — Vol. 179. — P. 767−772.
  6. Dresser G.K., Bailey D.G. A basic conceptual and practical overview of interactions with highly prescribed drugs // Can. J. Clin. Pharmacol. — 2002. — Vol. 9. — P. 191−198.
  7. Eister K. Hystologic classification of gastric polips // Curr. Top. Pathol. — 1976. — Vol. 63. — P. 77−93.
  8. Esplugues J.V., Marti-Cabrera M. Safety and interactions of proton pump inhibitirs: lissons learned in millions of patients // Gastroenterol. Heptol. — 2010. — Vol. 33 (Suppl. 1). — P. 15−21.ж].
  9. Genta R.M., Rindi G., Fiocca R. et al. Effects of 6−12− months of esomeprazole treatment on the gastric mucosa // Am. J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 98. — P. 1257—1265.
  10. Gold B.D., Gunasekaran T., Tolia V. et al. Safety and symptom improvement with esomeprazole in adolescents with gastroesophageal reflux disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2007. — Vol.45. — P. 520−529.
  11. Graham D.Y., Genta R.M. Long term proton inhibitor use and gastrointestinal cancer // Curr. Gastroenterol. Rep. — 1008. — Vol. 10. — P. 543−547.
  12. Graham D.Y., Uemura N. Natural history of gastric cancer after Helicobacter eradication in Japan: after endoscopic resection, after treatment of the general population, and naturally // Helicobacter. — 1006. — Vol. 11. — P. 139−143.
  13. Gulmez S. E., Holm A., Frederiksen H. et al. Use of proton pump inhibitors and the risk of community-acquired pneumania; a population-based case-control study // Arch. Intern. Med. — 2007. — Vol. 167. — P. 950−955.
  14. Hamphries T.J., Merritt G.J. Review article: drug interactions with agents used to treat acid-related diseases // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1999. — Vol. 13 (Suppl. 3). — P. 18−26].
  15. Horn J. Review article: relationship between the metabolism and efficacy of proton pump inhibitors — focus on rabeprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 20 (Suppl. 6). — P. 11−19.
  16. Jalving M., Koornstra J.J., Wesseling J. et al. Increased risk of fundic glands during long-term proton pump inhibitor therapy // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2006. — Vol. 24. — P. 1341—1346.
  17. Juurlink D. N., Gomes T., Ko D.T. et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel // CMAJ. — 2009. — Vol. 180. — P. 713−718
  18. Kierkus J., Furmaga-Jablonska W., Surllivan J.E. et al. Pharmacodynamics and safety of pantoprazole in neonates, preterm infants, and infants aged 1 through 11 months with a clinical diagnosis of gastroesophageal reflux disease // Dig. Dis. Sci. — 2011. — Vol. 56. — P. 425−434.
  19. Kuipers E.J., Uyterlinde A.M., Petia A.S. et al. Ling-term sequelae of Helicobacter pylori gastritis // Lancet. — 1995. — Vol. 345. — P. 1525—1528.
  20. La Vecchia C., Tavani A. A review of epidemiological studies on cancer in relation to the use of antiulcer drugs // Eur. J. Cancer Prev. — 2002. — Vol. 11. — P. 117−123.
  21. Labenz J., Petersen K.U., Rosch W., Koelz H.R. A summary of Food and Drug Administration-reported adverse events and drug interactions occurring during therapy with omeparazole, lansoprazole and pantoprazole // Aliment. Pharmacol. — 2003. — Vol. 17. — P. 1015—1019.
  22. Lim P.W., Goh K.L., Wong B.C. CYP2C19 genotype and the PPIs-locus on rabeprazole // J. Gastroenterol. Heptol. — 2005. — Vol. 20 (Suppl.). — S22-S28
  23. Lundell L., Havu N., Miettinen P. et al. Changes of gastric mucosal architecture during long-term omeprazole therapy: results of a randomized clinical trial // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2006. — Vol. 23. — P. 639−647.
  24. Malfertheiner P., F. Megraud, C. O’Morain et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection — The Maastricht III Consensus report // http: // gut.bmj.com (Published Online First 14 December 2006).
  25. Moayyedi P., Wason C., Peacock R. et al. Changing patterns of Helicobacter pylori gastritis in ljng-standong acid suppression // Helicobacter. — 2000. — Vol. 5. — P. 206−214.
  26. Omari T., Davidson G., Bondarov P. Et al. Pharmacokinetics and acid-supressive effects of esomeprazole in infants 1−24 months old with symptoms of gastroesophageal reflux disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2007. — V0l. 45. — P. 530−537.
  27. Sachs G., Shin J.M., Vagin O. et al. The gastriс H,K ATP as a drug target: past, present and future // J. Clin. Gastoenterol. — 2007. — Vol. 41 (Suppl. 2). — S226-S242
  28. Sarcar M., Hennessy S., Yang Y.X. Proton-pump inhibitor use and the risk for community-acquired pneumonia // Ann. Intern. Med. — 2008. — Vol. 149. — P. 391−198.
  29. Scott D., Weeks D., Melchers K., Sachs G. The life and death of Helicobacter pylori // Gut. — 1998. — Vol. 1. — S56-S60.
  30. Sharma V.R., Brannon M.A., Carloss E.A. Effect of omeprazole on oral iron replacement in patienrs with iron deficience anemia // South. Med. J. — 2004. — Vol. 97. — P. 887−889.
  31. Stolte M. Fundic glands polips: a rare, innocuous, and reversible disturbance //Curr. Top. Pathol. — 1976. — Vol. 63. — P. 77−93.
  32. Stolte M., Bethke B. Elimination of Helicobacter pylori under treatment with omeprazole // Z. Gastroenterol. — 1990. — Vol. 28. — P. 271−274.
  33. Tan V.P., Yan B.P., Hunt R.H., Wong B.C.V. Proton pump inhibitor and clopidogrel interaction: the case for watchful waiting // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 25. — P. 1342—13470;
  34. Tennesen H., Knigge U., Bulow et al. Effect of cimetidine on survival after gastric cancer // Lancet. — 1988. — Vol. 2. — P. 990−992].
  35. Thompson A.B.R., Sauve M.D., Kassam N., Kamitakahara H. Safety of the long-term use of proton pump inhibitirs // World. J. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 16. — P. 2323—2330.
  36. Tran M., Tafreshi J., Pai R.G. Review article: combination of clopidogrel and proton pump inhibitors: implications for clinicians // J. Cadiovasc. Pharmacol. — 2010. — Vol. 15. — P. 326−337.
  37. Trenk D. Proton pump inhibitors for prevention of bleeding episodes in cardiac patients with dual antiplatelet therapy — between Scylla and Charibdis? // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 2009. — Vol. 47. — P. 1−10.
  38. Tytgat G.N.J. Shortcomings of the first-generation proton pump inhibitors // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2001. — Vol. 13 (Suppl. 1). — S29-S33].
  39. Uemura N., Okamoto S., Yamamoto S. et al. Changes in Helicobacter pylori-indiced gastritis in the antrum and corpus during long-term acid-supressive treatment in Japan // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2000. — Vol. 14. — P. 1345—1352.
  40. Vakil N. Acid inhibition and infections outside the gastrointestinal tract // Am. J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 104 (Suppl. 2). — S17-S20].
  41. Wolters M., Strjhle A., Hahn A. Cobalamin: a critical vitamin in the ekderly // Prev. Med. — 2004. — Vol. 39. — P. 1256—1266.
  42. Yamanaka Y., Mammoto T., Kita T., Kishi Y. A study of 13 patients with gastric tube in place after esophageal resection: use of omeprazole to decrease gastric acidity and volume // J. Clin. Anesth. — 2001. — Vol. — 13. — P. 370−373.
  43. Zhao J., Li J., Hamer-Maansson J.E. et al. Pharmacokinetic properties of esomeprazole in children aged 1 to 11 years with symptoms of gastroesophageal reflux disease: a randomized, open-label study // Clin. Ther. — 2006. — Vol.28. — P. 1868—1876.

 

БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА-КОНОВАЛОВА:

ОСОБЕННОСТИ ДЕБЮТА И ДИАГНОСТИКИ

О.А. Жигальцова1, Н.Н. Силивончик1, С.А. Лихачев2, Е.И. Адаменко3,

В.И. Адамович4, Д.Д. Афанасьева4, В.В. Валуевич5, И.В. Гайсенок6, Ю.В. Горгун1, И.А. Дергачева7, А.М. Жигальцов8, Е.Г. Малаева9, Т.В. Малая10, Н.В. Медведник11, И.В. Плешко2, Е.А. Придыбайло12, Г.Д. Ситник2, А.Г. Сосновский13, В.Р. Тимашова14, Н.Х. Тишко15, В.М. Цыркунов8, Н.А. Шульга16, О.А. Юдина17, Т.Н. Якубчик8

ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования»1, ГУ «РНПЦ неврологии и нейрохирургии»2, УО «Белорусский государственный медицинский университет»3, УЗ «Могилевский областной диагностический центр»4, 432 главный военный клинический медицинский центр вооруженных сил Республики Беларусь5, УЗ «Минский консультационно-диагностический центр»6, УЗ «1-я городская клиническая больница г. Минска»7, УО «Гродненский государственный медицинский университет»8, УО «Гомельский государственный медицинский университет»9, УЗ «6-я городская клиническая больница г. Минска»10, УЗ «Могилевская областная больница»11, УЗ «Борисовская ЦРБ»12, УЗ «Минская областная клиническая больница»13, УЗ «Гомельская областная клиническая больница»14, УЗ «Минская центральная районная больница» Колодищанская амбулатория 15, УЗ «9-я городская клиническая больница г. Минска»16, УЗ «Городское патологоанатомическое бюро г. Минска»17

Целью исследования явилось выявление особенностей манифестации болезни Вильсона-Коновалова. Проанализировано 70 случаев болезни Вильсона-Коновалова (35 мужчин и 35 женщин). Установлено, что манифестация болезни Вильсона-Коновалова наблюдалось в возрасте от 5 до 49 лет (Ме = 24). Начало болезни Вильсона-Коновалова полиморфно. Наиболее частые симптомы дебюта — неврологические и психические расстройства (69%). Период времени от момента манифестации до установления диагноза в некоторых случаях достигал 24 лет. У всех пациентов выявлены признаки поражения печени: цирроза — у 41 (59%), хронического гепатита — у 29 (41%). Для диагностики заболевания необходимо учитывать комплекс лабораторных и клинических данных.

Ключевые слова: болезнь Вильсона-Коновалова, заболевания печени

Болезнь Вильсона-Коновалова — наследственное расстройство метаболизма меди, приводящее к накоплению меди в печени, других органах и их повреждению. Заболевание обусловлено мутацией ATP7B гена 13-й хромосомы, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Распространенность болезни Вильсона-Коновалова в мире составляет 1:30 000. Гетерозиготное носительство дефектных генов встречается с частотой 1:100 — 1:200. По расчетным данным в Республике Беларусь можно ожидать около 300 — 350 случаев заболевания. В настоящее время известно более 300 вариантов мутаций ATP7B. В Европе наиболее распространенной мутацией является замещение аминокислоты гистидин на глютамин (H1069Q). В Беларуси H1069Q встречается в 63% мутантных аллелей [1, 8].

Заболевание начинает развиваться в молодом возрасте. В большинстве случаев появление первых симптомов наблюдается в возрасте от 5 до 35 лет. Клиническая картина отличается широким полиморфизмом и часто неспецифична, это приводит к позднему распознаванию заболевания — в среднем спустя 10 лет после появления первых симптомов. Типичными проявлениями являются поражение печени, нервной системы, глаз, возможны психические расстройства, гемолитическая анемия, нарушения со стороны эндокринной, половой систем и других органов. Поражение основного депо меди — печени — проявляется гепатомегалией, повышением активности трансаминаз, стеатозом печени, хроническим гепатитом, циррозом, фульминантной печеночной недостаточностью, но может иметь бессимптомное течение. Согласно рекомендациям Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD), болезнь Вильсона-Коновалова должна быть исключена у всех пациентов в возрасте от 3 до 45 лет с поражением печени неясной этиологии [3 – 5, 13].

Цель исследования: выявить особенности манифестации болезни Вильсона-Коновалова.

Материал и методы. Изучено 70 случаев болезни Вильсона-Коновалова: обследовано 59 пациентов (31 мужчина и 28 женщин в возрасте от 18 до 55 лет, медиана (Ме) = 31) и проанализировано 11 секционных случаев (4 мужчин и 7 женщин в возрасте от 17 до 63 лет, Ме = 24). Проведен анализ клинических симптомов и возраста начала заболевания, времени его распознавания и обстоятельств диагностики, оценка базовых для болезни Вильсона-Коновалова лабораторных тестов. Результаты обработаны методами непараметрической статистики (минимальные и максимальные значения — Min и Max, Ме) с использованием пакета программ Statistica 6.0.

Результаты и обсуждение. Появление первых признаков болезни Вильсона-Коновалова наблюдалось в возрасте от 5 до 49 лет (Ме=24). Наиболее частые симптомы манифестации и причины обращения пациентов за медицинской помощью приведены в таблице 1 (у большинства пациентов наблюдалось сочетание одного или нескольких симптомов).

Как видно из таблицы 1, наиболее частыми начальными проявлениями болезни Вильсона-Коновалова были признаки поражения нервной системы: неврологические и психические нарушения присутствовали у 42 (60 %) пациентов. Изолированная абдоминальная форма дебюта наблюдалась у 28 (40 %). Неврологические расстройства были представлены, главным образом, экстрапирамидными симптомами. Их появления объясняется отложением меди в базальных ганглиях головного мозга и токсическим ее влиянием. Нарушения психической сферы выражались аффективными расстройствами, изменением поведения, затруднением в усвоении нового материала, снижением памяти, внимания, способности к концентрации. В единичных случаях в дебюте заболевания присутствовали снижение аппетита, повышение температуры тела, пигментация кожи, кожный зуд, олигобрадикинезия, гипомимия, двоение в глазах, снижение работоспособности, головокружение. Интересен факт, что у 13 (19 %) пациентов появлению первых симптомов заболевания предшествовали травма (переломы костей конечностей, черепно-мозговая травма) или психо-эмоциональный стресс.

Не всегда первые признаки болезни Вильсона-Коновалова, даже такие как желтушность кожи и склер, увеличение живота в объеме, дисменорея, аменорея, некоторые двигательные нарушения, заставляли пациентов обращаться за медицинской помощью.

Типичные клинические симптомы болезни Вильсона-Коновалова у ряда пациентов отсутствовали или не были выраженными, и заболевание обнаруживалось случайно. Некоторые ситуации выявления болезни Вильсона-Коновалова представлены в таблице 2.

Так, пациент 15 лет, после обморока в школе обследован амбулаторно, эндоскопически обнаружены изменения в желудке, и на протяжении года осуществлялось наблюдение по поводу хронического гастрита; при биохимическом исследовании крови неоднократно регистрировалось повышение активности щелочной фосфатазы; углубленное обследование, включавшее биопсию печени, выявило цирроз; с целью уточнения причины тяжелого поражения печени проведено исследование показателей обмена меди. В другом случае обморок произошел во время срочной службы в армии, при стационарном обследовании выявлен хронический гепатит; в ходе уточнения его этиологии установлено нарушение обмена меди. У двоих пациентов во время прохождения призывной комиссии отмечена иктеричность склер и невыраженный тремор кистей у одного из них, что стало причиной обследования. Ранее считавший себя здоровым, пациент 21 года госпитализирован в связи с черепно-мозговой травмой; в стационаре впервые развились и быстро прогрессировали экстрапирамидные симптомы; диагноз был установлен после осмотра окулистом, обнаружившим кольца Кайзера-Флейшера. Еще один пациент, прежде не имевший жалоб со стороны органов желудочно-кишечного тракта, неврологических и психических расстройств, обратился в поликлинику по поводу острого воспалительного заболевания глаза; находкой окулиста стали кольца Кайзера-Флейшера. У другого пациента с детского возраста отмечались замедление речи и тремор при волнении; в 27 лет при прохождении водительской комиссии врачом-неврологом были зафиксированы неустойчивость в позе Ромберга и тремор кистей, заподозрена болезнь Вильсона-Коновалова; пациент направлен к окулисту, обнаружены кольца Кайзера-Флейшера. В одном из случаев тремор верхних конечностей развился в 33-летнем возрасте, в течение нескольких месяцев пациент не обращался за медицинской помощью, хотя было известно, что его родной брат страдает болезнью Вильсона-Коновалова; при профосмотре назначено обследование, установлен диагноз болезни Вильсона-Коновалова.

Период времени от момента появления первых симптомов, которые могли быть проявлением болезни Вильсона-Коновалова, до установления диагноза у большинства пациентов не превышал 4 года, однако в некоторых случаях был более продолжительным (Max 24 года). Болезнь Вильсона-Коновалова у 9 пациентов с экстрапирамидными симптомами была заподозрена сразу. Первоочередное предположение о возможном наследственном заболевании возникло у двух пациентов с изолированным поражением печени (оба с циррозом печени, у одного из них заболевание носило фульминантный характер с летальным исходом), еще в двух случаях диагностику упростило сочетание признаков поражения печени и нервной системы. Ошибочные диагнозы и неверная трактовка проявлений болезни Вильсона-Коновалова представлены в таблице 3.

Так, у 6 пациентов в возрасте 7 — 12 лет отмечались эпизоды желтухи и/или повышения активности трансаминаз, которые в зависимости от глубины обследования и продолжительности наблюдения расценивались как острый или хронический гепатит неясной этиологии и острый вирусный гепатит, несмотря на отсутствие сывороточных маркеров вирусных гепатитов. Подозрение на болезнь Вильсона-Коновалова возникало спустя 5 — 11 лет при прогрессировании поражения печени или появлении неврологических симптомов.

Вклад различных специалистов в распознавание болезни Вильсона-Коновалова представлен в таблице 4.

Предположение о наличии у пациента болезни Вильсона-Коновалова было ключевым моментом постановки диагноза, так как позволило выполнить надлежащие исследования -определение уровня церулоплазмина в сыворотке крови, обнаружение отложений меди в роговице глаза (кольца Кайзера-Флейшера), а также концентрация меди в сыворотке крови и суточная экскреция меди с мочой. Вместе с тем в части случаев пациенты не имели всего набора характерных базовых для болезни Вильсона-Коновалова клинико-лабораторных

Таким образом, для диагностики болезни Вильсона-Коновалова недостаточно отклонения одного из показателей, необходимо учитывать комплекс лабораторных и клинических данных.

Следует отметить, несмотря на разнообразие клинических проявлений во время дебюта, различную длительность заболевания, в ходе сбора материала у всех пациентов выявлены признаки поражения печени: цирроза — у 41 (59 %), хронического гепатита — у 29 (41 %). Морфологическое подтверждение получено в 17 случаях.

У всех умерших диагноз болезни Вильсона-Коновалова был выставлен прижизненно. Во всех случаях поражение печени было представлено циррозом. Описание умерших по возрасту манифестации болезни Вильсона-Коновалова, времени диагностики и смерти, а также причины

Как видно из таблицы 6, заболевание имело фульминантный характер у 6 пациентов. Помимо разделения болезни Вильсона-Коновалова по вариантам дебюта, существует классификация по генотипическим типам. «Западный» тип встречается во Франции, Англии, Германии, Италии, также в Китае и Средней Азии, характеризуется появлением признаков поражения печени в детском и юношеском возрасте и более поздними неврологическими симптомами. Происхождение «славянского» типа — Россия, Польша, Чехия, Словакия, его — позднее начало заболевания, манифестация неврологическими симптомами и незначительное поражение печени. Из анализируемых случаев проявления болезни Вильсона-Коновалова соответствовали «западному» типу у 14 (20 %) пациентов, «славянскому» — у 16 (23 %), у остальных определить генотипический вариант было затруднительно.

Заключение. Симптомы манифестации и течение болезни Вильсона-Коновалова полиморфны и часто неспецифичны. У большинства пациентов (60 %) дебютом заболевания были неврологические и психические нарушения. На момент установления диагноза характерные для болезни Вильсона-Коновалова клинико-лабораторные изменения в ряде случаев отсутствовали. «Западный» тип манифестации наблюдался у 20 % пациентов, «славянский» — у 23 %.

Литература

  1. Вильчук К.У. Биохимическая и молекулярно-гентическая диагностика болезни Коновалова-Вильсона / К.У. Вильчук, Н.Б. Гусина, С.В. Дубовик, Е.С. Будейко // Современные методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний: сб. инструктив. -метод. док. (офиц. изд.). — Минск: ГУ РНМБ, 2008. — Вып. 9. — Т. 2. — С. 124 — 136.
  2. Надирова К.Г., Аринова А.А. Болезнь Вильсона. Современные аспекты. Анализ клинического опыта. — СПб.: Санкт-Петербургское медицинское издательство, 2001. — 128 с.
  3. Розина Т.П., Рахимова О.Ю., Лопаткина Т.Н. Клиническая характеристика, течение и прогноз абдоминальной формы болезни Вильсона-Коновалова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2005. — №6. — С. 68 — 74.
  4. Brewer G.J., Askari F.K. Wilson’s disease: clinical management and therapy // J. Hepatol. — 2005. — Vol. 42. — P. 13 — 21.
  5. Danks D.M., Metz G., Sewell R., Prewett E.J. Wilson’s disease in adults with cirrhosis but no neurological abnormalities // Br. Med. J. — 1990. — Vol. 301. — P. 331 — 332.
  6. Emre S., Atillasoy E.O., Ozdemir S. et al. Orthotopic liver transplantation for Wilson’s disease: a single-center experience. — 2001. — Transplantation. — Vol. 72. — P. 1232 — 1236.
  7. Falk symphosium Gastroenterology yesterday — today — tomorrow Wilson disease: from gene to patient. — Cox D.W. — 2004. — P. 148 — 157.
  8. Ferency P. Regional distribution of mutations of the ATP7B gene in patients with Wilson disease: impact on genetic testing // Hum. Genet. — 2006. — Vol. 120. — P. 151 — 159.
  9. Giacchino R., Marazzi M.G., Barabino A. et al. Syndromic variability of Wilson’s disease in children. Clinical study of 44 cases // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1997. — Vol. 29. — P. 155 — 161.
  10. Gibbs K., Walshe M. A study of the ceruloplasmin concentrations found in 75 patients with Wilson’s disease, their kinships and various control groups // Q. J. Med. — 1979. — Vol. 48. — P. 447 — 463.
  11. Gow P.J., Smallwood R.A., Angus P.W., et al. Diagnosis of Wilson’s disease: an experience over three decades // Gut. — 2000. — Vol. 46. — P. 415 — 419.
  12. Perman J.A., Werlin S.L., Grand R.J., Watkins J.B. Laboratory measures of copper metabolism in the differentiation of chronic active hepatitis and Wilson disease in children // J. Pediatr. — 1979. — Vol. 94. — P. 564 — 568.
  13. Roberts E.A., Schilsky M.L. A practice guideline on Wilson disease // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. — P. 1475 — 1491.
  14. Sanchez-Albisua I., Garde T., Hierro L. et al. A high index of suspicion: the key to an early diagnosis of Wilson’s disease in childhood // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1999. — Vol. 28. — P. 186 — 190.
  15. Schilsky M.L. Diagnosis and treatment of Wilson’s disease // Pediatr. Transpl. — 2002. — Vol. 6. — P. 15 — 19.
  16. Steindl P., Ferenci P., Dienes H.P. et al. Wilson’s disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge // Gastroenterology. — 1997. — Vol. 113. — P. 212 — 218.

 

Целиакия у взрослых: клиническая презентация и факторы риска

Горгун Ю.В. 1, Портянко А.С. 2, Киселева Е.П. 3, Михайлопуло К.И. 3,

Мараховский Ю.Х. 1

1Белорусская медицинская академия последипломного образования

2Белорусский государственный медицинский университет

3Институте биоорганической химии НАН Беларуси

Целью исследования явилось выявление основных факторов риска развития глютеновой энтеропатии и анализ вариантов ее клинической манифестации в белорусской популяции. В исследование были включены данные 936 пациентов, направленных врачами-гастроэнтерологами на определение серологических маркеров целиакии. Установлено, что у большинства пациентов длительность основных проявлений колебалась от 2 недель до 42 лет, а ее медиана составила 48 месяцев. При этом в течение года с момента начала симптомов целиакия была диагностирована лишь у 20% пациентов, а в 40% случаев диагноз был установлен с опозданием более чем на 4 года. Проведенный анализ позволяет рекомендовать широкое назначение серологических тестов на целиакию прежде всего при наличии таких факторов риска как диарея или синдром мальабсорбции, метеоризм, анемия, а также отягощенный по целиакии наследственный анамнез. В процессе диагностики и ведения пациентов с целиакией необходимо учитывать возможность широкого разнообразия как гастроинтестинальных, так и внекишечных проявлений и наличие атипичных и скрытых форм заболевания.

Ключевые слова: целиакия, клинические проявления, серологические маркеры.

Целиакия (глютеновая энтеропатия) — это генетически детерминированное заболевание, характеризующееся развитием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в ответ на употребление в пищу глютена [11]. Распространенность целиакии в общей популяции достигает 1%, причем манифестация заболевания возможна как в детском, так и во взрослом возрасте. Спектр симптомов, которыми проявляется целиакия, весьма широк — от типичной картины энтеропатии с синдромом мальабсорбции до разнообразных атипичных проявлений, которыми, в частности, могут быть железодефицитная анемия, криптогенный гепатит, артропатии, остеопороз, атопический дерматит, бесплодие, периферическая нефропатия [9]. Описано и стертое течение заболевания, при котором явные клинические проявления отсутствуют, несмотря на значительное повреждение слизистой оболочки тонкой кишки. Золотым стандартом диагностики целиакии является гистологическое исследование дуоденальных или еюнальных биоптатов с последующей оценкой ответа на аглютеновую диету [7]. Большую роль в диагностике заболевания играет и определение в сыворотке крови маркеров целиакии. С одной стороны, серологическое тестирование позволяет среди огромного числа пациентов с разнообразными клиническими проявлениями выбрать кандидатов для проведения биопсии. С другой стороны, серологические тесты дают возможность выявить среди бессимптомных или малосимптомных лиц тех, кто страдает стертой или атипичной формой заболевания.

Ключевые слова:

Целиакия (глютеновая энтеропатия) — это генетически детерминированное заболевание, характеризующееся развитием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в ответ на употребление в пищу глютена [1]. За последние 50 лет распространенность целиакии в мире увеличилась примерно в 4 раза, причем этот факт нельзя объяснить только лишь улучшением ее диагностики. Сопоставление результатов серологического исследования сывороток крови, хранившихся с начала 50-х гг и полученных в настоящее время, показывает, что речь идет об истинном повышении частоты заболевания [2]. По данным крупных мультицентровых скрининговых исследований, проведенных в последние годы в Европе и США, распространенность целиакии в среднем составляет около 1%, а в некоторых регионах является и более высокой, достигая, например, в Финляндии, 2,4% [3]. При этом большая часть лиц с целиакией остается невыявленной — на каждый диагностированный случай заболевания приходится 5−6 недиагностированных. Если диагноз все же устанавливается, то с момента появления симптомов до диагноза проходит 4,5−9 лет. Недиагностированная, и, следовательно, нелеченная целиакия сопряжена с повышенным риском развития различных серьезных осложнений, в том числе таких как злокачественные новообразования, а также с повышенной смертностью. Так, в течение года на каждую тысячу пациентов с целиакией умирает 10 человек, в то время как среди лиц без целиакии — только 7.

Трудности выявления целиакии связаны в первую очередь с широкой вариабельностью ее клинической картины — она может проявляться типичными симптомами энтеропатии, протекать бессимптомно либо манифестировать разнообразными внекишечными проявлениями. В литературе глютенчувствительную энтеропатию нередко называют «коварной болезнью» и «великим имитатором». Поскольку клиническая картина заболевания неспецифична, диагноз не может быть установлен без проведения специальных тестов — определения серологических маркеров и морфологического исследования слизистой оболочки тонкой кишки. В такой ситуации эффективность выявления заболевания будет в существенной мере зависеть от настороженности врачей в отношении целиакии, знания ее факторов риска и широты назначения соответствующих диагностических процедур.

Цель настоящего исследования заключалась в выявлении основных клинических факторов риска и описании вариантов манифестации целиакии у белорусских пациентов.

Материалы и методы. В исследование были включены данные 936 пациентов, направленных врачами-гастроэнтерологами на определение серологических маркеров целиакии. Отбор пациентов осуществлялся по следующим критериям: 1) наличие типичных симптомов энтеропатии; 2) наличие необъяснимых внекишечных проявлений, которые могут являться атипичными симптомами целиакии; 3) наличие родственников первой или второй степени родства, страдающих целиакией; 4) наличие хронического воспалительного заболевания кишечника. На каждого пациента заполнялась направительная форма, в которой регистрировались демографические данные и основная причина направления на исследование.

Для анализа клинической презентации заболевания были использованы данные 40 пациентов с диагнозом целиакии. Диагноз устанавливался на основании общепринятых клинических, серологических, морфологических и иммуногенетических критериев. По морфологической картине слизистой оболочки тонкой кишки на момент установления диагноза группа имела следующую структуру: Marsh 3C — 27 человек (67,5%), Marsh 3B — 4 (10%), Marsh 3A — 4 (10%), Masrh 1 — 2 (5%), морфологическая стадия неизвестна — 3 (7,5%) (один пациент начал соблюдение диеты до проведения биопсии, двое отказались от выполнения биопсии).

Серологическое исследование

В качестве серологических маркеров целиакии использовали антитела к глиадину классов Ig A и Ig G (AGA IgA и AGA IgG) и антитела к тканевой трансглютаминазе класса IgA (tTGA-IgA). Для определения tTGA-IgA методом иммуноферментного анализа использовали коммерческие тест-системы «Eu-tTG IgA» (Eurospital, Италия), «Celikey anti-tTG» (Phadia, Швеция) и «Аnti-Transglutaminase ELISA IgA» (Euroimmun, Германия). Тестирование выполняли в соответствии с инструкциями производителя. При оценке результатов использовали значения точки отсечения, рекомендуемые производителями.

Определение AGA-IgA и AGA-IgG проводили с использованием иммуноферментных тест-систем, разработанных в Институте биоорганической химии НАН Беларуси [2]. Принцип работы двух тест-систем основан на взаимодействии иммобилизованных глиадинов со специфическими антителами человека в составе анализируемых образцов сыворотки крови и калибровочных проб. Количество связанных с твердой фазой антител, пропорциональное их содержанию в анализируемых образцах (или калибровочных пробах), определялось с использованием меченных пероксидазой антител мыши к иммуноглобулинам человека классов Ig A или Ig G. Иммунохимические реакции проводились в две стадии. Количество окрашенного продукта, полученного в результате ферментативной реакции связанной с твердой фазой пероксидазы, определялось спектрофотометрически и являлось показателем содержания AGA в анализируемых образцах. При оценке результатов использовали значения точки отсечения, рекомендуемые разработчиками тест-систем: 4 ЕД/мл для AGA IgA и 5 ЕД/мл — для AGA IgG.

Морфологическое исследование

Для морфологического исследования использовали полученные при гастродуоденоскопии биоптаты слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (ДПК), которые непосредственно после получения фиксировали на нитроцеллюлозной мембране эпителиальным слоем кверху, после чего погружали в 10% нейтральный формалин. Далее гистологический материал подвергался рутинной проводке и заливался в парафиновые блоки с сохранением ориентации. Гистологические срезы толщиной 4 мкм окрашивались гематоксилином и эозином, а также иммуногистохимически с антителами к маркеру Т-лимфоцитов CD3 (DAKO). При морфологическом исследовании оценивались ширина ворсинок, соотношение высоты ворсинок и глубины крипт, содержание межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ), состояние поверхностного эпителия, выраженность и характер инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки, наличие других изменений. Выявленные изменения градировались в соответствии с классификацией Marsh-Oberhuber [4].

Статистический анализ

Для характеристики исследуемых групп использовали медиану и интерквартильный размах. Для характеристики ассоциации между признаками применяли отношение шансов (ОШ), для которого определяли 95% доверительный интервал (ДИ). Различия считали значимыми при p<0,05. Частоту изучаемых признаков выражали в абсолютных и относительных величинах.

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программнного пакета MedCalc v11.5.1.

Результаты и обсуждение. В нашем исследовании отбор пациентов для проведения серологического тестирования осуществлялся на основании клинических данных. Анализ группы по основным причинам, послужившим основанием для направления на обследование, дал результаты, представленные в таблице 1.

В настоящее время оптимальной стратегией выявления целиакии считают систематический «поиск случаев», когда врач, имеющий высокую настороженность в отношении этого заболевания, анализирует клинические данные пациентов и назначает серологическое тестирование при малейшем подозрении на возможность заболевания, то есть всем пациентам, которые имеют симптомы, подозрительные на целиакию, либо относятся к группам риска [5]. При этом в качестве групп риска, тестирование которых не вызывает сомнений, в литературе единогласно называются пациенты с хронической диареей, синдромом мальабcорбции, необъяснимым снижением массы тела, железодефицитной анемией неясной этиологии, а также родственники лиц с целиакией [5-7]. Кроме того, в некоторых рекомендациях в указывается на целесообразность исключения целиакии при раннем необъяснимом остеопорозе, необъяснимом повышение трансаминаз, персистирующих необъяснимых гастроинтестинальные симптомах, сахарном диабете 1 типа, аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы и др [5, 8, 9]. Таким образом, основания для направления на серологическое тестирование в нашем исследовании в целом соответствовали существующим рекомендациям по тестированию групп риска.

Определение tTGA-IgA было выполнено 521 пациенту. В 499 (95,8%) случаях результат был отрицательным (уровень антител в пределах нормы), в 2 (0,38%) — сомнительным и в 20 (3,8%) — положительным. AGA-IgA-позитивными оказались 169 (26%) пациентов из 650, причем у 91 из них (14%) верхняя граница нормы была превышена более чем в два раза. Повышенный уровень AGA IgG наблюдался у 159 из 650 пациентов (24,4%), у 65 (10%) пациентов повышение этого маркера носило выраженный (более двух норм) характер. В таблице 2 представлены клинические факторы, для которых была выявлена достоверная ассоциация с серопозитивностью по маркерам целиакии, а также предикторы определенного диагноза целиакии.

Как следует из приведенных данных, клинические предикторы серопозитивности по различным маркерам целиакии и диагноза целиакии несколько различаются. В частности, криптогенное поражение печени, хотя и ассоциировано с повышением АGA-IgA, однако не является ни предиктором наличия целиакии, ни предиктором серопозитивности по другим маркерам. С другой стороны, метеоризм как основная причина обращения за медицинской помощью повышает шансы диагноза целиакии в 3,74 раза, однако не ассоциирован с повышением уровня антител к глиадину либо тканевой трансглютаминазе. Такая ситуация может объясняться различием диагностических характеристик серологических маркеров. Так, AGA имеют относительно невысокие показатели чувствительности и специфичности, составляющие по данным литературы соответственно 46−100% и 45−100% для AGA-IgA и 22−100% и 41−97% для AGA-IgG [9]. В отличие от них, специфичность tTGA-IgA составляет не менее 65% и по данным многих исследований превышает 90% [8, 10]. Ложноположительные результаты серологических тестов (особенно определения AGA) могут иметь место при таких заболеваниях как болезнь Крона, саркоидоз, пузырчатка, атопическая экзема, постинфекционный синдром мальабсорбции, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, сахарном диабете 1 типа, хронических заболеваниях печени, псориатический или ревматоидный артрит, сердечная недостаточность, а также иногда наблюдаются у здоровых лиц [11]. С другой стороны, возможны и ложноотрицательные результаты серологического тестирования, наблюдающиеся, например, при селективном дефиците IgA, невыраженных морфологических изменениях слизистой оболочки тонкой кишки, а также у лиц со стертым течением заболевания [12, 13]

Полученные нами данные об ассоциации между целиакией и такими клиническими признаками как диарея, метеоризм, снижение веса согласуются с настоятельными рекомендациями о необходимости тестирования на целиакию данных групп пациентов. Выявленная ассоциация между целиакией и анемией подтверждает также целесообразность широкого назначения серологических тестов на целиакию пациентам с анемией. По данным литературы, частота целиакии среди пациентов с железодефицитной анемией неясного происхождения повышена независимо от того, имеются ли у них гастроинтестинальные проявления. При серологическом скрининге бессимптомных лиц с железодефицитной анемией целиакия может обнаруживаться в 2−5% случаев, а по результатам эндоскопических исследований — даже в 3−9%. Еще чаще она выявляется у пациентов с симптомами — 10−15%, а также среди лиц, рефрактерных к терапии пероральными препаратами железа — 20% [14]. У родственников первой степени родства риск развития целиакии особенно высок и может достигать 13%.

Следует отметить, что нами не было выявлено достоверной ассоциации между целиакией и ХВЗК, хотя ранее об этом сообщалось некоторыми авторами. Кроме того, не наблюдалось повышения шансов развития целиакии у лиц, обследовавшихся по поводу криптогенных поражений печени или неясных дерматологических проявлений.

У пациентов с диагнозом целиакии основные причины проведения обследования, в результате которого был установлен диагноз, были следующими: 22 пациента (55%) — диарея, 5 (12,5%) — анемия, 2 (5,0%) — задержка физического развития и полового созревания, 2 (5%) — метеоризм, 3 (7,5%) — другие проявления, такие как желтуха, диспепсия и боли в спине. В 6 случаях (15%) целиакия была диагностирована в результате скрининга. Среди лиц с целиакией было 32 женщины и 8 мужчин, что согласуется с данными других исследований о более высокой встречаемости заболевания среди женщин [15-17]. Медиана возраста составила 38 лет (25-й персентиль — 23 года, 75 персентиль — 49 лет). 35% пациентов связывали начало симптомов с провоцирующими факторами, основными из которых были роды или беременность; в числе других провоцирующих факторов пациентами отмечались оперативное вмешательство, погрешность в диете, пищевая токсикоинфекция.

В таблице 3 представлены основные симптомы, присутствовавшие у лиц с целиакией на момент диагноза, а в таблице 4 — основные отклонения, выявленные при проведении лабораторных и инструментальных исследований.

Широкая вариабельность симптоматики — это хорошо известная особенность целиакии. При описании ее клинической презентации принято выделять типичные проявления (диарея, снижение массы тела, признаки дефицита нутриентов) и атипичные, обычно подразделяющиеся на общие, гастроинтестинальные, гематологические, дерматологические, психоневрологические, костно-суставные, гинекологические, кардиологические, стоматологические [5, 18]. Наиболее характерным признаком целиакии является хроническая диарея, которая, по данным литературы, определяется у 37,2−91,3% пациентов [19]. В нашем исследовании диарея, наряду с метеоризмом и снижением массы тела, оказалась одним из наиболее частых проявлений, имевших место у преобладающего большинства пациентов. Кроме того, диарея была основной причиной направления на обследование, выявившее целиакию. Однако у 11 из 40 пациентов (27,5%) диарея отсутствовала. Тем не менее, это не противоречит представлению о заболевании. По мнению ряда исследователей, в последние десятилетия наблюдается изменение характера клинической презентации целиакии в направлении уменьшения доли случаев с классическими проявлениями энтеропатии. Так, клинически значимая диарея может отсутствовать у 25−63% взрослых пациентов [19-21]. При этом на первый план выходят разнообразные атипичные проявления, которые также могут дополнять клиническую картину энтеропатии. Несмотря на относительно небольшую численность исследуемой выборки, мы наблюдали атипичные проявления из всех перечисленных выше групп и спектр этих проявлений в целом соответствовал описываемому в литературе. Одним из наиболее значимых атипичных проявлений является анемия, которая имеет место у 12,7−58% лиц с целиакией [21, 22], кроме того у 14−36% пациентов определяется остеопороз [23, 24], у 19−42% — гипертрансаминаземия [22, 25]. Как следует из представленных данных, в нашей группе эти состояния также встречались с высокой частотой. Так, например, нормальные значения минеральной плотности костной ткани были установлены только у 5 из 33 пациентов (15,1%), которым проводилась остеоденситометрия, в 11 случаях (33,3%) был выявлен остеопороз и в 17 (51,5%) — остеопения. Интересно, что, хотя нами не было выявлено ассоциации между гипертрансаминаземией как причиной назначения серологических тестов и диагнозом целиакии, в анализируемой группе лиц с этим заболеванием повышение трансаминаз наблюдалось в половине случаев. Такая ситуация может объясняться тем, что в большинстве случаев при целиакии, наряду с гипертрансаминаземией, присутствуют и другие проявления, которые выходят на первый план и выступают в качестве основной мотивации для назначения обследования.

Из редких проявлений следует отметить паренхиматозную желтуху, развившуюся вследствие острого неинфекционного гепатита, узловую эритему, рецидивирующие синкопальные состояния, парез стопы, обусловленный повреждением малоберцового нерва. Безусловно, все атипичные симптомы носят неспецифический характер и необязательно могут быть проявлениями целиакии. Однако их связь с данным заболеванием подтверждается стойкой регрессией на фоне аглютеновой диеты, продемонстрированной другими исследователями, а также наблюдаемой у наших пациентов.

В двух случаях манифестация заболевания характеризовалась картиной целиакиевого криза. Целиакиевый криз представляет собой редкое осложнение целиакии, характеризующееся внезапным развитием профузной диареи с дегидратацией, электролитными нарушениями, гипопротеинемией, ацидозом. Это осложнение может быть дебютом заболевания и встречается преимущественно у детей до 2 лет. В первой работе, касающейся описания целиакиевого криза, и опубликованной в 1952 г., его развитие наблюдалось у 35 из 58 детей [26]. В настоящее время целиакиевый криз стал редким явлением, что связывают с улучшением диагностики целиакии. Тем не менее, в последние 10 лет были описаны случаи целиакиевого криза у взрослых[27-30]. У наших пациентов клиническая картина, соответствующая целиакиевому кризу, развилась в возрасте 19 лет и 21 года, что подтверждает возможность развития этого состояния у взрослых.

Также, с нашей точки зрения, представляет интерес выявление сонографической картины инвагинации у 3 пациентов. Инвагинация у взрослых лиц, по сравнению с детьми, является редкой патологией и в 70−90% случаев развивается на фоне различных патологических изменений в кишечнике, к числу которых относится и целиакия. При этом инвагинация часто не носит обструктивного характера, что связывают с гипотонией мышечного слоя и дряблостью кишечной стенки [31]. Инвагинация у лиц с целиакией не является большой редкостью. В американском исследовании при изучении базы данных на 880 пациентов с целиакией оказалось, что инвагинация была диагностирована у 14 из них (1,6%) [32]. Castiglione F. et al. при УЗИ 50 пациентов с целиакией обнаружили инвагинацию в 8 случаях (16%), в то время она не встретилась ни у одного из 50 контрольных лиц [33]. Инвагинация может сопровождаться болевым синдромом или развитием типичной клинической картины кишечной обструкции, однако также может протекать и бессимптомно и представлять собой случайную находку при ультразвуковом исследовании [32, 34]. Описаны случаи, когда целиакия была диагностирована именно благодаря ультразвуковому выявлению тонко-тонкокишечной инвагинации, которая и послужила поводом для проведения тонкокишечной биопсии и серологических тестов [31]. При целиакии инвагинация нередко носит транзиторный характер и самопроизвольно расправляется, однако описаны и случаи персистирующих инвагинаций [35]. У наших пациентов с инвагинацией клиническая картина кишечной непроходимости отсутствовала, а инвагинация в двух случаях носила транзиторный характер, в одном — была персистирующей.

В зависимости от сочетания клинических проявлений, морфологических и серологических данных выделяют несколько клинических форм целиакии [5, 36].

Классическая (явная) форма характеризуется наличием явных интестинальных симптомов и признаков мальабсорбции. У таких пациентов имеют место хроническая диарея, снижение массы тела, анорексия, метеоризм, непереносимость молока, лабораторные признаки дефицита нутриентов — гипопротеинемия, гипоальбуминемия, анемия, гипокальциемия, снижение уровня витаминов. В тяжелых случаях развивается отечный синдром, связанный с гипоальбуминемией. Серологические маркеры целиакиии позитивны. Морфологическая картина слизистой оболочки тонкой кишки характеризуется атрофией ворсинок и гиперплазией крипт.

Для атипичной формы характерно преобладание в клинической картине внекишечных проявлений (анемия, дерматит, остеопороз, гипертрансаминаземия, бесплодие и др.), в то время как симптомы энтеропатии отсутствуют или минимальны и отступают на второй план. Серологические тесты и гистологическое исследование при этой форме заболевания

Под стертой (асимптоматической, скрытой) формой понимают отсутствие симптомов у лиц с позитивными серологическими маркерами целиакии и атрофией слизистой оболочки тонкой кишки. Стертая форма целиакии обычно диагностируется в результате скрининговых программ или при обследовании родственников пациентов с целиакией. Хотя лица со стертой формой на первый взгляд выглядят бессимптомными, при более тщательном их обследовании могут выявляться минимальные проявления заболевания, например, латентный дефицит железа, расстройства поведения (склонность к депрессии, раздражительность), быстрая утомляемость и ощущение постоянной усталости, снижение минеральной плотности костной ткани.

Латентная (потенциальная) форма целиакии характеризуется отсутствием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки у лиц, имеющих генетическую предрасположенность к целиакии (позитивных по DQ2/DQ8) и употребляющих глютен. Эта форма диагностируется по положительным серологическим маркерам (EMA, tTGA) и/или наличию интраэпителиального лимфоцитоза (Marsh 1). Также у лиц с латентной целиакией могут иметь место симптомы, положительно реагирующие на АГД. В будущем у пациентов с латентной формой может развиться атрофия, в результате чего эта форма заболевания перейдет в одну из вышеперечисленных.

Рефрактерная целиакия. О рефрактерной целиакии говорят, когда явления мальабсорбции, а также атрофия и признаки воспаления в тонкой кишке персистируют, несмотря на строгое соблюдение аглютеновой диеты в течение 12 мес.

Распределение наших пациентов по указанным клиническим формам имело следующий вид: классическая — 24 (60%), атипичная — 10 (25%), стертая — 3 (7,5%), латентная — 1(2,5%), рефрактерная — 2(5%). В обоих случаях рефрактерного заболевания были выявлены причины неэффективности аглютеновой диеты — у одного пациента имела место коллагенозная энтеропатия, у другого — эрозивно-язвенный еюнит. Оба этих состояния известны как осложнения целиакии и характеризуются неблагоприятным прогнозом [37, 38].

Наши результаты, выявившие существенное преобладание классической формы заболевания отличаются от полученных в последние десятилетия данных ряда исследователей, согласно которым до 50% пациентов с впервые диагностированной целиакией не имеют кишечных симптомов. Так, например, в британской когорте менее половины пациентов с целиакией имели какой-либо из классических симптомов заболевания [39]. В другом исследовании гастроинтестинальные симптомы встречались лишь в 28% случаев и соотношение типичной и атипичной форм составило 1:2,5 [40]. Согласно предложенной в 1991 г концепции «айсберга целиакии» в общей структуре заболевания преобладают его неклассические формы, однако они часто остаются недиагностированным, составляя «подводную» невидимую часть айсберга. Соотношение диагностированных и недиагностированных случаев зависит от таких факторов как настороженность врачей в отношении целиакии, доступность методов диагностики, а также выраженность клинических проявлений, которая как на индивидуальном, так и на популяционном уровне во многом определяется количеством потребляемого глютена [5]. Вероятнее всего, преобладание классической формы заболевания у наших пациентов может объясняться тем, что в условиях ограниченной доступности серологических тестов отбор пациентов для их проведения был ориентирован в первую очередь на наиболее типичную для целиакии симптоматику.

Однако, несмотря на классическую картину заболевания у большинства пациентов, их «путь к диагнозу» во многих случаях был неблизким. Длительность анамнеза основных проявлений колебалась от 2 недель до 42 лет, а ее медиана составила 48 месяцев. При этом в течение года с момента начала симптомов целиакия была диагностирована лишь у 20% пациентов, а в 40% случаев диагноз был установлен с опозданием более чем на 4 года.

Таким образом, проведенный анализ позволяет рекомендовать широкое назначение серологических тестов на целиакию прежде всего при наличии таких факторов риска как диарея или синдром мальабсорбции, метеоризм, анемия, а также отягощенный по целиакии наследственный анамнез. Однако в процессе диагностики и ведения пациентов с целиакией необходимо учитывать возможность широкого разнообразия как гастроинтестинальных, так и внекишечных проявлений и наличие атипичных и скрытых форм заболевания.

Литература

1.             Green P.H., Jabri B. Coeliac disease. Lancet, 2003. 362(9381): p. 383−391.

2.             Rubio-Tapia A., Kyle R.A., Kaplan E.L. et al. Increased prevalence and mortality in undiagnosed celiac disease. Gastroenterology, 2009. 137(1): p. 88−93.

3.             Mustalahti K., Catassi C., Reunanen A. et al. The prevalence of celiac disease in Europe: Results of a centralized, international mass screening project. Annals of Medicine, 2010. 42(8): p. 587−595.

4.             Oberhuber G., Granditsch G., Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time for a standardized report scheme for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1999. 11(10): p. 1185—1194.

5.             Fasano A., Catassi C. Current Approaches to Diagnosis and Treatment of Celiac Disease: An Evolving Spectrum. Gastroenterology, 2001. 120(3): p. 636−651.

6.             Fine K.D., Schiller L.R. AGA technical review on the evaluation and management of chronic diarrhea. Gastroenterology, 1999. 116(6): p. 1464—1486.

7.             Celiac disease. WGO Practice Guidelines. [Electronic resource]. 2007; Mode of access: http://www.worldgastroenterology.org/celiac-disease.html

8.             Kagnoff M. AGA Institute Medical Position Statement on the Diagnosis and Management of Celiac Disease. Gastroenterology, 2006. 131(6): p. 1977—1980.

9.             Jones H.J., Warner J.T. NICE clinical guideline 86. Coeliac disease: recognition and assessment of coeliac disease. Arch Dis Child, 2010. 95(4): p. 312−313.

10.           Sulkanen S., Halttunen T., Laurila K. et al. Tissue transglutaminase autoantibody enzyme-linked immunosorbent assay in detecting celiac disease. Gastroenterology, 1998. 115(6): p. 1322—1328.

11.           Green P., Rostami K., Marsh M. Diagnosis of coeliac disease. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005. 19(3): p. 389−400.

12.           Rostami K., Kerckhaert J., Tiemessen R. et al. Sensitivity of antiendomysium and antigliadin antibodies in untreated celiac disease: disappointing in clinical practice. Am J Gastroenterol, 1999. 94(4): p. 888−894.

13.           Tursi A., Brandimarte G., Giorgetti G. et al. Low prevalence of antigliadin and anti-endomysium antibodies in subclinical/silent celiac disease. Am J Gastroenterol, 2001. 96(5): p. 1507—1510.

14.           Carroccio A., Iannitto E., Cavataio F. et al. Sideropenic anemia and celiac disease: one study, two points of view. Dig Dis Sci, 1998. 43(3): p. 673−678.

15.           Green P.H.R., Stavropoulos S.N., Panagi S.G. et al. Characteristics of adult celiac disease in the USA: results of a national survey. Am J Gastroenterol, 2001. 96(1): p. 126−131.

16.           Bode S., Gudmand-Hoyer E. Symptoms and haematologic features in consecutive adult coeliac patients. Scand J Gastroenterol, 1996. 31(1): p. 54−60.

17.           Fernandez A., Gonzalez L., de-la-Fuente J. Coeliac disease: clinical features in adult populations. Rev Esp Enferm Dig, 2010. 102(8): p. 466−471.

18.           Farrell R.J., Kelly C.P. Celiac sprue. N Engl J Med, 2002. 346(3): p. 180−188.

19.           Rampertab S., Pooran N., Brar P. et al. Trends in the Presentation of Celiac Disease. The American Journal of Medicine, 2006. 119(4): p. 355.e359−355.e314.

20.           Mukherjee R., Egbuna I., Brar P. et al. Celiac disease: similar presentations in the elderly and young adults. Dig Dis Sci, 2010. 55(11): p. 3147—3153.

21.           Gasbarrini G., Ciccocioppo R., De Vitis I. et al. Coeliac Disease in the Elderly. A multicentre Italian study. Gerontology, 2001. 47(6): p. 306−310.

22.           Sundar N., Crimmins R., Swift G. Clinical presentation and incidence of complications in patients with coeliac disease diagnosed by relative screening. Postgraduate Medical Journal, 2007. 83(978): p. 273−276.

23.           Lewis N.R., Scott B.B. Should patients with coeliac disease have their bone mineral density measured? Eur J Gastroenterol Hepatol, 2005. 17(10): p. 1065—1070.

24.           Meyer D., Stavropolous S., Diamond B. et al. Osteoporosis in a north american adult population with celiac disease. Am J Gastroenterol, 2001. 96(1): p. 112−119.

25.           Bardella M.T., Fraquelli M., Quatrini M. et al. Prevalence of hypertransaminasemia in adult celiac patients and effect of gluten-free diet. Hepatology, 1995. 22(3): p. 833−836.

26.           Andersen D.H., Di Sant'Agnese P.A. Idiopathic celiac disease. I. Mode of onset and diagnosis. Pediatrics, 1953. 11(3): p. 207−223.

27.           Al Shammeri O., Duerksen D.R. Celiac crisis in an adult on immunosuppressive therapy. Can J Gastroenterol, 2008. 22(6): p. 574−576.

28.           Parry J., Acharya C. Celiac crisis in an older man. J Am Geriatr Soc, 2010. 58(9): p. 1818—1819.

29.           Krishna K., Krishna S.G., Coviello-Malle J.M. et al. Celiac crisis in a patient with chronic lymphocytic leukemia and hypogammaglobulinemia. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2010.

30.           Atikou A., Rabhi M., Hidani H. et al. [Celiac crisis with quadriplegia due to potassium depletion as presenting feature of celiac disease]. Rev Med Interne, 2009. 30(6): p. 516−518.

31.           Sclarovsky-Benjaminov F., Wilson S., Habal F. Adult celiac disease presenting with intussusception and elevated liver enzymes. Isr Med Assoc J, 2003. 5(3): p. 203−204.

32.           Gonda T.A., Khan S.U., Cheng J. et al. Association of intussusception and celiac disease in adults. Dig Dis Sci, 2010. 55(10): p. 2899—2903.

33.           Castiglione F., Rispo A., Cozzolino A. et al. Bowel sonography in adult celiac disease: diagnostic accuracy and ultrasonographic features. Abdominal Imaging, 2006. 32(1): p. 73−77.

34.           Nuernberg D., Ignee A., Dietrich C. Aktueller Stand der Sonografie in der Gastroenterologie — Darm und oberer Gastrointestinaltrakt — Teil 1. Zeitschrift für Gastroenterologie, 2007. 45(7): p. 629−640.

35.           Maconi G., Radice E., Greco S. et al. Transient small-bowel intussusceptions in adults: significance of ultrasonographic detection. Clinical Radiology, 2007. 62(8): p. 792−797.

36.           McNeish A.S., Harms H.K., Rey J. et al. The diagnosis of coeliac disease. A commentary on the current practices of members of the European Society for Paediatric Gastroenterology and Nutrition (ESPGAN). Arch Dis Child, 1979. 54(10): p. 783−786.

37.           Bossart R., Henry K., Booth C.C. et al. Subepithelial collagen in intestinal malabsorption. Gut, 1975. 16(1): p. 18−22.

38.           Ho-Yen C., Chang F., van der Walt J. et al. Recent advances in refractory coeliac disease: a review. Histopathology, 2009. 54(7): p. 783−795.

39.           Hankey G.L., Holmes G.K. Coeliac disease in the elderly. Gut, 1994. 35(1): p. 65−67.

40.           Sanders D.S., Hurlstone D.P., Stokes R.O. et al. Changing face of adult coeliac disease: experience of a single university hospital in South Yorkshire. Postgrad Med J, 2002. 78(915): p. 31−33.

 

Эндоскопическая характеристика лимфангиэктазии двенадцатиперстной кишки.

С.В. Белявская, К.Ю.Мараховский

Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя», Минск

Малоизученной проблемой эндоскопии является определение клинического значения такого изменения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, как лимфангиэктазия. Целью настоящего исследования явилось определение эндоскопических особенностей лимфангиэктазии двенадцатиперстной кишки у пациентов с диспепсией разных возрастных групп.

Ключевые слова: узкоспектральная видеодуоденоскопия, дуоденальная лимфангиэктазия, диспепсия, бальная оценка дуоденального лимфостаза.

Желудочнокишечная эндоскопия — одно из самых важных событий в медицинской диагностике прошлого столетия. Началом широкого внедрения в повседневную клиническую практику эндоскопических методов исследования в мире считаются 60-е годы прошлого века, когда техническое совершенствование эндоскопической аппаратуры представило специалистам уникальное решение в виде гибкого эндоскопа на основе фиброволоконной оптики. Возможность выбора оптимального диаметра аппарата, четкость изображения, управляемое проведение по органу и широкий обзор его, целенаправленное получение биопсийного материала для морфологического исследования — вот те основные характеристики эндоскопии того времени. С момента появления первых коммерческих волоконных фиброскопов, развитие данного диагностического прибора шло в направлении улучшения визуализации слизистой.

В настоящее время эндоскопическая диагностика быстро прогресси­руeт и приближается к выявлению микропатологии. Это возможно на сегодняшний день, благодаря высокоточной увеличительной эндоскопии, потому что новая прогрессивная технология позволяет оценивать трехмерную микроархитектонику ткани и поверхность слизистой оболочки. И хотя, в последнее время возросло количество высококачественных клинических испытаний, демонстрирующих преимущество новых эндоскопических методик с высокоточными изображениями по сравнению со стандартной эндоскопией, однако, необходимы большие рандомизированные клинические испытания, подтверждающие высокую диагностическую роль этих методик. В ближайшие годы узкоспектральная и увеличительная эндоскопия ещё раскроет свой потенциал и предоставит больше информации о различных повреждениях слизистой.

Так, малоизученной проблемой сохраняется клиническое значение случайно выявляемого такого изменения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, как лимфангиэктазия. И если при стандартной гастродуоденоскопии этот феномен описывается как симптом манной крупы — точечные образования белого цвета, похожие на рассыпанные зерна манной крупы, то видеоэндоскопия с увеличением приводит к отказу от этого эндоскопического термина. Она позволяет визуализировать структурно-функциональную единицу слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки — отдельную ворсинку (см. рис.1), что даёт возможность точно диагностировать и оценивать лимфостаз в ней. Лимфангиэктазия может быть детализирована и классифицирована эндоскопически, рассматривая единичную ворсинку как возможный классификационный элемент (см. рис.2).

Видеэндоскопия с увеличением позволяет «погрузится в мир ворсинок», высота которых колеблется от 120 до 1500 мкм, ширина от 110 до 300мкм по данным ряда исследователей, гистологически представлены выпячиваниями собственной пластинки, покрытыми однослойным высоким цилиндрическим (призматическим) эпителием. [1] А использование функции электронно — оптического усиления сигнала, а именно освещение слизистой узковолновым светом или Narrow Band Imaging (NBI), позволяет четко визуализировать в пределах ворсинок регулярные петли интравиллезной капиллярной сети.

Каждая ворсинка имеет центральный лимфатический капилляр, который проходит в ее середине, и сплетение кровеносных капилляров, соединяющимися с сосудами в подслизистом слое. Сосудистая сеть ворсинки слизистой оболочки кишки содержит сеть кровеносных микрососудов, сформированную приносящей артериолой диаметром до 15мкм, реже, максимум, двумя артериолами, которые разветвляются в области верхушки ворсинки на подэпителиальные капилляры диаметром до 4−8мкм, располагающиеся в 0,5−1,0мкм под базальной мембраной эпителия и переходящи в венулярную сеть в области верхней или средней трети кишечной ворсинки. [2]

По млечному синусу в лимфу, а затем в кровь попадают жиры, а по кровеносным капиллярам ворсинок поступают в кровоток белки и углеводы. Отток лимфы от стенки двенадцатиперстной кишки происходит по лимфатическим капиллярам, отводящим лимфу от ворсинок и крипт в центральные млечные синусы. Следует отметить, что часть лимфатических сосудов минует регионарные лимфатические узлы и несёт лимфу, непосредственно, в грудной лимфатический проток, что объясняет возможность быстрого лимфогенного распространения патологических процессов. [2]

Folliculi lymphatici solitarii разбросаны по всей тонкой кишке в виде беловатых возвышений величиной с просяное зерно. Двенадцатиперстная кишка может также содержать лимфоидные скопления в виде лимфоидных узелков, которые растягиваются от её поверхности до основы слизистой оболочки. В отличие от лимфатических узлов, у них отсутствует граница, несостоятельны капсула и сердцевина, а также отсутствуют приводящие протоки лимфатического сосуда. Зародышевые центры более выражены у детей.[2] Видеоэндоскопия с увеличением даёт возможность визуализировать лимфоидные фолликулы, их сосудистую сеть (см.рис.4). Лимфоидные фолликулы двенадцатиперстной кишки кровоснабжаются из подслизистого артериального сплетения и из капиллярной сети слизистой оболочки.

Интестинальная лимфангиэктазия характеризуется расширением интрамуральных отделов лимфатических сосудов кишечника, вследствие нарушения свободного оттока лимфы, что способствует выпотеванию белка в просвет кишки, является одной из наиболее частых причин энтеропатии с потерей белка. [1] Различают первичную и вторичную, локальную и генерализованную лимфангиэктазию.

Причиной первичной кишечной лимфангиэктазии (Waldmann's disease) является порок развития лимфатической системы. Она характеризуется гипоплазией лимфатических сосудов, аплазией грудного протока, распространенным или локальным расширением лимфатических сосудов, которые могут быть расположены в слизистой оболочке, подслизистой оболочке или субсерозно. Из-за застоя и, в конечном счете, разрыва лимфатических сосудов лимфа, богатая альбумином и другими белками, просачивается в желудочнокишечный тракт. [3] Приводящая к утечке лимфы в тонкую кишку и потере белка, кишечная лимфангиэктазия проявляется лимфопенией, гипоальбуминемией и гипогаммаглобулинемией. Впервые в 1961году Вальдман и др. описали 18 случаев «idiopathic hypercatabolic hypoproteinemia». [4] У этих пациентов периферический отёк был ассоциирован с гипопротеинемией, а биопсия тонкой кишки обнаруживала различную степень расширения лимфатических сосудов в слизистой и подслизистой оболочках. Авторы также предложили термин «кишечная лимфангиэктазия». [5] Первичная кишечная лимфангиэктазия может подозреваться при рождении или во время беременности, основанной на изображениях ультрасонографии, которые могут обнаружить асцит или лимфатический отёк нижних конечностей у плода.[6] Она обычно диагностируется до трехлетнего возраста, одинаково часто у мальчиков и девочек, но может протекать бессимптомно и впервые выявлятся у более старших пациентов и даже у взрослых. [7] Этиология и распространенность этой патологии остаются неизвестными, сообщается об очень редких семейных случаях. [8] Диагностика болезни Вальдмана основана на эндоскопических методах исследования, подтверждающих присутствие кишечной лимфангиэктазии с соответствующей гистологической картиной кишечных биоптатов.

Макроскопические отклонения обычно очевидны при эндоскопии, выявляющей сливочно-желтые ворсинки тонкой кишки, соответствующие отмеченному расширению лимфатических сосудов в пределах кишечной слизистой оболочки. Плотность лимфангиэктазов различна и диапазон их размеров колеблется от миллиметра до сантиметра. [9] Расширение лифатических капилляров может наблюдаться во многих ворсинках или только некоторых. Кишечные отклонения могут быть небольшими; слизистая оболочка тонкой кишки может казаться отечной, но не сливочной. [9]

Эндоскопия может быть негативной при сегментарных или ограниченных интестинальных повреждениях. В таких случаях используется видеокапсульная эндоскопия, предпочтительней чем энтероскопия, являясь полезным инструментом, чтобы обнаружить присутствие кишечной лимфангиэктазии, и определить её локализацию [10]. Кроме того, видеокапсульная эндоскопия используется чтобы оценить степень интестинальной лимфангиэктазии у детей. [11]

Так, исследователи Vignes S, Bellanger J., 2007 описали случай предполагаемой первичной кишечной лимфангиэктазии у 28-летней женщины с двусторонней лимфоэдемой нижних конечностей, с лабораторно выявленной лимфопенией, гипоальбуминемией и гипогаммаглобулинемией. Гастродуоденоскопия и бипсии двенадцатиперстной кишки этой пациентки была без патологии. И только видеокапсульная эндоскопия свидетельствовала о наличии у пациентки лимфангиэктазии тонкой кишки.[12]

Вторичная форма кишечной лимфангиэктазии вызвана различными заболеваниями, которые вызывают лимфостаз или повышение центрального венозного давления, связанные с анатомическими или динамическими изменениями свободного оттока лимфы. Её выявляют при болезни Уипла, болезни Крона, ретроперитонеальном фиброзе, опухолях стенки кишки и брыжейки [1], кишечном туберкулёзе [13], лучевых поражениях, констриктивном перикардите [14], саркоидозе [15], системном склерозе, энтеропатии, связанной с вирусом иммунодефицита человека [16] тромбозе верхней полой вены и др.

Распространенность и клиническое значение случайно найденной лимфангиэктазии в двенадцатиперстной кишке во время стандартной верхней желудочнокишечной эндоскопии еще не известны. Некоторые исследования посвящены этой проблеме. Начиная с сообщения о преходящей дуоденальной лимфангиэктазии у здоровых добровольцев после назогастрального вливания оливкового масла [17] , было ­несколько работ, описывающих эндоскопическое доказательство дуоденальный лимфангиэктазии у пациентов без клинического доказательства мальабсорбции. [18]

Biyikoğlu I et al, 2009 из Турции показали, что у пациентов с дуоденальной лимфангиэктазией в виде рассеянных белых точек гистологически в 36.4 % случаев подтверждалась кишечная лимфангиэктазия, в 14% случаев выявлялся лямблиоз, в 28.1 % — хронический неопределенный дуоденит. [19] И хотя, точная этиология бессимптомной дуоденальной лимфангиэктазии пока не была объяснена, предполагалась переходное колебание жирового транспорта. [17] Для улучшения диагностики у пациентов с подозреваемой лимфангиэктазией рекомендуется еда с высоким содержанием жиров прежде, чем выполняется эндоскопия, потому что такая диета поднимает лимфатическое давление, приводящие к более визуализируемым лимфангиэктазам с увеличенной утечкой лимфы в просвет кишки, замеченный как белые пятна на слизистой оболочке. [20]

Согласно недавнему исследованию, подслизистые желтые пятна, которые предполагают эндоскопические признаки лимфангиэктазии, были найденным в тонкой кишке у 13.3 % пациентов, подвергшихся двухбалонной энтероскопией, которая проводилась по различным причинам, а также присутствие лимангиэктазов было гистологически доказано в 10.0 % случаев. [21]. Выявленные изменения были главным образом найдены в тощей кишке и представляли собой локальное белесоватое маленькое пятно.

Кроме вышеописанных клинических и диагностических проблем, существуют определённые трудности с эндоскопической интерпретацией и описанием выявленных изменений: отсутствует стандартная терминология, классификации изображений неоднородны и носят описательный характер, неопределенное клиническое значение выявляемых изменений, часто имеется расхождение с морфологическим заключением, существуют различные системы регистрации эндоскопических исследований. И хотя существует определенный эндоскопический язык со своей структурой, сохраняется необходимость в его гибкости и способности адаптироваться к пользователю. Это относится и к Минимальной Стандартной Терминологии (МСТ). Она включает перечень терминов и определений, которые являются обязательными при её использовании. Однако даже в третьей усовершенствованной версии МСТ в разделе эндоскопический диагноз для верхних отделов ЖКТ отсутствует такое понятие как лимфангиэктазия, возможно, давая тем самым врачам-эндоскопистам или не описывать её вообще, или «втискивать» её в термин дуоденопатия. МСТ 3.0 содержит термин лимфангиэктазия только в разделе энтероскопия, без её описания как эндоскопического признака, подразделения её на виды и их характеристик.

Поэтому различные авторы выносят на обсуждение своё видение проблемы. Так, Kim J.H. et al, 2009 предлагают следующую эндоскопическую классификацию дуоденальной лимфангиэктазии:

(1) множественные рассеянные белые точки;

(2) диффузно распространенные беловато-обесцвеченные ворсинки;

(3) локальное беловатое пятно или узелок [22]

На рис. 7−10 представлены различные эндоскопические варианты дуоденальной лимфангиэктазии.

Авторы предложили и гистологическую градацию дуоденальной лимфангиэктазии, которая учитывает степень расширения лимфатического капилляра ворсинки и глубину выявляемых изменений (слизистая и подслизистая оболочка ) :

(1) лёгкая (диаметр расширенного лимфатического капилляра меньше чем половина максимального диаметра ворсинок)

(2) умеренная (диаметр капилляра между половиной и максимальным диаметром ворсинок)

(3) тяжелая (диаметр расширенного капилляра больше максимального диаметра ворсинок, деформация ворсинок) [22]

По мнению авторов статьи «рассеянный тип» пятен белого цвета была наиболее часто находимой эндоскопической находкой (40.0 %). Дуоденальная лимфангиэктазия оказалась постоянной у 7 из 10 пациентов, которые подверглись повторной эндоскопии в течение 12 месяцев. Этот результат является противоречащим к предыдущему исследованию, сообщая, что функциональная дуоденальная лимфангиэктазия является транзиторным и обратимым изменением. [17]. Среди 134 предполагаемых случаев ­дуоденальной лимфангиэктазии гистологически Kim J.H. et al ­подтвердили её в 12 случаях (8.9 %). Не было никакого существенного ­клинического различия между группами с и без дуоденальной лимфангиэктазии. Расширение лимфатического канала было гистологически более серьезным в третьем типе — " локальное беловатое пятно или узелок " чем в других эндоскопических видах ­дуоденальной лимфангиэктазии. [22]

Эндоскопия постоянно развивается. Следует отметить, что направления ее развития существенно различаются между центрами, странами, культурами. Несмотря на стандарты для определенных терминов, существует возможность внесения изменений с учетом авторского права. Врач-эндоскопист может использовать, например, в научных целях необходимые дополнительные термины, используя гибкий механизм адаптации структуры МСТ с оговорками для любого стандарта. Поэтому, с учётом профессионального взгляда на вещи, используя инновационные технологии высокоточной диагностики, авторы настоящей статьи и предлагают рассматривать единичную ворсинку как возможный классификационный элемент. Узкоспектральная эндоскопия с увеличением избавляет в случае дуоденальной лимфангиэктазии гистологического подтверждения её, и даёт возможность не только её диагностировать, но, возможно, и оценить её степень тяжести. Так представлены изображения лимфостаза отдельных ворсинок при дуоденоскопии с увеличением (см.рис.11), а также при подключении функции NBI (см.рис.12, 13). Диффузная дуоденальная лимфангиэктазия при узкоспектральной эндоскопии без увеличения представлена на рис.15, а с увеличением на рис. 14 и 16.

В 2009 году в отделении эндоскопии Государственного Учреждения «Республиканский научно-практический центр „Мать и дитя“ было проведено переоснащение видеоэндоскопической техникой. В парк оборудования входит видеоэндоскопическая стойка экспертного класса EXERA II с поддержкой освещения слизистой узковолновым светом и аппараты с функцией оптического увеличения GIF — Q160Z и GIF-H180. С ноября 2009г. по декабрь 2010г. было проведено 155 видеоэзофагогастродуоденоскопий с увеличением (95 детей и 60 взрослых) после получения в установленном порядке информированного согласия на медицинское вмешательство. У всех пациентов была выполнена биопсия из двенадцатиперстной кишки: по 1 фрагменту из луковицы и 2 фрагмента из залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки, а также по 2 фрагмента из антрального и фундального отделов желудка. Морфологическая оценка биоптатов проводилась на базе городского клинического паталогоанатомического бюро, детские биоптаты изучались в отделении патологии детского возраста.

Целью проведенного исследования явилось определить эндоскопические особенности лимфангиэктазии двенадцатиперстной кишки у пациентов с диспепсией разных возрастных групп.

В таб.1 представлены данные о количестве проведённых исследований, распределение пациентов по полу и возрасту, а также об общем числе выявленных дуоденальных лимфангиэктазий с распределением их соответсвенно по полу и возрасту.

Распределение выявленныех дуоденальных лимфангиэктазий на варианты представлены в таблице 2. Из проведённых 95 эзофагогастродуоденоскопий с оптическим увеличением детям выявлено 29 случаев дуоденальных лимфангиэктазий, из которых 2 случая с диффузно распространенными беловато-обесцвеченными ворсинками и 27 в виде рассеянных белых точек. В одном случае у 6-летнего мальчика лимфангиэктазия выявлялась не только в постбульбарных отделах, но и в луковице двенадцатиперстной кишки. Среди 60 взрослых, обследованных эзофагогастродуоденоскопий с оптическим увеличением, у 14 выявлена рассеянная, у 2 диффузная и у 1 локальная лимфангиэктазия.

Из 95 обследованных детей 55 предъявляли различные жалобы диспепсического характера, из 60 взрослых пациентов — 35 соответственно. Из 29 детей с лимфангиэктазией 20 предъявляли различные жалобы диспепсического характера, из 17 взрослых пациентов с лимфангиэктазией — 13 соответственно. Эти данные представлены в таблице 3.

Не выявлено статистических различий между группами с дуоденальной лимфангиэктазией и без неё у пациентов с диспепсией детского ( р=0,141) и взрослого ( р=1,000) возраста.

В тоже время, при использовании видеэндоскопов с функцией оптического увеличения некоторые состояния слизистой двенадцатиперстной кишки с лимфостазом с трудом градировались в рамках известных классификаций. В качестве внутренней рабочей классификации, для детализации визуализирующихся изменений, нами была разработана система бальной оценки дуоденального лимфостаза.

L: I) множественные рассеянные белые точки — 3 балла

II) диффузно распространенные беловато-обесцвеченные ворсинки —

6 баллов;

III) локальное беловатое пятно или узелок — 1 балл

Данная часть оценки производится без увеличения, далее оцениваются участки с наиболее выраженными изменениями в режиме максимального увеличения.

l: 1) Распространение лимфостаза в пределах одной ворсинки:

половина — 1 балл и целая ворсинка −2 балла

2)       Степень окрашивания ворсинки: лёгкое окрашивание −1 балл, ярко белое — 2 балла

3)       Деформация ворсинки: есть — 1, нет — 0 баллов.

4)       Интравиллезный капилляр: видимый — 0, невидим — 1 балл.

Таким образом, общая оценка складывается из двух L+l и в некоторых случаях может изменять оценку степени тяжести лимфостаза слизитой двенадцатиперсной кишки.

Выводы

В настоящее время эндоскопическое исследование стало основным методом верификации нормы и патологии двенадцатиперстной кишки и на сегодняшний день реализуется благодаря высокоточной диагностике, позволяющей максимально приблизить эндоскопическое заключение к клиническому диагнозу.

Узкоспектральная видеодуоденоскопия с увеличением может быть предложена, чтобы подтвердить наличие дуоденальной лимфангиэктазии, определить её вид и точную локализацию.

Дуоденальная лимфангиэктазия одинаково часто выявляется у пациентов с диспепсией и без неё у детей и взрослых.

Разработана система бальной оценки дуоденального лимфостаза и предложена в качестве внутренней рабочей классификации дуоденальной лимфангиэктазии.

Литература:

  1. Аруин, Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков. -М: Триада-Х, 1998. — 483с.
  2. Маев, И.В. Хронический дуоденит / И.В.Маев, А.А.Самсонов. — М: ГОУ ВУНМЦ МЗ и СР РФ, 2005. — 160с.
  3. Proujansky R. Protein-losing enteropathy. In: Walker J, editor. Pediatric gastrointestinal disease. Hamilton: BC Becker; 2000. pp. 89−95.
  4. Waldmann TA, et al. The role of the gastrointestinal system in „idiopathic hypoproteinemia“/T.A. Waldmann , J.L. Steinfeld, T.F. Dutcher, J.D. Davidson, R.S. Gordon, — Gastroenterology. 1961; 41:197−207. [PubMed]
  5. Stéphane Vignes, Jérôme Bellanger. Primary intestinal lymphangiectasia (Waldmann's disease) Orphanet J Rare Dis. 2008; 3: 5. Published online 2008 February 22. [PubMed]
  6. Schmider A, et al. Isolated fetal ascites caused by primary lymphangiectasia: a case report./ A. Schmider, W. Henrich, A. Reles, M. Vogel, J.W. Dudenhausen. — Am J Obstet Gynecol. 2001;184:227−228. doi: 10.1067/mob.2001.106756. [PubMed] [Cross Ref]
  7. Boursier V, Vignes S. Lymphangiectasies intestinales primitives (maladie de Waldmann) révélées par un lymphœdème des membres./ — J Mal Vasc. 2004;29:103−106. [PubMed]
  8. Le Bougeant P, et al. Maladie de Waldmann familiale./ Le Bougeant, X. Delbrel, M. Grenouillet, S. Leou, F. Djossou, J. Beylot, M. Lebras, M. Longy-Boursier, — Ann Med Interne. 2000;151:511−512.
  9. Stéphane Vignes, Jérôme Bellanger. Primary intestinal lymphangiectasia (Waldmann's disease) Orphanet J Rare Dis. 2008; 3: 5. Published online 2008 February 22. [PubMed]
  10. Chamouard P, et al . Videocapsule endoscopy is useful for the diagnosis of intestinal lymphangiectasia./ P. Chamouard, H. Nehme-Schuster, J.M. Simler, G. Finck, R. Baumann, J.L. Pasquali, — Dig Liver Dis. 2006; 38:699−703.
  11. Rivet C, et al. Use of capsule endoscopy in children with primary intestinal lymphangiectasia./ C. Rivet, M.G. Lapalus, J. Dumortier, C. Le Gall, C. Budin, R. Bouvier, T. Ponchon, A. Lachaux, — Gastrointest Endosc. 2006; 64:649−650, 10.1016/2006.03.008. [PubMed] [Cross Ref]
  12. Vignes S. Intérêt de l'entéroscopie par vidéocapsule dans le diagnostic des lymphangiectasies intestinales primitives./ S. Vignes, J. Bellanger, — Rev Med Interne. 2007; 28:173−175. [PubMed]
  13. Ploddi A, et al. Intestinal lymphangiectasia in intraabdominal tuberculosis / A.Ploddi, K. Atisook, N. S. Hargrove, — J Med Assoc Thai. 1988;71:518−523. [PubMed]
  14. Wilkinson P, et al. Reversible protein-losing enteropathy with intestinal lymphangiectasia secondary to chronic constrictive pericarditis./ P. Wilkinson, B. Pinto, J. R. Senior, — N Engl J Med. 1965;273:1178—1181. [PubMed]
  15. Popovic O.S, et al. Sarcoidosis and protein losing enteropathy./ O.S. Popovic, S. Brkic, P. Bojic, V. Kenic, N. Jojic, V. Djuric, N. Djordjevic, — Gastroenterology. 1980;78:119−125. [PubMed]
  16. Stockmann M, et al. Duodenal biopsies of HIV-infected patients with diarrhoea exhibit epithelial barrier defects but no active secretion./ M. Stockmann, M. Fromm, H. Schmitz, W. Schmidt, E.O. Riecken, J. D. Schulzke, — AIDS. 1998; 12:43−51, 10.1097/00002030—199801000—00006. [PubMed] [Cross Ref]
  17. Fempell, et al. Functional lymphangiectasia of the duo­denal mucosa./ Fempell, G. Lux, B. Kaduk. — Endoscopy 1978; 10: 44−46
  18. Van der Meet SB, et al. Intestinal lymphangiectasia without protein loss in a child with abdominal pain/ -S.B. Van der Meet, P.P. Forget, D. Willebrand. — J Pediatr Gastro­enterol Nutr 1990; 10: 246−248.
  19. Biyikoğlu I, et al. Do scattered white spots in the duodenum mark a specific gastrointestinal pathology?/I. Biyikoğlu, A. Babali, B. Cakal, S. Köklü, L. Filik, M.H. Astarci , H. Ustün, Y. Ustündağ, E. Akbal. — J Dig Dis. 2009 Nov;10(4):300−4.
  20. Marjet J. A. et al. Tabbers Clinical practice рrotein-losing enteropathy in children/ J. Marjet, M. Braamskamp, M. Koert, M.Merit, — Eur J Pediatr. 2010 October; 169(10): 1179—1185.
  21. Bellutti M. et al. Characterization of yellow plaques found in the small bowel during double-balloon enteroscopy/ M. Bellutti , K. Mbnkemuller, LC Fry, — Endoscopy 2007; 39: 1059—1063.
  22. Kim J. H. et al Clinical significance of duodenal lymphangiectasia incidentally found during routine upper gastrointes­tinal endoscopy/ J. H. Kim, Y. T. Bak, J. S. Kim, S. Y. Seol, B. K. Shin, H. K. Kim, — Endoscopy 2009; 41: 510−515.

 

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

Е.Г. Малаева

Гомельский государственный медицинский университет, г. Гомель

Бактериальные инфекции оказывают значительное влияние на смертность пациентов с циррозом печени, особенно госпитализированных в стационар. Больные циррозом печени предрасположены к развитию инфекции в результате снижения иммунного ответа в сочетании с бактериальной транслокацией, в основе которой лежат снижение местной иммунной защиты кишечника и синдром избыточного бактериального роста. Появление признаков инфекции у пациентов с циррозом может приводить к развитию синдрома системного воспалительного ответа/сепсиса, который способствует развитию гипотензии (тяжелый сепсис), почечной дисфункции, энцефалопатии и коагулопатии, то есть полиорганной недостаточности. Усугубление гемодинамических расстройств у пациентов с циррозом печени может привести к развитию септического шока и смерти. Несмотря на то, что наиболее распространенной инфекцией у этих больных является спонтанный бактериальный перитонит, другие источники инфекции могут также привести к сепсису и полиорганной недостаточности. Профилактика, ранняя диагностика и своевременное лечение бактериальных инфекций и их осложнений являются существенными факторами, улучшающими выживаемость пациентов с циррозом печени.

1.1 Распространенность бактериальных инфекций

Бактериальные инфекции встречаются у 32−34% [11, 16] госпитализированных пациентов с циррозом печени (ЦП) и около 45% с гастроинтестинальным кровотечением [37]. Частота инфекции у пациентов с циррозом значительно превышает этот показатель в общей популяции госпитализированных больных (5−7%). Наиболее распространенными бактериальными инфекциями у больных ЦП являются спонтанный бактериальный перитонит (СБП) (25%), инфекции мочевых путей (20%), пневмония (15%) и бактериемия (12%) [16].

При ЦП тонкокишечные грамотрицательные бактерии (главным образом Escherichia coli) в большинстве случаев являются этиологическим фактором СБП [16, 20] и инфекций мочевых путей [16], в то время как грамположительные бактерии являются возбудителем пневмонии (Streptococcus) и инструментально-обусловленной инфекции (Staphylococcus) [16]. В последнее время возросла частота инфекций, вызванных грамположительными бактериями в связи с увеличением количества инвазивных процедур и проведением профилактики норфлоксацином [16].

1.2 Факторы, предрасполагающие к развитию бактериальных инфекций

1.2.1 Иммунная дисфункция

Повышенная частота бактериальных инфекций у пациентов с ЦП связана главным образом со снижением иммунного статуса.

Иммунная дисфункция у больных циррозом обусловлена многими механизмами, одним из которых является уменьшение бактерицидной активности фагоцитарных клеток. Кроме того, у пациентов с ЦП, особенно с асцитом и печеночной недостаточностью, выявлено снижение уровня комплемента, который имеет важное значение в фагоцитозе [37]. Также цирроз сопровождается снижением активности ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) — основной защитной системы организма против бактериемии и других инфекций, приобретенных гематогенным путем. Главным компонентом РЭС, обеспечивающим ее активность, являются Купферовские клетки печени (тканевые макрофаги). При ЦП активность РЭС снижена в результате нарушения фагоцитарной активности Купферовских клеток. Доказано, что частота спонтанной бактериемии и СБП значительно выше у пациентов со сниженной активностью РЭС по сравнению с нормальной [37]. У больных ЦП с гастроинтестинальным кровотечением риск инфекций возрастает в связи с прогрессирующим снижением активности РЭС [37]. Кроме того, у пациентов с циррозом кровь не взаимодействует с компонентами РЭС вследствие портосистемного шунтирования. Портосистемное шунтирование препятствует не только удалению бактерий из портального и системного кровотока, но и других бактериальных продуктов, таких как эндотоксины и цитокины.

1.2.2 Бактериальная транслокация

Бактериальная транслокация (БТ) представляет собой миграцию бактерий или бактериальных продуктов (липополисахаридов, эндотоксинов) из просвета кишечника в мезентериальные лимфатические узлы и другие внекишечные области. Хотя миграция бактерий-комменсалов в мезентериальные лимфатические узлы является нормальным процессом, который заканчивается бактериальной деструкцией, БТ может стать клинически значимой в связи с недостаточностью местных/системных иммунных защитных механизмов, имеющих место у больных ЦП [37]. БТ в мезентериальные лимфатические узлы встречается приблизительно у 50% цирротических крыс с асцитом (но не встречается у цирротических животных без асцита) [37]. Таким образом, БТ с одной стороны приводит к вазодилатации и гипердинамической циркуляции у больных ЦП без признаков инфекции, с другой стороны способствует развитию спонтанных инфекций у пациентов с циррозом (рисунок 1).

Гипердинамическая циркуляция при циррозе характеризуется висцеральной и системной вазодилатацией, увеличением сердечного выброса, снижением среднего артериального давления, что приводит к развитию варикозных вен, асцита и гепаторенального синдрома. БТ бактерий и бактериальных продуктов приводит к активации моноцитов и лимфоцитов и увеличению в сыворотке крови уровня провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), с последующей активацией оксида азота (NO) в висцеральном и системном кровотоке, следствием чего является вазодилатация. Кишечное происхождение воспалительного каскада и прямое влияние на висцеральное кровообращение подтверждается наличием более высокого уровня NO и эндотоксинов в портальной вене по сравнению с системной веной у пациентов с ЦП [37].

Связь между БТ и гипердинамической циркуляцией подтверждается наличием более значимых гемодинамических нарушений (снижение среднего артериального давления, уменьшение ответа на вазоконстрикторы) у цирротических крыс с асцитом и БТ по сравнению с животными аналогичной группы без БТ [37]. Это может быть связано с тем, что БТ ассоциирована с местной и системной эндотоксемией и повышенным уровнем NO, что приводит к прогрессированию вазодилатации. Эта взаимосвязь подтверждается исследованиями, результатами которых является улучшение гипердинамической циркуляции у пациентов с ЦП, получавших с целью селективной интестинальной деконтаминации плохо абсорбируемые антибиотики [2, 37].

Частота БТ в мезентериальные лимфатические узлы у животных с инфицированной асцитической жидкостью составляет до 80% [37]. Доказана роль БТ в развитии СБП — спектр микроорганизмов в мезентериальных лимфатических узлах идентичен таковому в асцитической жидкости [37]. Кроме того, установлено, что бактерии, которые более склонны к транслокации, чаще являются этиологическим фактором инфекционных осложнений у пациентов с ЦП, например, грамотрицательные Enterobacteriaceae (Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae), Enterococci и Streptococci [37, 39], в то время как анаэробные бактерии редко участвуют в транслокации и являются источником <1% бактериальных инфекций при циррозе.

Суррогатные маркеры бактериальной транслокации у людей

Исследования у людей показывают, что БТ в мезентериальные лимфоузлы встречается при ЦП, особенно у пациентов с более тяжелым течением заболевания [14]. Однако эти исследования были выполнены у пациентов при проведении лапаротомии и присущие методологические трудности, возможно, привели к несоответствию данных между животными и людьми [37]. Недавно были предложены суррогатные маркеры БТ. Один из них — сывороточный белок-связываюший липополисахарид (LBP), белок с относительно длинным периодом полураспада, который синтезируется печенью в ответ на бактериемию или эндотоксинемию. У пациентов со значительно повышенным уровнем LBP регистрируется снижение уровня среднего артериального давления, общего периферического сосудистого сопротивления и значительная компенсаторная активация гормонов (ренин, альдостерон), провоспалительных цитокинов (ФНО-α, интерлейкин (ИЛ) — 6) и уровня NO [2]. Проспективное исследование пациентов с ЦП и асцитом без инфекционного осложнения выявило, что больные с повышенным уровнем LBP (>9,6 мг/мл) в 4 раза чаще имеют вероятность развития бактериальной инфекции, чем пациенты с нормальным уровнем LBP (32% против 8% через 46 недель) [3].

Определение бактериальной ДНК (bDNA) в биологических жидкостях является другим потенциальным маркером БТ. При экспериментальном циррозе обнаружение bDNA в сыворотке, асцитической или плевральной жидкости при одновременном выявлении bDNA в мезентериальных лимфоузлах связано с увеличением уровня сывороточного ФНО-α, ИЛ-6 и NO, даже при отсутствии положительной бактериологической культуры мезентериальных лимфоузлов [37]. У людей bDNA в асцитической жидкости и сыворотке крови присутствует приблизительно у одной трети пациентов с циррозом и асцитом [36]. Это связано с активацией перитонеальных макрофагов в ответ на повышение синтеза цитокинов и NO [37], так же как активацией комплемента, наблюдаемой у пациентов со СБП [18]. Установлено, что пациенты с циррозом и асцитом и положительной bDNA имеют более значимые гемодинамические нарушения, чем без bDNA [10].

Механизмы бактериальной транслокации

Несколько факторов способствуют развитию БТ, включая синдром избыточного бактериального роста, увеличение кишечной проницаемости и иммунную дисфункцию.

Синдром избыточного бактериального роста

Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) является важным фактором, способствующим развитию БТ [19]. СИБР, установленный на основании водородного дыхательного теста, чаще встречается у пациентов с ЦП, особенно класса тяжести В/С или эпизодом СБП, по сравнению с контрольной группой [37]. Замедление кишечного транзита — главный фактор, вовлеченный в патогенез СИБ — больше распространен у больных циррозом по сравнению с контрольными группами, установлено его улучшение после проведения трансплантации печени [37].

Некоординированная подвижность тонкой кишки (отсутствие циклической активности, патологическая группировка сокращений) больше распространена у пациентов ЦП класса тяжести B/C по сравнению с классом А [37]. Сниженная подвижность кишки обусловлена как избыточной адренергической и NO стимуляцией, так и структурным нарушением кишечной стенки в результате оксидативного повреждения и портальной гипертензии [33]. В одном исследовании установлено, что СИБР является независимым фактором риска эндотоксемии у больных циррозом [9]. В то время как БТ редко встречается в отсутствие СИБР, только приблизительно у половины экспериментальных животных с СИБР происходит БТ [37], что указывает на наличие других механизмов ее развития.

Увеличенная кишечная проницаемость

Структурные повреждения у пациентов с циррозом (сосудистое полнокровие, отек, расширение внутриклеточных пространств, воспаление) являются многофакторными, связаны с оксидативным повреждением, эндотоксемией, повышенным синтезом цитокинов и NO [39] и приводят к увеличению кишечной проницаемости [37, 39]. Хотя в эксперименте на животных наблюдается увеличение кишечной проницаемости при циррозе [37], исследования у людей демонстрируют противоречивые результаты [25, 29, 37].

Сниженный иммунитет

Для того чтобы БТ стала клинически значимой и привела к развитию СБП или бактериемии, должна иметь место недостаточность местной или системной иммунной защиты. У здоровых неиммуноскомпрометированных лиц транслоцированные бактерии могут достичь мезентериальных лимфоузлов или портального кровотока, но они обычно фагоцитируются и уничтожаются до размножения и попадания в системный кровоток и другие жидкости. Несмотря на то, что мононуклеарные клетки распознают наличие бактерий, у пациентов с циррозом снижен иммунный системный ответ из-за снижения фагоцитоза, способности к опсонизации и уровней комплемента. Кроме того, изменение адаптивного иммунного ответа, обусловленное снижением количества и нарушением активации T-клеток, снижением уровня IgA, может играть роль в распространении кишечных бактерий во внекишечные пространства [37].

Способы уменьшения бактериальной транслокации

Торможение БТ может быть достигнуто за счет: 1) элиминации грамотрицательных микроорганизмов из кишечника путем перорального назначения неабсорбируемых или плохоабсорбируемых антибиотиков, так называемой «селективной интестинальной деконтаминации», 2) изменения состава бактериальной флоры кишечника путем назначения пре/пробиотиков или желчных кислот, 3) повышения кишечного транзита (способствующего уменьшению СИБР) с помощью прокинетиков или бета-блокаторов. Снижение частоты инфекций и улучшение гипердинамической циркуляции с помощью этих мер подтверждает концепцию роли БТ в их патогенезе.

Норфлоксацин и другие плохоабсорбируемые антибиотики

Несмотря на то, что в эксперименте на животных получены противоречивые данные о влиянии селективной интестинальной деконтаминации на БТ, отмечено, что у пациентов с ЦП назначение норфлоксацина значительно снижает частоту бактериальных инфекций и различных состояний — гастроинтестинальных кровотечений, первого эпизода СБП, рецидивов СБП [17, 37].

Пребиотики/Пробиотики

Пробиотики являются неотъемлемой частью нормальной кишечной флоры и участвуют в иммунной регуляции путем снижения воспалительных цитокинов, уменьшают проницаемость интестинального барьера и препятствуют размножению и инвазии патогенных бактерий.

Рандомизированные контролируемые исследования выявили снижение частоты послеоперационных осложнений у пациентов с циррозом после трансплантации печени с 48% до 3−13% при применении комбинации молочнокислых бактерий и пищевых волокон [30, 37]. Однако в эксперименте на животных с ЦП показано не только снижение частоты БТ, но и описаны случаи возникновения Lactobacillus сепсиса в результате назначения пробиотической терапии [37].

Прокинетики

Установлено, что назначение цизаприда у экспериментальных животных приводит к уменьшению времени кишечного транзита, СИБР и БТ [28]. У больных ЦП цизаприд уменьшает СИБР, но не оказывает значительного эффекта на частоту бактериальных инфекций [27, 28]. Только одно исследование показывает эффективность комбинации норфлоксацина и цизаприда против норфлоксацина у больных циррозом и низким белком асцитической жидкости или эпизодом СБП в анамнезе [34]. Однако в этом исследовании отмечается очень высокая частота СБП у пациентов, получающих профилактику норфлоксацином (57% в течение 1 года), что затрудняет интерпретацию результатов.

Бета-адреноблокаторы

Адренергическая стимуляция является первичным фактором в замедлении кишечной подвижности у больных ЦП. Фактически, пропранолол укорачивает время кишечного транзита и уменьшает размножение бактерий и БТ у крыс [37].

По данным ретроспективного исследования у больных ЦП, принимавших неселективные бета-блокаторы с целью профилактики варикозного кровотечения, выявлено снижение частоты СБП [12], но нет достаточно доказательств, что это обусловлено действием бета-блокаторов. Однако в других исследованиях выявлена взаимосвязь между уровнем портального давления и частотой СБП: при назначении фармакотерапии, направленной на снижение портального давления реже развивается СБП [22, 37].

Желчные кислоты

В дополнение к их роли в пищеварении, желчные кислоты воздействуют на микрофлору и целостность тонкой кишки. Обструкция выделения желчи у людей или грызунов вызывает пролиферацию интестинальных бактерий и повреждение слизистой оболочки кишки, что может приводить к развитию БТ. Пероральное назначение конъюгированных желчных кислот, таких как холилсаркозин и холилглицин цирротическим крысам с асцитом приводит к уменьшению СИБР, БТ, эндотоксемии и увеличению выживаемости [37].

1.2.3 Генетическая предрасположенность

Развитие бактериальных инфекций, особенно СБП, может быть частично объяснено генетической предрасположенностью. Установлено, что пациенты с ЦП, которые являются носителями вариантов гена NOD2 (нуклеотидсвязывающего домена олигомеризации 2), ассоциированных с нарушенным распознаванием мурамилдипептида — продукта жизнедеятельности бактерий, имеют повышенный риск развития СБП и более низкую выживаемость [5]. Исследования генетической предрасположенности к другим бактериальным инфекциям при циррозе не проводились.

1.2.4 Другие факторы

Гастроинтестинальное кровотечение и тяжесть поражения печени являются независимыми предикторами развития бактериальных инфекций у больных циррозом.

По данным нескольких исследований средняя частота инфекции у больных циррозом, поступивших в стационар с гастроинтестинальным кровотечением и не получавшим профилактическое лечение антибиотиками, составляет 44%. Установлено, что пациенты с циррозом класса тяжести С имеют более высокий риск развития инфекционных осложнений [13]. По данным исследований частота инфекции в группе пациентов с циррозом, среди которых 80% — класса тяжести С, составила 67%, в то время как в группе пациентов, среди которых 22% класса тяжести С, инфекция развилась значительно реже — в 37% случаев [37]. Из других факторов риска, в частности СБП, можно выделить низкий уровень белка асцитической жидкости (<15 г/л) [4, 15].

1.3 Спонтанные инфекции при циррозе

Так называемые «спонтанные инфекции» — наиболее распространенные инфекции при циррозе, характерные преимущественно для этого заболевания, имеющие сходные патогенетические механизмы и подходы к лечению. К ним относятся спонтанный бактериальный перитонит, спонтанная бактериальная эмпиема, спонтанная бактериемия. Они называются спонтанными, так как отсутствует явный источник инфекции, который мог бы объяснить их распространение в асцитическую, плевральную жидкость, кровь.

1.3.1 Спонтанный бактериальный перитонит

СБП — инфекционный асцит в отсутствие интраабдоминального или хирургически леченного источника инфекции (вторичный бактериальный перитонит) — является результатом инфицирования асцитической жидкости во время эпизодов транзиторной бактериемии на фоне снижения иммунитета [40].

Диагностика

Клиническая картина СБП может проявляться как отсутствием характерных симптомов — абдоминальной боли, лихорадки, гастроинтестинальных расстройств, так и признаками органной дисфункции — почечной недостаточностью, энцефалопатией, нестабильной гемодинамикой [32]. В связи с высокой частотой бессимптомных СБП (около 50%) у госпитализированных пациентов и неблагоприятными последствиями в случае пропущенной инфекции, рекомендуется проведение диагностического парацентеза всем пациентам с классическими или сомнительными симптомами СБП, с необъясненной почечной дисфункцией или энцефалопатией и всем госпитализированным пациентам с циррозом печени и асцитом [15, 37]. Диагностическая и лечебная тактика у пациента с подозрением на СБП представлена на рисунке 2.

Диагностические критерии СБП (определенный диагноз) [40]:

  • положительный результат микробиологического анализа асцитической жидкости (Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Pneumococcus) может быть получен до появления нейтрофильного ответа;
  • повышение абсолютного содержания нейтрофилов в асцитической жидкости (≥250/mm³);
  • отсутствие очевидного интраабдоминального или хирургически леченного источника инфекции.

Диагностические критерии СБП (предположительный диагноз):

  • отрицательные результаты микробиологического анализа асцитической жидкости;
  • повышение абсолютного содержания нейтрофилов в асцитической жидкости (≥250/mm³);
  • лихорадка, озноб, боли в животе, напряжение передней брюшной стенки, уменьшение перистальтических звуков.

В настоящее время введено понятие бактериального асцита (бактерасцит), которое характеризуется содержанием нейтрофилов в асцитической жидкости ≤250/mm³ при положительном результате микробиологического анализа асцитической жидкости. Наличие бактерасцита у пациента ЦП с признаками системного воспаления или инфекции является показанием к назначению антибиотикотерапии [15].

 

При подозрении на СБП у пациента с ЦП должно быть одновременно выполнено бактериологическое исследование асцитической жидкости и крови, так как в 50% СБП ассоциируется с бактериемией [15, 37], а идентификация микроорганизма способствует проведению адекватного лечения.

Дифференциальная диагностика первичного и вторичного бактериального перитонита является обязательной, так как последний всегда требует проведения хирургического лечения. Наличие вторичного перитонита должно предполагаться в случае выявления полимикробной культуры асцитической жидкости, выделения анаэробов или грибов или неадекватного ответа (динамики клинических, лабораторных показателей) на проведение стандартной антибиотикотерапии. Определение глюкозы и лактатдегидрогеназы в асцитической жидкости не являются информативными для диагностики вторичного бактериального перитонита [15]. Пациентам с подозрением на вторичный бактериальный перитонит должна проводиться компьютерная томография [15].

Лечение

Когда СБП был описан впервые, летальность от него достигала 90%, однако, в настоящее время в случае ранней диагностики и адекватной антибиотикотерапии летальность составляет 15−20% [15, 37]. В связи с тем, что почечная недостаточность является наиболее важным предиктором неблагоприятного исхода у больных циррозом со СБП, следует избегать назначения парацентезов с удалением большого объема асцитической жидкости, диуретической терапии и нефротоксичных препаратов во время острой инфекции.

Показаниями к началу лечения являются определенный или предположительный диагноз СБП, лечение не должно откладываться в случае предположительного диагноза в ожидании положительных результатов анализа асцитической жидкости [15]. Основной метод лечения — эмпирическая антибактериальная терапия на фоне общих мероприятий (адъювантное лечение), профилактики и/или лечения осложнений (особенно портосистемной энцефалопатии, гепаторенального синдрома, гастроинтестинального кровотечения). Адъювантная терапия включает внутривенную регидратацию, введение альбумина, нутритивную поддержку.

Антибиотики

Для лечения СБП препаратами выбора являются цефалоспорины третьего поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Цефотаксим рекомендуется в дозе 2 г внутривенно каждые 12 часов [15, 37], цефтриаксон — 1 г внутривенно каждые 12−24 часа.

В настоящее время в литературе имеются данные об использовании других антибиотиков с целью лечения СБП. По данным исследования, эффективность лечения СБП амоксициллин/клавуланатом не отличалась от внутривенного введения цефотаксима [31]. Изучается назначение пероральных высокобиодоступных фторхинолонов, таких как офлоксацин, для лечения пациентов с «неосложненным» СБП, а именно при отсутствии всех нижеперечисленных симптомов: септический шок, энцефалопатия II-IV ст., кишечная непроходимость, гастроинтестинальное кровотечение, уровень креатинина >3 г/дл [31]. Однако их использование ограничено у пациентов, получавших эти препараты для профилактики СБП, в регионах с высокой распространенностью фторхинолонрезистентных микроорганизмов, а также при нозокомиальном СБП [15, 37].

Согласительным документом регламентируется минимальная продолжительность лечения СБП — она составляет 5 дней [32], в клинических испытаниях установлено среднее время разрешения СБП — оно составляет 8 дней [21]. В случае клинического улучшения и/или значительного снижения количества полиморфонуклеаров асцитической жидкости через 48 часов внутривенные антибиотики могут быть заменены на пероральные в течение дополнительных 3−5 дней, с последующим назначением норфлоксацина 400 мг ежедневно (рисунок 2). Антибиотикотерапия эффективна у 90% пациентов со СБП [15].

Альбумин

Альбумин улучшает гемодинамику у пациентов с ЦП путем различных механизмов. В дополнение к плазменному восполнению и увеличению конечно-диастолического давления, альбумин связывает вазодилатирующие вещества и цитокины, а также оказывает антиоксидантный эффект [37].

Инфекции у пациентов с ЦП могут приводить к прогрессированию гемодинамических расстройств и ренальной дисфункции. По данным исследования, назначение альбумина в сочетании с антибиотиками у больных циррозом значительно снижает частоту ренальной дисфункции, внутригоспитальной и общей летальности [37]. Альбумин назначается в дозе 1,5 г/кг в первый день и 1,0 г/кг на третий день [15], хотя эта доза произвольна и должна быть ограничена максимумом 100 г, но оптимальная доза не установлена.

По данным исследований нарушение функции почек диагностируется у <10% пациентов с уровнем сывороточного билирубина <4 мг/дл и креатинина <1 мг/дл [37]. Кроме того, альбумин является дорогим компонентом крови и его введение ассоциировано с риском развития осложнений. Поэтому обоснованным является назначение альбумина пациентам со СБП с высоким риском почечной дисфункции — уровнем билирубина >4 мг/дл и креатинина >1 мг/дл.

Профилактика

Пока неантибиотические меры профилактики инфекционных осложнений проходят клинические испытания, их профилактика основана на селективной интестинальной деконтаминации, главным образом путем перорального применения норфлоксацина. Однако, эта терапия связана с квинолон- и триметопримсульфаметоксазолрезистентностью [16]. Поэтому профилактика должна проводиться пациентам с высоким риском развития СБП.

Госпитализированные пациенты с гастроинтестинальным кровотечением

Установлен явный успех короткого курса (5−7 дней) антибиотикопрофилактики у пациентов с ЦП с гастроинтестинальным кровотечением. Мета-анализ 5 исследований демонстрирует снижение частоты инфекции (45% против 14%) и уровня летальности (24% против 15%) при профилактическом назначении антибиотиков с момента госпитализации по сравнению с их назначением с лечебной целью при наличии инфекции. В этом мета-анализе не выявлено различий в эффективности перорального и внутривенного пути назначения антибиотиков [37]. В контролируемом рандомизированном исследовании проведено сравнение эффективности внутривенного введения цефтриаксона (1 г/сут) против перорального норфлоксацина (400 мг 2 раза в день) у пациентов с «осложненным» циррозом (наличием двух и более признаков: асцит, тяжелая мальнутриция, энцефалопатия, уровень билирубина >3 мг/дл) и кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта [38]. Установлено, что у пациентов, получавших цефтриаксон, частота доказанных инфекций была ниже (11% против 33% на норфлоксацине), что, предположительно, может быть связано с парентеральным путем введения цефтриаксона или снижением эффективности норфлоксацина за счет наличия резистентных к нему микроорганизмов. Следовательно, внутривенное введение цефтриаксона является обоснованным у пациентов с осложненным ЦП и гастроинтестинальным кровотечением.

По рекомендациям EASL (Европейской ассоциации по изучению печени) для профилактики СБП у пациентов с гастроинтестинальным кровотечением и «осложненным» циррозом (см. выше) препаратом выбора является цефтриаксон, тогда как при менее тяжелом поражении печени могут быть назначены норфлоксацин или квинолон перорально [15].

Пациенты с уровнем белка асцитической жидкости <1 г/дл

Пациенты с низким содержанием белка в асцитической жидкости (<1 г/дл) имеют более высокий риск развития СБП по сравнению с пациентами с содержанием белка в асцитической жидкости >1 г/дл (20% против 0% в течение года) [37]. По данным плацебо-контролируемого исследования, которое включало пациентов с низким содержанием белка асцитической жидкости (<1,5 г/дл) и печеночной недостаточностью (балл тяжести цирроза ≥9 и сывороточный билирубин >3 мг/дл) или почечной дисфункцией (уровень креатинина сыворотки ≥1,2 мг/дл, уровень азота мочевины крови ≥25 мг/дл или уровень натрия сыворотки ≤130 мэкв/л), при назначении антибиотиков установлено уменьшение вероятности СБП (7% против 61%), гепаторенального синдрома (28% против 41%) и 3-месячной летальности [17]. Таким образом, этим пациентам должно проводиться длительное профилактиктическое лечение СБП норфлоксацином [15].

Пациенты, которые выздоровели от эпизода СБП

У этих пациентов вероятность повторного эпизода СБП в течение года составляет 70%, а 1-летняя выживаемость — 30−50% [37]. Плацебо-контролируемое исследование демонстрирует значительное уменьшение частоты повторных СБП в течение года при приеме норфлоксацина 400 мг 1 раз в сутки (20% против 68%) [37]. Изучалась эффективность назначения ципрофлоксацина 1 раз в неделю пациентам без/с эпизода СБП. Однако, более низкая эффективность этого режима по сравнению с ежедневным приемом и увеличение квинолон-устойчивых микроорганизмов дают основание считать обоснованным ежедневное назначение антибиотиков для вторичной профилактики СБП [8, 15, 37].

Ввиду того, что повторные эпизоды СБП отмечаются часто и служат основной причиной смерти, эти пациенты должны быть включены в лист ожидания трансплантации печени [15].

1.3.2 Спонтанная бактериальная эмпиема

Спонтанная бактериальная эмпиема (СБЭ) — инфицирование стерильной плевральной жидкости без сопутствующей пневмонии. СБЭ является частым осложнением (13%) гидроторакса у больных ЦП и может встречаться у 1−2% госпитализированных больных циррозом печени с асцитом [15, 35]. В половине случаев СБЭ ассоциируется со спонтанным бактериальным перитонитом, что может объясняться сходными патогенетическими механизмами. Причиной инфицирования в большинстве случаев является Escherichia coli, Streptococcus species, Enterococcus, Klebsiella и Pseudomonas.

СБЭ необходимо подозревать у любого пациента с гидротораксом и повышенной температурой тела, плевральной болью, энцефалопатией или необъяснимым ухудшением клинического состояния.

Исходя из того, что клинические проявления рассматриваемого осложнения нередко неспецифичны, диагноз основывается на исследовании плевральной жидкости. СБЭ характеризуется положительным результатом посева плевральной жидкости и содержанием нейтрофилов в ней более 250 клеток/мм³, а в случае культуронегативной жидкости содержанием нейтрофилов в ней более 500 клеток/мм³ [15]. У больного необходимо исключить пневмонию, парапневмонические инфекции, ВИЧ-инфекцию.

Лечение СБЭ аналогично СБП [15] и должно начинаться сразу после верификации диагноза. Основным методом лечения является парентеральное назначение антибиотиков, в основном цефалоспоринов 3-го поколения, например, цефотаксима 4 г/сутки, на протяжении минимум 5 дней. Отсутствует необходимость проведения плеврального дренажа.

Для профилактики рецидивов СБЭ эффективна селективная интестинальная деконтаминация норфлоксацином, однако, следует учитывать вероятность появления резистентных штаммов.

Смертность на фоне терапии СБЭ составляет около 20%, поэтому данное осложнение у больного ЦП рассматривается как показание к трансплантации печени, независимо от СБП [35].

1.3.3 Спонтанная бактериемия

Бактериемия определяется как клинический эпизод с положительным результатом в одной или более культур крови, когда исключена вероятность ее контаминации [4]. Частота выявления составляет от 4 до 9% у пациентов с ЦП, выявлена прямая взаимосвязь с классом тяжести цирроза — у пациентов с компенсированным циррозом частота составляет 1%, с декомпенсированным — 20% [35]. Внебольничная бактериемия — бактериемия, имевшаяся у пациента на момент госпитализации, или эпизод СБП, который возник или диагностирован в первые 72 ч пребывания в стационаре. Нозокомиальная бактериемия — бактериемия, отсутствовавшая у пациента на момент госпитализации, или эпизод СБП, который возник или диагностирован спустя 72 ч пребывания в стационаре [25]. Наиболее частым клиническим проявлением является внезапное необъяснимое усугубление энцефалопатии. Микрофлора при внебольничной бактериемии — это в 70% случаев Escherichia coli и Klebsiella, при нозокомиальной бактериемии преобладают грамположительные культуры, причем 25% приходится на метициллинрезистентный Staphylococcus aureus, в 38% случаев выявляются мультирезистентные штаммы Enterobacteriaceae, главным образом продуцирующие широкий спектр b­-лактамаз [1].

Таким образом, цефалоспорины третьего поколения и амоксициллин/клавуланат не соответствуют требованиям эмпирической антибиотикотерапии нозокомиальной спонтанной бактериемии. В таких случаях эмпирическая антибиотикотерапия должна включать антибиотики с более широким спектром действия, такие как карбопенемы или тигециклины. Выбор определенного антибиотика будет зависеть от того, какой именно возбудитель распространен в конкретном стационаре, и от характера антибиотикорезистентности.

1.4 Другие инфекции

Кроме спонтанных инфекций у больных ЦП встречаются инфекции дыхательных путей, в основном пневмония, инфекции мочевыводящих путей, бактериальный эндокардит, инфекции мягких тканей, инфекция, вызванная Clostridium difficile. Другие бактериальные инфекции, к которым относятся менингит, легочные и внелегочные формы туберкулеза, гнойный холангит, стоматологическая инфекция наблюдаются редко.

1.4.1 Инфекции дыхательных путей

Пневмония диагностируется у 7−23% больных циррозом, наиболее часто алкогольной этиологии [35]. Нередко развитие пневмонии осложняет кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, особенно при длительном применении зонда Блэкмора. Летальность достигает 40%. В качестве этиологического фактора преобладает грамотрицательная флора — Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, а также пневмококки (Streptococcus pneumoniae). Клиническая картина в большинстве случаев стертая: субфебрильная температура, умеренный лейкоцитоз (или повышение числа лейкоцитов на фоне лейкопении), малопродуктивный кашель. Возможна манифестация заболевания только усилением общих симптомов интоксикации или печеночной энцефалопатии. В диагностике ведущая роль принадлежит физикальным и рентгенологическим методам исследования. Особые затруднения вызывает диагностика пневмонии при наличии гидроторакса.

Эмпирический подход к назначению антибиотиков для лечения пневмоний в общей популяции включает применение амоксициллина/клавуланата и цефалоспоринов третьего поколения в сочетании с макролидами или левофлоксацином в случае сопутствующего иммунодефицита. У пациентов с ЦП подход к лечению пневмоний такой же, как и в общей популяции, при этом факт заболевания печени рассматривается как тяжелое коморбидное состояние и назначение антибактериальных препаратов должно производиться с учетом их потенциальной гепатотоксичности [23].

Необходимо учитывать тот факт, что такой эмпирический подход является неприемлемым в случае пневмоний, вызванных Pseudomonas aeruginosa или метициллинрезистентными штаммами Staphylococcus aureus. В этом случае необходимо использовать пиперациллина тазобактам в сочетании с ципрофлоксацином при подозрении на пневмонии, вызванные Pseudomonas aeruginosa, и ванкомицин в случае пневмоний, возбудителем которых является метициллинрезистентные штаммы Staphylococcus aureus [24, 26].

Антибактериальную терапию продолжают дополнительно 1−2 дня после ликвидации всех клинических и лабораторных симптомов.

1.4.2 Инфекции мочевыводящих путей

Распространенность инфекций мочевых путей у больных ЦП составляет 12−29% [35]. В большинстве случаев причиной этих инфекций является Escherichia coli. Приблизительно в половине случаев инфекция мочевыводящих путей протекает бессимптомно. Хотя сама по себе мочевая инфекция не является причиной летального исхода, она является фактором риска развития бактериемии [35].

Фторхинолоны и триметоприм/сульфаметоксазол являются препаратами первой линии для лечения инфекций мочевыводящих путей в общей популяции. Длительное применение норфлоксацина у больных ЦП с профилактической целью является фактором риска развития резистентности к фторхинолонам и триметоприму/сульфаметоксазолу. В данной ситуации альтернативой лечения инфекций мочевыводящих путей при циррозе могут быть амоксициллина клавуланат или цефотаксим [24].

1.4.3 Бактериальный эндокардит

Бактериальный эндокардит — редкое осложнение цирроза, наблюдающееся в 0,3−1,3% случаев. Описано его развитие на фоне алкогольного, аутоиммунного, первичного билиарного цирроза. В качестве возбудителей преобладают грамотрицательные микроорганизмы, Staphylococcus aureus и стрептококки. В ряде случаев возникает на фоне генерализованной пневмококковой инфекции, наиболее частыми органными проявлениями которой являются, кроме эндокардита, менингит и пневмония. В качестве потенциальных источников инфекции называются желудочно-кишечное кровотечение, пневмония, СБП, катетеризация сердца, абдоминальный абсцесс [35]. Поражается преимущественно митральный клапан, в большинстве случаев на фоне его врожденных или приобретенных аномалий. Летальность достигает 80%. Учитывая это, рекомендуется проведение антибиотикопрофилактики всем больным циррозом с наличием аномальных или протезированных клапанов.

1.4.4 Инфекции мягких тканей

Инфекции мягких тканей, такие как лимфангиит нижних конечностей и целлюлит нижних конечностей или брюшной стенки, чаще встречаются у пациентов с асцитом и генерализованными отеками [35, 37].

Кроме Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, инфекции мягких тканей могут вызывать такие возбудители, как энтеробактер и анаэробы. Препаратами выбора в таких случаях могут быть цефтазидим в сочетании с оксациллином [23].

1.4.5 Инфекция, вызванная Clostridium difficile

Антибиотикотерапия, госпитализация, пожилой возраст и химио­терапия — главные факторы риска развития тяжелой бактериальной инфекции, вызванной Clostridium difficile. В ходе недавних клинических исследований было показано, что пациенты с ЦП также являются группой риска для развития осложнений, вызванных Clostridium difficilе, которые оказывают отрицательное влияние на госпитальную смертность. Установлено, что антибиотикотерапия и амбулаторное применение ингибиторов протонной помпы являются факторами риска развития данной инфекции у больных ЦП [7]. С учетом тяжести данного осложнения и высокой летальности необходимо: 1) госпитализированных больных с циррозом мониторировать на предмет возможной инфекции, вызванной Clostridium difficilе; 2) использовать ингибиторы протонной помпы только в случае необходимости; 3) грамотно назначать антибиотики и избегать профилактики фторхинолонами у пациентов, имеющих высокий риск развития инфекции, вызванной Clostridium difficilе.

1.5 Прогноз

При проведении ретроспективного анализа выживаемости больных ЦП с инфекционными осложнениями, включающего результаты 178 исследований за период 1978—2009 гг., установлено, что смертность больных циррозом с инфекциями в 4 раза превышает данный показатель у пациентов с циррозом без инфекций [6]. Возможно, это обусловлено прямой взаимосвязью бактериальных инфекций с тяжестью поражения печени при циррозе [13].

2. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У больных циррозом, особенно декомпенсированным, бактериальные инфекции развиваются значительно чаще по сравнению с общей популяцией и имеют более тяжелое течение.

Бактериальные инфекции являются важной причиной осложненного течения и летальности у пациентов с циррозом печени из-за их связи с иммуноскомпрометированным статусом. Бактериальная транслокация играет главную роль в патогенезе инфекций и гипердинамической циркуляции при циррозе. Гемодинамические нарушения усугубляются при развитии явной инфекции и могут прогрессировать до тяжелого сепсиса и септического шока. Ранняя диагностика и лечение спонтанного бактериального перитонита и других инфекций могут значительно снизить риск осложнений и улучшить выживаемость, особенно в сочетании с внутривенным введением альбумина больным с высоким риском развития почечной недостаточности. Антибиотикотерапия должна быть начата сразу после установления диагноза. Эмпирическая антибиотикотерапия должна назначаться с учетом эпидемиологических данных, распространенности антибиотикорезистентности, должна покрывать всех потенциальных возбудителей и иметь минимальный гепатотоксичный эффект. Назначение антибиотиков с профилактической целью должно быть строго обоснованно в связи с возможным развитием резистентности микрофлоры к антимикробным препаратам. Больные циррозом со спонтанным бактериальным перитонитом и спонтанной бактериальной эмпиемой должны быть включены в лист ожидания трансплантации печени.

Важным направлением является разработка неантибиотических мер подавления БТ и лечения инфекций при циррозе печени. Требуется дальнейшее изучение неспонтанных бактериальных инфекций и роли профилактических мер, в том числе вакцин, в их развитии.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Acevedo J., Fernandez J., Castro M. et al. Current efficacy of recommended empirical antibiotic therapy in patients with cirrhosis and bacterial infection // J. Hepatol. — 2009. — Vol. 50. — P. S5.
  2. Albillos A., de la Hera A., Gonzalez M., et al. Increased lipopolysaccharide binding protein in cirrhotic patients with more marked immune and hemodynamic derangement // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. — P. 208−217.
  3. Albillos A., de-la-Hera A., Alvarez-Mon M. Serum lipopolysaccharide-binding protein prediction of severe bacterial infection in cirrhotic patients with ascites // Lancet. — 2004. — Vol. 363. — P. 1608—1610.
  4. Almeida J., Galhenage S., Yu J. et al. Gut flora and bacterial translocation in chronic liver disease // World J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12. — P. 1493—1502.
  5. Appenrodt B., Grunhage F., Gentemann M.G. et al. NOD2 variants are genetic risk factors for death and spontaneous bacterial peritonitis in liver cirrhosis // Hepatology. — 2010. — Vol. 51. — P. 1327—1333.
  6. Arvaniti V., D'Amico G., Fede G. et al. Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis // Gastroenterology. — 2010. — Vol. 139. — P. 1246—1256.
  7. Bajaj J.S., Ananthakrishnan A.N., Hafeezullah M. et al. Clostridium difficile is associated with poor outcomes in patients with cirrhosis: A national and tertiary center perspective // Am. J. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 105. — P. 106−113.
  8. Bauer T.M., Follo A., Navasa M., et al. Daily norfloxacin is more effective than weekly rufloxacin in prevention of spontaneous bacterial peritonitis recurrence // Dig. Dis. Sci. — 2002. — Vol. 47. — P. 1356—1361.
  9.  Bauer T.M., Schwacha H., Steinbruckner B., et al. Small intestinal bacterial overgrowth in human cirrhosis is associated with systemic endotoxemia // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 97. — P. 2364—2370.
  10. Bellot P., Garcia-Pagan J.C., France´s R., et al. Bacterial translocation induces proinflammatory cytokines and worsens systemic hemodynamics in cirrhotic patients with ascites // J. Hepatol. — 2007. — Vol. 46. — P. S90.
  11. Borzio M., Salerno F., Piantoni L., et al. Bacterial infection in patients with advanced cirrhosis: a multicentre prospective study // Dig. Liver Dis. — 2001. — Vol. 33. — P. 41−48.
  12. Cholongitas E., Papatheodoridis G.V., Manesis E.K., et al. Spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients: is prophylactic propranolol therapy beneficial? // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — Vol. 21. — P. 581−587.
  13. Christou L., Pappas G., Falagas M.E. Bacterial infection related morbidity and mortality in cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 102. — P. 1510—1517.
  14. Cirera I., Bauer T.M., Navasa M., et al. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis // J. Hepatol. — 2001. — Vol. 34. — P. 32−37.
  15. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis // J. Hepatol. — 2010. — Vol. 53. — P. 397−417.
  16. Fernandez J., Navasa M., Gomez J., et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis // Hepatology. — 2002. — Vol. 35. — P. 140−148.
  17. Fernandez J., Navasa M., Planas R., et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis // Gastroenterology. — 2007. — Vol. 133. — P. 818−824.
  18. France´s R., Gonza´lez-Navajas J.M., Zapater P., et al. Bacterial DNA induces the complement system activation in serum and ascitic fluid from patients with advanced cirrhosis // J. Clin. Immunol. — 2007. — Vol. 27. — P. 438−444.
  19. Garcia-Tsao G., Wiest R. Gut microflora in the pathogenesis of the complications of cirrhosis // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 18. — P. 353−372.
  20. Garcia-Tsao G. Bacterial infections in cirrhosis: treatment and prophylaxis // J. Hepatol. — 2005. — Vol. 42. — P. S85-S92.
  21. Ghassemi S., Garcia-Tsao G. Prevention and treatment of infections in patients with cirrhosis // Best Practice and Research Clinical Gastroenterology. — 2007. — Vol. 21. — P. 77−93.
  22. Gonzalez-Suarez B., Guarner C., Villanueva C., et al. Pharmacologic treatment of portal hypertension in the prevention of community-acquired spontaneous bacterial peritonitis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — Vol. 18. — P. 49−55.
  23. Gustot T., Durand F., Lebrec D. et al. Severe sepsis in cirrhosis // Hepatology. — 2009. — Vol. 50. — P. 2022—2033.
  24. Gustot T., Moreau R. Mechanisms, consequences and management of infections in liver disease // J. Postgraduate course: management of acute critical conditions in hepatology. — 2010. — P. 5361—5366.
  25. Kalaitzakis E., Johansson J.E., Bjarnason I., Bjarnason Е. Intestinal permeability in cirrhotic patients with and without ascites // Scand. J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 41. — P. 326−330.
  26. Kim S.H., Kim K.H., Kim H.B. et al. Outcome of vancomycin treatment in patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia // Antimicrobial agents and chemotherapy. — 2008. — Vol. 52. — P. 192−197.
  27. Madrid A.M., Hurtado C., Venegas M., et al. Long-term treatment with cisapride and antibiotics in liver cirrhosis: effect on small intestinal motility, bacterial overgrowth, and liver function // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 96. — P. 1251—1255.
  28. Pardo A., Bartoli R., Lorenzo-Zuniga V., et al. Effect of cisapride on intestinal bacterial overgrowth and bacterial translocation in cirrhosis // Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — P. 858−863.
  29. Pascual S., Such J., Esteban A., et al. Intestinal permeability is increased in patients with advanced cirrhosis // Hepatogastroenterology. — 2003. — Vol. 50. — P. 1482—1486.
  30. Rayes N., Seehofer D., Theruvath T., et al. Supply of pre- and probiotics reduces bacterial infection rates after liver transplantation: a randomized, double-blind trial // Am. J. Transplant. — 2005. — Vol. 5. — P. 125−130.
  31. Ricart E., Soriano G., Novella M., et al. Amoxicillinclavulanic acid versus cefotaxime in the therapy of bacterial infections in cirrhotic patients // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 32. — P. 596−602.
  32. Rimola A., Garcia-Tsao G., Navasa M., et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 32. — P. 142−153.
  33. Riordan S.M., Williams R. The intestinal flora and bacterial infection in cirrhosis // J. Hepatol. — 2006. — Vol. 45. — P. 744−757.
  34. Sandhu B.S., Gupta R., Sharma J., et al. Norfloxacin and cisapride combination decreases the incidence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic ascites // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2005. — Vol. 20. — P. 599−605.
  35. Sevastianos V.A., Dourakis S.P. Pathogenesis, diagnosis and therapy of infections complicating patients with chronic liver disease // Annals of gastroenterology. — 2003. — Vol. 16. — P. 300−315.
  36. Such J., France´s R., Mun˜oz C., et al. Detection and identification of bacterial DNA in patients with cirrhosis and culture-negative, nonneutrocytic ascites // Hepatology. — 2002. — Vol. 36. — P. 135−141.
  37. Tandon P., Garcia-Tsao G. Bacterial infections, sepsis, and multiorgan failure in cirrhosis // Semin. Liver Dis. — 2008. — Vol. 28. — P. 26−42.
  38. Thalheimer U., Triantos C.K., Samonakis D.N. et al. Infection, coagulation, and variceal bleeding in cirrhosis // Gut. — 2005. — Vol. 54. — P. 556−563.
  39. Wiest R., Garcia-Tsao G. Bacterial translocation (BT) in cirrhosis // Hepatology. — 2005. — Vol. 41. — P. 422−433.
  40. Wong F., Bernardi M., Balk R. et al. Sepsis in cirrhosis: report on the 7th meeting of the International Ascites Club // Gut. — 2005. — Vol. 54. — P. 718−725.

 

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ:

РОЛЬ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЗМА ЖЕЛЕЗА

Н.Н.Силивончик, Д.Ф. Одинец

Белорусская медицинская академия последипломного образования,

г. Минск

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — спектр характерных изменений печени преимущественно с крупнокапельным стеатозом у лиц, не употреблявших алкоголь в количествах, вызывающих повреждение печени [6]. Известно множество причин стеатоза печени, однако НАЖБП преимущественно ассоциируется с инсулинорезистентностью (ИР) и метаболическим синдромом (МС), что дало основание рассматривать НАЖБП как печеночную манифестацию МС [28, 29, 50]. Печень играет ключевую роль в обмене жирных кислот (ЖК) и триглицеридов, обеспечивая синтез, накопление, секрецию, окисление ЖК. При свойственном МС абдоминальном ожирении отмечается эксцессивный поток ЖК от висцерального жира через портальную вену в печень с развитием стеатоза как формы эктопического отложения липидов в гепатоцитах из-за дисбаланса между поступлением образованием, расходованием и окислением ЖК. Накопление липидов в печени запускает каскад прооксидативных гепатотоксичных событий, которые приводят к развитию НАСГ и возможному прогрессированию [10, 21, 35, 61].

НАЖБП в настоящее время заняла важное место в клинической медицине как чрезвычайно частая патология печени. НАЖБП является мультифакториальным заболеванием, результатом реализации комплекса генетических факторов, особенностей диеты и стиля жизни, которые формируют фенотип НАЖБП [26, 28, 45, 49, 50]. Спектр НАЖБП включает изолированный стеатоз (тип 1), стеатоз + воспаление (тип 2), стеатоз + повреждение гепатоцитов или баллонная дегенерация (тип 3), стеатоз + синусоидальный фиброз, тельца Mallori (тип 4) [37]. НАСГ является наиболее тяжелой формной НАЖБП (типы 3 и 4) и ассоциируется с неблагоприятными исходами, включая цирроз печени, гепатоцеллюлярный рак, прогрессирование заболевания печени [21, 26].

Хотя основное внимание в патогенезе НАЖБП придается метаболическим нарушением, лежащим в основе ИР, у большинства лиц с ИР выявляется лишь жировая дистрофия печени, а механизмы и топография повреждения гепатоцитов, воспаления, пути формирования фиброза остаются неясными, что предполагает участие других патогенетических механизмов. В качестве одного из кандидатов на роль фактора патогенеза НАЖБП, прежде всего НАСГ, рассматривается перегрузка железом (ПЖ) 25].

Получен ряд доказательств в пользу роли ИР в развитии ПЖ при НАЖБП. Так, A. Riva и соавт. (2008) показали связь компонентов МС и индекса ИР HOMA с содержанием железа в печени [48]. Авторы пришли к следующим выводам: 1) число компонентов МС коррелирует с тяжестью стеатоза печени и 90% пациентов с МС имеют НАЖБП, 2) наличие МС и НАЖБП ассоциируется со своеобразным «железным» фенотипом, характеризующимся с низкой печеночной ПЖ железа, преобладанием отложения ГСП в синусоидальном компартменте, низким НТЖ, что соответствует IR-HIO [48]. Исследователи продемонстрировали, что этот фенотип часто встречается при наличии не менее двух компонентов МС. По данным M.H. Mendler и соавт. (1997) 94% пациентов с печеночной ПЖ имеют, по меньшей мере, один из критериев МС [38].

Получены данные о наличии у инсулина профиброгенных свойств. Например, инкубация печеночных звездчатых клеток с повышенной концентрацией инсулина приводит к чрезмерной экспрессии фактора роста соединительной ткани, который в дальнейшем участвует в формировании фиброза печени [19]. Недавно исследователи установили, что благодаря способности инсулина перераспределять рецепторы трансферрина из клетки на ее поверхность, происходит усиление абсорбции железа [22]. Кроме этого, инсулин, являясь анаболическим гормоном, стимулирует синтез ферритина. Таким образом, формирующийся избыток гормона при ИР может являться одной из причин избыточного депонирования железа у пациентов с МС [12, 22]. Таким образом, формирующийся избыток гормона при ИР может являться одной из причин избыточного депонирования железа у пациентов с МС [12, 22].

Базовые сведения о вторичной перегрузке железом

Перегрузка железом характеризуется количественным увеличением элементного железа в организме, прежде всего в печени, сопровождающего повреждением тканей вследствие токсического действия избытка микроэлемента [2, 42]. В отличие от наследственного гемохроматоза (НГХ), обусловленного генетически детерминированным усилением абсорбции железа, вторичная ПЖ представляет собой вторичное увеличение железа в организме, обусловленное различными причинами и механизмами.

Существуют доказательства того, что ПЖ способна ухудшать течение заболевания печени, способствовать развитию тяжелых осложнений и неблагоприятного исхода патологического процесса в печени [46]. Независимо от причины ПЖ в ее патофизиологии имеют значение общие механизмы и ключевую роль играет оксидативный стресс, сопровождающийся генерацией свободных радикалов и перекисным окислением липидов (ПОЛ) [2, 46

Железо является фундаментальным химическим элементом в биологии организмов, живущих в богатой кислородом окружающей среде. Обладая выраженными окислительно-восстановительными свойствами, принимает активное участие в транспорте кислорода гемоглобином, в синтезе ДНК (в составе коэнзима редуктазы рибонуклеотидов) и в активности оксидоредукции многочисленных митохондриальных энзимов. Однако большие биологические преимущества этого элемента сочетаются с серьезными отрицательными свойствами – генерацией свободных радикалов и перекисного окисления липидов, тем самым поддерживая и усиливая оксидантный стресс. Поскольку печень является основным органом, депонирующим железо, проблемы, связанные с токсическим действием микроэлемента в первую очередь будут возникать именно в ней.

При вторичной ПЖ патологическому действию железо-индуцированного оксидантного стресса подвергаются гепатоциты и клетки Купффера с последующим запуском в них механизмов проапоптоза или некроза [2, 46]. Продукты катализа железа, прямо и опосредованно воздействуя на звездчатые клетки, стимулируя коллагенообразование — основу развития соединительной ткани и фиброза. Так, поврежденные гепатоциты и клетки Купффера потенциируют фиброгенетическую активность звездчатых клеток посредством вырабатываемых факторов паракринной стимуляции: трансформирующий фактор роста (TGF-α/β), фактор некроза опухолей (TNF-α), ингибитора металлопротеиназ-1 (MIP-1), интерлейкин 6 (IL-6). Гидроксильные радикалы и радикалы диоксида азота опосредованно, через экспрессию генов, усиливают синтез коллагена 1 типа и α-SMA (α-актин гладких мышц).

Открытие за последние десять лет ранее не известных белков-регуляторов гомеостаза железа (HFE-белок, гемоювелин, ферропортин, гепсидин) позволили исследователям значительно продвинуться в понимании патологических механизмов формирования вторичной ПЖ.

Железо как прооксидант влияет на проявление многочисленных системных заболеваний, включая СД и атеросклероз. Участие железа в регуляции окислительного стресса может объяснить свою тесную связь с ИР [2, 46].

Распространенность вторичной перегрузки железом при неалкогольной жировой болезни печени

В процессе изучения проблемы НАЖБП были полученные данные о частоте выявления сывороточных маркеров ПЖ — повышенного уровня сывороточного железа (СЖ), коэффициента насыщения трансферрина (НТЖ), сывороточного ферритина (СФ), а также гемосидероза печени (ГСП) — в таблице представлены результаты исследования, проведенные в разных странах.

Как видно из представленных данных, частота выявления отдельных маркеров существенно колеблется, что может быть связано с методическими особенностями, например, выраженностью МС, наличием/отсутствием и тяжестью НАЖБП. Наиболее частым сывороточным маркером в большинстве исследований был СФ.

Более достоверно о частоте ПЖ можно судить по встречаемости ГСП, который является прямым маркером ПЖ, однако такие исследования немногочисленные, а разброс результатов велик — от 0 до 50%. Так, по данным Л.С. Богуш (2009) ГСП регистрировался у лиц с МС и признаками НАЖБП в 33,5% (95% CI 17,3−52,8) [1] .

Особенности перегрузки железом при неалкогольной жировой болезни печени

Впервые еще до открытия HFE-гена и расшифровки генетической основы НГХ R. Moirand, A.M.Mortaji, O.Loreal, F. Paillard, Y. Deugnier в 1997 г. описали синдром ПЖ, характеризующийся гиперферритинемией и нормальным НТЖ и показали, что этот синдром не связан с гемохроматозом, ассоциированным с HLA [39]. Впоследствии была показана связь этого синдрома ПЖ с МС, ИР и НАЖБП.

В 1997 г. Y. Deugnier и соавт. определили разновидность ПЖ при НАЖБП, характеризующейся гиперферритинемией, нормальной или слегка повышенной степенью насыщения трансферрина железом и повышением содержания железа в печеночной ткани как синдром дисметаболической перегрузки железом (dysmetabolic iron-overload syndrome — DIOS) [17]. Несколько позже состояние, сопровождающееся избыточным накоплением железа в печеночной ткани, с повышенной концентрацией СФ и нормальной или слегка повышенной степенью насыщения трансферрина железом у больных без HFE — мутаций, свойственных классическому НГХ, было описано M.H. Mendler в 1999 г. как синдром печеночной перегрузки железом, ассоциированный с ИР (insulin resistance-associated hepatic iron overload — IR-HIO) по причине частой связи со стеатозом печени и проявлениями МС [38].

Далее ввиду идентичности описанных состояний для описания ПЖ при МС в литературе стала использоваться аббревиатура DIOS/IR-HIO. A. Riva и соавт. (2008) на основании собственных исследований предложили более строе определение DIOS/IR-HIO как синдром, характеризующийся наличием двух и более компонентов МС, стеатозом печени и нормальным НТЖ [48].

В итоге многочисленных исследований сформировались представления об особенностях ПЖ при МС, которыми являются: 1) легкое или умеренное повышение содержания железа в печени, 2) высокий уровень СФ, 3) нормальный или слегка повышенный НТЖ [17, 22, 25, 38, 39, 58].

Микроморфологическая картина печени у пациентов с DIOS/IR-HIO представляет собой смешанную перегрузку железом, крупнокапельный стеатоз, лобулярное воспаление, а в дальнейшем — портальное воспаление и фиброз. Депозиты железа локализуются в гепатоцитах перипортальной области и в синусоидальных пространствах, в то время как при НГХ — преимущественно в гепатоцитах. Известно, что при НГХ усиленное отложение железа при в перисинусоидальных пространствах является плохим диагностическим признаком для развития фиброза, т.к. установлено, что именно синусоидальное железо коррелирует с формированием фиброза печени. Этим можно объяснить тот факт, что при IR-HIO ввиду синусоидальных отложений железа фиброз развивается при значительно меньшей перегрузке железом, чем при НГХ [58, 59].

Гиперферритинемия при метаболическом синдроме

Сывороточный ферритин — первый тест, который традиционно используется при подозрении на ПЖ для оценки количества железа в организме. Не будучи специфичным для ПЖ, СФ повышает точность любого изолированного маркера сывороточного железа. При ПЖ увеличение концентрации СФ идет пропорционально интенсивности избытка железа. Однако следует учитывать, что гиперферритинемия наблюдается в большом числе состояний, не связанных с ПЖ: при воспалении, когда цитокины увеличивают транскрипцию информационной РНК ферритина, канцерогенезе, при цитолизе клеток печени [55].

Важная проблема в данной ситуации заключается в установлении связи между СФ и уровнем железа в печени у пациентов с НАЖБП [18, 32, 47]. Почти все исследователи, анализировавшие и сывороточный, и тканевой уровни железа у больных НАЖБП, подчеркивают, что повышение НТЖ и наличие железа в паренхиме печени менее характерны, чем гиперферритинемия, которая стала причиной специального интереса. C. Bozzini и соавт. (2005) считают, что 50% пациентов с МС имеют гиперферритинемию, и если часть из них имеют печеночную ПЖ, дисметаболическая гиперферритинемия может быть очень частой причиной эксцессивного отложения железа в печени [13]. L.Y. Chen и соавт. (2010) предложили термин «дисметаболическая гиперферритинемия» для определения индивидуумов с МС и гиперферритинемией, которая может иметь или не иметь связь с печеночной ПЖ [15]. Основные рассматриваемые вопросы 1) причины гиперферритинемии, 2) связь СФ с МС и ИР, 3) связь СФ с НАЖБП.

Причины гиперферритинемии при метаболическом синдроме

Патофизиологический механизм сывороточной гиперферритинемии при ИР неясен. Многие исследователи полагают, что гиперферритинемия может быть связана не только ПЖ, но и слабовыраженным воспалением, обусловленным избытком жировой ткани при МС. Подтверждением тому являются повышенные уровни ФНО-альфа и интерлейкина-6 — провоспалительных цитокинов, важных индукторов транскрипции гена ферритина, приводящие к гиперферритинемии даже без ПЖ у лиц с ожирением [20, 27, 31].

Связь сывороточного ферритина с метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью

Ряд исследований выявили повышенное содержание СФ у пациентов с МС, а так же гиперферритинемию при отдельных его проявлениях.

Накопленные данные о патогенезе НАЖБП предполагают наличие связи ИР с повышенным уровнем СФ. Ряд популяционных исследований позволили установить ассоциацию между СФ и артериальной гипертензией, инфарктом миокарда, индексом массы тела (ИМТ), массой висцерального жира, уровнем глюкозы крови, МС, ИР, холестеролом (сводные данные C.E. Wrede и соавт., 2006) [64]. Так, в исследовании C.E. Wrede и соавт. (2006) показана ассоциация между СФ и компонентами синдрома И — ИМТ, СД, гиперлипидемией — ИМТ, СД, гиперлипидемией: в популяции в Германии у лиц с ПЖ, по крайней мере, один критерий МС имели 72% обследованных, 36% — два критерия [64]. Показана ассоциация тяжести ИР и уровня СФ, что указывает на причинную связь. Авторы делают вывод о роли СФ в качестве прогностического фактора стеатоза и стетогепатита. Интересными являются полученные данные об отсутствии половых различий в ассоциации СФ и СД — известно, что у женщин уровень СФ как и запасы железа ниже, чем у мужчин. В исследовании NHANES у взрослых лиц в США показана связь СФ с вновь выявленным и ранее диагностированным СД [23]. T.P. Tuomainen и соавт. (1997, Финляндия) в группе мужчин среднего возраста (n=1013) показали ассоциацию СФ c повышенным уровнем глюкозы натощак и содержанием инсулина в сыворотке крови [57].

Оказалось, что инсулин является важным фактором роста СФ, что ярче всего прослеживается у больных с НАЖБП. Исследователи полагают, что инсулин может оказывать влияние на метаболизм железа, стимулируя синтез ферритина и облегчая поглощение железа клеткой через транслокацию рецепторов ТФ. Железо, в свою очередь, наоборот, влияет на метаболизм глюкозы — являясь мощным прооксидантом, усиливает окислительный стресс клетки, вызывая торможение интернализации инсулина, приводя в конечном итоге к ИР и геперинсулинемии [30, 53].

В результате некоторых эпидемиологических исследований высказано предположение, что СФ может быть маркером ИР [24, 44]. Вместе с тем неясно, является ли СФ маркером ИР и какова его роль в развитии МС [18, 32, 47].

Связь ферритина с неалкогольной жировой болезнью печени

У лиц с хроническими заболеваниями печени повышенный уровень СФ может быть обусловлен усиленным высвобождением тканевого ферритина из поврежденных гепатоцитов в системный кровоток. Синтез ферритина стимулируется рядом других факторов — являясь острофазовым белком, СФ подвержен воздействию провоспалительных цитокинов, которые способны усиливать его синтез при воспалительных реакциях, которые так же характерны для НАЖБП (стеатогепатит) [27, 55]. Кроме того, ферритин в большей степени секретируется из клеток ретикулоэндотелиальной системы, чем из гепатоцитов, поэтому не только повышенная концентрация железа в печени, но и распределение его в клеточных компартментах могут влиять на формирование гиперферритинемии. Таким образом, можно предположить, что высокий уровень СФ в данной ситуации связан в том числе и с повреждением печеночной ткани [24].

Получены доказательства того, СФ и ИР оказались важными предикторами развития фиброза у больных НАЖБП [42, 56, 65].

В итоге исследователи проблемы высказывают единодушное мнение, что СФ не является надежным тестом ПЖ у пациентов с МС и может гепердиагностировать ПЖ при НАЖБП, так как может быть результатом связанного с НАЖБП цитолиза, локальной активацией цитокинов и высокой мезенхимальной ретенцией железа; некоторая часть пациентов с ПЖ могут иметь классический НГХ [48].

Механизмы формирования перегрузки железом при неалкогольной жировой болезни печени

Обсуждается ряд возможных механизмов.

Снижение концентрации ферропортина-1

Феропортин-1 — трансмембранный белок, регулирующий экскрецию (экспорт) железа из ретикулоэндотелиальных клеток печени. Имеются доказательства его снижения при заболеваниях печени, в том числе НАЖБП [22, 25, 48].

Влияние гепсидина

Гепсидин — регуляторный пептид, который секретируется преимущественно гепатоцитами в ответ на нарушение обмена железа, воспаление и гипоксию. Гепсидин осуществляет функции 1) ключевого регулятора алиментарной интестинальной абсорбции железа (угнетение) и 2) регулятора секреции макрофагами железа путем угнетения ферропортина-1, что ведет к его фосфорилированию, интернализации, деградации и блокаде клеточного экспорта железа [3]. В последние годы в ряде исследований была отмечена сниженная экспрессия гепсидина у больных вирусным гепатитом С и алкогольной болезнью печени, для которых также характерно наличие стеатоза [7]. Более того, низкие концентрации гепсидина отрицательно коррелировали с уровнем СФ и концентрацией железа в печени. Исследователи объясняют это тем, что сниженная экспрессия гепсидина может являться следствием влияния на ткань печени окислительного стресса, а также ФНО-а, концентрация которого, как правило, повышена при МС [9, 11, 36, 51]. Недавно было выявлено, что гепсидин секретируется жировой тканью, и у лиц с выраженным ожирением его секреция усилена, коррелируя с повышенной секрецией С — реактивного белка и интерлейкина-6 [9, 36, 40].

Таким образом, при НАЖБП имеются множественные метаболические нарушения, которые могут модифицировать секрецию и функции гепсидина с разными сценариями изменения обмена железа. Первый — увеличение всасывания железа за счет сниженной экспрессии гепсидина как следствие влияния на ткань печени окислительного стресса, а также ФНОальфа, концентрация которого, как правило, повышена при МС [9, 11, 36, 51]. По мнению A. Piperno и соавт. (2002) при DIOS/IR-HIO имеется мягкий или умеренный, возможно полигенно обусловленный, дефект продукции гепсидина, что в части случаев сопровождаться ПЖ [44]. Показано, что при наличии у пациентов с МС высокого НТЖ характер отложения ГСП аналогичен таковому при НГХ, что может косвенно указывать на роль повышенной абсорбции железа [18]. Второй — увеличенная продукции гепсидина жировой тканью и снижение интестинального всасывания железа. Подтверждением тому являются данные. S. Bekri и соавт. (2006), которые показали обратную связь стеатоза и содержания железа в печени при выраженном ожирении за счет повышенной продукции гепсидина, что приводит к уменьшению интестинальной абсорбции железа [11]. Кроме того, было показано, что дефицит гепсидина при наследственных нарушениях обмена железа , связанных с дефицитом гепсидина, у лиц с ожирением жировая продукция гепсидина может компенсировать его дефицит [43]. Кроме того, следствием увеличения гепсидина является снижение экспорта железа из печени (сводные данные E. Aigner, 2008) [3].

Третий — несмотря на повышенную секрецию гепсидина адипоцитами, тем не менее, выявление ПЖ у больных с МС доказывает существование патологических механизмов (в том числе и ПОЛ), действие которых превалирует над влиянием повышенного количества гепсидина и приводит к формированию избытка микроэлемента (гепсидин-резистентный статус).

Роль перегрузки железом при неалкогольной жировой болезни печени

Установлено, что избыточное содержание железа потенцирует нарушения различных звеньев патогенеза НАЖБП, усиливает повреждение органа [3].

Перегрузка железом при НАЖБР индуцируется ИР опосредовано через активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПЖ приводит к апоптозу гепатоцитов, активирует клетки Купффера, стимулирует стеллатные клетки и, таким образом, запускает процесс фиброгенеза, исходом которого является формирование цирроза печени.

Жирные кислоты являются одним из самых распространенных триггеров печеночного фиброгенеза, активно продуцирующим ROS и RNS [2,46]. Поэтому полагают, что формирование избытка железа на фоне основного повреждающего фактора утяжеляет оксидантный стресс, испытываемый клетками печени.

Некоторые авторы полагают, что железо может быть ответственно за «второй толчок» (формирование НАСГ) у больных НАЖБП. При стеатозе печени усиленное бета-окисление избытка свободных ЖК в конечном итоге приведет к накоплению Н2 О2, которая в свою очередь может быть преобразована в крайне агрессивные гидроксильные радикалы в присутствии свободного железа посредством реакции Фентона [30, 63].

Косвенным подтверждением роли ПЖ при НАЖБП являются доказательства эффективности кровопусканий, в результате которых снижение уровня железа улучшает чувствительность тканей к инсулину у больных НАЖБП, некоторые метаболические показатели у пациентов с IR — HIO и снижает выраженность повреждения гепатоцитов [20, 52, 62].

Связь гамма-глютамилтранспептидазы и железа

Сывороточная гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТП) обычно интерпретируется как маркер употребления алкоголя или алкогольной болезни печени. В последние годы показано, что повышенный уровень ГГТП — независимый прогностический маркер повышенного риска кардиальной смерти и инфаркта миокарда, предиктор будущей ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, СД 2 типа, гестационного сахарного диабета (предполагается патогенетическая роль в отношении СД 2 типа) (сводные данные D.H. Lee и соавт., 2004) [33].

В качестве патофизиологической основы взаимосвязи между концентрацией ГГТП и повышенным риском ИБС обсуждается ряд механизмов. С ГГТП связывают антиоксидантную защитную активность на клеточном уровне. Каталитическая активность ГГТП особенно выражена на поверхности клеточных мембран — ГГТП инкорпорируется в бляшки в коронарных артериях и прямо взаимодействует с липопротеинами низкой плотности, в том числе посредством взаимосвязи ГГТП с ионами железа [34]. Исследование CARDIA, изучавшее связь уровня ГГТП с особенностями питания показало, что алкоголь и красное мясо были единственными группами питания, избыточное потребление которых было тесно связано с концентрацией ГГТП. После детального изучения нутриентов было выявлено, что именно гемовое железо ответственно за повышение уровня ГГТП, в отличие от диетического негемового железа и пищевых добавок железа. Данный факт можно объяснить тем, что всасывание гемового железа происходит в 5−10 раз быстрее, чем негемового и его абсорбция менее чувствительна к запасам железа в организме. Таким образом, можно сделать вывод, что железо может в определенной степени являться фактором прогрессирования НАЖБП, что подтверждает тесная связь с уровнем ГГТП, которая на сегодняшний день является одним из предикторов развития сердечнососудистых заболеваний [30].

Анализ литературных данных позволяет заключить:

  • DIOS/IR-HIO рассматривается как мультифакториальное заболевание, которое является результатом ассоциации ряда факторов, прежде всего ИР и белков-регуляторов обмена железа;
  • наличие ПЖ и гиперферритинемии при МС доказано;
  • только часть субъектов с МС имеют риск ПЖ, что обусловливает необходимость изучения данной проблемы.

Литература

  1. Богуш Л.С. Вторичная перегрузка железом: сопоставление клинических,

морфологических и генетических характеристик: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.05. — Минск: БелМАПО, 2009. — 24 с.

  1. Болезни перегрузки железом (гемохроматозы): руководство для врачей / под ред. А.Г. Румянцева, Ю.Н. Токарева. — М.: ИД Мепрактика-М, 2004. — 328 с.
  2. Aigner E., Theurl I., Theurl M. et al. Pathways underlying iron accumulation in human nonalcoholic fatty liver disease // Am. J. Clin. Nutr. — 2008. — Vol. 87. — P. 1374—1383.
  3. Akin K. et al. The impotance of iron and copper accumulation in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis // Turk. J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 14. — P. 228−233]
  4. Alla V., Bonkovsky H. Iron in non-hemochromatotic liver disorders // Semin. Liver Disease. — 2005. — Vol. 25. — P. 461−472.
  5. American Gastroenterological Association Technical Review on Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 123. — P. 1705 — 1726.
  6. Aoki C.A., Rossaro L., Ramsamooj R. et al. Liver hepcidin mRNA correlates with iron stores, but not inflammation, in patients with chronic hepatitis C // J. Clin. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 39. — P. 71−74.
  7. Bacon B.R., Britton R.S. Hepatic injury in chronic iron overload. Role of lipid peroxidation // Chem. Biol. Interact. — 1989. — Vol. 70. — P. 183−226]
  8. Barisani D., Pelucchi S., Mariani R. et al. Hepcidin and iron-related gene expression in subjects with Dysmetabolic Hepatic Iron Overload // J. Hepatol. — 2008. — Vol. 49. — P. 123−133.
  9.  Bedogni G. Incidence and natural course of fatty liver in the general population: The Dyonisos Study // Hepatology. — 2007. — Vol. 46. — P.1387—1391.
  10.  Bekri S., Gual P., Anty R. et al. Increased adipose tissue expression of hepcidin in severe obesity is independent from diabetes and NASH // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 131.P. 788−796.
  11.  Bell H. et al. Serum ferritin and transferrin saturation in patients with chronic alcoholic and non-alcoholic liver diseases // J. Intern. Med. — 1994. —
    Vol. 236. — P. 315−322]
  12. Bozzini C., Girelli D., Olivieri O. et al. Prevalence of body iron excess in the metabolic syndrome // Diab. Care. — 2005. — Vol. 28. — P. 2061—2063] .
  13. Brudevold R. Hyperferritinemia is associate with insulin resistance and fatty liver patient without iron overload / R. Brudevold, T. Hole, J. Hammerstrom // www. plosone.org — 2008. — Vol. 3, № 10. — Р. 3547].
  14. Chen L.Y., Chang S.D., Sreenivasan G.M. Dysmetabolic hyperferritinemia is assiciated with normal transferrin saturation, mild hepatic iron overload, and elevated hepsidin // Ann. Hematol., published online 19 August 10]. Deugnier Y. Iron and liver cancer // Alcohol. — 2003. — Vol. 30. — P. 145−150.
  15. Cheung P. The impact of fat distribution on the severity of nonalcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome // Hepatology. — 2007. — Vol. 46. — P.1091—1100.
  16. Deugnier Y., Turlin B., le Quilleuc D. et al. A reappraisal of hepatic siderosis in patients with end-stage cirrhosis: practical implications for the diagnosis of hemochromatosis // Am. J. Surg. Pathol. — 1997. — Vol. 21. — P. 669−675.
  17.  Deugnier Y., Turlin B. Pathology of hepatic iron overload // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13. — P. 4755—4760.
  18. Fargion S., Dongiovanni P., Guzzo A. et al. Iron and insulin resistance // Aliment. Pharamacol. Ther. — 2005. — Vol. 22. — P. 61−63.
  19.  Fargion S., Mattioli M., Fracanzani A.L. et al. Hyperferritinemia, iron overload, and multiple metabolic alterations identify patients at risk for non-alcoholic steatohepatitis // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 96. — P. 2448—2455.
  20. Fassio E., Alvarez E., Dominguez N. et al. Natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of repeat liver biopsies // Hepatology. 2004. — Vol. 40. — P. 820−826
  21.  Fernandez-Real J.M., Lopez-Bermejo Ricart W. Cross-talk between iron metabolism and diabetes // Diabetes. — 2002. -Vol. 51. — P. 2348—2354.
  22.  Ford E.S., Cogwell M.E. Diabetes and ferritin concentration amound US adults // Diabetes care. — 1999. — Vol. 22. — P. 1978—1983
  23. Fumeron F., Pean F., Driss F. et al. Ferritin and transferrin are both predictive of the onset of hyperglycemia in men and women over 3 years: the data from an epidemiological study on the insulin resistance syndrome (DESIR) study // Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29. — P. 2090—2094.
  24.  George D.K., Goldwurm S., MacDonald G.A. et al. Increased hepatic iron concentration in nonalcoholic steatohepatitis is associated with increased fibrosis. // Gastroenterology — 1998. — Vol. 114. — P. 311−318.
  25. Grattagliano I., Portincasa P., Palmieri V.O. Management nonalcoholic fatty liver disease. Recommendations for family physicians // Can. Fam. Physician. — 2007. — Vol. 53. — P. 857−863.
  26.  Green A., Basile R., Rumberger J.M. Transferrin and iron induce insulin resistance of glucose transport in adipocytes // Metabolism. — 2006. — Vol. 55. — P. 1042—1045.
  27.  Greenfield V., Cheung O., Sanyal A.J. Recent advaces in nonalcoholic fatty liver disease // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 24. — P. 320−327.
  28. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N. et al. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease // Ann. Intern. Med. — 2005. — Vol. 143. — P. 722−728.
  29. Houstis N., Rosen E.D., Lander E.S. Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance // Nature. — 2006. — Vol. 440. — P. 944−948.
  30. Jehn M., Clark J.M., Guallar E. Serum ferritin and risk of the metabolic syndrome in US adults // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — P. 2422—2428.
  31.  Jiang R., Ma J., Ascherio A. et al. Dietary iron intake and blood donations in relation to risk of type 2 diabetes in men: a prospective cohort study // Am. J. Clin. Nutr. — 2004. — Vol. 79. — P. 70−75.
  32.  Lee D.H., Steffen L.M., Jacobs D.R. Jr. Association between serum gamma-glutamyltransferase and dietary factors: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study // Am. J. Clin. Nutr. — 2004. — Vol.79. — P. 600−605.
  33. Leschke M. Leber und Herz: kardiale Interaktion bei Lebererkrankungen / Falk Semanar: XII Gastroenterologie-Seminarwoche Titisee (16−20 Februar 2008). — P. 98−99].
  34. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G. et al. Non-alcoholic fatty liver, steatohepatitis and the metabolic syndrome // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. — P. 917−923.
  35.  Mascitelli L., Pezzetta F. Does hepcidin expression have a role in iron-related hepatic injury in patients with non-alcoholic steatohepatitis? // Hepatol. Res. — 2007. — Vol. 37. — P 775−777.
  36.  McCallough A.J., The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease // Clin. Liver Dis. — 2004. — Vol. 8. — P. 521−533.
  37. Mendler M.H., Turlin B., Moirand R. et al. Insulin resistance-associated hepatic iron overload. // Gastroenterology — 1999. — Vol. 117. — P. 1155—1163.
  38.  Moirand R., Mortaji A.M., Loreal O., Paillard F., Deugnier Y. A new syndrome of liver iron overload with normal transferrin saturation // Lancet. 1997. — Vol. 349. — P. 95−97
  39. Nemeth E., Tuttle M.S., Powelson J. et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization // Sicience. — 2004. — Vol. 306. — P. 2090—2093.
  40. Pérez-Aguilar F., Benlloch S., Berenguer M. Study of patients referred for elevated ferritin levels and/or transferrin saturation: significance of non-alcoholic fatty liver disease // Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol. 27. — P. 508−514]
  41.  Piperno A. Classification and diagnosis of iron overload // Haematologica. — 1998. — Vol. 83. — P. 447−455.
  42. Piperno A. Ferritin, metabolic syndrome and NAFLD: elective attractions and dangerous liaisons // J. Hepatol. — 2007. — Vol. 46. — P. 549−552.
  43. Piperno A., Trombini P., Gelosa M. et al. Increased serum ferritin is common in men with essential hypertension // J. Hypertension. — 2002. — Vol. 20. — P. 1513—1518.
  44. Portincasa P., Grattagliano I., Palmieri V.O., Palasciano G. The emerging problem of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) // Rom. J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 14. — P. 43−51.
  45. Ramm G.A., Ruddell R.G. Iron homeostasis, hepatocellular injury, and fibrogenesis in hemochromatosis; the role of inflammation in a noninflammatory liver // Sem. Liver Dis. — 2010. — Vol. 30. — P. 271−287
  46. Riva A. Dysmetabolic iron overload of the metabolic syndrome // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2008. — Vol. 28. — P. 27−38.
  47.  Riva A., Trombini P., Mariani R. et al. Revaluation of clinical and histological criteria for diagnosis of dysmetabolic iron overload syndrome // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 14. — P. 4745—4752.
  48. Roberts E.A., Yap J. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): Approach in the adolescent patients // Curr. Treat. Options Gastroenterol. — 2006. — Vol. 9. — P. 423−431.
  49. Roden M. Mechanisms of disease: hepatic steatosis in type 2 diabetes — pathogenesis and clinical relevance // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 2. — P. 335−348.
  50.  Ruivard M., Laine F., Ganz T. et al. Iron absorption in dysmetabolic iron overload syndrome is decreased and correlates with increased plasma hepcidin // J. Hepatol. — 2009. — Vol. 50. — P. 1219—1225.
  51.  Sanyal A.J., Campbell-Sargent C., Mirshahi F. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 120. — P. 1183—1192.
  52.  Sumida Y., Kanemasa K., Fukumoto K. et al. Effect of iron reduction by phlebotomy in Japanese patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study // Hepatol. Res. — 2006. — Vol. 36. — P. 315−321.
  53.  Sumida Y., Nakashima T., Yoh T. et al. Serum thioredoxin elucidates the significance of serum ferritin as a marker of oxidative stress in chronic liver diseases // Liver. — 2001. — Vol. 21. — P. 295−299.
  54.  Tilg H., Hotamisligil G.S. Nonalcoholic fatty liver disease: Cytokine-adipokine interplay and regulation of insulin resistance // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 131. — P. 934−945.
  55.  Trombini P., Piperno A. Ferritin, metabolic syndrome and NAFLD: elective attractions and dangerous liaisons // J. Hepatol. — 2007. — Vol. 46. — P. 549−552.
  56.  Tuomainen T.P.,Nyyssonen K., Salonen R. et al. Body iron stores are associated with serum insulin and blood glucose concentrations. Populatin study in 1013 eastera Finnish men // Diabetes Care. — 1997. — Vol. 20. — P. 426−428.
  57. Turlin B., Deugnier Y. Histological assessment of liver siderosis // J. Clin. Pathol. — 1997. — Vol. 50. — P. 971.
  58.  Turlin B., Mendler M.H., Moirand R. et al. Histologic features of the liver in insulin resistance-associated iron overload. A study of 139 patients // Am. J. Clin. Pathol. — 2001. — Vol. 116. — P. 263−270.
  59. Uraz S., Aygun C., Sonsuz A., Ozbay G. Serum iron levels and hepatic iron overload in nonalcoholic steatohepatitis and chronic viral hepatitis // Dig. Dis. Sci. — 2005. — Vol. 50. — P. 964−969.
  60. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T. et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 19. — P. 537−544
  61. Valenti L, Fracanzani AL, Dongiovanni P, et al. Iron depletion by phlebotomy improves insulin resistance in patients with non-alcoholic fatty liver disease and hyperferritinemia: evidence from a case control study // Am. J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 102. — P. 1251—1258.
  62.  Videla L.A., Fernandez V., Tapia G., Varela P. Oxidative stress mediated hepatotoxicity of iron and copper: role of Kupffer cells // Biometals. — 2003. — Vol. 16. — P. 103−111.
  63. Wrede C.E., Buettner R., Bollheimer L.C. et al. Association between serum ferritin and the insulin resistance syndrome in a representative population // Eur. J. Endocrinol. — 2006. — Vol. 154. — P. 333−340
  64.  Zelber-Sagi S., Nitzan-Kaluski D., Halpern Z. et al. NAFLD and hyperinsulinemia are major determinants of serum ferritin levels // J. Hepatol. — 2007. — Vol. 46. — P. 700−707.

 

Биомаркеры воспалительных заболеваний кишечника

Е.И. Михайлова, Н.В. Филипенко

Гомельский государственный медицинский университет

Воспалительные заболевания кишечника, к которым относят язвенный колит и болезнь Крона, характеризуются хроническим идиопатическим воспалением желудочно-кишечного тракта. Дифференциальная диагностика воспалительных заболеваний кишечника с функциональными расстройствами этого органа, такими, например, как синдром раздраженного кишечника имеет определенные сложности, основанные на схожести их клинических проявлений. Простые, надежные и недорогие фекальные биомаркеры позволяют избавить пациента от дискомфорта, связанного с проведением эндоскопического обследования, делают диагностику воспалительных заболеваний кишечника более быстрой и дешевой. В настоящее время ни один из имеющихся доступных коммерческих тестов не может самостоятельно использоваться в практической медицине для диагностики и мониторинга за воспалительными заболеваниями кишечника. Тем не менее, они являются прекрасным дополнением к эндоскопическому обследованию пациентов. Наиболее эффективными маркерами воспалительных заболеваний кишечника, по мнению большинства исследователей, являются фекальные калпротектин и лактоферрин.

В настоящее время «золотым» стандартом в диагностике воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), к которым относят язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), считается эндоскопическое исследование толстой кишки с множественной биопсии. Однако этот метод обследования является не только трудоемким, в известной степени инвазивным, но и весьма дорогостоящим. По этой причине в последние годы в диагностике и мониторинге течения ВЗК большое внимание уделяется поиску простых, надежных и недорогих тестов, которые позволили бы избавить пациента от дискомфорта, связанного с проведением эндоскопического обследования, сделали бы диагностику ЯК и БК более быстрой и дешевой. В этой связи особый интерес представляют фекальные биомаркеры, имеющие непосредственную связь с воспалением самого кишечника и не зависящие от воспалительных процессов иной локализации [1].

Экскреция лейкоцитов, меченных индием-111

Считается в настоящее время «золотым» стандартом среди фекальных воспалительных маркеров. Чувствительность маркера в диагностике ВЗК достаточно высока и достигает 97% [2]. Однако стоимость исследования, радиоактивное облучение пациента и необходимость в длительном (4-х дневном) заборе кала ограничивают применение маркера в практической медицине. На сегодняшний день основным областью использования лейкоцитов, меченных индием-111, считаются научные исследования.

Фекальный α1-антитрипсин

Является ингибитором протеазы и продуцируется печенью, макрофагами и эпителием кишечника. В диагностике ВЗК многие исследователи определяют маркеру весьма существенные перспективы. Уровень α1-антитрипсина в фекалиях пациентов хорошо коррелирует с активностью воспалительного процесса при БК, а 72-часовое тестирование клиренса α1-антитрипсина в кале эффективно выявляет уровень белковых потерь при мальабсорбции. Однако определение маркера не всегда доступно и часто экономически неэффективно [3].

Макроглобулин-α2

Представляет собой еще одну сывороточную антитротеиназу, фекальная экскреция которой значительно возрастает при активном кишечном воспалении. Тем не менее на сегодняшний день маркер недостаточно исследован, а корреляцию его уровня с индексом активности воспаления удалось доказать только по отношению к БК [4]

Лактоферрин

Является цитоплазматическим белком нейтрофилов и обладает антибактериальной и иммуномодулирующей активностью. Лейкоцитарная инфильтрация воспаленной интестинальной слизистой оболочки приводит к повышению уровня фекального лактоферрина, который легко можно измерить с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Маркер достаточно устойчив к протеолизу, стабилен и не деградирует в течение 4 дней. Исследования, посвященные лактоферрину, немногочисленны, однако их результаты указывают на способность маркера эффективно дифференцировать воспалительные заболевания и синдром раздраженного кишечника. В частности, J. Dai с соавторами определили содержание лактоферрина в 177 свежих образцах кала, полученных от 42 пациентов с активным ЯК, 17 с неактивным ЯК, 13 с активной БК, 5 с неактивной БК, 41 с инфекционным энтероколитом, 25 с СРК и 34 здоровых добровольцев и установили, что уровень протеина был существенно выше при активных ЯК и БК, чем при неактивных ВЗК, СРК и инфекционных заболеваниях кишечника. Чувствительность и специфичность маркера для ЯК составляла 92% и 88%, для БК — 92% и 80%, соответственно [5].

S.V. Kane с соавторами оценили уровень фекального лактоферрина у 104 пациентов с БК, 80 больных ЯК, 31 пациента СРК и 56 здоровых добровольцев и установили, что ВЗК характеризовались повышенным уровнем маркера, который был способен выявлять ЯК и БК с чувствительностью на уровне 90 % и исключать СРК со специфичностью на уровне 100% [6].

А.М. Schoepfer с соавторами исследовали 64 пациента с ВЗК (36 БК и 28 ЯК), 30 с СРК и 42 здоровых добровольца и доказали, что наиболее эффективными маркерами в скрининговой диагностике ВЗК по сравнению с иммунохимическим тестом на скрытую кровь в кале, С-реактивным белком, лейкоцитами крови и антительной панели, состоящей из антител к Saccharomyces cerevisiae (ASCA) и перинуклеарных нейтрофильных цитоплазматических антител (pANCA), были фекальные калпротектин и лактоферрин. Их комбинирование с ASCA и pANCA приводило лишь к незначительному повышению диагностической значимости обоих маркеров [7].

А.М. Schoepfer с соавторами определили разными коммерческими наборами содержание калпротектина («PhiCal-Test»; ИФА), лактоферрина («IBD-SCAN»; ИФА и «LEUKO-TEST»; метод латекс-агглютинации) и скрытой крови в кале («Hexagon OBTI»; иммунохроматографический анализ) в фекальных образцах 36 больных ВЗК (24 БК и 12 ЯК), 20 пациентов с СРК и 18 пациентов с другими формами колитов (8 инфекционных колитов, 5 ишемических колитов и 5 лекарственно-индуцированных колитов). Оказалось, что диагностическая точность маркеров в дифференциальной диагностике ВЗК и СРК составляла для «IBD-SCAN» 91%, для «PhiCal-Test» — 89%, для «LEUKO-TEST» — 92%, для «Hexagon OBTI» — 91%, для СРБ — 89% и лейкоцитов крови — 92%. Все фекальные маркеры дифференцировали ВЗК и другие формы колитов с точностью в интервале от 43 до 50%. Наиболее эффективными маркерами были «IBD-SCAN» и «PhiCal-Test», несколько хуже — «LEUKO-TEST», «Hexagon OBTI», СРБ и лейкоциты периферической крови. Комплайнс пациентов к исследованию находился на достаточно высоком уровне и составлял 95% [8].

По результатам нашего исследования, в котором участвовало 52 пациента с ЯК, 46 с СРК и 25 здоровых добровольцев, фекальный лактоферрин показал очень хорошую диагностическую значимость (ППК:0,895±0,0315) в диагностике ЯК с чувствительностью и специфичностью на уровне 80,77% (95%ДИ:67,50−90,40) и 90,14% (95%ДИ:80,70−95,90), соответственно. Точка разделения для фекального лактоферрина отвечала 15,25 мкг/г.

Калпротектин

Является кальций-связывающим белком, который ингибирует металлопротеиназы, обладает антибактериальной и противогрибковой активностью и индуцирует апоптоз в злокачественных и доброкачественных культурах клеток. Калпротектин составляет около 60% цитоплазматических белков нейтрофилов и обнаруживается во всех биологических жидкостях (мокроте, асцитической жидкости, кале и др.) пропорционально степени воспалительной реакции. В ряде исследований доказано, что фекальный калпротектин является маркером интестинального воспаления и позволяет неинвазивно дифференцировать СРК и ВЗК, дает возможность мониторировать течение/терапию ЯК и БК, является потенциальным скрининговым маркером для колоректальной неоплазии. Например, Н. Silberer с соавторами изучили содержание различных цитоплазматических белков лейкоцитов — калпротектина, лактоферрина, лизоцима, миелопероксидазы и PMN-эластазы в фекальных образцах из 3 последовательных дефекаций (например, за 3 дня) от 39 пациентов с ВЗК (21 БК и 18 ЯК), 40 больных СРК и 40 здоровых лиц и установили, что уровни всех фекальных маркеров при СРК находились в диапазоне здоровых пациентов, а концентрация калпротектина и PMN-эластазы при хронических ВЗК значительно превышала таковую при СРК и коррелировала с тяжестью воспаления [9].

В исследовании М. Steinbakk с соавторами было изучено 65 пациентов с ВЗК (14 БК и 51 ЯК) и 20 больных СРК и доказано, что уровень фекального калпротектина свидетельствовал о наличии органической патологии и коррелировал со степенью колоректального воспаления [10].

А.М. Schoepfer с соавторами исследовали 134 пациента с ЯК и установили, что диагностическая точность в выявлении эндоскопически активного ЯК (оценка по шкале ≥ 4) для фекального калпротектина составляла 89%, для клинического индекса активности заболевания — 73%, для повышенного СРБ — 62% и для лейкоцитоза — 60%. Уровень фекального калпротектина хорошо коррелировал с активностью воспалительного процесса [11].

Р. Eder с соавторами изучили 31 пациента с БК и установили наличие у них более высокого уровня фекального калпротектина по сравнению с больными СРК. Концентрация маркера на уровне 16,01 мг/л разграничивала БК от СРК с чувствительностью 67,7% и специфичностью 66,7% [12].

J.P. Gisbert с соавторами с целью выявления роли фекального калпротектина в прогнозировании рецидива ВЗК в течение 12 месяцев наблюдали 163 пациента с этой патологией (89 БК и 74 ЯК), которые находились в клинической ремиссии в течение 6 предыдущих месяцев. Оказалось, что за этот промежуток времени рецидивы ЯК возникли у 26 пациентов (16%). Концентрации калпротектина у пациентов, перенесших рецидив, оказались значительно выше, чем у пациентов без рецидива (239±150 против 136±158 мкг/ г, р<0,001). Риск рецидивов возрастал у пациентов, имевших положительный тест на лактоферрин (25% против 10%, р<0,05) или высокие (> 150 мкг/г) концентрации калпротектина (30% против 7,8%, р<0,001). Чувствительность и специфичность фекального калпротектина (>150 мкг/г) в прогнозе рецидива ЯК составляли 69% и 69%, соответственно. Подобные значения для лактоферрина находились на уровне 62% и 65%, соответственно [13].

В то же время R. D'Incà с соавторами исследовали 162 пациента с неактивной формой ВЗК (97 ЯК и 65 БК) и установили, что уровень фекального калпротектина коррелировал только с вероятностью рецидива заболевания только у пациентов с ЯК (р=0,000) и толстокишечной формой БК (р=0,02) [14].

По результатам нашего исследования, в котором приняли участие 68 пациентов с ЯК, 93 с СРК, 19 с дивертикулами толстой кишки и 25 здоровых добровольца, фекальный калпротектин в выявлении активной формы ЯК по диагностической значимости (ППК:0,99, СО:0,01) превосходил клинические проявления симптомов «тревоги», иммунохимический тест на скрытую кровь в кале, С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов. Чувствительность и специфичность маркера при точке отсечения 75,18 мкг/г составляла 96,49% (95%ДИ:87,9/99,5) и 95,52% (95%ДИ:90,50/98,30), соответственно. Уровень маркера > 91 мкг/г предсказывал развитие рецидива заболевания с чувствительностью 88,24 % (95%ДИ:63,50/ 98,20) и специфичностью 80,65 %.

Фекальный калпротектин обладает целым рядом достоинств. Например, маркер устойчив к бактериальной деградации в кишечнике и сохраняет стабильность в течение 1 недели при комнатной температуре. Уровень калпротектина можно легко измерить количественно с помощью ИФА. Примечательно, что в случайных образцах массой < 5 г и 24-часовых гомогенизированных образцах стула обнаруживаются эквивалентные концентрации калпротектина, что свидетельствует о равномерном распределении протеина в кале [15].

Тем не менее, при несомненных достоинствах тест на фекальный калпротектин имеет и некоторые недостатки. Например, НПВП-индуцированная энтеропатия даже в отсутствие ВЗК может приводить к повышению уровня маркера [16]. Увеличение концентрации фекального калпротектина сопровождаются любые, даже менструальные кровотечения > 100 мл. Несмотря на то, что калпротектин равномерно распределяется в кале, на его уровень кроме патологического процесса (инфекционного и/или опухолевого) могут воздействовать и другие факторы, например, возраст пациентов [17].

Опухолевая M2-пируваткиназа (димерная форма M2-PK).

Относится к метаболическим онкомаркерам и отражает изменения обмена веществ в опухолевых клетках. Фермент поступает в кровь и фекалии, что позволяет использовать ее в качестве опухолевого маркера. Повышение уровня опухолевой M2-PK в кале обнаружено при карциномах пищевода, желудка, толстой и прямой кишки. Вследствие увеличения числа и активности лейкоцитов фермент, будучи метаболическим параметром пролиферации, выявляется при воспалительной патологии (например, остром и хроническом панкреатите). Совсем недавно установлено, что опухолевая M2-PK обладает хорошим потенциалом в дифференциальной диагностике воспалительной и функциональной патологии кишечника, однако по показателям чувствительности и специфичности уступает фекальному калпротектину. Так, J. Jeffery с соавторами исследовали 105 амбулаторных больных с органическим поражением кишечника и 94 пациента с функциональными кишечными расстройствами и показали, что в скрининговой диагностике ВЗК чувствительность, специфичность, положительное и отрицательное отношение правдоподобия находились для фекального калпротектина на уровне 93%, 92%, 11,6 и 0,07, для фекальной опухолевой M2-PK — 67%, 88%, 5,6 и 0,18 и для комбинированной пробы — 64%, 98 %, 32 и 0,03, соответственно [18].

Оксид азота

Оксид азота (NO) синтезируется в организме ферментом NО-синтазой из аргинина. Экспрессия индуцибельной синтазы NO происходит в ответ на появление провоспалительных цитокинов, лейкоцитов и эпителиальных клеток, что сопровождается образованием и накоплением значительных количеств газа. Уровень ректального NO коррелирует с активностью воспалительного процесса у пациентов с ВЗК и заметно снижается в ответ на проводимое противовоспалительное лечение. В ряде исследований показано, что этот минимально инвазивный и быстрый тест может использоваться для дифференциальной диагностики активных ВЗК и СРК. Например, С.А. Reinders с соавторами изучили 32 пациента с ВЗК и 23 здоровых добровольцев и установили, что у пациентов с ЯК и БК по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось повышение уровня не только фекального калпротектина, но и ректального NO (p<0,001). Более того, уровень ректального NO у пациентов с ВЗК имел слабую корреляцию с активностью воспаления и частотой жидкого стула (коэффициент корреляции Спирмена — 0,37 и 0,51, соответственно; p<0.05). Интересно, что между уровнями самих маркеров достоверной статистической взаимосвязи не установлено [19].

Т. Ljung с соавторами исследовали уровень ректального NO у 46 пациентов с ВЗК (22 ЯК и 24 БК). Оказалось, что у пациентов с активным ЯК и БК уровень маркера слабо коррелировал с активностью воспалительного процесса и заметно превышал этот показатель в контрольной группе. Интересно, что у пациентов, невосприимчивых к лечению стероидами, уровень маркера лишь незначительно превосходил показатели, свойственные пациентам с имеющимся терапевтическим эффектом. Следовательно, по мнению авторов, определение ректального NO можно использовать в качестве биомаркера в прогнозе эффективности лечения ВЗК, так как невысокий уровень маркера прогнозирует слабый клинической ответ на лечение стероидами [20].

Миелопероксидаза

Относится к семейству гемосодержащих пероксидаз человека, присутствует в азурофильных гранулах нейтрофилов, моноцитов и некоторых видах тканевых макрофагов, и секретируется при фагоцитозе внутрь фагосомы. Миелопероксидаза (MPO) катализирует окисление с образованием токсичных для микроорганизмов перекисных продуктов. Эффективность бактерицидного действия усиливается под действием PMN-эластазы. По мнению большинства исследователей, уровень MPO в кале отражает активность ЯК и БК. Например, C.G. Peterson с соавторами обнаружили статистическую взаимосвязь между уровнем фекальной миелопероксидазы и гистологическими индексами активности заболевания при ЯК [21].

М. Wagner с соавторами показали, что нормальные значения фекальных калпротектина и миелопероксидазы прогнозировали полный ответ на лечение у 100% пролеченных пациентов с ВЗК. В то же время повышенное содержание МРО предсказало неполный ответ на лечение у 23% пациентов [22].

Н. Silberer с соавторами сравнили уровни содержания в кале 5 различных белков лейкоцита — калпротектина, лактоферрина, лизоцима, МРО и PMN-эластазы у пациентов с ВЗК, СРК и у здоровых лиц. Оказалось, что площади под ROC-кривыми для PMN-эластазы и калпротектина не отличались друг от друга (p=0,327), но превышали эти показатели для всех других исследованных протеинов (p<0,001). Уровни эластазы и калпротектина в отличие от миелопероксидазы коррелировали с эндоскопической степенью тяжести воспалительного процесса [9].

Белок эозинофила X (eosinofil pritein X — EPX) или нейротоксин эозинофильного происхождения (eosinofil derived neurotoxin — EDN)

Высвобождается из эозинофильных гранул в местах скопления эозинофилов: в коже, легких, в слизистых оболочках урогенитальной системы и ЖКТ, т.е. в местах встречи организма с патогеном. Аккумуляция EPX в кишечнике связана с повреждением тканей, что позволяет использовать маркер в диагностике воспалительных заболеваний, карциномы кишечника и кишечных паразитозах. В основе использования EPX при заболеваниях кишечника лежат также данные об увеличении присутствия эозинофилов в слизистой оболочке кишечника при активных ВЗК. Уровни протеина, главным образом, изучаются в качестве объективного параметра текущего клинического или субклинического хронического воспаления в кишечнике. У больных ЯК и БК уровень EPX позволяет судить об активности и прогнозе заболевания. Так, М. Wagner с соавторами показали, что нормальные значения EPX прогнозировали полный ответ на лечение в 90% случаев. В то же время неполный ответ был предсказан только у 22% пациентов. Следовательно, по мнению авторов, фекальные калпротектин и миелоперксидаза превосходят EPX в прогнозировании результатов лечения ВЗК [22].

Таким образом, ВЗК имеют хроническое, а зачастую и часто рецидивирующее течение. Поэтому для диагностики и наблюдения за ними необходимы быстрые, легкодоступные и недорогие неинвазивные тесты, которые были бы чувствительными, специфичными и простыми в применении. Немаловажное значение имеет и дифференциальная диагностика функциональной и органической патологии кишечника, так как эти заболевания нередко имеет схожую клиническую симптоматику. Несмотря на то, что в неинвазивной диагностике ВЗК исследовались различные лабораторные тесты, до сих пор не доказано, который из них может выступить в качестве идеального маркера. Наиболее перспективными маркерами являются фекальные калпротектин и лактоферрин. Они просты, доступны и стабильны. Однако исследования, посвященные обоим маркерам, немногочисленны, а результаты иногда противоречивы. По этой причине, необходимо дальнейшее изучение места маркеров, в том числе и при комбинированном применении, в неинвазивной диагностике и мониторинге за ВЗК.

Выводы

1. Ни один из имеющихся доступных коммерческих биомаркеров не может самостоятельно использоваться для диагностики и мониторинга за ВЗК в практической медицине. Однако эти тесты являются прекрасным дополнением к эндоскопическому обследованию пациентов с ЯК и БК.

2.     «Золотым» стандартом среди фекальных маркеров воспаления считаются лейкоциты, меченные Индием-111. Они обладают в диагностике ВЗК чувствительностью на уровне 97%. Однако, из-за их высокой стоимости, облучения и необходимости в длительном заборе кала (в течение 4 дней), маркер не рекомендуется для рутинного использования в практической медицине.

4.     Фекальный α1-антитрипсин и α2-макроглобулин, по мнению большинства исследователей, являются эффективными маркерами ВЗК. Однако, недоступность и нерентабельность тестов ограничивает их практическое применение.

5.     Фекальный лактоферрин является перспективным неинвазивным диагностическим тестом воспалительной патологии кишечника. Однако его недостаточная изученность требует дальнейших исследований для уточнения роли маркера в диагностике, мониторинге и контроле за ВЗК.

Фекальный калпротектин — простой, недорогой, чувствительный и специфичный тест для оценки ВЗК. Маркер может явиться прекрасным дополнением к эндоскопическому обследованию кишечника в диагностике, мониторинге, прогнозе рецидивов и оценке ответа на лечение у пациентов с ЯК и БК.

6.     Опухолевая M2-PK обладает хорошим потенциалом в дифференциальной диагностике воспалительной и функциональной патологии кишечника, но уступает фекальному калпротектину по показателям чувствительности, специфичности и прогностической ценности.

7.     Ректальный оксид азота является минимально инвазивным тестом, но по стоимости превосходит многие другие фекальные маркеры.

8.     Потенциалом в качестве суррогатных маркеров ВЗК, подобно калпротектину, обладают фекальные миелопероксидаза и белок эозинофилов X.

9.     Необходимы дальнейшие исследования для уточнения роли фекальных маркеров в оценке ВЗК

Литература

  1. Review article: faecal markers in the assessment of activity in inflammatory bowel disease / А. Poullis [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 16. — Р. 675−681.
  2. Quantitative fecal indium 111-labeled leukocyte excretion in the assessment of disease in Crohn's disease / SH. Saverymuttu [et al.] // Gastroenterology. — 1983. — Vol 85. — Р.1333—1339.
  3. Karbach, U. Alpha 1-antitrypsin, a reliable endogenous marker for intestinal protein loss and its application in patients with Crohn's disease / U. Karbach, К. Ewe, Н. Bodenstein // Gut. — 1983. — Vol. 24. — Р.718−723.
  4. Becker, K. Fecal excretion of alpha 2 macroglobulin: a novel marker for disease activity in patients with inflammatory bowel disease / К. Becker, С. Niederau, Т. Frieling // Z. Gastroenterol. — 1999. — Vol. 37. — Р.597−605.
  5. Relationship between fecal lactoferrin and inflammatory bowel disease / J. Dai [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 42. — Р.1440—1444.
  6. Fecal lactoferrin is a sensitive and specific marker in identifying intestinal inflammation / SV. Kane [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2003. — №98. — Р.1309—1314.
  7. Discriminating IBD from IBS: comparison of the test performance of fecal markers, blood leukocytes, CRP, and IBD antibodies / АМ. Schoepfer [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. — 2008. — №14. — Р.32−39.
  8. Accuracy of four fecal assays in the diagnosis of colitis / АМ. Schoepfer [et al.] // Dis. Colon Rectum. — 2007. — №50. — Р.1697—1706.
  9. Fecal leukocyte proteins in inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome / Н. Silberer [et al.] // Clin. Lab. — 2005 . — №51. — Р.117−126.
  10. The role of fecal calprotectin in investigating inflammatory bowel diseases. / М. Erbayrak [et al.] // Clinics. — 2009. — №64. — Р.421−425.
  11. Ulcerative colitis: correlation of the rachmilewitz endoscopic activity index with fecal calprotectin, clinical activity, c-reactive protein, and blood leukocytes / АМ. Schoepfer [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. — 2009. — Vol.15, Iss. 12. — P.1851—1858
  12. Clinical utility of the assessment of fecal calprotectin in Leśniowski-Crohn's disease / Р. Eder [et al.] // Pol. Arch. Med. Wewn. — 2008. — №118. — Р.622−626.
  13. Fecal calprotectin and lactoferrin for the prediction of inflammatory bowel disease relapse / JP. Gisbert [et al.] // Inflamm. Bowel. Dis. — 2009. — Vol.15, Iss.8. — P.1190—1198.
  14. Can calprotectin predict relapse risk in inflammatory bowel disease? / R. D'Incà [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2008. — №103. — Р.2007—2014.
  15. Assessment of the neutrophil dominating protein calprotectin in feces. A methodologic study / AG. Røseth [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 1992. — №27. — Р.793−798.
  16. Shiotani, A. Low-dose aspirin-induced gastrointestinal diseases: past, present, and future / А. Shiotani, Т. Kamada, К. Haruma K. // J. Gastroenterol. — 2008. — №43. — Р.581−588.
  17. Husebye, E. Biological variability of fecal calprotectin in patients referred for colonoscopy without colonic inflammation or neoplasm / Е. Husebye, Н. Tøn, В. Johne // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — №96. — Р.2683—2687.
  18. Jeffery, J. Fecal dimeric M2-pyruvate kinase (tumor M2-PK) in the differential diagnosis of functional and organic bowel disorders / J. Jeffery, SJ. Lewis, RM. Ayling // Inflamm. Bowel Dis. — 2009. — Vol.15, Iss.11. — e P.1630—1634.
  19. Rectal nitric oxide and fecal calprotectin in inflammatory bowel disease / CА. Reinders [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 2007. — № 42. — Р.1151—1157.
  20. Rectal nitric oxide as biomarker in the treatment of inflammatory bowel disease: responders versus nonresponders / Т. Ljung [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12. — Р.3386—3392.
  21. Fecal levels of leukocyte markers reflect disease activity in patients with ulcerative colitis / CG. Peterson [et al.] // Scand. J. Clin. Lab. Invest. — 2007. — №67. — Р.810−820.
  22. Fecal markers of inflammation used as surrogate markers for treatment outcome in relapsing inflammatory bowel disease / М. Wagner [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 14. — Р.5584—5589.

 

Алгоритмы диагностики и лечения функциональной диспепсии

С.И.Пиманов, Е.А.Руселик

Витебский государственный медицинский университет, Республика Беларусь

Определенные и спорные понятия функциональной диспепсии

Под диспепсией обычно понимают боль или дискомфорт в верхней части живота, преимущественно по срединной линии [1]. В МКБ-10 диспепсия соответствует рубрике К30.

Очередной Римский III Консенсус, посвященный функциональной патологии органов пищеварения, уточнил и частично изменил понимание функциональной диспепсии (ФД) [2]. Общее определение ФД, приемлемое для использования врачом в практической работе, не претерпело принципиальных изменений в сравнении с принципами дефиниции предыдущего Консенсуса и формулируется следующим образом: симптомы, относящиеся к гастродуоденальной области, при отсутствии каких-либо органических, системных или метаболических заболеваний, которые могли бы объяснить эти проявления. В соответствии с определением, имеющемся в Римском-III Консенсусе, ФД должна включать один или более из следующих симптомов: а. Беспокоящее (неприятное) чувство полноты после еды; b. Быстрое насыщение; с. Эпигастральная боль; d. Эпигастральное жжение И отсутствие данных об органической патологии (включая эндоскопию), которая могла бы объяснить возникновение симптомов.

При необходимости более детального определения ФД, с учетом ее патофизиологического механизма, Римский III Консенсус разделил эту функциональную патологию на два новых варианта: 1) диспептические симптомы, вызываемые приемом пищи (meal-induced dyspeptic symptoms — PDS), или индуцированные пищей диспептические симптомы — постпрандиальный дистресс-синдром (ПДС) (табл.1); 2) синдром эпигастральной боли (epigastric pain syndrome — EPS), или эпигастральный болевой синдром (ЭБС) (табл.2).

Одно из противоречий при диагностике ФД очевидно и было замечено давно: с одной стороны, наличие Helicobacter pylori (H.pylori) не противоречит диагнозу ФД, с другой — наличие этого микроорганизма всегда сопровождается гастритом большей или меньшей степени выраженности, которое является морфологическим изменением слизистой оболочки желудка.

Следующая проблема касалась регионов с высоким уровнем заболеваемости раком желудка, для которых неприемлема рекомендуемая тактика «test and treat» по отношению к части H.pylori-позитивных больных. В соответствии с Консенсусом на первом этапе таким пациентам в возрасте до 45−55 лет не проводится верхняя эндоскопия (фиброэзофагогастродуоденоскопия — ФЭГДС), а осуществляется эрадикационная терапия. В регионах с высоким уровнем заболеваемости H.pylori и раком желудка ряд авторов обычно рекомендуют снизить указанный возрастной порог до 30−35 лет [3]. Вероятно, для ряда регионов Восточной Европы даже такой возрастной порог может оказаться завышенным на 10 лет. Поэтому, принимая рациональные фрагменты алгоритмов, предлагаемых международными экспертами, полное принятие таких алгоритмов в наших условиях пока невозможно.

Алгоритм ведения пациентов при диспепсии

В последние годы ведущие мировые эксперты по функциональной патологии органов пищеварения определяют стратегию научных исследований, этики, терминологии и информационного обеспечения, объединившись в Римский фонд (Rome Foundation). Римский фонд является некоммерческой независимой американской организацией, ставящей своей целью улучшение жизни людей, страдающих функциональными желудочно-кишечными расстройствами. Президентом Римского фонда является профессор Douglas A. Drossman из университета Северной Каролины (США). 15−16 апреля 2009 г. Римский фонд провел в г.Милуоки (Milwaukee), штат Висконсин (США) конференцию, направленную на обсуждение итогов, стандартизацию оценки тяжести и оптимизацию клинических исследований по функциональным желудочно-кишечным расстройствам. Одним из итоговых документов конференции, опубликованных в 2010 г., являются уточненные рекомендации и алгоритмы по ведению пациентов с гастродуоденальными функциональными расстройствами. Авторами этой публикации являются известные специалисты Jan Tack из Центра гастроэнтерологических исследований (Бельгия) и Nicholas J . Talley из Клиники Мейо (США) [4]. В данной статье приведены алгоритмы, разработанные вышеприведенными авторами.

В рекомендациях Римского фонда приведен алгоритм менеджмента больных при рецидивирующей диспепсии и имеются комментарии к каждому возможному шагу действия (рис. 1).

Пошаговые комментарии, изложенные в рекомендациях Римского фонда для ведения больных с рецидивирующей диспепсией.

1. Больные со следующими постоянными или повторяющимися симптомами:

  • переполнение после еды
  • быстрая насыщаемость
  • эпигастральная боль или
  • эпигастральное жжение

расцениваются как имеющие диспепсию. До обследования это состояние следует определять как «диспепсия необследованная». После дополнительного обследования примерно у 70% пациентов органическая патология не выявляется, т.е. это больные ФД.

2. На первом визите следует начинать с детального сбора анамнеза и клинического обследования для выявления симптомов тревоги.

3. Симптомы тревоги: возраст выше граничного, необъяснимая потеря массы тела, наличие симптомов, из-за которых пациент просыпается ночью, дисфагия, лимфаденопатия, пальпируемое в животе образование и анемия. Если любой из этих признаков имеется, следует осуществить эндоскопию.

4. Изжога считается частой, если она наблюдается несколько раз в неделю.

5. Симптомы диспепсии могут сопутствовать гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Проявления симптомов ГЭРБ уменьшаются при соответствующем лечении, прежде всего, при назначении ингибиторов протонной помпы (ИПП).

6, 7. ИПП уменьшают проявления не только изжоги, но и диспепсии. Это наблюдается у пациентов, имеющих ГЭРБ и диспепсию.

8. Использование стратегии «test-and-treat» («диагностируй и лечи») для эрадикации H.pylori является стандартом в странах Западной Европы и США. Наиболее приемлемым вариантом диагностики хеликобакторной инфекции при ее высокой распространенности в популяции является уреазный дыхательный тест и обнаружение антигена в кале методом ИФА, менее оптимальна серологическая диагностика.

9, 10. Если после эрадикационной терапии наблюдается уменьшение симптоматики, это не означает, что H.pylori является причиной клинических проявлений. Наблюдается смешанный эффект ряда факторов: плацебо, действие ИПП, как компонента эрадикационного протокола, а также возможно спонтанное улучшение.

11. Эмпирическое лечение предполагает учет препаратов, доступных в конкретной стране. Обычно это антациды, антисекреторные препараты и прокинетики.

12, 13. Хороший ответ на эмпирическую терапию не является доказательством наличия у пациента ФД. Диспепсия органической природы, например, вызванная гастродуоденальной язвой, после эмпирической терапии может также уменьшится. Несмотря на уменьшение или исчезновение симптоматики в большинстве случаев требуется дообследование. Дополнительное обследование требуется пациентам старше 50 лет, а также при наличии таких специфических факторов, как использование нестероидных противовоспалительных препаратов или риск эзофагита Барретта. Как указывают J.Tack и N.J.Talley в пояснениях к алгоритму, выжидательная тактика без выполнения ФЭГДС возможна у молодых людей без симптомов тревоги даже когда жалобы не исчезают полностью. В наших условиях выполнение эндоскопии в такой ситуации представляется предпочтительной.

14. В соответствии с Римским-III Консенсусом, отсутствие при ФЭГДС патологии, которая могла бы объяснить симптоматику, является ключевым моментом диагностики ФД [1]. Однако эндоскопия показана не во всех случаях. Более того, влияние недавно проведенной антисекреторной терапии на эндоскопические характеристики и время прекращения лечения при его неуспешности, до сих пор не определены.

15. В комментариях данного шага алгоритма J.Tack и N.J.Talley приводят новое и чрезвычайно важное положение: «Патологией считается как наличие органических изменений, так и положительный тест на наличие H.pylori». Если подходить логично, это означает, что хронический гастрит следует считать патологией, исключающей ФД. Вероятно, в ближайшее время появятся согласительные документы, где этот момент будет обсужден.

16, 17. Важными органическими заболеваниями, которые могут проявляться диспепсическими симптомами являются язвенная болезнь (гастродуоденальная язва), эрозивный эзофагит и опухоли верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Эти заболевания требуют специальной терапии.

18, 19. Роль инфекции H.pylori и значение ее эрадикации в случае отсутствия изменений при эндоскопии оценивается противоречиво. Метаанализы показывают незначительные позитивные сдвиги в симптоматике ФД после эрадикационной терапии. Количество пролеченных больных (number needed to treat — NNT) составляет около 15, что является большой цифрой. Нередко ответ на лечение наблюдается с задержкой.

20, 10. См. комментарий к шагу 9, 10.

21, 22, 23. Определение ФД предполагает наличие одного или более диспепсических синдромов при отсутствии органических, системных или метаболических заболеваний, которые могли бы объяснить возникновение этих симптомов. Римские-III диагностические критерии ФД приведены ранее в тексте статьи.

24. Многие больные (до 50%) имеют сочетание ЭБС и ПДС.

25,26. Первичная терапия зависит от варианта ФД, но не является строго определенной. Имеются доказательства ограниченной эффективности ИПП при ФД, однако наибольшую эффективность ИПП следует ожидать при ЭБС. По эффективности прокинетиков окончательно итоги не подведены, однако очевидно, что наибольший ответ на применение этой группы препаратов следует ожидать у больных ЭБС. При сочетанном варианте ФД (ЭБС+ПДС) начинать следует с ИПП. Если пациент с ЭБС не отвечает на лечение ИПП, можно рекомендовать применение малых доз трициклических антидепрессантов. Если прокинетики не дают эффекта, можно назначить препарат, релаксирующий дно желудка (buspirone).

27. Оптимальная стратегия длительного ведения больных ФД (поддерживающая терапия, курсовая или терапия по требованию) не разработана.

28. Отсутствие эффекта от лечения требует дополнительного обследования. Ультразвуковое исследование позволяет исключить билиарную, панкреатическую или сосудистую патологию. Рутинный общий анализ крови, биохимический анализ крови с оценкой печеночных и почечных показателей, определение амилазы и липазы также представляются полезными. Убедительных доказательств пользы определения этих показателей нет, но в большинстве клиник выполнение таких обследований считается обоснованным. То же касается определения функции щитовидной железы.

Пищеводное рН-мониторирование может обнаружить отклонения у части больных ФД, особенно с эпигастральной болью или жжением. Однако роль пищеводного рН-мониторирования в клинической практике еще не определена.

Абдоминальная компьютерная томография (КТ) может быть полезна для скрининга сосудистой патологии, которая может имитировать ФД.

Достаточно много рекомендаций по обследованию пациентов, у которых рефрактерная к терапии боль сочетается потерей массы тела. Следует избегать повторной компьютерной томографии в таких случаях.

Значение определения желудочной эвакуации не определено. Однако это исследование может быть полезным у рефрактерных к лечению больных, особенно, если имеется рвота или потеря массы тела.

Психосоциальные расстройства, в том числе тревога или депрессия могут также сопутствовать диспепсическим симптомам. Важно их выявить и принять во внимание сразу же при обследовании пациента, чтобы адекватно оценивать рефрактерность к лечению. Возможно применение антидепрессантов и психотерапии.

Алгоритм при тошноте и рвоте

Предложенный алгоритм менеджмента больных при упорной тошноте и рвоте также имеет комментарии к каждому возможному шагу действия (рис. 2).

Пошаговые комментарии, изложенные в рекомендациях Римского фонда для ведения больных с упорной тошнотой и рвотой.

1. Тошнота является часто встречающимся симптомом при большом количестве заболеваний. Поэтому следует убедиться в отсутствии органических и системных заболеваний, таких как сахарный диабет или системные заболевания соединительной ткани. Тошнота часто наблюдается при ГЭРБ и может исчезать при успешном ее лечении ИПП.

2. Важен подробный сбор анамнеза и проведение детального клинического обследования. Следует помнить о большой группе возможных причин тошноты и рвоты: органические желудочно-кишечные заболевания, прием лекарств и воздействие токсических веществ, эндокринные, неврологические и психические заболевания.

3. См. пояснения к предыдущему алгоритму, шаг 3.

4. К препаратам, которые часто вызывают тошноту и рвоту, относят: аналгетики, сердечно-сосудистые препараты, гормональные средства, антибиотики, воздействующие преимущественно на ЦНС препараты и противоопухолевые средства. Использование или отмена наркотиков также может быть причиной тошноты или рвоты.

5, 6. Если отмена лекарственного препарата сопровождается исчезновением тошноты или рвоты, можно считать, что это расстройство ассоциировано с приемом лекарства, однако требуется убедиться в отсутствии симптоматики на значительном протяжении времени после отмены препарата.

7. Не только противоопухолевые препараты, но также опиоидные аналгетики и макролидные антибиотики могут быть важной причиной тошноты и рвоты.

8, 9, 10. ФЭГДС предназначена прежде всего для исключения обструкции, гастродуоденальной язвы или другой органической патологии. У молодых пациентов без симптомов тревоги, считают J.Tack и N.J.Talley, может быть проведена эмпирическая антиэметическая терапия. В случае частой рвоты, как ее следствие, может наблюдаться эзофагит.

Следует выполнить общий анализ крови, биохимическое исследование крови, определение в сыворотке крови С-реактивного белка, определить показатели функции щитовидной железы, уровень глюкозы и кальция в сыворотке крови, исключить болезнь Аддисона.

Иногда возникает необходимость в скрининге целиакии. Для этого следует определить наличие атрофии постбульбарного отдела двенадцатиперстной кишки и определить антиглиадиновые антитела.

Следующие исследования выполняют при отсутствии продуктивной информации от вышеприведенных. Для исключения механической обструкции верхних отделов кишечника следует использовать рентгенологическую и КТ-энтерографию. В случае потери массы тела следует учитывать наличие поражения спинного мозга и нервной анорексии, а также синдрома верхней брыжеечной артерии (ВБА), который приводит к компрессии дистальной трети нижнегоризонтальной части двенадцатиперстной кишки между аортой и ВБА. Обычно эту патологию обозначают термином «дуоденостаз» или, как чаще встречается в русскоязычной литературе по рекомендации Я.Д.Витебского, — «хроническое нарушение дуоденальной проходимости». Ранее для диагностики этой патологии использовали релаксационную рентгеноконтрастную дуоденографию, теперь — КТ, которая позволяет измерить расстояние между аортой и ВБА.

11, 12. Неврологические расстройства, которые могут вызвать постоянную или периодическую тошноту и/или рвоту, включают мигрень, повышение внутричерепного давления, патологию лабиринта и демиелинизирующие заболевания. Психиатрические заболевания, вызывающие постоянную или периодическую тошноту и/или рвоту, включают тревожные расстройства, депрессию, нарушения приема пищи и психогенную тошноту. Психогенная рвота обычно является следствием тяжелого психологического дисстресса и не имеет четкой связи с приемом пищи. Вызываемая больным рвота обычно наблюдается при нарушениях приема пищи. Таким образом, следует провести клинический неврологический осмотр, исключить интракраниальную гипертензию путем исследования глазного дна или проведения магнитно-резонансной томографии головного мозга.

13. Руминация должна быть заподозрена, когда регургитация пищи осуществляется часто и без каких-либо усилий. Ключевым моментом в диагностике являются также быстрое появление регургитации после еды, отсутствие продромальной тошноты, т.е. тошнота не появляется перед регургитацией, повторное проглатывание регургитационного содержимого.

14. При необходимости подтверждения руминации эзофагогастральная манометрия с приемом пищи выявляет быстрое повышение внутрижелудочного давления с перемещением в пищевод. Одновременная импедансная манометрия выявляет в этот момент быстрый заброс внутрижелудочного содержимого в пищевод и глотку.

15. Римские III критерии диагностики руминации следующие (необходимо оба критерия): 1) постоянная или периодически повторяющаяся регургитация недавно съеденной пищи в ротовую полость с последующим выплевыванием или повторным пережевыванием и проглатыванием; 2) регургитация не вызвана рвотой. Соответствие критериям должно иметь место в течение не менее 3-х последних месяцев с началом проявлений не менее 6 мес перед диагностикой. Подтверждающие критерии: 1) регургитация обычно не вызывается тошнотой; 2) остановка процесса происходит, когда регургитационное содержимое становится кислотным; 3) регургитационное содержимое оценивается больным как различимая по содержанию пища без неприятного вкуса.

16. Циклическая рвота может быть заподозрена, когда отмечаются эпизоды рвоты со стереотипным течением и продолжительностью. Интервалы отсутствия рвоты варьируют. Никаких структурных или биохимических изменений, которые могли бы объяснить возникновение рвоты, не обнаруживается.

17. Римские III критерии диагностики циклической рвоты предполагают наличие всех нижеследующих: 1) стереотипные по началу (острое) и продолжительности (менее, чем 1 нед) эпизоды рвоты; 2) три или больше отдельных эпизодов в предшествующий год; 3) отсутствие тошноты и рвоты между эпизодами; 4) соответствие критериям должно иметь место в течение не менее 3-х последних месяцев с началом проявлений не менее 6 мес перед диагностикой. Подтверждающим критерием циклической рвоты считается наличие мигрени у него или в семейном анамнезе.

18−20. Желудочная эвакуация может быть определена сцинтиграфически и дыхательным тестом. Имеются также ультразвуковые методики определения желудочной эвакуации. Умеренное замедление желудочной эвакуации является неспецифическим симптомом, который может быть следствием тошноты во время теста. Выраженная задержка эвакуации свидетельствует о гастропарезе как причине тошноты или рвоты. Нет единой точки зрения на то, что считать «выраженным» замедлением эвакуации, но J.Tack и N.J.Talley считают, что в качестве такой граничной точки следует использовать 3-кратную величину верхней границы показателя эвакуации, определенного у достаточно большого количества здоровых людей. Наиболее стандартизированным и объективным таким показателем эвакуации, на наш взгляд, является период полувыведения содержимого желудка.

21. В зависимости от наличия или отсутствия рвоты диагностируется хроническая идиопатическая тошнота или функциональная рвота.

22 Римские III критерии диагностики хронической идиопатической тошноты предполагают наличие всех нижеследующих: 1) беспокоящая тошнота, возникающая, по меньшей мере, несколько раз в неделю; 2) обычно без рвоты; 3) отсутствие изменений при ФЭГДС или метаболических болезней, которые могли бы объяснить тошноту; 4) соответствие критериям должно иметь место в течение не менее 3-х последних месяцев с началом проявлений не менее 6 мес перед диагностикой.

23. Римские III критерии диагностики функциональной рвоты предполагают наличие всех нижеследующих: 1) в среднем один или более эпизодов рвоты в неделю; 2) отсутствие нарушений глотания, руминации или больших психиатрических болезней в соответствии со статистической классификацией психических расстройств (4-е изд., 1994 г.) Американской психиатрической ассоциации (DSM-IV); 3) пациент не вызывает рвоту сам, отсутствует хроническое использование каннабиноидов (конопли, марихуаны) или патологии центральной нервной системы или метаболических болезней, которые могли бы объяснить повторяющуюся рвоту; 4) соответствие критериям должно соблюдаться в течение не менее 3-х последних месяцев с началом проявлений не менее 6 мес перед диагностикой.

24. Лечение функциональной тошноты и/или рвоты основывается на применении противорвотных препаратов, прокинетиков и малых доз трициклических антидепрессантов. Антагонисты допаминовых рецепторов 2-го типа, таких как домперидон, метоклопрамид и хлорпромазин рассматривается как препараты первой линии лечения. Трициклические антидепрессанты, такие как миртазапин, обладают противотошнотным и противорвотными эффектами и могут применяться как препараты второй линии. В случае циклической рвоты могут применяться препараты для лечения мигрени. Руминационный синдром лечится преимущественно коррекцией поведения, прежде всего,осушествляется обучение диафрагмальному дыханию.

25, 26. Длительное лечение при этих расстройствах не показано.

27. Дополнительное обследование включает КТ, рентгеновскую энтерографию, антродуоденальную манометрию, пищеводную рН-/импедансометрию. Не следует забывать о возможности тревоги и депрессии у пациентов с тошнотой и рвотой, что требует соответствующего специального обследования.

Новое в лечении

Лечение функциональных гастродуоденальных расстройств достаточно детально освещалось ранее [5] и приведено выше в пошаговых комментариях к алгоритмам.

В настоящее время изучаются новые терапевтические подходы при ФД, включая препараты, релаксирующие дно желудка, новые прокинетики, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и висцеральные анальгетики. Можно надеяться, что через несколько лет препараты этих групп будут в арсенале практического врача.

Литература

  1. Talley N.J., Stanghellini V., Heading R.C. et al. Functional gastrointestinal disorders // Gut. — 1999. — V. 45, Suppl. II. — P. II37-II42.
  2. Tack J., Talley N.J., Camilleri M. et al. Functional gastroduodenal disorders // Gastroenterology. — 2006. — V. 130(5): 1466−79.
  3. Маев И.В., Самсонов А.А., Трухманов А.С., Голубев Н.Н., Иванченко Е.А. Эффективность использования нового прокинетика с двойным механизмом действия итоприда гидрохлорида у больных функциональной диспепсией // Consilium medicum (приложение). Гастроэнтерология. — 2007. — № 2. — С. 33−38.
  4. Tack J., Talley N.J. Gastroduodenal Disorders //Am. J. Gastroenterol. — 2010. — Vol.105. — P.757−63.
  5. Пиманов, С.И. Диагностика и лечение функциональной диспепсии с позиций Римского консенсуса / С.И.Пиманов, Е.В. Макаренко // Consilium medicum (приложение). Гастроэнтерология — 2007. — № 1. — С. 3−6.

 

Дисбиоз после проведения эрадикации Helicobacter pylori: миф или реальность?

Е.В.Макаренко, С.И.Пиманов

Витебский государственный медицинский университет

Эрадикационная терапия, направленная на устранение инфекции Helicobacter pylori (Hpylori), является наиболее эффективным и фармакоэкономически обоснованным методом лечения гастродуоденальных язв [6, 7, 12, 13, 23, 33, 37].

В то же время следует учитывать, что применение антихеликобактерной терапии, в состав которой входят антибактериальные препараты в достаточно высоких дозировках может сопровождаться появлением ряда побочных эффектов: аллергических, токсических и дисбиотических изменений в организме [9, 36]. Это вызывает необходимость оценки переносимости и безопасности назначения протоколов эрадикации Hpylori.

По данным литературы и метаанализов побочные реакции, отмеченные при лечении схемами тройной терапии, наблюдаются менее чем у 20% пациентов и крайне редко требуют отмены лечения. Необходимость прекращения терапии при использовании тройных схем с кларитромицином и протоколов на основе препаратов коллоидного висмута возникает не более чем в 5% случаев [5].

Одним из наблюдающихся побочных проявлений эрадикационной терапии является диарея. При использовании тройной терапии кларитромицин-амоксициллин-ингибитор протонной помпы (ИПП) частота диареи по данным разных авторов составила от 8,1% до 41,3% [17, 22].

По данным нашего исследования на появление диареи или неустойчивого стула при использовании различных вариантов тройной терапии на основе кларитромицина, амоксициллина и ИПП указали от 12,9% до 21,8% пациентов. Увеличение частоты стула у подавляющего большинства наших пациентов возникало в первые 2−3 дня лечения и не требовали отмены препаратов в связи с последующей нормализацией функции кишечника [8]. Только в двух случаях диарея имела продолжительный характер и потребовала назначения антидиарейных препаратов.

Причины появления диареи при использовании эрадикационной терапии могут быть обусловлены различными факторами. Появление неустойчивого стула на фоне приема макролидов чаще всего бывает связано со стимулирующим эффектом этой группы препаратов на рецепторы мотилина, нейропептидного гормона, стимулирующего моторику, а не с изменением биоценоза кишечника. Указанные явления кратковременны и полностью обратимы [9].

В то же время, нельзя исключить возможность развития антибиотик-ассоциированной диареи вследствие применения двух антибактериальных препаратов в относительно высоких дозах, предусмотренных протоколами антихеликобактерной терапии.

Антибиотик-ассоциированная диарея развивается непосредственно во время применения антибиотиков и может продолжаться в течение нескольких недель после их отмены. Патогенетический механизм развития идиопатической антибиотик-ассоциированной диареи заключается в негативном воздействии антибактериальных средств на микрофлору желудочно-кишечного тракта: подавлением нормальной кишечной микрофлоры и размножением условно-патогенных штаммов микроорганизмов. Возможными этиологическими факторами могут быть Clostridium perfrigens, сальмонелла, стафилококк, протей, энтерококк, а также дрожжевые грибки. Патогенетическая роль последних в развитии антибиотик-ассоциированной диареи дискутируется [16].

Нарушение состава кишечной микрофлоры приводит к изменению энтерогепатической циркуляции желчных кислот. В просвет толстой кишки поступает повышенное количество деконъюгированных желчных кислот, образовавшихся под действием измененной микрофлоры. Желчные кислоты стимулируют секрецию хлоридов и воды, в результате чего развивается секреторная диарея, проявляющаяся умеренным послаблением стула. Как правило, идиопатическая антибиотик-ассоциированная диарея не приводит к развитию осложнений [15, 16].

Диарея встречается примерно у 5−10% пациентов, которые лечатся ампициллином, 10−20% тех, кто принимает амоксициллина-клавуланат, 10−20% получающих цефиксим, 2−5% леченных цефалоспоринами, фторхинолонами, азитромицином, кларитромицином, эритромицином и тетрациклином [18, 26].

Группу высокого риска составляют пациенты пожилого возраста, имеющие тяжелые сопутствующие заболевания и перенесшие оперативные вмешательства. При обследовании таких пациентов необходимо исключить другие возможные причины диареи [15, 16].

Имеются отдельные клинические наблюдения, указывающие на возможность развития псевдомембранозного колита у пожилых пациентов после проведения эрадикации инфекции Hpylori [29, 34, 35] и приема кларитромицина [28]. Псевдомембранозный колит — тяжелая форма кишечной инфекции, которая вызывается микроорганизмом Clostridium dificile (C. dificile). Но не все исследователи единодушны во мнении, что повышенный риск возникновения C. dificile-ассоциированной диареи связан с применением кларитромицина [38].

C. dificile-ассоциированная диарея сопровождается некротическими изменениями стенки кишечника, появлением обильного водянистого стула с примесью крови и гноя в кале, болями в животе, повышением температуры тела, лейкоцитозом, Псевдомембранозный колит может сопровождаться реактивным артритом, осложняться электролитными нарушениями, дегидратацией, артериальной гипотензией, кровотечением, перфорацией кишечника, развитием токсического мегаколона, перитонитом и сепсисом... Основная масса случаев диареи, обусловленной C. difficile, представляет собой случаи внутрибольничной инфекции. Диагностика инфекции C. dificile основывается на культуральном анализе, выявлении токсинов А и В в кале и иммуноферментном анализе [3, 15, 16, 18, 24].

Диагностика изменений состава кишечной микрофлоры осуществляется различными методами: инвазивными и неинвазивными. Для неинвазивной диагностики могут быть использованы дыхательные тесты. Один из них — водородный тест с глюкозой или лактулозой. По увеличению содержания водорода в выдыхаемом воздухе после приема внутрь глюкозы или лактулозы косвенно можно судить о повышении в тонкой кишке количества бактерий, перерабатывающих углеводы. 14С- или 13С-гликохолатный тест и 14С- или 13С-D-ксилозный дыхательные тесты позволяют выявлять избыточный бактериальный рост на основании выявления повышенного содержания 14СО2 или 13СО2 в выдыхаемом воздухе. Более информативными являются методы инвазивной диагностики — прямое определение состава микрофлоры при посеве аспирата из тощей кишки на питательные среды и исследование микрофлоры в биоптате тощей кишки, полученном в ходе эндоскопического исследования. Последний метод более точный, однако, технические сложности его выполнения ограничивают широкое использование данной методики в рутинной клинической практике. Результаты посева кала не позволяют судить о качественном составе микрофлоры в тонкой кишке и не являются достаточно информативным в выявлении избыточного бактериального роста. Этот метод диагностики может использоваться для исключения кишечных инфекций, вызываемых патогенными микроорганизмами [15, 16].

Влияние эрадикационной терапии на кишечную микрофлору активно изучается в различных регионах мира. Большинство исследований основано на классических, культуральных методах выявления кишечной микрофлоры.

Сотрудниками научно-исследовательского института медицинской микологии им. П.Н.Кашкина и Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования проведен анализ изменений кишечной микробиоты у пациентов с язвенной болезнью, получавших антихеликобактерную терапию первой линии (амоксициллин — кларитромицин — ИПП в течение 7 дней). Установлено, что в кале у 70% пролеченных пациентов снижается уровень лактобактерий, кишечной палочки с нормальными ферментативными свойствами и увеличивается количество эшерихий с измененными свойствами. Выявлено также увеличение до 30% количества Candida spp. и другой условнопатогенной микрофлоры. Условнопатогенные бактерии (Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter, Proteus) были выделены после лечения у 26% пациентов. У всех больных было обнаружено сочетание как минимум двух оппортунистических микроорганизмов [14].

В исследовании, которое проводилось в Харькове на базе клиники института терапии имени Л.Т. Малой академии медицинских наук Украины, проводили бактериологическое исследование микрофлоры толстого кишечника при помощи посева кала в динамике: до начала эрадикации Hpylori и через 28 дней поле осуществления эрадикационной терапии. До начала лечения было выявлено увеличение количества условно-патогенной флоры, а через 28 дней после начала антихеликобактерной терапии состав микрофлоры толстого кишечника нормализовался [11].

Позитивное влияние эрадикации H. pylori с использованием кларитромицина, амоксициллина и омепразола отмечено также в другом исследовании, но выполненном в России. Установлено увеличение числа бифидо- и лактобактерий и подавление роста слабоферментативной кишечной палочки после лечения, в то время как при обострении язвенной болезни были выявлены изменения микробиоценоза толстой кишки [1].

Изучение влияния эрадикационной терапии на кишечную микрофлору проводилось в экспериментальных условиях, на неинфицированных H. pylori японских макаках. Ранее проведенные теми же авторами исследования продемонстрировали отсутствие отличий в составе интестинальной микрофлоры у инфицированных и неинфицированных животных. Эрадикация H. pylori проводилась 20 животным с использованием 400 мг кларитромицина, 1500 мг амоксициллина и 30 мг лансопразола один раз в день per os в течение 7 дней. Восемь макак эрадикационную терапию не получали.

Образцы кала получали у животных обеих групп на день 0, 1, 8 и 15 день. У группы леченных животных стул был неустойчивым в течение всего эксперимента, но водянистая диарея отсутствовала. Не было отмечено никаких отличий в поведении или снижения аппетита у подопытных животных. У макак контрольной группы отсутствовали статистически значимые отличия численности кишечных микроорганизмов на день 0 и день 8. У подопытных животных произошли изменения в составе аэробной микрофлоры. Сразу после лечения существенно уменьшилось количество стрептококков, в то время как число энтерококков и энтеробактерий значительно повысилось. На 8-й день наблюдения общее количество аэробных бактерий было незначительно снижено, а на 15-й день после лечения число аэробных бактерий восстановилось. Общее число анаэробных бактерий статистически значимо не изменилось, и практически восстановилось на 15-й день по сравнению с уровнем до лечения [30].

К достоинствам использованного в исследовании метода авторы отнесли то, что интестинальная микрофлора обезьян сходна с кишечной флорой у человека. Образцы кала забирались непосредственно из прямой кишки, что позволяло адекватно использовать методику исследования анаэробной микрофлоры. Кроме того, строгий контроль за диетой животных и окружающей их обстановкой минимизировал влияние этих факторов на стул и микрофлору кишечника. К недостатками метода были отнесены способы доставки антимикробных препаратов, особенности их распределение и метаболизма в организме обезьян, что может отличаться от таковых у человека. Также следует принять во внимание, что использованные в исследовании дозы препаратов были чрезмерно высоки, если учесть, что вес животных составлял около 9 кг. Высокие дозы антибиотиков могут увеличивать частоту побочных эффектов.

В исследовании, выполненном в Германии [31], изучалась кишечная микрофлора у H. pylori-инфицированных пациентов до и после проведения эрадикационной терапии с использованием 20 мг омепразола, 250 мг кларитромицина и 400 мг метронидазола 2 раза в сутки в течение 7 дней. Образцы кала собирали в 1 день до (день 0), 1 день после лечения (день 8) и 4 недели после успешной эрадикации (дни 35−40). Одновременно были собраны и исследованы образцы кала у H. pylori-негативных пациентов такого же пола и возраста как H. pylori-позитивные пациенты. Микрофлора H. pylori-инфицированных отличалась от таковой у H. pylori-негативной контрольной группы. Она характеризовалась более высокой концентрацией лактобацилл, преимущественно Lactobacillus acidophilus.

Сразу после проведения эрадикации H. pylori было отмечено повышение колонизации дрожжевых грибов, в то время как рост лактобацилл и других видов кишечных бактерий был ингибирован. Микроорганизм C. difficile был культивирован в трех случаях, но без клинической манифестации псевдомембранозного колита. Через 4 недели после эрадикационной терапии микрофлора кишечникавозвратилась к норме и не отличалась от таковой у H. pylori-негативной контрольной группы. Проведенное наблюдение позволило авторам сделать вывод, что лечение H. pylori-инфекции не оказывает длительного негативного эффекта на кишечную микрофлору. Напротив, тройная терапия омепразолом, кларитромицином и метронидазолом с микроэкологической точки зрения способствует восстановлению интестинальной микрофлоры у пациентов с успешной эрадикацией хеликобактерной инфекции [31].

I. Adamsson с соавторами [20] установили, что число культивированных бифидобактерий, клостридий и бактероидов было значительно снижено в фекалиях после антихеликобактерной терапии, в то время как число энтерококков значительно повысилось через одну неделю после лечения. Авторы также обнаружили персистенцию сниженного количества Bifidobacterium sp. и Bacteroides sp. через 4 недели после лечения. В данном исследовании сравнивалось влияние различных эрадикационных схем на микрофлору желудочно-кишечного тракта. Одна группа пациентов получала недельную тройную схему, включавшую в себя 20 мг омепразола, 1 г амоксициллина и 400 мг метронидазола 2 раза в сутки, а вторая — принимала 20 мг омепразола, 250 мг кларитромицина и 400 мг метронидазола 2 раза в сутки также в течение 7 дней. Схема лечения, включавшая кларитромицин, оказалась более эффективной в отношении эрадикации H. pylori-инфекции. Однако, микрофлора различных отделов желудочно-кишечного тракта у больных, принимавших в схеме лечения амоксициллин, подверглась наименьшим изменениям. Резистентные стрептококки высевались в обеих группах пациентов, но более часто они обнаруживались в группе больных, получавших кларитромицин. Количество Enterococcus spp. и Enterobacteriaceae в фекалиях значительно повысилось в обеих группах. Значительное подавление анаэробной микрофлоры было отмечено в обеих группах, однако более выраженные изменения наблюдались в случае применения кларитромицина. При этом частота выявления кларитромицин-резистентных бактерий увеличилось с 2 до 76% и сохранялось у 59% через 4 недели после лечения.

Культуральные методы исследования кишечной микрофлоры не дают полного представления о ее качественном составе. В настоящее время для более полного и точного анализа состава кишечной микробиты используется метод определения 16S rRNA генов. Недавние исследования, базирующиеся на анализе 16S rRNA гена, показали, что около 60−80% бактериального сообщества кишки не удается культивировать, потому, что для части микроорганизмов не известны условия, необходимые для их роста [21].

До сих пор не известно, как влияют комбинации антибиотиков на большинство человеческих микробиот, особенно, их долговременные последствия. Молекулярные методы позволяют исследовать воздействие антибактериальных препаратов на микрофлору более глубоко в сравнении с культуральным методом. По этой причине представляет интерес недавно проведенное в Швеции исследование краткосрочных и длительных эффектов лечения кларитромицином и метронидазолом, использующихся в схемах лечения пациентов с хеликобактерной инфекцией, на микробиоту глотки и толстой кишки [32]. Бактериальный состав в собранных образцах оценивался в течение длительного периода наблюдения, более четырех лет. Мониторинг осуществлялся путем анализа 16S rRNA генов.

Микробиологические сообщества контрольных субъектов, не получавших антибактериальные препараты, оставались относительно стабильными в течение всего периода наблюдения. В глотке всех обследованных пациентов при анализе данных пиросеквенирования доминировали 5 типов бактерий: Firmicutes (49%), Bacteroidetes (15%), Actinobacteria (14%), Fusobacteria (6%) и Proteobacteria (5%). В среднем у 6 пациентов в фекалиях превалировали 4 типа бактерий: Firmicutes (78%), Actinobacteria (14%), Bacteroidetes (3%) и Proteobacteria (2%). Наиболее часто встречающимися таксономическими группами в образцах из глотки были Streptococcus, Prevotella, Coprococcus, Actinomyces и Neisseria. В образцах фекалий доминирующими таксономическими группами были: Lachnospiraceae Incertae Sedis, неклассифицированные Lachnospiraceae, Bifidobacterium, Collinsella, неклассифицированные Ruminococcaceae.

В то же время, у всех леченых субъектов через одну неделю после терапии антибиотиками было отмечено уменьшение бактериальной плотности микрофлоры глотки и толстой кишки.

Микробиота различных субъектов реагирует уникально на лечение антибиотиками, однако могут наблюдаться некоторые общие тенденции, такие как неожиданное уменьшение количества актинобактерий в глотке и в фекалиях сразу после терапии. Сразу после лечения антибиотиками в микробиоте глотки доминировали в основном три бактериальных пула: Firmicutes (54%), Proteobacteria (33%) и Fusobacteria (4%), в то время как в фекалиях доминировали только два пула: Firmicutes (78%) и Proteobacteria (19%). Уровень актинобактерий был парциально редуцирован в глотке и кишечнике у всех пациентов сразу после лечения. Этот эффект был более выражен в образцах фекалий и в наибольшей степени в отношении актинобактерий, принадлежащих к субклассам Actinobacteridae и Coriobacteridae. Bacteroidetes не идентифицировались или определялись в очень малом количестве в фекалиях пациентов в день 0. Негативное воздействие было установлено на таксономические группы Actinomyces и Prevotella во всех образцах из глотки и Coprococcus в двух из трех. В образцах из фекалий наибольшее негативное воздействие было оказано на такие таксономические группы как Bifidobacterium, Collinsella и Ruminococcus.

Несмотря на то, что состав микрофлоры при последующем наблюдении возвращался к состоянию сходному с тем, которое находили до начала лечения, в некоторых случаях микробиота оставалась измененной более 4 лет после применения антибиотиков.

Кроме того, через 4 года после назначения антибиотиков анализ гена erm (B) показал высокий уровень резистентности микроорганизмов к макролидам. Таким образом, было установлено, что устойчивость к антибиотикам сохраняется более длительный период времени, чем ранее полагали. Это заключение имеет важное практическое значение. Для предотвращения дальнейших неудач в лечении и потенциального распространения устойчивости к антибиотикам рекомендуется ограничивать повторное использования антибиотиков [32].

Следует учитывать и тот факт, что даже при коротких курсах терапии ИПП диарея возникает у 2%, а запоры у 1% пациентов [4]. Достаточное количество исследований и систематических обзоров демонстрируют повышенный риск бактериальной инфекции у взрослых, получающих препараты, угнетающие кислотность желудочного сока. Меньше данных, подтверждающих данное положение в педиатрической популяции. Использование ингибиторов желудочной секреции было ассоциировано с системными инфекциями и некротизирующими энтероколитами у недоношенных детей. Снижение желудочной секреции вызывает угнетение моторной функции желудка, повышает вязкость слизи в желудке, модифицирует микробиоту и ухудшает функцию нейтрофилов. Все это приводит к повышенному риску гастроинтестинальной инфекции [19]. Установлена ассоциация между развитием C. difficile-ассоциированной диареи и назначением кислотосупрессивной терапии, в первую очередь ИПП, у взрослых госпитализированных пациентов [25].

Таким образом, анализ результатов проведенных исследований подтверждает возможность качественного изменения микробного биоценоза кишечника непосредственно сразу после проведения антихеликобактерной терапии, с последующим его восстановлением на разных сроках после окончания лечения. Кроме того, имеются данные о положительном влиянии на кишечную микрофлору эрадикации Hpylori.

По данным рекомендаций по ведению пациентов с инфекцией Helicobacter pylori в Японии 2009 г. (Guidelines for the Management of Helicobacter pylori Infection in Japan, 2009) частота диареи или наличия неустойчивого стула составила 10−30%, а частота побочных эффектов у пожилых пациентов — 10,1%. Тем не менее, согласно положениям данного согласительного документа не рекомендуется избегать назначения эрадикационной терапии пожилым людям из-за боязни побочных эффектов такого лечения [27].

Полученные данные подтверждают обоснованность рекомендаций по проведению эрадикационной терапии у пациентов с гастродуоденальной патологией, ассоциированной с Hpylori. Польза, которую можно получить при правильном использовании антихеликобактерной терапии, существенно превышает потенциальный риск побочных реакций.

Литература

  1. Бутов, М.А. Влияние различных вариантов эрадикационой терапии на показатели неспецифического иммунитета и микробиоценоза толстой кишки у больных язвенной болезнью / М.А. Бутов, Е.Ю. Карпова [Электронный ресурс]. — 2010. — Режим доступа: http://medi.ru/doc/270122.htm. — Дата доступа: 18.10.2010.
  2. Всемирная Гастроэнтерологическая ассоциация. Практические рекомендации. Пробиотики и пребиотики. Май 2008. [Электронный ресурс]. — 2010. — Режим доступа:http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/ru/pdf/guidelines/19_probiotics_prebiotics_ru.pdf. — Дата доступа: 15.10.2010.
  3. Григорьева, Г.А. Ассоцииpованная с лечением антибиотиками диаpея и псевдомембpанозный колит (диагностика и лечение) / Г.А. Григорьева // Терапевт. арх. — 2001. — Т. 8. — С. 75−78.
  4. Ивашкин, В.Т. Перспективы применения блокаторов протонного насоса в гастроэнтерологии / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин // РМЖ. — 2001. — т. 3, № 1. — С. 3−7.
  5. Исаков, В.А. Хеликобактериоз / В.А. Исаков, И.В. Доморадский — М.: ИД Медпрактика, 2003. — 412 с.
  6. Карпов, О.И. Фармакоэкономика язвенной болезни: взгляд из Санкт-Петербурга / О.И. Карпов // Эксперим. клинич. гастроэнтерол. — 2003. — № 3. — С. 13−16.
  7. Клинико-фармакоэкологическое обоснование модификации схем эрадикационной терапии Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний / В.Б. Гриневич [и др.] // Эксперим. клинич. гастроэнтерол. — 2004. — № 2. — С. 1−8.
  8. Макаренко, Е.В. Побочные эффекты эрадикационной терапии / Е.В. Макаренко // Вестник фармации. — 2005. — Т. 27, № 1. — С. 65−72.
  9. Побочные действия современной антихеликобактерной терапии / И.В. Маев [и др.] // Клин. медицина. — 2002. — № 6. — С. 7−12.
  10. Сереброва, С.Ю. Терапия язвенной болезни и проблемы сохранения микроэкологии желудочно-кишечного тракта / С.Ю. Сереброва, О.В. Добровольский // РМЖ. — 2007. — Т. 15, № 16. — С. 1−7.
  11. Фадеенко, Г.Д. Роль пробиотических штаммов Bacillus clausii в антихеликобактерной терапии / Г.Д. Фадеенко, Т.Л. Можина, А.Н. Черняк // Новости медицины и фармации — 2009. — № 11−12.
  12. Фармакоэкономика применения висмута трикалия дицитрата при язвенной болезни / Ю.Б. Белоусов [и др.] // Терапевт. арх. — 2007. — № 2. — С. 58−66.
  13. Фармакоэкономика эрадикационной терапии гастродуоденальных язв / Е.В. Макаренко [и др.] /// Рецепт. — 2009. — Т. 67, № 5. — С. 60−67.
  14. Шевяков, М.А. Грибы рода Candida в кишечнике: клинические аспекты (обзор) / М.А. Шевяков, Е.Б. Авалуева, Н.В.Барышникова // Проблемы медицинской микологии. — 2007. — Т. 9, №4. — С. 4−11.
  15. Шульпекова, Ю.О. Антибиотикоассоциированная диарея / Ю.О. Шульпекова // РМЖ. — 2007. — Том 15, № 6. — С. 1−6.
  16. Шульпекова, Ю.О. Патологические изменения состава кишечной микрофлоры: клинические варианты и возможности лечения / Ю.О. Шульпекова // Справочник поликлинического врача. — 2007. — № 12. — С. 33−37.
  17. Antibiotic-associated Diarrhea and Other Gastrointestinal Abnormal Responses Regarding Helicobacter pylori eradication / S.B. Kwon [et al.] // Korean J. Gastroenterol. — 2010. — Vol 56, № 4. — P. 229−235.
  18. Bartlett, J.G. Antibiotic-associated diarrhea / J.G. Bartlett // Clin. Infect. Dis. — 1992. — Vol. 15. — P. 573−581.
  19. Canani, R.B. Gastric acidity inhibitors and the risk of intestinal infections / R.B. Canani, G.Terrin // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 26. — P. 31−35.
  20. Comparative effects of omeprazole, amoxycillin plus metronidazole versus omeprazole, clarithromycin plus metronidazole on the oral, gastric and intestinal microflora in Helicobacter pylori-infected patients / I. Adamsson [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. — 1999. — Vol. 44. — P. 629−640.
  21. Direct analysis of genes encoding 16S rRNA from complex communities reveals many novel molecular species within the human gut / A. Suau [et al.] // Appl. Environ. Microbiol. — 1999. — Vol. 65. — P. 4799—4807.
  22. Efficacy of 1-week proton pump inhibitor triple therapy as first-line Helicobacter pylori eradication regime in Asian patients: is it still effective 10 years on? / C.S. Qua [et al.] // J. Dig. Dis. — 2010. — Vol. 11 № 4. — Р. 244−248.
  23. Eradication Therapy in Helicobacter pylori Positive Peptic Ulcer Disease: Systematic Review and Economic Analysis / A.C. Ford [et al] // Am. J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 99. — P. 1833—1855.
  24. Evaluation of six commercial assays for the rapid detection of Clostridium difficile toxin and/or antigen in stool specimens / H.Vanpoucke [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. — 2001. — Vol. 7. — P. 55−64.
  25. Gastric Acid Suppression by Proton Pump Inhibitors as a Risk Factor for Clostridium difficile-Associated Diarrhea in Hospitalized Patients / M. Aseeri [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 103. — P. 2308—2313.
  26. Gilbert, D.N. Aspects of the safety profile of oral antimicrobial agents / D.N. Gilbert // Infect. Dis. Clin. Pract. — 1995. — Vol. 4, Suppl. 2. — S. 103−112.
  27. Guidelines for the Management of Helicobacter pylori Infection in Japan: 2009 Revised Edition / M. Asaka [et al.] // Helicobacter. — 2010. — Vol. 15. — P. 1−20.
  28. Guyot, A. Clarithromycin appears to be linked with Clostridium difficile-associated diarrhoea in the elderly / A. Guyot, M.D. Rawlins, S.P. Barrett // J. Antimicrob. Chemother. — 2000. — Vol. 46. — P. 642−643.
  29. Harsch, I.A. Pseudomembranous colitis after eradication of Helicobacter pylori infection with a triple therapy / I.A. Harsch, E.G. Hahn, P.C. Konturek // Med. Sci. Monit. — 2001. — Vol. 7, № 4. — P. 751−754.
  30. Influence of antimicrobial treatment for Helicobacter pylori infection on the intestinal microflora in Japanese macaques / J. Tanaka [et al.] // J. Med. Microbiol. — 2005. — Vol. 54. — Р. 309−314.
  31. Infuence of anti-Helicobacter triple-therapy with metronidazole, omeprazole and clarithromycin on intestinal microflora / A. Bühling [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. — 2001. — Vol. 15:- P. 1445—1452.
  32. Jakobsson, H.E. Short-Term Antibiotic Treatment Has Differing Long- Term Impacts on the Human Throat and Gut Microbiome / H.E. Jakobsson, C. Jernberg, A.F. Andersson // PLoS ONE. — Vol. 5, № 3. — e9836.
  33. Pharmacoeconomics of Gastrointestinal Drug Utilisation Prior and Post Helicobacter pylori Eradication / R.M. Klok [et al.] // Helicobacter. — 2004. — Vol. 9, No 1. — P. 87−91.
  34. Pseudomembranous colitis after Helicobacter pylori eradication therapy / N. Kubo [et al.] // Kansenshogaku Zasshi. — 2006. — Vol. 80. — P. 51−55.
  35. Söderlin, M. K. Reactive Arthritis Induced by Clostridium Difficile Enteritis as a Complication of Helicobacter Pylori Eradication / M. K. Söderlin, E. Alasaarela, M. Hakala // Clin. Rheumatol. — 1999. — Vol. 18. — P. 337−338.
  36. Successful H.pylori eradication incorporating a one-week antibiotic regimen. / N.Hudson, W.G. Brydon, M.A. Eastwood et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1995. — No 9. — P. 47−50.
  37. Vakil, N. Eradication Therapy for Helicobacter pylori / N. Vakil, F. Mégraud // Gastroenterology. — 2007. — Vol. 133. — P. 985−1001.
  38. Wilcox, M.H. Clarithromycin and risk of Clostridium difficile-associated diarrhoea / M.H. Wilcox // J. Antimicrob. Chemother. — 2001. — Vol. 47. — P. 358−359.

Резюме

Дисбиоз после проведения эрадикации Helicobacter pylori: миф или реальность?

Е.В.Макаренко, С.И.Пиманов

Витебский государственный медицинский университет

Применение антихеликобактерной терапии, в состав которой входят антибактериальные препараты в достаточно высоких дозировках может сопровождаться появлением ряда побочных эффектов: аллергических, токсических и дисбиотических изменений в организме.

Одним из наблюдающихся побочных проявлений эрадикационной терапии является диарея. При использовании тройной терапии кларитромицин-амоксициллин-ингибитор протонной помпы (ИПП) частота диареи по данным разных авторов составила от 8,1% до 41,3%.

Причины появления диареи при использовании эрадикационной терапии могут быть обусловлены различными факторами. Появление неустойчивого стула на фоне приема макролидов чаще всего бывает связано со стимулирующим эффектом этой группы препаратов на рецепторы мотилина, нейропептидного гормона, стимулирующего моторику. В то же время, не исключается возможность развития антибиотик-ассоциированной диареи.

Анализ результатов проведенных в разных странах исследований подтверждает возможность качественного изменения микробного биоценоза кишечника непосредственно сразу после проведения антихеликобактерной терапии, с последующим его восстановлением на разных сроках после окончания лечения.

Полученные данные подтверждают обоснованность рекомендаций по проведению эрадикационной терапии у пациентов с гастродуоденальной патологией, ассоциированной с Hpylori. Польза, которую можно получить при правильном использовании антихеликобактерной терапии, существенно превышает потенциальный риск побочных реакций.

 

СЛУЧАЙ СОЧЕТАНИЯ АССОЦИАЦИИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ЦЕЛИАКИЕЙ

И.И. Гончарик, А.А. Анисимов, О.А. Рыжевич

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Пациентка К., 51 год, доставлена 14.10.2010 г. в реанимационное отделение 6-й ГКБ г.Минска с диагнозом «острая аллергическая реакция по типу отека Квинке». Через двое суток переведена в гастроэнтерологическое отделение. При тщательном опросе и осмотре в отделении гастроэнтерологии установлен следующий диагноз: «аллергическая реакция по типу генерализованной крапивницы и отека Квинке; хроническая ревматическая болезнь сердца: состояние после протезирования митрального и аортального клапанов, пластики трикуспидального клапана (20.04.2010); устойчивая мерцательная аритмия, НIIБ (NYHA-III). Ревматоидный артрит: полиартрит, серопозитивный, I степени активности, ФНС III ст.; целиакия, классическая форма; хронический бескаменный холецистит, аллергический вариант».

Со слов пациентки, её мать с раннего детского возраста отмечала своеобразное «стягивание» пальцев и судороги мышц кистей. В возрасте 6−7 лет появилась отечность коленных суставов и суставов кистей рук, по поводу которых лечилась в детском отделении больницы, а затем в профильном санатории. Отечность прошла, однако пальцы кистей остались в полусогнутом состоянии. Впоследствии наблюдалась педиатром и ревматологом.

В возрасте 18 лет в связи с резким обострением суставного синдрома и неопределенностью диагноза направлена Минздравом Республики Беларусь в НИИ ревматологии АМН СССР в Москве, где проходила тщательное обследование и лечение глюкокортикоидами на протяжении трех месяцев. В институте пациентку многократно консультировал профессор Я.А. Сигидин. Длительное лечение принесло значительное облегчение. Выписана с диагнозом «ювенильный ревматоидный артрит». Ревматическая болезнь сердца в диагнозе не значилась.

После выписки из НИИ ревматологии состояла под наблюдением ревматолога с периодическим лабораторным обследованием. СОЭ не выходила за пределы нормы. Диагноз «ревматическая лихорадка» не ставился.

13.03.2010г. состояние пациентки резко ухудшилось, и после краткого обследования она была в экстренном порядке госпитализирована в хирургическое отделение республиканского центра «Кардиология», где были выявлены пороки митрального и аортального клапанов и где профессором В.И. Скорняковым было проведено протезирование митрального и аортального клапанов, а также выполнена пластика трикуспидального клапана. В связи со значительным дефицитом массы тела здесь же осуществлено тщательное обследование желудочно-кишечного тракта с выполнением рентгенологического исследования тонкой кишки, биопсии слизистой оболочки терминальных отделов двенадцатиперстной кишки, ряда иммунологических тестов с определением уровня антител к глиадину (доц. Ю.В. Гаргун). В крови обнаружены антитела к глиадину. В биоптате выявлена гиперрегенераторная атрофия слизистой оболочки и выраженная инфильтрация межэпителиальных лимфоцитов. Окончательное подтверждение диагноза целиакии оценено по хорошему результату применения аглиадиновой диеты.

В описанном случае интерес представляет то, что у данной пациентки ювенильный ревматоидный артрит и хроническая ревматическая болезнь сердца с пороком сочетаются с целиакией. Можно ли предположить причинно-следственную связь между данными заболеваниями? Однозначно ответить на этот вопрос нельзя. Но важно отметить, что антитела к глиадину нередко находили при ревматоидном артрите (2). Кроме того, в литературе встречаются сведения о том, что целиакии часто сопутствует ревматоидный артрит (1).

ЛИТЕРАТУРА

1. Парфенов А.И. Энтерология: Руководство для врачей. — М., 2009. — 724 с.

2. Ревматология: национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 720 с.

 

Квалификационные вопросы

Болезни крови

  1. Как называют опухоль иммунокомпетентной системы, морфологическим субстратом которой являются зрелые лимфоциты, проявляющуюся склонностью к развитию инфекционных осложнений и аутоиммунных процессов?

а) аутоиммунная гемолитическая анемия;

б) хронический лимфолейкоз;

в) хронический миелолейкоз;

г) острый лимфобластный лейкоз.

  1. Для какого заболевания характерны боли в костях, суставах, общая слабость, невралгические боли, похудание, боли в области печени и селезенки, геморрагии на коже?

а) для острого лейкоза;

б) для хронического лимфолейкоза;

в) для хронического миелолейкоза;

г) для миеломной болезни.

  1. Чем характеризуется фаза бластного криза при хроническом миелолейкозе в отличие от предшествующих стадий развития заболевания?

а) высокой постоянной лихорадкой, прогрессирующей кахексией, геморрагическим диатезом;

б) стабилизацией клинического состояния больного;

в) дальнейшим нарастанием нейтрофильного лейкоцитоза, эозинофильно-базофильной ассоциацией;

г) увеличением в гемограмме бластных клеток (более 20%).

  1. Какая анемия является макроцитарной?

а) железодефицитная;

б) В 12 — дефицитная;

в) гемолитическая;

г) апластическая.

  1. Какая анемия является гипохромной?

а) гемолитическая;

б) фолиеводефицитная;

в) В 12 — дефицитная;

г) железодефицитная.

6. Каковы причины железодефицитных анемий?

а) хронические кровопотери, заболевания ЖКТ, беременность;

б) массивная однократная или повторная кровопотеря в короткий срок;

в) атрофия слизистой оболочки желудка с нарушением усвоения витамина В 12;

г) интоксикация, воздействие ионизирующей радиации, хронические инфекции.

Каковы основные функции печени?

Ответы см. на с. 16

ОТВЕТЫ НА КВАЛИФИКАЦИОННЫЕ ВОПРОСЫ (с. 15)

Болезни крови

1 — б

2 — в

3 — а, г

4 — б

5 — г

6 — а

Основные функции печени

Обезвреживание различных чужеродных веществ (ксенобиотиков), в частности аллергеновядов и токсинов путём превращения их в безвредные, менее токсичные или легче удаляемые из организма соединения

·         Обезвреживание и удаление из организма избытков гормоновмедиатороввитаминов, а также токсичных промежуточных и конечных продуктов обмена веществ, например аммиакафенолаэтанолаацетона и кетоновых кислот

·         Участие в процессах пищеварения, в частности, обеспечение энергетических потребностей организма глюкозой, конвертация различных источников энергии (свободных жирных кислот, аминокислотглицеринамолочной кислоты и др.) в глюкозу (так называемый глюконеогенез)

·         Пополнение и хранение быстро мобилизуемых энергетических резервов в виде депо гликогена и регуляция углеводногообмена

·         Пополнение и хранение депо некоторых витаминов (особенно велики в печени запасы жирорастворимых витаминов А, D, водорастворимого витамина B12), а также депо катионов ряда микроэлементов — металлов, в частности катионов железа, меди и кобальта

·         Участие в процессах кроветворения, в частности синтез многих белков плазмы крови — альбуминов, альфа- и бета-глобулинов, транспортных белков для различных гормонов и витаминов, белков свёртывающей и противосвёртывающей систем крови и многих других; печень является одним из важных органов гемопоэза в пренатальном развитии

·         Синтез холестероло и его эфиров, липидов и фосфолипидовлипопротеидов и регуляция липидного обмена

·         Синтез желчных кислот и билирубина, формирование желчи

·         Синтез гормонов и ферментов, которые активно участвуют в преобразовании пищи в 12-перстной кишке и прочих отделах тонкого кишечника

·         Депо для довольно значительного объема крови, который может быть выброшен в общее сосудистое русло при кровопотере или шоке за счёт сужения сосудов, кровоснабжающих печень.

 

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ИЛИ ЛЕКАРСТВО, — вещество или сочетание нескольких веществ природного, синтетического или биотехнологического происхождения, обладающее специфической фармакологической активностью и в определенной лекарственной форме применяемое для профилактики, диагностики и лечения заболеваний людей, предотвращения беременности, реабилитации больных или для изменения состояния или функций организма путем внутреннего или внешнего применения

Лекарственное средство представляет собой индивидуальное химическое вещество, которое является активным ингредиентом лекарственного препарата. Кроме активного вещества лекарственный препарат может содержать также другие субстанции, обеспечивающие стабильную форму лекарства, приемлемую и удобную форму для больного.

Лекарственное вещество (фармацевтическая субстанция) — это вещество природного, синтетического или биотехнологического происхождения, обладающее биологической активностью и изменяющее состояние и функции организма и используемое для производства готовых лекарственных средств.

Вспомогательное вещество - фармакологически неактивное вещество, которое вместе с лекарственным веществом (фармацевтической субстанцией) может использоваться для производства готового лекарственного вещества в качестве консерванта, стабилизатора, красителя, ароматизатора или наполнителя лекарственной формы.

Лекарственная форма — форма, придаваемая лекарственному средству, определяющая его вид, состояние, дозировку, упаковку и способ применения.

Готовое лекарственное средство — лекарственное средство в определенной лекарственной форме.

Понятия «оригинальное лекарственное средство» и «генерическое лекарственное средство».

Оригинальное лекарственное средство — это то лекарственное средство, которое отличается от всех ранее зарегистрированных основным действующим веществом или комбинацией известных действующих веществ и, как правило, является патентованным лекарственным средством, и права на его производство принадлежит одному производителю.

Генерическое лекарственное средство — это лекарственное средство, содержащее одно и то же лекарственное вещество в той же дозе и в той же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство и которое является биоэквивалентным с оригинальным и производится без лицензии от компании, владеющей оригинальным лекарственным средством, продается после истечения срока патента или других эксклюзивных прав на оригинальный препарат. Оно может продаваться под международным наименованием или под новым торговым наименованием, а также в дозированных формах и/или количестве, отличном от оригинального лекарственного средства.

При производстве генерических лекарственных средств нет необходимости в проведении доклинических и клинических испытаний. Фирма-производитель обязана обеспечить фармацевтическую и биологическую эквивалентность (биоэквивалентность) произведенного ею препарата по отношению к оригинальному.

Фармацевтическая эквивалентность: лекарственные средства являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одинаковое количество одного и того же активного вещества (или веществ) в одной и той же лекарственной форме, соответсвуют одним и тем же сопоставимым стандартам и применяются одинаковым способом.

Биологическая эквивалентность (биоэквивалентность): два лекарственных средства биологически эквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны и при их введении одному и тому же пациенту в одинаковых дозах и по одинаковой схеме в крови и тканях накапливается активное вещество в одинаковых концентрациях, т.е. их биологические доступности после приема в одной и той же молярной дозе различаются статистически незначимо, а концентрация действующего вещества в крови и тканях организма на протяжении всего периода действия одинакова.

Биологическая доступность (биодоступность) — скорость и степень поступления активного лекарственного вещества из дозированной лекарственной формы в системный кровоток.

При оценке биоэквивалентности лекарственных препаратов наиболее важными являются следующие критерии:

  • максимум концентрации лекарственного вещества в крови;
  • время достижения максимальной концентрации;
  • площадь под кривой изменения концентрации вещества в плазме крови во времени, дающая представление о кинетике лекарственного вещества.

Однако фармацевтическая и биологическая эквивалентности не гарантируют терапевтической эквивалентности, так как различия в наполнителях и/или в технологиях производства лекарственных средств из одной и той же фармацевтической субстанции могут приводить к отличиям в эффективности готовых лекарственных форм.

Терапевтическая эквивалентность: лекарственные средства являются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны и после приема в одной и той же молярной дозе их воздействие с точки зрения как эффективности, так и безопасности будет в основном одинаковым, о чем свидетельствуют данные соответствующих исследований (биоэквивалентности, фармакодинамических, клинических и исследований in vitro).

 

 Классификация лекарств. Классификация лекарств может исходить из следующих принципов:

1) лечебного применения: антигипертензивные, антиангинальные, антиаритмические, антибактериальные, аналгетики, транквилизаторы;

2)        механизма действия или точек приложения:

  • на молекулярном уровне (блокаторы a-/b/-рецепторов, ингибиторы ферментов /АПФ, циклооксигеназы/) и т.д.);
  • на клеточном уровне (например, на уровне действия внутри органа — петлевые диуретики);
  • на уровне регуляции физиологических процессов (антикоагулянты, гиполипидемические лекарственные средства, вазодилятаторы);

3)            химической структуры (барбитураты, гликозиды, кортикостероиды).

Названия лекарств. Название лекарственного средства может быть 3-х видов:

1)            полное химическое название (например, химическое название нестероидного противовоспалительного препарата диклофенак — натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино] -фенилуксусной кислоты); очевидно, что такие названия не применимы во врачебной практике;

2)            международное непатентованное название — навание лекарственного средства, принятое специалистами ВОЗ (например, винпоцетин, ибупрофен, пропафенон, пропранолол, эналаприл);

3)            патентованное (коммерческое) название; это название присваиваивается фармацевтическими фирмами и является их собственностью (торговой маркой).

Задачи непатентованного и коммерческого названий лекарственного средства различны. Если задачей непатентованного названия является определение близости лекарственных средств, сходных по строению или механизму действия,              то патентованное название преследует противоположную задачу — максимально отделить препарат данной фирмы-производителя от названий аналогичных лекарственных средств других фармацевтических компаний. Так, окончание „-олол“ характерно для b-адреноблокаторов, -статин» — для гиполипидемических средств. В то же время мы можем встретить эналаприл под торговым названиями берлиприл, ренитек, энам, энап, энваз и др., а верапамил под названиями изоптин, лекоптин, фаликард, финоптин и т.д. Обычно на упаковке лекарственного препарата приводятся как коммерческое, так и международное названия. Следует иметь в виду, что торговое название генерических лекарственных средств может совпадать с международным.

Считается, что при выписывании рецепта предпочтительнее применять международное непатентованное наименование. Международное непатентованное название лекарственного средства отличается ясностью, не ассоциируется с каким-либо торговым названием. Если в рецепте указано непатентованное название лекарственного средства, фармацевт имеет право предложить любой лекарственный препарат, отвечающий данному международному наименованию. Однако если врач уверен, что генерическое лекарственное средство не соответсвуют по качеству и эффективности оригинальному, и оптимальным для пациента является препарат конкретной фармацевтической компании, он вправе указать его патентованное наименование.

Австралия: люди, которые не работают более полугода, сильнее подвержены риску возникновения опасных заболеваний. Австралийские медики провели исследование по заказу Королевского медицинского колледжа и выяснили, что люди, которые не работают более полугода, сильнее подвержены риску возникновения сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний. Кроме того, у них чаще наблюдаются различные психические расстройства и отклонения, которые могут привести даже к суициду. Руководитель исследовательской группы доктор Мэри Уайт так прокомментировала полученные результаты следующим образом. Работа в значительной степени удовлетворяет насущные потребности человека в активности и общении. Естественно не стоит сбрасывать со счетов и материальную составляющую, которая позволяет работающим людям более тщательно следить за своим здоровьем и уровнем жизни. А вот отсутствие работы сказывается на здоровье так же, как и выкуривание десяти пачек сигарет ежедневно. Особенно это сильно влияет на молодых мужчин, у которых в случае длительной безработицы риск самоубийства возрастает на сорок процентов.

США: американские ученые обнаружили, что увлечение телевидением, видеоиграми и другими электронными средствами информации в подростковом возрасте повышает риск развития депрессии в молодости. Так, ученые из Университета Питтсбурга использовали данные многолетнего национального исследования подросткового здоровья. В начале исследования в 1995 году 4 142 подростка, не страдающих депрессией, ответили на вопрос о том, сколько времени они проводили за просмотром телевизора и видеокассет, видеоиграми и прослушиванием радио (DVD и интернет в то время еще не были широко распространены). Оказалось, что в среднем опрошенные пользовались электронными средствами информации по 5,68 часа в день. Через семь лет, когда средний возраст участников исследования достиг 21,8 года, был проведен скрининг состояния их здоровья. У 308 (7,4%) из них обнаружились симптомы депрессии, причем риск развития заболевания повышался пропорционально времени, проводимому перед телевизором и другими источниками информации. Мужчины оказались более подвержены такому влиянию, чем женщины.

По мнению исследователей, электронные средства информации могут повлиять на развитие депрессии несколькими путями. Так, время, проведенное перед экраном, могло бы быть потрачено на социальную, интеллектуальную или физическую активность, которая предохраняет от депрессии. Кроме того, ночной просмотр передач нарушает сон, а качество получаемой информации может вызвать агрессию, страх или тревогу, что предрасполагает к депрессивным расстройствам.

Великобритания: люди, обладающие быстрой реакцией, проживут дольше, чем те, у кого реакция замедленная. Группа ученых из Эдинбургского университета в Шотландии и Совета по медицинским исследованиям провела наблюдения за реакцией более чем 7400 человек. В результате опытов было установлено, что у людей с замедленной реакцией вероятность смерти в сравнительно молодом возрасте повышается в 2,6 раза. В то же время, считают ученые, быстрая реакция напрямую связана с развитым интеллектом, что, в свою очередь, может быть результатом более здорового образа жизни. Первый этап 20-летнего эксперимента состоялся в 1980х годах. Средний возраст принявших участие в эксперименте людей — 46 лет. Быстрота реакции замерялась с помощью специальной компьютерной программы. При этом учитывались такие факторы, как кровяное давление человека, его вес, содержание алкоголя в крови в момент эксперимента, а также наличие вредных привычек, в частности, курения. Через 20 лет ученые вернулись к полученным ранее результатам, и оказалось, что около 1300 человек из 7400 к этому времени уже умерли. Главной причиной ранней смерти этих людей названо курение. Однако ученые продолжают искать доказательства тому, что связь между быстротой реакции и длиной жизни существует. «Люди с более развитым интеллектом обычно лучше образованы. Это позволяет им занимать рабочие места с хорошими условиями, что дает им больше времени и возможностей следить за своим здоровьем, есть полезную пищу и заниматься спортом», — сказал один из авторов исследования Джеф Дер.

Канада: канадские ученые обнаружили, что жареные яйца действуют на организм человека подобно блокаторам ангиотензина II. По словам экспертов, когда яичница попадает в желудок и поддается действию ферментов, начинает производиться белок, который блокирует ангиотензин II.
Таким образом, давление стабилизируется. Причем жареные яйца блокируют ангиотензин II лучше, чем вареные, отмечают исследователи. Ранее группа японских исследователей также выступила с заявлением о том, что бульон из куриных ножек способен понижать высокое кровяное давление.

Три медицинских открытия пролили свет на то, как нужно питаться женщине, чтобы сохранить своё здоровье. 2−3 чашки кофе в день могут значительно снизить риск инсульта у женщин, утверждают эксперты Мадридского независимого университета. Такие данные показало 24-летнее исследование, участие в котором приняли 83 000 женщин. Тщательно изучив показатели их здоровья и различия в образе жизни, учёные заключили, что кофеманки лучше защищены от инсульта, чем остальные. Впрочем, медики обращают особое внимание на то, что это правило работает только для людей со здоровой сердечно-сосудистой системой. Если у вас проблемы с давлением или сердцем, кофе вам не поможет, а может, даже и навредит.
Американские же исследователи провели испытания на крысах и обнаружили, что экстракт яблок помогает замедлить рост аденокарциномы (разновидность раковой опухоли), причем чем больше экстракта получали животные, тем слабее становился рост опухоли. Яблочная терапия также предотвращала появление новых образований — у пролеченных экстрактом крыс опухолей было намного меньше. Как полагают ученые, такой эффект обусловлен наличием в яблоках флавоноидов, которые также содержатся в апельсинах, винограде, клубнике и сливах. В свою очередь, ученые из Колорадского государственного университета исследовали полезные свойства фасоли. Они провели эксперимент на крысах, в ходе которого кормили животных различными сортами фасоли, доступными в обычных супермаркетах. Исходили они из того, что фасоль содержит приличную дозу антиоксидантов и флавоноидов, которые теоретически понижают риск заболевания раком. В конце эксперимента предположение подтвердилось: благодаря фасолевой диете заболеваемость раком среди животных уменьшилась почти на 30%. У крыс, у которых все же развился рак, количество опухолей было меньше среднего более чем в 2 раза. Интересно, что эффект был одинаковым от всех сортов фасоли — вне зависимости от содержания в них антиоксидантов и флавоноидов. Похоже, что противораковым свойством обладает что-то другое. Но вот что, пока не выяснено.

 

Журнал «Лечебное дело» № 3 за 2011 год

США: ожирение может быть вызвано аденовирусом. Группа американских ученых из Калифорнийского университета в Сан-Диего пришла к выводу, что ожирение может быть вызвано аденовирусной инфекцией. В ходе исследования ученые наблюдали за 124 детьми в возрасте от 8 до 18 лет. Все испытуемые были обследованы на наличие антител к аденовирусу 36 , который может вызывать дыхательное, желудочно-кишечные и другие инфекции. Установлено, что более чем у 20% тучных подростков в крови были обнаружены антитела к аденовирусу 36, в то время как у детей с нормальным весом эта цифра была значительно ниже — всего 6%. При этом у четырех из пяти носителей вируса было диагностировано ожирение. Подростки, в крови которых были обнаружены антитела к аденовирусу 36, в среднем весили на 22,5 кг больше своих сверстников, не болевших данной инфекцией. Интересно, что даже внутри группы тучных подростков носители вируса весили на 15 килограмм больше других. Известно, что аденовирус заставляет клетки жировой ткани делиться быстрее остальных клеток организма. Руководитель научной группы Джеффри Швиммер считает, что на данный момент еще рано говорить о точной связи аденовируса 36 с лишним весом, так как механизмы развития ожирения при данной инфекции до сих пор непонятны.

Франция: как правильно выпить свою дозу алкоголя. Известно, что чрезмерное употребление алкоголя вредит нашему здоровью. Вот и французские ученые нашли очередное тому подтверждение. Они выяснили, что однократное употребление по выходным более 50 г этанола (чуть меньше трех бокалов вина или две кружки крепкого пива) увеличивают риск развития сердечных заболеваний в 2 раза, даже если в будни пить только безалкогольные напитки. При этом лучше уж выпивать столько же, но не за один присест, а понемногу каждый день на протяжении всей недели. Чтобы сделать такой вывод, специалисты из Тулузского университета в течение в течение 10 лет наблюдали за жителями Белфаста (Великобритания) и регионов Франции. Всего в исследовании приняли участие 10 тысяч мужчин в возрасте от 50 до 59 лет, сообщает The Telegraph.

В Белфасте и некоторых французских регионах люди выпивают приблизительно одинаковое количество алкоголя, только делают это по-разному. Во Франции пьют по чуть-чуть каждый день, а вот в Белфасте — только в выходные, как правило, в субботу, заявил глава исследовательской группы Жан-Бернар Руидавет. Очень важно, чтобы любители хорошенько выпить в выходные поняли, что для сердца лучше пить чаще, но понемногу, не превышая при этом безопасный уровень потребления алкоголя, — заявила Эми Томпсон из британской благотворительной организации British Heart Foundation, занимающейся проблемами сердечных болезней. А что же значит «пить понемногу»? — мужчинам допускается потреблять до 24 г этанола в день (60 мл водки, 200 мл вина или 500 мл пива) без вреда для здоровья, а женщинам — больше 16 г.

Великобритания: шампанское благотворно влияет на сердце и сосуды. Как отмечают британские исследователи, в шампанском, как и красном вине и шоколаде, содержится большое количество антиоксидантов — веществ, которые, как известно, снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В ходе проведенного исследования было выявлено, что шампанское, как и красное вино, оказывает положительное воздействие на организм человека в целом. В шампанском содержатся вещества группы полифенолов — антиоксиданты, которые, как принято считать, нейтрализуют разрушительное влияние свободных радикалов на клетки организма. В частности, эти вещества препятствуют снижению уровня оксида азота в крови, снижают артериальное давление, и, следовательно, снижают риск развития заболеваний сердца и инсультов.

США: обнаружен ген супружеской неверности. Американские ученые связали супружескую неверность с одним из вариантов гена дофаминового рецептора, сообщает WebMD. Сотрудники Нью-йоркского государственного университета в Бингхэмтоне опросили 181 молодого добровольца об особенностях половой жизни, после чего взяли у них образцы ДНК для анализа. Анализируя ДНК добровольцев, ученые сконцентрировались на гене DRD4, кодирующем дофаминовый рецептор D4. Предыдущие исследования показали, что различные варианты этого гена влияют на особенности поведения, связанные с риском и получением удовольствия от пищи, власти, новых ощущений и т.п. В результате анализа выяснилось, что люди, обладающие вариантом 7R+ рецептора D4, сильнее остальных склонны к измене своему партнеру или партнерше. 50% обладателей этого варианта гена сообщили, что вступали в половую связь на стороне или в однократную половую связь с незнакомым прежде человеком. Среди остальных участников таких оказалось лишь 22%. Выявленная зависимость не зависела от пола участников. По словам руководителя исследования Джастина Гарсиа, влияние дофаминового рецептора на изучаемые аспекты половой жизни, скорее всего, реализуется в системе мозга, медиатором в которой служит дофамин. Эта система отвечает за получение удовольствия от различных действий и за тягу к ним. Как известно, эта система играет центральную роль в формировании зависимости от наркотиков, таких, например, как героин и кокаин.

                США: женщины с возрастом становятся умнее мужчин. Ученые из северо-западной Медицинской школы университета Фейнберга доказали, что женщины с возрастом становятся умнее мужчин, а также смогли объяснить этот феномен. Все дело заключается в женском гормоне эстрогенах, производимых яичниками, а также в небольшом количестве яичками и корой надпочечников. Эстрогены можно назвать «элексиром» для мозга. Своего пика выработка эстрогенов достигает в детородном возрасте. Однако лечение эстрогенами является довольно опасной методикой, так как эти гормоны повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и рака, особенно молочной железы.

 

Новые классификационные критерии ревматоидного артрита, ACR/EULAR 2010 года: история вопроса, место и роль в клинической практике

Мартусевич Н.А, Сидоренко В.А.

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Ревматоидный артрит (РА) на протяжении многих десятилетий сохраняет свои позиции в качестве важной общемедицинской и социальной проблемы. Наряду с огромными финансовыми затратами государства на лечение и содержание пациентов с РА, хронический болевой синдром, являющийся типичным проявлением РА, сопровождает пациентов на протяжении всей жизни, причиняя невообразимые страдания. Быстрые темпы прогрессирования болезни, раннее развитие необратимых структурных изменений и инвалидизация пациентов во многом определяют прогноз при РА. Через год у каждого четвертого пациента выявляются костные эрозии [18], через пять лет каждый второй пациент теряет трудоспособность. Прогноз при неблагоприятном течении РА традиционно сравнивают с прогнозом при трехсосудистом поражении коронарных артерий, IV стадией лимфогранулематоза [13].

Попытки решения проблемы РА привели к пониманию необходимости диагностики РА на ранней стадии, когда воспалительный процесс в синовиальной оболочке носит неспецифический характер и применение препаратов «базисной» терапии позволяет достичь наилучшего результата. Было сформировано понятие «окно возможностей»- периода времени, в течение которого применение патогенетической терапии наиболее эффективно [15].

Этот интервал времени крайне непродолжителен и, в среднем, составляет несколько месяцев с момента появления суставного синдрома. Между тем, «субклинически» текущий иммунопатологический процесс, как показал ряд исследований, развивается уже задолго до появления первых клинических проявлений артрита [13]. У пациентов с РА в клинически не «затронутых» суставах также выявляют активный воспалительный процесс с инфильтрацией синовии макрофагами и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, что подтверждает факт наличия определенного временного интервала между развитием воспалительного процесса в суставах и клинической манифестацией артрита и свидетельствует об относительности понятия «ранний артрит» при продолжительности суставного синдрома до трех месяцев [12]. У лиц, в последующем заболевших ревматоидным артритом, иммунологические нарушения, характерные для РА (увеличение уровня РА, АЦЦП), обнаруживают задолго до появления первых клинических симптомов заболевания [ 1;2; 14; 16; 20].

Верифицировать диагноз РА в этот временной интервал крайне сложно — клинические проявления носят неспецифический характер, лабораторные показатели вариабельны. Традиционно используемые на протяжении нескольких десятилетий классификационные критерии РА, ACR 1987 года, обладают недостаточной чувствительностью и неприменимы для ранней стадии РА [8; 9;10;17]. Вследствие этого было инициировано множество исследований, посвященных поиску новых клинико-лабораторных и инструментальных маркеров раннего ревматоидного артрита.

Значимым шагом на пути создания новых классификационных критериев раннего ревматоидного артрита стали предложенные профессором P. Emery в 2002 году критерии, позволяющие врачам общей практики направлять на консультацию к ревматологу пациентов, потенциально «угрожаемых» в отношении развития РА. Предложенные критерии включали в себя ряд признаков: наличие трех и более воспаленных суставов; поражение типичных для РА пястно-фаланговых/плюсне-фаланговых суставов, вовлечение которых для врачей общей практики подтверждалось положительным тестом сжатия кистей/стоп; наличие утренней скованности более 30 минут; повышение СОЭ более 25 мм в час [6]. Наличие выше перечисленных критериев являлось основанием для направления пациентов к ревматологу с целью исключения дебюта ревматоидного артрита. Предложенные критерии позволили ускорить процесс диагностического поиска у определенной категории пациентов, но, к сожалению, охватывали лишь небольшой круг пациентов, обладая низкой специфичностью.

Поиск новых критериев раннего ревматоидного артрита позволил выявить ряд биохимических, иммунологических, морфологических, инструментальных маркеров РА.

Среди них наибольшее значение имеют антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), открытые вначале XXI века. АЦЦП входят в состав гетерогенной группы аутоантител, которые распознают гетерогенные детерминанты филлагрина и других белков, содержащих атипичную аминокислоту цитруллин. Цитруллинированные белки образуются в результате посттрансляционной модификации остатков аргинина под действием фермента пептидиларгинин дезаминазы. Наряду с АЦЦП семейство антител к цитруллинсодержащим белкам, которые с 2007 года носят название антител к цитруллинированному пептиду/протеину, включает: антиперинуклеарный фактор, открытый в 60-е годы XIX века; антикератиновые антитела, обнаруженные в 70-е годы прошлого века; антифиллагриновые антитела, ставшие известными с 1993 года; антитела к модифицированному цитруллинированному виментину. АЦЦП против цитруллинированных белков и, в частности, АЦЦП высокоспецифичны для диагностики раннего РА (чувствительность- 41−80%; специфичность- 93−99%) и прогнозирования тяжелого эрозивного поражения суставов.

Наличие повышенного уровня АЦЦП при соответствующей клинической картине и исключении ложноположительного ответа с большой долей вероятности указывает на наличие РА. Между тем, повышение антител к цитруллинированному пептиду может отмечаться при активном туберкулезе (в 34,3% случаев), вирусном гепатите С (в 3,5% случаев) [11]. Позитивный результат при этом носит ложноположительный характер и обусловлен особенностями сыворотки пациентов. При верификации диагноза необходимо также учитывать, что антитела к цитруллинированному пептиду в невысоких титрах в небольшом проценте случаев могут встречаться и при других ревматических заболеваниях: псориатическом артрите (8,6%), системной красной волчанке (7,8%), синдроме Шегрена (5,7%), спондилоартропатиях (2,3%), системном склерозе (6,8%), ювенильном идиопатическом артрите (7,7%) [1]. В то же время, отсутствие антител к цитруллинированому пептиду не позволяет исключить РА, что еще раз подчеркивает факт, что универсальный маркер РА в настоящее время отсутствует и диагностика заболевания требует комплексного подхода с учетом клинических и лабораторно-инструментальных особенностей болезни.

Следующим важным шагом на пути создания новых классификационных критериев РА явились Европейские рекомендации 2007 года, определяющие тактику ведения пациентов с ранним артритом. [5]. Был введен термин «ранний артрит» — собирательное понятие, не имеющие нозологической принадлежности, под которым понимался артрит двух и более суставов с продолжительностью симптоматики до трех месяцев. В создании рекомендаций участвовали 15 экспертов из 10 стран. Из них — 14 ревматологов. Рекомендации включали 12 положений.

Основная идея данных рекомендаций сводилась к следующему: поскольку на момент их создания критерии раннего ревматоидного артрита не были определены, универсальный маркер РА не найден, эксперты пришли к заключению о целесообразности выделения популяции пациентов с суставным синдромом, с потенциальной возможностью развития РА. Выделенная популяция пациентов нуждалась в более тщательном обследовании и наблюдении и включала в себя как минимум три категории пациентов: пациентов с уже «сформировавшимся» РА, с недифференцированным артритом и пациентов с другими ревматическими заболеваниями, диагностика которых на ранней стадии представляет значительные сложности и лишь наблюдение в динамике и дообследование позволяют верифицировать диагноз. Недифференцированный артрит в свою очередь определяется как артрит, который на момент проведения обследования не может быть классифицирован как какое-то конкретное ревматическое заболевание. Следует отметить, что популяция пациентов с ранним артритом в своем большинстве представлена именно пациентами с недифференцированным артритом. Исходом недифференцированного артрита в большинстве случаев (30−65%) при динамическом наблюдения в течение 1−2 лет становится РА; у небольшой части пациентов (15−65%) развивается ремиссия, и недифференцированный артрит приобретает персистирующий характер в среднем, у 5−30% пациентов. Представленные рекомендации наряду с введением термина «ранний артрит», включали в себя рекомендации по обследованию пациентов, тактике ведения — лечению и мониторингу. Выполнение рекомендаций позволило улучшить диагностику РА на ранней стадии и сократить сроки постановки диагноза за счет динамического наблюдения пациентов, потенциально угрожаемых в отношении развития РА. Между тем, для диагностики РА применялись все те же критерии РА ACR, 1987 года, что не давало возможности начать активную патогенетическую терапию на ранней стадии, в том числе на стадии недифференцированного артрита.

Следующим значительным шагом, позволившим приблизить сроки верификации диагноза и назначение фармакотерапии к целевым (три месяца), явилось создание в 2007 году Van der Helm системы бальной оценки клинико-лабораторных признаков у пациентов с недифф еренцированным артритом, которая позволила с высокой степенью достоверности прогнозировать развитие ревматоидного артрита. Оценивались 9 показателей: пол, возраст, локализация суставного синдрома, длительность утренней скованности, число болезненных и припухших суставов, уровень СРБ, наличие/отсутствие РФ и АЦЦП, которым присваивались баллы. При сумме 8 и более баллов развитие РА прогнозировалось в 100% случаев, в то время как при сумме баллов менее 6 вероятность развития заболевания составляла 6% [19]                Итогом длительной работы ведущих ревматологов Европы и Америки стало создание в 2010 году новых критериев РА, позволивших классифицировать РА на ранней стадии заболевания [4;7]. Критерии были разработаны совместной рабочей группой Американской коллегии ревматологов и Европейской лиги борьбы против ревматизма. В их создании принимали участие 24 ведущих ревматолога Европы и Северной Америки (табл.1).

Отличие новых классификационных критериев от критериев 1987 года заключается в отсутствии таких обязательных проявлений ревматоидного артрита как симметричный характер артрита, наличие утренней скованности и ревматоидных узелков.

Группа экспертов, работающих над созданием классификационных критериев РА пришла к заключению о недостаточной чувствительности и специфичности такого критерия как «симметричность». В дебюте заболевания суставной синдром, как правило, носит несимметричный характер симметричный же характер артрита, наряду с ревматоидным артритом, может быть проявлением так заболеваний, таких как вирусный гепатит, системная красная волчанка, саркоидоз и др. Утренняя скованность, на которую ориентированы практикующие врачи, в дебюте заболевания отсутствует более чем в 15% случаев. Ее наличие напротив, усложняет процесс верификации диагноза. Скованность менее 30 минут, традиционно определяемая как «не воспалительная», в случае развития РА чаще свидетельствует о наличии воспалительного процесса в суставах или периартикулярных структурах. Ревматоидные узелки очень редкое явление у пациентов в дебюте болезни, поэтому диагностическая значимость этого критерия при раннем ревматоидном артрите минимальна и они не включены в новые критерии.

Предшествующие классификационные критерии ранее были ориентированы преимущественно на анализ состояния мелких суставов кистей, при этом суставам стоп не придавалось существенного значения. Между тем, включение суставов стоп в новые классификационные критерии является достаточно важным моментом, поскольку именно эти суставы достаточно часто вовлекаются в патологический процесс в дебюте заболевания Более того, первые эрозии чаще формируются как раз в плюсне-фаланговых суставах стоп.

Экспертами также активно обсуждался вопрос о месте и роли в постановке диагноза таких методов визуализации как стандартное рентгенологическое исследование, ультразвуковое исследование суставов (УЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).

Большой заслугой новых критериев стала возможность классифицировать заболевание при отсутствии типичных рентгенологических изменений. На ранней стадии заболевания по данным стандартного рентгенологического исследования эрозии в мелких суставах выявляются в 10 −25% случаев. Их наличие, несомненно, облегчает процесс верификации диагноза, но, к сожалению, ставит под сомнение ранний характер артрита, поскольку косвенно свидетельствует о развитии паннуса. МРТ, ПЭТ в свою очередь, являются высокочувствительными методами, позволяющими максимально рано визуализировать эрозии в мелких суставах, но, к сожалению, недостаточно специфичными в отношении ревматоидного артрита. Мелкие эрозии, по данным МРТ, ПЭТ обнаруживаются и при других системных заболеваниях, а так же у здоровых людей. К своеобразным «предикторам», позволяющим заподозрить формирование эрозий у больных РА относят отек костного мозга в зонах формирования эрозии, что используется при проведении научных исследований. Но применение этих методов в широкой клинической практике затруднено и, прежде всего, вследствие их значительной стоимости. Оптимальным, по мнению экспертов, является использование МРТ, ПЭТ, УЗИ суставов в качестве дополнительных методов в процессе проведения дифференциально-диагностического поиска, подтверждения наличия синовита, выявления «предикторов» формирования эрозий в сложных диагностических случаях.

Важным аспектом, отличающим новые классификационные критерии РА от критериев РА ACR, 1987 года, является введение нового иммунологического маркера — АЦЦП. Учитывая, что ревматоидный фактор, на который ориентированы практикующие врачи, не выявляется на протяжении всего периода болезни в 15−25% случаев РА, а при раннем РА — это еще более редкое явление, введение АЦЦП — иммунологического маркера раннего РА, обладающего большей чувствительностью и специфичностью для ранней стадии болезни (чувствительность- 41−80%; специфичность- 93−99%), значительно расширяет диагностические возможности.

В основу новых классификационных критериев положен принцип бальной оценки — табл.1. Оцениваются 4 группы классификационных признаков, включающие: локализацию и количество вовлеченных суставов, с наибольшей бальной оценкой мелких суставов; уровни острофазовых показателей — СРБ и СОЭ; значения ревматоидного фактора и антител к цитруллинированному пептиду; продолжительность суставного синдрома. Баллы присваиваются в зависимости от наличия того либо иного признака, его уровня и в сумме составляет от 0 до 10 баллов. Пациенты, набравшие 6 и более баллов, классифицируются как имеющие РА. Пациенты, набравшие менее 6 баллов, не могут быть классифицированы, как имеющие РА и подлежат динамическому наблюдению и обследованию.

Согласно предложенным критериям для классификации РА необходимы: достаточное количество вовлеченных суставов, как минимум один положительный серологический тест (РФ или АЦЦП) и один повышенный маркер острой фазы воспаления (СОЭ или СРБ).

Ряд пациентов может отвечать критериям определенного РА и без выполнения всех перечисленных тестов. Например, пациенты с достаточной продолжительностью суставного синдрома, имеющие достаточное количество вовлеченных суставов, набирают 6 баллов даже без лабораторных маркеров заболевания.

Суставы считаются «вовлеченными» (рубрика А) в патологический процесс при наличии синовита, подтвержденного при осмотре (припухание), пальпации (болезненность) и в сомнительных случаях — инструментальными методами диагностики (УЗИ, МРТ). Болезненность суставов при осмотре, является столь же важным параметром для определения вовлечения суставов, как и припухлость, особенно для второго-пятого запястно-пястного суставов. При этом оцениваются все суставы за исключением дистальных межфаланговых, первого плюсне-фалангового и первого запястно-пястного суставов, так как эти суставы часто вовлекаются при остеоартрозе. К мелким суставам эксперты предложили относить лучезапястные, запястно-пястные, пястно-фаланговые, плюсне-фаланговые, проксимальные межфаланговые суставы (кроме первого плюсне-фалангового, первого запястно-пястного суставов); к крупным — плечевые, локтевые, бедренные, коленные и голеностопные суставы.

Определение подрубрики в разделе «вовлечение суставов» проводится в зависимости от количества и локализации вовлеченных суставов. Наибольшее значение придается вовлечению мелких суставов и поражению суставов кистей. Подсчет баллов при вовлечении мелких и крупных суставов осуществляется с учетом наиболее значимого признака. Например, пациенты с вовлечением двух крупных и двух мелких суставов относят к подрубрике «1−3 мелкие суставы», так как вовлечение мелких суставов имеет большее диагностическое значение.

Трактовка иммунологических тестов (рубрика В) также имеет свои особенности. Отрицательный результат лабораторных исследований на АЦЦП и РФ трактуется как результат ниже нормативных показателей. Повышение считается незначительным при превышении показателей свыше верхней границы нормы менее, чем в 3 раза; значительным, — более, чем в 3 раза. В случае, когда в лаборатории проводится только качественный анализ, то положительный результат трактуется как «незначительное повышение». Повышение СОЭ и СРБ (рубрика С) трактуется при превышении этих показателей верхней границы нормы.

Оценка продолжительность симптомов в соответствующей рубрике (рубрика D) основана на сообщении пациентом максимальной продолжительности симптомов артрита (боль, болезненность или припухание). Продолжительность симптоматики учитывается при непрерывном характере суставного синдрома.

Применение классификационных критериев требует соблюдения двух обязательных условий.

Во-первых, у пациента должен быть как минимум артрит одного сустава.

В сомнительных случаях (артрит? Поражение периартикулярных структур?) привлекают дополнительные средства визуализации — УЗИ суставов, МРТ, подтверждающие наличие синовита.

Во-вторых, критерии могут быть применены только после исключения других заболеваний со схожей симптоматикой. Среди рекомендуемых для исключения заболеваний — системная красная волчанка, псориатический артрит, подагрический артрит.

Проведение тщательного дифференциально-диагностического поиска перед применением критериев принципиально важный момент, поскольку его несоблюдение ведет к ряду диагностических и тактических ошибок. Рассмотрим несколько примеров механистического использования классификационных критериев, приведшего к ошибкам.

Например, пациент, с туберкулезом вне легочной локализации; артритом мелких суставов кистей (3 балла), высокими титрами АЦЦП (> 350 ЕД, ложноположительная реакция) — 2 балла, повышенным уровнем СОЭ (1 балл) в сумме набирает 6 баллов и классифицируется как РА. Рекомендуемый «базисный» препарат — метотрексат, который категорически противопоказан при активном туберкулезе.

Второй пример. Пациент с саркоидозом. Отсутствуют клинические проявления поражения легких — кашель, одышка. Выявлен артрит мелких суставов кистей (3 балла), повышенный уровень РФ (2 балла), повышенные цифры СОЭ (1 балл); в сумме — 6 баллов. Пациенту не выполнена рентгенография органов грудной клетки. Пациент классифицируется как РА.

Третий пример, пациентка 60 лет с сопутствующей артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, аутоиммунным тироидитом (АИТ), избыточной массой тела. Постоянно принимает кардиомагнил. В процесс вовлечены суставы кистей (3 балла), повышен уровень РФ (2 балла, обусловлен наличием АИТ), повышены цифры СОЭ (1 балл) — в сумме 6 баллов. У пациентки подагрический артрит, но при формальном подходе к критериям, классифицируется как РА.

Применение любых критериев должно основываться на клиническом опыте врача, необходимо также учитывать сопутствующие заболевания, которые могут вносить изменения в клиническую картину, лабораторные показатели. С нашей точки зрения, для проведения первого этапа дифференциально-диагностического поиска целесообразно применять обследования, рекомендованные EULAR (Европейской Лигой Борьбы Против Ревматизма) для пациентов с ранним артритом (по сути, недифференцированным артритом), которые включают стандартные общеклинические исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, при необходимости выполняется трехстаканная/двухстаканная проба мочи, биохимическое исследование крови, а также, иммунологическое обследование с определением АЦЦП, РФ, антинуклеарного фактора, антител к ДНК; рентгенография органов грудной клетки

После проведения дообследования и исключения других заболеваний, более целенаправленно применяется бальная оценка с последующей стратификацией пациентов на две группы: классифицируемые как РА и не классифицируемые как РА.

Эксперты представили классификационные критерии в виде алгоритма, который упрощает процесс стратификации пациентов на две группы — РА и не-РА — рис 1.

Рисунок 1. Алгоритм диагностического поиска у пациентов с подозрение на РА

Примечание: РА-ревматоидный артрит; остр — острофазовые показатели (СРБ и СОЭ); сер- иммунологические тесты — АЦЦП и РФ; + — уровень повышения: ± незначительный; ++ — значительный

Отправной точкой в построении диагностического алгоритма служит суставной синдром. В зависимости от количества вовлеченных суставов, локализации (кисти), размера (мелкие/крупные), в последующем учитываются иммунологические маркеры, уровень их повышения, острофазовые показатели и продолжительность суставного синдрома.

Создание новых классификационных критериев по сути представляет собой реальный шаг, позволяющий разделить пациентов с ранним артритом на две группы: пациентов не нуждающихся на момент проведения обследований в назначении препаратов «базисной» терапии, лечение которых может быть симптоматическим, и пациентов, которым в обязательном порядке должны быть назначены препараты патогенетической терапии.

Таким образом, создание новых классификационных критериев, ACR/EULAR является первым реальным достижением в решении проблемы ревматоидного артрита. Введение в практику новых критериев РА, как полагают эксперты, позволит повысить эффективность лечения и улучшить отдаленный прогноз для этой категории пациентов. Между тем, эксперты не исключают возможности внесения новых дополнений или пересмотр некоторых положений после апробации критериев в реальной клинической практике.

Список литературы:

  1. Aggarwal R et al. Anti-citrullinated peptide antibody assays and their role in the diagnosis of rheumatoid arthritis// Arthritis Rheum. — 2009. — Vol.61. — p.1472—1483
  2. Aho K, von Essen R, Kurki P, et al. Antikeratin antibody and antiperinuclear factor as markers for subclinical rheumatoid disease process// J Rheumatol. — 1993. -Vol.20 — p.1278−81.
  3. Aho K, Heliövaara M, Maatela J, et al. Rheumatoid factors antedating clinical rheumatoid arthritis// J Rheumatol. — 1991. — Vol.18. — p.1282−4
  4. Aletaha D, Neogi T, Silman A, et al. 2010 Rhuematoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative// Arthritis Rheum. — 2010. — Vol.62. — p.2569−81
  5. Combe B, Landewe R, Lukas C, et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT)// Ann Rheum Dis. - 2007. — Vol.66. p. — 34−45
  6. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M., et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide// Ann. Rheum. Dis. — 2002. — Vol.61. — p.290−297.
  7. Funovits J, Aletaha D, Bykerk V, et al. The 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for rheumatoid arthritis: Methodological Report Phase I//Ann Rheum Dis. — 2010. — Vol.69. — p.1589−95
  8. Green M, Marzo-Ortega H, McGonagle D et al. Persistence of mild, early inflammatory arthritis: the importance of disease duration, rheumatoid factor, and the shared epitope //Arthritis Rheum. — 1999. — Vol.42. — p.2184−8
  9. Harrison B, Symmons D. Early inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register with a review of the literature. II. Outcome at three years// Rheumatology (Oxford). — 2000. — Vol.39 — p.939−49.
  10. Harrison BJ, Symmons DP, Barrett EM et al. The performance of the 1987 ARA classification criteria for rheumatoid arthritis in a population based cohort of patients with early inflammatory polyarthritis. American Rheumatism Association// J Rheumatol. — 1998. — Vol.25. — p.2324−30.
  11. 11.       Kakumanu P, Yamagata H et al. Patients with pulmonary tuberculosis are frequently positive for anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, but their sera also react with unmodified arginine-containing peptide//Arthritis Rheum. — 2008. — Vol.58. — p.1576−81
  12. 12.       Kraan MC, Versendaal H, Jonker M et al. Asymptomatic synovitis precedes clinically manifest arthritis //Arthritis Rheum. — 1998. — Vol.41 — p.1481−8
  13. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита?// Русс мед журнал. — 2002 — т.10, №22. — с.1009−101
  14. Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors// Arthritis Rheum. — 2004. — Vol.50. — p.380−6.
  15. O`Dell. Treating rheumatoid arthritis early: a window of opportunity?// Arthritis Rheum. — 2002. — Vol. 46. — p.283−185
  16. Rantapää-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum//. — 2003. — Vol.48. — p.2741−9
  17. Symmons DP, Hazes JM, Silman AJ. Cases of early inflammatory polyarthritis should not be classified as having rheumatoid arthritis// J Rheumatol. — 2003. — Vol.30 . — p.902−4.
  18. van der Heijde DMFM. Joint erosions and patients with early rheumatoid arthritis// Br J Rheumatol. −1995. — Vol.34. — p.74−8
  19. van der Helm-van Mil AH, le Cessie S, van Dongen H, et al. A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions//Arthritis Rheum. — 2007. — Vol.56. — p.433−40
  20. Visser H, le Cessie S, Vos K et al. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis//Arthritis Rheum. — 2002. — Vol 46. — p.357−65.

 

ВЛИЯЕТ ЛИ ПЕРСИСТЕНЦИЯ CHLAMYDIA TRACHOMATIS В ПОЛОСТИ СУСТАВОВ НА ТЕМПЫ РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С РАННИМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ ?

Н.А. Мартусевич1, С.А. Костюк2, О.С. Полуян2, В.А., В.С.Камышников2,. В.А. Сидоренко1

1Белорусский государственный медицинский университет, Минск;

2Белорусская государственная академия последипломного образования

В течение двух лет под наблюдением находился 31 пациент с ревматоидным артритом (РА) с продолжительностью суставного синдрома до 6 мес на момент включения в исследование, наличием синовиита как минимум в одном из крупных суставов и обнаружением в синовиальной жидкости жизнеспособных форм Chlamidia trachomatis (Ch. trachomatis). В результате динамического наблюдения установлено, что развитие эрозий в суставах, по данным рентгенологического исследования, зависит от локализации поражения (кисть/стопа), а также от присутствия в полости суставов Ch. trachomatis. Достоверное повышение числа эрозий в суставах кистей и стоп при наличии персистирующей хламидийной инфекции отмечается к 12-му месяцу наблюдения, в то время как аналогичные изменения в группе сравнения выявляются только в суставах стоп.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, Chlamidia trachomatis, рентгенологическое исследование, эрозии суставов.

Ревматоидный артит (РА) относится к числу наиболее распространенных и инвалидизирующих воспалительных ревматических заболеваний. Одной из характерных черт клиническо­го течения РА является прогрессирование деструктивных изменений сус­тавов, которое ассоциируется с потерей паци­ентом доходов и потерей работы [2; 21]. Развитие эрозивного процесса в течение первых двух лет заболевания четко связано с плохим исходом забо­левания к 15 годам течения, выражающимся в низкой функциональной способности больных [3; 13].

Соответственно, одной из важнейших целей наряду достижением клинико-лабораторной ремиссии, является подавление прогрессирования рентгенологических изменений в суставах. Важнейшими составляющими рентгенологического прогрессирования являются сужение суставных щелей и формирование эрозий. При этом, в ряде случаев, эти процессы не являются взаимозависимыми и развиваются по независимым друг от друга механизмам.

В настоящее время определены основные факторы, влияющие на краткосрочное и долгосрочное прогрессирование заболевания [11;12;19]. К значимым факторам для пятилетней рентгенологической прогрессии относят повышение СОЭ, позитивность по IgА РФ, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Для десятилетней рентгенологической прогрессии наиболее значимы — уровени СРБ, и АЦЦП. Прогностическая значимость АЦЦП в отношении рентгенологической прогрессии РА тщательно анализировалась как в проспективных, так и в поперечных исследованиях. В 5 летнем про­спективном исследовании на 191 больном ранним РА прогрессирование эрозивного процесса (счет эрозий по модифицированному методу Шарпа) к 3 году болезни отмечалось в 32% случаев, к 5 году в 48% [12].

Между тем, механизмы, обуславливающие прогрессирование рентгенологического процесса значительно сложнее и не всегда обусловлены воспалительным процессом [13]. Высказываются предположения о влиянии на процесс рентгенологического процесса сопутствующей персистирующей инфекции, в частности Ch trachomatis [20]. Данные предположения базируются на выявлении в полости сустава, синовиальной ткани пациентов с РА фрагментов ДНК Ch trachomatis, а также наличии у этих пациентов хронической урогенитальной, ЛОР инфекции. [17]. Патогенетическая значимость выявления мето­дами молекулярной гибридизации ДНК или РНК хламидий в суставах остается не доказанной, так как они обнаруживаются при различных суставных заболеваниях и у лиц, не имеющих явной суставной патологии. Кроме того, при использовании ПЦР в полости суставов были обнаружены антигены раз­личных микробов, иногда сразу нескольких, кото­рые, по современным взглядам, не имеют никакого отношения к заболеваниям суставов [4; 14]. Остается неясным, может ли иметь какое-либо патогенетичес­кое значение факт присутствия антигенов микробов в полости сустава.

В настоящее время особое внимания исследователей стали привлекать методы амплификации РНК, к которым относится транскрипционный метод амплификации, запатентованный компанией Biomerieux — под названием «NASBA» (nucleic acid sequence-based amplification). NASBA-ПЦР в режиме реального времени (NASBA-ПЦР-РВ) является новым и весьма прогрессивным методом диагностики ввиду того, что в ходе исследования определяется РНК рибосом микроорганизмов, при этом данный метод является наиболее чувствительным по сравнению с классической ПЦР-РВ и позволяет определять жизнеспособные формы данного возбудителя [15].

В связи с выше изложенным, нами была определена цель исследования: изучить особенности рентгенологического прогрессирования процесса у пациентов с ранним РА с доказанной персистенцией Ch trachomatis в полости сустава при динамическом наблюдении в течение года.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ В исследование были включены 31 пациент с ревматоидным артритом. Отбор пациентов производился в соответствии с критериями включения и исключения. Критериями включения в исследование явились: возраст пациентов 18 лет и более; согласие пациента на проведение первичного и повторных обследований, а также длительное сотрудничество в дальнейшем; соответствие суставного синдрома классификационным критериям РА ACR 1987 года; продолжительность суставного синдрома до 6 месяцев, наличие синовита как минимум одного из крупных суставов; подтверждение факта наличия в синовиальной жидкости жизнеспособных форм Ch trachomatis, подтвержденных обнаружением РНК рибосом микроорганизмов методом NASBA-ПЦР в режиме реального времени [15]; отсутствие применения до включения в исследование препаратов «базисной» терапии, курсов антибактериальной терапии в интервале трех месяцев до включения в исследование; возможность динамического наблюдения за больным на протяжении как минимум 2-х лет.

Критерии исключения составили следующие: наличие достоверных признаков другого заболевания, которое может обуславливать симптоматику поражения суставов; беременность и грудное вскармливание; противопоказания к назначению препаратов «базисной» терапии и глюкокортикоидов в эффективных терапевтических дозах; наличие активного, требующего специфического лечения онкологического заболевания; алкогольная и наркотическая зависимость.

Основные характеристики пациентов с ревматоидным артритом представлены в табл. 1. Средний возраст пациентов группы исследования на момент включения в исследование составил 54,5±10,6 лет. Среди пациентов преобладали лица женского пола — их удельный вес составил 93,5% (n=29); мужчин — 6,5% (n=2); продолжительность заболевания — 21,5 ±14,4 недель. Активность болезни оценивалась по DAS 28. Среди пациентов доминировали лица с высокой активностью болезни 23 (74,2%); воспалительными изменениями лабораторных показателей: удельный вес лиц с повышенными цифрами СОЭ составил 54,8%; СРБ- 80,6%; умеренной иммунологической активностью: позитивность по РФ была отмечена у 19,4% пациентов; по АЦЦП-74,2%. Анализ рентгенологической картины позволил выявить наличие эрозий у 22,6% пациентов. Среди назначенных препаратов «базисной» терапии лидировал метотрексат (МТ), его удельный вес составил 45,2%; на долю пациентов, принимающих сульфасалазин (СС) пришлось 32,3%, лефлюномида- 20 мг/сут. При выборе препарата учитывалась активность болезни, наличие сопутствующей патологии. Всем пациентам в дополнение к препаратам «базисной» терапии были назначены препараты глюкокртикоидных гормонов — преднизолон 5−10 мг/сут, продолжительностью до трех месяцев с последующей постепенной отменой.

В группу сравнения (n=30) вошли пациенты, классифицируемые как РА по критериям ACR 1987 года с продолжительностью суставного синдрома до 6 месяцев, синовитом крупных суставов с отсутствием в синовиальной жидкости фрагментов ДНК Ch trachomatis и жизнеспособных возбудителей. По основным характеристикам пациенты группы сравнения

У всех пациентов группы исследования и сравнения определялись исходные значение следующих показателей: продолжительность утренней скованности (УС), число припухших (ЧПС), число болезненных суставов (ЧБС), оценка болевого синдрома по Визуально-аналоговой шкале (ВАШ), оценка состояния здоровья по ВАШ, уровень СОЭ, СРБ, вычислялась активность заболевания по DAS 28, определялся индекс функциональной активности HAQ; усредненная активность по DAS 28 (подсчитывалась как среднее арифметическое для всех полученных за период болезни значений DAS 28.

Рентгенологическое прогрессирование определялось по методу Шарпа с соавторами [16] в модификации van der Heijde[9]

Оценивалась выраженность деструктивных изменений при РА в суставах кистей (с лучезапястными суставами), в основу которой положен принцип бальной оценки костных изменений (эрозий) и степени пораже­ния хрящей (сужения суставных щелей). Нами изучались 29 областей в каждой кисти для подсчёта эрозий и 27 областей для определе­ния сужения суставной щели (метод Шарпа). Дополнительно (модификация van der Heijde), [9] в подсчет были включены плюснефаланговые и межфаланговые суставы 1-ых пальцев стоп, при одновременном исключении из подсчёта эрозий трёхгранной и гороховидной костей, а из подсчёта сужений 3 области (лучелоктевой сустав, полулунно-трёхгранный сустав и межфаланговые суставы 1 -ых пальцев кистей). Эрозии оценивались по шкале от 0 до 5 баллов. Под эрозией понимался дефект костной ткани более 2 мм.Скорость эрозирования определялась путем пересчета прироста числа эрозий на годичный интервал времени.

Продолжительность наблюдения составила 1 год с периодичностью наблюдения 1 раз в 6 месяцев

Все данные, полученные в ходе исследований, вносились в соответствующую компьютерную базу, с последующей статистической обработкой при помощи стандартного статистического пакета программ Statistica 6.0 Для количественных параметров, распределение которых не подчинялось нормальному закону, вычислялись медиана (Ме) и 25/75 процентили. Для решения задачи сравнения двух независимых групп количественных переменных применялся критерий Манна-Уитни (U-тест) с целью сравнения величин измерений признака. Для анализа различий частот изучаемого явления в двух группах использовали критерий Фишера χ2 с поправкой Йетса для проверки нулевой статистической гипотезы об отсутствии различий этих величин. Критическим уровнем значимости при проверке статистических гипотез принят уровень р <0,05.

Основные результаты и их обсуждение. При анализе исходных клинико-лабораторных показателей групп исследования и сравнения, нами не было выявлено достоверных различий ни по одному из изучаемых признаков — табл.2. Пациенты с РА с наличием в полости сустава жизнеспособного возбудителя не отличались по клиническим проявлением болезни — утренней скованности, ЧПС, ЧБС, оценке боли по ВАШ, оценке состояния здоровья по ВАШ, от пациентов с отсутствием Ch trachomatis в полости сустава. Аналогичная картина была отмечена при анализе лабораторных показателей, отражающих активность воспалительного процесса — СРБ и СОЭ и показателя, характеризующего функциональную способность пациента — HAQ

Анализ показателя суммарного счета сужений и эрозий (СССиЭ) по методу Шарпа в модификации van der Heijde при динамическом наблюдении в течение года — табл.3, подтвердил факт неуклонного прогрессирования рентгенологического процесса при применении обычных болезнь-модифицирующих препаратов у пациентов с ранним РА. Через 6 месяцев терапии суммарный счет в обеих группах возрос до статистически значимого уровня (24,11±17,11 — 6 месяцев против 17,56 ±17,11 исходно; р=0,00006 — группа исследования и 24,73±16,93 — 6 месяцев против 15,19±13,29 — исходно р=0,00646). Прогрессирование рентгенологических изменений было отмечено и в дальнейшем. Суммарный индекс Шарпа в модификации van der Heijde увеличился к 12 месяцам наблюдения и при сравнении с 6-месячным показателем и составил в группе исследования 36,53 ±17,94 (против 24,11±17,11 — 6 месяцев р=0,0001) и 29,23 ±17,64 (против 24,73±16,93− 6 месяцев, р=0,015415).

Результаты полученных исследований свидетельствуют о том, что применение препаратов стандартной «базисной» терапии — метотрексата, сульфасалазина, лефлюномида в виде монотерапии в средне терапевтических дозах сочетании с преднизолоном (5−10 мг/сут) не позволяет в достаточной степени замедлить темпы рентгенологического прогрессирования даже в случае раннего назначения терапии. Полученные данные согласуются с результатами многочисленных международных трайлов, подтверждающих недостаточную эффективность стандартной «базисной» терапии в отношении замедления темпов рентгенологического прогрессирования. Традиционно сложившиеся мнение о большей безопасности метотрексата при сопоставимой клинической эффективности при назначении в средне терапевтических дозах (10−15 мг/сут) и, соответственно, его применение, может также объяснять отсутствие должного эффекта в отношении замедления темпов рентгенологического прогрессирования. Дозы МТ, позволяющие достичь реально значимого эффекта, согласно рекомендациям EULAR, составляют 20−30 мг/неделю[18].

При сравнении показателей в динамике между собой статистически значимые различия между значениями СССиЭ в подгруппах исследования и сравнения выявлены не были: суммарный индекс Шарпа в подгруппе пациентов с персистенцией Ch trachomatis в полости сустава статистически значимо не превышал аналогичные показатели в группе без Ch trachomatis (36,53 ±12,94 против 29,23± 1,64; р>0,05).

Таким образом, наличие жизнеспособного возбудителя в полости сустава не оказывало влияния на темпы рентгенологического прогрессирования, оцениваемого по суммарному индексу Шарпа при динамическом наблюдении в течение года.

Полученный результат не позволяет исключить возможность прогрессирования процесса в последующем, поскольку по результатам ряда проведенных исследований, темпы рентгенологического прогрессирования могут носить как линейный характер и напрямую зависеть от сроков продолжительности болезни [22], так и иметь вид «S-образной» кривой в виде функции квадратного корня от продолжительности заболевания [6],

Анализ изменений каждой из составляющих суммарного индекса Шарпа — суммарного счета сужений и суммарного счета эрозий играет не менее важное значение при оценке рентгенологического прогрессирования РА.

Статистическая обработка результатов ряда международных трайлов, проведенная Aletacha и J. Smolen в 2010 году позволила выявить тесную взаимосвязь между темпами сужения суставных щелей, оцениваемых по индексу суммарного счета сужений и утратой функциональной способности в последующем [22].

Результаты динамики индекса счета сужений суставных щелей пациентов с ранним РА представлены в таблице 4.

Динамика суммарного индекса счета сужений (СИСС) суставных щелей в целом, отражала динамику изменений суммарного индекса Шарпа. К 6 месяцам наблюдения было выявлено достоверное повышение СИСС в группе исследования (12,52 ±8,89− исходно и19,21±12,23 — 6 месяцев; Р0,6 =0,000046) и группе сравнения (12,58 ±10,85 исходно и 20,27 ±11,49 — 6 месяцев р0,6 =0,00727) с последующим достоверным повышение индекса к 12 месяцам (28,26±10,00− 12 месяцев и 19,21±12,23 — 6 месяцев; Р6,12 =0,000001 — группа исследования и 24,62 ±13,88 −12 месяцев и 20,27 ±11,49 — 6 месяцев; Р6,12 =0,0177 — группа сравнения). Сравнение изучаемого показателя в подгруппах между собой не выявило статистически значимых различий через 6 и 12 месяцев динамического наблюдения.

Сужение суставов стоп, оцениваемое по показателю счета сужений суставов, имело характер линейной зависимости- с увеличением срока продолжительности заболевания в группе исследования достоверно увеличивались значения исследуемого показателя (4,37 ±4,60-исходно; 6,58±4,44 через 6 месяцев; Р0,6 =0,00034 и 8,00±2,47 через 12 месяцев; р6,12 =0,088914). В группе наблюдения процесс прогрессирования сужения суставных щелей носил иной характер: к 6 месяцам наблюдения показатели статистически значимо отличались друг от друга (4,27 ±4,26 — исходно; 7,80 ±5,53−6 месяцев; Р0,6 =0,013947) и сохранялись на 6-месячном уровне без дальнейшего роста к 12 месяцам (7,77 ±6,55− 12 месяцев и 7,80 ±5,53=6 месяцев; Р 6,12 =0,401). Сравнение показателя счета сужений в подгруппах между собой через 6 и 12

Показатель счета сужений суставов кисти достоверно увеличивался через 6 месяцев и в дальнейшем к 12 месяцам как в группе исследования (8,67±5,83− исходно; 12,63±8,48− 6 месяцев; 20,26±8,79 12 месяцев; Р0,6 =0,001105; Р6,12 =0,00001), так и в группе сравнения (8,30 ±8,67-исходно, 16,85 ±8,69 −6 месяцев; 16,85 ±8,69−12 месяцев; Р0,12 =0,007421; Р6,12 =0,009633) и не отличались при сравнении показателей в подгруппах между собой.

Таким образом, анализ динамики показателя счета сужений суставов свидетельствует о неуклонном процессе рентгенологического прогрессирования в целом, а также для суставов кистей и стоп.

Развитие эрозий при РА является одной из ключевых позиций в оценке прогрессирования заболевания, поскольку в своем большинстве уже косвенно свидетельствует о формировании паннуса и, соответственно, относительности «раннего» характера артрита. Наличие эрозий в течение первых двух лет заболевания четко связано с плохим исходом заболевания к 15 годам течения, которое выражается в низкой функциональной способности больных [3].

Динамика рентгенологического прогрессирования по результатам счета эрозий и темпов прироста эрозий отражена в таблице 5.При анализе динамики показателя суммарного счета эрозий были выявлены различия в темпах прироста эрозий через 6 и 12 месяцев у пациентов с наличием Ch trachomatis в полости сустава и ее отсутствием.

Суммарный показатель счета эрозий практически не изменялся к 6 месяцам наблюдения в группе исследования (4,89±9,43− исходно; 4,89 ±9,43 — 6 месяцев; Р0,6=0,5243) и статистически значимо возрастал в группе сравнения (с 2,54 ±5,39 — исходно до 4,47 ±6,98 через 6 месяцев; Р0,6=0,024377). К 12 месяцам динамического наблюдения у пациентов с РА с персистенцией в полости сустава жизнеспособного возбудителя суммарный показатель счета эрозий достоверно отличался от такового в 6 месяцев (8,26±10,89 — 12 месяцев; 4,89±9,43 6 месяцев; Р0,12=0,000850) при отсутствии значимых изменений в аналогичный период в группе сравнения (4,47 ±6,98− 6 месяцев; 4,62 ±6,39= 12 месяцев; Р6,12=0,090485).

Изучение составляющих суммарного показателя счета эрозий — счета эрозий суставов кисти и счета эрозий суставов стоп при наблюдении в динамике показало наличие различий по изучаемым показателям с группой сравнения

Значения показателя счета эрозий суставов стоп практически не отличались от исходных значений к 6 месяцам наблюдения (2,67 ±7,23 — исходно и 2,84 ±4,89 — 6 месяцев; Р0,6=0,1919); достоверно не превышали к 12 месяцам при сравнении с 6 месячным показателем (2,84 ±4,89 — 6 месяцев; 4,79 ±5,76− 12 месяцев Р6,12=0,150975). Статистически значимое повышение показателя счета эрозий стоп отмечалось лишь к 12 месяцам наблюдения при сравнении с исходным значением (2,67 ±7,23 — исходно, 4,79 ±5,76− 12 месяцев, Р0,12= 0,0436).

Динамика изменений показателя счета эрозий в группе сравнения несколько отличалась от таковой в группе исследования: счет эрозий суставов стоп достоверно возрастал к 6 месяцу наблюдения (1,79 ±3,64 -исходно; 3,53±6,25; Р0,6=0,043034 ) и оставался на том же уровне к 12 месяцам (Р6,12=0,194187). При сравнении изучаемого показателя в подгруппах между собой статистически значимых различий получено не было.

Эрозивный процесс в суставах кисти в группе исследования достоверно возрастал к 12 месяцам наблюдения (1,85± 3,86− исходно ; 2,05 (4,61) — 6 месяцев; 3,47 ±2,10= 12 месяцев; ; Р6,12=0,001; Р0,12= 0,005208− группа исследования). В группе сравнения прирост эрозий ноил недостоверный характер на протяжении всего периода наблюдения. Сравнение счета эрозий суставов кисти выявило достоверно более высокие показатели к 12 месяцам наблюдения у пациентов группы исследования (3,47 ±2,10-группа исследования 1,38 ±1,80 — группа наблюдения; р*<0,05).

Анализ скорости прироста эрозий/год не выявил статистически значимых различий при сравнении общего показателя скорости прироста эрозий и подтвердил их наличие при оценке скорости прироста эрозий суставов кистей/год.

Большинство исследователей сходятся во мнении, что процесс рентгенологического прогрессирования во многом определяется активностью болезни [22].Относительно недавно было показано, что пос­тоянная высокая воспалительная активность РА, измеряемая в значениях индекса DAS, достоверно ассоциируется с последующим ухудшением фун­кционального статуса больных, определяемого по HAQ [5], и повреждением суставов [8]. Высокий усредненный уровень активности РА по DAS в тече­ние года прямо связан с увеличением интенсивнос­ти деструктивных изменений суставов, измеряе­мой в значениях индекса Шарпа.

Таким образом, эрозивный процесс в суставах кистей и стоп имеет тенденцию к нарастанию и достоверному увеличению к 12 месяцу наблюдения.

Прирост эрозий в суставах имеет отличия в зависимости от локализации- кисти/стопы и присутствия Ch trachomatis. Достоверное повышения показателя счета эрозий в суставах кистей и стоп при наличии персистирующей хламидийной инфекции отмечается к 12 месяцу наблюдения, в то время как аналогичные изменения в группе сравнения отмечаются только в суставах стоп.

Пациентов с наличием персистирующей в полости суставов хламидийной инфекцией отличают достоверно более высокие темпы формирования эрозий в суставах кисти при динамическом наблюдении в течение года и приеме препаратов стандартной «базисной» терапии.

Механизм формирования эрозий у пациентов с РА сложен и до конца не ясен, в нем принимают участие множество факторов — цитокины, металлопротеиназы, генетические факторы и др. Один факт остается неопровержимым — без активации остеокластов формирование эрозии не представляется возможным [7]. Сложный путь дифференцировки остеокластов, регуляции их активности, предполагает возможную роль множества факторов в формировании и прогрессировании эрозивного процесса при РА.В ряде исследований показана высокая значимость уровня маркеров воспаления., уровня СРБ, ИЛ-6, ФНО-ά. [1;10].

Закономерно предположить, что персистенция Ch trachomatis может быть дополнительным фактором, способствующим поддержанию локального воспалительного процесса и формирования эрозий. Причины вовлечения в эрозивный процесс преимущественно суставов кистей, нарастание эрозирования именно в этих суставах при сопутствующей хламидийной инфекции неясны. Известно, что субклинический текущий воспалительный процесс в суставах при ревматоидном артрите развивается задолго до появления первых клинических проявлений. Как следствие, именно в эти суставы в первую очередь могут заноситься инфекционные агенты с развитием в последующем персистенции [14]. Данное предположение носит гипотетический характер и нуждается в проведении дальнейших исследований.

Выводы:

1. Применение препаратов «базисной» терапии — метотрексата, сульфасалазина, лефлюномида в виде монотерапии в средне терапевтических дозах сочетании с преднизолоном (5−10 мг/сут) не позволяет в достаточной степени замедлить темпы рентгенологического прогрессирования даже в случае раннего назначения терапии.

2. Анализ суммарного показателя Шарпа не дает полного представления о темпах рентгенологического прогрессирования без учета анализа составляющих — суммарного счета сужений и суммарного счета эрозий.

3.Прирост эрозий в суставах имеет отличия в зависимости от локализации- кисти/стопы и присутствия Ch. trachomatis. Достоверное повышения показателя счета эрозий в суставах кистей и стоп при наличии персистирующей хламидийной инфекции отмечается к 12 месяцу наблюдения, в то время как аналогичные изменения в группе сравнения отмечаются только в суставах стоп.

4.Пациентов с наличием персистирующей в полости суставов хламидийной инфекцией отличают достоверно более высокие темпы формирования эрозий в суставах кисти при динамическом наблюдении в течение года и приеме препаратов стандартной «базисной» терапии.

Список литературы

1. Bakker K.W., de Buck M., van Zeben D. et at. Long-term course and outcome of functional capacity in rheumatoid arthritis: the effect of dis­ease activity and radiologic damage over time//. Arthr. Rheum. — 1999. — Vol. 42. — p. 1854—1860.

2.Boers М., Brooks P., Simon L.S. et al. OMERACT: An international initiative to improve outcome measure­ment in rheumatology// Clin. Exp. Rheumatol . — 2005. — Vol... — p. 10−13.

3.Сorbett M., Dalton S., Young A. et al. Factors predict­ing death, survival and functional outcome in a pro­spective study of early rheumatoid disease over fifteen years//. Ann. Rheum. Dis. — 1993. — Vol. 32. — p. 717−723.

4.Dougados M., Van der Linden S. et at. The European Spondiloarthropahy Study Group. Preliminary criteria for the classification of spondyloarthropathy//. Arthr. Rheum. — . — 1991. — Vol. 34. -p. 1218—1227.

5.Fries J.F., Spitz P- , Kraines R.G., Holman H.R Measurement of patient outcome in arthritis//. Arthr. Rheum. — 1980. — Vol. 23. -p. 137−145.

6.Fuchs H.A., Pincus T. Radiographic damage in rheu­matoid arthritis: description by nonlinear models//. J. Rheumatol. — 1992. — Vol. 19. — p.655−1658.

7.Горячев Д.В., Кричесвкая О.А., Эрдес Ш.Ф. Прогностическое значение прогрессии рентгенлогических изменений суставов при ревматоидном артрите//Научно-практическая ревматология. −2008. — № 2. — с.26−34.

8.Гринхальх Т. Основы доказательной медицины. М., «Гэотар-Мед», 2004.

9.van der Heijde, van Leeuwen M.A., van Riel PLCM el al. Biannual radiographic assessment of hands an, feet in a tree-year prospective follow up ofpatients witi early rheumatoid arthritis// Arthr. Rheum. — 1992. -Vol. 35. — p. 26−34.

10.Jansen LM, van der Horst-Bruinsma IE, van Schaardenburg D. et al. Predictors of radiographic point damage in patients with early rheumatoid arthri­tis// Ann. Rheum. Dis. — 2001. — Vol.60. — p. 924−927.

11.Lindqvist E., Eberhardt K., Bendtzen K. et al. Prognostic laboratory markers of joint damage in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum// Dis. — 2005. — 64. — p.196−201.

12.Mayer O., Labarre C., Dougados M., et al. Anticitrulinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann. Rheum. Dis//. — 2003. — Vol. 62. — р. 120−126.

 

13. Molenaar Е. Т. Н. , Lems W.F., Dijkmans В.А. et al. Levels of markers of bone resorption are moderately increased in patients with inactive rheumatoid arthri­tis// Rheumatology (Oxford). — 2000. — Vol. 39. — р. 742−744.

14 Kuipers J.G, B.Jurgens-Saathoff, A.Bialowons et al. Detection of Chlamydia trachomatis in peripheral blood leucocytes of reactive arthritis patients by polymerase chain reaction//. Arthr. Rheum. — 1998. — Vol. 41. — р.1894—1895.

15. Полуян О.С., Костюк С.А., Мартусевич Н.А.Генетические маркеры жизнеспособности Chlamydia trachomatis при артропатиях//Медицинские новости. — 2010. — № 9. — с. 96−100.

16. Sharp J. Т. Radiographic evaluation of the course of articular disease//. Clin. Rheum. Dis. — 1983. — Vol. 9. — p.541−557.

17. Шубин С.В., Уримова М.М., Агабабова Э.Р. и др //Науч. -практ. Ревматологияю-2008. — № 1. — с.17 −24.

18. Smolen J. et al. The 2010 American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism classifi cation criteria for rheumatoid arthritis//Ann Rheum Dis. — 2010. — Vol.69. — p.631−37 .

19.Skoumal M., Haberhauer G., Kolarz G. et al. Serum cathepsin К levels of patients with longstanding rheu­matoid arthritis: correlation with radiological destruc­tion//. Arthr. Res. Ther. — 2005. -Vol.7. — p. 65−70.

20.Cорока Н.Ф. Ревматоидный артрит, ассоциированный с хламидийной инфекцией// Здравоохранение. — 2009. — №1. — с.4−9.

21.Wolfe Е., Flowers N., Anderson J. Radiographic progression predicts substantial income loss and work disability in rheumatoid arthritis (abstract)// Arthr. Rheum. — 2000 — Vol.43. — p.403.

22.Wolfe F., Sharp J. T. Radiographic outcome of recent-onset rheumatoid arthritis: a 19-year study of radiographic progression //Arthr. Rheum. — 1998 — Vol.41. — p.1571—1582

 

Атеросклероз у пациентов с ревматоидным артритом: роль некоторых показателей воспаления и эндотелиальной дисфункции

1Н.П. Митьковская, 2Л.Л. Авдей, 3 Е.Г. Оганова, 1Т.А. Курак, 2М.Г. Молочников, 2Т.В. Ильина, 3Э.И. Шкребнева, 3Ж.Н. Кот

1Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 2Минский консультационно-диагностический центр, Минск

 39-я городская клиническая больница г.Минска

                У пациентов с ревматоидным артритом (РА) выявлено повышенное содержание ICAM-1, что указывает на активацию системного воспаления и наличие эндотелиальной дисфункции у этой категории пациентов. Установлена ассоциация коронарного кальциноза с возрастом, мужским полом, наличием артериальной гипертензии, курением, толщиной комплекса интима-медиа и содержанием ICAM-1. Шанс наличия коронарного кальциноза и гемодинамически незначимых стенозов (кальциевый индекс >100) был достоверно выше у пациентов с РА, имеющих уровень ICAM-1 выше 3-го квартиля.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, системное воспаление, эндотелиальная дисфункция, коронарный атеросклероз.

Несмотря на то, что за последние годы достигнуты значительные успехи в лечении пациентов с ревматоидным артритом (РА), смертность среди этой категории больных остается неизменно выше, чем в общей популяции [23]. Проведенный метаанализ 24 исследований показал увеличение сердечно-сосудистого риска на 50% у больных с РА [3]. У этой категории пациентов в 2−3 раза повышен риск развития инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти — в 2 раза, инсульта — в 1,7 раза по сравнению с лицами без РА [4,25].

10-тилетний риск кардиоваскулярных событий по Фремингемским критериям, основанным на традиционных факторах риска, не превышает 7% у пациентов с РА и наличием атеросклеротических бляшек (АСБ) в сонных артериях [24]. Более того, у половины пациентов РА кардиоваскулярные осложнения развиваются в отсутствие «классических» факторов риска атеросклероза [16]. В клинических исследованиях показано, что маркеры системного воспаления являются предикторами будущих кардиоваскулярных событий и смертности в общей популяции [19]. Доказана ассоциация повышения сердечно-сосудистого риска у больных РА с уровнем С-реактивного белка (СРБ), скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) [14], длительностью заболевания [4], наличием системных проявлений [3], количеством припухших суставов [17].

Эндотелиальная дисфункция — ключевой фактор возникновения, прогрессирования и клинической манифестации атеросклеротического процесса. Наиболее ранним этапом характерного для атеросклероза воспаления следует считать прилипание моноцитов/макрофагов к активированным клеткам эндотелия вследствие чрезмерной экспрессии на их поверхности молекул адгезии. Эндотелиальные молекулы адгезии, специфически и прочно связываясь с моноцитами и лимфоцитами крови, являются основой последующей дифференцированной миграции этих клеток под влиянием специфических факторов в субэндотелиальное пространство [20].

По данным большого количества исследований, доклинические формы атеросклероза (эндотелиальная дисфункция, утолщение комплекса интима-медиа, наличие бляшек в сонных артериях, повышение резистентности артериальной стенки, увеличение уровня коронарного кальция) у больных РА выявляются значительно чаще, чем в общей популяции независимо от традиционных факторов риска [11, 15].

Наличие эндотелиальной дисфункции у пациентов с РА связывают с влиянием воспалительных медиаторов [11]. Фактор некроза опухолей− α (ФНО- α), интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-4 (ИЛ-4) увеличивают секрецию молекул адгезии и селектинов, блокируют активацию эндотелиальной синтетазы оксида азота и разрушение молекул асимметричного диметиларгинина [13,22]. В ряде исследований уровень внутриклеточной молекулы адгезии (intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)) рассматривается в качестве маркера риска развития кардиоваскулярных осложнений [9,8,10,21]. У пациентов с РА уровень молекул адгезии является более сильным предиктором сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с традиционными факторами риска [2,6]. Cекреция ICAM-1 стимулируется повышенным уровнем цитокинов (ИЛ-1) и ассоциируется с маркерами активности воспалительного процесса — СОЭ и СРБ [20].

Цель исследования: оценить роль некоторых показателей активности воспаления и эндотелиальной дисфункции в развитии атеросклероза у пациентов с РА.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 82 больных с РА, соответствующих American College of Rheumatlogy criteria for Rheumatoid arthritis, наблюдавшихся в Минском консультационно-диагностическом центре. В качестве базисной терапии все больные принимали метотрексат. Участники исследования не имели анамнестических указаний на наличие ишемической болезни сердца (ИБС), проведение адекватной антигипертензивной терапии и прием липидснижающих лекарственных средств. 38 практически здоровых сопоставимых по полу и возрасту пациентов составили контрольную группу.

Всем пациентам выполнялось клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Клинический осмотр включал сбор анамнестических данных, физикальное обследование, в том числе измерение антропометрических показателей и артериального давления.

Лабораторное обследование заключалось в оценке общего и биохимического анализов крови, включая липидный спектра крови, уровни высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ), ревматоидного фактора (РФ), аполипопротеинов, липопротеина а (ЛП (а)).

Концентрацию ICAM-1 определяли методом твердофазного ИФА (метод двойного связывания) с использованием коммерческих наборов фирмы DRG International, Inc. (США). Последующий анализ оптической плотности производился с использованием системы «Multiscan» Labsystems (Финляндия).

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) проводилась в пошаговом режиме на рентгеновском компьютерном томографе «LightSpeed 32 Pro» фирмы «GE Medical Systems Europe» при толщине среза 0,625 мм на протяжении от синусов Вальсальвы до нижней границы сердца в сочетании с проспективной ЭКГ-синхронизацией. Для исследования кальциноза коронарных артерий выполнялась серия томограмм в течение 5−10 минут. Время выполнения непосредственно сканирования зависело от ЧСС и равнялось одной задержке дыхания, обычно не превышало 25−30 секунд. Величина и плотность кальцифицированного участка определялись с использованием пакета неинвазивного программного обеспечения «SmartScore 4.0», выполняющего анализ изображений на рабочей станции «Advantage Windows» производства «General Electric Company».

Результаты анализа степени кальцификации коронарных артерий выражаются величиной КИ, который рассчитывался с использованием двух стандартизованных количественных систем:

1)       КИ по методу Агатстона определяется путем умножения площади кальцинированного поражения на фактор плотности. Коронарный кальциноз определяется как участок плотностью более 130 ед. Хаунсфилда площадью более 1 мм2. За пороговое значение площади кальцинированного поражения коронарной артерии была выбрана величина трех смежных пикселей (1,03 мм2). Общий КИ вычислялся как сумма индексов на всех томографических срезах.

2)       КИ, рассчитываемый через определение объема кальцинатов в местах поражения коронарных сосудов. Методика основана на применении изотропной интерполяции, позволяет автоматически определять все количество векселов с плотностью более 130 ед. Хаунсфилда и интерполировать их границы и объем с учетом толщины срезов и их перекрытия, что дает возможность оценить не только площадь кальцинатов, но и весь объем кальциевого поражения.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) сонных артерий проводилось с использованием УЗ-аппарат Vivid-7, General Electric, США (линейный датчик с частотой излучения 7,5 MHz). Определялась толщина комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий (мм) в трех точках (общая сонная артерия, бифуркация общей сонной артерии, устье внутренней сонной артерии), рассчитывались среднее значения толщины КИМ. Наличие атеросклеротического поражения подтверждалось при утолщении КИМ ≥ 1 мм и обнаружении АСБ (локальное увеличение толщины КИМ ≥ 1,5 мм, образование в просвете сосуда ≥ 0,5 мм или более 50% толщины окружающей КИМ).

Обработка результатов исследования выполнялась на персональной ЭВМ с использованием статистических пакетов Excel и Statistica 6.0. Полученные данные считали достоверными, а различия между показателями значимыми при величине безошибочного прогноза, равной или больше 95% (р<0,05).

Результаты и обсуждение

Анализ традиционных факторов риска выявил достоверно более высокий показатель соотношения Апо В/Апо А1 белков в контрольной группе, что свидетельствует о более неблагоприятном липидном профиле по сравнению с больными РА. Сравнительный анализ остальных показателей липидограммы, статуса курения, наличия артериальной гипертензии (АГ) и отягощенной наследственности, показателей индекса массы тела (ИМТ) и гликемии не выявил статистически достоверных различий между пациентами в обследуемых группах, что согласуется с данными некоторых исследований, показавших отсутствие превалирования в отношении традиционных факторов риска между больными РА и здоровыми пациентами [1] (табл. 1).

Провоспалительные медиаторы (ФНО-α, ИЛ −1, ИЛ-6) у пациентов с РА, попадая в системную циркуляцию, оказывают множественные эффекты на жировую ткань, скелетные мышцы, печень, иммунную систему, свертывающую систему крови, эндотелий [12], что приводит к увеличению артериальной жесткости, эндотелиальной дисфункции, гиперкоагуляции, активации атерогенных Т-клеток. У пациентов с РА содержание ICAM-1 было достоверно выше по сравнению с контрольной группой (500 (390;612,5) и 380 (325;475), p<0,01 соответственно), что указывает на наличие более выраженной эндотелиальной дисфункции у этой категории пациентов, обусловленной, возможно, влиянием медиаторов системного воспаления при РА (табл. 1) .

Наличие бляшек по данным УЗИ сонных артерий рассматривается в качестве маркера субклинического атеросклероза, ассоциированного с риском кардиоваскулярных осложнений ≥ 40 % [7], и имеет место у 12−52% больных с РА [18]. В нашем исследовании толщина КИМ сонных артерий у больных с РА была достоверно выше, чем в контрольной группе (0,94 (0,85;1) и 0,83±0,08, р<0,05). 29,7 % (19) больных основной группы имели АСБ в сонных артериях, в то время как в контрольной группе этот показатель составил 17,2 % (5) (табл. 2).

Существует лишь несколько исследований, подтверждающих увеличение частоты выявления непосредственно коронарного атеросклероза по данным МСКТ при РА. С.P. Chung и соавт. впервые обнаружили увеличение кальциевого индекса (КИ) у больных РА по сравнению с лицами, не страдающими РА. Выявлена ассоциация повышенного отложения кальция в стенках коронарных артерий с длительностью болезни (относительный риск (ОР)=3,42 при РА > 10 лет по сравнению с РА < 5 лет), уровнем СОЭ (О — 1,02) и курением (О — 1,02) [13]. Средний показатель КИ, рассчитанный по методике A.S Agatst (AJ-130), оказался достоверно выше у больных с РА по сравнению с контрольной группой (0 (0;25) и 0 (0;2), p<0,05) (табл. 2).

В одном из исследований показано, что женщины с РА без сахарного диабета и клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний имеют достоверно большую частоту выявления и выраженность коронарного кальциноза по сравнению с контрольной группой (ОР 1,87 для наличия коронарного кальциноза и ОР 4,04 для КИ>100) [5]. После поправки на традиционные факторы риска, включая артериальную гипертензию (АГ) и инсулинорезистентность, различия сохраняли достоверность. В то же время поправка на СРБ и/или маркер активации эндотелия (ICAM-1) привела к утрате достоверности различий.

В нашем исследовании линейная корреляция Спирмена выявила прямую статистически значимую корреляционную связь между значениями КИ, рассчитанными по двум методикам (AJ-130 и Volume-130) и ТИМ (r=0,31 и r=0,22, p<0,01), возрастом (r=0,34 и r=0,32, p<0,01) и ICAM-1 (r=0,38 и r=0,38, p<0,001). Установлена ассоциация коронарного кальциноза у пациентов с РА с мужским полом (p<0,05), наличием АГ (p<0,01) и курением (p<0,05) (табл. 3, 4). Увеличение риска развития коронарного кальциноза может быть частично связано с высоким уровнем воспалительной активности и эндотелиальной дисфункцией у данной категории пациентов.

Шанс наличия коронарного кальциноза и гемодинамически незначимых стенозов (КИ>100) был достоверно выше у пациентов с РА, имеющих уровень ICAM-1 выше 3-го квартиля (ОШ= 14 [1,66;117,99] и 11,3 [1,95;65,93] соответственно), что подтверждает роль активации эндотелия в патогенезе атеросклероза у этой категории больных (табл. 5).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

                У пациентов с РА течение атеросклероза носит субклинический характер, в связи с чем УЗИ сонных артерий и скрининг коронарного кальциноза у этой категории пациентов приобретают все большее клиническое значение. В нашем исследовании               толщина КИМ сонных артерий и средний показатель КИ, рассчитанный по методике A.S Agatst, у больных с РА были достоверно выше, чем в контрольной группе. Содержание ICAM-1 у пациентов с РА было достоверно выше по сравнению с контрольной группой, что указывает на наличие более выраженной эндотелиальной дисфункции у этой категории пациентов. Установлена ассоциация коронарного кальциноза с возрастом, мужским полом, наличием АГ, курением, толщиной КИМ и содержанием ICAM-1 у пациентов с РА. Шанс наличия коронарного кальциноза и гемодинамически незначимых стенозов (КИ>100) был достоверно выше у пациентов с РА, имеющих уровень ICAM-1 выше 3-го квартиля (ОШ= 14 [1,66;117,99] и 11,3 [1,95;65,93] соответственно). Таким образом, выраженность коронарного атеросклероза у данной категории больных может быть обусловлена активацией системного воспаления, что является инициирующим фактором развития эндотелиальной дисфункции.

Список литературы:

  1. Acceleration of atherosclerosis during the course of rheumatoid arthritis / I del Rincon et al. // Atherosclerosis. — 2007. — Vol. 195. — P. 354 — 360.
  2. Activation of the immune system and inflammatory activity in relation to markers of atherothrombotic disease and atherosclerosis in rheumatoid arthritis / S Wallberg-Jonsson et al. // J Rheumatol. — 2002. — Vol. 29. — P. 875−882.
  3. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study / A Naranjo et al. // Arthritis Res Ther. — 2008. — Vol. 10. — P. 30.
  4. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis / DH Solomon et al. // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 1303 — 1307.
  5. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis / DH Solomon et al. // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 1303 — 1307.
  6. Cardiovascular risk factors in women with and without rheumatoid arthritis / DH Solomon et al. // Arthritis Rheum. — 2004. — Vol. 50. — P. 3444—3449.
  7. Carotid and femoral ultrasound morphology screening and cardiovascular events in low risk subjects: a 10-year follow-up study (the CAFES-CAVE study (1)) / G Belcaro et al. // Atherosclerosis. — 2001. — Vol.156. — P. 379−387.
  8. Circulating adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease cases: the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study / SJ Hwang et al. // Circulation. — 1997. — Vol. 96. — P. 4219—4225.
  9. Circulating cell adhesion molecules and death in patients with coronary artery disease / S Blankenberg et al. // Circulation. — 2001. — Vol. 104, — P. 1336—1342.
  10. Elevated serum intercellular adhesion molecule-1 and vascular adhesion molecule-1 among patients with stable angina pectoris who suffer cardiovascular death or non-fatal myocardial infarction / NH Wallen et al. // Eur Heart J. — 1999. — Vol. 20. — P. 1039—1043.
  11. Endothelial dysfunction and atherosclerosis in rheumatoid arthritis: A multiparametric analysis using imaging techniques and laboratory markers of inflammation and autoimmunity / G Kerekes et al. // J Rheumatol. — 2008. — Vol. 35. — P. 398 — 406.
  12. Explaining how «high-grade» systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis / N Sattar et al. // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 2957 — 2963.
  13. Haskard, DO. Cell adhesion molecules in rheumatoid arthritis / DO Haskard // Curr Opin Rheumatol. — 1995. — Vol. 7. — P. 229 — 234.
  14. HLA-DRB1 and persistent chronic inflammation contribute to cardiovascular events and cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis / MA Gonzalez-Gay et al. // Arthritis Rheum. −2007. — Vol. 57. — P. 125 — 132.
  15. Increased coronary-artery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: Relationship to disease duration and cardiovascular risk factors / CP Chung et al. // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52. — P. 3045 — 3053.
  16. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: A population-based cohort study / H Maradit-Kremers et al. // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52. — P. 402 — 411.
  17. Joint swelling as a predictor of death from cardiovascular disease in a population study of Pima Indians / LT Jacobsson et al. // Arthritis Rheum. — 2001. — Vol. 44. — P. 1170—1176.
  18. Relative contribution of cardiovascular risk factors and rheumatoid arthritis clinical manifestations to atherosclerosis / I del Rincon et al. // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52. — P. 3413—3423.
  19. Ridker, PM, Cook, N. Clinical usefulness of very high and very low levels of C-reactive protein across the full range of Framingham Risk Scores / PM Ridker, N Cook // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 1955 — 1959.
  20. Soluble adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with distinct variants of rheumatoid synovitis / PA Klimiuk et al. // Ann Rheum Dis. — 2002, — Vol. 61. — P. 804−809.
  21. Soluble adhesion molecules and prediction of coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis / I Malik et al. // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 971−976.
  22. Soluble cell adhesion molecules: P-selectin and ICAM-1, and disease activity in patients receiving sulphasalazine for active rheumatoid arthritis / DJ Veale et al. // Scand J Rheumatol. — 1998. — Vol. 27. — P. 296 — 299.
  23. The widening mortality gap between rheumatoid arthritis patients and the general population / A Gonzalez et al. // Arthritis Rheum. — 2007. — Vol. 56. — P. 3583 — 3587.
  24. Traditional and nontraditional cardiovascular risk factors are associated with atherosclerosis in rheumatoid arthritis / PH Dessein et al. // J Rheumatol. — 2005. — Vol. — 32. — P. 435−442.
  25. Wolfe, F, Freundlich, B, Straus, WL. Increase in cardiovascular and cerebrovascular disease prevalence in rheumatoid arthritis / F Wolfe, B Freundlich, WL Straus // J Rheumatol. — 2003. — Vol. 30. — P. 36 — 40.

 

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ СОСУДОВ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ И СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ

Н.П. Митьковская, Т.А. Курак

УО «Белорусский государственный медицинский университет»

Уровни сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных ревматоидным артритом (РА) и системной красной волчанкой (СКВ) выше, чем в общей популяции, основной причиной снижения продолжительности жизни при этих заболеваниях являются кардиоваскулярные осложнения, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов и тромбозами [1].

Ведущими причинами смерти, выявленными при аутопсии 369 пациентов с РА (1952—1991 года) стали кардиоваскулярные заболевания и инфекции, причем, расхождение диагнозов в отношении сердечно-сосудистых событий чаще встречались у пациентов с РА по сравнению с умершими без РА, что свидетельствует о недостаточной прижизненной диагностике этой патологии. У больных, не страдающих РА, отмечалась тенденция к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как у пациентов с РА она оставалась неизменной. Не было выявлено различий в причинах смерти у больных РА, получавших и не получавших болезнь-модифицирующие препараты [1].

Для определения факторов риска смертности среди пациентов с РА было выполнено популяционное исследование (1955—1994), показавшее, что выживаемость этой категории больных ниже ожидаемой в популяции, ее предикторами являются экстраартикулярные поражения и сопутствующие заболевания [37].

Данные наблюдения за 603 больными с РА (1955—2006) позволили сделать вывод, что выживаемость в течение 30 лет после установления диагноза составила 26% у больных серопозитивных по ревматоидному фактору, в то время как ожидаемый показатель составил 36%. Среди этих пациентов смертность от сердечно-сосудистых событий и заболеваний легочной системы была выше ожидаемой [27].

При проведении популяционного исследования, включавшего проспективный анализ показателей и причин смертности 604 пациентов с РА и 457 без РА и ретроспективный анализ этих данных у 438 больных РА (1988—1999), было выявлено, что смертность среди лиц, страдавших РА, была в 1,5 раз выше по сравнению с общей популяцией. Около 40% всех причин смерти составляли сердечно-сосудистые заболевания [10].

При сравнении гистологических особенностей коронарных артерии при ишемической болезни сердца (ИБС) у 41 больного с РА и 82 больных без РА, умерших в 1985—2003 годах, было установлено более выраженное воспаление и большее количество нестабильных бляшек в коронарных сосудах у больных с РА по сравнению с группой контроля [12].

Для определения риска ИБС у пациентов с РА было выполнено популяционное исследование, включавшее 603 пациента с РА и 603 пациента без РА (1955—2001). За 2 года до установления диагноза больные РА в 3 раза чаще госпитализировались по поводу острого инфаркта миокарда, в этой группе больных в 6 раз чаще выявлялся недиагностированный инфаркт миокарда по сравнению с контрольной группой. После установления диагноза у больных РА в 2 раза чаще, чем у пациентов без РА, наблюдались развитие сердечной недостаточности, недиагностированного инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти [20,41].

Впервые данные о раннем развитии атеросклероза у больных СКВ появились при проведении аутопсийных исследований в 80-х годах XX столетия, когда у 54% больных были выявлены хронические или острые формы атеросклероза [7].

У больных СКВ риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 4−8 раз выше, чем в популяции, острый инфаркт миокарда становиться причиной смерти в 3−25% случаев [3].

Было установлено, что у женщин с СКВ 35−44 лет в 50 раз увеличен риск развития острого инфаркта миокарда по сравнению с сопоставимой по возрасту и полу контрольной группой, значительно повышен риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта [5]. Используя ультразвуковое исследование каротидных артерий, авторы показали, что у 37,1 % больных с СКВ выявляются признаки субклинического атеросклероза, в то время как в контрольной группе этот показатель составил 15, 2% [32].

Остается актуальным вопрос причин преждевременной смерти больных с РА и СКВ. Во-первых, эта категория пациентов имеет повышенный риск сопутствующей патологии, среди которой лидирующее место занимают сердечно-сосудистые заболевания [31]. Во-вторых, этим пациентам не проводятся необходимые первичные и вторичные профилактические мероприятия в отношении риска развития осложнений заболевания. В-третьих, недостаточный контроль выраженности системного воспаление и иммунной дисфункции обуславливает неблагоприятный прогноз сопутствующей патологии и, как следствие, повышение смертности больных с РА и СКВ [17, 34].

Для определения возможных мишеней терапевтического воздействия с целью предупреждения развития сопутствующих заболеваний, которые приводят к летальным исходам у больных РА и СКВ, необходимо глубокое понимание патоморфологии и механизмов атеросклеротического процесса, лежащего в основе формирования ишемической болезни сердца — основной причины повышения смертности у этой категории больных.

Актуальность проблемы, представления об этиологии, критический анализ разных теорий патогенеза, морфология, диагностика, клиника, профилактика, лечение атеросклероза и его осложнений изложены в неисчерпаемом множестве литературных источников. Несостоятельность современных теорий патогенеза атеросклероза выте- кает из неспособности объяснить многочисленные вопросы, противоречия и парадоксы. Так, например, до настоящего времени нет единого убедительного мнения о причинах увеличения проницаемости эндотелиального слоя и механизме проникновения атерогенных липидов через эндотелиальные клетки, способах накопления липидов в интиме, способных противодействовать давлению крови и формировать локальное выпячивание атеросклеротической бляшки в просвет сосуда, перекрывая его диаметр [2].

В иностранной литературе термин «сосудистая ревматология» признан многими авторами, как вовлечение макро- и микрососудов в патогенез развития ревматических заболеваний [39]. В нашем обзоре мы хотим обобщить данные о структурно-функциональных изменениях в сосудах больных с РА и СКВ, приводящих к развитию раннего прогрессирующего атеросклероза у этой категории больных.

Очевидно, что центральную роль во многих ранних патофизиологических процессах, происходящих при ревматических заболеваниях и атеросклерозе, играет воспаление и эндотелиальная дисфункция, при этом особое значение имеет нарушение проницаемости эндотелия [26].

Атеросклеротическая бляшка состоит из воспалительных и иммунных клеток, большинство из которых являютя Т-клетками и макрофагами, гладкомышечных клеток, вновь образованных сосудистых каналов, экстрацеллюлярного матрикса, богатого коллагеном и эластином, липидного ядра, покрытого эндотелиальным слоем [23]. Каскад лейкоцитарной трансэндотелиальной миграции начинается с адгезии лейкоцитов, включая нейтрофилы, лимфоциты и моноциты, хемотаксис которых регулируется множеством воспалительных медиаторов — цитокинов, хемокинов, факторов роста, колониестимулирующих и эндотелиальных факторов [19, 38]. Медиаторами лейкоцитарной адгезии являются эндотелиальные молекулы адгезии (селектины, интегрины, молекулы адгезии семейства иммуноглобулинов), которые экспрессируются воспаленной синовиальной тканью [4]. Взаимодействие лейкоцитарных рецепторов хемокинов с протеогликанами эндотелия приводит к активации лейкоцитов.

Гепаран сульфат протеогликаны (ГСПГ) являются ключевыми компонентами субэндотелиального матрикса, который играет важную роль в структуре базальной мембраны, регуляции ее проницаемости, активности фактора роста и клеточной адгезии. Атерогенные уровни ЛПНП, оксигенированных ЛПНП и лизолецитина уменьшают основной синтез белка и увеличивают деградацию гепаран сульфата путем стимулирования эндотелиальной секреции гепараназы. ApoE и apoE-липоротеины высокой плотности увеличивают сульфатирование геперан сульфата и содержание основного белка перлекана, что ассоциировано с повышенным антитромбин — связыванием и антипролиферативным эффектом [31].

Диапедез лейкоциов через эндотелиальный слой происходит в результате связывания хемокинов с эндотелиальным гепаран сульфатом, после чего Т-клетки активизируютя оксигенированными липопротеидами низкой плотности, белками теплового шока и запускают синтез тканевых факторов, матричных металлопротеиназ и провоспалительных цитокинов [19, 33].

Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) являются основными транспортерами холестерола в крови. Они индуцируют образование актиновых стрессовых волокон и межклеточных промежутков через активацию Rho киназы, которая фосфорилирует легкие миозиновые цепи, что ведет к увеличению эндотелиальной проницаемости. В артериальной стенке ЛПНП окисляются различными молекулами, включая ксантиноксидазы, миелопероксидазы, оксид азота, НАДФ, липоксигеназы с образованием оксигенированных ЛПНП, которые являются медиаторами эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса. Модифицированные липиды активируют хемокиновые и цитокиновые рецепторы на эндотелиальных клетках, такие как моноцитарный хемотаксический белок-1 (monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1)), в результате чего моноциты проходят через эндотелий, фагоцитируют оксигенированные ЛПНП с образованием пенистых клеток. Активированные макрофаги секретируют провоспалительные цитокины, вызывающие локальное тканевое воспаление и стимуляцию гипертрофии гладкомышечных клеток [22, 40, 29]. Циркулирующие антитела к оксигенированным ЛПНП являются атеропротективными [18]. Изучался эффект высоких концентраций нативного липопротеина низкой плотности на экспрессию эндотелиальных генов. Уровни мРНК лизилоксидазы, энзима участвующего в образовании поперечных сшивок в коллагене и эластине, понижались в эндотелиальных клетках при обработке ЛПНП, что увеличивало проницаемость эндотелия [24].

Эндотелий — это метаболически активный монослой клеток, регулирующий множество физиологических и патологических функций, которые определяют его проницаемость и тромборезистентные свойства. Связи между клетками эндотелия являются сложными структурами, образованными трансмембранными адгезивными молекулами, соединенными с сетью цитоплазматических/цитоскелетных белков. Эндотелиальный цитоскелет является молекулярным барьером для атерогенных белков и источником мигрирующих клеток, готовых восстановить повреждения эндотелиального слоя. Актиновые микрофиламенты и их соединения являются важными регуляторами клеточного сигнализирования, клеточного движения и механизма заживления повреждений. Различные белки участвуют в контролировании основанной на цитоскелете эндотелиальной функции и заживления, такие, как тирозин — киназы/фосфатазы и Rho семейство белков. Разрушение и дисфункция цитоскелета может вызывать нарушение эндотелиальной функции, поэтому понимание клеточной и молекулярной биологии эндотелиального цитоскелета существенно для понимания патогенеза атеросклероза [16].

Т-лимфоциты участвуют в воспалительном процессе, который ингибирует синтез и обеспечивает деградацию коллагенового матрикса, от которого зависит устойчивость фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки. Интерферон-γ, секретируемый активированными Т-клетками, ограничивает синтез сосудистыми гладкомышечными клетками коллагенов I и III типов. Провоспалительные цитокины, такие как лиганд CD40, интерлейкин — 1, или фактор некроза опухолей — α, стимулируют экспрессию эндотелиальными клетками, макрофагами, гладкомышечными клетками матричных металлопротеиназ — ферментов, катаболизирующих коллаген и другие макромолекулы экстрацеллюлярного матрикса [6].

Системный воспалительный ответ запускает проатерогенные функции печени, жировой и мышечной тканей, эндотелия сосудов, включая инсулинорезистентность, дислипидемию, эндотелиальную активацию, протромботические и антифибринолитические эффекты [15].

Воспаление при ревматических заболеваниях ассоциируется с вазодилатацией (оксид азота, простациклин, гистамин), повышенной проницаемостью сосудов (гистамин, серотонин, брадикинин) и повреждением эндотелиальных клеток (активированные нейтрофилы, воспалительные медиаторы, металлопротеиназы, продукты окислительного стресса) с последующей регенерацией, ассоциираванной с неоангиогенезом [13]. Обсуждается роль патологии микрососудов в раннем развитии и прогрессировании атеросклероза, в частности они обеспечивают накопление воспалительных клеток в атеросклеротических бляшках, появление геморрагий, экспансию липидного ядра и прогрессирование бляшек [28].

Роль предшественников эндотелиальных клеток выполняют субпопуляции циркулирующих CD34+ клеток, экспрессирующих сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular endotelial growth factor — VЕGF). При ревматических заболеваниях гипоксия в полости сустава и провоспалительные цитокины стимулируют продукцию VЕGF, который играет ключевую роль в тканевом ангиогенезе, индуцирует пролиферацию клеток эндотелия и увеличивает сосудистую проницаемость [11, 21].

Последние исследования заставляют также предположить, что VEGF может способствовать миграции макрофагов, что является ключевым моментом в патогенезе атеросклероза. VEGF значительно экспрессирован в активированных макрофагах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках человеческих коронарных атеросклеротических бляшек. Оксигенированные ЛПНП увеличивали экспрессию VEGF в эндотелиальных клетках через активацию PPARgamma (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) [30].

На экспрессию молекул адгезии и ранее формирование атеросклеротических бляшек влияют гемодинамические факторы, такие как реакция эндотелия на гемодинамическое растяжение сосуда и сдвиг, т.е. стресс сдвига или растяжения (shear stress) и изменение потока крови. Атеросклероз преимущественно развивается в областях с турбулентым потоком и низким уровнем shear stress, в то время как ламинарный поток и высокий shear stress являются атеропротективными [25]. Результаты проведенных исследований указывают на то, что in vivo проницаемость эндотелия по отношению к альбумину уменьшается с увеличением среднего по времени shear stress по отношению к нормальным значениям [24]. Было продемонстрировано, что низкий shear stress уменьшает как экспрессию мРНК и белка окклюдина, так и увеличивает экспрессию мРНК и белка VEGF/VPF в эндотелиальных клетках. Эти изменения могут предложить возможный молекулярный механизм для увеличения проницаемости эндотелия, вызванного низким shear stress [35].

C-Jun N-терминальная киназа (JNK (C-JUN NH(2) — terminal kinase) считается одним из главных регуляторов экспрессии воспалительных потокозависимых генов в эндотелиальных клетках при атеросклерозе [42].

Обсуждается роль инфекционных факторов в повышении проницаемости эндотелия при развитии атеросклеротического поражения сосудов. Chlamidia. Pneumoniae может вести к повреждению эндотелия и изменениям в его соединениях. Было показано, что инфекция C. Pneumoniae клеток человеческого микрососудистого эндотелия приводит к увеличенной экспрессии белков пояска сцепления: бета — катенина, N — кадхерина и VE — кадхерина и уменьшенной экспрессии плотного белка соединений окклюдина. Эти события могут лежать в основе механизма регуляции парацеллюлярной проницаемости [35]. C. Pneumoniae продуцирует цитокины и металлопротеиназы, а также инициирует апоптоз сосудистых клеток, приводя к разрыву бляшек [9].

Было проведено исследование, в котором, используя моделирование атеросклероза на кроликах, было показана роль апоптоза эндотелиальных клеток в эрозировании атеросклеротических бляшек с последующим формированием тромба [16]. У пациентов с острым коронарным синдромом выявлены повышенные уровни эндотелиальных клеток, подвергшихся апоптозу, которые выполняют прокоагулянтную функцию в результате потери мембранных антикоагулянтных компанентов и увеличения экспрессии фосфатидилсерина [15].

Увеличение продукции реактивных радикалов кислорода (РРК), вызывающих апоптозную клеточную смерть, является ранним маркером процесса атерогенеза. В клеточной стенке РРК могут продуцироваться макрофагами в атеросклеротической бляшке, действовать на эндотелий в результате адгезии моноцитов или лейкоцитов, эндогенно синтезироваться НАДФ оксидазами эндотелиальных и гладкомышечных клеток. В эндотелиальных клетках эндогенная генерация РРК индуцируется различными провоспалительными и проатеросклеротическими факторами, такими как ангиотензин II, оксигенированные ЛПНП и фактор некроза опухолей альфа. Предполагается, что проапоптозные эффекты эндогенных РРК эндотелиальных клеток включают влияние на проницаемость митохондриальных мембран, что приводит к высвобождению цитохрома с, который активирует каспазы. В сосудистых гладкомышечных клетках эндогенные РРК способствуют клеточной пролиферации и гипертрофии и не влияют на клеточное выживание. Однако высокие концентрации эндогенных РРК также стимулируют апоптоз гладкомышечных клеток, как показано для других клеточных типов через активацию р53 [13].

Гипергомоцистеинемия представляет собой независимый фактор риска атеросклероза. В одном из исследований было показано, что гомоцистеин совместно с медью обладают цитотоксичными эффектами (потеря клеточной адгезии, увеличенная проницаемость, появление морфологически апоптозных клеток) [14].

Таким образом, системное воспаление при РА и СКВ вызывает структурно-функциональные изменения в сосудах, обусловленные локальным воспалительным ответом и эндотелиальной дисфункцией. Проницаемость сосудистого эндотелия контролируется многими агентами и причины ее нарушения продолжают активно изучаться. Этот вопрос является принципиально важным в понимании не только механизмов развития атеросклеротического поражения сосудов у больных с РА и СКВ, но и патогенеза атеросклероза в целом.

Журнал «Лечебное дело» № 2 за 2011 год

ИНФЕКЦИЯ Clostridium difficile И АССОЦИИРОВАННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Н.Н. Силивончик

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Clostridium difficile (CD) — анаэробная грамположительная спорообразующая токсинобразующая (токсины А и В) бактерия. Она вызывает широкий спектр Clostridium difficile-ассоциированных заболеваний (CD-АЗ), включающий бессимптомное носительство, самокупирующуюся диарею, псевдомембранозный колит (ПМК), фульминантный ПМК с осложнениями (токсический мегаколон, перфорация, сепсис) [13]. Хотя CD обычно ассоциируется с антибиотикотерапией, инфицированные пациенты часто не имеют истории лечения антибиотиками.

Первое описание ПМК, обозначенного как «дифтерийный колит», было сделано в 1883 г. Возбудитель Clostridium difficile изолирован и описан в 30-е годы ХХ века, а связь ПМК с инфекцией CD и с лечением клиндомицином установлена в 70-е [16]. В последнее десятилетие частота и тяжесть CD-АЗ в индустриальных странах возросли драматически. Между 2003 и 2006 гг. инфекция CD стала более частой, более тяжелой, более рефрактерной к стандартной терапии и с большей частотой рецидивов, участились резистентные к лечению случаи, приводящие к осложнениям, колэктомии и смерти, а также случаи заболевания в популяциях низкого риска (амбулаторные пациенты, женщины до и после родов), стали отмечаться случаи и вспышки беспрецедентного по тяжести ПМК, вызванного ранее мало распространенным гипервирулентным штаммом CD, который получил название BI/NAP/027 [13,17,31]. Сейчас к этой инфекции привлечено усиленное внимание специалистов, национальных и межнациональных медицинских организаций, правительственных органов.

Эпидемиология

Кишечник у многих людей колонизирован CD без симптомов, т. к. бактерии присутствуют в виде спор и неактивны до лечения антибиотиками или других обстоятельств. CD — преимущественно нозокомиальный возбудитель: инфекция регистрируется у 2% амбулаторных и 20−30% (по последним данным, до 2/3) стационарных пациентов [19]. Внутригоспитальная трансмиссия — наиболее частый вид инфицирования, бессимптомные пациенты — главный резервуар инфекции, вид трансмиссии — фекально-оральный [11]. Заражение происходит путем поступления спор CD, резистентных к кислоте желудка, которые превращаются в вегетативные формы в тонкой кишке. Сами инфицированные лица имеют пониженный риск клинического заболевания [27]. ПМК чаще развивается в наиболее современных клиниках, где широко используются антибиотики в целях лечения и профилактики [30]. Больница — идеальное место для CD: скопление восприимчивых организмов (старость, болезни), контаминированная среда, тесное размещение пациентов, множественные контакты людей, частое применение антибиотиков [8].

Факторами риска и протекции считаются:

1) лечение антибиотиками, антисекреторными препаратами, валацикловиром;

2) воспалительные заболевания кишечника;

3)серьезные коморбидные заболевания, абдоминальные хирургические операции/манипуляции;

4) пожилой возраст;

5) иммуносупрессивные состояния (после трансплантации органов);

6) состояние до и после родов;

7) продолжительное пребывание в медицинских учреждениях;

8) гипоальбуминемия;

9) низкий уровень антитоксинов и антител к токсину В [7,8].

Фармакотерапия — в первую очередь антибиотики — обсуждается как риск инфекции (табл.1).

Наиболее частой причиной ПМК являются следующие антибиотики: клиндамицин (инструкция по его применению предупреждает о риске развития ПМК), пенициллины, цефалоспорины и фторхинолоны. В последние годы внимание сконцентрировано на воздействии фторхинолонов на инфекцию CD. Между тем, неясно, почему менее часто вызывают ПМК тикарциллин-клавулонат и паперациллин-тазобактам [5]. Риск антисекреторных препаратов связан со снижением барьерных свойств желудочного сока, а нестероидных противовоспалительных препаратов — со снижением защитного кишечного барьера.

Относительно коморбидных заболеваний The Agency for Healthcare Research and Quality (AHRO) называет 4 вида патологии, на фоне которых наиболее часто развивается CD-АЗ: сепсис, пневмония, инфекция мочевыводящих путей и инфекции кожи [13]. Риск инфекции CD в хирургии в 2003—2005 гг. составлял 14,9 случая на 1000 процедур у пациентов, получавших предоперационную профилактику антибиотиками [34]. Энтеральное питание может стать фактором риска ПМК в случае использования элементных формул, когда нутриенты полностью всасываются в тонкой кишке. Толстокишечная микрофлора оказывается лишенной своих нутриентов, что снижает ее барьерные функции [22].

Протективными факторами называют нормальную кишечную микрофлору и способность к высокому иммунному ответу; условием бессимптомной инфекции считают высокий уровень антител IgG к токсину А [13].

Принципиальные факторы, определяющие развитие ПМК:

А. Инфекция CD: новое поступление CD путем проглатывания спор, резистентных к кислому содержимому желудка.

В. Хозяин: состояние и чувствительность организма.

С. Микрофлора кишечника: инфекция CD является моделью оппортунистической пролиферации патогена, который колонизирует кишечник на фоне антибактериальной терапии, ставшей причиной потери барьерного эффекта, создаваемого нормальной микрофлорой [13,28].

Патофизиология

CD продуцирует два больших экзотоксина — А и В, которые связываются с рецепторами кишечного эпителия и ответственны за развитие воспаления и повреждения слизистой оболочки толстой кишки и диарею. Ранее считалось, что А — наиболее серьезный энтеротоксин, однако оказалось, что у пациентов с ПМК может выявляться токсин В без токсина А (А-негативный, но В-позитивный штамм) [32]. Токсины экспрессируются при различных стимулах внешней среды, в числе которых могут быть и антибиотики. Существует прямая связь между уровнем токсинов и развитием ПМК, тяжестью и длительностью диареи.

Большинство эффектов токсинов направлены на колоноциты. Атаки токсинов CD в тонкой кишке быстро нейтрализуются, хотя предполагается, что тощая и подвздошная кишка чувствительны к токсинам, а энтерит может наблюдаться у пациентов с постоянной илеостомой или при илеоанальном резервуаре после проктэктомии с клиническими проявлениями CD-ассоциированного колита [5].

Энтеротоксин и цитотоксин А инициирует воспалительную реакцию, которая повышает проницаемость для цитотоксина В. Бактрии и токсины могут участвовать в портальной циркуляции и фагоцитироваться печеночными макрофагами. Результатом этого становятся продукция интерлейкинов, фактора некроза опухолей и системный воспалительный ответ [5,26,32].

Токсины являются глюкозилтрансферазами, их активность модулирует в клетке ряд физиологических событий и вызывает заболевание. Токсины проникают в клетку путем транслокации, взаимодействуют с цитосклетом эпителия, повреждая его путем разрыва микрофиламенов F-актина и путем глюкозоуридинзависимого гликолизирования белков Rho и Ras. Результатом воздействия токсинов становится нарушение эпителиальной целостности и нарушение плотных соединений, что приводит к потере барьерного эффекта эпителия. Кроме того, CD продуцирует коллагеназу, которая усугубляет повреждение слизистой и способствует бактериальной транслокации. Другие эффекты опосредуются через субстанцию Р (механизм воспалительной диареи), интерлейкины 8 и 11. Токсины А и В повреждают клетки кишечного эпителия, в том числе путем инициации массивного иммунного клеточного ответа, что приводит к инфильтрации нейтрофилами с нарушением регуляции и высвобождением цитокинов, нарушению образования дефензинов [32]. Токсин А вызывает секрецию жидкости в кишечнике с участием Р-субстанции зависимыми и независимыми от тучных клеток путями [13]. Конечными эффектами токсинов являются повреждение эпителия, секреция жидкости в кишечнике, воспаление. Возможные формы инфекции представлены в табл.2.

Клиническая характеристика и диагноз

Продолжительность инкубационного периода неизвестна. Обычно симптомы заболевания развиваются через 7 (2−21) дней от начала инфицирования, проявления могут отодвигаться до назначения антибиотиков. У пациентов с иммуносупрессией может не быть анамнеза лечения антибиотиками. Характерны профузная водянистая диарея (90−95%), схваткообразные боли в животе (80−90%), лихорадка и лейкоцитоз (80%), кровавая диарея (нечасто), неспецифическое недомогание (часто) [30]. За исключением случаев фульминантного колита, остальные проявления инфекции CD мягкие и неспецифичные.

Описаны случаи инфекции CD, манифестировавшей с экссудативной энтеропатией. Возможные внекишечные проявления CD — висцеральные абсцессы, в первую очередь селезенки, реактивный артрит, целлюлит, некротизирующий фасциит, остеомиелит, простатит [4].

Для своевременного установления диагноза клиницист должен быть внимательным к появлению у пациентов, имеющих факторы риска, жидкого стула, вздутия живота, лейкоцитоза и острого живота, даже без диареи [10].

Лабораторная диагностика включает ряд методов, где ведущую роль играет иммуноферментный анализ токсинов в кале. Тесты на CD и токсины дают мало ложноположительных результатов (табл.3).

разного размера — от нескольких миллиметров до 1−2 сантиметров. Бляшки приподнятые, плотно прилегающие к поверхности, в тяжелых случаях могут сливаться. Бляшки состоят из сывороточного белка, слизи, воспалительных клеток. Слизистая отечная, гранулярная, гиперемированная или полностью нормальная. Поражения слизистой очаговые и сегментарные [30]. Возможно образование язв, обусловленное токсин-индуцированными разрывами цитосклета слизистой оболочки.

Показаниями для эндоскопии являются: 1) высокий уровень клинических подозрений на CD при отрицательных результатах лабораторных тестов, 2) обоснование инфекции CD до получения результатов лабораторных тестов, 3) отсутствие ответа на лечение инфекции CD, 4) атипичные проявления заболевания или подозрение на инфекцию CD при наличии илеуса, острого живота, лейкоцитоза или диареи [30]. Ректоскопия неприемлема, так как поражения могут быть в более проксимальных отделах. Сигмоскопия необходима. Колоноскопия строго рекомендована при нормальных данных сигмоскопии, но противопоказана при фульминантном колите.

Биопсия. Если эндоскопия типична, биопсия не является обязательной для подтверждения диагноза. Морфологические признаки ПМК: обрывки эпителия, полиморфноклеточные инфильтраты, депозиты фибрина [30].

Компьютерная томография. Выявляет диффузный панколит с утолщением стенок кишки, отек слизистой, «отпечатки пальцев», дилатацию кишки; при токсической дилатации — свободную жидкость и газ в брюшной полости [28].

Критерии диагноза Clostridium difficile-ассоциированного заболевания: симптомы диареи и, по меньшей мере, один из следующих признаков: позитивный результат теста на токсин, наличие признаков ПМК по данным эндоскопии, гистопатологический диагноз [28].

Ранний предварительный диагноз. Устанавливается на основании наличия неоформленного стула, сведений о недавнем приеме антибиотиков, развития диареи после 72 часов пребывания в стационаре [3]. Исследователи проблемы отмечают, что диагноз ПМК часто ставится несвоевременно, его заменяют диагнозом «простая антибиотикассоциированная диарея» или еще более распространенным в нашей стране заключением — «дисбактериоз».

Признаки тяжелого Clostridium difficile-ассоциированного заболевания: пожилой возраст (>65 лет), наличие коморбидных обстоятельств, иммунокомпрометирующих состояний, органная недостаточность (почечная, респираторная, гипотензия), лабораторные маркеры (лейкоцитоз >15000, креатинин >175 мкмоль/л, гипоальбуминемия), протяженность поражения (панколит, по данным методов визуализации), осложнения (илеус, токсический мегаколон, перфорация кишечника) [13].

Осложнения. ПМК обычно является мягким или умеренным заболеванием, но может прогрессировать до фульминантного (у 3−8% пациентов). Фульминантный ПМК в типичном случае включает абдоминальные боли в нижней части живота или диффузные, диарею, вздутие, лихорадку, гиповолемию, лактоацидоз, выраженный лейкоцитоз (до 40000 и выше). Диарея в случае илеуса может быть выражена меньше. Токсический мегаколон устанавливается на основании выявления расширения толстой кишки (>7 см) в сочетании с системной интоксикацией [11].

Роль возраста и особенности инфекции Clostridium difficile у детей

Уникальность CD в педиатрической популяции состоит в том, что у новорожденных и младших детей отмечается частая колонизация толстой кишки CD, но без симптомов заболевания. Частота контаминации кишечника у детей до 1 года составляет 70−80%; к двум годам формируется нормальная кишечная микрофлора, и частота колонизации снижается, приближаясь к аналогичному показателю у взрослых. У здоровых младших детей чаще определяется CD и его токсины без клинических симптомов. В качестве возможных протективных факторов называют отсутствие рецепторов к токсинам, способность слизистой оболочки ингибировать атаки токсинов, эффект материнских антител. Факторами, способствующими проявлению инфекции, являются нейтропения и нарушения гастроинтестинальной моторики [12]. Клинические особенности CD-АЗ у детей — мягкая некровавая диарея, боли в животе.

У лиц пожилого возраста (>65 лет) по сравнению с молодыми (20−35 лет) токсин А является причиной хемотоксического ответа лейкоцитов, что может менять воспалительный феномен. CD — достоверная причина вспышек и неэпидемической диареи в больницах сестринского ухода [27].

 «Современный» псевдомембранозный колит

Начиная с 2000 г. в странах Северной Америки и Европы участились случаи ПМК, особенно в крупных (более 500 коек) клиниках, случаи фульминантного ПМК, увеличилось число положительных тестов на токсины CD (и у амбулаторных пациентов), появились госпитальные вспышки заболевания, увеличилось число смертельных исходов. Выявлен особый гипервирулентный штамм CD — BI/NAP/027 [20,24].

Штамм BI/NAP/027 имеет 5 характеристик: 1) продукция бинарного токсина; 2) «бинарный» токсин схож с токсином Clostridium perfringens; 3) эпидемические штаммы CD продуцируют большее количество токсинов А и В; 4) токсинпродуцирующие штаммы ассоциируются с вспышками тяжелого заболевания; 5) эпидемические штаммы ассоциируются с молекулярно-генетическими изменениями гена, ответственного за регуляцию продукции токсинов [21]. Этот штамм изменил лицо заболевания с повышением нозокомиальных вспышек (исторические штаммы вспышек не вызывают) и нозокомиальной смертности. Штамм BI/NAP/027 выявляется у кошек и других животных, определяется в готовых салатах, в экскрементах бройлеров, в песке, навозе, что может трансформировать эпидемический процесс. Диссеминация штамма BI/NAP/027 в Северной Америке и Европе ведет к опасному изменению эпидемиологии CD-АЗ. В связи с этим ситуация в Канаде в 2004 г. получила определение «надвигающегося шторма», были разработаны программы защиты, в том числе с использованием опыта борьбы с SARS [31].

Характеристики «современного» ПМК: 1) увеличение числа случаев, 2) увеличение числа амбулаторных случаев, 3) рост заболеваемости в группах низкого риска, 4) увеличение тяжести, 5) снижение ответа на лечение, 6) повышение числа рецидивов [13,29]. Причинами современной ситуации называют: 1) более старший возраст пациентов, 2) большое число патологий у пациента, 3) изменение антибактериальной терапии, 4) увеличение использования ингибиторов протонной помпы, 5) циркуляцию гипервирулентного штамма CD [31].

Лечение

Своевременное начало лечения имеет ключевое значение, особенно в отношении прогрессирования до фульминантного заболевания при наличии штамма BI/NAP/027. Пациентам с тяжелым ПМК незамедлительно рекомендовано эмпирическое лечение [7]. По мнению A. Wanahita и соавт. (2003), безотлагательное эмпирическое лечение рекомендовано и пациентам с предположительным диагнозом при наличии неясной тяжелой лейкемоидной реакции в отсутствие диареи [33].

Принципы лечения (Guidelines for the diagnosis and management of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults, 2005) [9]:

1) При возможности — отмена антибиотиков.

2) При возможности лечение должно быть внутрь и продолжаться как минимум 10 дней.

3) Использование двух принципиальных препаратов — метронидазола и ванкомицина.

4) Терапия первой линии — метронидазол внутрь.

5) Ванкомицин резервируется для тяжелых или фульминантных форм заболевания, при неэффективности, противопоказаниях или непереносимости метронидазола.

6) Исключение антиперистальтических средств (лоперамид, атропин, опиаты).

7) Ранняя консультация хирурга.

Пересмотренные рекомендации (45d Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America, 2007) [12] основаны на учете тяжести заболевания.

Легкое или средней тяжести заболевание (легкая или умеренная диарея, лейкоцитоз <15000): метронидазол, 500 мг внутрь 3 раза в день 10−14 дней.

Тяжелое заболевание (лихорадка, профузная диарея, абдоминальная боль, лейкоцитоз >15000, повышение креатинина): ванкомицин, 125−500 мг внутрь 4 раза в день 10−14 дней.

Тяжелое осложненное заболевание (тяжелое заболевание + необходимость колэктомии, токсический мегаколон, илеус, гипотония, перфорация кишечника, креатинин в 1,5 раза): ванкомицин, 500 мг внутрь (через назогастральный зонд и/или в клизмах) 4 раза в день + метронидазол, 500−750 мг внутривенно каждые 8 часов.

Комментарии к лечению:

— при мягких формах ПМК метронидазол и ванкомицин по эффективности эквивалентны, при тяжелых метронидазол слабее ванкомицина;

— ванкомицин не стремятся использовать в качестве стартового лечения из-за возможности размножения ванкомицин-резистентных энтерококков;

— метронидазол может быть эффективен при внутривенном введении, ванкомицин — нет;

— 95% пациентов отвечают на начальное лечение антибиотиками;

— при неэффективности антибиотиков показан холестирамин, но не в качестве стартового лечения;

— рифампицин увеличивает эффективность лечения [30].

Резистентность

По результатам разных исследований (сводные данные M.Y. Hu и соавт., 2008), резистентность к метронидазолу составляет в среднем 19% (7−38%), к ванкомицину — 4% (3−6%) [14].

Хирургическое лечение

Ранее ПМК был редким хирургическим случаем. В настоящее время экстренная колэктомия является средством повышения выживаемости пациентов с тяжелым колитом. В хирургическом лечении нуждаются 0,4−5% пациентов с ПМК и 65−100% — с фульминантным ПМК [13]. Показания к экстренной колэктомии (основанные на данных о 30-дневной смертности): лейкоцитоз >20000, лактат >5 ммоль/л, возраст >75 лет, иммуносупрессия, шок, требующий вазопрессоров, особенно при наличии токсического мегаколона с признаками полиорганной недостаточности [13].

Лечение бессимптомных лиц

Лечение бессимптомных инфицированных лиц не разработано. Полагают, что оно может быть полезным только при госпитальной вспышке для временной элиминации возбудителя с целью уменьшения горизонтальной трансмиссии [15]. В рандомизированном контролируемом исследовании показан эффект ванкомицина, в то время как эффект метронидазола был преходящим — у большинства пациентов спустя недели наступала реколонизация CD [15]. Обсуждается польза типирования для уточнения гипервирулентного штамма [25].

Адъювантные и альтернативные средства

Не являются рутинными, но апробируются и обсуждаются антибактериальные, иммуномодулирующие, токсинсвязывающие агенты и пробиотики (сводные данные C.V. Could и L. Clifford, 2008; D.D. Hedge и соавт., 2008) [6,12]. Из антибактериальных средств исследуются (преимущественно in vitro) тинидазол, рифаксимин, нитазоханид, тиакумицин В, тейкопланин, рифампицин, фузидиевая кислота, телаванцин, даптомицин, рамопланин, рифалазил, лактицин Из иммуномодифицирующей терапии называют моноклональные антитела против токсинов, иммунизацию, иммуноглобулин. Предпринимаются попытки введения молозива, обладающего нейтрализующей способностью против токсинов CD, в том числе молозива коров после иммунизации их антигенами CD, использования белковых концентратов, например, из коровьего молока. Из токсинсвязывающих агентов некоторое практическое применение имеет холестирамин; толевамер является более активным и находится на стадии клинических испытаний.

Исследуется эффективность пробиотиков, в настоящее время эффект доказан в отношении Saccharomyces boulardii. Предлагается фекальная бактериотерапия (существуют протоколы клинического использования) [1,2,13].

Рецидивы

Частота рецидивов высокая (25%), они связаны с персистированием споровых форм или реинфекцией [2,6]. Факторы рецидивов: пролонгированная антибактериальная терапия и госпитализации, возраст >65 лет, дивертикулез, коморбидные состояния [13].

Терапевтическими подходами к лечению рецидивов являются: лечение антибиотиками (повторные курсы начального антибиотика; при тяжелом заболевании начинают ванкомицин; пульсирующие курсы ванкомицина; пролонгированные курсы ванкомицина; рифампицин); холестирамин; лечение микроорганизмами (пробиотики — Saccharomyces boulardii, фекальная терапия) [1,2,13,18,29] (табл.5).

Профилактика

Основана на прерывании нозокомиальной трансмиссии CD. Основную роль играют санитарно-противоэпидемические мероприятия. При этом известно, что контаминированные спорами CD поверхности резистентны к уборке и дезинфекции [30]. Обращается внимание на значение контакта персонала больницы с больными: у пациентов инфицированы многие места на коже (руки, живот, грудная клетка), к которым прикасаются руки персонала, и таким образом инфекция распространяется на других пациентов.

Профилактика включает ряд основных положений:

1) гигиена рук персонала (перчатки, частое мытье с антисептическим мылом), инструментов (термометров, стетоскопов, аппаратов для измерения артериального давления), помещений, оборудования;

2) ранняя изоляция инфицированных пациентов;

3) управление антибиотиками;

4) уборка окружающей среды (эффективны только хлорсодержащие антисептики);

5) оптимальное размещение медицинских процедур;

6) оптимальное расположение «туалет-постель» в высоко селективных популяциях и др. [13].

Разработаны специальные протоколы санитарно-эпидемического режима в отношении CD.

ЛИТЕРАТУРА

1. Aslam S., Musher D.M. An update on diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile-associated disease // Gastroenterol. Clin. North. Am. — 2006. — Vol.35. — P.315−335.

2. Barbur F., Richard A., Hamadi K. et al. Epidemiology of recurrences or reinventions of Clostridium difficile-associated dearrhea // J. Clin. Microbiol. — 2000. — Vol.38. — P.2386—2388.

3. Bartlett J.G., Gerding D.N. Clinical recognition and diagnosis of Clostridium difficile infection // Clin. Infect. Dis. — 2008. — Vol.46. — Р.12−18.

4. Birnbaum J., Bartlett J.C., Gelber A.C. Clostridium difficile: an underrecognized cause of reactive arthritis? // Clin. Rheumatol. — 2008. — Vol.27. — P.253−255.

5. Conly L.M. Clostridium difficile-associated diarrhea — The new scourge of the health care facility // Can. J. Infect. Dis. — 2000. — Vol.11. — P.25−27.

6. Could C.V., Clifford L. Bench-to-bedside review: Clostridium difficile colitis // Crit. Care. — 2008. — Vol.12. — P.203−210.

7. Dial S., Delaney J.A., Barkun A.N., Suissa S. Use of gastric acidsupressive agents and the risk factor for Clostridium difficile-associated disease // JAMA. — 2005. — Vol.294. — P.2989—2995.

8. Dial S., Kezouh A., Dascal A. et al. Patterns of antibiotic use and risk of hospital admission because of Clostridium difficile infection // CMAJ. — 2008. — Vol.179. — P.767−772.

9. Fekety R. Guidelines for the diagnosis and management of Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis // Am. J. Gastroenterol. — 1997. — Vol.92. — P.739−750.

10. Freeman H.J. Recent developments on the role of Clostridium difficile in inflammatory bowel disease // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol.14. — P.2794—2796.

11. Gerding D.N., Johnson S., Peterson L.R. et al. Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis // Infect. Control Hosp. Epidemiol. — 1995. — Vol.16. — P.459−477.

12. Hedge D.D., Strain J.D., Heis J.R., Farver D.K. New advances in the treatment of Clostridium difficile infection // Ther. Clin. Risk Manag. — 2008. — Vol.4. — P.949−964.

13. Hookman P., Barkin J.S. Clostridium difficile associated infection, diarrhea and colitis // World. J. Gastroenterol. — 2009. — Vol.15. — P.1554—1580.

14. Hu M.Y., Maroo S., Kyne L. et al. A prospective study of risk factors and historical trends metronidazole failure for Clostridium difficile infection // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2008. — Vol.6. — P.1354—1360.

15. Johnson S., Homann S.R., Bettin K.M et al. Treatment of asymptomatic Clostridium difficile carriers (fecal excretors) with vancomycin or metronidazole. A randomized, placebo-controlled trial // Ann. Intern. Med. — 1992. — Vol. 117. — P.297−302.

16. Knoop F.C., Owens M., Crocker I.C. Clostridium difficile: clinical disease and diagnos // Clin. Microbiol. Rev. — 1993. — P. 251−265.

17. Kuijper Ed.J., van Dissel J. Spectrum Clostridium difficile infections outside health care facilities // CMAJ. — 2008. — Vol.179. — P.747−748.

18. Kyne I., Kelly C.P. Reccurent Clostridium difficile diarrhoea // Gut. 2001. — Vol.49. — P.152−153.

19. Lawrence S.J. Contemporary management of Clostridium difficile-associated disease // Gastroenterol. Endoscopy News Spec. Ed. — 2007. — Vol.49. — P.35−40.

20. Martin H., Willey B., Low D.E. et al. Characterization of Clostridium difficile strains isolated from patients in Ontario, Canada, from 2004 to 2006 // J. Clin. Microbiol. — 2008. — Vol.46. — P.2999—3004.

21. McFarland L.V. Update on the changing epidemiology of Clostridium difficile-associated disease // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. — 1998. — Vol.36 — P.2240—2247.

22. O’Keefe S.J.D. Tube feeding, the microbiota, and Clostridium difficile infection // World J. Gastronenterol. — 2010. — Vol.16. — P.139−142.

23. Peterson L.R., Manson R.U., Paule S.M. et al. Detection of toxigenic Clostridium difficile in stool samples by real-time chain reaction for the diagnosis Cl. difficile-associated diarrhea // Clin. Infect. Dis. — 2007. — Vol.45. — P.1152—1160.

24. Pop-Vicas A., Neill M.A. Clostridium difficile: the increasingly difficult pathogen // Crit. Care. — 2008. — Vol.12. — P.114−117.

25. Riggs M.M., Sethi A.K., Zabarsky T.F. et al. Asymptomatic carriers are a potential source for transmission of epidemic and nonepidemic Clostridium difficile strains among long-term care facility residents // Clin. Infect. Dis. — 2007. — Vol.45. — P.992−998.

26. Rupnik M., Dupuy B., Fairweather N.F. et al. Revised nomenclature of Clostridium difficile toxins and associated genes // J. Med. Microbiol. — 2005. — Vol.54. — P.113−117.

27. Shim J.K., Johnson S., Samore M.H. et al. Primary symptomless colonization by Clostridium difficile and decreased risk of subsequent diarrhea // Lancet. — 1998. — Vol.351. — P.633−636.

28. Tan E.T., Robertson C.A., Brynildsen Sh. et al. Clostridium difficile-associated disease in New Jersey Hospital // Emerg. Infect. Dis. — 2007. — Vol.13. — P.498−500.

29. Tanna I., Welsby P.D. Pathogenesis and treatment of Clostridium difficile infection // Postgrad. Med. — 2005. — Vol.81. — P.367−369.

30. Trudel J.L. Clostridium difficile colitis // Clin. Colon Rectal Surg. — 2007. — Vol.20. — P.13−17.

31. Valiquette L., Low D.E., Pepin J., McGreer A. Clostridium difficile infection in hospitals: a brewing storm // CMAJ. — 2004. — Vol.17. — P.27−29.

32. Voth D.E., Ballard J.D. Clostridium difficile toxins: mechanism of action and role in disease // Clin. Microbiol. Rev. — 2005. — Vol.18. — P.247−263.

33. Wanahita A., Goldsmith E.A., Marino B.J. et al. Clostridium difficile infection in patients with unexplained leukocytosis // Am. J. Med. — 2003. — Vol.115. — P.543−546.

34. Zerey M., Paton B.L., Lincourt A.E. et al. The burden of Clostridium difficile in surgical patients in the United States // Surg. Infect. (Larchmt.). — 2007. — Vol.8. — P.557−566.

 

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ СПОСОБОВ РЕСИНХРОНИЗИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ НА ДИССИНХРОНИЮ МИОКАРДА У ПАЦИЕНТОВ С РЕФРАКТЕРНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Е.К. Курлянская, Д.В. Романовский, Н.А. Якуш, Е.С. Атрощенко

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

Целью работы  явилась оценка влияния сердечной ресинхронизирующей терапии на показатели диссинхронии миокарда у пациентов с рефрактерной хроническая сердечная недостаточность (ХСН). В исследование было включено 39 пациентов с тяжелой ХСН, госпитализированных в РНПЦ «Кардиология» в 2008—2010гг. Основными критериями включения в исследование являлись ишемическая и/или дилатационная кардиомиопатия, класс тяжести ХСН по NYHA III-IV, КДД ЛЖ более 55 мм, ФВ ЛЖ менее 35%, длительность комплекса QRS более 120 мс, наличие механической диссинхронии миокарда по данным ЭхоКГ, рефрактерность к медикаментозной терапии. Установлено, что эпикардиальная бивентрикулярная электрокардиостимуляция в сочетании с хирургической коррекцией атриовентрикулярной недостаточности, а также эндокардиальная бивентрикулярная стимуляция достоверно уменьшают электрическую и межжелудочковую диссинхронию в течение 12 месяцев наблюдения. У пациентов с положительным и отрицательным ответом на лечение происходит достоверное уменьшение длительности комплекса QRS, межжелудочковой диссинхронии миокарда в течение 12 месяцев наблюдения. Пациенты с положительным ответом на лечение исходно характеризуются достоверно более выраженной механической диссинхронией миокарда.

Ключевые слова: рефрактерная хроническая сердечная недостаточность, диссинхрония миокарда,  эпикардиальная бивентрикулярная электрокардиостимуляция,  хирургическая коррекция атриовентрикулярной недостаточности.

Несмотря на успехи в области фармакотерапии сердечной недостаточности (СН), проблема ее лечения далека от своего решения. Данные американских и европейских исследований показывают, что хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы [1-5].

ХСН является важнейшей медико-социальной и экономической проблемой в развитых странах Америки и Европы, но для лечения ее тяжелых форм в арсенале клиницистов недостаточно эффективных медикаментозных средств. Поэтому вполне закономерно, что альтернативой фармакологическому лечению ХСН является хирургическое, и один из его способов — ресинхронизирующая терапия.

Наряду с общеизвестными теориями патогенеза ХСН, существенный вклад в прогрессирование ХСН и толерантность к медикаментозному лечению вносит механическая диссинхрония миокарда. В современном понимании диссинхрония сердца — это разобщенность сокращений его камер и сегментов миокарда вследствие нарушений проведения импульса, которая приводит к снижению насосной функции сердца и увеличению потребления энергии миокардом. Основной ЭКГ-признак диссинхронии — расширенный комплекс QRS — следует рассматривать в качестве маркера механической диссинхронии, который не всегда присутствует при наличии таковой.

Распространенность диссинхронии сердца среди пациентов с ХСН достаточно высока. Оценка этого показателя по электрическому маркеру механической диссинхронии — расширенному комплексу QRS (более 120 мс) — показывает его присутствие у 15% всех больных с ХСН [6-9]. Для пациентов с симптоматической и тяжелой ХСН частота встречаемости расширенного QRS-комплекса увеличивается более чем в 2 раза и превышает 30% [10-12]. По данным авторов [13,14], использовавших для выявления диссинхронии методы ЭхоКГ, ее наличие было обнаружено более чем у 80% больных с выраженной ХСН.

Нарушения проведения импульса в проводящей системе сердца при ХСН возникают довольно часто. Наиболее распространенными являются атриовентрикулярные (АВ) блокады первой степени, блокады ножек пучка Гиса, нарушения меж- и внутрижелудочковой проводимости, проявляющиеся на поверхностной ЭКГ расширенными QRS-комплексами.

Исследователь C.Wiggers [9] в 1925г. показал, что аномальная активация желудочков при блокаде левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) приводит к снижению сократительной функции левого желудочка (ЛЖ) и его структурным изменениям. Измененная последовательность электрической активации желудочков при БЛНПГ является причиной механической диссинхронии желудочкового цикла и всего сердечного цикла с непосредственным отрицательным влиянием на гемодинамику. Вследствие того, что электрический импульс распространяется справа налево не по системе Гиса-Пуркинье, а непосредственно по миокарду, он достигает ЛЖ позднее и скорость его распространения меньше, чем в норме. В результате механическая систола ЛЖ заметно запаздывает относительно систолы правого желудочка (ПЖ) и становится более продолжительной. Возбуждение заднебоковой стенки ЛЖ происходит позднее межжелудочковой перегородки (МЖП), что значительно снижает гемодинамическую эффективность систолы ЛЖ, так как отсутствует синхронность сокращения его стенок. Происходит удлинение фаз предизгнания, изоволюметрического сокращения и расслабления ЛЖ. В итоге значительно сокращается диастола ЛЖ, что препятствует его нормальному наполнению [15]. Фазы быстрого и медленного наполнения ЛЖ (систола предсердий) наслаиваются друг на друга, уменьшая вклад предсердной систолы. Разобщенная активация папиллярных мышц митрального клапана ведет к так называемой поздней диастолической или пресистолической регургитации, которая не связана с анатомическим субстратом и является обратимой [3,16-18].

БЛНПГ может демонстрировать сразу три типа диссинхронии: предсердно-желудочковую, межжелудочковую и внутрижелудочковую. Однако механическая диссинхрония сердца может существовать и без ее электрической манифестации на ЭКГ [19]. В подобных случаях основным методом определения наличия диссинхронии у пациентов с ХСН является ЭхоКГ.

Ресинхронизирующая терапия в лечении ХСН предназначена для коррекции несинхронного сокращения сегментов сердечной мышцы и, соответственно, восстановления измененных функций миокарда, вызванных нарушениями внутрисердечного проведения.

У части больных с СН на ЭКГ могут отмечаться нарушения внутри- и межжелудочковой проводимости (атриовентрикулярная блокада и БЛНПГ). Нарушение АВ-проводимости (интервал РR ЭКГ>210 мс) уменьшает вклад предсердий при наполнении желудочков, что приводит к изменению внутрисердечной гемодинамики, увеличению митральной и трикуспидальной недостаточности, снижению эффективности диастолического наполнения желудочков.

Авторы S. Cazeau et al. в 1994г. [20] одними из первых описали клинический случай использования четырехкамерной постоянной стимуляции сердца у пациента с терминальной сердечной недостаточностью (IV ФК по NYHA), БЛНПГ с длительностью комплекса QRS более 200 мс и АВ блокадой I степени. Больному был имплантирован DDD кардиостимулятор с эндокардиальными электродами в правых камерах сердца, коронарном синусе и торакоскопически имплантированным электродом для эпикардиальной левожелудочковой стимуляции. В результате у пациента отмечалось увеличение фракции выброса (ФВ) ЛЖ на 20−25% на госпитальном этапе, а его состояние стало соответствовать II ФК по NYHA.

Ряд авторов [6-9,16,17] в ранних публикациях показали, что сердечная ресинхронизирующая терапия (СРТ) посредством бивентрикулярной и многофокусной желудочковой стимуляции у больных с ХСН в сочетании с нарушением межжелудочковой проводимости приводит к существенному гемодинамическому и клиническому улучшению. Действие методики выражается в повышении артериального давления, снижении давления заклинивания в легочных капиллярах, увеличении времени диастолического наполнения ЛЖ, в результате чего уменьшаются конечно-диастолический и конечно-систолический объемы ЛЖ, регургитация на атриовентрикулярных клапанах сердца, происходит так называемое обратное ремоделирование ЛЖ [10], увеличиваются сердечный выброс, ФВЛЖ, и в итоге снижается ФК сердечной недостаточности пациентов.

Как показали многие клинические рандомизированные и нерандомизированные исследования, бивентрикулярная стимуляция с оптимальной атриовентрикулярной задержкой у подавляющего большинства пациентов (более чем у 70%) с сочетанием выраженной СН (пациенты с III-IV ФК по NYHA) и нарушениями внутрижелудочкового проведения приводит к клиническому и гемодинамическому улучшению.

В отличие от инотропных средств метод ресинхронизации улучшает сократимость сердца без увеличения потребления кислорода и таким образом препятствует неизбежному и быстрому прогрессированию процесса ремоделирования сердца у больных с СН. Метод ресинхронизации в сочетании с оптимальной медикаментозной терапией обеспечивает благоприятную возможность для уменьшения размеров дилатированного сердца (при этом форма сердца стремится к нормальной) у больных как с дилатационной кардиомиопатией, так и с ишемической болезнью сердца. В результате сочетанной терапии пациенты с СН чувствуют себя клинически лучше, число госпитализаций уменьшается, улучшается их физическая активность. Так пациенты с III, IV ФК тяжести переходят во II ФК тяжести сердечной недостаточности, а у пациентов с I, II ФК тяжести появляется возможность предупредить прогрессирование СН.

Два крупных метаанализа рандомизированных исследований подтвердили доказанность ряда положительных эффектов СРТ. Девять исследований (3216 пациентов) были объединены в метаанализе F.A. McAlister и соавт. [21] и пять исследований (2292 пациента) — в метаанализе M. Rivera-Ayerza и соавт. [22]. Обобщая главные выводы данных метаанализов, следует отметить, что СРТ по ряду показателей достоверно улучшает функцию ЛЖ, качество жизни и ФК ХСН. Кроме того, СРТ достоверно влияет на уменьшение числа госпитализаций, связанных с ХСН, и снижение общей смертности за счет снижения смертности от ХСН.

Роль эхокардиографии в выявлении механической диссинхронии миокарда. Согласно рекомендациям Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца/Ассоциации сердечного ритма ACC/AHA/HRS, показаниями для СРТ являются: ФВЛЖ <35%, III-IV ФК ХСН (NYHA), QRS>120 мс [23].

ЭхоКГ имеет большое значение для отбора пациентов на СРТ [24]. У больных с ХСН с помощью ЭхоКГ можно в динамике исследовать глобальную систолическую (ФВ) и диастолическую (скоростные и временные параметры трансмитрального потока) функции, ремоделирование миокарда (толщину стенок, объем камер, массу миокарда), структуру и функционирование клапанного аппарата (митральная и трикуспидальная регургитация) [25,26,27]. Показано, что улучшение эхографических показателей, в частности, обратное ремоделирование, увеличение сократимости миокарда и времени диастолического наполнения ЛЖ, уменьшение митральной регургитации, наблюдаемое на фоне CРТ, полностью обратимо с прекращением бивентрикулярной стимуляции [28,29]. Однако сегодня ни один из традиционных эхокардиографических показателей не используется для прогнозирования результатов CРТ. Это связано с тем, что примерно у 30% пациентов, отобранных на CРТ по указанным критериям, достаточного эффекта может не наблюдаться [30,31]. Существуют современные эхокардиографические методики, которые позволяют выявить электромеханический асинхронизм, играющий у таких пациентов важную роль в прогрессировании ХСН [30].

С помощью импульсно-волновой допплерографии, синхронизированной с ЭКГ, можно определить время возникновения и продолжительность потоков в выносящем тракте аорты и легочной артерии. Маркером внутрижелудочкового асинхронизма служит замедление пресистолического интервала (aortic pre-ejection time) более 140 мс [24,25], измеренное от начала комплекса QRS на ЭКГ до начала потока в выносящем тракте левого желудочка. Аналогичным образом может быть измерен легочный пресистолический интервал (рис.1). Разница между аортальным и легочным пресистолическим интервалами называется межжелудочковой механической задержкой (interventricular mechanical delay). Превышение данным показателем 40 мс является маркером межжелудочкового асинхронизма [24,25].

Современной методикой ультразвуковой (УЗ) диагностики, основанной на эффекте Допплера, позволяющей количественно оценить скорость движения миокарда и сердечных структур, а также временные характеристики кардиоцикла, является тканевая допплерография [32,33]. Графики пиковой скорости движения миокарда в импульсно-волновом режиме могут быть получены от всех сегментов ЛЖ: МЖП, боковой, передней, нижней, передне-перегородочной и задней стенок [27], благодаря чему тканевая допплерография (ТД) занимает лидирующее положение в оценке асинхронизма ЛЖ и прогнозирования эффективности СРТ. Измеренный с помощью ТД интервал от зубца Q на ЭКГ до пиковой систолической скорости исследуемого сегмента ЛЖ [31] или до начала положительного компонента систолической скорости [34] позволяет оценить электромеханическую задержку. Сопоставление электромеханических задержек, измеренных на разных участках миокарда, дает возможность анализировать выраженность межжелудочкового и внутрижелудочкового (левожелудочкового) асинхронизма [24].

Первоначально оценка левожелудочкового асинхронизма базировалась на анализе двух сегментов [21,22] с помощью так называемой двухсегментарной модели. Было установлено, что исходная величина разницы электромеханической задержки от перегородки к боковой стенке может служить предиктором улучшения фракции выброса ЛЖ на фоне бивентрикулярной стимуляции [23]. У лиц с улучшением систолической функции ЛЖ (76% пациентов) исходная величина задержки от перегородки к боковой стенке составила >60 мс [23]. В ряде работ было показано, что только у 1/3 пациентов с продолжительностью комплекса QRS более 120 мс имела место наибольшая электромеханическая задержка боковой стенки [21]. Эти данные указывают, что у пациентов с ХСН с БЛНПГ последовательность активации стенок ЛЖ может различаться. В связи с этим в дальнейших исследованиях оценка внутрижелудочкового асинхронизма стала выполнятьcя путем анализа большего количества сегментов ЛЖ с помощью многосегментарной модели [31]. Для оценки выраженности внутрижелудочкового асинхронизма может использоваться дисперсия внутрижелудочкового сокращения. Данный показатель представляет собой разницу по времени между самой долгой и самой короткой электромеханической задержкой сегментов ЛЖ (рис.2) [23]. Показано, что более точная оценка дисперсии внутрижелудочкового сокращения осуществляется при анализе различий между всеми базальными и средними сегментами ЛЖ [31]. У здоровых лиц дисперсия регионального систолического сокращения составляет 100 мс [24]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что более информативной является оценка стандартного отклонения величины электромеханической задержки по 12 сегментам ЛЖ [24]. Положительный ответ на бивентрикулярную электрокардиостимуляцию может иметь место при увеличении данного показателя >32,6 мс [31]. При анализе клинических, конституциональных и эхокардиографических параметров было установлено, что индекс асинхронизма до СРТ — независимый критерий обратного ремоделирования ЛЖ [31].

Следует отметить, что совместная оценка внутри- и межжелудочкового асинхронизма позволяет прогнозировать положительный эффект CРТ с точностью около 88% [35]. Ограничением анализа скорости движения миокарда с помощью ТД является отсутствие возможности различать активное и пассивное движение стенок. Такими возможностями обладает показатель скорости деформации (strain rate), что обеспечивает более точную информацию о региональной сократимости миокарда [36]. Объяснением этому служит независимость скорости деформации от общего движения сердца и от эффекта подтягивания соседними сегментами [36]. По аналогии с анализом скорости движения миокарда региональная электромеханическая задержка может быть измерена по скорости деформации. В cвязи c этим данный показатель рассматривается в качестве перспективного для оценки выраженности асинхронизма ЛЖ [25,29,33].

С другой стороны, Yu C.M. et al. при сопоставлении региональных скоростей движения и деформации миокарда было показано, что более информативным параметром для прогнозирования обратного ремоделирования ЛЖ при ХСН как ишемического, так и неишемического генеза является индекс асинхронизма, рассчитанный по данным анализа скорости движения миокарда [29].

Главным недостатком ТД является анализ на протяжении кардиоцикла только в одном сечении [31]. При необходимости сравнения электромеханической задержки сегментов миокарда из разных сечений нужны многократные измерения, и на полученную таким образом информацию могут оказывать влияние различия в частоте сердечных сокращений в фазе дыхания. Кроме того, получение достаточной информации по нескольким сегментам миокарда требует определенных временных затрат.

Подавляющее большинство пациентов с широким комплексом QRS имеют признаки механической диссинхронии. Поэтому очень важными задачами являются отбор пациентов на СРТ, выявление пациентов с широким QRS и отсутствием диссинхронии миокарда. Патофизиологическая причина этого факта остается неясной, но установлено, что пациенты с невыраженной механической диссинхронией или отсутствием таковой хуже отвечают на СРТ и имеют плохой прогноз [38]. Существуют и другие причины отсутствия эффективности CРТ, включая наличие обширных рубцовых изменений при ИБС, препятствующих обратному ремоделированию ЛЖ, инфаркт миокарда, развивающийся после проведения CРТ, неоптимальное позиционирование электродов и некоторые другие, до сих пор не установленные факторы [39-44].

Тканевый трекинг (в переводе ‘режим отслеживания движения ткани’) основан на визуализации амплитуды продольного движения миокардиальных сегментов и демонстрации этого параметра в форме цветового кодированного окрашивания миокарда. Эта методика позволяет в считанные секунды диагностировать задержку сокращения каких-либо сегментов миокарда. Выявление задержки сокращения боковой стенки левого желудочка является одним из эхографических критериев, использованных в многоцентровом исследовании CARE-HF для отбора больных на имплантацию бивентрикулярного кардиостимулятора [45]. Задержка сокращения двух и более из шести базальных левожелудочковых сегментов, выявленная с помощью тканевого трекинга, является предиктором хорошего ответа на СРТ (рис.3).

Еще одна методика тканевой допплерографии — это оценка деформации миокарда. Для региональной оценки систолической функции ЛЖ можно использовать тканевый допплер в режиме автоматического создания функциональных изображений (AFI) в нескольких проекциях [25]. На экране результат представляется схемой из концентрических окружностей в виде «бычьего глаза», на которых показана максимальная систолическая продольная деформация в условных цветах и числовых значениях. Выводятся данные о глобальной деформации для каждой проекции и среднее значение глобальной деформации для всего ЛЖ. Исходя из нашего собственного опыта определения глобальной деформации миокарда у здоровых респондентов, данный показатель составил 21,4±2,4%. У пациентов с тяжелой ХСН показатель глобальной деформации миокарда снижен в 4−5 раз.

Несмотря на доказанность эффективности СРТ у пациентов с тяжелой ХСН в рандомизированных исследованиях, у 30−40% больных не наблюдается улучшения клинического статуса после имплантации бивентрикулярных ЭКС. Для улучшения критериев отбора пациентов и прогнозирования ответа на СРТ в ряде исследований использовалась эхокардиография. В отличие от ЭКГ она чаще выявляет механическую диссинхронию миокарда — основное патогенетическое звено, точкой приложения которого является СРТ [7,45-47].

В последнее время темой дискуссий в литературе все чаще становится вопрос о значении продолжительности QRS и необходимости оценки механической диссинхронии при СРТ [48,49]. Результаты недавнего исследования DESIRE [49] показали, что продолжительность QRS не является прогностическим фактором хорошего ответа на СРТ. В группах больных как с «узким» QRS (≈120 мс), так и с широким комплексом было одинаковое количество ответивших на СРТ. Основным предиктором эффективности СРТ в этом исследовании была механическая диссинхрония. В других исследованиях, напротив, показано, что само по себе увеличение продолжительности QRS (>120 мс) является достаточной причиной для установки БВЭКС при наличии соответствующих клинических показаний [50,51]. Первым исследованием, продемонстрировавшим возможность прогнозировать ответ после СРТ по нескольким эхокардиографическим признакам механической диссинхронии, стало PROSPECT (Predictors to Response to Cardiac Resynchronization Therapy). Разнообразие показателей механической диссинхронии в данном исследовании достоверно повлияло на клинический статус и обратное ремоделирование миокарда через 6 месяцев после СРТ, хотя чувствительность и специфичность их была невысокой [52]. По данным многоцентрового исследования PROSPECT [52], сравнение прогностической ценности различных эхокардиографических (ЭхоКГ) параметров диссинхронии не выявило какого-либо одного из них, обладающего высокой прогностической точностью. Это послужило поводом для исключения из основных показаний к СРТ в рекомендациях ESC от 2007г. и ACC/АНА от 2008г. обязательного наличия механической диссинхронии [23,53]. При этом многие ученые сходятся во мнении, что разочаровывающие результаты исследования PROSPECT объясняются использованием УЗ-аппаратуры различного класса и участием специалистов с разным уровнем подготовки, а также высокой вариабельностью показателей, измеренных с помощью тканевого допплера, и необходимостью определения диссинхронии более точными методами — 2D-strain imaging или 3D-эхокардиографией в реальном времени [52,54].

По общепринятому мнению, больной, имеющий рефрактерную ХСН, ФВЛЖ<35%, БЛНПГ и продолжительность QRS≥150 мс, является потенциально реагирующим на СРТ и не требует обязательного определения критериев механической диссинхронии. Однако проведение ЭхоКГ даже в этих случаях необходимо для оценки степени выраженности систолической дисфункции, митральной и трикуспидальной регургитации, нарушений локальной сократимости ЛЖ. Во всех остальных случаях («узкий» комплекс QRS, БПНПГ, выраженная дисфункция ПЖ и крупноочаговый постинфарктный кардиосклероз) выявление достоверных критериев диссинхронии, по данным ЭхоКГ, обязательно.

Из всего вышеизложенного становится очевидно, что электрическая диссинхрония не всегда гарантирует наличие механической диссинхронии, а отбор пациентов на СРТ, основанный только на продолжительности комплекса QRS, не может служить надежным критерием положительного ответа на ресинхронизирующую терапию. Уменьшение длительности QRS после ресинхронизации не коррелирует с улучшением клинического и гемодинамического состояния пациентов. Продолжительность комплекса QRS при проведении СРТ может увеличиваться или не изменяться, несмотря на значительное уменьшение механической диссинхронии [55]. В связи с этим определение механической диссинхронии должно базироваться на последних разработках ЭхоКГ, которая призвана заменить электрокардиографию (ЭКГ) как метод отбора пациентов на СРТ и оценки ее эффективности.

ХСН — сложный симптомокомплекс, в развитие которого вносят вклад различные патофизиологические механизмы, в том числе возраст, пол пациента, этиология ХСН, объем рубцовой ткани, размер ЛЖ и др. И, возможно, ответ после СРТ определяется многими факторами в совокупности, а не только диссинхронией миокарда. В исследовании PROSPECT ответ после СРТ оценивался по обратному ремоделированию ЛЖ через 6 месяцев, а также по улучшению клинического статуса и эхокардиографических показателей в совокупности.

Следует отметить, что СРТ является эффективным дополнительным методом лечения к стандартной медикаментозной терапии больных с тяжелой ХСН при сопутствующем нарушении внутрижелудочковой проводимости и сегодня является стандартом лечения рефрактерной ХСН. Более того, в последних исследованиях показана возможность эффективного использования СРТ у пациентов с ХСН ФК II по NYHA. Ресинхронизация миокарда улучшает симптоматику и переносимость физической нагрузки, замедляет прогрессирование сердечной недостаточности, уменьшает смертность и количество госпитализаций, а также улучшает прогноз в указанной группе больных [30]. Одновременно продолжается поиск новых критериев оценки нарушений синхронизма при ХСН и эффективности ресинхронизации на фоне терапии. По мере накопления опыта СРТ и проведения новых исследований в этой области, возможно, показания к данному виду лечения ХСН будут расширены.

В настоящее время, несмотря на большой накопленный опыт работы с СРТ, около 25−35% пациентов продолжают оставаться не ответившими на СРТ. Различные ЭхоКГ-параметры диссинхронии обладают разной прогностической ценностью. Сочетание двух или трех критериев диссинхронии позволяет существенно повысить прогностические возможности ЭхоКГ-оценки диссинхронии и наиболее точно отобрать кандидатов на СРТ. Клинические показания для отбора пациентов на СРТ в последнее время все более расширяются, включая больных с ХСН II ФК, БПНПГ, мерцательной аритмией, декомпенсированным гипертоническим сердцем, обширным постинфарктным кардиосклерозом, имплантированным правожелудочковым ЭКС и т.д. Поэтому требуется более тщательная оценка ряда объективных показателей, в том числе основанных на возможностях современных эхокардиографических технологий.

Целью нашего исследования явилась оценка влияния СРТ на показатели диссинхронии миокарда у пациентов с рефрактерной ХСН.

Материал и методы. В исследование было включено 39 пациентов с тяжелой ХСН, госпитализированных в РНПЦ «Кардиология» в 2008—2010гг., которым проводилась ресихронизирующая терапия. Основными критериями включения в исследование являлись ишемическая и/или дилатационная кардиомиопатия, класс тяжести ХСН по NYHA III-IV, КДД ЛЖ более55 мм, ФВ ЛЖ менее 35%, длительность комплекса QRS более 120 мс, наличие механической диссинхронии миокарда по данным ЭхоКГ, рефрактерность к медикаментозной терапии. Критериями исключения из исследования служили: ревматический генез ХСН, аортальная регургитация выше II степени, предполагаемая низкая приверженность пациента к участию в протоколе исследования, психические расстройства, злоупотребление алкоголем и наркотиками, наличие онкологических заболеваний. Всем пациентам выполнялась эхокардиография с оценкой показателей механической диссинхронии исходно, через 6 и 12 месяцев после СРТ. Исследование проводилось на УЗ-системе VIVID 7 фирмы General Electric с применением датчика 3,5 МГц при синхронной регистрации ЭКГ. Оценивались следующие параметры: — внутрижелудочковая (пресистолическая и легочная) задержка; определяется как интервал между началом комплекса QRS и началом тока крови из аорты (в норме <140 мс), — межжелудочковая задержка; определяется как временная разница между двумя показателями: а) началом QRS и началом тока крови на аорте, б) началом QRS и началом тока крови на легочной артерии, определяемой при помощи ЭхоКГ (в норме <40 мс).

Внутрижелудочковую диссинхронию определяли с помощью тканевой допплерографии в режиме синхронизированного формирования изображений движения ткани (TSI) — рассчитывали время от начала комплекса QRS до пиковой систолической скорости для каждого сегмента [102]. Вычислялись следующие индексы: — задержка боковой перегородки (septal lateral delay) — разница во времени до пиковой скорости в базальной боковой стенке и базальной перегородочной области (в норме <65 мс); — задержка задней перегородки (septal posterior delay) — разница во времени до пиковой скорости в базальной задней стенке и базальной передне-перегородочной области (в норме <65 мс); — максимальная базальная задержка (basal max delay) — разница между максимальным и минимальным временем до пика в шести базальных сегментах (в норме <100 мс); — стандартное базальное отклонение (basal standart deviation) — стандартное отклонение измерения времени пика в шести замерах базальных сегментов (в норме <32 мс); — максимальная задержка всех шести сегментов (all segments max delay) — разница между максимальным и минимальным временем до пика во всех замерах базальных и средних сегментов (в норме<100 мс); — стандартное отклонение всех сегментов, или индекс диссинхронии (all segments standart deviation) — стандартное отклонение измерений времени до пика во всех замерах базальных и средних сегментов (в норме <32 мс).

Внутрижелудочковую диссинхронию также измеряли с помощью тканевой допплерографии в режиме тканевого трекинга (tissue trecking curves) [103]. Определяли смещение скоростных кривых 12 сердечных сегментов во времени за сердечный цикл (в норме <60 мс).

Для региональной оценки систолической функции ЛЖ использовали тканевый допплер в режиме автоматического создания функциональных изображений (AFI) в апикальной проекции по продольной оси, 4-камерной и 2-камерной проекциям [102]. Результат выводился на экран в виде схемы из концентрических окружностей, на которых показана максимальная систолическая продольная деформация в условных цветах и числовых значениях. Оценивались данные о глобальной деформации для каждой проекции и среднее значение глобальной деформации для всего ЛЖ.

АВ-диссинхронию определяли как отношение длительности диастолы к продолжительности сердечного цикла. Снижение этого показателя <40% свидетельствует о наличии диссинхронии. [102].

При поступлении в стационар средний возраст пациентов составил 53,7±1,52 года: женщин — 5 (21%, средний возраст — 56±3,5 года); мужчин — 32 (79%, средний возраст — 53,1+1,7 года). Всем пациентам проводилась ресинхронизирующая терапия. В зависимости от способа СРТ пациенты были разделены на 2 группы: 1) больные с тяжелой ХСН (n=16), прооперированные методом сочетанного применения эпикардиальной бивентрикулярной стимуляции сердца и одномоментной коррекции атриовентрикулярной недостаточности; 2) больные с тяжелой ХСН (n=23), прооперированные методом эндокардиальной бивентрикулярной стимуляции сердца через коронарный синус. В зависимости от эффекта СРТ в каждой группе выделяли подгруппы: 1) с положительным откликом на СРТ, 2) с отсутствием эффекта СРТ. Критерием эффективности СРТ являлось уменьшение КСО на 10% и более от его исходного значения [56].

Пациенты обеих групп получали оптимальное медикаментозное лечение: бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, петлевые диуретики, антагонисты альдостерона, сердечные гликозиды. В связи с наличием жизнеугрожающих нарушений ритма в анамнезе, по данным холтеровского мониторирования, и повышенным риском внезапной сердечной смерти пяти пациентам 1-й группы и семи пациентам 2-й группы были имплантированы бивентрикулярные ЭКС с функцией дефибриллятора.

Длительность комплекса QRS оценивалась по электрокардиограмме во втором стандартном отведении.

Результаты. Эпикардиальная бивентрикулярная ЭС достоверно уменьшала продолжительность интервала QRS у пациентов с сочетанным способом КРТ с 176,2±4,3 мс до 143,4±5,1 мс (р<0,05) к шестому месяцу наблюдения. Этот эффект сохранялся к концу года — длительность QRS данной группы пациентов составила 135,7±4,2 мс (р<0,05).

Эндокардиальная бивентрикулярная ЭС также достоверно уменьшала продолжительность интервала QRS в течение всего срока наблюдения у пациентов 2-й группы, сокращая длительность QRS с 168,6±4,8 мс до 148,3±6,2 мс (р<0,05) к шестому месяцу наблюдения и до 149,3±5,5 мс (р<0,05) — к концу годичного срока наблюдения.

Межгрупповое сравнение артефиционного интервала QRS не выявило достоверных отличий между двумя группами наблюдения, хотя к концу года в группе эпикардиальной стимуляции наблюдалась тенденция к уменьшению продолжительности комплекса QRS, что можно объяснить особенностями анатомического строения коронарного синуса и трудностями проведения левожелудочкового электрода в дистальные отделы боковой вены ЛЖ.

В 1-й группе пациентов наблюдалось недостоверное уменьшение пресистолической аортальной задержки в течение 12 месяцев наблюдения с 175,2±7 до 166±6,2 мс. Во 2-й группе пресистолическая аортальная задержка достоверно уменьшилась с 173,4±4,7 до 154,6±6,6 мс (р<0,05). Межжелудочковая задержка достоверно уменьшилась в два раза в обеих группах уже к 6-му месяцу наблюдения и сохранялась до 12 месяцев после проведения СРТ. Так, в 1-й группе она уменьшилась с 74,9±4,3 до 34,5±3,7 мс к 6-му месяцу наблюдения и к 12-му месяцу наблюдения составила 34,1±4,7 мс (р<0,05), во 2-й группе данный показатель уменьшился с 70,2±3,5 до 38,6±3,6 мс к 6-му месяцу наблюдения и составил 40,5±5,3 мс к 12-му месяцу наблюдения (р<0,05). Также отмечалось достоверное увеличение длительности диастолы в обеих группах наблюдения, что свидетельствует об адекватной бивентрикулярной электростимуляции (табл.1, 2).

Уменьшение электрической диссинхронии, вызванной бивентрикулярной электростимуляцией, приводило к изменениям показателей меж- и внутрижелудочкового проведения, измеренных с помощью ЭхоКГ с одновременным ЭКГ-мониторированием. Показатели механической диссинхронии сердца уменьшались у пациентов обеих групп, независимо от способа ЭС (табл.3,4).

В 1-й группе пациентов наблюдалось достоверное уменьшение показателей диссинхронии, определяемых с помощью тканевой допплерографии в режиме синхронизированного изображения. Так, максимальная базальная задержка достоверно уменьшилась, но лишь к 6-му месяцу наблюдения с 141±15,2 до 94,8±8,3 мс (р<0,05), индекс диссинхронии достоверно уменьшился с 70,4±3,6 до 55,3±4,8 мс к 12-му месяцу наблюдения (р<0,05).

Напротив, показатели механической диссинхронии, измеренные с помощью тканевой допплерографии в режиме отслеживания ткани (tissue trecking), достоверно уменьшались к 6-му месяцу наблюдения и продолжали достоверно уменьшаться к 12-му месяцу наблюдения во всех 12 сегментах ЛЖ (табл.3).

Показатели деформации миокарда у пациентов 1-й группы недостоверно изменялись в трех проекциях.

Во 2-й группе пациентов уменьшение показателей диссинхронии в режиме синхронизированного изображения было недостоверным. Также недостоверно уменьшалась внутрижелудочковая задержка в режиме отслеживания ткани, а в 2-х сегментах она даже увеличивалась по сравнению с аналогичным показателем до начала бивентрикулярной стимуляции. Отмечалось лишь достоверное изменение деформации миокарда в двух проекциях (табл.4).

Анализ динамики механической диссинхронии в обеих группах свидетельствует, что количество показателей, достоверно уменьшающихся к концу годичного наблюдения, наблюдалось в большем количестве в группе эпикардиальной стимуляции по сравнению с группой эндокардиальной бивентрикулярной стимуляции. Возможно, это связано с теми же причинами, которые не позволяют уменьшить электрическую диссинхронию, — с трудностями проведения левожелудочкового электрода в дистальные отделы боковой стенки ЛЖ.

Анализ показателей механической диссинхронии до и после имплантации бивентрикулярного ЭКС у «респондеров» выявил достоверное ее уменьшение в режиме отслеживания ткани в 10 сегментах ЛЖ (табл.5). Также у «респондеров» достоверно уменьшалась пресистолическая аортальная задержка с 172,3±3,8 до 159,8±5 мс (р<0,05) к 6-му месяцу наблюдения. Межжелудочковая задержка также достоверно уменьшилась у «респондеров» к 6-му месяцу наблюдения — с 72,4±3,3 до 34,9±2,3 мс и к 12-му месяцу — до 34,1±3,2. Показатель деформации достоверно увеличился в одной проекции.

Анализ показателей механической диссинхронии в группе «нереспондеров» не выявил каких-либо достоверных изменений (табл.5) за исключением достоверного уменьшения межжелудочковой задержки с 75,3±5,3 до 44,1±10,1 к 6-му месяцу наблюдения и до 43,1±10,5 мс к 12-му месяцу наблюдения (р<0,05), а также увеличения длительности диастолы с 0,43±0,01 до 0,45±0,01 в течение всего периода наблюдения (р<0,05).

До начала бивентрикулярной стимуляции «респондеры» и «нереспондеры» отличались по нескольким показателям механической диссинхронии, а также деформации. Так, пациенты с отсутствием положительного ответа на лечение исходно имели достоверно менее выраженную диссинхронию: индекс базальной задержки составил 48,9±9,3 мс по сравнению с «респондерами» (66,5±4,5 мс (р<0,05)), дисперсия внутрижелудочкового сокращения составила 150,7±15,9 мс по сравнению с аналогичным показателем у «респондеров» (179,5±7,4 мс), индекс диссинхронии 54±6,2 мс по сравнению с 65,5±2,6 мс у «респондеров». Показатели деформации миокарда исходно у «нереспондеров» также были достоверно ниже — 4,5±0,8% по сравнению с 6,3±0,5% у «респондеров» в 4-камерной позиции и 4,8±0,6% по сравнению с 6,6±0,5% у «респондеров» в двухкамерной проекции.

В заключение следует отметить, что СРТ в настоящее время рассматривается как одна из основных стратегий лечения больных с рефрактерной ХСН. Существующие критерии отбора кандидатов, базирующиеся на ЭКГ, недостаточно хорошо выявляют пациентов, отвечавших на СРТ, поэтому ЭхоКГ-оценка диссинхронии должна быть включена в алгоритм обследования таких больных. Несмотря на то, что недавно завершившееся многоцентровое исследование PROSPECT, сравнивая различные ЭхоКГ-параметры диссинхронии, не выявило высокой чувствительности и специфичности какого-либо одного из них, при их совместном использовании как на этапе отбора больных, так и при наблюдении за эффективностью СРТ они играют ведущую роль. Исследования, выполненные в кардиологических клиниках с успешным опытом работы с СРТ, базируются на критериях ЭхоКГ-оценки механической диссинхронии, используя сочетания как минимум трех из них. Среди различных ЭхоКГ-методов технология ТМД обладает более высокой предсказательной ценностью для хорошего ответа на СРТ. Новые ЭхоКГ-технологии, такие как трехмерная ЭхоКГ в реальном времени, тканевая синхронизация в трехмерном режиме и технология двумерной деформации, в настоящее время активно изучаются, имеют хорошие прогностические результаты и могут быть также рекомендованы для использования при отборе пациентов на СРТ.

Выводы:

1. Эпикардиальная бивентрикулярная электрокардиостимуляция в сочетании с хирургической коррекцией атриовентрикулярной недостаточности, а также эндокардиальная бивентрикулярная стимуляция достоверно уменьшают электрическую и межжелудочковую диссинхронию в течение 12 месяцев наблюдения. Достоверного уменьшения пресистолической аортальной задержки не наблюдается.

2. Эпикардиальная бивентрикулярная электрокардиостимуляция в сочетании с хирургической коррекцией атриовентрикулярной недостаточности достоверно уменьшает механическую диссинхронию всех сегментов миокарда в режиме отслеживания ткани, что объясняется более оптимальной имплантацией левожелудочкового электрода.

3. У пациентов с положительным и отрицательным ответом на лечение происходит достоверное уменьшение длительности комплекса QRS, межжелудочковой диссинхронии миокарда в течение 12 месяцев наблюдения, однако, пациенты с положительным откликом на лечение исходно характеризуются достоверно более выраженной механической диссинхронией миокарда.

ЛИТЕРАТУРА

1. Герцен М.А. Хроническая сердечная недостаточность: эпидемиологические аспекты. М.А. Герцен, И.Д. Козлов // Медицина. — 2004. — №4. — С.107−109.

2. Алехин М.Н. Тканевой допплер в клинической эхокардиографии. — М., 2005. — 112с.

3. Никитин Н.П., Клиланд Дж.Ф. применение тканевой миокардиальной допплерографии в кардиологии // Кардиология. — 2002. — Т.42. — №3. — С.66−79.

4. Thom T., Haase N., Rosamond W. et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2006 Update. A Report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. — 2006. — P.85−151.

5. Tendera M. Epidemiology, treatment, and guidelines for the treatment of heart failure inEurope// Eur. Heart J. — 2005. — Vol. 7 (Suppl. J.). — P.5−9.

6. Heart Rhythm Society, 2006. — www.hrsonline.org.

7. NHLBI. Morbidity and Mortality: 2000 Chartbook on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases.Geneva: World Health Organization, 1996.

8. Shenkman H.J., McKinnon J.E., Khandelwal A.K. et al. Determinants of QRS Prolongation in a Generalized Heart Failure Population: Findings from the Conquest Study [Abstract 2993] // Circulation. — 2000. — Vol.102 (18 Suppl.II).

9. Pitzalis M.V., Iacoviello M., Romito R. et al. Cardiac resynchronization therapy tailored by echocardiographic evaluation of ventricular asynchrony // J Am Coll Cardiol. — 2002. — Vol.40. — P.1615—1622.

10. Schuster P., Faerestrand S. Techniques for Identification of Left Ventricular Asynchrony for Cardiac Resynchronization Therapy in Heart Failure // Indian Pacing and Electrophysiology Journal. — 2005. — Vol.5(3). — P.175−185.

11. Wiggers C.J. The muscular reactions of the mammalian ventricles to artificial surface stimuli // Am J Physiol. — 1925. — Vol.73. — P.346−378.

12. Grines C.L., Bashore T.M., Boudoulas H. et al., Functional Abnormalities in Isolated Left Bundle Branch Block; The Effect of Interventricular Asynchrony // Circulation. — 1989. — Vol.79. — P.845−853.

13. Galizio N.O., Pesce R., Valero E. et al. Which patients with congestive ytart failure may benefit from biventricular pacing? — 2003. — Vol.26, №1, Pt.2. — Р.158−161.

14. Xiao H.B, Lee C.H., Gibson D.G. Effect of left bundle branch block on diastolic function in dilated cardiomyopathy // Br. Heart. J. — 1991. — Vol.66. — P.443−447.

15. Gerber T.C., Nishimura R.A., Hayes D.L. et al., Left ventricular and biventricular pacing in Congestive Heart Failure // Mayo Clin Proc. — 2001. — Vol.76. — P.803−812.

16. Verbeek X.A.A.M., Vernooy K., Peschar M. et al., Quantification of interventricular asynchrony during LBBB and ventricular pacing // Am J Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2002. — Vol.283. — Р.1370—1378.

17. Havranek E.P., Masoudi F.A., Westfall K.A. et al. Spectrum of heart failure in older patients: Results from the National Heart Failure Project // Am Heart J. — 2002. — Vol.143. — P.412−417.

18. Schoeller R., Andresen D., Buttner P. et al. First-or second-degree atrioventricular block as a risk factor in idiopathic dilated cardiomyopathy // Am J Cardiol. — 1993. — Vol.71. — P.720−726.

19. Aaronson K., Schwartz J.S., Chen T. et al. Development and prospective validation of a clinical index to predict survival in ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation // Circulation. — 1997. — Vol.95. — P.2660—2667.

20. Farwell D., Patel N.R., Hall A. et al. How many people with heart failure are appropriate for biventricular resynchronization? // Eur Heart. J. — 2000. — Vol.21. — P1246—1250.

21. Donal E., Leclercq C., De Place C., Crocq C., Solnon A., Cohen-Solal A., Mabo P., Daubert J.C. Concordance between mechanical and electrical dyssynchrony in heart failure patients: a function of the underlying cardiomyopathy? // J Cardiovasc Electrophysiol. — 2007. — Sep.18(10). — P.1022—1027.

22. Cazeau S., Ritter P., Bakdach S., Lazarus A.,LimousinM., Henao L., Mundler O., Daubert J.C., Mugica J. Four chamber pacing In dilated cardiomyopathy // Pacing Clin. Electrophysiol. — 1994. — Vol.17. — P.1974—1979.

23. McAlister F.A., Ezekowitz J.A., Wiebe N. et al. Systematic review: cardiac resynchronization in patients with symptomatic heart failure // Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol.141. — Р.381−390.

24. McAlister F.A., Ezekowitz J.A., Wiebe N. et al. Systematic review: cardiac resynchronization in patients with symptomatic heart failure // Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol.141. — Р.381−390.

25. Epstein A.E., DiMarco J.P., Ellenbogen, K.A. et al. ACC/AHA/HRS 2008 Guidelines for Device-Based Therapy of Cardiac Rhythm Abnormalities: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices): developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery and Society of Thoracic Surgeons // Circulation. — 2008. — Vol.117. — P.350.

26. Reuter S., Garrigue S., Bordachar P. et al. Intermediate-term results of biventricular pacing in heart failure: Correlation between clinical and hemodynamic data // PACE. — 2000. — Vol.23. — P.1713—1717.

27. Winter S., Nesser H.J. Echocardiography for cardiac resynchronization. — 2007.

28. Gras D., Mabo P., Tang T. et al. Multisite pacing as a supplemental treatment of congestive heart failure: preliminary results of the Medtronic Inc. InSync Study PACE. — 1998. — Vol.21. — P.2249—2255.

29. Cazeau S., Leclercq C., Lavergne T. et al. Multisite Stimulation in Cardiomyopathies (MUSTIC) Study Investigators: Effects of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol.344. — P.873−880.

30. Haywood G. Biventricular pacing in heart failure: update on results from clinical trials // Curr. Control. Trials Cardiovasc. Med. — 2001. — Vol.2. — P.292−297.

31. Abraham W.T., Fisher W.G., Smith A.L. et al. for the MIRACLE Study Group. Cardiac Resynchronization in Chronic Heart Failure // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol.346. — P.1845—1853.

32. Bristow M.R., Saxon L.A., Boehmer J. et al. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol.350. — Р.2140—2150.

33. Carson P., Anand I., O’Connor C. et al. Mode of death in advanced heart failure: the Comparison of Medical, Pacing, and Defibrillation Therapies in Heart Failure (COMPANION) trial // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — Vol.46, №12. — Р.2329 −2334.

34. Cleland J.G.F., Daubert J.C., Erdmann E. et al. The CARE-HF study (Cardiac Resynchronisation in Heart Failure study): rationale, design and end-points // Eur. J. Heart Fail. 2001. — Vol.3. — Р.481−489.

35. Cleland J.G.F., Daubert J.C., Erdmann E. et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol.352. — Р.1539—1549.

36. Cleland J.G.F., Daubert J.C., Erdmann E. et al. Long-term effects of cardiac resynchronization therapy on mortality in heart failure [the CАrdiac RЕsynchronization-Heart Failure (CARE-HF) trial extension phase] // Eur. Heart J. — 2006. — Vol.27. — Р.1928—1932.

37. Lane R.E., Chow A.W., Chin D., Mayet J. Selection and optimisation of biventricular pacing: the role of echocardiography // Heart. — 2004. — Vol.90 (Suppl.6). — P.10−16.

38. Saxon L.A., Kumar K.N., De Marco T. Heart failure and cardiac resynchronization therapies: US experience in the year 2000. Ann Noninvas Electrocardiol. — 2000. — Vol.5. — P.188−194.

39. Saxon L.A., De Marco T., Schafer J., Chatterjee K., Kumar U.N., Foster E. Effects of Long-Term Biventricular Stimulation for Resynchronization on Echocardiographic Measures of Remodeling // Circulation. — 2002. — Vol.105. — P.1304—1310.

40. Sogaard P., Hassager C. Tissue Doppler imaging  as a guide to resynchronization therapy in patients with congestive heart failure// Curr Opin Cardiol. 2004 Sep;19(5):447−51.

41. Bax J.J., Molhoek S.G., van Erven L., Voogd P.J., Somer S., Boersma E., Steendijk P., Schalij M.J., Van der Wall E.E. Usefulness of myocardial tissue Doppler echocardiography to evaluate left ventricular dyssynchrony before and after biventricular pacing in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Am J Cardiol. — 2003. — Jan 1.91(1). — P.94−97.

42. Yu С.M., Chau E., Sanderson J.E., Fan K., Tang M.O., Fung W.H., Lin H., Kong S.L., Lam Y.M., Hill M.R., Lau C.P. Tissue Doppler Echocardiographic Evidence of Reverse Remodeling and Improved Synchronicity by Simultaneously Delaying Regional Contraction After Biventricular Pacing Therapy in Heart Failure // Circulation. — 2002. — Vol.105. — P.438.

43. Kass D.A. Ventricular resynchronization: pathophysiology and identification of responders // Rev Cardiovasc Med. — 2003. — Vol.4 (Suppl.2). — Р.3−13.

44. Yu С.M., Bax J.J., Monaghan M., Nihoyannopoulos P. Echocardiographic evaluation of cardiac dyssynchrony for predicting a favorable response to cardiac resynchronisation therapy // Heart. — 2004. — Vol.90 (Suppl.VIP). — P.17−22.

45. Bax J.J., Bleeker G.B., Marwick T.H. et al. Left ventricular dyssynchrony predicts response and prognosis after cardiac resynchronization therapy // J Am Coll Cardiol. — 2004. — Vol.44. — P.1834—1840.

46. Sogaard P., Egeblad H., Kim W.Y. et al. Tissue Doppler imaging predicts improved systolic performance and reversed left ventricular remodeling during long-term cardiac resynchronization therapy // J Am Coll Cardiol. — 2002. — Vol.40. — P.723−730.

47. Yu C.M., Fung J.W., Zhang Q., Chan C.K., Chan Y.S., Lin H., Kum L.C., Kong S.L., Zhang Y., Sanderson J.E. Tissue Doppler imaging is superior to strain rate imaging and postsystolic shortening on the prediction of reverse remodeling in both ischemic and nonaschemic heart failure after cardiac resynchronization therapy // Circulation. — 2004. — Vol.110. — P.66−73.

48. Bleeker G.B., Schalij M.J., Molhoek S.G. et al. Frequency of ventricular dyssynchrony in patients with heart failure and narrow QRS complex // Am J Cardiol. — 2005. — Vol.95. — Р.140−142.

49. Cazeau S., Daubert J.C., Tavazzi L. et al. Responders to cardiac resynchronization therapy with narrow or intermediate QRS complex identified by simple echocardiographic indices of dyssynchrony: The DESIRE study // Eur J Heard Failure. — 2008. — Vol.10. — Р.273−280.

50. Marwick T.H. Hype and Hope in the use of echocardiography for selection for cardiac resynchronization therapy. — 2008. — Vol.20. — Р.2573—2576.

51. Beshai J.F., Grimm R., Nagueh S.F. et al. Cardiac-resynchronization therapy in heart failure with narrow QRS complex // N Engl J Med. — 2007. — Vol.357. — Р.2461—2471.

52. Chung E.S., Leon A.R., Tavazzi L., Sun J.P., Nyhoyannopoulos P., Merlino J., Abraham W.T., Ghio S., Leclercq C., Bax J.J., Yu C.M., Gorcsan J III, St. John S.M., De Sutter J., Murillo J. Results of the predictors of response to CRT (PROSPECT) trial // Circulation. — 2008. — Vol.117. — Р.2608—2616.

53. Vardas P., Auricchio A., Blanc J. et al. Guidliens for cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. — 2007. — Vol.28. — P.2256—2295.

54. MiyazakiC., Powell B.D., Bruce C.J., Espinosa R.E., Redfield M.M., Miller F.A., Hayes D.L., Cha Y. -M. and J.K. Oh Comparison of Echocardiographic Dyssynchrony Assessment by Tissue Velocity and Strain Imaging in Subjects With or Without Systolic Dysfunction and With or Without Left Bundle-Branch Block // Circulation. — May 20. — 2008. — Vol.117(20). — Р.2617—2625.

55. Turner M.S., Bleasdale R.A., Vinereanu D. et al. Electrical and mechanical components of dyssynchrony in heart failure patients with normal QRS duration and left bundle-branch block: Impact of left and biventricular pacing // Circulation. — 2004. — Vol.109. — Р.2544—2549.

56. Yu C.M., Bleeker G.B., Fyng W.H., Lin H. et al. Left ventricular reserve remodeling, but not clinical improvement predict long-term survival after cardiac resynchronization therapy // Circulation. — 2005. — Vol.112. — P.1580—1586.

 

ХИМИОПРОФИЛАКТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ЛИЦ

А.П. Астровко1, Е.М. Скрягина1, А.В. Богомазова1, А.Е. Скрягин2

1РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии, Минск;

2Белорусский государственный медицинский университет, Минск

В статье приводятся сведения о заболеваемости ВИЧ-ассоциированным туберкулезом в Республике Беларусь,   его распространенности по регионам республики. Описаны результаты клинических исследований, показавших, что наиболее неблагоприятной в прогностическом плане является группа больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, у которых ВИЧ-инфекция выявлена на фоне активного туберкулезного процесса. Разработаны показания и противопоказания к химиопрофилактике туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц.

Ключевые слова: туберкулез, ВИЧ-инфекция, профилактика, эпиднадзор.

Нарастание эпидемий ВИЧ-инфекции и туберкулеза увеличивает потребность в эпиднадзоре для более точного уяснения тенденций развития этих эпидемий и для разработки соответствующей стратегии борьбы с ними. Эпиднадзор за ВИЧ-инфекцией среди больных туберкулезом становится особенно важным, так как эпидемия ВИЧ-инфекции продолжает обострять проблему туберкулеза, и необходимы новые срочные меры для контроля за сочетанными инфекциями.

Эпиднадзор представляет собой «систему сбора информации, необходимой для защиты, разработки, планирования и оценки функционирования общественного здравоохранения». Общими целями системы эпиднадзора являются сбор, анализ и дальнейшее распространение точных сведений об эпидемиологической ситуации. Эпиднадзор должен способствовать лучшему пониманию проблемы и обеспечивать надежную, своевременную и экономически эффективную информацию о рекомендуемых действиях.

Данные эпиднадзора необходимы для своевременного выявления и лечения туберкулезной инфекции у ВИЧ-инфицированных лиц, а также для проведения своевременных профилактических мероприятий у данной категории пациентов. Поэтому ВИЧ-инфицированные лица представляют собой целевую группу для проведения химиопрофилактического лечения.

Целью работы явилось проведение анализа распространенности и клинического течения ВИЧ-ассоциированного туберкулеза в Республике Беларусь и разработка показаний и противопоказаний для химиопрофилактики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц.

Для получения своевременной и достоверной информации по ВИЧ-ассоциированному туберкулезу в республике была разработана система эпиднадзора, разработанная в ГУ «РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии», включающая следующие компоненты: учетную документацию, государственную статистическую отчетную форму, ежеквартальную ведомственную отчетную форму и Государственный регистр «Туберкулез».

В Республике Беларусь отмечается достоверный рост заболеваемости ВИЧ-ассоциированным туберкулезом. Мониторинг этого заболевания в республике за последние 8 лет позволил установить, что в 2002г. было выявлено 35 случаев сочетанной инфекции, в 2003 — 45, в 2004 — 77, в 2005 — 139, в 2006 — 182, в 2007 — 190, в 2008 — 245 и в 2009 — 265 случаев соответственно (рис.1). Кумулятивное число случаев сочетанной инфекции составило на 1.01.2010г. 1243 человека. В 2009г. выявлено в 7,5 раза больше больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, чем в 2002г.

Если для заболеваемости ТБ и ВИЧ в республике с 2002 по 2009гг. характерна линейная зависимость (с тенденцией снижения по туберкулезу и роста по ВИЧ-инфекции), то заболеваемость ВИЧ-ТБ нарастает по экспоненте (рис.1).

Таким образом, распространенность ВИЧ-ассоциированного туберкулеза по состоянию на 1.10.2010г. составила 3,6 случая на 100 тыс. населения или 2,7% от распространенности туберкулезной инфекции (134,8 случая на 100 тыс. населения). Сравнивая с 2009г., можно отметить нарастание распространенности ВИЧ-ассоциированного туберкулеза (на 20%), что коррелирует с ростом выявляемости сочетанных инфекций. Наибольший уровень распространенности установлен в Гомельской области — 12,8 случая на 100 тыс. населения в 2008г. и 13,4 случая на 100 тыс. населения в 2009г., наименьший — в г. Минске, Брестской и Могилевской областях (соответственно 0,8, 1,0 и 1,5 случая на 100 тыс. населения в 2008г. и 1,6, 0,8 и 0,9 случая на 100 тыс. населения в 2009г.)

Для изучения особенностей клинического течения ВИЧ-ассоциированного туберкулеза исследуемые пациенты были разделены на 3 группы. В 1-ю вошли пациенты, у которых туберкулез присоединился на фоне установленной ВИЧ-инфекции (ВИЧ/ТБ, 79 человек, 63,7%), во 2-ю — лица, у которых ВИЧ-инфекция выявлена на фоне активного туберкулезного процесса (ТБ/ВИЧ, 19 человек, 15,3%), и в 3-ю группу — пациенты, у которых ВИЧ-инфекция и туберкулез были установлены одновременно (26 человек, 21,1%).

При проведении анализа выявлено достоверное преобладание в 1-й группе (ВИЧ/ТБ) лиц, употребляющих наркотики (p<0,001) и имеющих в анамнезе пребывание в ИТУ (p<0,05). Вместе с тем, данная особенность достоверно не отразилась на ухудшении клинических проявлений туберкулезного процесса и его исходов (по показателю летальности).

Установлено, что наиболее неблагоприятной в прогностическом плане является 2-я группа (ТБ/ВИЧ), летальность наблюдаемых лиц в которой составила 57,9% и была достоверно выше, чем в других анализируемых группах (p<0,05).

При сравнении контингентов больных туберкулезом по признаку летальности во время проведения когортного анализа в 2008 и 2009гг. (6,7% и 6,1% соответственно) оказалось, что среди ВИЧ-ассоциированного туберкулеза этот показатель значительно выше (в 3-й группе — в 4 раза, в 1-й — в 6,5 раза и во 2-й — в 9,5 раза).

Столь неблагоприятные исходы течения туберкулезной инфекции среди ВИЧ-инфицированных лиц диктуют необходимость разработки профилактических мероприятий по туберкулезу среди данного контингента.

По рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, всем ВИЧ-инфицированным необходимо предлагать химиопрофилактику (ХП) изониазидом.

Для определения эффективности ХП было проведено проспективное исследование по типу случай-контроль.

В исследование вошли 2 группы ВИЧ-инфицированных: в одной проводилась ХП изониазидом 2 раза в неделю в течение 6 месяцев в дозе 300 мг/сут. (26 человек), в другой (контрольной, 34 человека) — нет. Срок наблюдения за группами составил 1 год.

В основной группе лица из контактов составили 73,1% (26,9% — с МЛУ-ТБ), в контрольной группе лица из контактов составили 47,1% (14,7% — с МЛУ-ТБ). Лица, не вошедшие в число контактных по туберкулезу, имели положительную реакцию Манту.

Как видно из таблицы, на фоне проводимого химиопрофилактического лечения изониазидом отмечено значительное снижение числа заболевших туберкулезом ВИЧ-инфицированных лиц в основной группе — как по общему числу заболевших активным туберкулезом (p<0,05), так и среди контактных лиц (p<0,01).

Вместе с тем, из очагов туберкулезной инфекции с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя, уровень заболеваемости остался высоким как в основной, так и в контрольной группах, достоверных различий между ними не выявлено.

Таким образом, проведение химиопрофилактики изониазидом не показано ВИЧ-инфицированным лицам, находившимся в контакте с множественно лекарственно-устойчивым туберкулезом.

Химиопрофилактика проводится путем приема изониазида в суточной дозе 5мг/кг веса (не более 300мг в сутки) ежедневно в течение 6 месяцев. Альтернативная схема — прием изониазида 2 раза в неделю в течение 6 месяцев под непосредственным контролем медработников. Оценка эффективности химиопрофилактики проводится на регулярной основе (ежемесячно) с обязательным контролем перерывов в лечении, приверженности, побочных явлений, отказов от лечения, завершенности курса лечения.

На основании проведенных исследований авторами сформулированы основные показания и противопоказания для проведения ХП у ВИЧ-инфицированных лиц.

Показания: — установленная латентная туберкулезная инфекция; — тесный контакт с пациентом, больным активной формой туберкулеза, даже при отрицательных диагностических тестах на латентную туберкулезную инфекцию; — наличие остаточных поствоспалительных и/или посттуберкулезных изменений на рентгенограммах; — выраженная иммуносупрессия в стадии преСПИД и СПИД (СД<200 кл/мкл).

Противопоказания: — контакт с пациентом, больным множественно лекарственно-устойчивым туберкулезом; — активный туберкулез; — беременность и период лактации; — злоупотребление алкоголем; — активные заболевания печени; — лечение туберкулеза в последние 2 года.

Выводы:

1. В Республике Беларусь отмечается достоверный рост заболеваемости ВИЧ-ассоциированным туберкулезом. Распространенность ВИЧ-ассоциированного туберкулеза по состоянию на 1.10.2010г. составила 3,6 случая на 100 тыс. населения или 2,7% от распространенности туберкулезной инфекции (134,8 случая на 100 тыс. населения).

2. Установлено, что наиболее неблагоприятной в прогностическом плане является группа больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, у которых ВИЧ-инфекция выявлена на фоне активного туберкулезного процесса. Показатель летальности в группе составил 57,9% и был достоверно выше, чем в других анализируемых группах (p<0,05), и в 9,5 раза выше, чем в когортах больных туберкулезом 2008 и 2009гг.

3. Разработаны показания и противопоказания к химиопрофилактике туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц. Проведение химиопрофилактики изониазидом не показано ВИЧ-инфицированным лицам с доказанным контактом с множественно лекарственно-устойчивым туберкулезом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Getahun H. et al. HIV infection associated tuberculosis: the epidemiology and the response. Clinical Infectious Diseases, 2010, 50: S.201−207; doi: 10. 1086/651492.

2. Granich R. et al. Prevention of tuberculosis in people living with HIV. Clinical Infectious Diseases, 2010, 50: S.215−222; doi: 10. 1086/651494.

3. WHO. Global tuberculosis control: a short update to the 2010 Report. December 2009.Geneva,Switzerland, World Health Organization, 2010.

4. WHO. TB/HIV: a clinical manual. Geneva, Switzerland, World Health Organization, 2004 (WHO/HTM/TB/2004.329)

5. Особенности клинического течения и лечение ВИЧ-ассоциированного туберкулеза легких / П.С. Кривонос, Г.С. Авдеев, Г.Л. Гуревич, Е.М. Скрягина, Н.С. Морозкина // Пульмонология и фтизиатрия. — Минск, 2003. — С.294−305.

 

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С

САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ II ТИПА. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ «НИКА»

( НолИпрел форте А Как терапия первого выбора у пациентов с сАхарным диабетом

 2 типа и артериальной гипертензией)

Т.А. Нечесова1, А.П. Шепелькевич2, Т.В. Горбат1

1Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск;

2Белорусский государственный медицинский университет, Минск

В статье представлены данные проспективного, открытого исследования лечения 445 пациентов с сахарным диабетом II типа и артериальной гипертензией. Показано, что назначение Нолипрела форте А® пациентам данной группы позволяет добиться снижения артериального давления у 73% больных. Доказано нефропротективное действие Нолипрела форте А® и его положительное влияние на сосуды. Высокая эффективность препарата сочетается с хорошей переносимостью и высокой приверженностью лечению.

Ключевые слова: сахарный диабет, артериальная гипертензия, целевые уровни артериального давления, антигипертензивная терапия.

Сочетание артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета 2 типа (СД-2) является основной причиной преждевременной инвалидности и смертности пациентов от сердечно-сосудистых осложнений [1,13].

В исследовании MRFIT было доказано, что при СД-2 риск развития сердечно-сосудистых осложнений выше, чем в обычной популяции, в 2−3 раза, а при сочетании АГ с СД этот риск возрастает еще в 2−3 раза [12]. Основными причинами инвалидизации и смертности являются инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность. Эпидемиологические исследования показали, что в дебюте СД-2 примерно у 50% больных уже имеются макро- и микрососудистые осложнения [7]. Недавно полученные данные свидетельствуют, что структурные изменения в резистентных артериях, известные как ремоделирование сосудов, больше выражены у пациентов, одновременно имеющих СД и АГ, по сравнению с теми, кто имеет только одно из данных заболеваний [11]. Это позволяет предположить синергизм факторов риска при повреждающем действии на сосудистую стенку [10]. Наличие структурных изменений в микроциркуляции, по мнению ряда авторов, является наиболее мощным предвестником развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов СД и АГ [10,11]. Данные авторы, используя множественный регрессионный анализ Кокса, показали, что структура резистивных сосудов и пульсовое давление были единственными предикторами ССО даже тогда, когда в модель включали все традиционные факторы риска [11].

Известно, что интенсивная антигипертензивная терапия с достижением целевого уровня АД ниже 130/80 мм рт.ст. является главнейшей задачей в лечении пациентов с СД-II [15,16]. Однако в реальной клинической практике коррекция АД у пациентов с СД крайне неудовлетворительная [5,15].

На современном этапе ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), сартаны и антагонисты кальция являются препаратами выбора для гипотензивной терапии у пациентов с СД. Эти лекарственные средства в данной клинической ситуации обладают рядом преимуществ: влияют на функцию эндотелия и снижение инсулинорезистентности, производят нефропротекторные и вазопротекторные эффекты, не оказывают отрицательного влияния на пуриновый и липидный обмены [6,14].

В самом крупном исследовании популяции пациентов с СД-2 — ADVANCE — было доказано, что комбинация периндоприла и индапамида позволяет снизить риск смерти, коронарных и почечных осложнений [8]. Некоторые авторы считают, что данный эффект связан с влиянием на структуру резистивных артерий препарата Нолипрел форте А® [11].

После публикаций результатов исследования ADVANCE эксперты Европейского общества артериальной гипертензии внесли дополнения к рекомендациям по лечению АГ, считая целесообразным назначать комбинацию периндоприла и индапамида всем пациентам СД-II с АГ [16].

В связи с вышеизложенным мы спланировали исследование, целью которого было изучить антигипертензивную эффективность и переносимость фиксированной комбинации Нолипрела форте А® у пациентов с СД-2 и АГ в повседневной врачебной практике.

Материал и методы. Для достижения цели программы «НИКА» были разработаны протоколы исследования, индивидуальные регистрационные карты и формы письменного согласия пациентов. Последние включались в программу после подписания информационного согласия.

Исследование было проспективным, несравнительным, открытым, с подбором дозы препарата. В программе приняли участие 34 врача-кардиолога и 22 врача-эндокринолога г.Минска. Каждый врач включал в исследование 15 пациентов, которые соответствовали следующим критериям: наличие СД-2, АГ с исходным уровнем АД≥130/80 мм рт.ст. и информированное согласие пациента на исследование.

Критериями исключения из исследования являлись: возраст младше 18 лет, сопутствующая почечная или печеночная недостаточность, известная гиперчувствительность к ингибиторам АПФ или индапамиду, нелеченная сердечная недостаточность, репродуктивный возраст у женщин, планирующих беременность. Программа исследования включала две фазы: 1) скрининг пациентов в течение 30 дней, 2) активная гипотензивная терапия с достижением целевого уровня АД<130/80 мм рт.ст. в течение 6 месяцев от первого визита. Были сформированы две группы наблюдения: I — пациенты СД-2 и АГ, которые ранее не получали антигипертензивную терапию; II — пациенты, у которых не достигался целевой уровень АД во время предшествующей терапии. Врач по своему усмотрению переводил пациента на Нолипрел форте А® или добавлял данный препарат в комбинацию (которая не включала диуретики и/или ИАПФ или антагонисты к рецепторам ангиотензина-II). Доза Нолипрела форте А® титровалась в зависимости от уровня АД. При необходимости, начиная со второго визита (через 1 месяц), доза препарата могла быть увеличена до 2 таблеток Нолипрела форте А® 1 раз в сутки в один прием.

Во время скринирующей фазы и через 6 месяцев лечения проводилась оценка кардиоваскулярных факторов риска, электрокардиограммы, определялся липидный состав крови, уровень гликемии натощак и гликированного гемоглобина, креатинина, калия крови. В анализах мочи определяли протеинурию, а при ее отсутствии — микроальбуминурию (МАУ). Показатели последней не только свидетельствуют о раннем поражении почек, но и отражают состояние микроциркуляции в целом [2]. Для оценки эластичности сосудов записывалась скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) на каротидно-радиальном расстоянии методом импендасной плетизмографии. Во время всех визитов измерялись уровень АД в положении сидя и стоя (для выявления ортостатической гипотензии) и частота сердечных сокращений (ЧСС), а также оценивались эффективность и переносимость лечения.

При завершении программы исследования оценивались следующие показатели: 1) процент пациентов, достигших целевого уровня АД (<130/80 мм рт.ст.); 2) процент пациентов, достигших целевого уровня АД при различных схема лечения; 3) динамика САД, ДАД и ПД в течение всего срока наблюдения; 4) изменения показателей СРПВ и МАУ под влиянием терапии; 5) процент пациентов с побочными эффектами лечения, из-за которых препарат был отменен; 6) эффективность и переносимость проведенного лечения, по мнению врачей и пациентов.

Статистическая обработка данных проводилась в программах «Biostat 2007». Данные представлены в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего при нормальном распределении признака и медианы (Ме, 1-й квартиль; 3-й квартиль) при распределении признака, отличающегося от нормального. Использовались параметрические и непараметрические методы. Сравнение двух зависимых выборок оценивалось по парному критерию Стьюдента и тесту совпадающих пар Уилкоксона. Выраженность качественного признака определялась по доле лиц с этим признаком (критерий c2). Различия считались достоверными при p<0,05.

Результаты и обсуждение. В исследование были включены 473 пациента, из которых 445 прошли все 4 визита (приверженность составила 94%).

Статистическая обработка проведена на выборке из 473 человек — 215 (45%) мужчин и 258 (55%) женщин в возрасте 57,9±0,43 года. Характеристика пациентов представлена в табл.1. АГ I ст. была у 43%, АГ II ст. — у 44%, АГ III ст. — у 13% пациентов. Длительность диабета более 15 лет была у 5% обследуемых; от 10 до 15 лет — у 8%; от 5 до 10 лет — у 27%; 60% пациентов знали о наличие СД в течение 5 лет. Показатели кардиоваскулярного риска представлены в табл.2.

Следует отметить, что нарушения липидного обмена были выявлены у 83% пациентов, МАУ — у 36%, протеинурия — у 14% обследуемых.

На момент включения в исследование 68% пациентов принимали антигипертензивное лечение, однако только у 8% из них уровень АД был ниже 130/80 мм рт.ст.; 32% пациентов антигипертензивную терапию ранее не принимали.

Исходный уровень систолического АД (САД) в положении сидя составил 157,3±0,78 ммрт.ст., диастолического — 93,9±0,41 ммрт.ст., пульсового — 63,4±0,64 ммрт.ст. Число сердечных сокращений (ЧСС) было 75,9±0,41 уд./мин.

Эффективность лечения. Через 1 месяц лечения САД пациентов в среднем снизилось на 18,0±0,59 мм рт.ст., через три месяца — на 23,1±0,72 мм рт.ст., а через шесть месяцев — на 27,4±0,73 мм рт.ст. Достоверное снижение САД с 157,3±0,78 мм рт.ст. до 129,3±0,45 мм рт.ст. отмечено через 6 месяцев лечения (рис.1). Целевой уровень САД достигнут у 73% пациентов (рис.2).

Достоверное снижение диастолического АД (ДАД) с 93,9±0,41 ммрт.ст. до 80,9±0,31 ммрт.ст. также было достигнуто через 6 месяцев лечения (рис.1). Уровень ДАД<80 ммрт.ст. был зафиксирован у 70% пациентов (рис.2).

К моменту завершения программы положительная динамика зарегистрирована по пульсовому давлению, которое достоверно (p<0,0001) снизилось с 64,3±0,64 до 48,3±0,37 ммрт.ст. (рис.1).

На рисунке видно, что от визита к визиту отмечалось постепенное и достоверное снижение САД, ДАД и ПД, что свидетельствует о хорошей гипотензивной эффективности Нолипрела форте А®. Максимальный эффект по достижению целевого уровня САД и ДАД был достигнут в группе пациентов, которые получали комбинированную терапию Нолипрелом форте А® с другими гипотензивными препаратами, и в группе, где доза Нолипрела форте А® была увеличена до двух таблеток в сутки. Однако следует отметить, что у пациентов которые получали только одну таблетку Нолипрела форте А® в сутки, целевой уровень САД был достигнут в 76% и ДАД — в 72% случаев (рис.3).

Полученные данные подтверждают высокую эффективность изучаемого препарата у пациентов с СД-II. Ранее белорусскими исследователями был доказан хороший гипотензивный эффект Нолипрела форте А® у пациентов с АГ I-II ст. с факторами риска [4].

В ходе исследования было доказано, что гипотензивный эффект Нолипрела форте А® сочетается с положительным влиянием препарата на сосуды и функцию почек. Скорость распространения пульсовой волны достоверно (Z=2,87, p=0,004) снизилась с 10,8 м/с до 9,5 м/с.

У 212 пациентов в исходном состоянии и через 6 месяцев лечения был определен уровень МАУ, которая является интегральным маркером поражения микроциркуляторного русла и отражает кардиоренальные взаимоотношения при АГ и СД-2 [2,3]. У 38% пациентов уровень МАУ в исходном состоянии был повышен. В процессе лечения у 68% данных пациентов показатель МАУ снизился до нормальных значений.

Динамика метаболических показателей. Наше исследование показало метаболическую нейтральность Нолипрела форте А®. Уровень гликемии натощак снизился с 7,65±0,09 ммоль/л до 6,12±0,05 ммоль/л (p=0,0001), общего холестерина — с 6,02±0,06 ммоль/л до 5,29±0,04 ммоль/л, триглицеридов — с 2,19±0,05 ммоль/л до 1,83±0,03 ммоль/л (p=0,0001), липопротеидов низкой плотности — с 3,46±0,06 ммоль/л до 3,02±0,1 ммоль/л. Уровень липопротеидов высокой плотности повысился с 1,34±0,03 ммоль/л до 1,44±0,03 ммоль/л (p=0,0001). Следует отметить, что только 11% пациентов получали липидоснижающую терапию.

Переносимость лечения у пациентов с СД 2 типа. В целом отказались продолжить лечение 19 пациентов (4%): 1,3% — по финансовым причинам; 0,6% — в связи с нормализацией АД и хорошим самочувствием; 0,4% — в связи с отменой препарата после консультаций другими врачами; 1,7% — в связи с появлением побочных явлений. Аллергическая реакция была выявлена у 1,3%, тошнота — у 0,2%, кашель — 0,2% пациентов. Врачи оценили переносимость проводимого лечения как хорошую и очень хорошую у 98% пациентов. В свою очередь, 99% пациентов оценили свою переносимость как хорошую и очень хорошую.

Заключение. Особенностью программы «НИКА» явилась оценка возможности эффективной антигипертензивной терапии в реальной клинической практике врачей-кардиологов и эндокринологов. Наблюдение и лечение пациентов с СД-2 с не контролируемой на предшествующем лечении АГ в соответствии с рекомендациями ЕОК/ЕОАГ (2007г.) позволило добиться снижения АД в среднем на 28/13 мм рт.ст. У 73% пациентов был достигнут целевой уровень САД, у 70% — ДАД и у 76% — ПД. Высокая эффективность лечения сочеталась с хорошей переносимостью и высокой приверженностью — 94% пациентов прошли все 4 визита. Кроме того, эффективность терапии проявилась не только хорошим гипотензивным эффектом Нолипрела форте А®, но и способностью препарата оказывать положительные сосудистые и нефропротективные эффекты.

Полученные результаты позволяют рекомендовать использовать Нолипрел форте А® у всех пациентов с СД 2 типа.

Список врачей-участников программы:

З.В. Артюх, Л.А. Бабич, О.А. Барбук, Е.С. Бельская, И.К. Билодид, Д.И. Богданович, Е.В. Большова, В.П. Бородько, В.В. Бузо, И.И. Бурко, А.А. Вавилова, Н.К. Варавва, В.В. Гончарова, Н.А. Дорошевич, З.В. Заборовская, Т.А. Зайцева, И.О. Зыкова, А.Г. Казак, И.В. Качар, Ж.М. Кириленко, М.Л. Корсак, Л.П. Кошель, Е.И. Кузьменкова, В.В. Кузьмич, И.В. Лазарева, Е.Н. Левашкевич, Т.А. Леонова, И.Е. Лушникова, М.Г. Малышкина, Н.В. Манкевич, Т.В. Нечаева, Н.П. Олиферко, Г.В. Петрович, Л.И. Плащинская, Н.Я. Полевкова, Л.В. Попова, Г.И. Прищепова, Н.В. Радчикова, С.М. Рачок, Е.Г. Реунова, Е.М. Ровдо, Н.И. Романова, А.С. Рудой, А.И. Русинович, С.В. Самоходкина, Н.Л. Сентюрова, Л.В. Сильванович, С.П. Соловей, Ж.Г. Сосиновская, Е.В. Спижарная, С.В. Суворова, И.П. Товпик, Н.В. Феоктистова, О.Л. Шамардина, И.И. Шолохова, Е.В. Юреня.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. / М: МИА, 2006. — 344с.

2. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В., Сагинова Е.А. Микроальбуминурия — интегральный маркер кардиоренальных взаимоотношений при артериальной гипертензии // www. Consilium-medicum com.

3. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек // Тер. Архив. — 2004. — №6. — С.39−46.

4. Нечесова Т.А., Митьковская Н.П., Лачимова Т.И., Лоллини В.А., Статкевич Ф.М., Долгошей Т.С., Жданов А.А. Лечение артериальной гипертензии в амбулаторной практике фиксированной низкодозовой комбинацией (Исследование НОТА: Нолипрел как терапия первого выбора при артериальной гипертензии) // Лечебное дело. — 2008. — №1(1). — С.12−16.

5. Павлова О.С., Нечесова Т.А., Ливенцева М.М., Коробко И.Ю. и др. Врачебная практика лечения больных артериальной гипертензией в Республике Беларусь // Лечебное дело. — 2008. — №3(3). — С.23−27.

6. Ткачева О.Н., Барабашкина А.В., Новикова И.М., Рунихина Н.К. Изучение эффектов комбинации рамиприла и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом II типа // Кардиология. — 2009. — №5. — С.40−47.

7. Шишкова В.Н., Мамедов М.Н. Антигипергликемические препараты в первичной профилактике сахарного диабета // Врач. — 2007. — №5. — С.20−23.

8. ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type II diabetes mellitus (ADVANCE trial) // Lancet, 2007. — Vol.370. — P.828−840.

9. Nechesova T., Lollini V., Mitkovskaya N., Dolgoshei T., Stanevich F. Antihypertensive efficacy and safety of first-line low-dose combination perindopril/indapamide (Noliprel) in daily medical practice / European Meeting on Hypertension. -Milan. — 2007. — Vol.25. — 372 р.

10. Rizzoni D., Ported E., Boari GEM et all. Prognostic significance of small artery structure in hypertension // Circulation. — 2003. — Vol.108. — P.2230—2235.

11. Safare M. Macro- and Microcirculation in Hypertension //London: Lippincott Williams and Wilkins. — 2005. — 151p.

12. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J. D., Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. — 1993. — Vol.16. — P.434−444.

13. Stumvol M. Goldstein B., Van Haeften T. Type II diabetes: principles of pathogenesis and therapy // Lancet. — 2005. — Vol.365. — P.1333—1346.

14.UKProspective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complication in type II diabetes: UKPDS 38 // BMJ. — 1998. — Vol.317(7160). — P.703−713.

15. Mancia G, Grassi G, Kieldsen S. Manual of Hypertension of the European Society of Hypertension / Informa Health Care. — 2008. — 385 p.

16. 2007 Guidelines for the Management of arterial hypertension, task force of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology // J Hypertension. — 2007. — Vol.25. — №6. — P.1105—1187.

 

 

ДИГИДРОПИРИДИНОВЫЕ АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ — НОВЫЙ РЕЗЕРВ СНИЖЕНИЯ РИСКА ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Ю.Н. Сиренко

Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско АМН Украины, Киев

В статье приводятся данные об особенностях  фармакокинетики и  фармакодинамики  лерканидипина,  данные экспериментальных и клинических работ по изучению его влияния на мозговой кровоток,  результаты сравнительного ретроспективного исследования по изучению влияния ряда современных дигидропиридиновых антагонистов кальция общую смертность пациентов с артериальной гипертензией. Было обнаружено, что показатель общей смертности (суммарно за 4 года) в группах нифедипина, амлодипина и фелодипина был на 75% выше, чем в группе лерканидипина (Леркамена®).

Ключевые слова: дигидропиридиновые антагонисты кальция, лерканидипин (Леркамен®), артериальная гипертензия, рандомизированные проспективные исследования, выживаемость.

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения как в Украине, так и во всем мире [1,2]. Это обусловлено большой распространенностью и высоким риском осложнений — ишемической болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной и почечной недостаточности. При этом артериальное давление (АД) является модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, принципиально определяющим величину сердечно-сосудистой смертности. В настоящее время выделяют 5 классов препаратов первой линии терапии АГ: диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Все они снижают повышенное АД посредством воздействия на различные механизмы. Современный подход определяет основную цель антигипертензивной терапии не только как стабильную нормализацию уровня АД, но и как предотвращение серьезных осложнений: инсульта, инфаркта миокарда и связанной с ними смерти [1,2,16]. Выбор лечения АГ базируется на предыдущем опыте применения препарата у конкретного пациента, профиле сердечно-сосудистого риска, наличии поражений органов-мишеней, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний почек и сахарного диабета (СД). Как правило, у одного пациента имеется несколько факторов риска, поэтому терапию АГ следует проводить дифференцированно, с учетом сопутствующей патологии.

В настоящее время для достижения целевого АД используют две терапевтические стратегии — монотерапию и комбинированное лечение. Проспективные исследования убедительно показывают, что в подавляющем большинстве случаев невозможно достичь целевых значений АД с помощью монотерапии, так как ни один класс препаратов не в состоянии контролировать все патогенетические механизмы повышения АД: активность симпатической нервной системы, ренинангиотензинальдостероновой системы, объемзависимые и многие другие механизмы.

Сегодня целесообразность использования комбинации антигипертензивных препаратов становится неоспоримой, особенно при лечении пациентов высокого риска [22]. Это пациенты, страдающие СД, для которых целевые значения АД составляют менее 130/80 мм рт.ст., а при наличии микроальбуминурии — 125/75 мм рт.ст.

В сентябре 2009г. в городе Барселона состоялся ежегодный конгресс Европейского общества кардиологов, на котором в рамках научной программы обсуждались вопросы рациональной терапии АГ. На этом конгрессе говорилось о том, что: — рациональная комбинация препаратов более эффективна, чем повышение дозы одного лекарственного средства; — комбинированная терапия значимо повышает эффективность лечения, предупреждает развитие толерантности и способствует большей приверженности больных к лечению.

Наиболее эффективные комбинации гипотензивных препаратов, исходя из современной базы исследований (ACCOMPLISH, ADVANCE, HYVET, ASCOT, ONTARGET), это ингибиторы ангиотензиновых рецепторов (иАПФ) + антагонисты кальциевых каналов (АКК), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА)+АКК, иАПФ + тиазидный диуретик, АРА + тиазидный диуретик.

Преимущество комбинированной терапии заключается в том, что одновременное использование препаратов двух различных фармакологических групп не только более активно снижает АД, но и обеспечивает воздействие на различные патогенетические механизмы гипертензии. Это позволяет более эффективно предупреждать поражение органов-мишеней, а также уменьшить количество побочных эффектов [8,24].

Среди современных комбинаций антигипертензивных препаратов особое внимание привлекает сочетание антагонистов кальция (АКК) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Именно эта комбинация, по данным двух крупных международных исследований ASCOTT [41] и ACCOMPLISH [20], позволяет дополнительно снизить риск основных сердечно-сосудистых осложнений.

Так, в декабре 2004г. появились первые результаты самого крупного в Европе исследования ASCOT (19341 больной с АГ), в котором сравнивались 2 вида комбинированной терапии: бета-блокатор+диуретик и дигидропиридин новый АКК+иАПФ по их способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения (в первую очередь инфаркты и инсульты). В группе терапии, основанной на амлодипине, частота инсульта была ниже на 23%, общая частота сердечно-сосудистых событий и вмешательств — на 16%, а общая смертность — на 11%. Частота нефатального ИМ снизилась недостоверно (на 10%). В то же время в группе терапии, основанной на атенололе, частота возникновения новых случаев СД была достоверно выше (на 30%).

Преимущество антигипертензивной терапии с помощью комбинации иАПФ с АКК, в сравнении с комбинацией иАПФ с тиазидным диуретиком, в снижении риска сердечно-сосудистых событий и смерти от них у пациентов с АГ высокого риска показано также в исследовании ACCOMPLISH [20]. Сравнивались, в частности, комбинация иАПФ беназеприла с блокатором кальциевых каналов амлодипином и комбинация иАПФ с гидрохлортиазидом у 12600 больных гипертензией с высоким риском (старше 60 лет, САД>160 ммрт.ст. и поражение органов-мишеней: у 60% больных был СД, у 46% — ИБС, у 13% — инсульт в анамнезе). Комбинация иАПФ/АКК обеспечила снижение риска смерти, инфаркта или инсульта на 20% по сравнению с комбинацией иАПФ/диуретик при одинаковом снижении уровня АД. Ученые расценили результаты ACCOMPLISH как неопровержимые доказательства для стартовой терапии комбинацией иАПФ/АКК, бросающие вызов современным рекомендациям (JNC VII), основанным на использовании диуретиков.

Еще в одном исследовании, FACET (сравнение влияния фозиноприла, амлодипина и их комбинации на частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных с СД-II), наименьшее число сердечно-сосудистых осложнений (3,7%) наблюдалось в группе пациентов, находившихся на комбинированной терапии АКК дигидропиридинового ряда и иАПФ [31,37].

Необходимо отметить, что кроме повышения эффективности антигипертензивной терапии использование комбинации иАПФ с АКК значительно снижает частоту побочных эффектов каждого из препаратов. Такой частый побочный эффект дигидропиридиновых АКК, как периферические отеки, при присоединении к лечению иАПФ возникает гораздо реже, при этом значительно уменьшается его выраженность. Применение АКК позволяет снизить частоту сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения иАПФ.

Результаты этих исследований нашли отражение в Европейских клинических рекомендациях по лечению АГ [1]. Особое внимание уделено лечению АГ у отдельных категорий лиц. Так, отмечено, что при лечении АГ у больных с высоким риском развития СД (отягощенный семейный анамнез по СД, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе) рекомендуется использовать препараты с благоприятным метаболическим профилем (например, пролонгированные АКК, иАПФ или АРА).

АКК используются для лечения АГ более 20 лет. Их клиническая эффективность показана практически у всех категорий больных АГ [10,17, 39 ].

В основе антигипертензивного действия АКК лежит механизм неконкурентной блокады медленных кальциевых каналов в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, в результате чего происходит стойкое снижение тонуса крупных артерий и артериол, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, системного систолического и диастолического АД. Снижая постнагрузку и уменьшая перегрузку кардиомиоцитов ионами кальция, АКК оказывают кардиопротективный эффект. АКК уменьшают гипертрофию левого желудочка (ЛЖ), улучшают его диастолическую функцию, особенно у пациентов с АГ и ИБС. Важным аспектом органопротективного действия АКК является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов (снижается жесткость сосудистой стенки, улучшается эндотелийзависимая вазодилатация за счет увеличения продукции NO) [36,45].

В соответствии с современными данными, дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия являются высокоэффективными препаратами для предотвращения инсульта.

Так, итальянские ученые выполнили метаанализ, состоявший из 13 крупных исследований 103793 больных с АГ. Оказалось, что риск инсульта в группе антагонистов кальция, а именно производных дигидропиридина, был достоверно ниже, чем при приеме других препаратов, независимо от степени снижения АД [5].

В исследовании PREVENT [42] при помощи ультразвука продемонстрировано влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза сонных артерий. Оказалось, что амлодипин достоверно снижает прогрессирование атеросклероза (p<0,001) у больных с исходным атеросклеротическим поражением сонных артерий (более 70%). Возможно, антиатерогенное действие антагонистов кальция связано с их антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, со снижением депонирования эфиров холестерина в сосудистой стенке [30]. Результатом этого стало снижение на 31% риска основных сердечно-сосудистых осложнений при применении АКК.

Особое место занимают исследования, посвященные оценке отдаленной эффективности антагонистов кальция у пациентов с АГ пожилого возраста, например SYSTEur [43]. Это исследование доказало способность антагонистов кальция дигидропиридинового ряда предупреждать развитие различных сердечно-сосудистых осложнений (в том числе инсультов) у пожилых пациентов. Результаты SYSTEur нашли отражение в современных рекомендациях по лечению АГ.

Таким образом, в настоящее время АКК дигидропиридинового ряда, благодаря своей метаболической нейтральности, антиишемическим и органопротективным свойствам, рассматриваются как один из самых эффективных классов антигипертензивных средств в профилактике инсультов при АГ.

Наиболее часто в клинической практике используются препараты 3-го поколения — амлодипин, лерканидипин и лацидипин.

В последнее время в литературе широко обсуждается вопрос о новой форме амлодипина — L-амлодипине. Согласно некоторым данным, левовращающий изомер амлодипина вызывает меньше побочных реакций. В научных публикациях описываются результаты многоцентрового исследования SESA (2002), проведенного в Индии, когда после переключения 314 больных АГ с периферическими отеками на фоне приема обычного амлодипина в дозе 10 мг/сут. на терапию L-амлодипином в дозе 5 мг/сут. отеки исчезли у 310 пациентов (98,75%) при сохранении антигипертензивного эффекта [33]. На данный момент это единственное относительно крупное исследование, в котором проводился анализ снижения АД и уменьшения побочных эффектов. К сожалению, пока отсутствует доказательная база сопоставимой эффективности классического рацемата амлодипина и L-амлодипина в плане профилактики риска развития осложнений, хотя давно известно, что целью лечения пациента с АГ является не только снижение уровня АД. В процессе лечения мы должны предотвратить развитие поражений органов, сердечно-сосудистых осложнений и смерти. За последние годы проведено много работ, продемонстрировавших ряд дополнительных эффектов АКК, которые и стали основанием для пересмотра взглядов на роль дигидропиридинов в лечении пациентов с АГ. Несмотря на то, что исследование SESA было опубликовано еще в 2002г., в рекомендациях по лечению АГ, которые с тех пор пересматривались трижды, эти данные в отношении L-амлодипина не нашли своего отражения.

Амлодипин, который применяется в лечении АГ, уже более 20 лет является рацемической смесью L- и R-изомеров. В основе терапевтического действия данного препарата лежит способность блокировать медленные каналы L-типа в гладкомышечных клетках сосудов. Этот эффект реализуется за счет L-изомера. Как известно, все побочные реакции амлодипина связаны именно со способностью L­изомера вызывать периферическую артериолярную вазодилатацию. Функция R-изомера состоит в умеренной стимуляции синтеза NO эндотелиальными клетками. Известно, что при атеросклерозе нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими защитное действие (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландин — PGI), и факторами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин-1, тромбоксан-А2, супероксиданион). Основная защитная роль NO опосредована через вазодилатацию, антипролиферативное, антиапоптотическое и антитромботическое действие [13,19,25-27]. Снижение или отсутствие эндогенной продукции NO при эндотелиальной дисфункции считают одной из ключевых причин развития атеросклеротических и ишемических изменений, прежде всего в коронарном русле, следствием которых становятся проявления различных вариантов течения ИБС [12,14,15,23]. Таким образом, именно благодаря наличию двух изомеров возможны все те терапевтические свойства амлодипина, которые в настоящее время вывели этот препарат на лидирующие позиции в лечении АГ и профилактике сердечно-сосудистых катастроф. Препарат, лишенный R-изомера, не будет обладать аналогичными рацемату органопротективными свойствами и оказывать антиатерогенное воздействие. Поэтому нельзя не только говорить о преимуществах данного препарата, но и вряд ли можно с уверенностью назначать левовращающий амлодипин в тех клинических ситуациях, когда применять АКК дигидропиридинового ряда советуют Европейские рекомендации по лечению АГ.

Наряду с кардиопротективным эффектом антагонисты кальция способны проявлять и нефропротективное действие у пациентов с АГ. Присущий последнему поколению дигидропиридиновых АКК нефропротективный эффект осуществляется за счет устранения вазоконстрикции почечных сосудов, повышения почечного кровотока, увеличения скорости клубочковой фильтрации и подавления пролиферации мезангиальных клеток. Наиболее выражены нефропротективные свойства у препарата 3-го поколения лерканидипина.

В исследовании DIAL [11], которое изучало влияние лерканидипина (по сравнению с рамиприлом) на уровень экскреции альбумина у гипертензивных пациентов с СД, оценивались эффективность и безопасность лерканидипина по сравнению с рамиприлом в отношении скорости экскреции альбумина у пациентов с СД и умеренной АГ. В результате были сделаны следующие выводы: — лечение лерканидипином не ухудшает протеинурию у пациентов с микроальбуминурией, СД-II и АГ; — и лерканидипин, и рамиприл вызывают значительное снижение альбуминурии; — и лерканидипин, и рамиприл вызывают значительное снижение систолического и диастолического АД; — пациенты хорошо переносят лечение как лерканидипином, так и рамиприлом; — лерканидипин вместе с ингибиторами АПФ может использоваться для лечения пациентов, которые требуют комбинированной терапии для достижения целевых уровней АД [40].

Необходимо отметить, что способность других дигидропиридиновых производных снижать альбуминурию наравне с иАПФ в настоящее время не доказана.

К интересным результатам привело исследование ZAFRA [32], во время которого лерканидипин назначался 175 пациентам с хроническим заболеванием почек (клиренс креатинина <70 мл/мин). У них не было достигнуто целевое АД 130/85 мм рт.ст., несмотря на прием иАПФ или АРА. Добавление к терапии лерканидипина обеспечило существенное снижение АД у 89,2% пациентов, а в 58,1% случаев удалось достичь его целевого значения. Хотя изменений плазменной концентрации креатинина не было выявлено, отмечалось достоверное увеличение его клиренса — с 41,8±16,0 до 45,8±18,0 мл/мин (р=0,019), а также снижение концентрации холестерина в плазме с 221±46 до 211±35 мг/дл (р=0,001). При этом частота побочных эффектов была крайне низка (1,48%), ни у одного пациента не отмечалось отеков.

M. Sabbatini с соавт. показали, что, в отличие от большинства АКК, лерканидипин расширяет не только приводящие, но и отводящие артериолы [34] и тем самым предупреждает повреждение клубочков и собирательных трубочек при спонтанной АГ [34].

Таким образом, лерканидипин доказал наличие определенных нефропротективных свойств.

Лерканидипин, как и другие АКК дигидропиридинового ряда, обратимо связывается с кальциевыми каналами L-типа гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к вазодилатации и снижению АД. Препарат вызывает вазодилатацию без существенного повышения ЧСС. Являясь препаратом третьего поколения, отличается от других АКК уникальной структурой и фармакокинетикой [38]. Обладая высоким мембранным коэффициентом распределения, лерканидипин депонируется внутри двойного липидного слоя мембран гладкомышечных клеток сосудов. Здесь он оказывает медленное и пролонгированное действие на кальциевые каналы [18].

Именно эти фармакокинетические и фармакодинамические особенности лерканидипина связывают с подтвержденным в международных исследованиях [7] минимальным количеством побочных эффектов в классе АКК.

Проведен ряд экспериментальных и клинических работ по изучению влияния лерканидипина на показатели мозгового кровотока [3,4]. Результаты этих исследований позволяют говорить о наличии у препарата дополнительных нейропротективных свойств, не зависящих от снижения АД.

В литературе имеются данные, подтверждающие антиатеросклеротическую эффективность лерканидипина как при повышенном, так и при нормальном АД. Это свойство авторы объясняют наличием активного R-изомера, который способен потенцировать продукцию NO и оказывать антиоксидантный эффект [26,35]. Препарат, лишенный R-изомеров, не может противодействовать агрессивному развитию атеросклероза и развитию ишемической болезни сердца.

Лерканидипин также способен уменьшать явления апоптоза за счет снижения синтеза матриксной металлопротеиназы [21].

Благодаря особой фармакокинетике и, возможно, более выраженным нейропротективным свойствам лерканидипин (Леркамен®) продемонстрировал значительные преимущества перед другими современными дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Так, в ноябре 2008г. в Австралии были доложены результаты сравнительного ретроспективного исследования по изучению влияния ряда современных дигидропиридиновых АКК на показатель общей смертности пациентов с АГ. Анализировались амлодипин, фелодипин, нифедипин и лерканидипин [28]. Исследование было проведено на базе статистических отчетов крупнейшей страховой компании Австралии Medicare. Проанализированы пациенты, которые с 2003 по 2006 гг. включительно получали один из четырех вышеназванных АКК как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения АГ. В публикации имеется ссылка на то, что данные базируются на отчетах, включающих одну десятую населения Австралии, имеющего гражданство этой страны. Было обнаружено, что показатель общей смертности (суммарно за 4 года) в группах нифедипина, амлодипина и фелодипина был на 75% выше, чем в группе Леркамена®. Различия показателей смертности на протяжении всего периода исследования представлены на рис.1. Интересно, что отказ от лечения в группах амлодипина, фелодипина и различных пролонгированных нифедипинов был на 88% выше, чем в группе Леркамена®.

Безусловно, данные, полученные в анализах такого типа, обладают менее сильными доказательными свойствами, чем результаты рандомизированных проспективных исследований. Тем не менее, на основании таких данных можно определить направление для будущих исследований.

Таким образом, дигидропиридиновые АКК длительного действия — высокоэффективные антигипертензивные средства с выраженными нейропротекторными свойствами — способны эффективно предотвращать возникновение инсультов. Данные последних международных исследований свидетельствуют в пользу целесообразности применения комбинации дигидропиридиновых АКК и иАПФ в качестве стартовой терапии АГ. АКК в сочетании с иАПФ продемонстрировали максимальную эффективность в плане снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений. При ретроспективном анализе лерканидипин (Леркамен®) продемонстрировал более выраженное снижение числа летальных исходов у пациентов с АГ по сравнению с другими дигидропиридиновыми АКК.

ЛИТЕРАТУРА

1. Посібник до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії. Четверте видання, виправлене і доповнене. Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування аретріальної гіпертензії, 2008. — 80 с.

2. Кузнецова С.М. Клинические аспекты применения антагониста кальция третьего поколения — лерканидипина // Мистецтво лікування. — 2007. — №1. — №37. — С.86−89.

3. Визир В.А. Березин А.Е. влияние лерканидипина на мозговую гемодинамику больных с артериальной гипертензией, ассоциированной со стенотическим поражением сонных артерий // Кровообіг та гемостаз. — 2007. — №4. — С.46−51.

4. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertension. — 2007. — №25. — Р.1105—1187.

5. Angeli F. et al. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension: a meta-analysis of 13 studies with 103,793 subjects // Am J Hypertens. — 2004. — Vol.17(9). — P.817−22.

6. Barrios V., Escobar C., M. dela Figuera, J. Honorato, J.L. Llisterri, J. Segura, and A Calderón High doses of lercanidipine are better tolerated than other dihydropyridines in hypertensive patients with metabolic syndrome: results from the TOLERANCE study Int. // J Clin Pract. — 2008. — May 1; 62(5). — P.723−728.

7. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: INSIGHT // Lancet. — 2000. — Vol.356. — P.366−372.

8. Cafiero M., Giasi M. Long-term (12-month) treatment with Iercanidipine in patients with mild to moderate hypertension // Cardiavasc Pharmacol. — 1997. — Vol.29 (Suppl.2). — P.45−49.

9. Conlin P.R., Williams O.H. Use of calcium channel blockers in hypertension. Eds. R.W. Schrier, J.D. Baxter, V.J. Dzau, et al. Advances in Internal Medicine. St,Louis,MO// Mosby-Year Bonk Inc. — 1998. — Vol.43. — P.533−662.

10. Dalla Vestra M et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive Type II diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina) // Diabetes Nutr Metab. — 2004. — Vol.17(5). — P.259−266.

11. Freedman J.E., Ting B., Hankin B. et al. Impaired platelet production of nitric oxide in patients with unstable angina // Circulation. — 1998. — Vol.98. — P.1481—1486.

12. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. — 1980. — Vol.288. — P.373−376.

13. Griendling K., Alexander R. Oxidative stress and cardiovascular desease // Circulation. — 1997. — Vol.96. — P.3264—3265.

14. Harrison D. Endothelial function and oxidant stress // Clin Cardiol. — 1997. — Vol.20(II). — P.11−17.

15. Hansson L., Lindholm L., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study // Lancet. — 1999. — Vol.354. — P.1751—1756.

16. Hansson L., Hedner T., Lund-Johansen P. et al. Randomized trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study // Lancet. — 2000. — Vol.356. — P.359−365.

17. Herbette L.G., Vecchiarelli M., Sartani A. et al. Lercanidipine: short plasma half-life, long duration of action and high cholesterol tolerance. Updated molecular model to rationalize its pharmacokinetic properties // Blood Press. — 1998. — Vol.7(Suppl.2). — P.10−17.

18. Hinderliter A.L., Caughey M. Assessing endothelial function as a risk factor for cardiovascular disease // Curr. Atheroscler. Rep. — 2003. — Vol.5, №6. — P.506−513.

19. Kjekdsen S.E., Jamerson K.A., Bakris G.L. et. al. Predictors of blood pressure response to intensified and fixed combination treatment of hypertension: the ACCOMPLISH study // Blood Press. — 2008. — Vol.17(1). — P.7−17.

20. Martinez M.L., Lopes L.F., Coelho E.B., Nobre F., Rocha J.B., Gerlach R.F., Tanus-Santos J.E. Lercanidipine reduces matrix metalloproteinase-9 activity in patients with hypertension // J Cardiovasc Pharmacol. — 2006. — Vol.47(1). — P.117−122.

21. Messerli F.H. Clinician’s Manual on Combination Therapy and Hypertension, 2003.

22. Minamino T., Kitakaze M., Sato H. et al. Plasma levels of nitrite/nitrate and platelet cGMP levels are decreased in patients with atrial fibrillation // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 1997. — Vol.17. — P.3191—3195.

23. Neal B., McMahon S., Chapman N. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’Collaboration. Effects of ACE-inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials // Lancet. — 2000. — Vol.356(9246). — P.1955—1964.

24.NiopasI., Diffusions A.C., Nikolaidis N. Relative bioavailability of two isosorbide dinitrate sublingual tablet formulations administered as single doses in healthy subjects // Int J Clin Pharmacol Ther. — 2001. — Vol.39(5). — P.224−228.

25. Noris M., Ruggenenti P., Todeschini M. et al. Increased nitric oxide formation in recurrent thrombotic microangiopathies: a possible mediator of microvascular injury // Am J Kidney Dis. — 1996. — Vol.27. — P.790−796.

26. O’Donnell V.B., Freeman B.A. Interactions between nitric oxide and lipid oxidation pathways: implications for vascular disease // Circ Res. — 2001. — Vol.88. — P.12−21.

27. Ortiz M., Calcino G. Inferred Mortality Differences between Dihydropyridine Antihypertensive // Hypertension. — 2009. — Vol.53. — P.1116.

28. Pepine C.J., Handberg-Thurmond E., Marks R.G. et al. Rationale and design of the International Verapamil СR/Trandolapril Study (INVEST) // JACC. — 1998. — Vol.32. — P.1228—1237.

29. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators // Circulation. — 2000. — Vol.102(13). — P.1503—1510.

30. Robert M., Califf M.D., Cristopher B., Granger M.D. Hypertension and Diabetes and the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial (FASET) // Diabetes Care. — 1998. — Vol.21(4). — P.655−665.

31. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F., et al. Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study // Ren Fail. — 2005. — 27(1). — P.73−80.

32. SESA Study group. Safety and efficacy of S-amlodipine // JAMA Ind. — 2003. — Vol.289. — P.87−92.

33. Sabbatini M., Leonardi A., Testa R. et al. Effect of calcium antagonists on glomerular arterioles in spontaneously hypertensive rats // Hypertension. — 2000. — Vol.35. — P.775−966.

34. Soma M.R., Natalі M., Donetti E., Baettа R., Farina P., Leonardi A., Comparato L., Barberi A.L., Catapano. Effect of lercanidipine and its ®-enantiomer on atherosclerotic lesions induced in hypercholesterolemic rabbits // Br J Pharmacol. — 1998. — Vol.125. — P.1471—1476.

35. Schiffrin B., Pu Q., Park J.B. Effect of amlodipine compared to atenolol on small arteries of previously untreated essential hypertensive patients // Am. J. Hypertens. — 2002. — Vol.15(2 Pt.1). — P.105−110.

36. Tatti P., Pahor M., Byington R.P., Guarisco R. et al. Outcome result of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial in patient with Hypertension and NIDDM // Diabets Care. — 1998. — Vol.21(4). — P.597−603.

37. Testa R., Leonardi A., Tajana A. et al. Lercanidipine (Rec 15/2375): a novel 1,4-dihydropyridiiie calcium antagonist for hypertension // Cardiavasc Drug Rev. — 1999. — Vol.15. — P.187−219.

38. Wu S.C., Liu S.P., Chiang H.T., Lin S.L. Prospective end randomized study of the antihypertensive effect and tolerability of three antihypertensive agents, losartan, amlodipine, and lisinopril, in hypertensive patient. // Heart Vessels dysfunction: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trials // Circulation. — 2004. — Vol.109(2). — P.11.

39. Weidmann P. et al.: Therapeutic efficacy of different antihypertensive drugs in human diabetic nephropathy: an updated meta-analysis // Nephrol Dial Transplant. — 1995. — Vol.10 (suppl.9). — P.39−45.

40. What’s what / a guide to acronyms for cardiovascular trails 7th editionASCOT- P.45.

41. What’s what / a guide to acronyms for cardiovascular trails 7th edition PREVENT. — P.446.

42. What’s what / a guide to acronyms for cardiovascular trails 7th edition SYST-Eur. — P.548.

43. Zanchetti A. Evaluating the benefits of an antihypertensive agent using trials based on event and organ damage the Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacidipine (SHELL) trial and European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) // J Hypertens. — 1995. — Vol.13 (suppl.4). — P.35−39.

 

ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ С ВКЛЮЧЕНИЕМ ПРЕПАРАТОВ ПЕРИНДОПРИЛ-МИК® И СЕЛЕНОБЕЛ® НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ, ЭЛАСТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СОСУДОВ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

В.М. Пырочкин, Ю.С. Володько

Гродненский государственный медицинский университет

Целью работы явилось изучение  функционального состояния эндотелия, эластических свойств сосудов, уровня содержания общих нитритов и селена в плазме крови у пациентов со стабильной стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипертензией в пожилом возрасте на фоне комплексной терапии, включающей Периндоприл-МИК® и Селенобел®. Установлено, что комплексная терапия  этих пациентов с применением лекарственного препарата Периндоприл-МИК® в средней суточной дозе 6 мг и Селенобела® в суточной дозе 0,4 мг вызывает улучшение функционального состояния эндотелия и эластических свойств сосудов,  увеличивает уровень общих нитритов плазмы крови.

Ключевые слова: стабильная стенокардия напряжения,  артериальная гипертензия,  пожилой  возраст, Периндоприл-МИК®, Селенобел®, эндотелий, эластические свойства сосудов,  селен, нитриты.

Одна из популярных ныне гипотез старения основана на положении о накоплении клеточных повреждений, вызванных воздействием свободных радикалов, что косвенно подтверждается угасанием активности антиоксидантной системы организма с возрастом. Как показали клинико-экспериментальные исследования, проведенные за последние 10 лет в этой области, коррекция прооксидантных нарушений в антиоксидантной системе при атеросклерозе, различных формах ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии значительно улучшает клиническое течение ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, уменьшает прогрессирование атеросклероза. Основной группой препаратов, способной противостоять оксидативному стрессу, являются антиоксидантные средства, инактивирующие свободные радикалы и препятствующие их образованию, участвующие в восстановлении антиоксидантов [1,2,8].

Одним из наиболее важных антиоксидантных микроэлементов является селен, дефицит которого зачастую приводит к патологическим состояниям в организме человека, включая преждевременное старение. Результаты литературных данных свидетельствуют, что недостаточная концентрация селена в организме способствует усилению перекисного окисления липидов с развитием дефектов мембран клеток, ранним развитием патологии пожилого и старческого возраста, преждевременным старением. Имеются исследования, которые свидетельствуют, что при корректировке уровня селена в организме происходит снижение уровня токсических веществ, образующихся при перекисном окислении липидов,  уменьшение уровня холестерина, общих липидов, повышение в крови уровня лецитина [8,9,10].

Причиной ишемической болезни сердца (ИБС) является атеросклероз [3,5]. Основным триггерным фактором при атеросклерозе считается окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) свободными радикалами. При этом нарушение эндотелий-зависимого расслабления возникает раньше, чем увеличение неоинтимы [9].

Современные представления об эндотелии не ограничиваются рамками барьерных функций. Он рассматривается как ключевой фактор, обеспечивающий оптимальное функционирование сердца и сосудов. Монооксид азота (NO) является мощным эндогенным вазодилататором. Доказано, что многие другие вазодилататоры действуют через активацию его синтеза. Именно поэтому нитрооксипродуцирующая функция эндотелия при патологии кровообращения является предметом пристального внимания многих исследователей [5].

Начальным проявлением дисфункции эндотелия, предшествующим его органическому повреждению, является нарушение его местной вазорегулирующей функции. Эндотелий обладает способностью реагировать на изменение давления, скорости и объема кровотока продукцией ряда факторов релаксации и констрикторных агентов. Наиболее важным из них является свободный радикал оксида азота. Именно это соединение регулирует активность и последовательность «запуска» всех остальных биологически активных веществ, продуцируемых эндотелием [6].

Ингибиторы АПФ (иАПФ) являются одним из самых эффективных классов препаратов в плане улучшения эндотелиальной функции (ЭФ). Описано как минимум два главных механизма влияния иАПФ на ЭФ: увеличение уровня тканевого брадикинина — мощного стимулятора высвобождения эндотелий-зависимых факторов релаксации (NO, эндотелий-зависимый фактор гиперполяризации и простациклин), а также блокада образования ангиотензина II, который рассматривается как индуктор оксидантного стресса, снижающего активность NO [4].

Цель исследования — изучить функциональное состояние эндотелия, эластические свойства сосудов, уровень содержания общих нитритов и селена в плазме крови у пациентов со стабильной стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипертензией в пожилом возрасте на фоне комплексной терапии, включающей Периндоприл-МИК® и Селенобел®.

Материал и методы. В исследование были включены 45 пожилых пациентов, страдающих стабильной стенокардией напряжения ФК 2 в сочетании с артериальной гипертензией (АГ) II степени, недостаточностью кровообращения ФК 1−2 степени (NYHA). Все пациенты были разделены на две группы. В группу №1 вошли 22 человека в возрасте 66,67±1,3 года (10 мужчин и 12 женщин). Все пациенты данной группы получали комплексную терапию стабильной стенокардии напряжения и артериальной гипертензии, включающую 6 мг в сутки ингибитора АПФ Периндоприла-МИК® (Минскинтеркапс, Республика Беларусь), 0,4 мг/сут. препарата Селенобел®, 100 мг/сут. аскорбиновой кислоты, 75 мг/сут. аспирина, 10 мг/сут. аторвастатина.

Группу №2 составили 23 человека (11 мужчин и 12 женщин) в возрасте 66,27±1,2 года. Они получали аналогичную комплексную терапию, включающую 6 мг/сут. ингибитора АПФ Периндоприла-МИК®, 0,4 мг/сут. препарата Селенобел®, 100 мг/сут. аскорбиновой кислоты, 75 мг/сут. аспирина, 10 мг/сут. аторвастатина, а также бета-блокатор бисопролол в средней суточной дозе 7,5 мг.

Кроме того, было обследовано еще 25 пациентов (группа №3) — 12 мужчин и 13 женщин в возрасте 54,14±1,31 года, страдающих стабильной стенокардией напряжения ФК 2 в сочетании с артериальной гипертензией (АГ) II степени, недостаточностью кровообращения ФК 1−2 степени (NYHA). Все пациенты данной группы получали, комплексную терапию, включающую 6 мг/сут. ингибитора АПФ Периндоприла-МИК®, 0,4 мг/сут. препарата Селенобел®, 100 мг/сут. аскорбиновой кислоты, 75 мг/сут. аспирина, 10 мг/сут. аторвастатина, а также бета-блокатор бисопролол в средней суточной дозе 7,5 мг.

В качестве контрольной группы (группа №4) обследовано 25 практически здоровых лиц — 12 мужчин и 13 женщин в возрасте 48,2±1,2 года.

Длительность лечения во всех группах составила 3 месяца. В исследование не включались пациенты с наличием нарушений ритма, сахарного диабета, ХОБЛ тяжелой степени, онкологического заболевания, патологии щитовидной железы, тяжелой общесоматической патологии.

Количество нитрит/нитратов в плазме крови определялось на спектрофотометре «Solar». Концентрацию общих нитритов рассчитывали по калибровочному графику, построенному с известными количествами NaNO2 [11,12]. Результаты выражали в мкмоль/л. Уровень селена в плазме крови определялся на атомно-абсорбционном спектрометре «Analyst600» фирмы Perkin-Elmer (Германия) [13]. Состояние функции эндотелия, а также показатель, характеризующий эластические свойства сосудов, — скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) — оценивали методом реовазографии с помощью аппаратно-программного комплекса «Импекард-М». Нарушение эластических свойств сосудов распознавали при увеличении показателя скорости пульсовой волны более 10,2 мм/с. Исследование эндотелий-зависимой вазодилатации определяли путем реакции плечевой артерии в ответ на пробу с реактивной гиперемией (РГ). В качестве информативной реографической величины, позволяющей определить функциональное состояние эндотелия, оценивалось изменение максимальной скорости кровотока (Δdz/dt),%. Диагностические значения пробы с РГ при использовании импедансной технологии: Δdz/dt>+12% — вазомоторная функция (ВФ) эндотелия не нарушена; +12% — −2% — умеренное нарушение, дисфункция эндотелия (ДЭ); −2% — −15% — выраженное нарушение ВФ эндотелия; <-15% — резко выраженная ДЭ. Пациенты обследовались дважды — до и после лечения, с интервалом 3 месяца. Все результаты исследования статистически обработаны пакетом программ «Статистика 5.5» для непараметрических величин.

Результаты и обсуждение. Из данных, представленных в табл. 1, видно, что исходный показатель СРПВ в контрольной группе практически здоровых лиц составляет 7,1±1,5 мм/с и достоверно ниже, чем во всех обследуемых группах (№1,№2,№3) — 15,24±2,42* мм/с, 12,7±2,42* мм/с, 11,56±0,63* мм/с соответственно (р<0,01).

Исходный уровень общих нитритов в плазме крови (табл.1) у лиц контрольной группы (№4) составляет 19,47±1,91 мкмоль/л, в то время как у пациентов со стабильной стенокардией напряжения ФК 2 в сочетании с артериальной гипертензией II степени этот показатель достоверно ниже. В группе №1 уровень общих нитритов составил 10,9±2,31 мкмоль/л, у лиц группы №2 — 8,47±1,98 мкмоль/л, у лиц группы № 3 — 8,78±2,03 мкмоль/л (р<0,001).

Оценивая содержание микроэлемента селена в плазме крови, мы установили, что у пациентов всех обследуемых групп исходно имеется выраженная гипоселенемия, о чем свидетельствуют следующие показатели: группа №1 — 58,54±7,2 мкг/л, группа №2 — 61,07±6,4мкг/л, группа №3 — 63,81±8,4мкг/л, контрольная группа — 50,79±7,1мкг/л. Референтная величина данного показателя составляет 90−120 мкг/л (табл.1).

Функциональное состояние эндотелия плечевой артерии при исходном обследовании представлено в табл.2. В группе №1 нарушение функции эндотелия имели 50% пациентов (11 человек). Из них у 13,63% (3 человека) имелась умеренная дисфункция эндотелия, у 13,63% (3 человека) — выраженная степень нарушения функции эндотелия, у 22,74% (5 человек) — резко выраженное нарушение функции эндотелия. В группе №2 50% пациентов (11 человек) также имели нарушение функции эндотелия, при этом у 22,74% (5 человек) наблюдалась умеренная дисфункция эндотелия, у 9,1% (2 человека) — выраженное нарушение функции эндотелия, у 18,2% (4 человека) — резко выраженное нарушение эндотелия. Из пациентов группы №3 43,44% (10 человек) имели нарушение функционального состояния эндотелия: 8,7% (2 человека) — умеренную дисфункцию эндотелия, 13,04% (3 человека) — выраженную дисфункцию эндотелия, 21,7% (5 человек) — резко выраженную дисфункцию эндотелия. В контрольной группе практически здоровых лиц (группа №4) у 92% (23 человека) отсутствовало нарушение функции эндотелия, 8% (2 человека) имели умеренную дисфункцию эндотелия.

Результаты обследования через 3 месяца после комплексной терапии, приведены в табл.3. Из нее следует, что достоверное снижение показателя скорости распространения пульсовой волны наблюдалось в группе №1 — до 8,83±0,67 мм/с (р=0,001), в группе №2 — до 7,62±1,09 мм/с (р=0,0004). В группе №3 этот показатель составил 8,6±0,7 мм/с (р=0,006) и достоверно не отличался от показателя группы №4 (практически здоровых лиц).

Из табл.3 видно, что уровень общих нитритов плазмы крови увеличился достоверно во всех исследуемых группах по отношению к исходным данным: в группе №1 он составил 18,39±1,08 мкмоль/л (р=0,012), в группе №2 — 18,08±2,02 мкмоль/л, в группе №3 — 23,13±1,91 мкмоль/л (р=0,0005), что достоверно не отличается от уровня общих нитритов у практически здоровых лиц.

Прием препарата Селенобел® в суточной дозе 0,4 мг/сут. на протяжении трех месяцев привел к достоверному увеличению уровня микроэлемента селена в плазме крови в группе №1 до 80,37±0,81мкг/л (р=0,003), в группе №2 — до 81,88±0,92 мкг/л, в группе №3 — до 94,30±1,02 мкг/л (р=0,0004). При анализе исследуемых групп выявлено, что уровень селена в плазме крови достиг референтных величин у пациентов среднего возраста (группа №3) со стабильной стенокардией напряжения ФК 2 в сочетании с артериальной гипертензией II степени и был достоверно выше, чем у лиц пожилого возраста (табл.3).

Оценивая функциональное состояние эндотелия, результаты которого приведены в табл.4, необходимо отметить, что во всех группах увеличилось количество пациентов, у которых отсутствовало нарушение эндотелиальной функции (р<0,05). Так, в группе №1 после лечения у 72,73% пациентов (16 человек) отсутствовало нарушение функции эндотелия, у 27,27% пациентов (6 человек) — присутствовало; при этом 22,73% (5 человек) имели умеренную дисфункцию эндотелия и только 4,54% (1 человек) — выраженную дисфункцию. В группе №2 после лечения также отмечено улучшение функционального состояния эндотелия. Нарушение функционального состояния эндотелия отмечено в 22,72% случаев (5 человек), при этом 13,64% (3 человека) имели умеренную дисфункцию эндотелия и по 4,55% (по 1 человеку) — выраженную дисфункцию эндотелия и резко выраженное нарушение функции эндотелия. В группе №3 в 86,37% случаев (19 человек) отсутствовало нарушение функции эндотелия и в 18,2% (4 человека) имело место умеренное нарушение функции эндотелия.

Выводы

1. Комплексная терапия стабильной стенокардии напряжения ФК 2 в сочетании с артериальной гипертензией II степени с применением лекарственного препарата Периндоприл-МИК® в средней суточной дозе 6 мг и Селенобела® в суточной дозе 0,4 мг вызывает улучшение функционального состояния эндотелия у пациентов пожилого и среднего возраста.

2. Применение Периндоприла-МИК® в дозе 6 мг/сут. в сочетании с (0,4 мг/сут.) приводит к уменьшению показателя скорости пульсовой волны, что свидетельствует об улучшении эластических свойств сосудов у лиц пожилого и среднего возраста.

3. Назначение Периндоприла-МИК® в дозе 6 мг/сут. в сочетании с Селенобелом® (0,4 мг/сут.) приводит к увеличению уровня общих нитритов плазмы крови у пациентов со стабильной стенокардией напряжения ФК 2 в сочетании с артериальной гипертензией II степени в пожилом и среднем возрасте.

4. Назначение Селенобела® в дозе 0,4 мг/сут. в течение трех месяцев у пациентов со стабильной стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипертензией II степени  приводит к нормализации уровня селена в плазме крови у пациентов среднего и пожилого возраста, однако у последних не достигает референтных величин.

5. Применение бета-блокатора бисопролола в дозе 7,5 мг/сут. вместе с Периндоприлом-МИК® в дозе 6 мг/сут. не приводит к более значительному улучшению функционального состояния эндотелия и эластических свойств сосудов у пациентов со стабильной стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипертензией II степени в пожилом возрасте по сравнению с пожилыми лицами, не принимавшими бета-адреноблокатор.

ЛИТЕРАТУРА

1. Голиков А.П. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами / А.П.Голиков [и др.] // Леч. врач. — 2003. — №4. — С.70−74.

2. Зубкова Л.Л. Содержание селена в организме человека при различных патологиях / Л.Л. Зубкова // Вестник бурятского госуниверситета. — 2009. — №12. — С.102−104.

3. Мрочек А.Г. Итоги работы кардиологической службы Республики Беларусь в2009 г. и задачи на 2010 / А.Г. Мрочек, С.А. Дубень, Ф.Ф. Ермолкевич // Кардиология. — 2010. — № 2. — С.3−15.

4. Небиеридзе Д.В. Возможности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в клинической практике: фокус на вазопротекцию / Д.В. Небиеридзе, А.С. Сафарян // Рациональная фармакотерапия в Кардиологии. — 2007. — №1. — С.37−40.

5. Невзорова В.А. Клинико-патогенетические особенности ишемической болезни сердца у лиц разных возрастных групп / В.А. Невзорова [и др.] // Тихоокеанский мед. журнал. — 2003. — №2. — С.30−36.

6. Невзорова В.А. Состояние функции сосудистого эндотелия при остром коронарном синдроме / В.А Невзорова [и др.] // Тихоокеанский мед. журнал. — 2004. — №3. — С.61−63.

7. Петухов В.И. Дефицит селена в Латвии как общеевропейская проблема / В. И. Петухов // Микроэлементы в медицине. — М, 2006. — Том 7. — №2. — С.1−10.

8. Подколзин А.А. Антиоксидантная защита организма при старении и некоторых патологических состояниях, с ним связанных / А.А. Подколзин, В.И. Донцов, В.Н. Крутько [и др.] // Клиническая геронтология. — 2001. — №3−4. — С.50−58.

9. Савченко Р.П. Селен ЕС — антиоксидант ХХI века / Р.П. Савченко, О.П. Виноградова, А.Ф. Блинохватов, В.П. Чижов // Мед. панорама. — 2002. — №5. — С.45−46.

10. Bor M.V. Selenium levels and glutathione peroxidase activities in patients with acute myocardial infarction / M.V. Bor [et al.] // J. Acta Cardiol. — 1999. — №5. — P.271−276.

11. Bryan N.S. Methods to detect nitric oxide and its metabolites in biological samples / N.S. Bryan, M.B. Grisham // Free Radic. Biol. Med. — 2007. — Vol.43. — №5. — P.645−657.

12. Determination of nitrite/nitrate in human biological material by the simple Griess reaction / I. Guevara [et al.] // Clin. Chim. Acta. — 1998. — Vol.274. — №2. — P.177−188.

13. Gardiner P. H. E. Direct determination of selenium in human blood serum and plasma by electrothermal atomic absorption spectrometry / P. H. E Gardiner, D Littlejohn, D. J Halls, F G. Sell // J. Truce Elements Mеd. Biol. — 1995. — Vol.9. — Р.74−81.

 

Методы ЛОКАЛЬНой ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНой ТЕРАПИи ОСТЕОАРТРОЗА В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ

Н.А. Хитров

Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

Остеоартроз (ОА) — гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы околосуставных мышц. Вторичные воспалительные процессы и, прежде всего, синовит, сопровождают течение ОА, играют значительную роль как в формировании клиники болезни, так и в дальнейшей деструкции суставных структур. Борьба с воспалительным компонентом ОА является одним из ключевых звеньев терапии ОА [5,11,15].

На сегодняшний день терапия ОА до конца не разработана, и, к сожалению, радикальным способом помощи остается эндопротезирование сустава [5,16]. Искусство врача при лечении больного состоит в создании условий, когда усиливаются целебные свойства медикамента и нивелируются его побочные действия. Так как пусковым механизмом, эпицентром и конечным инвалидизирующим субстратом является сустав, то локальная терапия (ЛТ) становится патогенетически обоснованной, клинически значимой и психологически привлекательной, потому что притягивает внимание больного к конкретному местному лечению, укрепляя сотрудничество врача и пациента в борьбе с недугом [7]. Положительными особенностями ЛТ являются:

1. Непосредственное воздействие на основной очаг поражения — орган-«мишень» (при ОА — сустав).

2. Достижение оптимальной лечебной концентрации лекарственного препарата в пораженном органе, что уменьшает потребность в системно назначаемых фармакологических средствах. При этом снижается токсическое действие медикаментозных препаратов на организм.

3. Важная роль в реабилитации ОА: проводится лечение именно тех суставов, нарушение функции которых является причиной потери трудоспособности.

4. Влияние на качество жизни через воздействие на конкретные суставы, вовлеченные в патологический процесс (каждый сустав обладает строго определенной функциональной нагрузкой, и от этого зависит прогноз болезни).

Многообразие форм и высокая частота сопутствующей соматической патологии при ОА диктуют необходимость их учета при выработке тактики лечения суставов. Ассоциация дегенеративных поражений суставов с пожилым возрастом и полиморбидность патологии предполагают разработку принципов индивидуального подхода в лечении суставных больных с коррекцией общей терапии. Преимущественно женский пол, пожилой возраст, частая патология желудка затрудняют общее лечение ОА, особенно применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Поэтому ЛТ приобретает большое значение для купирования обострений артрита, предопределяя тактику комплексной терапии.

Различают несколько видов ЛТ:

— аппликационная терапия;

— локальная инъекционная терапия;

— местное лечение физическими факторами;

— сочетание различных методов ЛТ.

Аппликационная терапия

Аппликационное применение лекарственных препаратов как метод ЛТ встречается наиболее часто и отличается простотой и безболезненностью. По данным поликлинической статистики, пациент, впервые пришедший на прием к артрологу-ревматологу, в 50−70% случаев уже использовал мази и гели в лечении своего недуга. Врач обязан оценить эту самостоятельную терапию перед назначением новых препаратов с учетом их эффективности, переносимости, доступности по цене и наличию в аптечной сети.

Все аппликационные средства можно разделить на 3 класса.

1. Средства раздражающего, отвлекающего и согревающего действия. Широкое распространение нашли как мази на основе пчелиного (апизартрон) и змеиного (випратокс) ядов, так и синтетические согревающие средства (финалгон и др.). Традиционно применяются мазевые препараты, содержащие:

— ментол в качестве болеутоляющего и охлаждающего средства;

— экстракт перца раздражающего характера;

— скипидар — компонент, оказывающий местное раздражающее и анальгетическое действие;

— производные никотиновой кислоты, вызывающие расширение кровеносных сосудов.

Данные препараты используются при ОА разово для снятия болевого синдрома при невыраженном синовите.

2. Средства, содержащие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Бутадионовая, индометациновая, вольтареновая мази, крем долгит, фастум-гель и многие другие представляются патогенетически обусловленными в лечении ОА. Местные НПВП показаны в острую стадию артроза для купирования синовита. Они проникают в полость суставов при адекватной длительности и кратности лечения [13,14]. Больные часто ожидают получить сиюминутный эффект, но врач должен настроить их на длительную терапию в течение 10−14 дней с кратностью применения мазевого средства 4−6 раз в день при достаточном количестве препарата. На крупный сустав наносится полоса 5−10 см, на средний — 3−5 см, на мелкий — 1−2 см [7,12].

3. Средства, улучшающие трофику и метаболизм суставных тканей. К ним относятся бишофит, нафталан, медицинская желчь, хондроксид и др. Препараты используются преимущественно в период ремиссии ОА.

У 86 больных гонартрозом поликлиники ЦКБ в период ремиссии выявлено 137 случаев поражений параартикулярных структур, а в период обострения — 303 случая. При обострении ОА патологические процессы в медиальных параартикулярных тканях (бурсит и тендинит области «гусиной лапки», воспаление медиальной жировой подушки, энтезопатия медиальной коллатеральной связки и др.) встречались в 2,9 раза чаще, чем в латеральных структурах коленного сустава. Знание характера поражений параартикулярных тканей позволяет улучшить местную терапию ОА и создает «двойной удар» в лечении как самого сустава, так и страдающего параартикулярного аппарата.

Недостатком аппликационной ЛТ является невысокое количество лекарственного вещества, проникающего в ткани. Затруднением к поступлению лекарства в глубь тканей являются барьерные функции кожных покровов, в том числе перепад градиентов рН. Степень проникновения препарата зависит от его липофильности, правильного увлажнения рогового слоя эпидермиса.

Локальная инъекционная терапия

Если заглянуть в историю, то первым примером сознательного инъекционного введения препаратов можно назвать поражение противника отравленными стрелами (например, использование яда кураре индейцами Южной Америки). [3].

Самую длительную историю в плане инъекционного введения в сустав имеет новокаин, наиболее широко используемый в настоящее время как местное анестезирующее вещество. Новокаин низкотоксичен, имеет продолжительное время действия, не вызывает местного раздражения. При увеличении концентрации более 0,5% его обезболивающий эффект не усиливается. Значительное распространение получили новокаиновые блокады пораженного сустава. P.F. Matzen рекомендовал создавать блокады болевых точек 0,5−1%-м раствором новокаина чаще по внутреннему отделу суставной щели [6].

Целая эпоха в терапии суставов открылась в 1950 г., когда в Бостоне Y.W. Thorn ввел в коленный сустав больному с ревматоидным синовитом 10 мл гидрокортизона. Полученный положительный эффект автор приписал общему резорбтивному действию лекарства и не стал вести дальнейших исследований в этом направлении. Четкий положительный эффект отметил J.L. Hollander в 1951 г. в Филадельфии, вводя ацетат гидрокортизона в суставы больным ОА и другими артропатиями, что вызвало подавление синовита в 90% случаев. Ярко выраженный эффект позволил далее называть глюкокортикостероиды (ГКС) то «улучшенным аспирином», то «эликсиром жизни». За полвека применения ГКС зарекомендовали себя как самые эффективные среди противовоспалительных средств. Это единственная группа лекарств, обладающая сочетанием быстро проявляющихся противовоспалительных и иммунодепрессивных свойств [1,15]. Внедрение в клиническую практику локальной стероидной терапии (ЛСТ) в лечении как суставов, так и мягких околосуставных тканей при ревматических заболеваниях и, в частности, при ОА стало одним из крупнейших достижений медицины середины XX века [8].

Продолжительность эффекта ГКС обратно пропорциональна степени растворимости их в воде, что легло в основу создания низкорастворимых стероидов. Если противовоспалительное действие гидрокортизона ацетата продолжается в течение 6−8 дней, то эффект кеналога и дипроспана измеряется неделями.

ЛСТ проводится при четких показаниях: 1) выраженных экссудативных явлениях в одном или нескольких суставах; 2) неэффективности консервативного лечения; 3) наличии противопоказаний к общей гормонотерапии; 4) необходимости снижения дозы или отмены перорально применяемых стероидов; 5) непереносимости лекарственных препаратов, 6) воспалительных явлениях в параартикулярных тканях; 7) облегчении программ реабилитации.

Абсолютными противопоказаниями к ЛСТ являются: 1) наличие инфекции, как в суставе, так и в организме; 2) выраженная деструкция сустава; 3) геморрагический синдром; 4) артрит неясной этиологии; 5) анатомическая недоступность сустава; 6) тяжелое общее состояние. Относительные противопоказания: отсутствие воспалительного процесса в суставе, остеопороз, склероз капсулы сустава, лечение сочленений, лишенных синовиальной оболочки (лонное, реберно-грудинные и др.), резистентность больного к ГКС, отсутствие эффекта от предыдущих двух инъекций [1,4].

Осложнения ЛСТ делятся на внутри- и внесуставные. К внутрисуставным относятся:

1) неэффективность ЛСТ, что связано с особой резистентностью рецепторов синовиальной ткани. Первая инъекция обычно самая эффективная. Если первая инъекция не приводит к ожидаемому результату, то вторая вряд ли поможет, а третья почти наверняка окажется неэффективной;

2) усиление болей и припухлости сустава, что связано с развитием фагоцитоза кристаллов ГКС лейкоцитами синовиальной жидкости;

3) остеопороз и костно-хрящевая деструкция;

4) гемартроз;

5) инфицирование полости сустава с последующим развитием гнойного артрита.

К внесуставным осложнениям относятся:

1) атрофия кожи и гипопигментация в точке инъекции;

2) околосуставная кальцинация;

3) разрывы связок и сухожилий;

4) патологические переломы [6].

Существует «золотое правило» ЛСТ при ОА: если в течение 1 года потребность введения в сустав ГКС превышает 2−4 раза, необходимо пересмотреть общее лечение данного больного [5,11]. Несмотря на непревзойденные противовоспалительные и анальгетические свойства, ЛСТ остается терапией отчаяния и весьма рискованным мероприятием. Полярные представления о хондропротективных и хондродегенерирующих свойствах ГКС имеют практически равное количество подтверждений.

Для оценки десятилетних результатов ЛСТ была отобрана основная группа из 39 больных ОА (4 мужчин и 35 женщин, средний возраст — 68,2 года), которым на протяжении 10 лет проводилась ЛСТ. Преобладали пациенты со 2-й стадией болезни и с II степенью функциональных нарушений суставов.

Противопоказаниями к ЛСТ являлись нестабильная стенокардия, стенокардия напряжения III функционального класса, недостаточность кровообращения 2-й стадии, гипертоническая болезнь 3-й стадии, инсулинозависимый сахарный диабет, атеросклеротическая дисциркуляторная энцефалопатия 3-й стадии (см. таблицу).

При обострении ОА в коленный сустав больных выполнялись шприцевые инъекции 1 мл кеналога с 10 мл 0,5%-го раствора новокаина не чаще 1 раза в 2 недели кратностью от 1 до 4 раз в год.

Результаты лечения сравнивались с контрольной группой из 15 больных гонартрозом, сопоставимых по полу, возрасту и стадии болезни с основной группой, которым ЛСТ никогда не проводилась. В обеих группах оценивались: 1) нарастание функциональной недостаточности суставов; 2) рентгенологические изменения в виде сужения суставной щели в латеральных и медиальных отделах, нарушения конгруэнтности суставных поверхностей, заострения и сглаженности межмыщелковых возвышений, динамики остеофитов, кистовидных просветлений, субхондрального склероза, признаков остеопороза; 3) динамика сопутствующих заболеваний внутренних органов.

Нарастание функциональной недостаточности суставов, а также рентгенологической стадии и рентгенологических признаков ОА в обеих группах в течение 10 лет происходило практически равными темпами. При оценке сопутствующих заболеваний выявилось, что частота сахарного диабета недостоверно выше в основной группе, чем у всех больных гонартрозом, но не превышает уровня заболеваемости среди всего контингента поликлиники. Заболеваемость ожирением и катарактой в основной группе ниже, чем у всех больных гонартрозом в поликлинике. В основной группе более часто выявлены глаукома и желчнокаменная болезнь. Низкие цифры гастрита и гастродуоденита в основной группе в сравнении с группой всех больных гонартрозом можно объяснить особенностью ЛСТ, которая сокращает пероральную медикаментозную нагрузку.

В целом, были получены следующие результаты.

1. Клиническая эффективность ЛСТ при ОА равнялась 85−90,2% в зависимости от различных способов введения препаратов.

2. Ухудшения общего самочувствия, достоверно более быстрого прогрессирования сопутствующих заболеваний, сокращения сроков жизни у больных, леченных ЛСТ, в сравнении с пациентами, не получавшими ЛСТ, не отмечено.

3. По рентгенологическим данным, не получено достоверно более выраженной дегенерации костно-хрящевой ткани у больных, леченных ЛСТ.

4. Инфекционных осложнений при ЛСТ не было.

5. Пожилой возраст не является противопоказанием к ЛСТ, если учитывается характер и степень выраженности сопутствующих заболеваний.

6. У пациентов с ОА при учете показаний (стадия, фаза болезни, оценка сопутствующих заболеваний), соблюдении количества и кратности процедур, правильном выборе доз вводимых препаратов ЛСТ является эффективной, хорошо переносится и не оказывает достоверного отрицательного влияния на костно-хрящевые структуры сустава.

7. ЛСТ можно использовать как ключевую в купировании обострений ОА, формируя мост для дальнейшего лечения базисными, структурно модулирующими хрящ препаратами.

Большие надежды возлагаются на интраартикулярное введение препаратов, модулирующих структуру хряща и вязкоэластические свойства синовиальной жидкости. К ним относятся синвиск, остенил, алфлутоп и т. п. Эти препараты справедливо считают средствами базисной терапии ОА. Благодаря своему биологическому сродству с суставным хрящом они легко проникают в него, обладают антигиалуронидазной активностью, подавляют протеолитические ферменты, стимулируют обмен хрящевой ткани, уменьшают воспалительные явления в суставе и замедляют дегенеративные процессы [5,11].

Способы интра- и периартикулярного введения лекарственного препарата могут быть различными:

— традиционные игольно-шприцевые инъекции;

— безыгольные инъекции;

— игольно-струйные инъекции.

Игольно-шприцевые инъекции. Ещё Гиппократ для введения лекарственных препаратов в организм применил полую трубку, к концу которой был прикреплен мочевой пузырь свиньи. В 1894—1897 гг. Luer ввел в практику цельные стеклянные шприцы. В1906 г. стал выпускаться современного вида шприц типа «Рекорд» со стеклянным цилиндром, металлическим поршнем и металлической иглой [3].

Интраартикулярная игольно-шприцевая ЛТ при ОА технически достаточно сложна, так как фиброзно-склеротические изменения капсулы сустава, деформация суставных поверхностей, малый объем синовиального выпота при ОА затрудняют пункцию сустава шприцом, усиливая травмирующее действие иглы на структуры сустава. Это послужило стимулом для разработки новых методов — струйного и игольно-струйного введения лекарственных препаратов.

Струйные (безыгольные) инъекции. В1947 г. R.Hingson и J. Hughes предложили безыгольный инъектор, отметив его меньшую болезненность и большую психологическую привлекательность по сравнению со шприцем [3]. В.Н. Никифоров с соавт. в1974 г. успешно вводил при радикулитах подкожно безыгольным инъектором новокаин. В1956 г. в Нью-Йорке M. Ziff, V. Contreras, F.R. Schmid применили инъектор «Hyposprey» для внутрисуставных инъекций гидрокортизона при ОА, отметив улучшение у 76,5−94,3% больных.

Игольно-струйные инъекции. В1982 г. в Воронеже М.В. Провоторов и И.А. Ханин предложили игольно-струйный инъектор «ИСИ-1» для трансторакального интрапульмонального введения жидких лекарственных средств при острых пневмониях, абсцессах легких, бронхиальной астме. Было констатировано проникновение медикамента в легочную ткань до6 см.

Эффективное применение инъектора «ИСИ-1» у пациентов с патологией легких позволило автору ожидать положительных результатов у артрологических больных.

Игольно-струйные инъекции в сустав проводились из доступов, стандартных для игольно-шприцевых пункций. После нажатия на спусковой крючок инъектора происходил быстрый (за 0,08−0,12 секунды) прокол мягких тканей иглой на 3−5 ммс последующим автоматическим струйным выбросом лекарства под давлением 200 кг/кв. (рис.1).

Анатомо-морфологические исследования на секционном материале показали проникновение в полость коленного сустава большей части жидкого лекарственного средства. Оставшаяся часть препарата располагалась параартикулярно.

В условиях поликлиники ЦКБ проведено лечение 41 больного ОА коленных суставов в фазе обострения без выраженного экссудативного компонента с использованием инъектора «ИСИ-1». За одну игольно-струйную инъекцию в полость сустава вводилось 20 мг кеналога с 0,5 мл 2%-го раствора новокаина. В среднем в сустав проведено 2,02 инъекции. Была сформирована контрольная группа из 20 больных ОА, сопоставимых по возрасту, полу и стадии заболевания, которым выполнялись обычные игольно-шприцевые инъекции аналогичных препаратов в той же дозе и с той же кратностью.

На фоне терапии игольно-струйными инъекциями у больных уменьшились боли и отек коленного сустава, увеличился объем движений в нем. Улучшение отметили 90,2% больных. Осложнений не было. В контрольной группе улучшение отметили 85% больных. Ремиссия ОА свыше 1 года отмечена у 23 больных основной группы (56,1%) и у 11 пациентов, получавших традиционные инъекции (55%).

Метод игольно-струйных инъекций явился малоболезненным, простым и эстетически привлекательным в лечении ОА. Практическое будущее инъектора «ИСИ-1» — в упрощении его конструкции, удешевлении изготовления, а также в преобразовании узлов аппарата, вступающих в контакт с больным, в детали одноразового использования.

Ирригация полости сустава. Показанием к ирригации сустава является недостаточная эффективность шприцевой элиминации жидкости из сустава, что возможно при накоплении большого количества экссудата с обильными хлопьями фибрина. Поскольку подобные сгустки не могут быть удалены шприцем, то результат достигается промыванием полости сустава с помощью капельницы. Способ широко используется при хронических синовитах в НИИ ревматологии. При обострении ОА, характеризующемся малым выпотом, метод не нашел применения. Тем не менее, автор располагает собственным опытом ирригации коленного сустава при сочетании гонартроза и ревматоидного артрита.

Больной К., 1940 г.р., диагноз: ревматоидный артрит, серопозитивный полиартрит; стадия — III, активность — II, функциональная недостаточность — I-II. Остеоартроз коленных суставов II стадии. Резекция желудка по поводу аденокарциномы 3А стадии в 1997 г. Местный рецидив анастомоза, метастазы в печень. Паранеопластический артрит.

Болен с 1987 г. При пункции коленного сустава в синовиальной жидкости выявлялся ревматоидный фактор 1:160. Терапия базисными препаратами — сульфасалазином, а в последствии метотрексатом, постоянным приемом ортофена — не имела должного эффекта, сохранялись выраженные синовиты коленных суставов. В 1997 г. больной оперирован по поводу аденокарциномы желудка. Впоследствии развился местный рецидив в области анастомоза, были выявлены метастазы в печень.

В течение последующих лет многократно интраартикулярно вводились: новокаин, гидрокортизон, кеналог, дипроспан, эндоксан — также без удовлетворительного эффекта. Синовит рецидивировал в течение двух недель. При этом отмечался одинаково короткий положительный эффект от различных препаратов для внутрисуставного введения.

При осмотре отмечалась гипотрофия мышц бедер, голеней, дефигурация коленных суставов. Болезненность при движении и пальпации коленных суставов, большое количество жидкости в верхнем завороте левого коленного сустава. Боль в левом коленном суставе пациент оценивал по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в 7,3 см. Окружность левого коленного сустава на уровне середины надколенника равнялась 44 см. Сгибание в левом коленном суставе — 0º-95º.

На рентгенограммах коленных суставов — состояние после частичной резекции нижней половины правого надколенника (травма от 2.XI.1995г.). Отмечаются явления остеоартроза с наличием деформаций межмыщелковых возвышений и остеофитов по краям костей, образующих сустав, по задним полюсам надколенника. Суставные щели сужены больше в медиальных отделах. Кистовидные просветления в задних проксимальных отделах большеберцовых костей.

УЗИ коленных суставов показало деформацию видимых суставных поверхностей, неравномерное истончение суставных хрящей, наличие внутрисуставных гиперэхогенных фрагментов. В верхнем завороте, а также в полости левого коленного сустава — значительное количество неоднородной жидкости.

При исследовании синовиальной жидкости левого коленного сустава посев стерильный, цитологическая картина характерная для воспалительного изменения экссудата.

Учитывая неэффективность предыдущей терапии, больному была проведена ирригация левого коленного сустава (рис.2). Введена инфильтрационная анестезия 15 мл 0,5%-м раствором новокаина кожи, подкожной клетчатки, капсулы сустава прослойно, начиная с образования кожной «лимонной корочки» до погружения иглы в полость сустава в двух контралатеральных точках предполагаемого последующего введения игл. Через 5 мин после анестезии с медиальной стороны в полость сустава введена игла толщиной 1 мм с подключенной системой для переливания крови, заполненной 400 мл физиологического раствора, который поступал в полость сустава. Одновременно из верхнелатерального доступа через иглу толщиной 2 мм осуществлялась эвакуация суставной жидкости до получения прозрачных промывных вод. По окончании процедуры больному через медиальную иглу введено в суставную полость 10 мл 0,5%-го раствора новокаина с 1 мг кеналога.

После ирригации боль в суставе снизилась, по ВАШ, с 7,3 до 3,4 см. Окружность сустава уменьшилась до 43 см. Амплитуда сгибания увеличилось до 115º. Хороший клинический эффект сохранялся в течение 3 месяцев.

Широкое внедрение в артрологическую практику ультразвукового исследования (УЗИ) позволило улучшить пункционную технику. УЗИ уточняет наличие, объем, локализацию экссудата, присутствие в нем фибрина, что облегчает работу артролога. Линейный датчик с частотой 7,5 Мгц позволяет адекватно контролировать эффективность пункционной терапии. На рис.3 представлены схема и эхограмма продольного сканирования верхнего заворота правого коленного сустава больного К., где отмечается скопление жидкости в виде гомогенной анэхогенной полосы. После пункции сустава и удаления 40 мл жидкости при контрольном УЗИ жидкость отсутствует, сепарации стенок верхнего заворота нет.

Местное лечение физическими факторами

При ОА активно используются физические методы лечения, которые уменьшают болевой синдром, мышечный спазм, воспалительные процессы, улучшают микроциркуляцию и трофику. Лекарственный электрофорез (ЛЭ) положительно зарекомендовал себя как метод, сочетающий терапевтическое воздействие как самого физического фактора — постоянного электрического тока, так и медикаментозного средства, вводимого с его помощью. Постоянный электрический ток оказывает противовоспалительный, вазодилатирующий, дренирующе-дегидратирующий, анальгетический, миорелаксирующий, седативный (на аноде), метаболический эффекты. Импульсные синусоидальные модулированные токи (СМТ) обусловливают более выраженный болеутоляющий эффект, чем постоянный электрический ток, так как воздействуют на нервные проводники соматосенсорной системы. С помощью СМТ также возможно введение лекарственных препаратов при использовании выпрямленного режима [2,10].

При ЛЭ основными путями проникновения лекарств в ткани являются выводные протоки потовых и сальных желез, волосяные фолликулы и межклеточные пространства. Лекарственные вещества в основном накапливаются в эпидермисе и дерме, образуя кожное депо ионов, где могут находиться от 3 часов до 15−20 суток. Лекарство постепенно диффундирует в лимфатические и кровеносные сосуды, проникая в воспаленные очаги. Количество вводимого в ткани лекарственного вещества невелико (2−10% нанесенного на прокладку), и проникает оно на небольшую глубину [10].

Лекарственный электрофорез с перифокальным депонированием препаратов

В большинстве случаев лечение ОА с помощью физических факторов проводится в стадии стихающего синовита — на «сухой, холодный» сустав. Для достижения данной стадии заболевания используется (нередко в стационарных условиях) интраартикулярная ЛСТ. Однако при всей своей эффективности она имеет ряд недостатков: процедура непроста в исполнении, при ее проведении возможны осложнения (инфицирование полости сустава, повреждение хряща из-за травмирующего воздействия иглы).

Для лечения ОА автор предложил сочетание различных методов ЛТ с применением лекарственного электрофореза с инъекционным перифокальным депонированием препаратов в мягкие околосуставные ткани.

Инъекционное перифокальное депонирование лекарственных препаратов осуществлялось в мягкие ткани медиальной поверхности коленного сустава, так называемую «гусиную лапку». Часто встречаемая патология этой области — анзериновая энтезопатия — протекает как самостоятельное заболевание, так и на фоне гонартроза, а клинически эффективная ЛСТ при анзериновой энтезопатии способствовала выбору данной области сустава для создания перифокального депо препаратов.

Техника выполнения ЛЭ с перифокальным депонированием препаратов состоит в следующем. В первый день пациенту в мягкие ткани внутренней поверхности коленного сустава ниже уровня суставной щели параартикулярно вводится шприцем от 5 до 10 мл 0,5%-го раствора новокаина с 50 мг суспензии гидрокортизона — создается перифокальное депо препаратов. Также с первого дня и на протяжении 10 дней выполняется электрофорез новокаина данной области.

Для оценки эффективности ЛЭ с перифокальным депонированием препаратов на базе поликлиники были отобраны 37 больных ОА коленных суставов в фазе обострения. Среди пациентов 31 женщина и 6 мужчин (средний возраст — 64,5 года), преимущественно II рентгенологической стадии со средней давностью заболевания 11,9 года.

22 пациентам на протяжении 10 дней выполнялся электрофорез новокаина с перифокальным инъекционным депонированием в первый день лечения 50 мг суспензии гидрокортизона с 5 мл 0,5%-го раствора новокаина. 15 пациентам выполнялся СМТ-форез новокаина с перифокальным депонированием препаратов, по аналогии с первой группой.

После терапии у большинства больных отмечалось улучшение в виде уменьшения боли, окружности сустава, увеличения амплитуды сгибания. После ЛЭ с перифокальным депонированием препаратов значительное улучшение и улучшение отметили 18 человек — 81,8%, а после СМТ-фореза с перифокальным депонированием препаратов 14 больных 93,3%. ЛЭ с перифокальным депонированием препаратов показал себя эффективным, технически безопасным, хорошо переносимым методом с минимумом побочных явлений.

Тем не менее, ряд вопросов подлежит дальнейшему рассмотрению. Необходимо уточнять спектр медикаментов, вводимых перифокально для создания лекарственного депо в тканях, так как возможно использование лишь тех препаратов, которые не теряют свои лечебные свойства при воздействии электрического тока. При назначении комплексного лечения необходимо учитывать условия и противопоказания как для инъекционной терапии (прежде всего соблюдение правил асептики), так и для проведения лекарственного электрофореза, СМТ-фореза (состояние коронарных и миокардиальных резервов, наличие пролиферативных заболеваний и др.). Лечение электрофорезом и СМТ-форезом с перифокальным депонированием лекарств должно найти применение в тех областях медицины, где используются физические факторы и где технически возможно осуществить глубокое интратканевое депонирование фармакологических препаратов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Беленький А.Г., Кузин А.В. // Consilium Medicum. — 2003. — Т.5. — №2. — С.106−108.

2. Боголюбов В.М., Пономаренко Г.Н. Общая физиотерапия. — 3-е изд., перераб. // М., СПб.: СЛП, 1998. — С.53−64.

3. Гигаури В.С. Безыгольные инъекции. — М.: Медицина, 1980.

4. Загородний Н.В. Внутрисуставная и периартикулярная терапия заболеваний опорно-двигательного аппарата: Учебно-метод. пособие // М.: РУДН. — 2002.

5. Клинические рекомендации. Ревматология. Под ред. Е.Л. Насонова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — С.99−111.

6. Младенович В. // Тер. архив. — 1990. — T.62. — №5. — C.109−110.

7. Муравьев Ю. Consilium Medicum. — 2003. — Т.5. — №2. — С.104−106.

8. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Ковалев В.Ю. // Русский медицинский журнал. — 1999. — Т.7. — №8. — С.385−391.

9. Семизоров А.Н., Романов С.В. Рентгенологическое и ультразвуковое исследование при заболеваниях суставов: пособие для врачей. — 2-е изд. // М.: Изд.дом «Видар-М», 2006.

10. Физиотерапия. Лечебная физкультура. Массаж. Учеб. пособие под ред. В.С. Улащика // Мн.: Высшая школа. — 1998. — С.27−29.

11. Цурко В.В. Остеоартроз: проблема гериатрии. — М.: Нью-диамед, 2004.

12. Чичасова Н.В. // Справочник поликлинического врача. — 2003. — №2. — С.19−20.

13. Eccles M., Freemantle N., Mason J. // B.M.J. - 1998. - Vol.317. - 22. — P.526−530.

14. Moore R.A., Tramer M.R., Caroll D. et al. // B.M.J. — 1998. — №316. — P.333−338.

15. New trends in osteoarthritis (Proceedings of the International Congress «New trends in Osteoarthritis») by M. Carrabba // P. Sarzi-Puttini, Milan. — 2002. — P.158.

16. Pelletier J.P., Pelletier J.M., Abramson S.B. // Arthritis and rheumatism. — 2001. — Vol.44. — №6. — P.1237—1247.

17. Practical musculoskeletal ultrasound. Ed. by E.G. McNally. — Oxford.: Churchill livingstone, 2005. — P.43−84.

 

ВТОРИЧНАЯ ПЕРЕГРУЗКА ЖЕЛЕЗОМ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ, ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

Л.С. Богуш

Белорусская медицинская академия последипломного образования, г.Минск

Перегрузка железом (ПЖ) является патологическим состоянием, характеризующимся количественным увеличением элементного железа в организме, сопровождающимся повреждением органов и тканей вследствие токсического действия избытка микроэлемента [2,8,17,23]. В настоящее время у исследователей сформировалось представление о ПЖ как о распространенном явлении и эволюционном приобретении человека. В числе основных причин избыточного накопления микроэлемента называют следующие: отсутствие механизмов регуляции экскреции железа, изменение качества питания, накопление в популяциях мутаций генов белков-регуляторов интестинальной абсорбции железа и увеличение продолжительности жизни [2,4,6,11].

ПЖ, общим патогенетическим механизмом которой является избыточное накопление железа в организме, характерна для большой группы так называемых «болезней перегрузки железом». На сегодняшний день известно около 20 подобных заболеваний. Большая часть внимания в этой области нарушения обмена железа отдана проблеме генетически детерминированной или первичной ПЖ — гемохроматозу [2,6,12,23,53,56]. Однако в терапевтической практике существует ряд заболеваний, хроническое течение которых сопровождается формированием вторичной, т. е. зависимой от основного заболевания перегрузки.

Спектр заболеваний, протекающих с ВПЖ, весьма разнообразен и различается как по механизму формирования, так и по степени избытка железа. Так, в гематологии давно известна проблема развития тяжелой (избыток железа более5 граммов) ПЖ у больных с трансфузионно-зависимыми формами анемий различного генеза (талассемии, сидеробластные, апластические и гемолитические анемии) [42]. Сравнительно реже в публикациях обсуждается локальная (местная) ВПЖ, которая формируется при кровоизлиянии в легкие или в результате гемосидероза клубочков почек у больных с хронической гемоглобинурией. В таких случаях ВПЖ может приводить к местному повреждению ткани, но при этом степень перегрузки будет незначительной (избыток железа менее5 г) [2].

Особое место среди всех приобретенных синдромов избыточного накопления железа занимает ВПЖ при хронических диффузных заболеваниях печени (ХДЗП). Активный интерес к этой проблеме у клиницистов и исследователей объясняется, с одной стороны, широким распространением заболеваний, относящихся к ХДЗП, с другой — значимой ролью печени в метаболизме железа [10,16,17,56]. Наиболее ранние публикации, посвященные проблеме ВПЖ при ХДЗП, датированы 1981 годом, когда B. Blumberg и соавт. впервые описали ассоциацию хронических вирусных гепатитов с нарушением обмена железа. Позднее был установлен факт формирования избытка железа у больных алкогольной болезнью печени (АБП) и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), а также определен механизм этого патологического процесса — вторично усиленная абсорбция микроэлемента в кишечнике (М. Pippard; 1994, С. Camaschella, 2000).

Естественное течение АБП, хронической HCV-инфекции и НАЖБП на фоне ВПЖ до конца не изучено. Однако в течение последнего десятилетия все чаще появляются публикации о негативном значении ПЖ для прогрессирования и исхода ХДЗП. Так, основным результатом исследования N. Ganne-Carrie и соавт. (2000) явился факт более низкой выживаемости больных алкогольным циррозом с ВПЖ по сравнению с больными без нее [24]. В1995 г. A. Barton и соавт. обнаружили прямую зависимость тяжести хронического гепатита С и низкой эффективности интерферонотерапии от наличия ВПЖ [10,18]. В результате мультифакторного анализа, проведенного C. Chapoutot и соавт. (2000), выявлена прямая корреляция избыточного содержания железа с частотой развития гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) у больных с вирусным С-циррозом печени [10]. Недавнее исследование T. Furutani и соавт. (2006) однозначно подтвердило способность ВПЖ индуцировать ГЦР у трансгенных мышей с высоким содержанием HCV полипротеина [29].

Ключевая роль в патофизиологии ПЖ отводится оксидантному стрессу, сопровождающемуся генерацией свободных радикалов, и перекисному окислению липидов (ПОЛ) [8,9,17,44]. Печень, как основной орган, депонирующий железо, в первую очередь подвергается токсическому воздействию избытка железа [15,17]. Согласно известной химической реакции Фишера, свободное железо в клетках печени катализирует образование гидроксильных радикалов (ОН.) из реактивных радикалов кислорода (ROS), способствует продукции реактивной формы азота (RNS) — диоксид азота (NO2). Гидроксильные радикалы и радикалы диоксида азота обладают выраженной способностью инициировать ПОЛ и разрушать биомолекулы (липиды, белки и ДНК). В результате токсическое действие избытка железа приводит к повреждению ткани печени, альтерации функции клеток или клеточному апоптозу [44]. Продукты катализа железа, прямо и опосредованно воздействуя на звездчатые клетки, стимулируют коллагенообразование — основу развития соединительной ткани и фиброза.

Алкоголь, вирус гепатита С и жирные кислоты сами по себе являются триггерами печеночного фиброгенеза, активно продуцирующими ROS и RNS [44]. Поэтому формирование избытка железа у больных ХДЗП может утяжелять оксидантный стресс, испытываемый клетками печени. Это подтверждается результатами исследования содержания в печени маркеров ПОЛ: 4-гидроксиноненала (4-HNE) и малондиальдегида (MDA). H.Tsukamoto и соавт. (1995) обнаружили, что в группе крыс, получавших алкоголь и диетное железо, уровни 4-HNE и MDA были выше, чем в группе крыс, получавших только алкоголь. Причем у крыс в первой группе зафиксировано двукратное превышение значений печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) относительно тех же показателей во второй группе [19].

С железоиндуцированными повреждениями при хронической HCV-инфекции исследователи связывают иммунологические нарушения и активацию HCV пролиферации. Полагают, что продукты катализа железа приводят к уменьшению активности Th1 клеток и ослаблению врожденного иммунитета через снижение резистентности протеина 2 макрофагов. Свободные радикалы О2 и NO2активируют нуклеарный фактор транскрипции каппа В (NFkB), контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, что приводит к снижению способности отвечать на интерферон. Помимо этого, ROS и RNS через активацию фактора инициации трансляции 3 (elF3) и супрессию активности HCV РНК полимеразы (NS5B) вызывают митохондриальные повреждения и гиперпродукцию HCV-core полипротеина [33,44].

Самым неблагоприятным последствием железоиндуцированного повреждения является запуск механизмов канцерогенеза. Было установлено, что ROS и RNS через активацию NFkB и продукцию TNF-α способны вызывать повреждение и мутации ДНК в клетках печени [15,44]. Продукты ПОЛ, в частности 4-HNE, оказывают действие непосредственно на p-53 ген, супрессор опухоли. Свободное железо потенцирует механизмы канцерогенеза через уменьшение пролиферации лимфоцитов и ингибирование туморедуцирующей функции макрофагов. Таким образом, развитие ПЖ может увеличивать риск развития ГЦР в сотни раз [29,34].

Начало формирования ВПЖ, в отличие от генетически детерминированного гемохроматоза, связано с началом основного заболевания. Как полагают, со стороны ХДЗП повреждающее действие на обмен железа способны оказывать два фактора — этиологический (алкоголь, вирус гепатита С, ожирение и инсулинорезистентность) и патогенетический (хроническое повреждение печени). В пользу значимости этиологического фактора могут свидетельствовать различия в частоте регистрации ВПЖ при АБП (35−40%), хронической HCV-инфекции (41−49%) и НАЖБП (5−16,5%) [16,39,40].

Открытие за последние десять лет ранее неизвестных белков-регуляторов гомеостаза железа позволили исследователям значительно продвинуться в понимании механизмов формирования ВПЖ при ХДЗП. Современные представления о регуляции метаболизма железа базируются на значении гепсидина и HFE-белка, признанных основными координаторами абсорбции микроэлемента из кишечника [16,57]. В норме, находясь в зависимости от количества депонированного железа, гепсидин координирует поступление микроэлемента и препятствует избыточному проникновению железа извне. Было установлено, что алкоголь, вирус гепатита С, ожирение и инсулинорезистентность (ИР), прямо или опосредованно влияя на работу участников обмена железа, могут модифицировать всасывание и накопление железа [16,50]. Так, алкоголь может снижать синтез гепсидина через инактивацию его фактора транскрипции C/EBPα [26]. На экспериментально созданной модели хронической HCV-инфекции у FL-N/35 трансгенных мышей S. Nishina и соавт. (2008) обнаружили причинно-следственную связь между действием HCV протеина и снижением активности транскрипции гепсидина [32]. Клинические исследования, проводимые у пациентов с хронической HCV-инфекцией, выявили, что нарушение обмена железа также связано с изменением количества переносчиков ионов железа и белков-регуляторов, участвующих в процессе захвата молекул микроэлемента. У больных вирусным гепатитом С наблюдалось увеличение количества рецепторов трансферрина 1 и 2 (ТФР 1 и 2), ферропортина, ферритина и снижение количества дивалентного металлотранспортера 1 (ДМТ 1) [50]. Сегодня исследователи полагают, что экспрессия ТФР 1 может играть ключевую роль в формировании избытка железа при хронической HCV-инфекции [16,20,48].

У пациентов с НАЖБП гиперинсулинемия, характерная для состояния ИР, может являться одной из причин избыточного депонирования железа [16,36,39]. Исследователи установили, что благодаря способности инсулина перераспределять ТФР из клетки на ее поверхность происходит усиление абсорбции железа [39]. Кроме этого, инсулин, являясь анаболическим гормоном, стимулирует синтез ферритина, что может объяснять частую встречаемость гиперферритинемии у лиц с МС. С другой стороны, согласно опубликованным данным O.Loreal и соавт., у лиц с ожирением адипоциты висцеральной жировой ткани способны самостоятельно синтезировать гепсидин [38]. Как полагают, в этих случаях формирование ПЖ может быть обусловлено наличием резистентности к вырабатываемому гепсидину [36,38]. Принимая во внимание совокупность нарушений, сопровождающих течение НАЖБП (ожирение, дислипидемия, гипергликемия, ИР), способных в той или иной степени влиять на обмен железа, ВПЖ в этих случаях принято обозначать как синдром дисметаболической перегрузки железом (DIOS) [13,16].

Патогенетический фактор формирования ВПЖ при ХДЗП непосредственно связан с функциональным состоянием печени. Печень является местом синтеза многочисленных белков-регуляторов обмена железа, в том числе гепсидина и HFE-белка, ограничивающих избыточное всасывание железа в кишечнике. Хроническое повреждение печени и гепатоцеллюлярная недостаточность, характерные для ХДЗП, являются причиной снижения продукции этих белков, что может дестабилизировать гомеостаз железа.

В конце ХХ века значимым событием в науке явилась идентификация HFE гена, дефект которого приводит к избыточному накоплению железа и является самой частой причиной развития гемохроматоза [2,21,23,43,53]. По результатам широкомасштабных скрининговых исследований в разных странах носительство мутаций HFE гена признано самым распространенным (10−17%) у представителей североевропейского происхождения [43]. Согласно опубликованным данным исследования, проведенного лабораторией нехромосомной наследственности Института генетики и цитологии НАН Беларуси, средняя частота встречаемости основных мутаций HFE гена — С282Y и H63D — у населения республики составляет 3,7% и 15,7% соответственно. Суммарная частота носителей генотипов риска (гомозиготы и гетерозиготы по C282 аллелю) в Беларуси — 4,5%, т. е. каждый 22-й коренной белорус является носителем мутантных генов, являющихся причиной избыточного накопления железа [4].

Сегодня в литературе ведутся активные дискуссии о возможности участия генетически детерминированных дефектов обмена железа в развитии ВПЖ. Установлено, что основными характеристиками мутаций HFE гена являются их частая встречаемость и низкая пенетрантность (около 30%) [43]. Кроме этого исследователи обратили внимание, что количество депонированного железа не всегда четко коррелирует с типом мутации HFE гена. Так, наряду с бессимптомным носительством генотипов риска встречается тяжелая ПЖ при «минорных» H63D мутациях. Отсутствие однозначности в фенотипической экспрессии мутаций HFE гена наводило на мысль о наличии модифицирующих факторов, способных влиять на степень ПЖ [12,22,27,50].

Одним из таких модифицирующих факторов может являться хроническое повреждение ткани печени. Печень вовлечена практически во все этапы обмена железа в организме, начиная с синтеза белков-регуляторов и заканчивая депонированием микроэлемента. Поэтому сегодня в литературе все чаще встречается мнение о том, что дефекты HFE гена, фенотипически не проявляющие себя у здоровых людей, могут способствовать нарушению обмена железа у больных ХДЗП [50]. В опубликованных работах A. Martinelli и соавт.(1999), A. Erhardt и соавт.(2003), B. Tung и соавт.(2003), C. Corengia и соавт.(2005) у больных с хронической HCV-инфекцией была обнаружена ассоциация между носительством мутаций HFE гена и избыточным содержанием железа, проявляющемся повышенными значениями сывороточного железа и гемосидерозом печени (ГСП) [7,30,31]. Также установлено, что у пациентов с мутациями степень фиброза была выше, чем у лиц без мутаций. Исследование А. Piperno и соавт. (1998) показало, что у всех мужчин с вирусным гепатитом С, являющихся гетерозиготами по C282Y замене, наблюдалась ПЖ, а у носителей по H63D замене значительно чаще присутствовал ГСП по сравнению с контролем. Справедливости ради следует отметить, что в ряде работ (F. Negro и соавт., 2000; S. Distante и соавт., 2002) доказательств значимости мутаций HFE гена для формирования ВПЖ получено не было [27,46]. Тем не менее, все большее число исследователей склоняется к мысли о том, что носительство мутаций HFE гена может являться генетически обусловленной предрасположенностью к избыточному накоплению железа при ХДЗП [2,50].

Несмотря на допускаемое влияние генетически детерминированных дефектов обмена железа, ВПЖ при ХДЗП отличается от гемохроматоза по степени избытка микроэлемента и по месту его локализации [2,16,28]. У больных гемохроматозом процесс избыточного накопления железа начинается с рождения, ПЖ является тяжелой и может достигать 20−60 г[11,23]. В начале заболевания депозиты железа откладываются в печени, а затем, по мере прогрессирования, практически во всех внутренних органах (поджелудочная железа, сердце, эндокринные железы), коже [2,11,17]. Количество депонированного железа при ВПЖ у больных ХДЗП уступает его количеству при гемохроматозе, а избыток микроэлемента локализуется только в печени [16].

ПЖ до сих пор остается редко и поздно диагностируемым состоянием. Клинические проявления ПЖ являются неспецифичными и часто трактуются в пользу более известных заболеваний и состояний. В настоящее время диагностика ПЖ базируется на комплексном биохимическом, морфологическом и молекулярно-генетическом исследовании состояния обмена железа [2,53,54]. Сложность диагностики заключается в том, что на основании серологических параметров обмена железа, широко используемых в клинической практике, можно лишь косвенно судить о состоянии депо микроэлемента. Кроме этого, сами серологические показатели обмена железа являются зависимыми от целого ряда факторов, что затрудняет интерпретацию полученных значений [1,2,3]. Более точным и специфичным методом диагностики ПЖ является морфологическое исследование ткани печени, однако показания для проведения биопсии печени строго ограничены [47].

Согласно практическим рекомендациям Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD), а также европейским национальным стандартам, диагностика ПЖ любого генеза, в том числе ВПЖ, начинается с определения серологических параметров обмена железа: сывороточного железа (СЖ), коэффициента насыщения трансферрина железом (НТЖ) и сывороточного ферритина (СФ) [11,12,23,49,53,54]. Серологические параметры обмена железа обладают неравноценной диагностической значимостью и прогностической способностью для выявления нарушения обмена железа, связанного с его перегрузкой [53]. Степень клинической значимости определения СЖ для ПЖ невысока, поскольку показатель является весьма изменчивым из-за зависимости от многочисленных факторов. Значения СЖ зависимы как от технических (межлабораторные различия) и физиологических (циркадные колебания) факторов, так и от различных патологических ситуаций (при воспалении СЖ понижается, а при цитолизе клеток печени — повышается). Тем не менее, определение концентрации СЖ необходимо выполнять: во-первых, обнаружение высоких значений предполагает дальнейшее углубленное обследование пациента, во-вторых, этот показатель является составляющей такого важного для диагностики ПЖ маркера, как коэффициент НТЖ [1,2,53].

Для установления факта ПЖ коэффициент НТЖ является ключевым диагностическим параметром [53,55]. Исследователи выявили определенную закономерность: чем выше значение НТЖ, тем больше вероятность наличия гемохроматоза [53]. Кроме этого было обнаружено, что значения НТЖ, превышающие 45%, весьма точно определяют 97,9% гомозигот по C282Y замене без ложно положительных результатов среди здоровых представителей популяции [53]. При интерпретации значений НТЖ следует учитывать, что показатель зависит от следующих факторов: изменчивости СЖ, дисфункции печени, причины ПЖ. Как полагают, повышение коэффициента НТЖ может происходить у пациентов с относительно невысокой степенью перегрузки, характерной для ВПЖ. Однако исследователи отмечают, что DIOS может не сопровождаться ростом значения НТЖ, что является исключением из общего правила [2,16].

При ПЖ увеличение концентрации СФ идет пропорционально интенсивности избытка железа, т. е. этот показатель, в отличие от СЖ и НТЖ, напрямую отражает состояние депо железа [1,23]. Однако следует учитывать, что гиперферритинемия наблюдается в большом числе состояний, не связанных с ПЖ: при воспалениях (когда цитокины увеличивают транскрипцию информационной РНК ферритина), при цитолизе клеток печени, злокачественных новообразованиях, болезни Гоше, катаракте, передающейся аутосомно-доминантным путем [2,13,25]. Тем не менее, являясь неспецифичным показателем перегрузки, СФ повышает точность любого изолированного маркера обмена железа, а в случаях DIOS может быть единственным серологическим маркером ПЖ [37]. Установлено, что показатель СФ в комбинации с НТЖ обладает высокой негативной прогностической ценностью (97%), что весьма удобно для исключения гемохроматоза. В сочетании с высоким НТЖ уровень СФ выше 1000 мкг/л является весьма точным предиктором формирования фиброза печени [53].

Определение показателей обмена железа широко используется с целью скрининга состояний, связанных с ПЖ. Обнаружение значений СЖ, НТЖ, СФ, превышающих норму, является показанием для проведения более сложных и специфичных морфологических и молекулярно-генетических методов исследования состояния обмена железа с целью диагностики ПЖ [4,6,11,49,52,53].

Исследование состояния депо железа морфологическим методом — это «золотой» стандарт в диагностике ПЖ [17,53,56]. Диагностика основана на выявлении железосодержащего пигмента гемосидерина, представляющего собой продукт деградации ферритина, с уточнением его количества и характера распределения. В норме отложения гемосидерина должны отсутствовать, а наличие этого пигмента непосредственно указывает на избыточное содержание железа [17].

Избыток железа в организме распределяется в пределах мононуклеарных макрофагов, ретикулоэндотелиальных или паренхиматозных клеток. Учитывая особенности ферродинамики, для определения состояния депо железа наиболее целесообразным является гистологическое исследование ткани печени. При подозрении на формирующуюся ПЖ биопсия печени является полезной по нескольким позициям. Морфологическое исследование ткани печени необходимо, во-первых, для определения стадии заболевания, во-вторых, для установления самого факта перегрузки — наличия гемосидерина (особенно в случаях, когда изменения сывороточных маркеров железа сомнительны), в-третьих, для дифференциальной диагностики причин ПЖ, определяющейся по степени ГСП [17,53,56]. Для идентификации гранул гемосидерина используют специальный метод окрашивания цитологических препаратов по Перлсу. С целью полуколичественной оценки содержания железа наиболее часто используют классификацию по P. Sheuer для оценки степени ПЖ и балльную систему по Y. Deugnier and B. Turlin, оценивающую распределение гемосидерина по зонам печеночной дольки и клеткам печени. [17,47,56].

Результаты полуколичественной оценки ПЖ не всегда четко коррелируют с абсолютным количеством железа в ткани печени, поэтому с целью более точной диагностики измеряют концентрацию железа в ткани печени (HIC). Принято считать, что ПЖ отсутствует при HIC менее 1800 мг/г сухого вещества (эквивалент 32 ммоль/г сухого вещества) [17,53]. Учитывая, что процесс накопления железа растянут во времени, для оценки количества накопленного микроэлемента вычисляют печеночный индекс железа (HII), являющийся результатом отношения HIC к возрасту пациента. Превышение значения HII 1,9 ммоль/г/лет считается твердым доказательством гомозиготного носительства мутации HFE гена по C282 замене и свидетельствует в пользу гемохроматоза [53]. Согласно опубликованным данным, значения HIC при ВПЖ могут превышать 1800 мг/г сухого вещества. Однако, наряду с повышенной концентрацией железа, при ВПЖ индекс HII может не достигать порогового значения 1,9 ммоль/г сухого вещества/лет, что позволяет исключить тяжелую ПЖ [2,17,23].

С августа 1996 г., благодаря работе J. Feder, стало возможным прямое генетическое тестирование на предмет носительства мутаций HFE гена [21,43,53]. На сегодняшний день, в зависимости от предпочтений той или иной лаборатории, существует несколько путей для выявления вариаций в структуре исследуемого гена (участка ДНК аллеля, региона хромосомы). Для определения мутаций C282Y и H63D используют рестрикционный анализ (PCR-restriction), лигирование синтетических олигонуклеотидных зондов (OLA — Oligonucleotide Ligation Assay) или гибридизационную систему обратного дот-блота (reverse dot blot). Рестрикционный анализ фрагментов, полученных вследствие полимеразной цепной реакции (ПЦР), оказался самым быстрым и относительно недорогим по сравнению с другими методами.

В связи с тем, что в некоторых популяциях носительство C282Y и H63D мутаций HFE гена чрезвычайно велико, в странах Западной Европы и США выполнение одиночного молекулярного теста предлагают всем лицам с признаками ПЖ [49]. Необходимо отметить, что, согласно Европейским и Американским практическим рекомендациям, диагноз HFE-ассоциированного гемохроматоза выставляется лицам, являющимся гомозиготами по C282Y мутации [531]. При обнаружении других вариантов генотипов рекомендуется рассматривать иные причины ПЖ. Носительство минорных HFE мутаций у больных ХДЗП принято рассматривать в контексте ВПЖ [2]. Многие исследователи и клиницисты полагают, что в любом случае ПЖ необходимо исключить возможность существования у пациента гемохроматоза. Поэтому проведение генотипирования на носительство HFE мутаций в диагностике ПЖ является обязательным методом исследования [49,52,53].

В настоящее время стандартизированы подходы к лечению только для гемохроматоза. Эффективная курация больных с тяжелой ПЖ началась в 1942 году, когда W. M. Balfour и соавт. предложили удалять избыток железа с помощью флеботомий. После проведенных венесекций они отметили улучшение состояния пациентов, мобилизацию железа из тканей, уменьшение размеров печени, улучшение ее функции и обмена углеводов [14,41,45,46,51].

Сегодня терапия кровопусканиями при гемохроматозе остается методом выбора [53,57]. Существует ряд публикаций, которые свидетельствуют о благоприятном эффекте флеботомий при заболеваниях, протекающих с ВПЖ. Так, по данным M. Yano и соавт. (2004), венесекции нормализуют уровень АЛТ (аланиновая аминотрансфераза) у HCV-инфицированных пациентов, а по результатам исследований T. Fong-Nozić и соавт. (1998) и R.Fontanaи соавт. (2000) — улучшают вирусологический и гистологический ответ на INF-терапию [14,41,45,61,57]. A. Guillygomarc'h и соавт. (2001) пришли к выводу о необходимости проведения венесекций пациентам с ВПЖ, развившейся на фоне метаболического синдрома [57]. L. Valentini и соавт. (2007) в своем исследовании о влиянии флеботомий на инсулинорезистентность (ИР) пациентов с НАЖБП и ВПЖ доказали, что, убирая таким образом излишки железа, можно добиться улучшения показателей углеводного обмена и гистологических характеристик состояния печени [41]. Современные подходы к выполнению венесекций с целью удаления избытка железа основаны на критериях доказательной медицины и регламентированы национальными согласительными документами. Однако, несмотря на простоту и относительную дешевизну решения проблемы избыточного содержания железа, существует целый ряд противопоказаний для выполнения флеботомий. В последние годы в протоколы лечения ПЖ внесены препараты, образующие комплексные соединения с железом — металлоспецифичные хелаторы (дефероксамин) [2,53]. Применение дефероксамина является современным стандартом в лечении трансфузионных ВПЖ [42]. Однако его использование сопряжено с существенными недостатками: относительно меньшая скорость выведения железа по сравнению с флеботомиями, высокая стоимость, дискомфорт от ежедневного подкожного или внутривенного введения, развитие побочных эффектов от длительного применения, в частности, катаракты и нарушения слуха.

С целью коррекции ВПЖ у больных АБП или вирусным гепатитом С О. Смирнов и соавт. (1998) предложили использовать цитаферез как метод удаления избыточного отложения железа в печени [5]. О. Соловьева в своем исследовании (2003) проводила больным хроническими гепатитами с ГСП сеансы эритроцитафереза дополнительно к основному лечению. Эритроцитаферез осуществлялся путем забора 500−1000 мл крови с последующей элеменацией форменных элементов крови и возвращением пациенту аутоплазмы с восполнением ОЦК солевыми растворами и низкомолекулярными декстранами. Полученные результаты показали: применение цитафереза позволяет увеличить эффективность проводимой терапии и сократить сроки лечения больных хроническими гепатитами [5].

Таким образом, ВПЖ у больных ХДЗП является патологическим синдромом, способным ухудшать течение основного заболевания и ускорять развитие необратимых изменений в печени (цирроз, ГЦР). Поэтому исследование состояния обмена железа у больных ХДЗП и своевременная редукция формирующегося избытка микроэлемента будут способствовать улучшению прогноза основного заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Биохимические показатели обмена железа у больных наследственным HLA-ассоциированным гемохроматозом / С.П. Щербина [и др.] // Гематол. и трансфузиол. — 2006. — №4. — С.34−41.

2. Болезни перегрузки железом (гемохроматозы): руководство для врачей / под ред. А.Г. Румянцева, Ю.Н. Токарева. — М.: ИД Медпрактика, 2004.

3. Диагностическое значение комплексного исследования показателей метаболизма железа в клинической практике / С.П. Щербина [и др.] // Гематол. и трансфузиол. — 2005. — №5. — С.23−28.

4. Сивицкая Л.Н. Наследственный гемохроматоз: частота мутаций C282Y и  H63D гена HFE в белорусской популяции / Л.Н. Сивицкая, Е.И. Кушнеревич // Вес. Нац. акад. навук Беларусi. Сер. бiялаг. навук. — 2007. — №5. — С.14−19.

5. Цитаферез как метод удаления избыточного отложения железа в печени / О.А. Смирнов [и др.] // Актуальные вопросы гепатологии: материалы III Белорусского симп. гепатологов. — Гродно, 1998. — С.157.

6. Adams P.C. Hemochromatosis and iron-overload screening in a racially diverse population / P.C. Adams, D.M. Reboussin // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol.352, №17 — P.1769—1778.

7. Are haemochromatosis mutations related to the severity of liver disease in hepatitis C virus infection? / A. Martinelli [et al.] // Acta Haematol. — 1999. — Vol.102, №3. — P.669−675.

8. Arthur, M.J. Iron overload and liver fibrosis / J. Gastroenterol. Hepatol. — 1996. — Vol.11, №12. — P.1124—1129.

9. Bacon B.R. Hepatic injury in chronic iron overload. Role of lipid peroxidation / B.R. Bacon, R.S. Britton // Chem. Biol. Interact. — 1989. — Vol.70, №1. — P.183−226.

10. Boncovsky H.L. Iron as co-morbid in nonhemochromatotic liver disease / H.L. Boncovsky, R.W. Lambrecht, Y. Shan // Alcohol. — 2003. — Vol.30, №2. — P.137−144.

11. Borgaonkar M.R. Hemochromatosis. More common than you think // Can Fam Physician. — 2003. — Vol.49, №1. — P.36−43.

12. Brissot P. Current approaches to the management of hemochromatosis // Blood Rev. — 2008. — Vol.22, №4. — P.195−210.

13. Brudevold R. Hyperferritinemia is associate with insulin resistance and fatty liver patient without iron overload / R. Brudevold, T. Hole, J. Hammerstrom // www. plosone.org — 2008. — Vol.3, №10. — Р.35−47.

14. Carlo C. Iron depletion and response to interferon in chronic hepatitis C / C. Carlo, P. Daniela, C. Giancarlo // Hepatogastroenterology. — 2003. — Vol.50, №53. — P.1467—1471.

15. Deugnier Y. Iron and liver cancer // Alcohol. — 2003. — Vol.30, №2. — P.145−150.

16. Deugnier Y. Iron and liver: Update 2008 / Y .Deugnier, P. Brissot, L. Oliver // J. Hepatol. — 2008. — Vol.48, №1. — P.113−123.

17. Deugnier, Y. Pathology of hepatic iron overload / Y .Deugnier, B. Turlin // World J Gastroenterol. — 2007. — Vol.13, №35. — P.4755—4760.

18. Effect of iron overload on the severity of liver histologic alterations and on the response to interferon and ribavirin therapy of patients with hepatitis C infection / R.M. Souza [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. — 2006. — Vol.39, №1. — P.79−83.

19. Experimental liver cirrhosis induced by alcohol and iron / H. Tsukamoto [et al.] // J. Clin. Invest. — 1995. — Vol.96, №14. — P.620−630.

20. Factors associated with the severity of liver damage in chronic hepatitis C / N. I. Orellana [et al.] // Rev. Med. Chil. — 2005. — Vol.133, №11. — P.1311—1316.

21. Fairbanks V.F. Population genetics. Hemochromatosis. Genetics, Pathophysiology, Diagnosis, Treatment //CambridgeUniversityPress; eds. J.C. Barton, C.Q. Edwards. -Cambridge, 2000. — P.42−50.

22. Ford C. Assessment of iron status in association with excess alcohol consumption / C. Ford, F.E. Wells, J.N. Rogers // Ann. Clin. Biochem. — 1995. — Vol.32, №6. — P.527−531.

23. Franchini M. Hereditary iron overload: update on pathophysiology, diagnosis, and treatment. Hemochromatosis — a new look at an old disease // Am. J. Hematol. — 2006. — Vol.81, №3. — P.202−209.

24. Ganne-Carrie N. Liver iron is predictive of death in alcoholic cirrhosis: a multivariate study of 229 consecutive patient with alcoholic and/or hepatitis C virus cirrhosis: a prospective flow up study / N. Ganne-Carrie, C. Christidis, C. Chastang // Gut. — 2000. — Vol.46, №2. — P.277−282.

25. Gender-specific phenotypic expression and screening strategies in C282Y-linked haemochromatosis: a study of 9396 French people / Y. Deugnier [et al.] // Br. J. Haematol. — 2002. — Vol.118, №4. — P.1170—1178.

26. Harrison-Findik D.D. Role of alcohol in the regulation of iron metabolism // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol.13, №37. — P.425−430.

27. Hemochromatosis gene mutations in chronic hepatitis C patients with and without liver siderosis / F. Nergo [et al.] // J. Med. Virol. — 2000. — Vol.60, №1. — P.21−27.

28. Hepatic iron stores and markers of iron overload in alcoholics and patients with idiopathic hemochromatosis / R.W. Chapman [et al.] // Dig. Dis. Sci. — 1982. — Vol.27, №10. — P.909−916.

29. Hepatic iron overload induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice expressing the hepatitis C virus polyprotein / T. Furutani [et al.] // Gastroenterol. — 2006. — Vol.130, №7. — P.2087—2098.

30. Hepatic iron overload in patients with chronic viral hepatitis: role of HFE gene mutations / A. Piperno [et al.] // Hepatology. — 1998. — Vol.28, №4. — P.1105—1109.

31. Hepatitis C, iron status, and disease severity: relationship with HFE mutations / B. Tung [et al.] // Gastroenterology. — 2003. — Vol.124, №2. — P.318−326.

32. Hepatitis C virus-induced reactive oxygen species raise hepatic iron level in mice by reducing hepcidin transcription /S. Nisina[et al.] // Gastroenterol. — 2008. — Vol.134, №1. — P.226−238.

33. Hepatic oxidative DNA damage correlates with iron overload in chronic hepatitis C patients /N. Fujita[et al.] // Free. Radic. Biol. Med. — 2007. — Vol.42, №3. — P.353−362.

34. HFE gene mutations in alcoholic and virus-related cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma /E. Lauret[et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol.97, №4. — P.1016—1021.

35. HFE mutations in chronic hepatitis C: H63D and C282Y heterozygosity and independent risk factors for liver fibrosis and cirrhosis / A. Erhardt [et al.] // J. Hepatol. — 2003. — Vol.38, №3. — P.335−342.

36. Histologic features of the liver in insulin resistance-associated iron overload. A study of 139 patients / B. Turlin [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. — 2001. — Vol.116, №1. — P.953−962.

37. Hsiao T.J. Insulin resistance and ferritin as major determinants of nonalcoholic fatty liver disease in apparently healthy obese patients / T.J. Hsiao, J.C. Chen, J.D. Wang // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2004. — Vol.28, №1. — P.167−172.

38. Increased adipose tissue expression of hepsidin in severe obesity in independent from diabetes and NASH /S. Bekri[et al.] // Gastroenterology. — 2006. — Vol.131, №5. — P.788−796.

39. Insulin resistance-associated hepatic iron overload / M.H. Mendler [et al.] // Gastroenterology. — 1999. — Vol.117, №5. — P.1155—1163.

40. Intestinal iron absorption in chronic alcoholics / P. Duane [et al.] // Alcohol. — 1992. — Vol.27, №5. — P.539−544.

41. Iron depletion by phlebotomy improves insulin resistance in patients with nonalcoholic fatty liver disease and hyperferritinemia: evidence from a case-control stady / L. Valenti [et al.] // Am. J. Gastrienterol. — 2007. — Vol.102, №6. — P.1251—1258.

42. Kushner J.P. Secondary iron overload. Review / J.P. Kushner, J.P. Porter, N.F. Olivieri // Hematol. Am. Soc. Hematol.Educ. Program. — 2001. — P.47−61.

43. Molecular medicine and hemochromatosis: at the crossroad / B. Bacon [et al.] // Gastroenterology. — 1999. — Vol.116, №1. — P.193−207.

44. 172 Pathophysiology of iron toxicity / Britton RS [et al.] // Adv. Exp. Med .Biol. — 1994. — Vol.356, №2. — P.239−253.

45. Phlebotomy improves therapeutic response to interferon in patients with chronic hepatitis C: a metaanalysis of six prospective randomized controlled trials / T.K. Desai // Dig. Dis. Sci. — 2008. — Vol.53, №3. — P.815−822.

46. Raised serum ferritin predicts non-response to interferon and ribaverin treatment in patients with chronic hepatitis C infection /S. Distante[et al.] // Liver. — 2002. — Vol.22, №3. — P.269−275.

47. Role of liver biopsy in the diagnosis of hepatic iron overload in the era of genetic testing / S. Nash [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. — 2002. — Vol.118, №1. — P.73−81.

48. Role of transferrin receptor2 inhepatic accumulation of iron in patients with chronic hepatitis C / R. Mifuji [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — Vol.21, №1. — P.144−151.

49. Screening for hereditary hemochromatosis: a clinical practice guideline from theAmericanCollegeof Physicians // An Intern Med. — 2006. — Vol.145, №4. — P.204−208.

50. Sebastiani G. HFE gene in primary and secondary hepatic iron overload / G. Sebastiani, A.Walker // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol.13, №35. — P.4673—4689.

51. Significance of iron reduction for the therapy of chronic hepatitis C / D. Nozić [et al.] // Vojnosanit. Pregl. — 2005. — Vol.62, №2. — P.161−164.

52. Synopsis of the Dutch multidisciplinary guideline for the diagnosis and treatment of hereditary hemochromatosis / D.W. Swinkels [et al.] // Neth. J. Med. — 2007. — Vol.65, №11. — P.452−455.

53. Tavill A.S. Diagnosis and management of hemochromatosis. AASLD Practice Guidelines / A.S. Tavill // Hepatology. — 2001. — Vol.33, №1. — P.1321—1328.

54. Testing for haemochromatosis in a liver clinic population: relationship between ethnic origin, HFE gene mutations, liver histology and serum iron markers / S.J. Moodie [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — Vol.14, №3. — P.217−221.

55. The role of transferrin saturation as a screening test for hereditary haemochromatosis in an Irish population seeking medical care / R. O'Hara [et al.] // Ann. Clin. Biochem. — 2003. — Vol.40, №2. — P.169−174.

56. Turlin B. Evaluation and interpretation of iron in the liver / B. Turlin, Y. Deugnier // Semin. Diagn. Pathol. — 1998. — Vol.15, №2. — P.237−245.

57. Venesection therapy of insulin resistance-associated hepatic iron overload / A. Guillygomarc'h [et al.] // J. Hepatol. — 2001. — Vol.35, №3. — P.344−349.

 

 

НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННЫЕ ЭФФЕКТЫ АЛКОГОЛЯ И ИХ РОЛЬ В ГЕНЕЗЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

Прощаев К.И.1, Ильницкий А.Н.2,3, Кветной И.М.4, Пожарскис А.5, Гурко Г.И.3, Медведев Д.С.3, Кветная Т.В.3

1Белгородский государственный университет;

2Полоцкий государственный университет, Новополоцк;ь

3Институт биорегуляции и геронтологии, Санкт-Петербург;

4Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург;

5Университет им. П. Страдиня, Рига

Прикладным аспектом нейроиммуноэндокринологии является изучение влияния ряда экзогенных факторов на организм с позиции изменения гомеостаза сигнальных молекул. В данной статье рассматривается влияние этанола на различные системы организма. С точки зрения нейроиммунных взаимодействий наибольшее влияние этанол оказывает на сердечно-сосудистую систему, печень, легкие, систему иммунитета, кровь и гемостаз, суставную систему, центральную нервную систему, регенерацию тканей.

Ключевые слова: нейроиммуноэндокринология, сигнальные молекулы, алкоголь, гомеостаз.

В последние годы бурное развитие получила нейроиммуноэндокринология — наука, изучающая взаимосвязи трех основных регуляторных систем организма — нервной, эндокринной и иммунной — посредством регуляторных (сигнальных) молекул. Известно, что в каждом органе имеются нервные, иммунные клетки и клетки диффузной эндокринной системы (APUD-системы), причем все они продуцируют идентичные пептиды и биогенные амины. Это дало основание объединить нейроны, APUD-клетки и иммуноциты в единую диффузную нейроиммуноэндокринную систему.

К основным сигнальным молекулам, которые подлежат широкому обсуждению в литературе в плане влияния этанола, относят фактор некроза опухолей (TNF-α), интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-6 (IL-6).

TNF-α имеет патогенетическое значение как иммуномодулятор, обладает провоспалительным действием, проатерогенным эффектом, вызывает дисфункцию эндотелия, стимулирует экспрессию других провоспалительных цитокинов. По строению TNF-α представляет собой гомотример, который приобретает биологически-активные свойства при связывании с соответствующими мембранными рецепторами. Принято объединять в единую систему TNF-α, мембранную форму рецепторов к нему, растворимую форму рецепторов к TNF-α. Последняя субстанция рассматривается как маркер атеросклеротического поражения сосудов.

IL-1 синтезируется эндотелиальными клетками, макрофагами, моноцитами, нейтрофилами, глиальными клетками, фибробластами, Т- и В-лимфоцитами. Как сигнальная молекула, IL-1 обеспечивает межклеточные взаимодействия, которые в совокупности приводят к: — формированию воспалительной реакции посредством экспрессии белков острой фазы воспаления в гепатоцитах; — активации нейтрофилов; воздействию на Т-хелперы и стимуляции — таким образом, к каскаду провоспалительных субстанций; — прямому провоспалительному влиянию на эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки и макрофаги; — усилению адгезии лейкоцитов к эндотелию, обеспечению их миграции через сосудистую стенку; — стимуляции экспрессии адгезивных молекул.

IL-6 синтезируется фибробластами, адипоцитами, лимфоцитами, эндотелиоцитами. Этот интерлейкин является одним из мощнейших факторов, вызывающих дисфункцию эндотелия, а также стимулирует синтез белков острой фазы.

С позиции нейроиммунных взаимодействий наибольшее влияние этанол оказывает на сердечно-сосудистую систему, печень, легкие, систему иммунитета, кровь и гемостаз, суставную систему, центральную нервную систему (ЦНС), регенерацию тканей [2].

Этанол и сердечно-сосудистая система. Доказана взаимосвязь между повышенным уровнем TNF-α и атеросклерозом, сосудистой деменцией и болезнью Альцгеймера, метаболическим синдромом и сахарным диабетом II типа. IL-6 достоверно влияет на риск возникновения тромбоэмболических осложнений при сердечно-сосудистой патологии. На ранних этапах и в небольших дозах этанол обладает протективным эффектом в отношении развития атеросклероза и стабилизации атеросклеротической бляшки за счет снижения продукции этих сигнальных молекул.

При значительном (в индивидуальных рамках) потреблении этанола включаются прямые механизмы цитотоксического влияния, развиваются электролитные нарушения, активируются аутоиммунные процессы, перекисное окисление липидов, происходит накопление эстерифицированных жирных кислот, развивается кардиодепрессивный эффект эндотоксинов, цитокинов, оксида азота, что в совокупности приводит к развитию алкогольной болезни сердца [3].

Этанол и патология печени. В результате систематического употребления алкоголя наиболее часто наблюдаются стеатоз печени, острый алкогольный гепатит, алкогольный цирроз. Точные патогенетические механизмы повреждения печени этиловым спиртом пока не установлены, хотя известна значительная роль иммунных нарушений и свободнорадикальных процессов.

Постановка диагноза алкогольной болезни печени базируется на данных анамнеза, повышенном содержании маркеров поражения печени, таких как гамма-глютамилтрансфераза, увеличение объема печени, гистологических данных, полученных по результатам биопсии, высоком содержании IgA. Важнейшим пунктом лечения является полное воздержание от приема алкоголя. Для снижения алкогольной зависимости применяются такие препараты, как акампосат, налтрексон. На поздних стадиях показана трансплантация печени, при остром гепатите — нутрициальная поддержка, при отсутствии гастроэнтеральных геморрагий или септического процесса — кортикостероиды [4].

В последнее время возрастает интерес к генетическим аспектам влияния этанола на печень. TNF-α — ключевой медиатор печеночного некровоспаления, повышение уровня которого ассоциировано с систематическим употреблением алкоголя. Повышенная продукция TNF-α периферическими моноцитами и купферовскими клетками на фоне алкогольной болезни печени, ассоциированная с печеночной функцией и смертностью, продемонстрирована как в эксперименте на животных, так и у пациентов [5]. Проведено изучение полиморфизма промотера гена TNF-α у 150 больных с алкогольным поражением печени и у 145 здоровых добровольцев. У лиц со стеатогепатозом имела место редкая аллель (TNFA-A; G(-238) — A) в позиции 238 по сравнению с группой испытуемых без поражения печени [6].

Одним из механизмов алкогольного повреждения печени является воспаление. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что при хроническом потреблении этанола имеется провоспалительная активация, но при остром умеренном потреблении имеет место противовоспалительный эффект. При длительной алкоголизации увеличивается базовый уровень нуклеарного фактора kappaB (NF-kappaB) в печени у мышей, при остром потреблении — уменьшается липополисахаридиндуцированная продукция NF-kappaB в печени, а в сыворотке крови индуцируется синтез TNF-α. Моноциты крови больных алкогольным гепатитом продуцируют большие количества TNF-α, у здоровых добровольцев на фоне острого потребления алкоголя снижается продукция TNF-α, а также других провоспалительных цитокинов [7].

Кроме того, TNF-α медиирует многие биологические эффекты эндотоксинов. В эксперименте доказано, что TNF-α вызывает повреждение печеночной паренхимы, а также опосредует токсические эффекты гепатотоксина галактозамина. При алкогольной болезни печени часто имеет место эндотоксемия. У 16 пациентов с алкогольным гепатитом и у 16 здоровых добровольцев были определены уровни TNF-α — базальный и липополисахаридиндуцированный. У 8 из 16 больных с алкогольным гепатитом и у 2 здоровых волонтеров имелся высокий уровень активности TNF-α. После липополисахаридной стимуляции при алкогольной болезни отмечалось значимое высвобождение TNF-α, оно было в 2 раза выше по сравнению со здоровыми (25,3+3,7 против 10,9+2,4 ед. в мл). Сделан вывод, что моноциты пациентов с алкогольным поражением печени имеют повышенный уровень спонтанной и липополисахаридиндуцированной продукции TNF-α по сравнению со здоровыми добровольцами. Возможно, метаболические нарушения, повреждение печени при хроническом алкоголизме ассоциированы именно с повышенной продукцией TNF-α [8].

В патогенезе алкогольного поражения печени важную роль играют цитокины, которые продуцируются купферовскими клетками. На модели крыс с алкогольной гепатопатией были определены уровни TNF-α, IL-6, ростовой фактор (TGFβ 1). Купферовские клетки были выделены после 10 и 17 дней интрагастрального введения этанола. При этом у крыс развилось фокальное гепатоцеллюлярное повреждение и фиброз печени. Имел место также выраженный оксидативный стресс. Выявлено, что уровни РНК (mRNA) TNF-α и TGF-β1 были повышены на 183% и 204% на 10-й неделе и на 231% и 295% на — 17-й неделе эксперимента. Ex vivo высвобождение TNF-α купферовскими клетками оставалось на низких значениях в двух контрольных точках, но клетки печени животных, подверженных воздействию этанола, секретировали больше TNF-α (27,8+/-7,6 U — на 10-й неделе и 40,4+/-10,3 U — на 17-й неделе). Продукция TGF-β1 была также увеличена на 143% на 10-й неделе и на 238% — на 17-й неделе исследования [9].

Проведено определение уровней TNF-α, IL-1α, IL-1β в образцах плазмы 23 пациентов, страдавших острым алкогольным гепатитом при поступлении и после 30 дней пребывания в больнице. При длительном наблюдении выявлено, что 14 пациентов умерли в среднем через 8 месяцев после выписки. Повышенный уровень плазменного TNF-α как при поступлении, так и при выписке был ассоциирован со смертельным исходом в 82% случаев. Напротив, отсутствие подъема TNF-α достоверно связано с выживанием в 100% случаев. Уровни TNF-α были в норме у пациентов с хроническим алкоголизмом, но без клинически явного гепатита, с алкогольным циррозом печени, у здоровых лиц. Уровень IL-1α был также достоверно выше при наличии алкогольного гепатита, в отличие от IL-1β. Ни IL-1α, ни IL-1β не были ассоциированы с исходом в группе пациентов с острым алкогольным гепатитом. Таким образом, наличие повышенного уровня TNF-α является важным предиктором снижения выживаемости пациентов с острым алкогольным гепатитом [10].

Для установления степени влияния повышенного содержания TNF-α на клиническую симптоматику и осложнения острого алкогольного гепатита проведено проспективное контролируемое исследование, в ходе которого наблюдался 21 пациент с острым алкогольным гепатитом. Выявлено, что больные алкогольным гепатитом имеют повышенный уровень TNF-α по сравнению со здоровыми лицами. У умерших пациентов регистрировался более высокий уровень TNF-α, в отличие от выживших. У больных алкогольным гепатитом повышение уровня TNF-α коррелировало с подъемом билирубина и креатинина. При алкогольном гепатите отмечался более высокий уровень TNF-α по сравнению с группой лиц с алкогольными циррозами и постоянно употребляющих алкоголь без патологии печени. При нормальной функции почек уровень TNF-α был ниже. Взаимозависимости между повышением TNF-α и эндотоксинами не выявлено. Таким образом, повышение содержания TNF-α при алкогольном гепатите является маркером его тяжелого течения, что подтверждает гипотезу о роли TNF-α в его патогенезе [11].

У пациентов с хроническим алкоголизмом существует высокий риск развития вирусного гепатита С. Длительное воздействие алкоголя снижает количество селезеночных дендритных клеток, но не влияет на эндоцитозную активность. Отмечалось также увеличение миелоидной и снижение лимфоидной популяции дендритных клеток. Этанол снижал экспрессию CD40 и CD86 молекул в оставшихся дендритных клетках. Цитокиновый профиль клеток, которые не подвергались воздействию алкоголя, характеризовался увеличением IL-1β, IL-10 и снижением TNF-α, IL-12, интерферона гамма, IL-6. Таким образом, повреждение дендритных клеток является следствием длительного воздействия этанола, в результате чего происходит нарушение клеточного иммунного ответа, необходимого для нормального осуществления клиренсовых функций [12].

Рассматривается вопрос взаимоотношения между маркерами фиброгенеза и деградацией коллагена у пациентов с алкогольной болезнью печени и без нее [13].

Ингибирование процессинга TNF-α при остром этаноловом воздействии является следствием влияния на клеточные мембраны, но этот процесс носит обратимый характер [14].

Иммунные медиаторы, в том числе цитокины и факторы роста, ассоциированы с патологическими процессами в печени. Проведено исследование по изучению влияния экзогенного лептина и этанола на патологические процессы при печеночной патологии — продукцию TNF-α, IL-6 и TGF-β1 in vivo and in vitro. Спустя 48 часов после воздействия500 мМэтанола были определены уровни продукции TNF-α, IL-6 и TGF-β1 в культуре клеток HepG2 у мышей линии HCC. Назначение лептина способствовало снижению продукции цитокинов, также как и совместное назначение лептина и этанола. Сделан вывод: лептин обладает протективными свойствами и нивелирует аутоиммунные реакции, которые имеют место при алкогольном поражении печени [15].

В настоящее время идет поиск новых препаратов, обладающих гепатопротекторным эффектом. Так, новая субстанция ME3738 — дериват соясапегенол В — является индуктором IL-6. При этом он обладает протективными свойствами по сравнению с конканавалином, который способен индуцировать воспаление печени. Имеются данные о том, что IL-6 предупреждает алкогольное поражение печени у мышей. Пероральное назначение ME3738 эффективно в плане профилактики алкогольного поражения печени за счет индукции IL-6 [16].

Итак, определено, что цитокины играют роль в развитии осложнений алкогольных гепатитов. TNF-α является одним из основных медиаторов экспериментального повреждения печени, его активность повышается при алкогольном гепатите, равно как и активность других цитокинов. С другой стороны, низкое содержание цитокинов важно для нормального протекания процессов регенерации печени. Целями проведения антицитокиновой терапии при алкогольной болезни печени являются: определение времени и типа применения антицитокинового вмешательства, немедленное назначение антител после ингибирования продукции цитокинов; постоянное мониторирование эффектов лечения, в том числе определение содержания цитокинов и функции печени, поддержание на необходимом уровне положительных, полезных эффектов цитокинов при проведении антицитокиновой терапии. Таким образом, проведение антицитокиновой терапии требует осторожного подхода, чтобы не подавить их полезные физиологические качества [17].

Этанол и жировая ткань. Белая жировая ткань обладает высоким уровнем метаболической активности, имеет значимую эндокринную функцию, поскольку продуцирует ряд биологически активных пептидов. Так, адипокины контролируют пищевое поведение, энергетический баланс и массу тела (лептин), гомеостаз глюкозы (адипонектин, резистин, адипонутрин), метаболизм липидов (ретинол-связывающий протеин, холестеролестераза трансфер протеин), ангиогенез (сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF), фибринолитическая система (ингибитор активатора плазминогена 1), про- и антивоспалительные эффекты (TNF-α, IL-6), половое развитие и репродукция (лептин). Алкоголь оказывает влияние не только на продукцию указанных факторов, но и на взаимодействие с ними органов-мишеней [18].

Четко доказано, что употребление алкоголя воздействует на гормональные системы, приводит к нефизиологическому повышению/снижению экспрессии генов гормонов, а также рецепторов к ним в периферических тканях. Это может внести дисбаланс в синтез адипокинов и изменить адипокин-чувствительность тканей [19].

Этанол и легкие. TNF-α и оксид азота (NO) опосредуют локальный ответ легких на инфекцию, в основном, за счет альвеолярных макрофагов и нейтрофилов. Этанол подавляет внутрилегочное высвобождение ТNF-α и NO и наносит повреждение легочным механизмам защиты. Выдвинута гипотеза, что этиловый спирт снижает функцию NO путем ингибирования продукции TNF-α. В результате эксперимента доказано, что этанол вмешивается в регуляцию гена iNOS, что влияет на синтез TNF-α. Острое введение этанола снижает продукцию iNOS на этапе транскрипции и TNF-α на этапе трансляции или высвобождения пептида [20].

Этанол и система крови. Этанол является регулятором продукции TNF-α моноцитами периферической крови, часто индукция его синтеза происходит под влиянием группы факторов — интерферона гамма, дипептида мирамила, липополисахаридов. Дисрегуляция продукции TNF-α этанолом носит дозозависимый характер [21].

Снижение частоты возникновения ИБС под влиянием потребления алкоголя может быть обусловлено, в том числе, активацией фибринолиза, что снижает количество острых коронарных синдромов и инфарктов миокарда. Этанол и некоторые полифенолы способны модулировать продукцию фибринолитического протеина эндотелиальными клетками [22].

Этанол и иммунитет. Алкоголь является иммунодепрессантом. Острая этанол-индуцированная иммуносупрессия возникает частично в связи с подавлением продукции TNF-α. Механизм острой этанол-индуцированной иммуносупрессии TNF-α изучен на примере двух линий моноцитарных клеток — Mono Mac 6 и DRM. Выявлено, что иммуносупрессия зависит от количества потребляемого этанола, причем последний не ингибирует продукцию IL-8. Снижение продукции TNF-α происходит за счет вмешательства этанола в посттранскрипционные процессы [23].

TNF-α, который продуцируется моноцитами и макрофагами, является важным провоспалительным цитокином, принимающим участие в ответе организма на инвазию патогенов. При воздействии этанола имеет место снижение продукции TNF-α. Это создает условия для компрометированного иммунного ответа [24].

Система комплемента является важным механизмом инициации и поддержания иммунного ответа, ее активация играет заметную роль в развитии алкоголь-индуцированного ожирения печени. Выявлено, что C3-компонент комплемента ответственен за кумуляцию триглицеридов в печени, а C5 вовлечен в развитие воспаления и повреждение гепатоцитов. Отсутствие CD55/DAF поддерживает эти процессы, в то время как CD55/DAF является барьером к этанол-идуцированному стеатогепатиту [25].

Острое алкогольное воздействие может оказывать влияние на иммунитет, в частности, на активность моноцитов. Выдвинута гипотеза, согласно которой острое алкогольное воздействие ингибирует воспаление путем снижения продукции цитокинов моноцитами, что может вносить вклад в развитие иммунных нарушений после употребления алкоголя. Воздействие на моноциты крови небольшими количествами алкоголя in vitro (25 mM) приводит к достоверному снижению индукции TNF-α и IL-1β при бактериальной стимуляции как грамположительными, так и грамотрицательными микроорганизмами. При остром воздействии этанолом происходит активация моноцитарной продукции медиаторов с иммуноингибиторным потенциалом, включая трансформирующий фактор роста (transforming growth factor-β) и IL-10. IL-10 является потенциальным ингибитором продукции TNF-α моноцитами [26].

Употребление алкоголя ассоциировано с нарушением иммунитета, подверженностью инфекциям. Острое алкогольное воздействие приводит к нарушению продукции моноцитами провоспалительных цитокинов. Активация плюрипотентной транскрипции фактора NFkappaB является начальным звеном индукции провоспалительных цитокинов, хемокинов и ростовых факторов. Более того, алкоголь обладает свойством снижать активацию NFkappaB, запуская механизм снижения провоспалительных цитокинов моноцитами после острого алкогольного воздействия. Показано, что первое время алкоголь ингибирует липополисахарид-индуцированную активацию NFkappaB в моноцитах человека путем снижения связывания гетеродимером p65/p50. Также показано, что алкоголь предупреждает липополисахарид-индуцированную транслокацию p65. Активация NFkappaB регулируется посредством фосфорилирования и протеолитической деградации IkappaB. Алкоголь не предупреждает липополисахарид-индуцированную IkappaBalpha деградацию, но снижает уровень фосфо-специфической IkappaBalpha (Ser32). Таким образом, показано, что de novo синтез белка необходим для этанол-опосредуемого ингибирования активации NFkappaB. Эти результаты позволяют предположить, что физиологические концентрации алкоголя оказывают влияние на активацию NFkappaB и могут снижать активацию генов, подконтрольных NFkappaB [27].

Этанол и ЦНС. Иммунные сигналы активируют сеть цитокинов в ЦНС, которые, в свою очередь, вызывают высвобождение нейротрансмиттеров и модулирующих гормонов.

Показано, что нейроны гипоталамуса, которые продуцируют β-эндорфины, ингибируют симпатическую нервную активность, активируют киллерные функции клеток селезенки. Однако под влиянием потребления этанола эти взаимосвязи могут нарушаться. β-эндорфины способны осуществлять регуляцию различных про- и антивоспалительных цитокинов. Выявлено, что при снижении под влиянием этанола гипоталамического проопиомеланокортина и гипофункции селезеночных клеток-киллеров происходит снижение продукции провоспалительных цитокинов в нейроэндокринных и иммунных клетках [28].

Головной мозг является одним из органов-мишеней воздействия при острой или хронической алкогольной интоксикации, при этом нарушаются его строение и функция, в запущенных случаях развивается нейродегенерация. Глиальные клетки и рецепторы TLRs играют решающую роль в формировании иммунного ответа, их дисрегуляция ведет к дисфункции головного мозга и нейродегенерации. Этанол обладает иммуномодуляторными свойствами и вызывает специфическое повреждение рецепторов TLRs во многих тканях. Это зависит от клеточного типа, дозы этанола и продолжительности его приема, также как и от присутствия других патогенов и их характеристик. Предыдущие исследования показали, что низкие концентрации этанола (10 mM) способствуют развитию воспалительного процесса в мозге и глиальных клетках посредством дисрегуляции цитокинов и медиаторов воспаления (iNOS, NO, COX-2), активации путей сигнализации (IKK, MAPKs), факторов транскрипции (NF-kappaB, AP-1). Рецепторы TLR4/IL-1RI могут быть вовлечены в этанол-опосредованную воспалительную сигнализацию. Полученные результаты позволяют считать, что TLR4/IL-1RI является важной мишенью этанол-индуцированного воспаления при повреждении мозга [29].

Доказан нейровоспалительный механизм этанол-индуцированного повреждения мозга за счет нарушения метаболизма NF-kappaB [30].

Этанол вызывает гибель нейрональных клеток посредством оксидативного стресса. Сам этанол и формирующиеся под его влиянием свободные радикалы (ROS) модулируют внутриклеточные сигнальные пути, включая митоген-активированную протеинкиназу (MAPK). Р38 МАРК играет важную роль в аккумуляции ROS при этанол-индуцированном стрессе в клетках мозга [31].

Этанол и костная ткань. TNF-α является провоспалительным цитокином, который модулирует остеобластогенез. Показано ингибирующее влияние постоянного потребления этанола на формирование костей у крыс, возможно, под влиянием TNF-α. Показано, что хроническое потребление алкоголя снижает TNF-α, IL-1 по сравнению с крысами, которые этанол не получали. Дополнительное назначение TNF-α мышам, потреблявшим алкоголь, приводило к увеличению остеогенеза, что определено гистологически и радиологически. При этом достоверного прироста массы не отмечалось. Таким образом, хроническое этанол-индуцированное уменьшение формирования кости происходит под влиянием механизмов с TNF-α [32].

Этанол и регенерация тканей. Установлено, что половина травм происходит в состоянии алкогольного опьянения, увеличивается также риск заболеваемости и смертности по сравнению с теми больными, которые не употребляли алкоголь.

На фоне алкогольного опьянения замедляются процессы реэпителизации и ангиогенеза при повреждении кожных покровов. В моделях на мышах показано, что спустя 12 и 24 ч после повреждения на фоне этаноловой интоксикации активность миелопероксидазы в ране была ниже по сравнению с обычными животными. Вместе с тем, гистологический анализ раневых тканей не выявил разницы в степени нейтрофильной инфильтрации. Отмечены нарушения в продукции макрофагального воспалительного протеина-2 (MIP-2), IL-1β на фоне алкоголизации [33].

Этанол и суставная патология. Факторы среды играют определенную роль в патогенезе ревматоидного артрита. В связи с высокой распространенностью потребления алкоголя изучено его значение в формировании хронических артритов. Выявлена протективная роль алкоголя, поскольку противовоспалительная и антидеструктивная функция этанола опосредована снижением миграции лейкоцитов и дисрегуляцией продукции тестостерона, что ведет к снижению продукции NF-kappaB. Сделано заключение: небольшое присутствие этанола в крови при постоянном потреблении замедляет возникновение и облегчает течение коллаген-индуцированного артрита за счет взаимодействия с иммунными механизмами [34].

Таким образом, в настоящее время получены разнонаправленные данные о нейроиммуноэндокринном влиянии этанола на различные органы и системы. Небольшие дозировки алкоголя способствуют профилактике атеросклеротического процесса, поражений костно-мышечной системы. При систематической этаноловой интоксикации развивается иммуносупрессия, нарушаются процессы регенерации, костеобразования. В плане развития алкогольной болезни печени происходит значительная активация провоспалительных цитокинов с поражением паренхимы и формированием острого алкогольного гепатита. На этапе формирования цирроза печени роль цитокинового механизма патогенеза снижается. Перспективным направлением лечения алкогольных поражений внутренних органов является применение антицитокиновой терапии, которая, однако, требует взвешенного подхода, поскольку при ее проведении необходимо добиться сохранения базального уровня цитокинов, когда обеспечиваются их полезные протективные качества.

ЛИТЕРАТУРА

1. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. — М.: ОАО "Издательство «Медицина», 2006. — 384 с.

2. Трофимов А.В., Князькин И.В., Кветной И.М. Нейроэндокринные клетки желудочно-кишечного тракта в моделях преждевременного старения. — СПб.: Издательство ДЕАН, 2005. — 208 с.

3. Разводовский Ю.Е. Алкогольная кардиомиопатия: современное состояние проблемы // Здравоохранение. — 2007. — №4. — С.42−45.

4. Walsh K., Alexander G. Alcoholic liver disease // Postgrad.Med. J. — 2000. — №76. — Р.280−286.

5. Tumour Necrosis Factor Microsatellite Haplotypes Are Associated with Chronic Pancreatitis / D. O’Reilly, S. Dunlop, K. Sargen et al. // J. Pancreas. — 2006. — №7(1). — Р.14−26.

6. Association of a Tumor Necrosis Factor promoter polymorphism with susceptibility to alcoholic steatohepatitis / J.Grove, A.K. Daly, M.F. Bassendine, C.P. Day // Hepatology. — 1997. — №26. — Р.143−146.

7. Szabo G. Moderate drinking, inflammation, and liver disease // Annals of Epidemiology. — 2007. — №17. — Р.49−54.

8. McClain C.J., Cohen D.A. Increased tumor necrosis factor production by monocytes in alcoholic hepatitis // Hepatology. — 1989. — №9. — Р.349−351.

9. Kamimura S., Tsukamoto H. Cytokine gene expression by Kuppfer cells in experimental alcoholic liver disease // Hepatology. — 1995. — №21. — Р.1304—1309.

10. Plasma tumor necrosis factor alpha predicts long term survival in severe alcoholic hepatitis / M.E. Felver, E. Mezey, M. McGuire et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. — 1990. — №14. — Р.255−259.

11. Increased tumor necrosis factor in severe alcoholic hepatitis / G.L. Bird, N. Sheron, A.K. Goka et al. // Ann. Intern. Med. — 1990. — №112. — Р.917−920.

12. Chronic ethanol consumption impairs cellular immune responses against HCV NS5 protein due to dendritic cell dysfunction / C. Aloman, S. Gehring, P. Wintermeyer et al. // Gastroenterology. — 2007. — №132(2). — Р.698−708.

13. Koivisto H., Hietala J., Niemelä On. An Inverse Relationship Between Markers of Fibrogenesis and Collagen Degradation in Patients With or Without Alcoholic Liver Disease // The American Journal of Gastroenterology. — 2007. — №102(4). — Р.773−779.

14. Alcohol reversibly disrupts TNF-α/TACE interactions in the cell membrane / Kejing Song, Xue-Jun Zhao, Luis Marrero // Respir. Res. — 2005. — №6(1). — Р.123.

15. Leptin down regulates ethanol-induced secretion of proinflammatory cytokines and growth factor / V. Balasubramaniyan, G. Murugaiyan , R. Shukla, N. Nalini // Cytokine. — 2007. — №37(1). — Р.96−100.

16. Effect of the Inducer of Interleukin-6 (ME3738) on Rat Liver Treated With Ethanol / A. Fukumura, M. Tsutsumi, M. Tsuchishima et al. // Alcoholism, clinical and experimental research. — 2007. — №31. — Р.49−53.

17. Cytokines and alcoholic liver disease / C. McClain, D. Hill, J. Schmidt, A.M. Diehl // Semin. Liv. Dis. — 1993. — №13. — Р.170−182.

18. Pravdova E., Fickova M. Alcohol intake modulates hormonal activity of adipose tissue // Endocr. Regul. — 2006. — №40(3). — Р.91−104.

19. Independent suppression of nitric oxide and TNF alpha in the lung of conscious rats by ethanol / Xie J., Kolls J., Bagby G., Greenberg S.S. // The Faseb. Journal. — 1995. — №9(2). — Р.253−261.

20. Szabo G., Girouard L. Regulation of human monocyte functions by acute ethanol treatment: decreased tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta and elevated interleukin-10, and transforming growth factor-beta production // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1996. — №20(5). — Р.900−907.

21. Verma B.K., Fogarasi M., Szabo G. Down-regulation of tumor necrosis factor alpha activity by acute ethanol treatment in human peripheral blood monocytes // J. Clin. Immunol. — 1993. — №13. — Р.8.

22. Inhibition of TNF-alpha processing and TACE-mediated ectodomain shedding by ethanol / Z. Zhang, J. Cork, P. Ye et al. // J. Leucosyte Biology. — 2000. — №67(6). — Р.856−862.

23. Effects of in vitro ethanol on tumor necrosis factor-alpha production by blood obtained from simian immunodeficiency virus-infected rhesus macaques / D.A. Stoltz , S. Nelson , J.K. Kolls et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 2002. — №26(4). — Р.527−534.

24. Differential contributions of C3, C5, and decay-accelerating factor to ethanol-induced fatty liver in mice / M.T. Pritchard, M.R. McMullen, A.B. Stavitsky et al. // Gastroenterology. — 2007. — №132(3). — Р.1117—1126.

25. Mandrekar P., Catalano D., Szabo G. Inhibition of lipopolysaccharide-mediated NFkappaB activation by ethanol in human monocytes // International Immunology. — 1999. — №11(11). — Р.1781—1790.

26. Leptin down regulates ethanol-induced secretion of proinflammatory cytokines and growth factor / V. Balasubramaniyan, G. Murugaiyan, R. Shukla, N. Nalini // Cytokine. — 2007. — №37(1). — Р.96−100.

27. Ethanol suppression of the hypothalamic proopiomelanocortin level and the splenic NK cell cytolytic activity is associated with a reduction in the expression of proinflammatory cytokines but not anti-inflammatory cytokines in neuroendocrine and immune cells / C.P. Chen, N.I. Boyadjieva, J.P. Advis, D.K. Sarkar // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2006. — №30(11). — Р.1925—1932.

28. Chronic ethanol exposure inhibits distraction osteogenesis in a mouse model: Role of the TNF signaling axis / E.C. Wahl, J. Aronson, L. Liu, Z. Liu, D.S. Perrien // Toxicology and applied pharmacology. — 2005. — №12. — Р.56−63.

29. Effects of acute ethanol exposure on the early inflammatory response after excisional injury / D.J.Fitzgerald, K.A.Radek et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2007. — №31(2). — Р.317−323.

30. Ethanol prevents development of destructive arthritis / I.M. Jonsson, M. Verdrengh, M. Brisslert et al. // Ethanol intake enhances inflammatory mediators in brain: role of glial cells and TLR4/IL-1RI receptors // Frontiers in bioscience. — 2007. — №11. — Р.78−79.

32. BHT blocks NF-kappaB activation and ethanol-induced brain damage / F. Crews, K. Nixon, D. Kim, et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2006. — №30(11). — Р.1938—1949.

33. Mechanism by which Alcohol and Wine Polyphenols Affect Coronary Heart Disease Risk / F.M. Booyse, W. Pan, H.E. Grenett et al. // Ann Epidemiol. — 2007. — №17. — Р.24−31.

34. Ethanol-induced oxidative stress is mediated by p38 MAPK pathway in mouse hippocampal cells / B.M. Ku, Y.K. Lee, J.Y. Jeong, J. Mun, J.Y. Han // Neurosci. Lett. — 2007. — №419(1). — Р.64−67.

 

 

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ: КАРВЕДИЛОЛ

Т.А. Нечесова

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

Блокаторы бета-адренергических рецепторов (ББ) — группа лекарственных средств, основным свойством которых является способность обратимо блокировать бета-адренергические рецепторы. В 1964г. впервые появились сообщения, что ББ пропранолол эффективно снижает артериальное давление (АД) и уменьшает частоту приступов стенокардии. С этого времени начался синтез новых ББ и их клинические испытания, которые подтвердили высокую значимость данной группы препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В 1988г. ученые, принимавшие участие в создании ББ, были награждены Нобелевской премией. Однако сегодня мы можем отметить, что, несмотря на создание большого количества препаратов со свойствами ББ, только около десяти из них выдержали испытанием временем. Объясняется это тем, что, обладая общим для всех ББ свойством блокировать бета-адренорецепторы, препараты отличаются по селективности действия, наличию внутренней симпатомиметической активности, а также наличием или отсутствием альфа1-адреноблокирующего эффекта и способности образовывать монооксид азота. В зависимости от растворимости в жирах ББ подразделяют на липофильные (метопролол, пропранолол, карведилол, бисопролол) и гидрофильные (атенолол, соталол).

Основные фармакологические эффекты всех ББ связаны с их способностью ослаблять физиологические и патофизиологические эффекты норадренолина и адреналина, которые опосредуются через альфа- и бета-адренергические рецепторы. Последние впервые были описаны в 1948г. Алквистом [1]. Позже было установлено, что бета-адренорецепторы подразделяют на два подтипа: бета1-адренорецепторы и бета2-адренорецепторы, распределение которых в органах и тканях различается. Бета1-адренорецепторы преобладают в сердце, а бета2-адренорецепторы локализуются в бронхах, гладкомышечных клетках сосудистой стенки, поджелудочной железе, матке, скелетных мышцах. Помимо двух подтипов бета-рецепторов в организме существуют альфа1— и альфа2-адренорецепторы. Все адренорецепторы разделяются на пресинаптические, постсинаптические и экстрасинаптические в зависимости от расположения относительно симпатических мембран постганглионарного симпатического нерва. Пресинаптические альфа2-и бета2-адренергические рецепторы опосредуют высвобождение норадреналина в синаптическую щель. Если стимулируются альфа2-адренорецепторы, высвобождение норадреналина снижается, а при стимуляции и бета2-адренорецепторов концентрация норадреналина увеличивается. Следовательно, при блокаде и бета2-адренорецепторов уровень высвобожденного норадреналина снижается. Постсинаптические альфа1— , альфа2-и адренергические бета1— , бета2-адренергические рецепторы располагаются на мембранах клеток-мишеней, и через них опосредуются эффекты норадреналина, который высвобождается в синаптическую щель из окончаний постганглионарных симпатических нервов. Эффекты адреналина опосредуются в основном через экстрасинаптические альфа2-и бета2-адреноререцепторы [2]. Клинически наиболее важными отличиями ББ считаются их селективность (способность блокировать бета1— и не блокировать бета2-адренорецепторы), а также наличие вазодилатирующего эффекта.

Механизмы сосудорасширяющего действия различных ББ неодинаковы, и этим объясняется то, что не все они нашли широкое применение в клинике.

В начале 80-х годов прошлого века впервые появились сведения о карведилоле — новом ББ, обладающем вазодилатирующей активностью, обусловленной сопутствующим антагонизмом к альфа1-адренорецепторам.

Карведилол отличается высокой липофильностью и, как все липофильные ББ, метаболизируется в печени. Важно, что от этого свойства ББ напрямую зависит их кардиопротективное действие.

Анализ плацебо-контролируемых исследований показал, что только липофильные ББ без внутренней симпатической активности доказали свою эффективность у пациентов после инфаркта миокарда и предотвращают внезапную смерть. Для карведилола такие доказательства были получены в исследовании CAPRICORN [14].

От других ББ карведилол отличается рядом дополнительных свойств, которые имеют важное клиническое значение. Во-первых, обладая вазодилатирующим действием, карведилол предотвращает вазоконстрикцию системных и коронарных артерий в условиях стресса и во время курения. Способностью карведилола блокировать альфа1-адренорецепторы объясняются его нефропротективные и церебропротективные эффекты. В частности, карведилол увеличивает почечный кровоток, одновременно снижая повышенное давление в почечных клубочках вследствие дилатации выносящей артерии [8,9,13]. К тому же карведилол — единственный ББ, который уменьшает выделение альбумина с мочой независимо от снижения системного АД [5,6].

Описанные механизмы действия карведилола обуславливают его нефропротективное действие, которое можно сравнить с действием на почки ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы.

Церебропротективное действие карведилола пока экспериментально не доказано. Выяснено, что карведилол способен блокировать натриевые и кальциевые каналы, достоверно снижая смертность от инсульта у крыс.

Кардиопротективное действие карведилола объясняется его способностью уменьшать потребность миокарда в кислороде, что характерно для ББ. Однако благодаря своей альфа1-адреноблокирующей активности препарат вызывает коронарную вазодилатацию и перераспределяет кровоток в направлении субэндокардиальных слоев миокарда [2].

Одним из отличительных свойств карведилола является его способность повышать чувствительность тканей к инсулину, в силу чего европейские эксперты рекомендовали его наряду с небивололом пациентам с метаболическим синдромом (рекомендации ЕОГ, 2009). Обычные ББ снижают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается его повышенной секрецией и, как следствие, высоким риском развития сахарного диабета II типа. Карведилол не ухудшает липидный спектр крови [2].

Помимо хорошего гемодинамического и метаболического профиля карведилол выделяется среди других ББ выраженной антиоксидантной активностью. Известно, что липофильные ББ обладают антиоксидантной активностью за счет ограничения реагентной способности фосфолипидов сарколеммы, однако это действие проявляется только при высоких концентрациях препаратов, в несколько раз превышающих терапевтические. Карведилол, в отличие от других ББ, способен химическим путем «улавливать» свободные радикалы, не снижая при этом концентрацию естественных антиоксидантов — a-токоферола и глютатиона. Препарат уменьшает образование свободных радикалов в нейтрофилах, а также тормозит окисление липопротеидов низкой плотности и защищает эндотелиальные клетки от повреждения [2]. Данное уникальное свойство карведилола объясняется наличием в его молекуле карбазольной группы. Метаболиты карведилола, содержащие карбазольную группу, по выраженности угнетения процессов липопероксидации превосходят сам препарат в 40−100 раз [8].

Таким образом, карведилол выделяется среди других ББ рядом дополнительных свойств, которыми объясняется его органопротективная активность у пациентов с артериальной гипертензией. Благодаря своему альфа1-адреноблокирующему действию и антиоксидантным свойствам карведилол в большей степени, чем другие ББ, подходит для длительного лечения пациентов с АГ.

Антигипертензивная активность карведилола проявляется в дозах от 25 до 50 мг в сутки. В исследованиях, изучающих карведилол, отмечалось, что антигипертензивный эффект достигался в 70−90% случаев [9,10,13,17]. Антигипертензивная активность карведилола сопоставима с гидрохлортиазидом, атенололом, нифедипином, эналаприлом [8,9].

В рекомендациях по лечению (2007г.) эксперты Европейского общества артериальной гипертензии выделили карведилол среди остальных ББ, рекомендуя назначать его при метаболическом синдроме, нарушении толерантности к углеводам [16.]. Следует еще раз подчеркнуть, что карведилол — единственный ББ, который уменьшает экскрецию альбумина с мочой, независимо от снижения АД. Следовательно, карведилол следует рекомендовать пациентам с АГ и СД II типа при наличии микроальбуминурии, что было доказано в исследовании GEMINI.

Существует также большая доказательная база по использованию карведилола у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка независимо от этиологии развития ХСН [10,15,11,12].

Еще одним несомненным достоинством карведилола является быстрое снижение АД при приеме препарата внутрь, что позволяет использовать его при гипертонических кризах.

Таким образом, карведилол — ББ с альфа1-адреноблокирующим действием, обладающий рядом дополнительных свойств, которые имеют важное клиническое значение. Препарат повышает чувствительность тканей к инсулину, проявляет выраженную антиоксидантную активность и нефропротективное действие. В настоящее время карведилол чаще используется как «золотой стандарт» в лечении пациентов с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. Однако, учитывая высокую антигипертензивную активность, органопротективное действие и способность быстро купировать гипертонический криз, карведилол может и должен занять заслуженное место в лечении АГ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ивлева А.Я., Сивкова Е.Б. Современные представления о клинической ценности β-адреноблокаторов. — М. — 2003. — 127 с.

2. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Дедова И.С., Тарыкина Е.В. Блокаторы β-адренорецепторы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: место карведилола. // Кардиология. — 2006. — №12. — С.12−24.

3. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний под редакцией Е.И.Чазова и Ю.Н.Беленкова. М.: Изд-во «Литература». — 2004. — 972 с.

4. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Бета-адреноблокаторы. — М. — 1996. — 172 с.

5. Agrawal D., Wolf K., Berger A., Luft F.C. Effect of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria // J Human Hypertens. — 1996. — Vol.10. — P.551−555.

6. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Differential effects of β-blockers on albuminuria in patients with type II diabetes // Hypertension. — 2005. — Vol.46. — P.1309—1315.

7. Beta-blocker Evaluation of Survival Trial Investigatots. A trial on beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure // N Engl. J. Med. — 2001. — Vol.44(22). — P.1659—1667.

8. Carlson W., Gilbert E., Carvedilol. In: Cardiovascular drug therapy. Ed. F. Messeli.Philadelphia. — 1998. — P.583−599.

9. Dunn C.L, Lea A., Wagstaf A. Carvedilol. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders // Drugs. — 1997. — Vol.54. — P.161−185.

10. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J.S. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Еur Heart J. — 2005. — Vol.6. — P.215−225.

11. Ghali J.K., Krause-Steinrauf H.J., Adams K.F. Jr. et al. Gender differences in advanced heart failure: Insights from the BEST study // J. Am Coll Cardiol. — 2003. — Vol.42(12). — P.2128—2134.

12. Lechat P., Hulot L. -S., Escolano S. et al. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II trial // Circulation. — 2001. — Vol.105. — P.1428—1433.

13. McTavish D., Campoli-Richards D., Sorkin E.M. Carvedilol: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy // Drugs. — 1993. — Vol.45. — P.232−258.

14. Mc Murray, Kober I, Robertson M et al. Antiarrhythmia effect of carvedilol after myocardial infacktion // J. Am Coll Cardiol. — 2005. — Vol.45. — P.525−530.

15. Simon Т., Mary-Krause M., Funck-Brentano C. et al. Sex differences in the prognosis of congestive heart failure. Results from the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study

// Circulalion — 2001. — Vol.103(3). — P.375−382.20105:1585   1591.

16. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Journal of Hypertension. — 2007. — Vol.25. — P.1105—1187.

17. Weber K., Bohmere T., Van der Does R, Taylor S.H. Comparison of the hemodynamic effect of metoprolol and carvedilol in hypertensive patients // Cardiovascular Drugs. — 1996. — Vol.10. — P.113. −117.

 

 

Облако меток
Свежие комментарии
Журнал включен в базу данных Российского индекса научного цитирования