МИРОВОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РЫНОК 2009: КУДА ДУЕТ ВЕТЕР?

Уве Штёр

Фармацевтическая компания Wörwag Pharma, Бёблинген (Германия)

Общие тенденции мирового фармацевтического рынка. В условиях мирового кризиса мировой фармацевтический рынок продолжает расти и составит в текущем году 820 млрд. долларов США. При этом, однако, в последние годы наблюдается  замедление темпов роста (с 7,9% в 2004 до 4,8 −5% в2009 г. (рис.) Наряду с общими структурными проблемами, которые переживает фармацевтический сектор мировой экономики,  замедление роста фармацевтического рынка усилил экономический кризис. Это особенно коснулось тех сегментов рынка, которые финансируются «из кармана» самих пациентов — прежде всего  оборота препаратов безрецептурного отпуска.

В2008 г. по-прежнему доминировали  на мировом  фармацевтическом  рынке  три основных региона: Северная Америка  (225,5 млрд. долларов США), страны ЕС (234 млрд. долларов США) и  Япония (66,7 млрд. долларов США). Интересен тот факт, что основные импульсы роста исходят не из упомянутых  ведущих  рынков, а из так называемых стран БРИК (Бразилия, Россия, Индия, Китай), в которых поживает 2,8 млрд. людей, или  40% мирового населения. Эти страны при удельном весе их совокупного рынка около 13%   дают 32% его общего прироста. Эти  рынки вместе с другими «драйверами» роста составляют так называемые «Emerging Markets». Именно они становятся для «Big Pharma» целями их  стратегического  развития.

Рейтинг корпораций по объемам продаж в денежном выражении на мировом фармацевтическом рынке традиционно уже много лет  возглавляют такие транснациональные корпорации как Pfizer, GlaxoSmithKline, Sanofi-Aventis, Novartis, Roche,  Astra-Zeneca.

Впрочем, нельзя не отметить, что в последние годы и этот рейтинг претерпел заметные изменения: так , в результата процесса слияний и поглощений такие корпорации как Akzo-Nobel (Organon), Altana, Serono, Schering, Medimmune, Tanabe Seiyaku просто исчезли из списка компаний.

По объемам продаж в денежном выражении в 2008 г. 1-е и 2-е места заняли Lipitor/Липримар (аторвастатин) с годовым оборотом 12,6 млрд. долларов США    и Plavix/Плавикс (клопидогрель) с годовым оборотом 7,9 млрд. долларов США. Далее, на 3-м, 4-м и 5-м местах расположились  Nexium/Нексиум (эзомепразол), Seretid/Серетид (флутиказон саметерол) и Enbrel (этанерсепт) соответственно. Общая картина международного фармацевтического клуба существенно не изменилась (табл. 1)

Проблемы фармацевтических компаний. Кроме мирового кризиса, влияние которого на фармацевтический рынок еще никто не в состоянии точно оценить, остались старые и хорошо  известные проблемы для «Big Pharma», а именно:

• низкая  инновация: отделы разработки крупных компаний не предоставляют  достаточное количество новых фармацевтических субстанций  для успешной их реализации на мировых рынках;
• значительный спад оборота и прибыльности «блокбастеров»  в результате  истечения срока патентной защиты и появления более дешевых их генерических  конкурентов;
• большое давление государственных систем здравоохранения в направлении  снижения  затрат;
• ужесточение требований, усложнение и удлинение процедуры регистрации новых лекарственных средств, что сокращает срок рыночной реализации инновационных фармацевтических препаратов.

Каждая компания старается решить эти проблемы по-своему, однако основные усилия сосредоточены на

-  слиянии и поглощении компаний; — диверсификации  бизнеса  в  альтернативные области (биотехнология, производство генериков, вакцины, диагностические средства); — фокусировании спектра собственных разработок и расширении форм кооперации между компаниями и с третьими организациями; — проведении ряд мер, направленных на снижении расходов и издержек, таких как, например, сокращение штата медицинских представителей.

Проанализируем данные тенденции подробнее. Совершенно очевиден  весьма скромный рост оборотов у лидеров мирового фармацевтического рынка в2008 г. Это связано с тем, что лидеры сталкиваются с истечением срока патентной защиты и растущей конкуренцией генерических препаратов с блокбастерами «Big Pharma». Здесь у каждой компании имеются  свои проблемы. Так, Pfizer реально  пострадал от появления генерических препаратов таких брендов как Norvasc  в США,  Camptosar (Irinotecan) и Zyrtec —  в Японии, а также последствия удара от отзыва с рынка своего ингаляционного инсулина   Exubera. GlaxoSmithKline испытывает выраженную конкуренцию генериков  в отношении  препаратов Flonase (Fluticasone propionate),  Wellbutrin XL (Bupropion) и Zofran (Ondansetron), а также удар вследствие опубликованных данных по безопасности в отношении  препарата  Avandia (Rosiglitazone maleate). Sanofi, в свою очередь, готовиться к истечению срока патентной защиты на  блокбастер Plavix, а также занят необходимостью компенсировать отзыв препарата Accomplia с рынка.

C1999 г. в фармацевтической промышленности произошли и происходят волны слияний и поглощений. Наиболее крупные из них представлены в табл. 2.

Процесс слияний и поглощений в2008 г.  достиг уровня 126,2 млрд. долларов США, что на 6% выше по сравнению с 2007 г. Основные сделки2008 г. приведены в табл. 3.

В настоящее время лидер фармацевтического рынка американская компания Pfizer ведет подготовку к очередному смелому  шагу, который бы укрепил ее ведущую позицию. По данным «Wall Street Journal», планируется приобретение конкурента-компании Wyeth (9-е место в мировом рейтинге  с оборотом 22,4 млрд. долларов США) за сумму 70 млрд. долларов США. Такая сделка стала  бы одной из самых крупных акций в фармацевтической отрасли за все время. Следующее слияние — это выкуп американской компанией MerckSharpDohme (оборот в2008 г. 26,1 млрд. долларов) своего конкурента Schering-Plough (оборот 2008 20,8 млрд. долларов) за 41,1 млрд. долларов США.  Это слияние происходит после долгого периода сотрудничества в рамках совместного предприятия по препаратам  Ezetrol (Ezetimib)   и   Inegy (Ezetimib/Simvastatin). Оборот объединенной компании должен составить 47 млрд. долларов.  Кроме того, Merck таким  образом хочет избежать ожидаемых отрицательных последствий планируемой реформы американской системы здравоохранения, а также расширить терапевтическую широту ассортимента и внедрение на новые рынки сбыта.

Экспансия крупных компаний в сферу биотехнологии после крупных сделок2007 г. (Astra-Zeneca-Medimmune) продолжалось и в2008 г. В частности, приобретение компанией Roche оставшегося пакета акций американской биотехнолонической компании Genentec за 43,7 млрд. долларов США представляет собой,  с одной стороны, хорошее испытание для банковской системы в условиях кризиса, а с другой, — свидетельствует о переносе акцентов крупными  транснациональными компаниями на пополнение своего ассортимента произведенными продуктами на основе биотехнологии. Наблюдается также продолжение экспансии лидеров в область производства вакцин и сывороток (в частности,  у компании Sanofi этот сегмент уже занимает по объему  4 млрд. долларов США в год). Существует и тенденция к диверсификации в области медицинских изделий. Так, американская компания  Abott  заявила о своем намерении приобрести за сумму 2,8 млрд. долларов США компанию AMO, которая производит медицинские изделия в области офтальмологии. Швейцарская компания Roche делает ставку на дальнейшую экспансию в области биотехнологии и приобрела в конце2008 г. оставшийся пакет акций (44%) американской биотехнологической компании Genentech  за 46,8 млрд. долларов США. Roche, которая уже держит 56% акций, понадобилось 8 месяцев, чтобы осуществить это далеко недружественное приобретение. Президент компании  Roche  Franz Humer считает, что данным  приобретением была создана  «самая лучшая фармацевтическая компания в мире с наибольшими ресурсами в области биотехнологии».

Однако есть большие сомнения в том, что крупные приобретения действительно могут решить текущие проблемы крупных фармацевтических компаний. Основными проблемами для этих компаний являются:

• недостаточное число новых субстанций для поддержания темпов роста;
• огромные затраты на исследование и разработку новых субстанций;
• реформы системы здравоохранения во всех крупных рынках мира, которые ведут к снижению прибыли в фармацевтической промышленности;
• последствия мирового финансового кризиса, которые снижают платежеспособность как  государственных, так и частных потребителей.

Ведущие компании прилагают большие усилие по повышению эффективности  научно-исследовательских работ, нацеленных на ускорение процесса разработки и выведение на рынок новых субстанций. 18% оборота — объем средств, который эти компании обычно тратят на научные исследования,  оказывается в настоящее время недостаточным, что диктует необходимость  принятия других мер.  Так, существенно сокращается  число проектов (впечатляет, например, отказ Sanofi от 30 проектов). В свою очередь, создание в научно-исследовательском секторе гибких  мобильных единиц сочетается с реальным ростом сотрудничества вне границ отрасли, например,  с академиями наук и отдельными научно-исследовательскими институтами. Применение же  в секторе разработки таких альтернативных моделей финансирования, как venture development, spin-outs and direct investment (венчурное развитие, дочерние фирмы на основе научных академических учреждений и прямое инвестирование), позволяет соответственно расширить базу финансирования длительного процесса разработки новых субстанций и привлекает мощный ресурс международного инвестиционного капитала.

Еще одно направление развития — принятие существенных мер по ограничению расходов, что выражается в значительном сокращении производственных мощностей, объединении научно-исследовательских центров и в сокращении рабочих мест, в частности, числа медицинских представителей. Так, Pfizer сокращает 700 рабочих мест во Франции, 2400 рабочих мест  в США и 800 рабочих мест в своих научно-исслодовательских отделениях.  Procter&Gamble ликвидирует 6−7% рабочих мест, руководство BMS  сообщило о намерении сократить  10% всех рабочих мест в глобальном масштабе. Американская  компания MSD объявила о решении   сократить службу медицинских представителей в странах Западной  Европы и США на 20−25%. Последняя тенденция связана с перемещением фокуса «целевых групп» от врача к  таким объектам системы здравоохранения, как страховые компании. Для работы со страховыми компаниями необходимо меньшее количество  людей; более того, здесь нужны  сотрудники другого профессионального  профиля.

В рядах  производителей генериков также  произошли существенные изменения. Так называемые генерические компании стали развиваться в США и в Европе с  середины  70-х гг. Произаводители  биоэквивалентных копий (генериков) оригинального препарата,  срок действия патента на который истек, стали выбрасывать совершенно легально на фармацевтический рынок генерики  оригинального препарата по более доступной цене. Почти до наших дней крупные фармацевтические компании недооценивали такое развитие рынка и смотрели на генерические компании как на дешевую копию их оргинальных разработок. В течение времени из маленького Давида вырос сильный богатырь Голиаф, который стал полноправным конкурентом крупных фармацевтических компаний. С растущим успехом и большой быстротой генерические компании занимали рынки незапатентованных лекарственных препаратов. В табл. 4 представлена динамика генерического фармацевтического рынка за последние 10 лет.

Ряд объективных факторов способствовал успеху генерического фармацевтического рынка: — демографическое развитие, которое привело к увеличению продолжительности жизни и увеличению хронических заболеваний у растущей части пожилого населения; — замедление темпа  процесса инновации и общего числа разработок новых лекарственных субстанций; — дефициты бюджетов социальных фондов и медицинского страхования; — реформы систем здравоохранения, направленные на снижение расходов на лекарственное обеспечение.

На сегодняшний день генерики завоевали себя хорошую долю основных фармацевтических рынков. Данное развитие представлено в табл. 5.

Таким образом, генерические препараты в конце2008 г. достигли мирового оборота в 78 млрд. долларов США и  заняли  во всех  ведущих странах 18−20%   фармацевтического рынка.  В результате проводимой  политики замены оригинальных  препаратов  генериками  в области здравоохранения доля генерических препаратов растет крупными темпами, в частности,  в Западной Европе в среднем на 12% ежегодно.

Имеется ряд факторов, которые позволяют прогнозировать рынку генериков и в дальнейшем отличные перспективы роста, а это именно:

-истечение до2012 г. срока патентной защиты оригинальных субстанций на  основных рынках  с рыночном потенциалом, равным  140 млрд. долларов США;

-динамичный рост этого сегмента рынка, который заметно превысит динамику роста фармацевтического рынка в целом;

-дефицитные системы здравоохранения и лекарственного обеспечения нуждаются в генерических альтернативах оригинальным препаратам;

-планируемая реформа системы здравоохранения в США, которая будет отдавать предпочтение генерикам.

• В то же время существует ряд тенденций, который существенно сдерживает рост рынка генериков. В частности, происходит по истине драматическое падение темпов  роста рынка генериков: с 11,4% в2007 г. до 3,6%  в2008 г., что составляет в абсолютном выражении 78 млрд. долларов США, т.е. 15% мирового рынка в денежном выражении. Причина такого явления — быстрое падение уровня цен после истечения срока патентной защиты на основные субстанции, а также и политика здравоохранения в ведущих государствах, которая заключается в переходе страховой медицины к применению приобретенных на тендерной основе  дешевых генериков. Производителям генериков нужно довольно быстро реагировать на изменения условий рынка. В основном можно наблюдать следующие основные направления:

 — консолидация  сектора генериков; — вторжение на рынок генериков крупных транснациональных компаний-производителей оригинальных препаратов; — перемещение производства генериков в страны с более низкими затратами на  производство; — сокращение персонала; — рационализация производства;

Проанализируем некоторые явление  подробнее. Как и в секторе инновационных лекарственных средств, на рынке генерических препаратов  годы можно в последние годы  наблюдать волну слияний и поглощений (табл.7).

Данная консолидация коренным образом изменил картину мирового генерического бизнеса. Сегодня 7 компаний контролируют почти 50% мирового рынка генериков (табл. 8). Такие компания как Barr, Merck Generics, Ranbaxy были поглощены своими конкурентами и исчесли из списка лидеров рынка. Следует отметить, что лидеры данного рынка не представляют собой типичных производителей генериков. Во все возрастающей степени они выходят на рынок с инновационными галеническими решениями или другими лекарственными формами или частично  являются дочерними компаниями оригинального производителя и контролируют жизненный цикл продукта и после истечения срока патента.

Заметна  тенденция вторжения крупных транснациональных компаний на генерический рынок. Если в 80-е и 90-е гг. прошлого века попытки крупных компании внедриться в сектор генериков не увенчались успехом, то последние годы крупные фармацевтические компании агрессивно и успешно вторгаются в генерический сектор. Продолжается процесс консолидации, что  обусловлено ужесточением конкурентной ситуации на данном сегменте рынка.

Примером приобретения крупных генерических компаний транснациональными компаниями является покупка чешской компании Zentiva компанией Sanofi-Aventis и индийской Ranbaxy  японской компанией Daiichi Sankyo, что  доказывает намерение крупных игроков рынка внедряться в генерический бизнес и контролировать рыночную реализацию блокбастеров и после истечения срока патентной защиты. В настоящее время Sanofi-Aventis рассматривает  возможное приобретение немецкой компании ratiopharm.

Примером укрупнения лидирующих «игроков» служит приобретение американской компании Barr  компанией TEVA. Этой сделкой TEVA достигнет мирового оборота 13,6 милд. долларов США и таким образом существенно усилит свое лидирующее место в этом сегменте.

Финансовый кризис потребовал своих жертв в области производства генериков. В начале2009 г. всех аналитиков фармацевтического рынка потрясла  весть  о суициде на 74-м году своей жизни  немецкого миллиардера Адольфа Меркле, основателя и хозяйна немецкой фармацевтической группы ratiopharm. Впрочем, следует отметить, что господин Меркле был владельцем огромного холдинга диверсифицированного бизнеса, и причины его финансовых трудностей покоятся не в фармацевтической деятельности, а в его участии в затратных и рискованных приобретениях в строительной отрасли и в спекулятивных трансакциях ценными бумагами на фондовых биржах. В результате самоубийства и длительных переговоров с кредиторами (30 европейских банков) одна из традиционных немецких предпринимательских семей была вытеснена из сферы бизнеса, а все фармацевтические компаний холдинга «VEM Vermögensverwaltung», а именно: фармацевтические компании ratiopharm GmbH, ratiopharm international GmbH, Mepha GmbH , ct-arzneimittel GmbH, biogenericsGmbH и фармацевтическая оптовая компания Phoenix Pharmahandel AG попали под управление банков и были выставлены на продажу. Следует ожидать, что продажа такого сильного «игрока», как ratiopharm (годовой оборот в2008 г. 1,9млрд. евро) наверняка   изменит расстановку сил на рынке генериков. В дополнению к этому имеются сведения о поражении кризисом  исландской фирмы Actavis, руководство которой также намерены вести переговоры о ее продаже (уже проданы  произвоственные мощности  в Болгарии-завод Balkanpharma-Razgrad.) Кратко, но точно охарактеризовал будущие альтернативы для генерических компании генеральный директор Европейской генереческой ассоциации Грег Перри: «Be big. Be niche. Or be dead».

Таким образом, мировая фармацевтическая промышленность борется и2009 г. с известными структурными проблемами. При этом в условиях глобального кризиса фармацевтическая промышленность оказалась удивительно стойкой, что выражается в сравнительно умеренном снижением капитализации лидеров на фондовых биржах. Индекс ведущих фармацевтических акции (Bloomberg World Pharmaceutical Index) упал всего лишь на 20 %, в то время когда индекс других акций (MSCI World) -  на 35% и более. По мере развития событий станут очевидны дальнейшие тенденции, и тогда появится возможность судить, куда в дальнейшем подует ветер.

Выраженность и профилактика синдрома эмоционального выгорания у врачей-организаторов здравоохранения.

¹Щавелева М.В., ¹Байкова И.А., ¹Шваб Л.В., ²Глинский В.Н., ¹Марченко-Тябут Д.А.

¹Белорусская медицинская академия последипломного образования, ²Государственное предприятие «Медицинскийцентр — МТЗ»

Понятие «синдром эмоционального выгорания (СЭВ)» появилось в 70-е годы прошлого века. Американский психиатр H.Frendenberger, который наблюдал большое количество работников социальных профессий, в 1974 г. описал феномен под названием «burnout» для характеристики психологического состояния людей, находящихся в интенсивном и тесном общении с клиентами и испытывающих эмоциональное истощение, потерю мотивации и работоспособности. Р.Шваб (1982) расширил группу профессионального риска за счет таких категорий работников как: учителя, полицейские, политики, юристы, менеджеры всех уровней и пр. В дальнейшем было отмечено, что это явление, прежде всего, характерно для представителей профессий типа «человек — человек», которые вынуждены постоянно общаться с другими людьми, причем не по собственному выбору. В 1981 г. Э.Moppoy (A.Morrow) предложил яркий эмоциональный образ, отражающий, по его мнению, внутреннее состояние работника, испытывающего дистресс профессионального выгорания: «запах горящей психологической проводки». В этом же году психологи Maslach & Jackson охарактеризовали СЭВ как эмоциональное опустошение.

В настоящее время признано, что СЭВ может развиться у специалистов, для которых контакт с людьми вообще не характерен (программисты). Таким образом, СЭВ — это реакция организма, возникающая вследствие продолжительного воздействия профессиональных стрессов средней интенсивности. На Европейской конференции ВОЗ (2005 г.) отмечено, что стресс, связанный с работой, является важной проблемой примерно для одной трети трудящихся стран Европейского союза и стоимость решения проблем с психическим здоровьем в связи с этим составляет в среднем 3−4% валового национального дохода [1]... Кроме того, в ходе исследования MRFI установлено: стрессы на работе способны увеличить риск смерти от сердечно-сосудистых причин в 1,26 — 1,42 раза [2]. Основные причины стресса на работе, ведущие к эмоциональному выгоранию (ЭВ): организационные проблемы, недостаточная поддержка со стороны руководства, работа в недружественной обстановке, низкий статус, неопределенность и неуверенность в карьерном росте, невозможность влиять на процесс принятия решений, неумение общаться, конфликты с коллегами, откладывание и неспособность завершать задание.

Развитию СЭВ способствует необходимость работы в однообразном напряженном ритме, с большой эмоциональной нагрузкой личностного взаимодействия с трудным контингентом. Кроме того, развитию синдрома способствует отсутствие должного вознаграждения (не только материального, но и психологического) за выполненную работу, что заставляет человека думать, что выполняемая им работа не представляет ценности для общества.

Фрейденберг указывал, что СЭВ чаще развивается у людей, склонных к сочувствию, идеалистическому отношению к работе, вместе с тем неустойчивых, склонных к мечтаниям. Уместна «хлесткая» формулировка Кристины Маслач: «Сгорание — плата за сочувствие». Как это ни обидно, развитию СЭВ подвержены наиболее ценные сотрудники. Именно преданный своему делу человек наиболее уязвим, поскольку у него есть тенденция к идеалистическим ожиданиям, он «сверхувлечен» своей работой. Такие сотрудники могут испытывать сильную потребность чувствовать себя необходимыми и значимыми, и если не получают такой подпитки, впадают в депрессию. Ситуация может осложняться тем, что у таких людей, которые буквально «живут на работе», часто нет ни семьи, ни близких друзей, а большинство положительных эмоций они находят в своей профессиональной деятельности.

Симптоматика СЭВ довольно разнообразна, так Е.Малер (1983) в качестве основных симптомов ЭВ выделил: усталость; утомление; истощение; психосоматические недомогания; бессонницу; негативное отношение к клиентам; негативное отношение к самой работе; скудность репертуара рабочих действий; негативную Я-концепцию («я — плохой профессионал» и пр.); агрессивные чувства (раздражительность, напряженность, тревожность, беспокойство, гнев); упадническое настроение и связанные с ним эмоции: цинизм, пессимизм, чувство безнадежности, апатия, депрессия, чувство бессмысленности; переживание чувства вины.

Несмотря на разнообразие симптоматики СЭВ, существует ряд довольно эффективных методик его диагностики. В частности, в нашем исследовании использовалась методика диагностики уровня эмоционального выгорания В.В.Бойко.

В.В.Бойко выделяет три фазы (стадии) формирования выгорания. Для каждой фазы им выделены четыре основных симптома, описывающих динамику развития синдрома выгорания.

Фаза напряжения: нервное (тревожное) напряжение служит предвестником и «запускающим» механизмом в формировании эмоционального выгорания. Напряжение имеет динамический характер, что обуславливается изматывающим постоянством или усилением психотравмирующих факторов. Для фазы напряжения характерны следующие симптомы: переживание психотравмирующих обстоятельств, неудовлетворенность собой, ощущение «загнанности в клетку», тревога и депрессия.

Фаза резистенции (сопротивление нарастающему стрессу): в этой фазе человек пытается более или менее успешно оградить себя от неприятных впечатлений. Основные симптомы стадии резистенции — неадекватное избирательное эмоциональное реагирование, эмоционально-нравственная дезориентация, расширение сферы экономии эмоций, редукция профессиональных обязанностей.

Фаза истощения: сопровождается общим падением энергетического тонуса и ослаблением нервной системы, оскудением психических ресурсов. На стадии истощения симптоматика состоит из эмоционального дефицита, эмоциональной отстраненности, личностной отстраненности (деперсонализация является частым спутником серьезных депрессивных состояний), психосоматических и психовегетативных нарушений.

Тестом предусмотрено количественное ранжирование каждого из симптомов — не сложившийся симптом (менее 10 баллов), складывающийся (10−15 баллов), сложившийся (более 16 баллов по тесту). В свою очередь, каждая стадия (фаза) развития СЭВ в целом может оказаться не сформировавшейся, если по совокупности входящих в нее симптомов набрано менее 37 баллов, формирующейся (37−60 баллов) и сформировавшейся (более 60 баллов).

Материалы и методы. Нами в течение 2007 — 2009 гг. проводились исследования степени выраженности СЭВ у организаторов здравоохранения. В качестве инструмента исследования был использован упомянутый выше тест В.В.Бойко.

Мотивацией к проведению исследования выступило то, что уровень ЭВ относится к важнейшей профессионально-психологической характеристике специалистов различных сфер деятельности. Однако вопросы возникновения и развития СЭВ у организаторов здравоохранения недостаточно изучены. Очевидно, что профессиональная деятельность организатора имеет свои специфические особенности в общей системе оказания медицинской помощи населению. По нашему мнению, здесь важно сочетание таких факторов, как полученная ранее квалификация «помогающей», альтруистической профессии врача, отнесенной всеми исследователями к профессиональным факторам риска СЭВ, и ряда организационных факторов, способствующих выгоранию.

Параллельно нами по шкале Ч.Д.Спилбергера и Ю.Л.Ханина выполнено изучение реактивной и личностной тревожности этой же категории опрошенных. Тест, предложенный Ч.Д.Спилбергегом и Ю.Л.Ханиным является информативным способом самооценки уровня тревоги в виде реакции на ситуацию (реактивная тревожность), а также тревожности как устойчивой характеристики личности (личностная тревожность), что может использоваться в целях саморегуляции и самовоспитания, что во многом может послужить профилактике СЭВ.

Анкетирование организаторов здравоохранения в основном проводилось во время их обучения на кафедре общественного здоровья и здравоохранения БелМАПО (курсы переподготовки и повышения квалификации), а также на их рабочих местах во время выезда в организации здравоохранения Минской, Брестской и Могилевской областей. В данной работе представлены данные на 305 организаторов здравоохранения. Их основные возрастно-половые, стажевые и профессиональные характеристики выглядят следующим образом. Средний возраст группы врачей — организаторов здравоохранения, подвергнутых нами психологическому тестированию, — 43,97±0,48 лет (от 25 до 72 лет). Врачебный стаж — 19,34±0,46 лет (от 2 до 44 лет). Стаж работы в должностях руководителей органов и организаций здравоохранения — 7,88±0,47 года. При этом 13,42% работали в этих должностях 1 год или меньше (нами принимались в расчет и специалисты из группы резерва для выдвижения на данные должности, т.е. с «нулевым» стажем); 30,99% — 10 и более лет. Среди протестированных преобладали мужчины — 54,31%, что в целом отражает сложившуюся ситуацию среди руководителей органов и организаций здравоохранения республики.

Особо следует отметить, что среди протестированных нами лиц были организаторы здравоохранения различного уровня: стратегический (сотрудники органов управления здравоохранением, руководители организаций здравоохранения); тактический (заместители руководителей организаций здравоохранения; руководители филиалов); оперативный (руководители структурных подразделений), а также резерв на выдвижение на данные должности.

В общей совокупности тестируемых 32,82% работали в стационарах; 29,71% в амбулаторных условиях; остальные 37,47% — в прочих организациях, учреждениях и их подразделениях.

Результаты и обсуждение. Как указывалось нами выше, основным инструментом, примененным нами в исследовании, был тест В.В.Бойко. Кроме того, параллельно по шкале Ч.Д.Спилбергера и Ю.Л.Ханина выполнено изучение реактивной и личностной тревожности этой же категории опрошенных.

Результаты, полученные в ходе проведения теста, разработанного В.В.Бойко, отражены в табл. 1 и рис.1 — 4. При этом основные симптомы стадий СЭВ представлены для следующих совокупностей. Общего числа тестируемых, руководителей (их заместителей) организаций и учреждений здравоохранения; лиц со стажем работы организатора более 10 лет, а также менее 5 лет; работников стационаров; лиц, работающих в амбулаторно-поликлинических условиях (АПУ); лиц, имеющих высшую квалификационную категорию (ВКК) по организации здравоохранения (ОЗ).

Симптомы «эмоционального выгорания»: н1 ― «переживания психотравмирующих обстоятельств»; н2 ― «неудовлетворенности собой»; н3 ― «загнанности в клетку»; н4 ― «тревоги и депрессии»; р1 ― «неадекватного избирательного эмоционального реагирования»; р2 ― «эмоционально-нравственной дезориентации»; р3 ― «расширения сферы экономии эмоций»; р4 ― «редукции профессиональных обязанностей»; и1 ― «эмоционального дефицита»; и2 ― эмоциональной отстраненности»; и3 ― «личностной отстраненности или деперсонализации»; и4 ― «психосоматических и психовегетативных нарушений».

* ― достоверность отличий в суммарном показателе для отдельных групп наблюдения с общей совокупностью (n=305) при условии: p<0,05 или p<0,01 или p<0,001

Общий анализ стадий эмоционального выгорания дал следующие результаты (средние величины для всей совокупности тестируемых) — фаза напряжения — 30,42 балла — фаза не сформировалась; складывающийся симптом в данной фазе — переживания психотравмирующих обстоятельств. Фаза резистенции — 44,95 балла — фаза в стадии формирования. Фаза истощения — 27,93 балла — фаза не сформировалась.

В соответствии с полученными нами данным (табл.1, рис.2), среди симптомов фазы резистенции у организаторов здравоохранения преобладает неадекватное избирательное эмоциональное реагирование — 14,39 балла (складывающийся симптом); также как складывающийся симптом должна быть оценена редукция профессиональных обязанностей (определенное стремление «свернуть» взаимодействие с партнерами) —

Нами выявлено, что наилучшие позиции по показателям фаз СЭВ (табл. 1, рис.4) занимают лица, имеющие ВКК по организации здравоохранения. Фаза «напряжения» у них оценивается в 20,33 балла, что достоверно ниже (р<0,001), чем в общей совокупности. Аналогичная ситуация отмечается по фазам резистенции (р<0,01) и истощения (р<0,001):

фаза резистенции в отличие от общей совокупности вообще не сформировалась. Кроме того, в этой группе организаторов здравоохранения в фазе резистенции как складывающийся может быть оценен только один симптом — неадекватного эмоционального реагирования (в общей совокупности — три).

Следующий значимый параметр, который сказывается на формировании СЭВ у организаторов здравоохранения, — это стаж работы в данных должностях. Так, выбранный нами оценочный критерий «10 и более лет работы» в должностях организатора здравоохранения позволил выявить, что у данной группы лиц показатели всех стадий СЭВ достоверно меньше, чем для общей совокупности организаторов здравоохранения: фаза напряжения — 24,79 (р<0,05); резистенции — 39,32 (р<0,05); истощения — 25,57 (р<0,05) (табл.1, рис. 4). При этом у данной группы лиц, в отличие от общей совокупности тестируемых, в стадии резистенции присутствовали только 2 складывающихся симптома — «неадекватное избирательное эмоциональное реагирование» и «редукция профессиональных обязанностей» (рис.2).

Следующий стажевой параметр, рассмотренный нами, «5 и менее лет» работы в должности. У этой группы организаторов показатели всех фаз СЭВ достоверно выше (р<0,05), чем у группы лиц со стажем работы 10 и более лет (табл. 1, рис.4).

При сравнении показателей стадий СЭВ у двух категорий работников: руководителей организаций (учреждений) здравоохранения и их заместителей нами выявлены определенные различия (р>0,05) в суммарных показателях всех фаз выгорания: они меньше выражены у руководителей (рис.4). Кроме того, у руководителей в фазе резистенции присутствуют только 2 складывающихся симптома (у заместителей — 3) (рис.2). По нашему мнению, во многом эта тенденция обусловлена характером решаемых задач. Чаще всего, руководители решают стратегические задачи; заместители — тактические. Последних гораздо больше, они более разнообразны по содержанию и требуют постоянного переключения внимания, в т.ч. на довольно длительное общение с пациентами. Еще одно объяснение для сложившихся различий — различия в стаже деятельности в качестве организатора здравоохранения у руководителей и их заместителей: соответственно 10,45±1,02 и 5,94±0,61 года (р<0,001). По нашему мнению, риск развития СЭВ более значим для специалистов (руководителей) с меньшим стажем работы. По мере увеличения стажа организаторы здравоохранения проходят этап профессионального становления и адаптации к занимаемым должностям, организаторами формируются профессиональные приоритеты и интересы, вырабатываются механизмы профессионального самосохранения, в т.ч. и механизм правильного делегирования полномочий.

Отчасти это объяснение может быть распространено и на специалистов с ВКК по организации здравоохранения, т.к. одно из условий «категорийного роста» организатора наряду со знанием проблем управления — стаж работы по специальности.

При сравнении показателей фаз СЭВ у организаторов здравоохранения, работающих в стационаре и амбулаторно-поликлинических условиях, определена тенденция (р>0,05) к увеличению суммарных показатели фаз СЭВ для представителей АПУ (рис.4). При этом в группе представителей стационара симптом «расширение сферы экономии эмоций» (табл.1, рис.4). не расценивается как складывающийся. У представителей АПУ усталость от стрессовых ситуаций на работе чаще ведет к ограничению общения вне ее — «расширение сферы экономии эмоций». Поскольку нами не выявлено достоверных различий (р>0,05) в стаже работы в должности организатора здравоохранения для представителей стационара и АПУ — соответственно 6,79±0,79 и 6,07±0,68 года, мы объясняем это более напряженными организационными факторами труда в АПУ.

Таким образом, при отсутствии сформировавшихся фаз и сложившихся симптомов синдрома эмоционального выгорания у организаторов здравоохранения в целом, выраженность СЭВ в различных группах организаторов имеет ряд особенностей, связанных со стажем работы, организационными условиями труда и пр. Все это должно учитываться при профилактике СЭВ у данной категории работников системы здравоохранения.

Говоря о преодолении СЭВ следует помнить, что лечение симптомов выгорания в условиях рабочего процесса невозможно, но предотвратить их появление потенциально реально. Все рекомендации могут быть разделены по предназначению на 2 большие группы — для руководителей в целях профилактики СЭВ у сотрудников в возглавляемых ими коллективах; для самих сотрудников.

Рекомендации первой группы — это структурирование работы, ротация сотрудников по горизонтали, система поощрений, обучение дополнительным знаниям и пр.

Что же должен делать сам сотрудник, чтобы избежать появления СЭВ?

В первую очередь, это антистрессовый стиль жизни, который включает заботу о сбалансированном питании, рациональном отдыхе и гармоничной личной жизни.

Для усиления чувства необходимости и значимости ряд психологов советует завести хобби, которое в корне бы отличалось от выполнения повседневных задач.

Хороший результат дает ведение  дневника для концентрации внимания на событиях с положительной эмоциональной окраской. «Хорошее» любого уровня должно ежедневно (!) вечером заноситься в дневник и т.д.

Еще одна современная рекомендация — провести time-management (управление временем):

• надо научиться выделять главное. Начать следует с хронометража дня, оценив, сколько времени тратится на дела первостепенной важности, сколько — на второстепенные. Полезно ответить на вопрос, «что бы Вы изменили, если бы могли заново прожить прошедший день». Сообразуясь с результатами такого самоконтроля целесообразно перераспределять время;
• полезно классифицировать свои дела по степени важности;
• в графике работы должен оставаться небольшой запас времени;
• время и место запланированных встреч необходимо фиксировать;
• умение «делегировать полномочия» — важная характеристика любого управленца, а также способ профилактики СЭВ;
• «информационный бум» часто способствует развитию СЭВ, поэтому умение анализировать поступающую информацию и «отсекать лишнюю» во многом способствует профилактике ЭВ;

К базовым принципам психологической саморегуляции можно отнести: умение отвлекаться от стрессовой ситуации, развитие навыков снижения субъективной значимости стрессогенного события, тренировка активного поведения в решении проблем, умение расслабляться. Научиться снимать психологическую напряжённость помогут аутотренинг, медитация, современные методы психотерапии, занятия спортом, танцами. Цель — новые эмоции, новые впечатления. Оптимистическая оценка жизненных событий помогает предотвратить эмоциональное выгорание.

Как указывалось нами выше, саморегуляция и самовоспитание на основе представления о своей тревожности, во многом может послужить профилактике СЭВ.

В качестве инструмента изучения тревожности выступила «шкала самооценки Спилбергера-Ханина» («шкала реактивной и личностной тревожности Спилбергера-Ханина»), с ее помощью тревожность изучалась как личностное свойство и как состояние.

Определенный уровень тревожности — естественная и обязательная особенность активной деятельности личности. У каждого человека существует свой оптимальный, или желательный, уровень тревожности — это так называемая полезная тревожность. Оценка человеком своего состояния в этом отношении является для него существенным компонентом самоконтроля и самовоспитания.

Под личностной тревожностью понимается устойчивая индивидуальная характеристика, отражающая предрасположенность субъекта к тревоге и предполагающая наличие у него тенденции воспринимать достаточно широкий круг ситуаций как угрожающие, отвечая на каждую из них определенной реакцией. Как предрасположенность личностная тревожность активизируется при восприятии определенных стимулов, расцениваемых человеком как опасные, могущие нанести урон его престижу, самооценке.

Ситуативная, или реактивная тревожность как состояние характеризуется субъективно переживаемыми эмоциями: напряжением, беспокойством, озабоченностью, нервозностью. Это состояние возникает как эмоциональная реакция на стрессовую ситуацию и может быть разным по интенсивности и динамичным во времени.

Приняты следующие ориентировочные оценки тревожности: 20 — 30 баллов — низкая; 31 — 44 балла — умеренная; 45 — 80 — высокая.

В ходе оценки ситуативной и личностной тревожности организаторов здравоохранения по шкале Спилбергера-Ханина нами получены следующие результаты (табл.2)

Из полученных нами данных следует, что у обследованных организаторов здравоохранения как ситуативная, так и личностная тревожность были умеренно выраженными. Ни в одной из выделенных нами групп показатели тревожности значимо не отличались от общих (р>0,05). Данный факт должен рассматриваться как положительный, т.к. факты отклонений от уровня умеренной тревожности требуют особого внимания.

Высокая тревожность предполагает склонность к появлению состояния тревоги у человека в ситуациях оценки его компетентности. В этих случаях необходимо перенести акцент на осмысление деятельности и формирование чувства уверенности в успехе. Низкая тревожность требует повышения внимания к мотивам деятельности и повышения чувства ответственности (как рекомендации).

В то же время нами установлено, что уровень личностной тревожности во всех группах наблюдения достоверно (р<0,001) выше, чем ситуативной, но не превышает уровень умеренной тревожности. Некоторое увеличение личностной тревожности по сравнению с реактивной может говорить о формирующихся в процессе профессиональной деятельности врача, в т.ч. организатора здравоохранения, тревожных изменениях личности, что связано с высокой ответственностью за жизнь пациентов, необходимостью быстрого принятия решений, контакта с больными и их семьями, стремлении избежать критических ситуаций в коллективе. Поскольку личностная тревожность — это устойчивая индивидуальная характеристика, а ситуативная — эмоциональная реакция на ситуацию, последняя может быть разной в зависимости от складывающихся обстоятельств. В этой связи столь значимые различия (в пределах умеренной тревожности) объясняются нами восприятием ситуации тестирования организаторами здравоохранения как довольно стандартной.

В заключение хотим отметить, что знания о СЭВ, его профилактике, оценке и регуляции личностной и ситуативной тревожности необходимы для организатора здравоохранения любого уровня.

Выводы.

1. Анализ полученных данных показал, что существует определенная закономерность проявления синдрома эмоционального выгорания для совокупности организаторов здравоохранения, связанная со стажем работы и  организационными условиями труда: выявлено отсутствие сформировавшихся фаз и сложившихся симптомов СЭВ; фаза «резистенции» находится в стадии формирования; фазы «напряжения» и «истощения» не сформированы. Отдельные симптомы, такие как «переживание психотравмирующих обстоятельств», «неадекватное избирательное эмоциональное реагирование», «редукция профессиональных обязанностей», «расширение сферы экономии эмоций» проявляются у организаторов здравоохранения преимущественно со стажем работы до 5 лет (средний возраст — 40,40±0,53 года). Это означает, что руководителям начинающих организаторов здравоохранения необходимо обратить внимание на то, чтобы процесс адаптации «начинающих» организаторов здравоохранения не сопровождался разочарованиями и конфликтами. Важно поддерживать этих специалистов эмоционально, укреплять их веру в себя.

2. Меньше подвержены воздействию СЭВ специалисты, имеющие ВКК по организации здравоохранения, а также те лица, чей стаж работы в должностях организатора здравоохранения 10 и более лет. Можно предположить, что высокая профессиональная подготовка дает специалисту широкий спектр вариантов, способов и приемов решения профессиональных задач и проблем, возникающих в процессе работы. На этом этапе специалисту важно оценить ресурсы (позитивные возможности) и ограничения, наметить методы совершенствования профессионального мастерства, должна продолжаться  и укрепляться способность к восприятию нового, организация  работы в творческих проектах.

3. Поскольку уровень эмоционального выгорания наряду с профессиональной мотивацией, стилем управления относится к важнейшим профессионально-психологическим характеристикам специалистов различных сфер деятельности в программы подготовки (переподготовки) организаторов здравоохранения должны в обязательном порядке включаться вопросы профилактики СЭВ, оценки и регуляции личностной и ситуативной тревожности.

Литература

1. Сидоров П. Синдром эмоционального выгорания. Режим доступа: http://health.mpei.ac.ru/sindrom.htm; 10.06.2009 г.
2. Часнойть Р.А. и соавт. Частота встречаемости факторов риска и мотивация врачей к здоровому образу жизни//Лечебное дело. — 2008. — №1. — С.8−11
3. Лукьянов В.В. Защитно-совладающее поведение и синдром «эмоционального выгорания» у врачей-наркологов, их коррекция и влияние на эффективность лечения больных: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 19.00.04 — медицинская психология, 14.00.45 — наркология. — СПб., 2007. — 52 с.
4. Кривенков С.Г., Волкова Ж.В. Синдром эмоционального выгорания. Режим доступа: http://www.proatom.ru/modules.php?name=News&file=article&sid=529; 22.06.2009 г.
5. Enzmann D., Berief, P., Engelkamp, C. et al. Burnout and coping will burnout. Development and evaluation of a burnout workshop. Berlin: Technische Univercitat Berlin, Institut fur Psychologie., 1992.
6. Maslach C. Burnout: A social psychological analysis. In The Burnout syndrome ed. J.W.Jones, pp.30−53, Park Ridge, IL: London House, 1982.

ВЛИЯНИЕ  СРОКОВ ХИРУРГИЧЕСКОЙ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ   КРУПНООЧАГОВЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОСТИНФАРКТНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

Гелис Л.Г., Островский Ю.П., Медведева Е.А., Шибеко Н.А., Лазарева И.В.,

Севрук Т.В., Устинова И.Б.

До настоящего времени не сформировалось единого мнения об оптимальных сроках оперативного лечения больных с крупноочаговым инфарктом миокарда (ИМ), осложненным  ранней постинфарктной стенокардией, о предоперационных факторах, влияющих на исходы, как самой операции, так и послеоперационного течения заболевания, об особенностях предоперационной подготовки и предоперационной стабилизации клинического состояния. Неоправданно раннее вмешательство несет на себе риск повышенной летальности, развития сердечной недостаточности в послеоперационном периоде, кровотечений. В то же время, неоправданная задержка увеличивает число больных, умерших на этапе ожидания операции [10].

Аналитический обзор литературы по проблеме реваскуляризации при инфаркте миокарда показывает, что пациенты с ИМ и коронарным шунтированием (КШ) в различных исследованиях характеризуются неоднородностью состава по стабилизации состояния в предоперационном периоде, срокам и методам хирургической реваскуляризации миокарда, что затрудняет истинную оценку эффективности хирургического лечения [1,2,3,4,5,6,7,8]. Учитывая вышеизложенное, нами изучено влияние сроков прямой реваскуляризации миокарда на эффективность коронарного шунтирования у больных крупноочаговым инфарктом миокарда с нестабильной постинфарктной стенокардией.

Материал и методы. В исследование включено 106 пациентов пациентов с крупноочаговым инфарктом миокарда, осложненным постинфарктной стенокардией, которым выполнялось коронарное шунтирование в различные сроки от начала заболевания. (таблица 1).

Подавляющему большинству пациентов (лицам с ранней постинфарктной стенокардией) оперативное лечение проводилось по неотложным показаниям в связи с ангинозным синдромом, рефрактерным к медикаментозной терапии, сопровождающимся смещением сегмента ST, рецидивирующей фибрилляцией желудочков, приступами острой левожелудочковой недостаточности (ОЛЖН) на фоне болевого синдрома, механическими дефектами (разрыв МЖП или задней стенки ЛЖ с формированием ложной аневризмы). В 1Г включен 31 (29%) пациент с ранней постинфарктной стенокардией, которым КШ выполнялось в остром периоде ИМ (от 3 до 14 суток после Q-ИМ), во 2Г вошли 33 (31%) больных с ранней ПС, которым КШ выполнялось в подостром периоде ИМ (от 15 до 30 суток после Q-ИМ). В 3Г включено 22 (20,8%) пациента с крупноочаговым инфарктом миокарда, осложненным нестабильной стенокардией, которым КШ выполнялось в сроки от 1 до 3 месяцев после Q-ИМ. 4Г составили 20 (18,9%) лиц с крупноочаговым инфарктом миокарда, осложненным прогрессирующей стенокардией и повторными госпитализациями в кардиологические стационары, в связи с острыми коронарными атаками, которым оперативное лечение проводилось в сроки свыше 3 мес после Q-ИМ (таблица 1). Нестабильное течение стенокардии подтверждалось клинико-инструментальными и лабораторными данными. В предоперационном периоде у больных с ранней постинфарктной стенокардией среднее значение тропонина I составило 6,8±4,5 нг/мл. Наряду с этим, в большинстве случаев  наблюдалось увеличение показателя СРБ до 8,0±2,2 г/л и фибриногена- 5,2±1,1 г/л, что свидетельствовало об активности воспалительного процесса и повышенном тромбогенном риске у этой категории лиц. Пациенты всех групп получали комплексную медикаментозную терапию, включающую низкомолекулярные гепарины, кардиомагнил, нитраты, иАПФ, β-блокаторы, статины, триметазидин. Низкомолекулярные гепарины до АКШ назначались 106 (100%) лицам. Бета-блокаторы до оперативного лечения получали 80 (75,5%) пациентов, иАПФ −96 (90,6 %), антагонисты кальциевых каналов −28 (26,4%), статины −76 (71,7%), предуктал- 66 (62,3%) пациентов.

Пациенты всех групп были сопоставимы по возрасту, полу, сопутствующей патологии, классу СН по NYHA, количеству пораженных артерий, а также по шкале риска EuroSCORE и объему хирургического вмешательства (таблица 2).

Всем пациентам проводились биохимические исследования крови (КФК, АСТ, АЛТ, ЛДГ, С-реактивный белок (СРБ), глюкоза, мочевина, креатинин, электролиты), тропониновый тест, липидограмма и коагулограмма. Инструментальная диагностика включала в себя электрокардиотопографию (ЭКТГ-60), эхокардиографию (ЭхоКГ), суточное мониторирование ЭКГ (ХМ‑ЭКГ), тест 6 минутной ходьбы, велоэргометрическую пробу (ВЭП), коронароангиографию (КАГ) по стандартной методике. Клинико-инструментальные исследования проводились при поступлении в стационар, при выписке, через 3, 6 и 12 месяцев наблюдения.

ЭхоКГ выполнялась на ультразвуковом аппарате Philips SONOS 5500 по стандартной методике. Оценка конечно- систолического, конечно- диастолического объёмов (КСО, КДО), ФВ ЛЖ и правого желудочка (ПЖ) производилась методом Симпсона. Рассчитывались: конечно- диастолический индекс (КДИ)= КДО/площадь поверхности тела; конечно- систолический индекс (КСИ)= КСО/площадь поверхности тела; индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ)= ММЛЖ/площадь поверхности тела, индекс локальной сократимости (ИЛСМ), индекс относительной толщины (ИОТ) =(ТМЖП+ТЗС)/КДР, индекс сферичности в диастолу (ИСд)= КДР/ продольный размер ЛЖ в диастолу и миокардиальный стресс в систолу (МСс), который характеризует величины пред- и постнагрузки ЛЖ. МСс=0,334´АД сист. ´ КСД/ТМЗСс´ (1+(ТМЗСс/КСД)). Диастолическая функция ЛЖ изучалась в режиме импульсного допплера. Оценивались: пиковая скорость раннего наполнения Е (м/с), скорость предсердного наполнения А (м/с), соотношение скоростей (Е/А), время замедления Е (ДТ, мсек.), время изоволюмического расслабления (ВИР, мсек), максимальная скорость диастолического ретроградного кровотока в легочных венах (Ar, см/сек).

ХМ-ЭКГ с трехканальной записью проводилось на аппаратах «Zimed» фирмы Philips. Анализировались: суммарное количество желудочковых экстрасистол, суммарная продолжительность ишемических эпизодов, количество и продолжительность болевых и безболевых эпизодов ишемии.

Для объективизации класса СН по NYHA выполнялся тест 6-минутной ходьбы: ФК 0 соответствует преодоление расстояния >551 метров, ФК I — 426−550 метров, ФК II — 301−425 метров, ФК III — 150−300 метров, ФК IV — <150 метров.

С целью определения характера и степени поражения коронарного русла, выраженности коллатерального кровотока у больных была проведена селективная коронароангиография. Исследование проводилось по общепринятой методике в рентгеноперационной, оборудованной рентгенангиографическим комплексом «COROSCOP».

Оценка толерантности к физической нагрузке проводилась при выполнении ВЭП под контролем параметров ЭКГ в 12 общепринятых отведениях на аппаратно- программном комплексе «Formula» через 3,6,12 мес. после операции.

Всем больным с прямой реваскуляризацией миокарда КШ выполнялось в условиях искусственного кровообращения (ИК).

Статистический анализ результатов исследования проводили на основе биостатистических методов программы MS EXCEL XP, STATSOFT STATISTICA для Windows (версия 6.0). Для выборок с нормальным распределением использовались методы вариационной статистики и параметрические критерии. Определялась средняя арифметическая величина (M), ошибка средней (m) и стандартное отклонение. Достоверность межгрупповых различий средних величин изучалась при помощи критерия t‑Стъюдента и определялся уровень значимости р. Значение р<0,05 считалось статистически достоверным. Проводилась оценка различия между двумя независимыми выборками по частоте исследуемого признака на основе точного критерия Фишера, между зависимыми выборками — с помощью критерия Мак‑Немара. Выполнялось сравнение двух связанных выборок с помощью критерия парного сравнения Вилкоксона. Применялся корреляционный анализ Пирсона и Спирмена. Для сравнения независимых четырех групп по количеству ранних и поздних клинических исходов использовался непараметрический метод сравнения Краскела-Уоллиса. Определялся относительный риск развития сердечно- сосудистых осложнений в зависимости от сроков хирургической реваскуляризации миокарда после Q-ИМ.

Результаты. На госпитальном этапе у 100 (94,3%) больных после прямой реваскуляризации миокарда отмечалась клиническая стабилизация состояния, что подтверждалось уменьшением количества приступов стенокардии, положительной динамикой на ЭКГ, нормализацией уровня кардиоспецифичных ферментов, уменьшением признаков воспалительной активности. Несмотря на то, что у большинства пациентов достигнута клинико- гемодинамическая стабилизация, госпитальный период лечения после КШ характеризовался наличием ряда осложнений хирургического вмешательства (таблица 3).

Таблица  3− Осложнения раннего (30 суток после КШ) послеоперационного периода при коронарном шунтировании после Q- ИМ

Среди сердечно- сосудистых осложнений наиболее частым была острая сердечная недостаточность (ОСН), которая развилась у 22 (20,8%) пациентов. Данное осложнение чаще встречалось у лиц с повторным инфарктом миокарда, с исходно высоким классом СН (NYHA III-IV), при КШ с АИК, выполненным в сроки от 3 до 14 суток после перенесенного Q-ИМ. Периоперационный крупноочаговый инфаркт миокарда развился у 6 (5,7%) больных. Нарушения ритма сердца на госпитальном этапе наблюдались при КШ после Q- ИМ у 17 (16%) больных и были купированы медикаментозно (кордарон, β-блокаторы). Посткардиотомный синдром (ПКТС) выявлен у 29 (27,4%) пациентов. Летальность составила 4,7%.

При анализе послеоперационных осложнений в зависимости от сроков вмешательства, выявлено следующее (таблица 4):

Таблица  4− Осложнения раннего (30 суток после КШ) послеоперационного периода в зависимости от различных сроков коронарного шунтирования после Q- ИМ

р-достоверность различий (р<0,05) между группами, критерий Фишера

В 1Г лиц, прооперированных в течение 3−14 суток после Q-ИМ, ОСН развилась у 10 (32,3%) больных. Летальность составила 9,7%. Трое пациентов с двумя крупноочаговыми инфарктами в анамнезе и повторным (периоперационным) трансмуральным ИМ с вовлечением левого и правого желудочков, низкой ФВ (≤35%), умерли в раннем послеоперационном периоде от ОСН.

КШ с АИК, выполненное от 3 до 14 суток после Q- ИМ сопряжено с увеличением летальности и ОСН (R=0,40; р=0,001). Периоперационный нефатальный ИМ зарегистрирован у 3 (9,7%) пациентов из 1Г, которым коронарное шунтирование выполнялось по экстренным показаниям. Полученные данные свидетельствуют о том,  что развитие послеоперационных сердечно- сосудистых осложнений у лиц 1Г, вероятнее всего, обусловлено острым течением ИМ, что подтверждается высокой активностью воспалительного процесса (СРБ — 8,4 мг/л) и явлениями тромбогенеза (фибриноген — 6,4 г/л) на фоне резорбционно- некротического синдрома, а также высоким уровнем тропонина I в предоперационном периоде (7,6 нг/мл).

У пациентов 2Г и 3Г, оперированных от 2 недель до 3 месяцев после Q-ИМ, вдвое реже развивалась ОСН- в 5 (15,1%) и 1 (4,5%) случаях соответственно, причем у лиц из 3Г ОСН развивалась достоверно реже, чем у лиц из 1Г (р=0,01) и 4Г (р=0,03). Летальных исходов во 2Г и 3Г не наблюдалось. Уменьшение количества сердечно- сосудистых осложнений в послеоперационном периоде у лиц 2Г (с КШ в подостром периоде ИМ) и 3Г, в сравнении с больными 1Г, по видимому, обусловлено тем, что исчезают проявления резорбционно- некротического синдрома и окончательно формируется рубец, что подтверждается уменьшением активности воспалительного процесса (уровень СРБ во2 Гсоставил 5,2 мг/л, в 3Г- 4,8 мг/л; а уровень фибриногена во 2Г составил- 4,8 г/л, в 3Г- 4,6 г/л).

В 4Г лиц, прооперированных в поздние сроки (свыше 3 мес) после Q-ИМ, отмечалось достоверное (р=0,03) увеличение количества больных с острой левожелудочковой недостаточностью (30%), что может быть обусловлено повторными коронарными атаками (уровень СРБ в предоперационном периоде составил 6,6 мг/л, уровень тропонина I-0,1 нг/мл) и нарастающей ишемической дисфункцией ЛЖ. Послеоперационные нарушения ритма наблюдались в два раза чаще у лиц после КШ, выполненного в поздние сроки (свыше 3 мес после Q-ИМ), что также было обусловлено длительной ишемией и электрической нестабильностью миокарда. При задержке оперативного лечения свыше 3 месяцев после Q-ИМ, осложненного постинфарктной стенокардией отмечается достоверное увеличение риска развития ОЛЖН (R=0,41; р=0,0036) и послеоперационных нарушений ритма (R=0,50; р=0,0000).

Периоперационный ИМ зарегистрирован у 3 (15%) пациентов из 4Г, которым по экстренным показаниям выполнялось КШ, в связи с тяжелыми ангинозными приступами и нестабильной гемодинамикой. Развитие послеоперационного инфаркта миокарда у этих лиц было связано с нестабильностью состояния в предоперационном периоде, тяжестью поражения коронарного русла и неполной реваскуляризацией миокарда (50%). У 2 (10%) из них развился фатальный трансмуральный ИМ, осложненный инстинным кардиогенным шоком. Летальность составила 10%. Посткардиотомный синдром достоверно чаще развивался у лиц из 4Г в сравнении с больными из 3Г (р=0,04).

При анализе послеоперационных осложнений в зависимости от сроков хирургической реваскуляризации миокарда после Q-ИМ путем однофакторного дисперсионного анализа (тест Левена), с помощью ANOVA и последующим факторным анализом по Краскел-Уолису, также были выявлены достоверные различия между группами по развитию послеоперационной ОСН (р=0,01), нарушениям сердечного ритма (р=0,0076) и ПКТС (р=0,04).

Таблица 5 — Клинические исходы заболевания в позднем послеоперационном периоде в зависимости от сроков коронарного шунтирования (через 1 год)

*-достоверность различий между группами (р<0,05), критерий Фишера

Через 1 год наблюдения клиническая стабилизация состояния отмечалась у 80,6% пациентов из 1Г, у 97% лиц 2Г, у 100%- из 3Г и у 60% больных из 4Г (таблица 5). Стенокардия напряжения ФК III выявлена у 8 (7,5%) пациентов, причем у 5 (25%) лиц, оперированных в сроки свыше 3 месяцев (91−180 суток) после Q-ИМ. Стенокардия напряжения ФК IV наблюдалась у 1 (5%) пациентки, которой КШ также выполнялось в поздние сроки после Q-ИМ (91−180 суток). У двух больных 4Г возвратная стенокардия трансформировалась в повторный крупноочаговый инфаркт миокарда. При оперативном лечении, выполненном в сроки более 3 месяцев после Q-ИМ отмечается увеличение числа лиц с возвратной стенокардией (R=0,43; р=0,0000).

Таким образом, при коронарном шунтировании, выполненном в поздние сроки после Q-ИМ (свыше 3 месяцев), в отличие от лиц с КШ в сроки 1−3 месяца после Q-ИМ, достоверно чаще (р=0,007) развивалась возвратная стенокардия.

Таким образом, наряду с общеизвестными факторами риска развития послеоперационных осложнений не менее важную роль играют и сроки коронарного шунтирования после перенесенного крупноочагового инфаркта миокарда.

Рисунок 1 — Относительный риск развития неблагоприятных исходов в послеоперационном периоде в зависимости от сроков хирургической реваскуляризации миокарда

Сравнительный анализ распределения неблагоприятных исходов по группам показал, что наименьший процент осложненного течения послеоперационного периода выявлен в 3Г и 2Г, т.е. у лиц, прооперированных от 2 недель до 3 месяцев после крупноочагового инфаркта миокарда (рисунок 1). Относительный риск развития неблагоприятных исходов в послеоперационном периоде у лиц 1Г составил 1,64 [95% ДИ 1,2-2,24]. Относительный риск развития неблагоприятных исходов в послеоперационном периоде у лиц 4Г составил 1,72 [95% ДИ 1,3-2,4].

По результатам суточного мониторирования ЭКГ выявлено следующее (таблица 6):

Таблица 6 — Данные холтеровского мониторирования ЭКГ у больных с постинфарктной стенокардией в группах наблюдения (M±m)

*- достоверность различий между рассматриваемым и исходным показателем

*- достоверность (р<0,05), **- достоверность ( р<0,01), ***-достоверность (р<0,001)

Во всех группах наблюдения зарегистрировано достоверное уменьшение суммарной продолжительности эпизодов ишемии миокарда при выписке (на 89,6% в 1Г, на 88% во 2Г, на 82,8% в 3Г, на 78,5% в 4Г). Через 12 месяцев наблюдения суточная продолжительность ишемии уменьшилась от исходного на 78,5% в 1Г, 74,1% во 2Г, 98,2% в 3Г (р<0,001) и лишь на  59,3% в 4Г (р>0,05).

Продолжительность безболевых эпизодов (ББИМ) уменьшилась при выписке во всех группах наблюдения- на 90,6%, 93,4%, 98,5%, 91,3% соответственно, но через 3 месяца после КШ  достоверные изменения сохранялись в 1Г, 2Г и 3Г (ББИМ уменьшилась от исходного на 88,5%, 92,7%, 97,6 % соответственно), а в 4Г отмечалось уменьшение ББИМ на 68%. В 1Г, 2Г, 3Г сохранялись достоверные изменения на протяжении всего времени наблюдения и через 12 месяцев наблюдения ББИМ уменьшилась от исходного на 77,5% (р<0,01) в 1Г, на 71,3% (р<0,01) во 2Г, 97,8% (р<0,001) в 3Г, а в 4Г лишь на 59,8% (р>0,05). Продолжительность болевых эпизодов (БИМ) также достоверно уменьшилась во всех группах больных при выписке (на 86,9% в 1Г, 89,5% во 2Г, на 100% в 3Г, 87,3% в 4Г). Через год наблюдения в 1Г БИМ уменьшилась от исходного на 81,2%, во 2Г на 81,3%. Лица 3Г характеризовались уменьшением продолжительности БИМ на 100% на протяжении всего времени наблюдения. Пациенты 4Г через 6 и 12 месяцев наблюдения характеризовались недостоверным уменьшением продолжительности БИМ (БИМ уменьшилась на 55,6% через 6 месяцев и на 56,2% через 12 месяцев наблюдения). Таким образом, при оперативном вмешательстве, выполненном в сроки до 3 месяцев после Q- ИМ, т.е. у лиц в 1−3Г отмечалось достоверное уменьшение суммарной продолжительности ишемии миокарда, продолжительности ББИМ и БИМ на всех этапах наблюдения. При оперативном лечении в поздние сроки после Q-ИМ (свыше 3 мес), полученное при выписке достоверное уменьшение ишемии миокарда становится недостоверным через 6−12 месяцев наблюдения.

При эхокардиографическом исследовании у лиц с разными сроками КШ после крупноочагового инфаркта миокарда выявлено следующее (таблица 7,8,9,10):

 

Вышеописанные изменения показателей ЭхоКГ у лиц 1Г, 2Г, 3Г свидетельствуют о том, что при КШ, выполненном до 3 месяцев после Q-ИМ, происходит не только улучшение систолической функции ЛЖ вследствии восстановления коронарного кровотока и уменьшения количества сегментов с нарушенной сократимостью, а также развитие процессов обратного ремоделирования миокарда и уменьшение прогрессирования СН на протяжении всего времени наблюдения. У лиц 4Г, которым КШ, выполнялось в сроки свыше 3 месяцев после Q-ИМ, не происходит обратного ремоделирования миокарда на протяжении 1 года наблюдения.

Анализируя типы ремоделирования миокарда, отмечено, что у лиц 1Г до КШ адаптивный тип ремоделирования зарегистрирован у 15 (48,4%) больных, во 2 Г- у 13 (39,4%), в 3 Г- у 9 (40,9%) и в 4Г- лишь у 4 (20%) пациентов, а дезадаптивный тип- у 16 (51,6%), 20 (60,6%), 13 (59,1%) и 16 (80%) лиц соответственно. Таким образом, больные 4Г в исходном состоянии характеризовались наибольшим количеством лиц с дезадаптивным типом ремоделирования, что было обусловлено продолжительной ишемической дисфункцией и длительным ожиданием КШ. Через 1 год наблюдения отмечено достоверное увеличение числа пациентов с адаптивным типом ремоделирования миокарда: в 1Г- 22 (70,9%) больных, во 2Г- 24 (72,7%) и в 3Г- 16 (72,7%) лиц. В 4Г адаптивный тип ремоделирования зарегистрирован лишь у 5 (25%) пациентов (р>0,05).

Анализируя диастолическую функцию ЛЖ, выявлено, что через 12 месяцев наблюдения пациенты 1Г-3Г характеризовались достоверно большим (р=0,001) количеством пациентов с нормальной диастолической функцией (ДФ) в сравнении с больными, оперированными в более поздние сроки (свыше 3 мес. после Q-ИМ) (64,5%, 64,5% и 59,1% против 10%) (таблица 11). Количество лиц с рестриктивным типом нарушения ДФ у пациентов 4Г достоверно не изменилось на всех этапах наблюдения и составило 20%. Данный факт обращает на себя внимание, поскольку рестриктивный тип диастолической дисфункции является независимым предиктором сердечно- сосудистой смертности [12,15].

Полученные данные свидетельствуют о том, у больных с крупноочаговым ИМ и постинфарктной стенокардией, которым  хирургическая реваскуляризация миокарда выполнялась в сроки от 2 недель до 3 месяцев от начала заболевания ( в отличие от лиц, которым КШ выполнялось свыше 3 мес после Q- ИМ), отмечалось достоверное улучшение систолической, диастолической функций левого желудочка (p<0,01), а также  развитие обратного ремоделирования на протяжении всего периода наблюдения (1 год).

Таким образом, в результате проведенных исследований нами установлено, что на развитие послеоперационных сердечно- сосудистых осложнений и конечных исходов оказывают влияние не только тяжесть исходного состояния больного, но и сроки прямой реваскуляризации миокарда после Q-ИМ. Повышение эффективности  коронарного шунтирования и снижение риска послеоперационных сердечно- сосудистых осложнений у лиц с крупноочаговым инфарктом миокарда и постинфарктной стенокардией может быть достигнуто при оперативном лечении, выполненном в сроки от 2 недель до 3 месяцев  после Q-ИМ.

Выводы

1. Коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения в сроки от 3 до 14 суток после Q- инфаркта миокарда, осложненного ранней постинфарктной стенокардией должно выполняться только по неотложным показаниям (рефрактерная стенокардия, сопровождающаяся смещением сегмента ST, ОЛЖН, жизнеопасными нарушениями ритма сердца или гемодинамической нестабильностью), так как сопряжено с увеличением летальности, острой сердечной недостаточности (R=0,40; p=0,001) в раннем послеоперационном периоде. ОР осложнений КШ в указанные сроки составляет 1,64 [95% ДИ 1,2-2,24].
2. Прямая реваскуляризация миокарда, выполненная в сроки от 2 недель до 3 месяцев после Q- ИМ, осложненного постинфарктной стенокардией способствует клинической стабилизации ИБС, достоверно уменьшает ишемическую дисфункцию миокарда (ИЛСМ, БИМ, ББИМ) в течение всего периода наблюдения (1 год).
3. Коронарное шунтирование, выполненное в сроки от 2 недель до 3 месяцев после Q- ИМ достоверно улучшает систолическую, диастолическую функции левого желудочка (p<0,01) и способствует развитию обратного ремоделирования на протяжении всего периода наблюдения (1 год). Количество лиц с дезадаптивным типом ремоделирования миокарда и с рестриктивным типом диастолической дисфункции достоверно уменьшается через год наблюдения (p<0,01).
4. При коронарном шунтировании, выполненном в сроки свыше 3 месяцев после Q- ИМ, осложненного нестабильной стенокардией отмечается увеличение количества лиц с развитием послеоперационной ОЛЖН (R=0,41; р=0,0036), нарушений ритма (R=0,50; р=0,0000), а также возвратной стенокардии (R=0,43; p=0,0000) через 1 год наблюдения. ОР осложнений КШ в сроки свыше 3 мес. после ИМ составляет 1,72 [95% ДИ 1,3-2,4].
5.  При задержке КШ свыше 3 месяцев после Q-ИМ, осложненного нестабильной стенокардией отмечается непродолжительное (до 3 мес.) уменьшение ишемической дисфункции и не происходит обратного ремоделирования миокарда на протяжении года наблюдения. Количество лиц с дезадаптивным типом ремоделирования миокарда уменьшилось лишь на 5% через 1 год наблюдения (p>0,05).
6. Braxton JH, Hammond GL, Letsou GT, et al. Optimal timing of coronary artery bypass graft surgery after acute myocardial infarction. Circulation 1995; 92 (Suppl II): II-66−8.
7. Creswell L., Moulton M.J. et al. Revascularization after acute myocardial infarction. // Ann Thorac Surg. — 1995. — Vol.60. -P.19−26.
8. GottJP, Han DC. Surgical treatment of acute myocardial infarct: clinical considerations. Semin Thorac Cardiovasc Surg 1995; 7:198−207.
9. Kaul TK, Fields BL, Riggins SL, Dacumos GC, Wyatt DA, Jones CR. Coronary artery bypass grafting within 30 days of an acute myocardial infarction. Ann Thorac Surg 1995; 59:1169−76.
10. Kirklin Y.W., Naftel D.C., Blackstone E.H., Pochost G.M. Summary of a consensus concerning death and ischemic events after coronary artery bypass grafting. Circulation 1989; 79:6:81−91.
11. Lee JH, Murrel HK, Strony J, et al. Risk analysis of coronary bypass surgery after acute myocardial infarction. Surgery 1997; 122:675−80; discussion 6.
12. Louagie Y., Jamart J., Buche M. et al. Operation for unstable angina pectoris: factors influencing adverse in-hospital outcome. Ann. Thorac. Surg., 1995, V.59, p. 1141—1149.
13. Ардашев В.Н., Михеев А.А. Ляпкова Н.Б. Постинфарктная стенокардия у больных пожилого возраста: результаты хирургического и медикаментозного лечения. Кардиология 2003; 3: 5−10.
14. Белов Ю.В., Вараксин В.А. Структурно- геометрические изменения миокарда и особенности центральной гемодинамики при постинфарктном ремоделировании левого желудочка. Кардиология 2003. №1. с.19−23.
15. Бокерия Л.А., Бузиашвили Ю.И., Работников В.С.и соавт. Острый коронарный синдром. Возможности диагностики и лечения. -М.:Издательство НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. −2005 г. -С.
16. Бурова Н.Н., Козулин В.Ю., Шляхто Е.В. Ранняя постинфарктная стенокардия. Сердце.2005, том 4, №2. с.72−74.
17. Васюк Ю.А., Козина А.А., Ющук Е.Н., Нестерова Е.А., Садулаева И.А., Мартынов А.И. Особенности диастолической функции и ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. Сердечная недостаточность; Том 4 №4: 90−92.
18. Зуева И.Б., Бродская О.А., Киселев И.О., Седов В.М., Пизин В.М. Сердечная недостаточность у больных, перенесших операцию прямой реваскуляризации миокарда. Сердечная недостаточность, 2004. Том 3, №6. с.286− 288.
19. Новиков В.И., Новикова Т.Н., Кузьмина-Крутецкая С.Р. и др. Оценка диастолической функции сердца и её роль в развитии сердечной недостаточности. Кардиология 2001; 2: 78−85.
20. Островский Ю.П., Гелис Л.Г., Шугай И.Д., Шестакова Л.Г. и др. Первый опыт применения реваскуляризации миокарда у больных ОКС. Кардиология СНГ. 2003;том 1;1: 217.

ЛИТЕРАТУРА

 

СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ КАК НЕЗАВИСИМЫЙ ФАКТОР РИСКА ИЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У ЖЕНЩИН В ПЕРИОД МЕНОПАУЗЫ

Е.Ф.Заремба, И.С.Шатинская-Мыцик

Львовский национальный медицинский университет им. Д. Галицкого

Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смерти жещин во всем мире, причем большинство случаев приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС) [4]. Все большее внимание привлекает здоровье женщин в пери-и постменопаузе, поскольку почти треть жизни женщины приходится на менопаузу [1]. По данным Фремингемского исследования, менопауза относится к метаболическим факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний [9]. Сердечно-сосудистые заболевания у женщин развиваются позже, чем у мужчин, но клиническое течение их обычно более тяжелое и характеризуется большей агрессивностью. Почти у 2/3 женщин, которые умирают внезапно, признаков заболевания не наблюдалось, поэтому важным является предотвращение коронарной болезни сердца в женской популяции  [10]. Развитие ИБС в постменопаузе связывают, в первую очередь, с дисбалансом вазоактивных факторов, повышением уровня триглицеридов, гемостатических и реологических факторов [7].

У женщин существует тесная опосредованная через гипоталамо-гипофизарную систему взаимосвязь между функциональным состоянием щитовидной железы и репродуктивной системой. Во время менопаузы наступает разбалансирование гипофизарной и тиреоидной систем в результате снижения стимулирующего влияния эстрогенов на продукцию тиреоидных гормонов. В этот период частота развития субклинического гипотиреоза (СКГ) колеблется в широких пределах и сотавляет от 14,4 до 68,3% [6].  Критерием СКГ считают увеличение базальной концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) сыворотки крови при нормальном уровне Т4 (тироксина). Такое состояние системы гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа широко распространено среди женщин в период менопаузы. Несмотря на то, что СКГ является практически лабораторным феноменом, который редко сопровождается  жалобами больных, он усугубляет течение климактерического синдрома [5].

Субклинический гипотиреоз связывают прежде всего    с нарушением липидного метаболизма, в частности с повышением проатерогенных фракций липидов. Результаты Роттердамского исследования позволили расценивать СКГ как независимый фактор риска развития и прогрессирования атеросклероза и ИБС. Отношение клиницистов к назначению заместительной гормональной терапии (ЗГТ) L-тироксином остается контроверсионым из-за сложности контроля лечения, узкого интервала дозировки, возможности ятрогенного гипертиреоза [8].  Поэтому существует необходимость дальнейшего изучения патогенетического влияния СКГ на развитие ИБС, обоснования показаний к его коррекции, поиску безопасных и эффективных методов лечения.

Установлена четкая взаимосвязь между обострением сердечно-сосудистых заболеваний у женщин и изменениями  напряженности геомагнитного поля Земли. Гипофизарно-тиреоидная система активно реагирует на действие магнитного поля (МП) в виде изменений, направленных на повышение адаптационных возможностей организма [2]. Магнитотерапия способствует снижению сократительной функции кардиомиоцитов и повышению резистентности организма к кислородному голоданию, обладает достоверным гипокоагуляционным эффектом [3]. Использование гипо-гипермагнитного поля  для нормализации гипофизарно-тиреоидной функции и как дополнительного физиотерапевтического метода лечения стенокардии патогенетически обосновано.

Цель нашего исследования — изучение особенностей функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы и липидного спектра крови, выяснение  их патогенетической  роли в развитии и прогрессировании стенокардии у женщин в период менопаузы и разработка коррекции обнаруженных изменений.

Материал и методы.  Обследовано 66 женщин в постменопаузе ( со времени последней менструации прошло не менее 12 месяцев) с ИБС — стабильной стенокардией функционального класса (ФК) II-III. Возраст обследованных — от 47 до 58 лет (средний возраст составил 53,4±4,8 года). Интервал времени после последней менструации составлял в среднем 23,4± 4 мес. Пациентки были рандомизированы на три сопоставимые по возрасту, длительности постменопаузы, уровню фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов группы.  В первую вошли женщины со стенокардией и сопутствующими субклиническим гипотиреозом, которые получали стандартное лечение и сеансы магнитотерапии (гио — и гипермагнитное поле в стимулирующем режиме с частотой 21, 34, 55, 89 Гц) — 24 чел.; во вторую — женщины, больные стенокардиейс субклиническим гипотиреозом, которые получали заместительную гормональную терапию L-тироксином, — 25 чел.  В контрольную группу были включены женщины со стенокардией без нарушения функции гипофизарно-тиреоидной системы — 17 чел.

У пациенток оценивали также симптоматику климактерического синдрома (КС) с помощью модифицированного менопаузального индекса (ММИ) Куппкпмана в модификации Уваровой, липидный спектр крови, уровни ФСГ, ЛГ, ТТГ и свободного тироксина (fТ4) в плазме крови с помощью радиоиммунологического анализа (РИА), данные ЭКГ и эхокардиографического исследования, ультразвукового исследования щитовидной железы.

Результаты и обсуждение. Гормональный профиль у всех женщин соответствовал периоду постменопаузы: наблюдались высокие уровни ЛГ (36,3±4,5 МО/л) и ФСГ (51,8±6,9 МО/л). В первой и второй группах уровни ТТГ и свободного тироксина свидетельствовали о наличии СКГ. Средний показатель ММИ в контрольной группе составил 34,7±1,3 балла, в первой и второй — 55,2±2,7 балла, что свидетельствовало о тяжелом течении КС у женщин с СКГ. Среди больных с СКГ преобладали женщины с повышенным индексом массы тела (ИМТ) — 28,7±1,8 кг/см2, в группе контроля ИМТ был на уровне верхней границы нормы — 53,4±4,8 кг/см2. Во всех трех группах обнаруженынарушения липидного спектра крови. Изменения  липидного спектра у больных с СКГ характеризовались накоплением атерогенных фракций липопротеидов — холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и снижением уровня липопротеидов высокой платности (ЛПВП). Для женщин с СКГ была характерна гиперлипидемия IIа типа. У пациентов без признаков нарушения гипофизарно-тиреоидной функции наблюдалась гиперлипидемия IIb типа. Уровень триглицеридов во всех группах больных соответствовал верхней границе нормы. Через 3 месяца после проведения МТ и ЗГТ нормализовались показатели липидного спектра крови: после МТ достоверно изменялись уровни общего ХС, ЛПНП. ЗГТ L-тироксином эффективно воздействовала на нормализацию показателей липидного спектра крови (достоверно изменились уровни общего ХС, ЛПНП, ЛП очень низкой плотности). Уровень триглицеридов достоверно не изменился в обеих группах больных, показатель ЛПВП незнчительно повысился. Установлена положительная корреляция уровня ЛПНП с уровнем ТТГ и отрицательная — с уровнем fТ4.

При проведении МТ уже на 14-й день уровень ТТГ достоверно снизился и достиг нормы через 3 месяца лечения. При ЗГТ L-тироксином на 14-й день достоверного изменения уровня ТТГ не наблюдалось, но к 3 месяцам он достиг нормы. Переносимость лечения у 90% больных первой группы была хорошей, у 10% -  удовлетворительной; во второй группе  у 70% хорошая, у 30% — удовлетворительная.

Выводы:

1.У женщин в менопаузе с субклиническим гипотиреозом течение КС значительно тяжелее, чем у женщин с нормальным состоянием гипофизарно-тиреоидной системы.

2. Для оценки индивидуального риска ИБС в обследование пациенток с субклиническим гипотиреозом необходимо включать анализ липидного спектра крови. Отклонение от нормальных показателей следует рассматривать как весомый аргумент в пользу назначения ЗГТ или МТ.

3. МТ корригирует состояние СКГ быстрее, чем ЗГТ и отличается лучшей переносимостью.

4.  Лечение L-тироксином оказывает более выраженное влияние на липидный спектр, чем МТ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Децик О.З. Интегральная характеристика состояния здоровья женщин в пери- и постменопаузе // Педиатрия, акушерство и гинекология. — 2006. -   №5. — С. 101−104.
2. Жакун И.Б., Радченко О.М. Влияние магнитотерапии на общие неспецифические адаптационные реакции пациентов в зависимости от тонуса вегетативной нервной системы // Укр. мед. журнал. — 2005. -  № 3 (47). — С. 60−63.
3. Мачерет Е.Л. Анализ особенностей влияния магнитного поля // Врачебное дело. — 2003. — №7. — С. 17−18.
4. Нетяженко В.З., Барна О.М. Ишемическая болезнь сердца у женщин: особенности факторов риска // Укр. кардиол. журнал. — 2003. -  № 2. — С. 17− 24.
5.  Панченкова Л.А., Юркова Т.Е., Шелковникова М.О. // Рос. кардиол. журнал. — 2003. -  № 6 (44). — С. 5 — 9.
6. Сыч Ю.П., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Нарушения липидного обмена при субклиническом гипотиреозе // Проблемы эндокринологии. — 2004. -  Т.50, № 3. — С. 48−52.
7. Татарчук Т.Ф., Регеда С.И., Сольский В.С. К вопросу о сосудистой патологии у женщин на фоне эстрогенного дефицита в постменопаузе // Новая медицина. — 2004. -  № 3. — С. 37−43.
8. Hak E.A., Pols A.P., Visser T.J. et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in eldery women: the Rotterdam Study // Anals of Internal Medicine. — 2000. -  Vol. 132. — P. 270 — 278.
9. Kannel W.B. Metabolic risk factors for coronary heart disease in  women: perspective from the Framingham Study // Amer. Heart J. � — 1987. -  Vol. 114, N2. — P.413 — 422.
10. Mosca L., Appel L.J., Benjamin E.L. et al. American Heart Association Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in  women // Circlation. — 2004. -  Vol. 109. — P. 672 — 693.

 

Консенсус Международной Федерации Диабета по определению метаболического синдрома: факты и комментарии   

Мамедов М.Н.

ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии

            С 18 по 22 октября 2009 года в Монреале (Канада) состоялся XX  Всемирный конгресс по сахарному диабету. В работе конгресса принимали участие свыше 12000 делегатов из различных стран мира. Одной из обсуждаемых проблем конгресса был консенсус Международной федерации диабета по определению метаболического синдрома (МС). В рабочую группу по подготовке рекомендаций вошли ведущие эксперты в этой области: Г.Альберти (Великобритания), Р.Зиммет (Австралия), Дж.Шау (Австралия) и С.Грунди (США).

МС является сочетанием факторов риска, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): гипергликемия, абдоминальное ожирение, дислипидемия и артериальная гипертония. Было установлено, что около 20−25% взрослых лиц во всем мире имеют МС. Согласно данным проспективных исследований у лиц с МС ССЗ и смерть в два-три раза выше по сравнению с лицами без МС. Более того, у лиц с МС риск развития сахарного диабета (СД) в пять раз выше [1]. Этот факт рассматривается как еще один фактор, способствующий увеличению числа пациентов с СД, распространенность которого составляет около 230 миллионов.

Причины развития метаболического синдрома

На сегодняшний день инсулинорезистентность и центральное ожирение рассматриваются как основные причины развития метаболического синдрома. Генетическая предрасположенность, малоподвижный образ жизни, возраст, воспалительный процесс и гормональные изменения также способствуют развитию метаболического синдрома. Однако, в различных этнических группах значимость этих факторов может быть неодинаковой.

Инсулинорезистентность развивается в случае снижения чувствительности и развития резистентности к инсулину в клетках скелетных мышц, печени и жировой ткани. Глюкоза долгое время не может утилизироваться, что требует секреции большого объема инсулина. Это и приводит к развитию хронической гиперинсулинемии. В  дальнейшем секреция инсулина снижается, бета-клетки со временем истощаются — развивается  СД [2].

Ожирение способствует развитию гипертонии, гиперхолестеринемии, низкому уровню ХС ЛВП и гипергликемии. И является независимым фактором риска ССЗ. Было показано, что при увеличении индекса массы тела нарастает частота сахарного диабета, ИБС и некоторых форм онкологических заболеваний. Центральный (абдоминальный) тип ожирения, измеряющейся по окружности талия, является более сильным предиктором МС, чем индекс массы тела. По данным Международного общества по ожирению около 1,7 миллиарда популяции имеют высокий риск развития неинфекционных заболеваний, связанных с избытком массы тела [3].

Необходимость ранней диагностики и лечения:

определение метаболического синдрома

             

На протяжении последних 10 лет ряд экспертных групп разработали критерии диагностики МС. Наиболее известные из них критерии ВОЗ, Европейской группы по изучению инсулинорезистентности (EGIR), Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP ATP III). Во всех определениях основными компонентами МС являются: ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия и артериальная гипертония. Однако некоторые определения МС являются трудновыполнимыми в практических условиях или дают противоречивые результаты в клинической практике. Более того, применение различных критерий затрудняет выявление определенных закономерностей в различных исследованиях. Это привело к тому, что появились много публикаций по сравнительному анализу  различных определений МС. Эксперты Международной федерации диабета предложили универсальные и простые в применении критерии для диагностики МС, которыми можно пользоваться как в клинической практике, так и в исследовательских целях [1].

Абдоминальное ожирение является одним из двух основных патогенетических механизмов развития МС, который с одной стороны легко определяется по измерению окружности талия, с другой стороны независимо связано с другими компонентами МС, включая инсулинорезистентность. В новом  определении МС абдоминальное ожирение является основным критерием диагностики.

Особенно необходимо подчеркивать роль атерогенной дислипидемии, представляющей собой сочетание высокого уровня триглицеридов, низкого уровня ХС ЛВП, увеличения аполипопротеинов В, мелких частиц ЛНП и ЛВП. Все эти компоненты в отдельности являются независимыми факторами атерогенности. Низкий уровень ХС ЛВП и высокий уровень триглицеридов часто встречается при инсулинорезистентности с или без СД2Т [4].

"Платиновый стандарт" — дополнительные метаболические измерения для исследования

Эксперты Международной Федерации Диабета также предлагают определение  ряда параметров, связанных с МС (Таблица 3).    В некоторых случаях они  могут применяться для определения и дифференциальной диагностики МС, в частности в этнических   группах.

Рекомендации по лечению

Терапия, направленная для коррекции МС должна быть агрессивная, поскольку основная ее цель — снижение риска ССЗ и сахарного диабета.

Первичное вмешательство:

Первой ступенью лечения МС является изменение образа жизни. Это включает в себе: — умеренная потеря калория (в первый год снижение массы тела должно составить 5−10 процентов) — умеренное увеличение физической активности — изменение диеты

Результаты Американского и финского исследования по  профилактическому вмешательству свидетельствуют, что небольшое снижение массы тела (включая увеличения физической активности) снижает риск развития СД среди лиц с предиабетом в сочетании с избыточной массой тела и ожирением [5].

Вторичное вмешательство осуществляется у тех лиц, у которых изменение образа жизни не приводят к желаемым результатам, и пациенты по-прежнему остаются в группе высокого риска ССЗ. Для коррекции МС применяют лекарственные средства для лечения его отдельных компонентов. Ниже перечислены международные рекомендации  по лечению отдельных компонентов МС:

Атерогенная дислипидемия. Первичной целью терапии является снижение уровня триглицеридов (также как Апо В), ХС ЛНП , а также увеличение уровня ХС ЛВП. Фибраты (агонисты ППАР-альфа) улучшают все компоненты атерогенной дислипидемии и  приводят к снижению риска ССЗ у лиц с метаболическим синдромом. В исследовании VA-HIT (The Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial)  было продемонстрировано, что у лиц с ИБС и низким ХС ЛВП и ХС ЛНП фибраты увеличивают уровень ХС ЛВП и снижают инциденты основных сердечно-сосудистых событий [6]. Статины снижают уровень всех Апо В содержащих липопротеинов и способствуют к достижению целевых уровней ХС ЛНП [7,8,9]. В последнее время изучается эффективность сочетания статинов с фибратами. Однако при этом необходимо учитывать и побочные действия этого сочетания.

Повышенный уровень АД. АГ (≥140/90 мм рт ст) следует лечить согласно клиническим рекомендациям, в частности JNC 7  (США).    У пациентов с сахарным диабетом антигипертензивные препараты применяются при уровне АД ≥ 130/80 мм рт ст. У пациентов с сахарным диабетом ингибиторы ангиотензин превращающего фермента или Сартаны широко применяются. В некоторых исследованиях (но не все!) показано их преимущества у пациентов с СД. С другой стороны риск осложнений снижается при снижении АД вне зависимости от применяемого препарата [10].

Инсулинорезистентность и гипергликемия.   В последнее время  возрос интерес к препаратам, способствующим снижению инсулинорезистентности. В исследовании  DPP (The Diabetes Prevention Program) продемонстрировано, что у лиц с предиабетом метформин снижает риск развития СД [11]. Глитазоны также продемонстрировали свою эффективность в плане снижения риска сахарного диабета у лиц с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) и инсулинорезистентностью [12]. С другой стороны, нет убедительных данных о том, что глитазоны могут снизить риск сердечно-сосудистых событий у лиц с МС, НТГ или с сахарным диабетом. В других клинических исследованиях показано, что акарбоза и орлистат могут использоваться для профилактики СД [13, 14].

Эксперты с большим интересом  ждут результатов исследования с участием глитазонов и фибратов, а также данные об эффективности нового поколения агонистов ППАР альфа и гамма, которые одновременно влияют на липидный и углеводный обмены. Большие надежды возлагаются и на миметики инкреатина, ингибиторы дипептил пептидазы IV.

Комментарии российского эксперта

За последние 5 лет критерии МС являются предметом бурной дискуссии. Ученые не могли прийти к единому мнению, что обусловлено наличием как минимум 4−5 определений метаболического синдрома. На первый взгляд они имеют некий синергизм: во всех определениях составляющие метаболического синдрома совпадают. Главное различие этих определений состоит в доминирующей роли того или иного компонента. Например, в критериях ВОЗ главным признаком является инсулинорезистентность и ее гликемические маркеры. В определении Международной Федерации Диабета на первое место ставится  абдоминальное ожирение. Необходимо отметить, что определение NCEP ATP III (принципиальное отличие заключается в наличии трех из пяти компонентов без главного компонента) дало толчок к проведению масштабных эпидемиологических и проспективных исследований. В литературе опубликованы десятки публикаций о синергизме и противоречиях двух последних определений. Ведущий американский эксперт  С.Грунди (в последующем он стал одним из авторов консенсуса) писал о целесообразности применения критериев NCEP ATP III, поскольку с одной стороны, доказана их предикторная роль в развитии ССЗ, с другой стороны экономически более оправданы. По мнению автора, расширение диагностических критериев увеличивает число пациентов, что требует больших затрат. Действительно, по данным российского популяционного исследования (1800 респондентов в возрасте 30−69 лет, г Чебоксары) по критериям NCEP ATP III метаболический синдром выявляется у 20,6% взрослых лиц, тогда как при использовании критериев Международной федерации диабета число пациентов увеличивается до 28,5% (p<0,001). Интересно, что нет достоверного различия между двумя определениями МС по ассоциации с ССЗ. Например, в обоих случаях среди лиц с МС ИБС встречается с одинаковой частотой: 22,9% и 21,7%, соответственно.

Главным преимуществом критериев Международной Федерации Диабета, пожалуй,  является возможность выделения группы риска на ранних этапах нарушений. На фоне разногласий,   было опубликовано заявление экспертной комиссии, которые призывали рассматривать метаболический синдром как сочетание факторов риска ССЗ. Новый консенсус фактически является универсальным ключом для применения во всем мире  как в клинической практике, так и в исследовательских работах. Итак, абдоминальное ожирение ввиду важной роли в развитии каскада метаболических нарушений рассматривается как основной компонент для диагностики. Консенсус предлагает дифференцированный подход к определению окружности талии в различных этнических группах. Этот вопрос до конца не решен, так как для некоторых этнических групп отрезные точки не разработаны. На сегодняшний день  существуют критерии абдоминального ожирения для 4 этнических групп. Россия относится к группе европейцев. Интересно, что в США для оценки абдоминального ожирения применяются прежние отрезные точки (окружность талия >102 смдля мужчин и >88 смдля женщин). Еще одной новизной рекомендаций является изменение уровня гликемии натощак. Долгое время за гипергликемию натощак принимали уровень глюкозы в плазме венозной крови ≥6,1 ммоль/л. В настоящем определении это значение составляет  ≥ 5,6 ммоль/л. Более того, при гипергликемии натощак предлагается проведение теста толерантности к глюкозе. Отрезные точки гипертиглицеридемии, низкого уровня ХС ЛВП и АГ не подверглись к изменениям. И наконец, впервые предлагается дополнительный набор для расширенной диагностики метаболического синдрома.

Итак, с появлением универсального консенсуса открываются новые перспективы для: — проведения сравнительного анализа различных клинических исследований; — определения этиологии метаболического синдрома; — изучения вклада МС и его отдельных компонентов в развитии ССЗ; — разработки новых методов эффективного лечения всех его компонентов — определения пациентов с высоким риском и МС в различных популяциях.

Таким образом, в изучении метаболического синдрома наступает новый этап — консолидация ведущих школ мира вокруг консенсуса Международной Федерации Диабета.

Полагаем, что в дальнейшем, крупные проспективные исследования позволят оценивать прогностический потенциал нового определения метаболического синдрома.

Список литературы

1. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome — a new worldwide definition. A consensus Statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med 2006 May; 23(5): 469−80.
2.  Saad MF, Lillioja S, Nyomba BL et al. Racial diffences in the relation between blood pressure and insulin resistance. New England Journal of Medicine. 1991; 324: 733−9
3. Diabetes and Obesity: Time to Act. International Diabetes Federation (IDF) and International Association for the Study of Obesity (IASO), 2004
4. Brunzell JD, Ayyobu AF. Dyslipidemia in the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Am J Med 2003 Dec 8; 115 Suppl 8a: 24S-28S.
5. Robins SJ, Rubins HB, Faas FH et al.  Insulin resistance and cardiovascular events with low HDL cholesterol. The Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT). Diabetes Care 2003; 26 (5): 1513−7
6. Steinmetz A, Fenselau S, Schrezenmeir J. Treatment of dyslipoproteinemia in the metabolic syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001: 109:S548−59.
7. Lindtrom J, Louheranta A, Mannelin M. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): Lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes Care 2003; 26: 3230−6
8. Heart Protection Study Collaborative Group, MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 2005−16
9. Haffner SM, Alexander CM, Cook TJ et al. Reduced coronary events in simvaststin-treated patients with coronary heart disease and diabetes mellitus or impaired fasting glucose level: subgroup analysis on the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Arch Intern Med 1999; 159(22): 2661−7
10. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. Seventh repot of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Hypertension. 2003; 42 (6): 1206−52
11. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. NEJM 2002; 346 (6): 393−403
12. Durbin RJ. Thiazolidinedione therapy in the prevention/delay of type 2 diabetes in patients with impaired glucose tolerance and insulin resistance. Diabetes. Obesity and Metabolism 2004; 6: 280−5
13. Chaisson JL, JJosse RG, Comis R et al. Stop-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 2003 Jul 23; 290 (4): 486−94
14. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN et al. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study. A randomised study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the preventionof type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004; 27: 155−61

 

АНГИО- И НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ ПРИ САХАРНОМ

ДИАБЕТЕ: ЧЕМ ДОПОЛНИТЬ КОМПЕНСАЦИЮ ДИАБЕТА? 

Т.В. Мохорт

Белорусский государственный медицинский университет

 

Фармакоэкономические исследования свидетельствуют о том, что затраты на 6% больных с выраженными стадиями хронических осложнений  СД (с исходом в слепоту, хроническую болезнь почек и ампутации конечностей) расходуется около 80% всех затрат на диабет, что диктует необходимость разработки методов ангио- и нейропротекции (рис.1). Современные подходы к лечению сахарного диабета (СД), направленные не достижение и поддержание долгосрочной компенсации углеводного обмена, позволяют минимизировать развитие его острых осложнений, особенно гипергликемических, но не решают проблемы профилактики развития поздних осложнений СД — ангиопатий и нейропатий. В настоящее время подтверждено, что снижение уровня НвА1с на 1% приводит к снижению риска развития различных поздних осложнений СД на 12−43% [3, 52, 64].   Однако идеальная компенсация СД лимитирована высоким риском гипогликемических реакций, которые сопровождаются развитием постгипогликемической гипергликемии и повышением риска сердечно-сосудистых катастроф с летальным исходом (табл. 1).

Негативное влияние хронической гипергликемии, оказывающей полифакторное влияние на состояние содудистой  стенки и нервных волокон, на риск развития поздних осложнений доказано, равно как и целесообразность адекватной гипогликемизирующей терапии с долгосрочным поддержанием нормогликемии  (рис.2) [30, 52, 64].   Биохимические основы патогенеза поздних осложнений СД которые включают: глюкозотоксичность; активацию инсулин-независимого полиолового пути метаболизма; неэнзиматическое гликирование белков с формированием конечных продуктов гликозилирования; экспрессию факторов роста, индуцированную глюкозой; активацию образования цитокинов и повышение активности протеинкиназы С; истощение клеточного миоинозитола; повреждение внеклеточного матрикса; нарушение клеточной пролиферации; активацию окислительного стресса (дисбаланс между образованием свободных радикалов и защитным действием антиоксидантов) (рис. 3). Кроме того,  изменяется продукция различных молекул адгезии и снижение отрицательного заряда клеточных мембран, что оказывает влияние на адгезивные свойства клеток крови [ 37, 38, 49].

В результате комплекса перечисленных метаболических нарушений развиваются локальные патологические изменения в состоянии базальной мембраны сосудов и гемодинамические  нарушения с дилятацией микрососудов, повышением внутрикапиллярного гидростатического давления и нарушением ауторегуляции капиллярного кровотока, которые при длительной неадекватной компенсации становятся необратимыми, что сопровождается снижением перфузии тканей и через развитие тканевой гипоксии инициирует активацию выработки факторов роста (инсулиновых факторов роста, факторов роста фибробластов, вазопролиферативного фактора, печеночного фактора роста, тромбоцитарного фактора роста и др.).

Таким образом, развитие ангио- и нейропатий при СД имеет многофакторную природу, что позволяет предположить возможность различных метаболических влияний, направленных на нормализацию патологических процессов (энергодающие соединения; ноотропы; неспецифические активаторы ферментных и коферментных систем, в том числе ингибиторы альзозредуктазы; антигипоксанты и антиоксиданты; ингибиторы ростовых факторов; парциальные ингибиторы окисления жирных кислот; ингибиторы протеинкиназы С; статины; фибраты и др.), но лимитировано доказательностью эффективности при различных формах поздних осложнений СД (рис.4).

Конечные продукты гликозилирования (КПГ) играют ключевую роль в формировании ангиопатий при СД, так как конденсация глюкозы с аминогруппами (-NH2) белков ведет к образованию обратимого азометинового соединения (шиффово основание) и  неспособных к расщеплению КПГ. Исходя из этого, возможности замедления формирования КПГ определяют снижении риска развития ангио- и нейропатий.

Среди препаратов-кандидатов на замедление формирования КПГ рассматривается тиамин, точнее бенфотиамин синтезированный на основе аллитиамина, растворяющегося в жирах и устойчивого к действию тиаминазы. Бенфотиамин имеет биодоступность в 8−10 раз выше по сравнению с водорастворимым тиамином, а его способность  превращаться в кофермент тиамина в эритроцитах примерно в 120 раз выше, что обеспечивает достижение эффективной концентрации в клетке [5, 22 ]. Метаболическая функция тиамина обусловлена активностью кофактора транскетолазы — тиаминдифосфата, являющегося  активной формой тиамина, поэтому его внутриклеточное содержание является ключевым фактором, объясняющим возможность повысить активность транскетолазы и  направить глюкозу по пентозофосфатному пути, предотвратив ее поступление в пути альтернативного метаболизма.

В настоящее время доказано, что тиамин тормозит образование КПГ  и активацию ядерного фактора транскрипции NF-kB и предотвращает КПГ-индуцированную васкулярную дисфункцию [26, 59, 68, 69].

Использование препаратов витаминов группы В, в частности тиамина, обосновывается подтвержденным дефицитом тиамина  и др. витаминов этой группы при сахарном диабете  [51, 66].

В связи с тем, что КПГ при СД выполняют ключевую функцию в формировании осложнений, профилактический и терапевтический потенциал бенфотиамина превышает его антиневропатические и анальгезирующие свойства, что подтверждено различными клиническими исследованиями [25].

Патогенетический механизм влияния бенфотиамина основывается на следующих механизмах (рис.1):

n  Хроническая гипергликемия снижает активность транспортеров тиамина в клетку, поэтому тиамин нормализует этот процесс;

n  Гипергликемия нарушает баланс металлопротеаз, участвующих в формировании внеклеточного матрикса и КПГ, а тиамин и бенфотиамин нормализуют этот процесс;

n  Бенфотиамин является коферментом в различных биохимических процессах, улучшает энергетическое обеспечение клетки, препятствует образованию КПГ;

n   Как кофактор, активирует транскетолазу и пентозный цикл, т.о., повысив уровень тиамина в  клетке, можно предотвратить поступление глюкозы в пути альтернативного метаболизма;

n  Влияние бенфотиамина на  альдозоредуктазу, протеинкиназу Сβ не доказано, несмотря на наличие фактов, подтверждающих изменения актвиности альтернативных путей метаболизма глюкозы;

n  Активирует глицеральдегид-фосфат-дегидрогеназу [26, 38, 59, 62].

В настоящее время определено, что дефицит тиамина ассоциирован с повышением риска ангиопатий при СД 1 и СД 2, клиренс тиамина повышается при выраженной хронической болезни почек, обусловленной диабетической нефропатией, а уровень тиамина обратно коррелирует с уровнем sVCAM-1 и др. сосудистых молекул адгезии и, наконец, в основе перечисленных процессов лежит нарушение транспорта тиамина в эритроцит [2, 4,  55, 66]. В тоже время, ряд исследований подтверждают способность бенфотиамина замедлить развитие почечной недостаточности и ретинопатии за счет влияния на гликозилирование белков и ингибиции активности протеинкиназы С; посредством влияния на лимфоциты периферической крови, их геномные нарушения и формирование КПГГ, повышения активности транспортеров тиамина в  эпителиальные клетки проксимальных канальцев и нормализации апоптоза ретинальных перицитов [2, 6, 32, 46, 56, 57].

Исторически препараты витаминов группы В использовались для лечения нейропатии. До последних лет считалось, что  метаболическое воздействие витаминов группы В, в первую очередь, тиамина, обусловлено действием на аксональный  транспорт и процессы миелинизации в периферических нервных волокнах, а на центральную нервную систему опосредовано через метаболизм ГАМК и серотонина и реализуется анальгетическим эффектом, что  доступно только при достижении высокой концентрации витамина в нервной ткани при использовании высоких дозировок или специально разработанных форм жирорастворимых  витамина В1 (бенфотиамина). Исследование BEDIP (Benfotiamine in the Treatment of Diabetic Polyneuropathy study), доказало эффективность использования бенфотиамина в течение 3 недель при симметричной форме диабетической нейропатии у 40 пациентов: отмечено снижение    счета по NDS (Neuropahy Disability Score), улучшение вибрационной чувствительности и «общего состояния» по сравнению с плацебо (рис.5) [27, 60].

В последние годы появились исследования, свидетельствующие о том, что бенфотиамин замедляет снижение уровня адипонектина после еды — фактора риска сердечно-сосудистой летальности, что открывает новые перспективы в изучении влияний этого препарата [59].

Приведенные выше экспериментальные результаты позволяют ожидать не только нейро- , но и ангиопротективного эффекта от бенфотиамина, которое должно быть подтверждено в многоцентровых рандомизированных исследованиях.

Одним из важных механизмов формирования ангиопатий является активация оксидативного стресса в условиях  истощения антиоксидантных систем, что обусловливает целесообразность оценки эффективности различных антиоксидантных влияний при СД. Кандидатом для оценки влияния антиоксидантов на процессы развития ангио- и нейропатий может быть альфа-липоевая кислота, которая в течение многих лет используется при лечении. В результате улучшения метаболизма в нейрональной ткани улучшается эндоневральный кровоток, скорость проведения нервного импульса, различные  виды чувствительности и моторные расстройства [72]. В последние годы доказано, что альфа-липоевая кислота оказывает влияние на параметры оксидативного стресса (NO, конечный продукт гликозилирования, ядерный фактор каппа (NFkβ) и др.), что позволило планировать эксперимент по оценке её влияния на развитие ангиопатий, в частности — ретинопатии [10, 40, 41, 47].  При проведении морфометрии сетчатки отмечено снижение  выраженности микрососудистых нарушений в эксперименте при СД (оценивались окклюзия капилляров, количество перицитов, состояние эндотелия и параметры, характеризующие активность оксидативного стресса- NFκβ, VEGF, КПГ, ангиотензин-II и др.), что свидетельствуют о позитивной протективной роли альфа-липоевой кислоты в развитии ретинопатии и требует дальнейшего изучения  [31, 36].

B  исследовании DuX. с соавт. проведена оценка влияния орального приема комбинации бенфотиамина и α-липоевой кислоты для нормализации метаболических нарушений, определяющих повышение риска осложнений  у мужчин с СД  1 типа [20]. Для этой цели исследовались маркеры 2 метаболических путей -  формирования КПГ (метилглиоксал в клетках эндотелия и  и ангиопоиетин) и гексозаминового (N-ацетилглюкозамин-модифицированный белок в циркулирующих моноцитах) и 6-кетопростагландин F_1α, как стабильный продукт гликозилирования. Полученные результаты подтвердили эффективность выбранной стратегии  в течение 28 дней наблюдения, так как была подтверждена позитивная динамика оценочных критериев [20].

Наряду с экспериментальными исследованиями по предупреждению развития ангиопатий при СД существуют доказательные наблюдения, позволяющие включать в комплексную терапию препараты с уже доказанной эффективностью. В течение многих лет различными исследователями подтверждается нефропротективный эффект ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II, однако в отношении этих препаратов отсутствует доказательная база по позитивному влиянию на риск развития ретинопатии (при сравнимом уровне артериального давления) и ампутаций [11, 34, 43, 44, 61]. Отсутствие системного ангиопротективного эффекта у ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II позволяет предположить, что нефропротективный эффект обусловлен их гемодинамическим влиянием, а не непосредственно ангиопротекцией. В тоже время, использование различных ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента имеет различный уровень доказательности. Последним крупномасштабным исследованием, подтвердившим нефропротективный эффект, является исследование ADVANCE с использованием низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида ретард и гипогликемизирующего препарата гликлазида мофицированного высвобождения (рис.6) [43, 63].

Опубликованы данные, подтверждающие влияние сывороточных дериватов (актовегин) на клинические проявления нейропатии  у больных СД в течение 160 дней [73].

В качестве кандидата на роль «ангиопротектора» при СД анализируются ингибиторы протеинкиназы С β (ПКС β), фермента, активация которого ассоциирована с повышением риска развития микрососудистых осложнений СД. В настоящее время доказано, что при наличии множества различных изоформ ПКСБ (α, β1, β2, y, δ, ε, ζ, η), только β изоформы играют значимую роль в развитии диабетических микрососудистых осложнений, поэтому инициированы и продолжаются исследования по оценке селективных ингибиторов ПКС β (рубоксистаурин (LY333531). Наиболее значимые эффекты в исследованиях 3-й фазы при использовании ингибитора ПКС β получены при оценке состояния ретинопатии. Отмечено позитивное влияние как системного, так и местного (интравитреальное) использования (улучшение остроты зрения при макулярном отеке) [7].  К сожалению, до настоящего времени отсутствую подтверждения эффективности ингибиторов ПКС в лечении нейро- и нйфропатий при СД.

В последние годы возобновился интерес к сулодексиду, который представляет собой смесь 2-х гликозаминогликанов из быстротекущей средненизкомолекулярной гепариноподобной фракции (80%) и дерматан сульфата (20%) и является натуральным продуктом, выделенным из слизистой оболочки тонкого кишечника свиньи. Его гепариноподобная фракция имеет сродство к антитромбину III (АТ III) — физиологическому антикоагулянту, а дерматановая фракция — к кофактору гепарина II — второму ингибитору тромбина. Определено, что сулодексид оказывает:

• антитромботическое действие — подавление ф-ров Ха, IIа, усиление синтезя и секреции простациклина (простагландина I2), снижение уровня фибриногена;
• профибринолитическое действие — повышение уровня тканевого активатора плазминогена и снижение ингибитора тканевого активатора плазминогена;
• вазопротективное действие — повышает  отрицательный заряд эндотелиальных клеток и их резистентность к повреждающему действию многих веществ: экзо- и эндотоксинов, имунных комплексов, липопротеинов низкой плотности, лейкоцитарных протеаз (эластазы и др.), цитокинов и др. [1, 54, 70, 71].

В отдельных ограниченных и краткосрочных исследованиях доказано, что сулодексид снижает уровень протеинурии, особенно микроальбуминурии при развитии диабетической нефропатии, повышает безболевую дистанцию ходьбы при диабетической ангиопатии конечностей, снижает проявления ретинопатии [15, 28, 45, 61, 67]. Однако эти исследования не позволяют сделать однозначный вывод об эффективности сулодексида с позиций долгосрочной ангиопротекции, так как сроки наблюдения в них не превышают нескольких месяцев [15, 28, 45, 61, 67].

Так существуют ли возможности системного ангиопротективного влияния при СД? В настоящее время можно дать позитивный ответ на этот вопрос, так как многоцентровым рандомизированным исследованием FIELD (Fenofibrate Intervention  and Event Lowering in Diabetes) доказано, что использование фенофибрата по сравнению в плацебо у 9795 пациентов с  СД 2 через 5 лет снижает (рис. 8):

• развитие отека макулы на 41% (p<0,002), пролиферацию сосудов сетчатки на 90%, потребность в операции лазерной коагуляции на 37% (p<0,0003) (рис.9);
•  скорость прогрессирования альбуминурии на 18% (p<0,002) и развития нефропатии на 14% (рис.10);
• на 38% (p=0,01) частоту нетравматических ампутаций по причине диабетической стопы и на 47% (p=0,025) ампутации, обусловленные микроангиопатиями (т.е. «малые (невысокие)» ампутации);
• риск прогрессирования нейропатии прогрессирования на 48% (p=0,042) [ 65].

Таким образом, в исследовании FIELD продемонстрирована способность фенофибрата снижать  частоту не только  макрососудистых, но и микрососудистых событий, причем не зависимо от  уровня HbA1c,  артериального давления, уровня липидов и вазотропной терапии и подтверждена его системная ангиопротективная активность [65].

Фенофибрат является экзогенным стимулятором (активатором) ядерного рецептора пролифератора пероксисом α  (PPAR-α) [9, 12, 13, 14], который  относится к семейству ядерных гормональных рецепторов PPAR, играющих роль транскрипционных факторов. Известно несколько изоформ PPAR: PPARα, PPARγ (подтипы 1, 2) и PPARβ/PPARδ, оказывающих различные влияния. Стимуляция PPARα — способствует снижению уровней атерогенных липидов посредством воздействия на β-оксидацию жирных кислот через активацию экспрессии различных генов.  [12, 13, 14].

Гиполипидемические эффекты фибратов включают стимуляцию β-окисления жирных кислот; снижение выработки триглицеридов печенью, повышение  уровня холестерина липопротеинов высокой плотности за счет повышения экспрессии апоАI и апоАII; увеличение обратного транспорта холестерина через скавенжер-рецепторы SR-B1; снижение уровня триглицеридов за счет активации липопротеиновой липазы [13, 17, 39, 48].

Одновременно PPАR-α регулируют выработку белков и ферментов, оказывая системное метаболическое влияние:

• ингибируют альдозредуктазу, являющуюся ключевым ферментом полиолового пути метаболизма глюкозы, блокируя образование избытка сорбитола;
• на экспрессию  молекул адгезии и провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α и β, γ-интерферона);
•  миграцию макрофагов;
• уровень С-реактивного белка,
• ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1);
• фактор роста эндотелия сосудов (VEGF),
• нуклеарный фактор каппа би (NF-κβ) и др. [8, 17, 18, 19, 24, 29, 35]

Наличие доказательств экспрессии PPAR-α в сосудах позволяет предположить сосудистые эффекты, обусловленные их стимуляцией, при этом доминирующая роль в результировании активации PPAR-α играет блокада действия NF-κβ и последующие эффекты, включающие:

• снижение активности факторов роста, включая VEGF и уменьшение степени пролиферации эндотелия сосудистой стенки; угнетение выработки фибриногена  и PAI-1 с атеротромботического статуса;
• снижение выработки медиаторов воспаления, сопровождающееся угнетением активности тромбоцитов;
• снижением выработки молекул адгезии и эндотелина, сопровождающиеся  нормализацией функции  эндотелия, улучшением эластических свойств сосудистой стенки, оптимизацией коагуляционной функции и, соответственно, улучшением микроциркуляции   [8, 18, 29, 50, 58].

Реализация эффектов активации PPAR-α оказывается максимальной у лиц с висцеральным ожирением и метаболическим синдромом в различных его проявлениях, в том числе СД 2, что обусловлено генетически детерминированной низкой активностью ядерных PPAR-α,  являющейся  эндогенным фактором риска развития избыточной массы тела и при влиянии экзогенных реализуется развитием висцерального ожирения и ассоциированных с ним нарушений в молодом возрасте [29, 42, 48].  Поэтому подтверждение эффективности фенофибрата при СД 2 патогенетически обосновано, но полученные данные по системному метаболическому влиянию, затрагивающему механизмы формирования ангиопатий, общие для синдрома хронической гипергликемии, позволяют предположить, что и при СД 1 выявленный ангиопротективный эффект будет подтвержден в перспективных клинических исследованиях.

Современная терапия диабетических ангиопатий далека от идеальной, что лимитировано целым рядом факторов:

•    Гипогликемии могут ограничивать достижение и долгосрочное поддержание нормальных значений  уровня HbA1c;

• Не исключено влияние генетических факторов, так как у больных с хорошим метаболическим контролем могут развиться ангиопатиии;
• Существующие методы лечения несовершенны и базируются на ограниченных и краткосрочных наблюдениях с использованием промежуточных оценочных точек, не позволяющих оценивать долгосрочный прогноз.

Очевидно, что появление доказательств возможного предупреждения развития и прогрессии микроангипатических и нейропатических осложнений СД 2 при использовании фенофибрата, одновременного нормализующего липидный профиль крови и снижающего риск сердечно-сосудистых исходов, в том числе и со смертельным исходом, представляет интерес и  будет востребовано. В последние годы появились публикации, подтверждающие эффективность использования фенофибрата, для лечения и профилактики нейропатии  и снижения риска ампутаций [16, 21, 33].

Таким образом, в настоящее время следует признать, что выбор доказательных подходов, способных дополнить компенсацию диабета ограничен, но проводимые исследования позволяют надеяться на появление препаратов, обладающих системным ангиопротекторным эффектом, что позволит пациентам избежать полипрагмазии и оптимизировать качество и продолжительность жизни с диабетом [53].

Литература    

1. Adiguzel C, Iqbal  O, Hoppensteadt D et al Comparative Anticoagulant and Platelet Modulatory Effects of Enoxaparin and Sulodexide //
   Clinical and Applied Thrombosis & Hemostasis,  2009; 15(5): 501 — 511.
2. Adaikalakoteswari A, Perkins B, Krolewski AS et al Thiamine status and risk of early renal function decline in type 1 diabetic patients // Diabetologia, 2008; 51, suppl, 1: S98.
3. American Diabetes Association Standards of medical care in diabetes // Diabetes Care, 2007; 30:S4-S41.
4. Ashokkumar B, Vaziri ND, Said HM Thiamin uptake by the human-derived renal epithelial (HEK-293) cells: cellular and molecular mechanisms // Am J Physiol Renal Physiol, 2006; 291: F796-F80.
5. Babaei-Jadidi R, Karachalias N, Ahmed N et al Prevention of incipient diabetic nephropathy by high dose thiamine and Benfotiamine // Diabetes, 2003;  52: 2110—2120.
6. Babaei-Jadidi R, Karachalias N, Kupich C et al High dose thiamine therapy counters dyslipidaemia in streptozotocin-induced diabetic rats // Diabetologia, 2004;  47: 2235—2246.
7. Balendiran GK. Fibrates in the chemical action of daunorubicin // Curr Cancer Drug Targets, 2009; 9(3): 366−369.
8. Balendiran GK, Rajkumar B. Fibrates inhibit aldose reductase activity in the forward and reverse reactions //Biochem Pharmacol, 2005; 70(11): 1653—1663.
9. Bocher V, Chinetti G, Fruchart JC, Staels B. PPARs activators and regulation of lipid metabolism, vascular inflammation and atherosclerosis // Journ Annu Diabetol Hotel Dieu, 2001; 23−32.
10. Bustamante J, Lodge JK, Marcocci L, Tritschler HJ, Packer L, Rihn BH. Alpha-lipoic acid in liver metabolism and disease // Free Radic Biol Med. 1998; 24(6):1023—1039.
11. Chan JC, Ko GT, Leung DH et al Long-term effects of angiotensin-converting enzyme inhibition and metabolic control in hypertensive type 2 diabetic patients. Kidney Int. 2000;57(2):590−600.
12. Chinetti G, Lestavel S, Bocher V et al PPAR-alpha and PPAR-gamma activators induce cholesterol removal from human macrophage foam cells through stimulation of the ABCA1 pathway //Nat Med, 2001; 1: 53−58.
13. Chinetti G, Fruchart JC, Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): nuclear receptors at the crossroads between lipid metabolism and inflammation // Inflamm Res, 2000; 49(10): 497−505.
14. Chinetti G, Fruchart JC, Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): nuclear receptors with functions in the vascular wall // Z Kardiol. 2001; 90, Suppl 3:125−132.
15. Coccheri S, Scondotto G, Agnelli G et al Sulodexide in the treatment of intermittent claudication. Results of a randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled study // Eur Heart J, 2002; 23: 1057—1065.
16. Davis TME, Yeap BB, Davis WA, Bruce DG  Lipid-lowering therapy and peripheral sensory neuropathy in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study// Diabetologia, 2008; 51: 562−566.
17. Delerive P, Fruchart JC, Staels B Peroxisome proliferator-activated receptors in inflammation control // J Endocrinol, 2001; 169(3): 453−459.
18. Delerive P, Gervois P, Fruchart JC, Staels B. Induction of I kappa-B-alpha expression as a mechanism contributing to the anti-inflammatory activities of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activators // J Biol Chem, 2000; 275(47): 36703—36707.
19. Demircan N, Safran BG, Soylu M et al  Determination of vitreous interleukin-1 (IL-1) and tumour necrosis factor (TNF) levels in proliferative diabetic retinopathy // Eye, 2006; 20(12): 1366—1369.
20. Du X, Edelstein D, Brownlee M,  Oral benfothiamine plus α-lipoic acid normalizes complication-causing pathways in type 1 diabetes // Diabetologia, 2008; 51, 7: 1930—1932.
21. Fazio S, MacRae,  Linton F Fenofibrate and risk of minor amputations in diabetes // Lancet,  2009; 373, 9677: 1740 — 1741.
22. Finglas PM   Thiamin // Internat J Vitam Nutr Res, 1993; 63: 270−274.
23. Fruchart JC, Staels B, Duriez P. PPARS, metabolic disease and atherosclerosis// Pharmacol Res, 2001; 44(5): 345−352.
24. 24.   Goetze S, Eilers F, Bungenstock A, Kintscher U et al PPAR activators inhibit endothelial cell migration by targeting //Akt Biochem Biophys Res Commun, 2002; 293(5): 1431—1437.
25. Gorson KC, Ropper AH Additional causes for distal sensory polyneuropathy in diabetic patients // J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2006; 77: 354−358.
26. Hammes HP, Du X, Edelstein D et al Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy //Nat Med,  2003; 9: 294−299.
27. Haupt E, Ledermann H, Köpcke W Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy--a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study) // Int J Clin Pharmacol Ther, 2005; 43(2): 71−77.
28. Heerspink HL, Greene T, Lewis JB et al Effects of sulodexide in patients with type 2 diabetes and persistent albuminuria // Nephrol. Dial. Transplant., 2008; 23(6): 1946 — 1954.
29. Hirano F, Komura K, Fukawa E, Makino I Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) -induced RANTES chemokine expression via activation of NF-kappaB and p38 MAP kinase: roles of TNF-alpha in alcoholic liver diseases //J Hepatol, 2003; 38(4): 483−489.
30. Khaw KT, Wareham N, Luben R et al Glycated haemoglobin, diabetes, and mortality in men in Norfolk cohort of european prospective investigation of cancer and nutrition (EPIC-Norfolk) // BMJ, 2001; 322(7277): 15−18.
31. Kowluru RA, Odenbach SEffect of long-term administration of alpha-lipoic acid on retinal capillary cell death and the development of retinopathy in diabetic rats. Diabetes. 2004 Dec;53(12): 3233—3238.
32. Larkin JR, Thornalley PJ  High glucose causes a decrease in expression of thiamine transporters in human proximal tubule epitheial cells in vitro // Diabetologia, 2008; 51: suppl, 1, S97.
33. Law BM Statins, Fibrates: A Neuropathy Buffer? Study suggests neuropathy protection may be new indication for drugs // Diabetes, 2007;   4,  8:  1−3.
34. Levey AS, Coresh J, Balk E et al National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification // Ann Intern Med, 2003; 139:137-147.
35. Li S, Gokden N, Okusa MD, Bhatt R, Portilla D. Anti-inflammatory effect of fibrate protects from cisplatin-induced ARF // Am J Physiol Renal Physiol, 2005; 289(2): F469−80.
36. Lin J, Bierhaus A, Bugert P, Dietrich N et al  Effect of R- (+) -alpha-lipoic acid on experimental diabetic retinopathy // Diabetologia, 2006; 49(5):10; 1089—1096.
37. Matsumoto K, Nakamura H, Ueki Y et al Correction of hyperglycaemia reduces insulin resistance and serum soluble E-selectin levels in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabet Med, 2001; 18: 224−228.
38. Negrean M, Stirban A, Stratmann B et al  Effects of low- and high-advanced glycation endproduct meals on macro- and microvascular endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus // Am J Clin Nutr. 2007; 86(4): 1236—1243.
39. Neve BP, Fruchart JC, Staels B. Role of the peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) in atherosclerosis //Biochem Pharmacol, 2000; 60(8): 1245—1250.
40. Obrosova IG, Minchenko AG, Marinescu V et al Antioxidants attenuate early up regulation of retinal vascular endothelial growth factor in streptozotocin-diabetic rats. Diabetologia // 2001;44(9):1102—1110.
41. Packer L. Antioxidants in Diabetes Management // Eds. L. Packer et al. — New York, 2000. — P. 1−15.
42. Park CW, Kim HW, Ko SH et al Acceleratrd Diabetic Nephropathy in Mice Lacking the Peroxisome proliferator-Activated receptor α.  //Diabetes, 2006; 55: 885−892.
43. 43.   Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial // Lancet, 2007; 370: 829-840.
44. Parving HH, Lewis JB, Ravid M et al Prevalence and risk factors for microalbuminuria in a referred cohort of type II diabetic patients: a global perspective // Kidney Internat, 2006; 69: 2057—2063.
45. Piva I., Lora L., Basso A., Erie G. Controlled trial of Sulodexid efficacy in peripheral macro-angiopathy of diabetics // Giorn Clin Med,  1985; 66: 37 — 45.
46. Rabbani N, Alam SS, Riaz S et al High-dose thiamine therapy for patients with type 2 diabetes and microalbuminuria: a randomised, double-blind placebo-controlled pilot study // Diabetologia, 2009; 52(2): 208−212.
47. Reichel G.: Der Einfluss der α-liponsaure auf die Kardioneuropathie. Jn: Diabetische Neuropathie: Bedeutung von Hyperglykamia und oxydativem Stress. Joint Spring Meeting.  // Asta Medic AG. Munchen, 17−19 Marz, 1995.
48. Rosenson RS, Wolff DA, Huskin AL et al Fenofibrate therapy ameliorates fasting and postprandial lipoproteinemia, oxidative stress, and the inflammatory response in subjects with hypertriglyceridemia and the metabolic syndrome // Diabetes Care, 2007; 30(8): 1945—1951.
49. Ruotolo G, Båvenholm P, Brismar K et al  Serum insulin-like growth factor-I level is independently associated with coronary artery disease progression in young male survivors of myocardial infarction: beneficial effects of bezafibrate treatment // J Am Coll Cardiol, 2000; 35(3): 647−654.
50. Ryan KE, McCance DR, Powell L et al Fenofibrate and pioglitazone improve endothelial function and reduce arterial stiffness in obese glucose tolerant men. Atherosclerosis // 2007; 194(2): e123−130.
51. Saito N, Kimura M, Kuchiba A, Itokawa Y Blood thiamine levels in outpatients with diabetes mellitus // J Nutr Sci Vitaminol, 1987; 33: 421−430.
52. Saydah SH, Fradkin J, Cowie CC Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes // JAMA, 2004; 291:335−342.
53. Schaumberg DA, Glynn RJ, Jenkins AJ et al Effect of intensive glycemic control on levels of markers of inflammation in type 1 diabetes mellitus in the diabetes control and complications trial // Circulation, 2005; 111: 2446—2453.
54. Schleicher ED, Weigert C Role of the hexosamine biosynthetic pathway in diabetic nephropathy // Kidney Int, 2000; 58: S13-S18.
55. Schmid U, Stopper H, Heidland A, Schupp N.Benfotiamine exhibits direct antioxidative capacity and prevents induction of DNA damage in vitro// Diabetes Metab Res Rev, 2008; 24(5): 371−377.
56. Schupp N, Schmid U, Heidland A, Stopper H. New approaches for the treatment of genomic damage in end-stage renal disease //J Ren Nutr, 2008; 18(1): 127−133.
57. Schupp N, Schmid U, Rutkowski P et al  Angiotensin II-induced genomic damage in renal cells can be prevented by angiotensin II type 1 receptor blockage or radical scavenging //Am J Physiol Renal Physiol. 2007; 292(5): F1427—1434.
58. Shanmugam N, Figarola JL, Li Y et al Proinflammatory effects of advanced lipoxidation end products in monocytes // Diabetes, 2008; 57(4): 879−888.
59. Stirban A, Negrean M, Stratmann B et al  Benfotiamine prevents macro- and microvascular endothelial dysfunction and oxidative stress following a meal rich in advanced glycation end products in individuals with type 2 diabetes. // Diabetes Care. 2006; 29(9): 2064—2071.
60. Stracke H, Gaus W, Achenbach U et al Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study // Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2008; 116(10): 600−605.
61. Sulikowska B, OlejniczakH, Muszynska M et al  Effect of Sulodexide on Albuminuria, NAG Excretion and Glomerular Filtration Response to Dopamine in Diabetic Patients  //Am J Nephrol, 2006; 26: 621−628.
62.  Taralo S, Beltramo E, Berrone E et al  Effect of high glucose and thiamine on the balance between matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in vascular cells Diabetologia, 2008, 51, suppl.1, S970.
63. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N Engl J Med, 2008; 358: 2560—2572.
64. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus// New Engl J Med, 1993;  327: 977−986.
65. The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial // Lancet, 2005; 366: 1849—1861.
66. Thornalley P. J., Babaei-Jadidi R.,H. Al Ali  et al  High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease // Diabetologia, 2007; 50: 2164—2170.
67. Utratova J, Mayer J, Elbi L et al  Experience with the preparation Sulodexide (Vessel Due F) in diabetics with ischaemic affection of the tower extremities // Vnitrini lekarstvi, 1993; 39(6): 575 — 580.
68. Valerio G, Franzese A, Poggi V et al Lipophilic thiamine treatment in longstanding insulindependent diabetes mellitus // Acta Diabetol, 1999; 36:73−76.
69. Valerio G, Franzese A, Poggi V, Tenore A Long-term follow-up of diabetes in two patients with thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome// Diabetes Care, 1998; 21(1): 38−41.
70. Van Wersch JWJ, Westerhuis LWJJM, Wenekamp WJRR: Coagulation activation in diabetes mellitus // Haemostasis,1990; 20: 263−268.
71. Velussi M, Gernigoi AM, Dapas F, De Monte A. Glycosaminoglycans oral therapy reduces microalbuminuria, blood fibrinogen levels and limb artheriopathy clinical signs in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus // Diab Nutr Metab, 1996; 9: 53 — 58.
72. Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA.Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis //  Diabet Med, 2004; 21(2): 114−121...
73. Ziegler D, Movsesyan L, Mankovsky B, Gurieva I, Abylaiuly Z, Strokov I. Treatment of symptomatic polyneuropathy with actovegin in type 2 diabetic patients // Diabetes Care, 2009; 32(8): 1479—1484.

 

 

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ.

НОВЫЙ БЛОКАТОР КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ — ЛЕРКАНИДИПИН

И.Ю. Коробко

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

                Антагонисты кальция (АК) занимают важное место в практической кардиологии.            В клинической практике АК применяются более 40 лет. Первый представитель этого класса — верапамил, был разрешен для клинического применения  в  начале 60 годов, в 1966 году — появился нифедипин, а в начале 70-х — дилтиазем. В последние годы группа АК значительно расширилась [1,7].

Антагонисты кальция различаются по своей химической структуре, фармакокинетике, фармакодинамике, клиническим и побочным эффектам [1].  По химической структуре АК делятся на следующие группы:

• производные дигидропиридина;
• производные бензодиазепина (группа дилтиазема);
• производные фенилалкиламина (группа верапамила);
• производные дифенилпиперазина (группа циннаризина).

В пределах каждой группы выделяют препараты короткого и пролонгированного действия (табл. 1). Недостатком АК короткого действия являются значительные колебания концентрации препарата в плазме. Это проявляется неравномерностью вазодилатирующего эффекта, активацией  симпатоадреналовой  системы,  увеличением   выраженности   побочных эффектов

[3].

Антагонисты кальция различаются по своему влиянию на сердце и сосуды. Дигидропиридиновые АК обладают большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием  клинически значимого действия на функцию синусового узла и атриовентрикулярное проведение. В связи с этим дигидропиридиновые АК называют  «вазоселективными».

Производные фенилалкиламина (группа верапамила) и бензодиазепина (группа дилтиазема) в меньшей степени обладают вазоселективностью, но могут снижать сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), уменьшать число сердечных сокращений (ЧСС) (отрицательный хронотропный эффект) и замедлять предсердно-желудочковое проведение (отрицательный дромотропный эффект). Поэтому АК из группы верапамила и дилтиазема объединяют в группу «кардиоселективных», или «снижающих ЧСС» антагонистов кальция.

Антагонисты кальция объединяет единый механизм действия — они уменьшают поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов и кардиомиоциты, путем взаимодействия  с медленными кальциевыми каналами (L -типа) клеточных мембран. В результате этого достигаются следующие эффекты: снижается тонус гладкомышечных клеток периферических и коронарных артерий, снижается артериальное давление, уменьшается  нагрузка  на миокард (уменьшается потребность в кислороде за счет снижения  постнагрузки),  уменьшается           агрегация тромбоцитов, предотвращается развитие новых атеросклеротических нарушений в коронарных артериях. Преимуществом АК является их метаболическая нейтральность в отношении липидного и углеводного обмена, а также нейтральность в отношении метаболизма мочевой кислоты. У антагонистов кальция отсутствует отрицательное влияние на бронхиальную проходимость. Имеются экспериментальные и клинические данные о способности АК тормозить прогрессирование атеросклеротического поражения коронарных и сонных артерий. Антагонисты кальция способны замедлять пролиферацию гладкомышечных клеток, ингибировать гиперплазию интимы сосудов, уменьшать адгезию моноцитов, уменьшать способность макрофагов к захвату эфиров холестерина, оказывать антиоксидантное действие. Антагонисты кальция обладают антиагрегантной активностью, особенно этот эффект выражен у дигидропиридиновых АК. Механизм антиагрегантного  действия АК заключается в угнетении синтеза тромбоксана А₂ и стимуляции синтеза эндотелием простациклина и оксида азота. Антагонисты кальция обладают способностью вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка [2,5,6].

Широкий спектр эффектов АК определил их применение в кардиологической практике. В рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертензии определены показания к применению АК у больных артериальной гипертензией (АГ) с учетом сопутствующих заболеваний и поражения органов: [20]

• изолированная систолическая АГ (у пожилых);
• стенокардия;
• гипертрофия левого желудочка;
• атеросклероз сонных и коронарных артерий;
• беременность;
• АГ у негроидной расы;
• суправентрикулярная тахикардия (верапамил, дилтиазем).

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы кардиоселективных и вазоселективных АК значительно отличаются. Для производных фенилалкиламина и бензотиазепина побочные эффекты связаны с их отрицательным хронотропным, дромотропным и инотропным эффектами. Для всех дигидропиридиновых АК наиболее характерны побочные эффекты, связанные с периферической вазодилатацией и увеличением тонуса симпатической нервной системы (сердцебиение, преходящая гипотония, головная боль, головокружение, покраснение кожи, периферические отеки). При применении АК значительно реже могут встречаться другие побочные эффекты: со стороны центральной нервной системы: депрессия, сонливость, бессонница, повышенная утомляемость, парестезии; со стороны желудочно-кишечного тракта: запор (чаще при применении верапамила), диарея, анорексия, сухость во рту, тошнота, рвота; аллергические реакции при повышенной чувствительности к препаратам.

Выраженность побочных эффектов различна у препаратов первого, второго и третьего поколения. Препараты второго  и, особенно, третьего поколения вызывают их значительно реже. Это необходимо  учитывать в клинической практике, т.к. побочные  эффекты препаратов являются частой причиной отказа больных от лечения.

Создание новых лекарственных средств предусматривает оптимизацию эффективности, переносимости и безопасности лекарственного средства. К «новым» АК, отвечающим этим требованиям, относится лерканидипин. Лерканидипин по химической структуре является дигидропиридиновым АК. Основной механизм действия  лерканидипина, как и других  АК, заключается в обратимой блокаде потенциал-зависимого трансмембранного тока ионов кальция через каналы L — типа в гладкомышечных клетках сосудов и кардиомиоцитах. Фармакологической особенностью лерканидипина является его высокая липофильность, а, следовательно, способность к активной аккумуляции и медленной диффузии из клеточных мембран. С этим связывают постепенное начало и значительную продолжительность действия препарата. В отличие от других дигидропиридиновых АК, в частности амлодипина, продолжительность действия которого связана с длительностью периода плазменного полувыведения, лерканидипин кумулирует и распределяется в липидном бислое клеточных мембран. В результате, препарат имеет короткий период плазменного полувыведения (2−5 часов), но при этом значительную продолжительность действия. Фармакологическая активность препарата определяется содержанием лерканидипина не в плазме, а в сосудистой стенке. Находясь в мембранных структурах, лерканидипин постепенно взаимодействует с кальциевыми каналами артериальных гладкомышечных клеток [4]. Среди АК третьего поколения лерканидипин обладает наибольшей вазоселективностью.  В исследовании in vitro на изолированных тканях сердца и сосуда кролика показано, что индекс вазоселективности лерканидипина составляет 730:1. Индекс вазоселективности других АК составляют 193:1 у лацидипина, 95:1 у амлодипина, 6:1 у фелодипина и 3:1 нитрендипина [4,8].

Особенностью лерканидипина является его высокий фактор толерантности к холестерину (ХС) — самый высокий среди всех АК (табл. 2). Способность растворяться в клеточной мембране  при атеросклеротическом поражении сосудов является важным фактором в механизме действия лерканидипина, т.к. считается, что увеличение уровня холестерина внутри клеточной мембраны может снижать концентрацию и антигипертензивное действие АК [16].

Фармакокинетика лерканидипина практически не изменяется у пожилых пациентов и больных  с умеренной почечной и печеночной недостаточностью. Во всех этих случаях не требуется изменения обычной дозы препарата. Лерканидипин необходимо с осторожностью  назначать лишь при выраженной почечной или печеночной недостаточности [4,6].

Клиническая эффективность препарата и, в частности, его антигипертензивная эффективность доказана клиническими исследованиями. Изучалась гипотензивная эффективность лерканидипина, его эффективность в сравнении с другими АК и препаратами из различных групп гипотензивных средств, возможность сочетания лерканидипина с другими гипотензивными препаратами, эффективность у различных групп пациентов и, в частности, у пожилых пациентов, у больных с сопутствующим сахарным диабетом, частота развития побочных эффектов и т.д. [15].

В исследовании LAURA Study [12] изучалась эффективность лерканидипина  у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией с различным риском  сердечно-сосудистых осложнений (ССО).  В исследование было включено 3175 пациентов. Исходное артериальное давление составило 159,5 ± 11,7 / 95,2 ±7,4 ммрт.ст. Низкий риск ССО был у 237 пациентов, средний — у 1396, высокий — у 702 и очень высокий — у 820 пациентов. Лерканидипин назначали в дозе 10 мг в сутки, с увеличением дозы до 20 мг в сутки при недостаточном гипотензивном эффекте. Срок наблюдения составил 6 месяцев. После 6 месяцев лечения лерканидипином артериальное давление снизилось в целом по группе до 136 ± 9,7 / 79,7 ±6,8 ммрт.ст. Снижение систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД)  в группе пациентов с низким риском составило −18,5/-13,8 ммрт.ст., в группе со средним риском −23/-15,2 ммрт.ст., с высоким риском −24,4/-16,1 ммрт.ст. и очень высоким риском −27,4/17,4 мм рт.ст. Переносимость лерканидипина была хорошей. Только 1,7% пациентов прекратили прием препарата из-за побочных эффектов. Таким образом, лерканидипин показал высокую эффективность и хорошую переносимость у больных АГ.

В исследовании   ELYPSE [10],  в котором приняли участие 9057 пациентов,  оценивалась эффективность лерканидипина у больных АГ I — II ст. Срок наблюдения составил три месяца, лерканидипин назначался в дозе 10 мг в сутки. К концу исследования 64% пациентов достигли уровня ДАД менее90 ммрт.ст. и 32% пациентов достигли целевого уровня АД (< 140/90 мм рт.ст.). Наиболее частыми побочными явлениями были головная боль (2,9%), отеки (1,2%), приливы крови к лицу (1,1%).

В исследовании [13] также была показана антигипертензивная эффективность лерканидипина. В исследование было включено 355 больных  АГ. Длительность наблюдения составила 12 месяцев. Пациенты вначале получали лерканидипин в дозе 10 мг в сутки. При недостаточном гипотензивном эффекте (ДАД ≥90 ммрт.ст. или снижения ДАД менее10 ммрт.ст.), дозу лерканидипина  повышали каждые 4 недели до 30 мг в сутки. Если было необходимо дальнейшее снижение артериального давления, дополнительно к леркадипину назначался ингибитор ангиотензинпревращающего  фермента, b-блокатор или диуретик. После 4-х недель лечения лерканидипин в дозе 10 мг в сутки  приводил к значительному  снижению САД и ДАД у 49% пациентов. Только 16% пациентов потребовалось  увеличение дозы до 30 мг и у 3,4% больных потребовалось назначение комбинированной терапии с другими гипотензивными средствами.

Интересным является изучение эффективности трех дигидропиридиновых АК  по их влиянию на уровень артериального давления у больных АГ [19]. В исследование было включено 250 пациентов с АГ в возрасте  от 31 до 74 лет (уровень ДАД >95 ммрт.ст. и ≤109 ммрт.ст.). Все участники были разделены на три группы: первая группа получала лерканидипин  в дозе 10 мг, вторая — фелодипин — 10 мг, третья — нифедипин GITS 30 мг в сутки. Значительное снижение САД и ДАД во всех трех группах отмечалось уже  через 4 недели лечения. Количество пациентов, у которых отмечалось снижение САД < 140 ммрт.ст. и и/или ДАД <90 ммрт.ст. или снижение САД ≥20 ммрт.ст. и/или снижение ДАД ≥10 ммрт.ст. было одинаковым среди трех групп. В то же время в группе лерканидипина  отмечалось меньшая частота побочных эффектов (0,9%) в сравнении с группой нифедипина (3,8%) и фелодипина (4,5%). Исследование показало, что лерканидипин  по эффективности сравним с другими дигидропиридиновыми АК, однако характеризуется  хорошей переносимостью и меньшей частотой побочных эффектов.

В исследовании  ELLE (Elderly and Lercanidipine) изучалась эффективность лерканидипина у 324 пациентов старше 65 лет [14]. Пациенты получали лерканидипин в дозе 5 мг, лацидипин 2 мг или нифедипин  CITS-30 мг в сутки в течение 6 месяцев. Критерием эффективности лечения было достижение уровня ДАД менее90 ммрт.ст. или снижение ДАД более10 ммрт.ст. от исходного уровня. Через две недели лечения, при отсутствии достаточного гипотензивного эффекта, дозы препаратов удваивались. После двух недель лечения  дозы были увеличины у 14% пациентов, получающих лерканидипин, у 19% — в группе лацидипина  и у 11% в группе нифедипина. Процент пациентов, у которых наблюдалось снижение ДАД менее90 ммрт.с. или снижение ДАД  более10 ммрт.ст. от исходного, в группе лерканидипина и нифедипина был выше, чем в группе лацидипина (p < 0,001). Так, снижение ДАД в группе лерканидипина (-18,3 ммрт.ст.) было сходным со снижением ДАД в группе нифедипина (-17,7 ммрт.ст.) и достоверно выше, чем в группе лацидипина (-16,6 ммрт.ст.) (p < 0,01). Снижение САД было сопоставимо  в трех группах. Частота побочных эффектов в группе лерканидипина была 19,4%, в группе нифедипина 28,4%  в группе лацидипина — 27,1%.  Появление отеков наиболее редко наблюдалось в группе лерканидипина (2,8%) в сравнении с группой нифедипина (10,1%) и группой лацидипина (7,5%). Таким образом, исследование показало, что по антигипертензивной эффективности лерканидипин не уступает нифедипину и превосходит лацидипин. При этом на фоне приема лерканидипина отмечается меньшая частота побочных явлений.

В исследовании [18] у пациентов старше 60 лет  (60−85 лет) изучалась эффективность  комбинации лерканидипина с эналаприлом. Пациенты, включенные в исследование, были разделены на четыре группы, каждая из которых получала следующее лечение: I группа — лерканидипина 10 мг, II группа — эналаприл 10 мг, III группа � —  лерканидипин + эналаприл,  IV группа — плацебо. Срок наблюдения составил 4 недели. По результатам исследования снижение офисного САД было значительно больше при приеме лерканидипина и эналаприла (-16,9 ммрт.ст.), чем при приеме  лерканидипина (-5 ммрт.ст.) и эналаприла (-5,9 ммрт.ст.) в виде монотерапии. По данным амбулаторного мониторирования АД уровень менее 140/90 мм рт.ст. был достигнут у 18% пациентов, принимавших лерканидипин, у 19%, принимавших эналаприл. При сочетании лерканидипина и эналаприла уровень АД менее 140/90 мм рт.ст. был достигнут у 45%. Два пациента из группы плацебо и два из группы комбинированной терапии были исключены из исследования в связи с побочными явлениями. Таким образом, проведенное исследование показало, что комбинация лерканидипина и эналаприла обладает хорошим гипотензивным эффектом и хорошо переносится у пожилых пациентов.

Эффективность лерканидипина была показана в исследовании [9], в которое было включено 174 пациента в возрасте  от 18 до 80 лет с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 1 и типа 2. В качестве начальной терапии пациенты получали эналаприл в дозе 20 мг в сутки в течение 4-х недель. При отсутствии снижения ДАД менее90 ммрт.ст. или  менее, чем на10 ммрт.ст. от исходных значений через 4 недели дополнительно назначался либо лерканидипин в дозе 10 мг в сутки, либо гидрохлортиазид 12,5 мг. После 20 недель комбинированной терапии достижение целевого уровня ДАД менее90 ммрт.ст.  или снижение ДАД более10 ммрт.ст. от исходного было достигнуто в 69,6% в группе лекардипина и 53,6% в группе гидрохлортиазида.

По данным ряда клинических исследований лекардипин не уступал по эффективности другим антигипертензивным препаратам, в частности, атенололу, каптоприлу, лозартану, кандесартану, ирбесартану [11,17].

В исследовании TOLERANCE study [21] сравнивалась переносимость высоких доз лерканидипина  (20 мг) с другими дигидропиридиновыми АК (амлодипин 10мг/нифедипин GITS 60 мг). Главной целью исследования было сравнить выраженность связанных с вазодилатацией побочных эффектов между двумя группами  препаратов. В исследовании было включено 650 пациентов с АГ в возрасте старше 18 лет. Пациентам основной группы (446 пациентов) назначался лерканидипин, а пациентам контрольной группы (204 пациента) — амлодипин или нифедипин GITS. Препараты предварительно назначались в низких дозах — лерканидипин 10 мг, и амлодипин или нифедипин GITS — в дозе 5 и 30 мг соответственно. При хорошей переносимости доза препаратов удваивалась. Срок наблюдения за переносимостью высоких доз препаратов составил один месяц. Результаты исследования показали, что выраженность побочных  эффектов, в том числе связанных с вазодилатацией, была значительно выше (p < 0,001) в  группе амлодипина и нифедипина GITS (76,8%) по сравнению с группой лерканидипина (табл.3).

                Показано, что лерканидипин обладает антиатерогенными эффектом, оказывает нефропротективное действие.  Лерканидипин является метаболически нейтральным препаратом или может оказывать положительное влияние на метаболизм липидов у пациентов АГ с сахарным диабетом. Лерканидипин в дозе 10−30 мг в сутки достоверно не влиял на уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов у больных АГ.  Прием лекардипина в дозе 10 мг в сутки достоверно не изменял липидный профиль у больных АГ и сахарным диабетом 2-го типа [11].

Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что лерканидипин является эффективным и хорошо переносимым  препаратом для лечения артериальной гипертензии, как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными средствами. По эффективности лерканидипин не уступает остальным антагонистам кальция и препаратам из других групп антигипертензивных средств. Важно отметить, что наряду с высокой клинической эффективностью, лерканидипин характеризуется низкой частотой развития побочных эффектов и, в частности, периферических отеков. Указанные особенности лерканидипина делают его препаратом выбора для лечения больных артериальной гипертензией.

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Галявич А.С. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии: новый представитель — лерканидипин // Consilium Medicum. — 2007. -  № 5. — Т.9.
2. Галявич А.С. Применение антагонистов кальция в кардиологии // Consilium Medicum. — 2007. -  №11. — Т.9. -  С.49 — 52.
3. Дворецкий Л.И., Жепнов В.В., Комарова И.С., Петровская Н.В. Современные пролонгированные антагонисты кальция в клинической практике // Русский медицинский журнал. — 2008. — №7. — Т .16. — С. 487 — 492.
4. Дедова И.С., Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. и др.  Лерканидипин — новый антагонист кальция третьего поколения: клиническая фармакология и опыт применения при лечении артериальной гипертензии // Русский медицинский журнал. — 2006. — №20. — С.1411− 1417.
5. Клиническая фармакология под редакцией В.Г.Кукес. М.: ГЭОТА� — Медиа. −2008. -С.351− 374.
6. Подзолков В.И. Место антагонистов кальция в современной кардиологии: вопросы и ответы // Справочник поликлинического врача. — 2006. — №10. — Т.4.
7. Соловьева М.В., Москаленко И.Т. Применение антагонистов кальция в поликлинической практике // Лечебное дело. — №3. — 2008.
8. Чихладзе Н.М., Чазова И.Е. Лерканидипин — новый блокатор кальциевых каналов: эффективность применения у больных артериальной гипертензией // Системные гипертензии. — 2007. — №1. — Т.9.
9. Agrawal R., Marx A., Haller H. Efficacy and safety of lercanidipine versus hydrochlorothiazide as add-on to enalapril  in diabetic  populations with uncontrolled hypertension // J.Hypertens. — 2006. — Vol.24. — P.185 — 192.
10. Barrios V., Navarro A., Esteras A, et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE study // Blood Pressure. — Vol.11. — P.95− 100.
11.  Bang, Lynne M., Chapman, Tharese M., Goa, Karen L. Lercanidipine: A Review of its Efficacy in the Management of Hypertension // Drugs. — 2003. — №63. — Vol.22. — P.2449− 2472.
12. Barrios V., Escobar C., Navarro A et al. Lercanidipine is an effective and well tolerated antihypertensive drug regardless the cardiovascular risk profile: the LAURA Study // Clin Pract. � — 2006. — №60. — Vol.11. — P.1364 — 1370.
13. Cafiero M.,Giasi M., Long-term (12-month) treatment with lercanidipine patients with mild to moderare hypertension // J.Cardiovasc Prarmacol. — 1997. — №29(suppl 2). — P.45 — 49.
14. Cherubini A, Fabris F, Ferrari E, Cucinotta D, Antonelli Incalzi R, Senin U. Comparative effects of  lercanidipine, lacidipine, and nifedipine gastrointestinal  therapeutic system on blood pressure and rate in elderly hypertensive patients: the Eldery and Lercanidipine (ELLE) study // Arch Gerontol Geriatr. — 2003. — Vol.37. — P. 203 — 212.
15. Cherylyn Beckey., Amber Lundy, and Nahia Lutti. Lercanidipine in the Treatment of Hypertension // The Annals of Pharmacotherapy. — 2007. — Vol.41. — P.465 — 474.
16. Epstein M. Новый блокатор кальциевых каналов группы дигидропиридина лерканидипин // Consilium Medicum. −2009. -№9. — T.11. — P.66 — 75.
17. McClellan RJ, Karen J, Jarvis B. Lercanidipine: a review of its use in hypertension // Drugs. — 2000. — №60. — P.1123 — 1140.
18. Puig JG., Calvo C., O Luurila et al. Lercanidipine, enalapril and their combination in the treatment of elderly hypertensive patients: placebo-controlled, randomized, crossover study with four ABPM // Journal of Human Hypertensin. — 2007. — №21. — P.917− 924.
19. Romito R, Pansini MI, Perticone F, Antolli G, Pitzalis M, Rizzon P. Comparative effect of lercanidipine, felodipine and nifedipine  GITS on blood pressure  and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: the  Lercanidipine in Adults (LEAD) study// J.Clin Hypertens. — 2003 — Vol.5. — P.249 — 253.
20. The Task Force  for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH)  and of the European Society of Cardiology (ESC). 2007  Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. // Journal of Hypertension. — 2007. — №25. — P.1105 — 1187.
21. Vivencio Barrios., Carlos Escobar., Mariano   Figuera et al. Tolerability of High Doses of Lercandipine versus High Doses of Other Dihydropyridines in Daily Clinical Practice: The TOLERANCE Study // Cardiovscolar Therapeutics. — 2008. — №26. — P.2 — 9.

 

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА АСЦИТА

 

Л.А.Бизюк¹, С.Е.Алексейчик²

      

¹Белорусский государственный университет, Минск;

²Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

Асцит — скопление свободной жидкости в брюшной полости. Он может развиться быстро или постепенно, в течение нескольких месяцев. Выявление асцита обычными клиническими методами возможно лишь при большом количестве свободной жидкости (более 1,5 л). При перкуссии обнаруживается тупость над боковыми областями живота, а посредине — тимпанит. Причем, в положении больного на левом боку тупость смещается книзу и определяется над левой половиной брюшной полости, а в области правого фланга выявляется кишечный тимпанит. При наличии осумкованной жидкости (например, при туберкулезном слипчивом перитоните), тимпанит при перемене положения больного не изменяется.

При небольшом количестве свободной жидкости в брюшной полости применяют перкуссию в положении больного стоя: определяется тупость или притупление в нижних отделах живота, исчезающие при переходе больного в горизонтальное положение. Кроме того, используют такой пальпаторный прием, как определение флюктуации жидкости. Ранним признаком асцита является скопление жидкости в дугласовом пространстве. За асцит можно принять увеличение живота при ожирении, кистах яичника, бере­менности. Чтобы отличить эти состояния от асцита используют перкуссию живота в горизонтальном, вертикальном положениях, в положении на боку, а также определение флюктуации жидкости.

Небольшое количество жидкости в брюшной полости хорошо определяется с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) и компьютерной томографии (КТ).

При большом количестве асцитической жидкости могут появляться пупочная и паховая грыжи, варикозное расширение вен голеней, геморроидальных вен, пищевода, смещение диафрагмы вверх, смещение сердца и повышение давления в яремной вене. Часто встречаются диафрагмальная грыжа и пищеводный рефлюкс. На растянутой брюшной стенке обычно обнаруживаются венозные коллатерали. Может обнаруживаться плевральный выпот, обычно на правой стороне.

Заболевания, которые сопровождаются развитием асцита, можно разделить на 5 групп:

1.1. Асцит в связи с портальной гипертензией:

1.1.1. Цирроз печени.

1.1.2. Синдром (болезнь) Бадда-Киари.

1.1.3. Тромбоз воротной вены.

1.1.4. Веноокклюзионная болезнь (синдром Стюарта-Браса).

1.2. Асцит опухолевого происхождения:

1.2.1. Карциноматоз брюшины.

1.2.2. Первичный рак печени.

1.2.3. Синдром Мейгса.

1.2.4. Мезотелиома брюшины.

1.2.5. Саркома большого сальника.

1.2.6. Псевдомиксома брюшины.

1.3. Асцит в связи с застоем в нижней полой вене:

1.3.1. Хронический констриктивный перикардит.

1.3.2. Правожелудочковая сердечная недостаточность.

1.4. Асцит воспалительного происхождения:

1.4.1. Туберкулезный перитонит.

1.4.2. Бактериальный перитонит.

1.4.3. Полисерозит при системной красной волчанке.

1.4.4. Альвеококкоз брюшины.

1.5. Асцит при других заболеваниях:

1.5.1. Нефротический синдром.

1.5.2. Болезнь Уиппла.

1.5.3. Кишечная лимфангиэктазия.

1.5.4. Болезнь Менетрие.

1.5.5. Микседема.

1.5.6. Хронический панкреатит.

Более 80 % больных с асцитом страдают декомпенсированным хроническим или острым заболеванием печени, вторая по частоте причина асцита — карциноматоз брюшины, далее следуют сердечная недостаточность, заболевания поджелудочной железы, нефротический синдром и различные заболевания брюшины.

Если после объективного обследования диагноз асцита представляется спорным, выполняют ультразвуковое исследование, посредством которого определяют также и возможную причину асцита (например, паренхиматозное поражение печени, спленомегалию и расширение воротной вены).

Диагностический лапароцентез — простой и безопасный метод, а исследование асцитической жидкости помогает дифференцировать асцит от других заболеваний. Более, чем у 30  % пациентов с циррозом печени и асцитом отмечается инфицирование асцитической жидкости до поступления в стационар или после госпитализации в клинику. Тем не менее, плановый диагностический лапароцентез показан: 1) всем пациентам с впервые выявленным асцитом; 2) пациентам, поступившим в стационар. Лапароцентез необходимо повторить, если во время пребывания в стационаре состояние пациента ухудшается, особенно при присоединении признаков бактериальной инфекции. Для исследования необходимо забрать 30−50 мл асцитической жидкости.

Исследование асцитической жидкости имеет цель выяснить причины асцита, однако выполнять весь перечень тестов каждому больному нет необходимости. К главным тестам относятся: подсчет клеточных элементов, бактериологический посев, определение концентрации альбумина и общего белка.

Самый важный анализ — определение количества лейкоцитов, т. к. благодаря ему можно быстро получить сведения о присоединении бактериальной инфекции. Абсолютное число нейтрофилов > 250 клеток/мм³ свидетельствует о бактериальном инфицировании асцитической жидкости и требует эмпирического лечения антибиотиками. Повышение числа лейкоцитов с преобладанием лимфоцитов указывает на наличие у пациента карциноматоза брюшины или туберкулезного перитонита. Определение концентрации альбумина позволяет вычислить его градиент между сывороткой и асцитической жидкостью и классифицировать на низкий и высокий. Посев асцитической жидкости осуществляется у постели больного в специальные бутылочки или пробирки, предназначенные для посева крови. Чувствительность данного метода достаточно высока. Если у больного на основании клинических признаков подозревается туберкулезный перитонит, а число лейкоцитов в асцитической жидкости повышено преимущественно за счет лимфоцитов, показан посев асцитической жидкости на специальные питательные среды.

Определение концентрации общего белка в асцитической жидкости используется для отнесения ее к транссудатам и экссудатам. В настоящее время эта классификация не имеет большого значения, поскольку асцит при циррозе печени является экссудатом более, чем в 30  % случаев. Тем не менее, определение концентрации общего белка в асцитической жидкости остается обязательным тестом, т. к. помогает выявить пациентов, входящих в группу высокого риска по развитию спонтанного бактериального перитонита (СБП) (общий белок < 10 г/л), а также дифференцировать спонтанный бактериальный перитонит от вторичного. Определение уровня глюкозы и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в асцитической жидкости — весьма полезный диффе­ренциально-диагности-ческий метод. Значительное повышение активности амилазы в асцитической жидкости отмечается у пациентов с панкреатическим асцитом и перфорацией кишки на фоне асцита.

Окрашивание асцитической жидкости по Граму обычно дает отрицательный результат при циррозе и на ранних стадиях спонтанного бактериального перитонита. Однако при помощи данного метода выявляют пациентов с перфорацией кишки, у которых в асцитической жидкости обнаруживается множество различных типов бактерий.

Цитологическое исследование асцитической жидкости информативно при асците, обусловленном злокачественными новообразованиями, с вовлечением в патологический процесс брюшины. К сожалению, этот метод не позволяет диагностировать печеночно-клеточный рак, при котором метастазирование в брюшину происходит редко. Ценность других тестов, считавшихся полезными для диагностики асцита, обусловленного злокачественными новообразованиями (определение в асцитической жидкости уровня фибронектина, холестерина и карциноэмбрионального антигена), в настоящее время невелика.

Градиент концентрации альбумина между сывороткой крови и асцитической жидкостью — более важный тест для классификации асцита, чем концентрация общего белка в асцитической жидкости. Сывороточно-асцитический градиент альбумина физиологически основан на онкотическо-гидростатическом соотношении и напрямую зависит от давления в воротной вене. Он определяется разностью концентрации альбумина в асцитической жидкости и концентрации альбумина в сыворотке крови (дан­ные должны быть получены в один и тот же день). У пациентов с градиентом > 11 г/л имеется портальная гипертензия, у пациентов с градиентом < 11 г/л давление в во­ротной вене нормальное. Самая частая причина высокого сывороточно-асцитического градиента альбумина — цирроз печени. К другим возможным причинам, приводящим к повышению давле­ния в системе воротной вены, относятся алкогольный гепатит, сердечная недостаточность, множественные метастазы в печень, молниеносная печеночная недостаточность, синдром Бадда-Киари, тромбоз воротной вены, облитерирующий эндофлебит (первичный тромбоз) печеночных вен, микседема, жировая дистрофия печени беременных и так называемый «смешанный» асцит. Развитие «смешанного» асцита обусловлено как минимум двумя причинами, по одной из которых происходит повышение давления в системе воротной вены (например, цирроз печени и туберкулезный перитонит). Асцит с низким сывороточно-асцитическим градиентом концентрации альбумина наблюдается при отсутствии портальной гипертензии и, как правило, обусловлен поражением брюшины. Наиболее частая его причина — карциноматоз брюшины. К другим причинам относятся туберкулезный перитонит, заболевания поджелудочной железы, билиарный асцит, нефротический синдром, серозит, а также кишечная непроходимость или гангрена кишки. Инфицирование асцитической жидкости может быть спонтанным или вторичным (при наличии внутрибрюшного, поддающегося хирургическому лечению источника инфекции). У пациентов с циррозом печени инфицирование асцитической жидкости более, чем в
90  % случаев происходит самопроизвольно. За последнее десятилетие на основании особенностей бактериальной флоры, высеваемой из асцитической жидко­сти, и числа полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) у больных с циррозом печени описано три варианта инфицированного асцита. При спонтанном бактериальном перитоните (СПБ) наблюдается рост бактериальной флоры (культуроположительный) при посеве на питательные среды (обычно это моноинфекция) и число полиморфно-ядерных клеток в асцитической жидкости > 250 клеток/мм³. Диагноз культуроотрицательного нейтрофильного асцита ставят в том случае, если число полиморфно-ядерных клеток превышает 250 клеток/мм³, а рост бактериальной флоры отсутствует. Бактериальный асцит характеризуется числом полиморфно-ядерных клеток менее 250 клеток/мм³ и ростом бактериальной флоры (моноинфекция).

У пациентов с циррозом печени необходимо дифференцировать спонтанный бактериальный перитонит от вторичного, т. к. лечение спонтанного перитонита консервативное, а вторичного, как правило, хирургическое. Несмотря на то, что на долю вторичного перитонита приходится менее 10  % случаев инфицирования асцитической жидкости, возможность его развития следует предполагать у всех пациентов с нейтрофильным асцитом. При дифференцировании этих двух состояний помогает анализ асцитической жидкости. Вторичный бактериальный перитонит нужно подозревать тогда, когда при исследовании асцитической жидкости обнаруживаются два или три из следующих критериев:
1) концентрация общего белка > 10 г/л; 2) глюкозы < 500 мг/л; ЛДГ > 225 мЕ/мл (или выше верхней границы нормы для сыворотки крови). При посеве асцитической жидкости у большинства таких пациентов выявляется полиинфекция, в то время как у больных со спонтанным бактериальным перитонитом — моноинфекция. Пациентам с подозрением на вторичный бактериальный перитонит требуется в экстренном порядке выполнить необходимые рентгенологические исследования с целью подтверждения диагноза и обнаружения локализации возможной перфорации полого органа. Если причиной возникновения вторичного бактериального перитонита была не перфорация полого органа, то указанные критерии менее информативны, однако у данных пациентов число полиморфно-ядерных клеток через 48 ч после начала лечения, по сравнению с исходным, повышается, а из асцитической жидкости продолжает высеваться бактериальная флора. При правильной тактике лечения у пациентов со спонтанным бактериальным перитонитом, напротив, число полиморфно-ядерных клеток быстро снижается, а высевание микрофлоры из асцитической жидкости прекращается.

К группе высокого риска по развитию спонтанного бактериального перитонита относятся пациенты:

• с циррозом печени и желудочно-кишечным кровотечением;
• с циррозом печени, асцитом и низкой концентрацией общего белка в асцитической жидкости (< 10 г/л);
• с циррозом печени и спонтанным бактериальным перитонитом в анамнезе;
• с молниеносной печеночной недостаточностью.

Раннюю диагностику инфицированного асцита позволяет осуществить подсчет числа нейтрофилов в асцитической жидкости — высокочувствительный метод определения ее инфицирования, занимающий всего несколько минут. При окраске мазка по Граму положительный результат наблюдается лишь у 5−10  % пациентов; при этом рост бактериальной флоры становится заметным не менее, чем через 12 ч после посева.

1.1. Асцит нередко возникает на фоне портальной гипертензии, которая чаще всего вызывается блокадой внутрипеченочного кровотока (цирроз печени). Реже гипертензия связана с тромбозом или стенозом в системе нижней полой или воротной вены.

1.1.1. Цирроз печени: характерно наличие в анамнезе вирусного гепатита, злоупотребление алкоголем, переливание крови. Значительно чаще цирроз встречается у мужчин. Его клинические проявления весьма разнообразны — от бессимптомных аномальных печеночных тестов до признаков терминальной стадии болезни. Обычно задолго до появления асцита развиваются снижение массы тела, повышенная утомляемость дисфункция кишечника, метеоризм, неопределенные боли в подложечной области и правом подреберье, повышение температуры тела, кожный зуд. Нередки анорексия, тошнота. Иногда бывают носовые и желудочно-кишечные кровотечения, кровоточивость десен, подкожные кровоизлияния. Может изменяться цвет кала (становится светлее) и мочи (темная, цвета пива).

Первой причиной обращения к врачу является увеличение живота. Обращает внимание увеличение живота при уменьшении мышечной массы плечевого пояса и груди в связи с мышечной дистрофией. При осмотре обнаруживают желтуху. Наблюдаются изменения вторичных половых признаков: гинекомастия, уменьшение волосистости в подмышечных впадинах и над лобком, атрофия яичек. Характерны «кожные печеночные знаки»: ладонная эритема, сосудистые «звездочки» на груди и плечах, коричневатая пигментация лба и щек, белый цвет ногтевых пластинок, пурпура; может быть симптом «барабанных палочек», увеличение околоушных слюнных желез (у лиц, злоупотребляющих алкоголем). Имеется умеренная гепатомегалия. Печень плотная, с заостренным краем. Иногда могут прощупываться отдельные узлы. Часто наблюдаются спленомегалия (у 1/2—1/3 больных), расширение подкожных вен живота в виде «головы Медузы», вен пищевода, геморроидальных вен. Выявляется также синдром печеночно-клеточной недостаточности.

Лабораторное исследование:

Гематологические показатели. Обычно выявляется умеренная нормохромная, нормоцитарная анемия; иногда анемия бывает макроцитарной. При желудочно-кишечных кровотечениях развивается гипохромная анемия. Количество лейкоцитов и тромбоцитов уменьшается (гиперспленизм). Протромбиновое время увеличивается и не нор­мализуется при терапии витамином К. Костно-мозговое кроветворение макро- или нормобластное. Увеличение количества плазматических клеток коррелирует со степенью гиперглобулинемии.

Биохимические изменения сыворотки крови. Наряду с повышенным уровнем билирубина повышается уровень γ-глобулинов. Уровень альбуминов снижен. Активность ЩФ обычно в 2 раза превышает норму, иногда (особенно при алкогольном циррозе) она оказывается очень высокой, повышается уровень γ -ГТП. Может повышаться активность трансаминаз. Положительные осадочные пробы. Увеличение креатинина крови является плохим прогностическим признаком.

Изменения мочи. Увеличивается содержание уробилиногена; при желтухе в моче появляется билирубин. Асцит сопровождается снижением экскреции натрия, при тяжёлом течении суточная экскреция натрия может составлять всего 4 ммоль/л.

Для уточнения диагноза определяют серологические маркеры вирусов гепатита, проводят сцинтиграфию и ультразвуковое сканирование печени, КТ.

При лапароскопии на поверхности печени видны узлы, которые можно подвергнуть прицельной биопсии.

При сцинтиграфии выявляются снижение поглощения радиофармацевтического препарата, его неравномерное распределение и поглощение селезёнкой и костным мозгом. Узлы не визуализируются.

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) признаками цирроза являются неравномерная плотность ткани печени и участки повышенной эхогенности. Хвостатая доля оказывается увеличенной. Тем не менее, до появления асцита данные УЗИ не позволяют диагностировать цирроз. Узлы регенерации могут напоминать участки очагового поражения печени. Для исключения их злокачественной природы необходимо динамическое наблюдение или определение уровня α-фетопротеина.

Диагностика цирроза и его осложнений с помощью компьютерной томографии (КТ) экономически оправдана. КТ позволяет оценить размеры печени и выявить неровность её поверхности, обусловленную узлами. На компьютерных томограммах невозможно отличить узлы регенерации от остальной ткани печени. КТ позволяет выявить жировую инфильтрацию, повышение плотности ткани печени, вызванное отложением железа, объёмные образования. После внутривенного введения контрастного вещества визуализируются воротная и печёночная вены, а также коллатеральные сосуды и увеличенная селезёнка — достоверные признаки портальной гипертензии. Выявление крупных коллатеральных сосудов, которые обычно располагаются вокруг селезёнки или пищевода, служит дополнительной информацией к клиническим признакам хронической портосистемной энцефалопатии. Возможно выявление асцита. КТ представляет собой эффективный метод наблюдения за течением цирроза.

Пункционная биопсия может играть ключевую роль в установлении этиологии цирроза печени и определении его активности. При наличии противопоказаний к биопсии (например, асцит или нарушение свёртывания крови) её следует выполнить через яремную вену. Для оценки прогрессирования заболевания желательно проведение биопсии в динамике.

1.1.2. Синдром (болезнь) Бадда-Киари (Budd-Chiari) — обструкция печеночных вен. Это полиэтиологическое заболевание. Единого мнения о целесообразности разграничения болезни и синдрома нет. Встречается у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин. Как правило, этот синдром наблюдается в возрасте 20−45 лет, но иногда бывает и у детей, и у стари­ков.

Причиной обструкции печеночной вены могут быть гематологические нарушения (полицитемия, дефицит протеинов С и S или антитромбина III, пароксизмальная ночная гемоглобинурия), антифосфолипидный синдром (первичный и вторичный), злокачественные заболевания, поликистоз печени, травма или применение оральных контрацептивов.

Боли в животе, напряженная гепатомегалия и асцит могут проявляться с разной степенью интенсивности — от тяжелых резко выраженных симптомов до почти бессимптомного течения.

Хроническая форма развивается обычно при неполной закупорке печеночных вен и отличается затяжным течением с периодическими обострениями. Во время обострения характерны боли в эпигастрии и правом подреберье. У ¼ больных отмечаются тошнота и рвота. У ¾ больных — гепатомегалия с болезненным краем печени при пальпации. Небольшая спленомегалия выявляется у трети больных. Типичны стойкий асцит, развитие коллатералей в виде расширенных вен брюшной и грудной стенки, дилатация вен пищевода и геморроидальных вен. Могут быть тяжелые пищевод­ные и ректальные кровотечения. Возможна умеренная желтуха.

Часто присоединяется тромбоз нижней полой вены, характеризующийся резко расширенными подкожными венами на нижнебоковых поверхностях живота и спины без признаков асцита и выраженными отеками нижних конечностей.

Диагноз синдрома Бадда-Киари затруднен, так как развивается он обычно на фоне других тяжелых заболеваний: цирроза печени, опухолей, полицитемии и др. О возможной обтурации печеночных вен следует помнить во всех случаях внезапного возникновения сильных болей в животе, немотивированного резкого ухудшения состояния, появления или нарастания признаков пор­тальной гипертензии.

Биохимическое исследование. Уровень билирубина в сыворотке, как правило, не превышает 34 мкмоль/л (2 мг %). Возрастает активность ЩФ сыворотки, снижается уровень альбумина. Повышается активность печёночных трансаминаз, значительный её рост характерен для сопутствующей обструкции воротной вены. Выраженное увеличение протромбинового времени особенно часто встречается при остром течении синдрома. Гипопротеинемия может быть следствием экссудативной энтеропатии. Теоретически асцитическая жидкость должна содержать большое количество белка, но в действительности это бывает не всегда.

Благодаря печёночной венографии можно увидеть узкие, непроходимые печёночные вены. Рядом с ними определя­ются вены с извилистым, «кружевным» рисунком, похожим на паутину, возможно представляющие собой аномальные венозные коллатерали, но, к сожалению, проведение данной процедуры иногда невозможно. Продвинуть катетер по печёночной вене на обычное расстояние нельзя, т. к. точка его заклинивания отстоит от диафрагмы на 2−12 см.

Для определения проходимости нижней полой вены прибегают к нижней кавографии. При этом катетер проводят сверху, через правое предсердие, или снизу, через бедренную вену, иногда используют сочетание обоих путей. Можно выявить боковое сужение печёночного сегмента нижней полой вены вследствие сдавления увеличенной хвостатой доли. Измеряют давление на всем протяжении нижней полой вены, чтобы подтвердить её проходимость и установить выраженность обструкции, обусловленной мембранами в её просвете или увеличением хвостатой доли.

Селективная целиакография. Печёночная артерия имеет небольшие размеры, калибр её ветвей уменьшен, они удлинены и смещены, создаётся впечатление о наличии множественных объёмных образований. Сходная картина отмечается при метастазах. Опорожнение портальных сосудов в венозной фазе замедлено.

УЗИ представляет собой оптимальный метод неотложной диагностики. Он позволяет выявить изменения печёночных вен, гипертрофию хвостатой доли, повышенную эхогенность и сдавление нижней полой вены. Ткань печени гипоэхогенна в раннем периоде острого тромбоза и гиперэхогенна при наличии фиброза в отдаленном периоде. Метод используют для диагностики асцита.

• Характерным признаком при изотопном сканировании печени является визуализация доли Reidel, но это — нечастая находка.
• Диагноз уточняют с помощью биопсии печени. Зона 3 (периферические отделы ацинусов, прилежащие к терминальным печеночным венам) имеет пятнистый вид и отличается от бледной портальной зоны. При гистологическом исследовании обнаруживается картина застоя в зоне 3.

1.1.3. Тромбоз воротной вены считается полиэтио­логическим заболеванием. К провоцирующим пилетромбоз факторам относят миелопролиферативные заболевания; мигрирующий тромбофлебит; цирроз печени; давление на воротную вену и ее ветви опухолевых узлов (чаще гепатоцеллюлярная карцинома) и других образований; первичные и вторичные изменения стенки вены (флебосклероз при атеросклерозе, хронические воспалительные процессы в брюшной полости, посттравматические и послеоперационные осложнения). Обструкция может развиваться при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, а также у женщин, длительно принимающих пероральные гормональные контрацептивы. Примерно у половины больных причина обструкции воротной вены неизвестна.

Длительность течения хронического пилетромбоза колеблется от нескольких лет до нескольких месяцев и определяется основным заболеванием (цирроз, рак и др.). Характерны боли в эпигастральной области и правом подреберье, спленомегалия (во всех случаях). Печень чаще имеет нормальные размеры и консистенцию, признаки гепатоцеллюлярного поражения отсутствуют. Асцит упорного характера наблюдается у 2/3 больных. Более чем у половины больных возникают кровавая рвота и мелена в связи с кровотечением из расширенных вен пищевода и желудка, нередко это бывает первым проявлением болезни. У взрослых часто развивается печеночная энцефалопатия, особенно после кровотечения или перенесенной инфекции.

При УЗИ в просвете воротной вены можно выявить эхогенный тромб, а при цветном допплеровском картировании сигнал от воротной вены получить не удаётся.

При КТ тромб выглядит как дефект наполнения в просвете воротной вены, не усиливающий сигнала, в воротах печени выявляются многочисленные расширенные мелкие вены.

При МРТ в просвете воротной вены выявляются участки патологического сигнала, не отличающиеся по интенсивности от окружающих тканей на
Т1-взвешенных изображениях и имеющие повышенную интенсивность на
Т2-взвешенных изображениях.

На ангиограммах, выполненных в венозной фазе, в воротной вене выявляют дефект наполнения либо воротная вена вообще не контрастируется. Воротная вена не визуализируется и в том случае, когда кровь оттекает от неё через сильно развитые коллатерали.

Гематологические изменения:

Уровень гемоглобина нормальный, если не происходит кровопотери. Лейкопения и тромбоцитопения обусловлены гиперспленизмом. Тромбоциты и лейкоциты периферической крови, несмотря на уменьшение их количества, полноценны и полностью выполняют свои функции. Свёртывание крови не нарушается.

Биохимическое исследование крови:

Все общепринятые показатели функции печени в пределах нормальных значений. Повышение уровня глобулинов может быть следствием проникновения в системное русло антигенов кишечных бактерий, особенно Escherichia coli, обходящих печень по коллатералям. Нарушение венозного оттока от поджелудочной железы приводит к небольшому снижению её функции.

1.1.4. Веноокклюзионная болезнь, или синдром Стюарта-Браса (Stuart-Bras), характеризуется нетромботической закупоркой мелких и средних ветвей печеночных вен. Она может развиваться как осложнение первичного рака печени, гипернефромы, полицитемии. В последнее время заболевание связывают с такими факторами, как лечение цитостатиками, рентгенооблучение, длительное употребление внутрь эстрогенных противозачаточных средств. Не исключается влияние некоторых растительных веществ (монокротамин), травяных чаев, содержащих окопник или крестовник. Подострая и хроническая формы проявляют себя болями в животе, постепенным развитием гепатоспленомегалии, присоединением асцита. Впоследствии развиваются коллатерали в виде расширения вен пищевода, желудка.

Диагностика: функциональные пробы печени изменены мало. При радиоизотопном сканировании изотоп неравномерно распределяется в печени и накапливается в селезенке. Ангиогепатография выявляет блокаду печеночных вен. Диагноз устанавливают с помощью биопсии печени.

1.2. Асцит опухолевого происхождения свидетельствует, как правило, о далеко зашедшем онкологическом процессе.

1.2.1. Карциноматоз брюшины — самая частая причина развития асцита. Первичная опухоль располагается преимущественно в желудке, кишечнике, поджелудочной железе, печени. Причиной раннего метастазирования являются злокачественные опухоли яичника и матки. Метастазы могут возникнуть и через много лет после удаления первичной опухоли. Общее состояние в первое время после появления асцита заметно не меняется. Температура остается нормальной. В дальнейшем наступает истощение, присоединяются отеки ног.

Для уточнения диагноза проводят парацентез с исследованием жидкости, лапароскопию, в неясных случаях — пробную лапаротомию.

1.2.2. Гепатоцеллюлярная карцинома — наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль печени. Причины: цирроз печени, гепатит В или С, гемохроматоз, микотоксины (афлатоксин), гормональные контрацептивы. Мужчины болеют в 3 раза чаще женщин.

Клиническая картина: типичными симптомами являются лихорадка, снижение массы тела и боли в правом верхнем квадранте живота или спине. Часто наблюдаются отсутствие аппетита, метеоризм, запоры или диарея. Желтуха редко бывает интенсивной и, как правило, не зависит от размеров опухоли. У 30 % больных встречается гипогликемия, возможна болезненная гинекомастия. Очень характерными, но редкими признаками являются сосудистый печеночный шум (следствие расширения артериальной сети, снабжающей опухоль кровью) и шум трения печеночной капсулы (при отсутствии острого алкогольного гепатита). Быстрое ухудшение состояния больного с гемохроматозом или хроническим заболеванием печени с наличием в сыворотке НВsAg или анти-HCV-антител свидетельствует о возможном развитии ГЦК. Течение болезни может быть бессимптомным. Асцит нередко обнаруживают в поздних стадиях ГЦК. Он развивается как за счет внутрипеченочного блока, так и за счет сдавления или тромбоза воротной вены. Характерны быстрое развитие и упорство асцита, устойчивость к лечению, быстрое нарастание симптомов интоксикации при умеренно выраженных нарушениях функции печени. Асцитическая жидкость содержит много белка, возможно повышение активности ЛДГ и уровня карциноэмбрионального антигена, могут выявляться атипичные клетки. Асцитическая жидкость может быть окрашена кровью. При разрыве опухоли возникает гемоперитонеум (постепенно или проявляется картиной острого живота с выраженным болевым синдромом).

Общий анализ крови: отмечается умеренный лейкоцитоз (80 % составляют нейтрофилы), иногда наблюдается эозинофилия. Анемия выражена слабо. Фибринолитическая активность крови снижается. Биохимические изменения могут не отличаться от таковых при циррозе печени. Значительно повышена активность щелочной фосфатазы и сывороточных трансаминаз. У части больных обнаруживается прогрессирующее увеличение α-ФП (выше 20 нг/мл). Повышение дес-гамма-карбоксипротромбина (витамин К-зависимый предшественник протромбина) до 100 нг/мл и выше свидетельствует о возможной ГЦК; специфичность этого показателя выше, чем α-ФП, однако чувствительность недостаточна для диагностики опухолей небольшого размера. Повышение уровня сывороточной α-L-фукозидазы можно использовать в ранней диагностике ГЦК у больных циррозом печени.

Компьютерная томография часто не позволяет определить размеры и количество опухолей, особенно при наличии цирроза. Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет получить несколько более четкие изображения при очаговой патологии, чем КТ. Суперселективная ангиография позволяет выявить опухоль диаметром 2 см и менее. При помощи УЗИ можно обнаружить очаги поражения диаметром менее 2 см; опухоль гипоэхогенна, с нечеткими контурами и неоднородными эхосигналами. Допплеровское УЗИ выявляет внутрисосудистое распространение опухоли, позволяет провести дифференциальную диагностику с гемангиомой. Изотопное сканирование печени выявляет опухоли диаметром более 3 см в виде дефекта наполнения. Диагноз верифицируют гистологически (после прицельной биопсии очага поражения), однако, выявить высокодифференцированный рак печени с помощью цитологического исследования нелегко.

1.2.3. Синдром Мейгса (Meigs) обусловлен возникновением асцита при фиброме яичника, причем опухоль яичника иногда бывает очень мала и eе трудно распознать. Заболевание бывает и при злокачественных опухолях яичников. Чаще развивается у пожилых женщин. Возможны боли в животе: асцит достигает больших размеров. Иногда появляется одышка из-за развития гидроторакса, преимущественно правостороннего. После удаления опухоли выпоты быстро исчезают, что указывает на отсутствие метастатического поражения брюшины. Сочетание асцита с правосторонним гидротораксом иногда наблюдается при раке поджелудочной железы и забрюшинной лимфосаркоме.

При подозрении на синдром Мейгса обязательна консультация гинеколога.

1.2.4. Мезотелиома брюшины встречается в любом возрасте, одинаково часто как у мужчин, так и у женщин. Опухоль быстро распространяется по брюшине, не про­растая в толщу органов, покрытых брюшиной. Поэтому клиника характеризуется прежде всего быстрым нарастанием асцита. Возможны умеренная боль в животе, рвота, субфебрильная температура. Позднее появляются похудание, дисфункция желудка и ки­шечника. Асцит может также быстро прогрессировать из-за сдавления воротной вены.

При парацентезе может быть получена геморрагическая, иногда желеобразная жидкость. При цитологическом исследовании обнаруживают пласты злокачественных клеток.

1.2.5. Саркома большого сальника развивается из жировой клетчатки, лимфатических узлов, сосудов. Появляются жалобы на боль в животе, чувство тяжести. Уже при первом обращении к врачу у половины больных выявляется асцит. Иногда прощупывается опухоль в животе, которая свободно смещается из стороны в сторону. Быстро нарастает анемия, наблюдаются непродолжительные, но высокие подъемы температуры.

Для диагностики необходимы парацентез с исследованием жидкости, лапароскопия, при необходимости — пробная лапаротомия.

1.2.6. Псевдомиксома брюшины почти всегда сопровождается асцитом. Чаще всего она наблюдается при доброкачественной кисте червеобразного отростка, при цистаденоме или цистаденосаркоме яичника, реже — при фиброме и тератоме яичника, карциномах матки, слизистой аденокарциноме кишечника. Болезнь начинается в возрасте старше 40 лет с постепенного увеличения живота, позднее присоединяется похудание.

При парацентезе жидкость имеет вид студенистой массы, с трудом выделяющейся через троакар. Правильный диагноз ставят лишь после лапаротомии.

1.3. Асцит в связи с застоем в нижней полой вене чаще всего возникает при заболеваниях сердца.

1.3.1. Хронический констриктивный перикардит — вариант хронического перикардита, характеризующийся резким утолщением, уплотнением, рубцовым перерождением и нередко обызвествлением перикарда, облитерацией его полости, что приводит к сдавлению сердца и нарушению диастолического наполнения его камер. Наиболее частые причины развития заболевания — туберкулез, ревматическая лихорадка, травма сердца, нетуберкулезная инфекция (в том числе вирусная).

Констриктивный перикардит значительно чаще встречается у мужчин (в 2−5 раз), чем у женщин и развивается преимущественно в возрасте 20−50 лет. Процесс формирования развернутой клинической картины может занимать различное время у разных больных (от 1 месяца до нескольких лет от момента появления симптоматики экссудативного перикардита). Особенно быстро синдром сдавления развивается у больных гнойным экссудативным перикардитом.

Жалобы пациентов обусловлены низким сердечным выбросом, высоким венозным давлением и застоем крови в венозном русле большого круга кровообращения. Больных беспокоят:

• выраженная общая слабость, быстрая утомляемость;
• одышка (возникает обычно при физической нагрузке, психоэмо­циональных стрессовых ситуациях, в покое выражена значительно меньше, как правило, не увеличивается в горизонтальном поло­жении, и больной не пытается обязательно занять вертикальное или полусидячее положение; очень характерно отсутствие присту­пов сердечной астмы);
• сердцебиения (вначале при физической нагрузке, затем и в по­кое);
• ощущение тяжести в правом подреберье (вследствие увеличения
  печени);
• боли в области печени (как прави­ло, неинтенсивные, что объясняется медленным, постепенным увеличением печени);
• вздутие живота, часто запоры, плохой аппетит;
• увеличение живота в объеме (за счет асцита), отеки на ногах (эти жалобы появляются при выраженном венозном застое и венозной гипертензии);
• значительное похудание (особенно в дистрофической стадии забо­левания).

При выраженной клинической картине заболевания данные ос­мотра весьма характерны. Обращают на себя внимание значительное похудание и выраженный цианоз лица, ушей, носа, шеи, кистей рук. Отмечаются значительная отечность лица и шеи, набухание шейных вен, увеличивающееся на вдохе (симптом Куссмауля), и их пульса­ция. При надавливании на область печени шейные вены еще больше набухают. Симптомокомплекс, характеризующийся выраженным отеком, цианозом шеи, набуханием шейных вен, назы­вается «воротником Стокса». Иногда цианоз и отечность распростра­няются и на плечевые области. Развернутая клиническая картина хро­нического констриктивного перикардита характеризуется также довольно ранним появ­лением асцита, раньше, чем отеков нижних конечностей. Асцит развивается вследствие надпеченочной портальной гипертензии, которая возникает в резуль­тате резкого повышения центрального венозного давления и сдавления устья нижней полой вены рубцово-изменен­ным перикардом. Асцит развивается у многих больных очень быстро и может быть значительно выраженным, причем после парацентеза жидкость в брюш­ной полости быстро накапливается вновь.

Постоянным признаком является увеличение печени, преимущественно за счет левой доли, которая может даже выпячиваться в эпигастральной области. Поверхность печени вначале гладкая, край закруглен, но в даль­нейшем, по мере увеличения длительности венозного застоя, раз­виваются цирротические изменения (псевдоцирроз Пика), печень становится плотной, ее поверхность неровной, край острым. Иногда гепатомегалия сопровождается развитием перигепатита, что проявляется болями в области печени, усиливающимися при ходьбе, движениях, переходе из горизонтального в вертикальное положение, при повороте на левый бок, может появиться шум трения брюшины над поверхностью печени во время вдоха. У 25 % больных обнаруживается увеличение селезенки.

К важным клиническим признакам относится усиление в горизон­тальном положении цианоза и одутловатости лица, но выраженность одышки остается прежней, больной субъективно хорошо переносит горизонтальное положение. Могут обнаруживаться расширенные вены в области верхних конечностей и груди, при поднимании рук кверху в горизонтальном положении вены не спадаются (признак застоя в системе верхней полой вены), видны также расширенные вены живо­та и нижних конечностей (признак затруднения оттока крови в систе­ме нижней полой вены).

Диагноз ставят на основании следующих признаков:

-          нарастающая слабость, одышка, асцит, отеки нижних конечностей;

-          набухание и пульсация шейных вен, отечность и цианоз лица и шеи;

-          нормальные границы сердца или незначительное их расширение;

-          дополнительный III тон (перикардиальный тон «броска») и трех­тактный ритм при аускультации сердца;

-          высокое центральное венозное давление (обычно более 250 мм вод. ст.);

-          эхокардиографические признаки выраженного утолщения и уп­лотнения перикарда, нормальные размеры желудочков сердца;

-          эхокардиографические и рентгенологические признаки перикардиальных сращений и обызвествления перикарда;

-          гепатомегалия;

-          отсутствие выпота в полости перикарда (по данным эхокардиографии).

Диагностическое значение имеет в типичных случаях триада Бека: высокое венозное давление, асцит, «малое, тихое сердце».

1.3.2. Правожелудочковая сердечная недостаточность часто сопровождается асцитом. Этот тип недостаточности в изолированном виде встречается при декомпенсированном легочном сердце, врожденных пороках трехстворчатого клапана, легочной артерии, опухолях (миксомах) правых отделов сердца.

При хронической правожелудочковой недостаточности в кли­нической картине доминирует симптоматика застоя крови в боль­шом круге кровообращения:

• выраженный акроцианоз (синюшные губы, ушные раковины, кончик носа, холодные цианотичные кисти, стопы);
• набухшие вены шеи;
• периферические отеки (прежде всего, в области голеней, стоп, с дальнейшим распространением кверху);
• асцит;
• гидроторакс;
• застойная гепатомегалия;
• положительная проба Плеша (гепатоюгулярный рефлюкс);
• дилатация правого желудочка;
• эпигастральная пульсация, синхронная с деятельностью сердца (обусловлена сокращением правого желудочка);
• систолический шум трикуспидальной регургитации (относитель­ная недостаточность трехстворчатого клапана вследствие выра­женной дилатации правого желудочка); шум дующего характе­ра, лучше выслушивается в области IV межреберья справа от грудины или в нижней ее трети; шум усиливается при задержке дыхания на вдохе (симптом Ривера-Карвалло);
• правожелудочковый протодиастолический ритм галопа (лучше выслушивается над мечевидным отростком и в V межреберье у левого края грудины.

Обычно вначале развиваются отеки, гепатомегалия, позднее — асцит.

Данные лабораторных исследований при хронической сердеч­ной недостаточности не выявляют каких-либо патогномоничных изменений и, конечно, в первую очередь обусловлены основным заболеванием, приведшем к сердеч­ной недостаточности.

1.4. Асцит воспалительного происхождения включается в симптомокомплекс перитонита.

1.4.1. Туберкулезный перитонит чаще встречается у лиц молодого возраста. Выявляют признаки туберкулезной интоксикации: умеренную лихорадку, потливость, утомляемость, снижение аппетита, похудание. Около половины больных предъявляют жалобы на неинтенсивные боли в животе, которые, как правило, не имеют определенной локализации. В связи со спаечным процессом нарушаются функции кишечника. Наряду с признаками свободной жидкости в брюшной полости может наблюдаться болезненность брюшной стенки. При пальпации у некоторых пациентов по ходу брыжейки прощупывают лимфатические узлы, у ¼ больных можно обнаружить увеличенную печень. При парацентезе получают небольшое количество асцитической жидкости. От антибактериальной специфической терапии имеется клинический эффект. Туберкулезный перитонит часто сочетается с другими специфическими поражениями: туберкулезом кишечника, урогенитальным туберкулезом.

Для уточнения диагноза проводят лапароскопию с прицельной биопсией брюшины. Асцитическая жидкость представляет собой экссудат, содержащий большое число лейкоцитов с преобладанием мононуклеаров.

1.4.2. Бактериальный перитонит может развиться вследствие перфорации полого органа при таких заболеваниях, как аппендицит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, дивертикулит, язвенный колит, эмпиема желчного пузыря.

Ввиду быстротечности этого осложнения образуется неболь­шое количество асцитической жидкости, которое часто обнаруживается только во время операции. Кроме того, выявлению асцита мешают напряжение мышц живота и метеоризм. Образование небольшого количества асцитической жидкости возможно при острых перитонитах даже без явлений некроза или перфорации полого органа (в этом случае асцитическая жидкость обнаруживается только во время операции).

Ведущими симптомами при острых перитонитах являются острая боль в животе и высокая температура. Вместе с тем, при образовании асцита часто наблюдается уменьшение болей. Выявляются признаки раздражения брюшины. Характерны лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, ускорение СОЭ.

1.4.3. Полисерозит при СКВ характеризуется высокой (III степень) активностью и острым течением. Обычно в таких случаях одновременно с перитонеальным выпотом обнаруживают плевральный и перикардиальный. Наблюдается развитие типичных кожных проявлений в форме «бабочки» на лице, изъязвления в полости рта или носоглотке (обычно болезненные), полиартрит, полимиалгии, синдром Рейно, лимфаденопатия, капилляриты на пальцах, неврологические нарушения (судороги, припадки), а также люпус-нефрит, в частности, с нефротическим синдромом, что может стать дополнительной причиной формирования асцита. Характерны: гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, СОЭ выше 20 мм/ч, иммунологические нарушения, повышение температуры тела.

Могут беспокоить дисфагия, боли в животе (вплоть до картины «острого живота»), анорексия, тошнота, рвота, диарея. Возможно развитие желудочно-кишечного кровотечения. У 1/3 больных определяется гепатоспленомегалия, у некоторых появляется желтуха.

При исследовании асцитической жидкости обнаруживаются признаки экссудата, возможно выявление LE-клеток.

1.4.4. Альвеококкоз брюшины с появлением свободной жидкости в брюшной полости связан с обсеменением эхинококковыми пузырями. Это заболевание встречается очень редко, диагностируется при лапаротомии (в основном, при операции по поводу эхинококка печени).

Нередко выявляют эозинофилию. Реакция с эхинококковым антигеном положительная.

1.5. Асцит при других заболеваниях чаще всего обусловлен гипопротеинемией того или иного происхождения.

1.5.1. Нефротический синдром довольно часто сопровождается асцитом. Больных беспокоит общая слабость, боли в поясничной области, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, жажда, снижение суточного количества мочи. Отеки мягкие, бледные, вначале значительно выраженные в области лица, стоп, голеней; затем развиваются асцит, гидроторакс, гидроперикард. Кожа сухая, ногти и волосы ломкие, тусклые. Артериальное давление может быть повышено.

Суточная потеря белка с мочой составляет более 3,0 г. Отмечаются гипопротеинемия и гиперхолестеринемия.

1.5.2. Болезнь Уиппла (Wipple) — системное заболевание с преимущественным и обязательным поражением тонкого кишечника и развитием синдрома мальабсорбции. Чаще болеют мужчины в возрасте 30−50 лет.

Для болезни характерны поражения различных органов и систем, что обусловлено, с одной стороны, бациллами, с другой, — тяжелым течением синдрома мальабсорбции.

У большинства больных в начале заболевания ведущими при­знаками являются боли в мелких и крупных суставах мигри­рующего характера; объективных признаков воспаления суста­вов, как правило, нет. Многих беспокоят боли в мышцах и кашель с отделением слизистой мокроты. Часто бы­вает повышение температуры тела до субфебрильных цифр.

Указанные проявления начальной фазы заболевания могут за 3−8 лет предшествовать развитию основных клинических симптомов.

Гастроинтестинальные проявления характерны для разверну­той стадии заболевания:

• хроническая диарея — стул обильный, 5−10 раз в сутки, с вы­делением большого количества жиров;
• метеоризм;
• боли различной интенсивности в околопупочной области, уменьшающиеся после отхождения газов и дефекации;
• болезненность при пальпации околопупочной области, у мно­гих больных удается пропальпировать увеличенные брыжееч­ные, а также периферические лимфоузлы — они безболезнен­ны, не спаяны с кожей, достаточно подвижны;
• снижение аппетита;
• прогрессирующее падение массы тела, атрофия мышц, нарас­тающая мышечная слабость; постепенно формируются прояв­ления белковой недостаточности, нарушения жирового, угле­водного обмена, непереносимость молока, полигиповитаминозы, гипокальциемия, гипопротеинемические отеки.

Внегастроинтестинальные проявления:

• симптомы надпочечниковой недостаточности: низкое артери­альное давление, пигментация кожи (особенно открытых уча­стков тела, лица, шеи, кистей); анорексия, нередко тошнота, рвота; наклонность к гипогликемии; гипонатриемия;
• признаки поражения ЦНС: нарушение слуха, расстройства зрения, атаксия, поражение черепно-мозговых нервов (офталь­моплегия, нистагм, парез лицевого нерва), а также перифери­ческой нервной системы в виде полинейропатии;
• развитие фиброзного эндокардита, миокардита, перикардита, полисерозита, коронарита;
• изменения кожи (эритема), узловатая эритема.

Характерны анемия (чаще гипохромная в связи с дефицитом железа, реже — гиперхромная, макроцитарная, обусловленная наруше­нием всасывания витамина В₁₂); гиперлейкоцитоз; иногда эозинофилия, чаще — тромбоцитоз; увеличение СОЭ. При тяжелом течении синдрома мальабсорбции возмож­на небольшая протеинурия. Копрологический анализ: полифекалия, стеаторея; возможно появление непереваренных мышечных волокон, иногда опре­деляется скрытая кровь. Отмечается снижение содержания общего белка, альбумина, кальция, железа, калия, натрия, протромбина, глюкозы (не у всех боль­ных), повышение уровня билирубина, аминотрансфераз.

Асцит часто имеет хилезный характер и сочетается с другими хилезными выпотами.

Для верификации диагноза проводят:

1. Рентгенологическое исследование.

2. УЗИ органов брюшной полости. Может выявить увеличение мезентериальных, парапанкреатических, ретроперитонеальных лимфоузлов.

3. Лимфография. Выявляет неспецифические воспалительные изменения ретроперитонеальных лимфоузлов, а также призна­ки субдиафрагмального стаза лимфы.

4. Биопсия слизистой оболочки тонкой кишки. В настоящее время это единственный метод, позволяющий верифицировать диагноз болезни Уиппла. Биопсия производится во время эндоскопии.

1.5.3. Кишечная лимфангиэктазия может быть врожденной и, ве­роятно, приобретенной. При этом заболевании развивается экссудативная гипопротеинемическая энтеропатия, характеризующаяся повышенной потерей белка с калом. Больных беспокоит упорный понос, полифекалия, тошнота, рвота. Развивается стойкая, выраженная гипопротеинемия с гипоальбуминемией и гипогаммаглобулинемией. Нарушается кальциевый обмен (с клиническими проявлениями в виде болей в костях, судорог), витаминный баланс, проявляющийся глосситом, ангулярным стоматитом, повышенной кровоточивостью десен. Постепенно формируются отеки подкожной клетчатки, а в тяжелых случаях — хилезный асцит.

Характерны гипохромная анемия, небольшой лейкоцитоз, лимфопения, иногда возможна эозинофилия. При копрологическом исследовании определяется стеаторея с преобладанием в кале жирных кислот и мыл («кишечная» стеаторея).

Основные методы диагностики: радиоизотопный, УЗИ, КТ, рентгенографический, морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки
кишки.

1.5.4. Болезнь Менетрие (Menetrier) — гигантский гипертрофический гастрит с экссудативной энтеропатией с потерей белка в желудочно-кишечном тракте. В связи с гипопротеинемией развиваются стойкие отеки и асцит, иногда — выпот в плевральной полости. Отмечаются болезненность в верхних отделах живота, потеря в массе, бывают судорожные припадки типа тетании.

Резко выражены гипопротеинемия и гипоальбуминемия. Отмечаются электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокальциемия, гипокалиемия). Моча без патологических изменений. Рентгенологически и эндоскопически выявляют резко выраженную ги­пертрофию слизистой желудка (гигантский гипертрофический гастрит Менетрие).

1.5.5. Микседема наряду с общими отеками может сопровождаться и асцитом. Особенно часто он развивается при атипичном течении гипотиреоза взрослых, или синдроме Эскамильи-Лиссера (Eskamilla-Lisser), когда микседематозный отек преимущественно затрагивает внутренние органы (сердце, кишечник, мочевой пузырь). Имеются общие проявления гипотиреоза: чувствительность к холоду, прогрессирующая общая слабость, повышенная утомляемость, увеличение массы тела, заторможенность, апатия, снижение памяти. Определяют увеличение сердца, брадикардию, снижение артериального дав­ления. Характерны никтурия, олигурия (в связи с атонией мочевого пузыря) и атония желудочно-кишечного тракта, приводящая к стой­ким запорам. При этом отсутствуют какие-либо кожные изменения. Отмечается рефрактерность асцита даже к большим дозам мочегонных средств, при назначении тиреоидина через несколько недель асцит исчезает.

Характерны анемия, снижение в крови общего белка. Радиоизотопное исследование выявляет понижение функции щитовидной железы. В асцитической жидкости обнаруживается повышенное количество белка без признаков воспаления.

1.5.6. Хронический панкреатит асцитом сопровождается нечасто. Обычно он встречается у алкоголиков. Асцит возникает после более или менее длительных и интенсивных болей в животе, рефрактерен к мочегонным, но иногда исчезает после однократного парацентеза.

При локализации воспалительного процесса в области головки поджелудочной железы боли ощущаются в эпигастрии преимущественно справа, в правом подреберье, иррадиируют в область VI-XI грудных позвонков. При вовлече­нии в воспалительный процесс тела поджелудочной железы бо­ли локализуются в эпигастрии, при поражении хвоста — в ле­вом подреберье, при этом боль иррадиирует влево и вверх. При тотальном поражении поджелудочной железы боль ло­кализуется во всей верхней половине живота и носит опоясы­вающий характер. Чаще всего боли появляются после обильной еды, особенно после жирной, жареной пищи, приема алкоголя, шоколада, могут появиться натощак или через 3−4 ч после еды. При голодании боли ус­покаиваются, поэтому многие больные мало едят. Существует определенный суточный ритм болей: до обеда они беспокоят мало, после обеда усиливаются (или появляют­ся, если их не было до этого времени) и достигают наибольшей интенсивности к вечеру. Боли могут быть давящими, жгучими, сверлящими. Более выражены в положении лежа и уменьшаются в положении сидя с наклоном туловища вперед.

Диспептический синдром проявляется повышенным слюноотделением, отрыж­кой воздухом или съеденной пищей, тошнотой, рвотой, поте­рей аппетита, отвращением к жирной пище, вздутием живота. Похудание — развивается вследствие ограничений в еде, а также в связи с нарушением внешнесекреторной функции поджелудочной железы и всасы­вания в кишечнике.

Для панкреатогенных поносов характерно выделение больших количеств зловонного кашицеобразного кала с жир­ным блеском (стеаторея) и кусочками непереваренной пищи.

Характерно высокое содержание амилазы в асцитической жидкости.

При обо­стрении характерно увеличение СОЭ, лейкоцитоз со сдвигом влево; увеличение содержания α-амилазы, липазы, трипсина, γ-глобулинов, сиаловых кислот, серомукоида, билирубина за счет конъюгированной фракции (при желтушной форме); глюкозы; снижение уровня альбуми­на. В моче возможно наличие билирубина, отсутствие уробилина (при псевдотуморозном варианте); повышение α-амилазы, (снижение — при склерозирующей форме с нару­шением внешнесекреторной функции).

Для уточнения диагноза проводят исследование внешнесекреторной функции поджелудочной железы, УЗИ, КТ, МРТ.

Литература

1. 1.             Абдуллаев С.М. Асцит и его осложнения у больных циррозом печени: що патогенеза к эффективному лечению // Клиническая фармакология и терапия. — 2007. — №1. — С.16−21.
2. 2.             Винницкая Е.В. Алкогольный цирроз печени и спонтанный бактериальный перитонит: трудности дифференциальной диагностики // Наркология. — 2008. — Т.76, №4. — С.84−87.

3. Клиническая ревматология : рук. для практ. врачей / под. ред. В. И. Мазурова. СПб.: Фолиант. 2001. 411 с.

4. Окороков, А. Н. Диагностика болезней внутренних органов : практ. рук. В 9 т. Т. 2 / А. Н. Окороков. М.: Медицинская литература, 2001. 502 с.

1. 5.             Питер, Р. МакНелли. Секреты гастроэнтерологии / пер. с англ. / Питер Р. МакНелли. М., СПб.: «Издательство Бином» — «Невский Диалект». 1999. 1022 с.

6. Справочник терапевта / Г. П. Матвейков [и др.]; сост. и ред. Г. П. Матвейков. Мн. Беларусь. 2000. 446 с.

7. Синдромная диагностика внутренних болезней / под. ред. Г. Б. Федосеева. СПб. 1996. Т. 4. 438 с.

1. 8.             Хэгглин, Р. Дифференциальная диагностика внутренних болезней / пер. с нем. / Р. Хэгглин. М. «Миклош». 1993. 794 с.
2. 9.             Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей / пер. с англ. / Ш. Шерлок, Дули Дж. М.: «ГЭОТА� — МЕД». 2002. 859 с.

 

Новые результаты исследования BEAUTIFUL по лечению стенокардии

31 августа 2009 года на сессии Конгресса Европейского Общества Кардиологов в Барселоне были доложены новые результаты исследования BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with CAD and left ventricULar dysfunction), которых с нетерпением ожидали кардиологи во всем мире. Впервые  продемонстрировано, что лечение пациентов со стабильной стенокардией ивабрадином (Кораксан, Les Laboratoires Servier) даже сверх оптимальной превентивной терапии на 42% снижает риск развития фатального и нефатального инфаркта миокарда. Преимущества лечения Кораксаном были особенно выражены у пациентов со стабильной стенокардией и ЧСС≥70 уд./мин., у которых Кораксан снизил риск наиболее значимых кардиоваскулярных катастроф, таких как фатальный и нефатальный инфаркт миокарда на три четверти, а также необходимость в реваскуляризации миокарда более чем на половину.

Несмотря на модификацию образа жизни и все достижения  традиционной терапии, ишемическая болезнь сердца (ИБС)  является лидирующей причиной  смертности во всем мире, и такая ситуация сохранится по меньшей мере в течение последующих 20-ти лет¹. Ежегодно почти 3,8 миллионов мужчин и 3,4 миллиона женщин погибают от ИБС², а к 2020 году ожидается, что 11,1 миллиона смертей станут результатом именно ИБС¹.  Таким образом, ИБС является глобальной проблемой здравоохранения во всем мире, что требует новых эффективных подходов в лечении этого заболевания.

Значительный шаг вперед в лечении ИБС произошел в 2008 году, когда впервые были получены результаты исследования BEAUTIFUL  с участием 10 917 пациентов  со стабильной ИБС и дисфункцией левого желудочка.  Было доказано, что Кораксан снижает риск госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% (p=0.001) и риск реваскуляризации миокарда на 30% (p=0.016) у пациентов со стабильной ИБС с исходным уровнем  ЧСС 70 уд./мин и более³.

Так как стенокардия является наиболее частым проявлением ишемической болезни сердца и приводит как к значительному ухудшению качества жизни пациентов, так и к ухудшению прогноза, среди всех пациентов с ИБС в исследовании BEAUTIFUL отдельно была выделена суб-группа пациентов со стабильной стенокардией. Среди  1507 больных со стенокардией у половины из них исходный уровень ЧСС составлял более 70 уд./мин, несмотря на то, что  9 из 10 пациентов принимали β-блокаторы. В целом, на момент включения в исследование, практически все пациенты уже принимали текущую превентивную терапию.

Новые результаты исследования BEAUTIFUL продемонстрировали, что у пациентов со стабильной стенокардией Кораксан снижает первичную комбинированную конечную точку — кардиоваскулярную смертность, инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу хронической сердечной недостаточности на 24% (p=0.05) на фоне улучшения всех параметров. Так, например, Кораксан снижает риск госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда  на 42% (p=0.021). Преимущества лечения Кораксаном были еще более поразительными у пациентов со стенокардией и ЧСС≥70 уд./мин, у которых Кораксан снизил риск развития инфаркта миокарда на 73% (p=0.002). При этом Кораксан уменьшает потребность в реваскулризации миокарда у всех пациентов со стенокардией на 30% (p=0.19), а у пациентов со стенокардией и ЧСС≥70 уд./мин на 59% (p=0.04).

Эти впечатляющие результаты выделяют Кораксан среди всех антиангинальных препаратов, так как только Кораксан наряду с мощным антиангинальным антиишемическим эффектом доказал снижение риска развития кардиоваскулярных катастроф у пациентов со стабильной стенокардией. Поэтому Кораксан является настоящим прорывом в лечении стабильной стенокардии за последние два десятилетия.

Важно отметить, что высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность Кораксана убедительно продемонстрирована как в монотерапии⁴, так и в комбинации с β-блокаторами.⁵ У пациентов со стенокардией, уже принимающих β-блокаторы, добавление Кораксана достоверно улучшает все параметры нагрузочного теста.⁵

После представления новых данных, Координатор исследования BEAUTIFUL, профессор М. Тендера  отметил, что «Кораксан всегда был известен как высокоэффективный препарат для устранения приступов стенокардии. Новые результаты исследования BEAUTIFUL продемонстрировали, что Кораксан также предотвращает развитие кардиоваскулярных катастроф у пациентов со стенокардией».

При этом Председатель Исследовательского Комитета BEAUTIFUL, профессор Ким Фокс подчеркнул: «Новые результаты по предотвращению кардиоваскулярных катастроф Кораксаном у пациентов со стенокардией, далее укрепляют позиции Кораксана как препарата, который сделал значительный шаг вперед в лечении пациентов со стенокардией».

О компании Les Laboratoires Servier

Les Laboratoires Servier является ведущей французской независимой фармацевтической компанией, второй по величине во Франции. Компания Les Laboratoires Servier представлена в 140 странах мира. Основные направления исследований компании — кардиология, эндокринология, психиатрия, ревматология, онкология, неврология как главные проблемы в здравоохранении всего мира. В частности, в области сердечно-сосудистых заболеваний Les Laboratoires Servier является одной из основных исследовательских компаний, занимающихся разработкой новых лекарственных средств. За разработку инновационного препарата Кораксан компании Les Laboratoires Servier была присужденная премия Галена, что является признанием значимости и успешности исследовательского процесса компании Les Laboratoires Servier, целью которой является прогресс  в области медицины.

 

Для получения более подробной информации просьба обращаться в Представительство «Les Laboratoires Servier» (Французская республика) в Республике Беларусь. Наши новые реквизиты   

E-mail: office@srvbelarus.telecom.by

Литература:

1.     Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med. 2006 Nov;3:e442.

2.     WHO. The global burden of disease: 2004 update. Available at:

www.who.int/healthinfo/global_burden_disaese/2004_report_update/en/index.htlm.

3.     Fox K, Ford I, Steg PG et al. Ivabradine for patients with stable CAD and left ventricular dysfunction (BEAUTIFUL): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008, 372,807−816.

4.     Tardif J-C, Ford I, Tendera M, et al. Efficacy of ivabradine, a new selective I_f inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 2005;26:2529—2536.

5.     Tardif J-C, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIATE study investigators. Efficacy of I_f current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2009;30:540−548.

 

СИНДРОМА БРУГАДА

 

В.А. Снежицкий¹, Г.А. Мадекина², Л.С. Скробко², Е.А. Снежицкая², Л.Г. Новицкая², Ж.Г. Епифанова², Т.С. Долгошей²

Гродненский государственный медицинский университет¹

Гродненский областной кардиологический диспансер²

Желудочковый тахиаритмии, приводящие к внезапной сердечной смерти (ВСС) развивается в результате многих причин [1]. Большинство из них этиологически связано с ишемической болезнью сердца. В то же время, ВСС может быть вызвана и более редкими заболеваниями, связанными с генетическими нарушениями, приводящими к возникновению  жизненно опасных аритмий. Одним из таковых, является синдром Бругада [6].

Синдром Бругада характеризуется комплексом электрокардиографических и клинических проявлений [3,10]. На электрокардиограмме (ЭКГ) в отведениях с V1 по V3 выявляется подъем сегмента ST в сочетании с полной или неполной блокадой правой ножки пучка Гиса и инверсией зубца Т. Первоначально указывалось, что структурных аномалий сердца при этом синдроме не наблюдается. Однако недавно было установлено, что у части пациентов могут быть небольшие структурные аномалии в выходном тракте правого желудочка. ЭКГ-изменения могут отсутствовать, однако они могут появиться при инфузии флекаинида или прокаинамида, или могут усилиться под влиянием бета-адреноблокаторов, трициклических антидепрессантов, агонистов альфа-адренорецепторов, комбинации глюкозы и инсулина, гипо- и гиперкалиемии, интоксикации алкоголем и кокаином [4].

ЭКГ и электрофизиологические аномалии при синдроме Бругада приводят к возникновению полиморфной желудочковой тахикардии, которая может дегенерировать в фибрилляцию желудочков и приводить к внезапной сердечной смерти. Длительные синкопе и абортивные остановки сердца могут приводить к появлению ночных кошмаров, судорог, других проявлений неврологического дефицита, или повреждению мозга [2,3,6,7,9].

Синдром Бругада детерминирован генетически, имеет аутосомно-доминантный характер и проявляется в семьях в 50% случаев [4,8].

В патофизиологии главную роль играет дисфункция ионных каналов сердца[2-5,8]. У 10−30% пациентов и семей находят мутацию гена SCN5A, кодирующих  натриевые каналы Na_v1.5. Еще один локус найден на хромосоме 3. В результате мутации гена SCN5A уменьшается натриевый ток (I_Na) в фазе 0 и фазе потенциала действия кардиомиоцита.

Истинная распространенность синдрома Бругада еще не известна, но частота его больше среди жителей Азии, у мужчин в 8−10 раз чаще, чем у женщин. В США встречается 4−10 случаев внезапной смерти на 10000 населения в год, в Азии (Таиланд, Филиппины, Япония) частота внезапной смерти связанной с синдромом Бругада составляет 30 на 100000 населения в год [3,7,9]. Синдром Бругада чаще встречается в возрасте 30−50 лет (0−84 года), средний возраст лиц с внезапной сердечной смертью — 41 год [3].

Синкопе и остановка сердца — наиболее частые симптомы клинической манифестации синдрома Бругада, однако кошмары и судороги ночью могут быть его проявлениями. Однако, если симптомов нет, диагноз базируется на рутинной ЭКГ, демонстрирующей подъем сегмента ST в отведениях V1-V3. Наличия подтвержденного семейного анамнеза не требуется, так как синдром Бругада возникает и спорадически. Во многих случаях остановка сердца возникает ночью или в покое, а при физических нагрузках, наоборот, редко. Клинической манифестации синдрома Бругада способствует гипертермия и электролитные расстройства (гипо- и гиперкалиемия) [3,6,9,10]. Физикальное исследование у пациентов с синдромом Бругада не выявляет каких-либо отклонений.

В данном сообщении мы приводим случай диагностики и лечения больного с синдрома Бругада выявленный у молодого мужчины перенесшего эпизод внезапной смерти и успешную реанимацию.

Приводим данное наблюдение.

Больной С., 28 лет поступил в кардиологическое отделение Гродненского областного кардиологического диспансера  15 мая 2008 года (история болезни № 1769) с жалобами на слабость в мышцах ног, умеренную общую слабость.

Из анамнеза известно, что заболел остро в ночь с 8 на 9 мая 2008 года, когда проснулся ночью в связи с головными болями, тошнотой, а впоследствии с трехкратной рвотой и жидким стулом. Бригадой скорой помощи был доставлен в инфекционное отделение районной больницы с диагнозом острый гастроэнтерит. В отделении рвота неоднократно повторялась. А затем, днем 9.05.08 г. больной потерял сознание. После осмотра врача и регистрации ЭКГ была диагностирована пароксизмальная желудочковая тахикардия (ПЖТ), трансформировавшаяся в фибрилляцию желудочков (ФЖ). В результате проведенных мероприятий, включающих сердечно-легочную реанимацию и трансторакальную электрическую дефибрилляцию, больной был восстановлен синусовый ритм. Больной был без сознания еще сутки. В последующие два дня у больного отмечались судороги в ногах и слабость. По данным электрокардиограммы (ЭКГ) отмечалась депрессия сегмента ST и отрицательный зубец Т в отведениях задне-нижней стенки левого желудочка (ЛЖ). По результатам эхокардиографии (ЭхоКГ) найдена гипокинезия задней стенки ЛЖ.

С диагнозом «Острый коронарный синдром, состояние после клинической смерти. Постреанимационная болезнь. Острый заднее-диафрагмальный инфаркт миокарда?» больной был переведен 15.05.08 г. в Гродненский ОКД.

Объективные данные при поступлении: общее состояние средней, астеничекого телосложения. Кожные покровы и видимые слизистые бледно-розовой окраски. В легких прослушивается везикулярное дыхание. Размеры сердца не увеличены Тоны ритмичные, звучность 1-го тона сохранена, 2-й тон не изменен, шумов нет. Частота сердечных сокращений (ЧСС) — 64 уд/мин. Артериальное давление 130/80 мм рт ст.  Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Отеков нет.

При поступлении был выставлен диагноз: ИБС: ОКС? Состояние после клинической смерти (9.05.08 г.). Блокада правой ножки пучка Гиса. Н1.

Больная находилась в реанимационном отделении 6 суток, и еще 7 суток в кардиологическом отделении ОКД.

Данные лабораторного и инструментального обследования:

Общий анализ мочи: светло-желтая, удельный вес −1012, белок — нет, сахар — отрицательный, лейкоциты — 3−5 в поле зрения, эпителий — 2−3 в поле  зрения, соли — оксалаты +.

Общий анализ крови (от 16.05.08):  эритроциты: 4,5*10^12 л, гемоглобин −138 г\л, лейкоциты −6,5*10^9 л, формула: с — 60%, л — 22%, п — 1%, м — 12%, э — 5%. СОЭ — 9 мм\час.

Биохимический анализ крови (от 2.01.08): общий белок — 4,9 г\л, глюкоза — 3,8 ммоль\л, мочевина- 4,9 ммоль/л, билирубин — 12,9 ммоль\л, холестерин — 4,9 ммоль\л, АСТ-0,47 ммоль\ч л, АЛТ — 0,38 ммоль\ч л, ЛДГ — 288 Е\л, К+ — 4,4 ммоль\л, Nа- 140 ммоль\л.

Ультразвуковое исследование сердца (от 16.05.08): Аорта −30 мм, левое предсердие −27 мм. Толщина межжелудочковой перегородки — 12/16 мм, толщина задней стенки левого желудочка — 12/17 мм,  конечно-систолический размер левого желудочка −31 мм, конечно-диастолический размер левого желудочка −47 мм. Фракция выброса — 62%,  правый желудочек −20 мм. Пролабирование митрального клапана 1-й степени. Кровоток через клапаны не изменены. Заключение: Небольшая гипертрофия ЛЖ. ПМК 1-й степени.

ЭКГ от 9.05.08: ритм синусовый регулярный, ЧСС 150,  уд/мин., сменяющийся пароксизмом желудочковой тахикардии (рис. 1). с частотой 160 имп/мин., вертикальное положение электрической оси сердца. P = 0,12 c, P-Q=0,16 с, QRS=0,14 с, Q-T=0,28 с, Q-Tc= 0,3 с.

ЭКГ от 10.05.08: ритм синусовый регулярный, ЧСС 75 уд/мин., нормальное положение электрической оси сердца. P = 0,12 c, P-Q=0,18 с, QRS=0,08 с, Q-T=0,36 с, Q-Tc = 0,38 с, в V1-V2 комплекс типа rSr’, нарушения реполяризации в правых прекордиальных отведениях (отрицательный зубец Т V1, положительный Т в  V2).

Холтеровское мониторирование ЭКГ от 14.05.08:  частота сердечных сокращений (ЧСС) — 78 уд/мин. (57−122 уд/мин). Циркадный индекс — 1,1. Зарегистрировано одиночных наджелудочковых экстрасистол — 9, одиночных желудочковых экстрасистол — 7. Ишемические изменения ЭКГ, аритмии не зарегистрированы.

ЭКГ от 14.05.08: ритм синусовый регулярный, ЧСС 65 уд/мин., нормальное положение электрической оси сердца. P = 0,12 c, P-Q=0,19 с, QRS=0,14 с, Q-T=0,39 с, Q-Tc = 0,35 с, в V1 комплекс типа rSr’, c положительным зубцом  Т в  V2, подъем сегмента ST на1,5 ммв V2).

ЭКГ от 15.05.08 (ОКД): ритм синусовый регулярный, ЧСС 59 уд/мин., нормальное положение электрической оси сердца. P = 0,1 c, P-Q=0,15 с, QRS=0,1 с, Q-T=0,37 с, Q-Tc = 0,35 с, в V1-V2 комплекс типа rSr’, нарушения реполяризации в правых прекордиальных отведениях (отрицательный зубец Т V1, положительный Т в  V2, подъем сегмента ST на1,5 ммв V2).

ЭКГ от 16.05.08 (ОКД): ритм синусовый регулярный, ЧСС 56 уд/мин., нормальное положение электрической оси сердца. P = 0,1 c, P-Q=0,15 с, QRS=0,1 с, Q-T=0,37 с, Q-Tc = 0,35 с, в V1-V2 комплекс типа rSr’, нарушения реполяризации в правых прекордиальных отведениях (положительный Т в  V1, V2, подъем сегмента ST на на1 ммв V1, на1,5 ммв V2). Признаки синдрома Бругада, тип 2 (рис. 2).

ЭКГ от 19.05.08 (ОКД): ритм синусовый регулярный, ЧСС 59 уд/мин., нормальное положение электрической оси сердца. P = 0,1 c, P-Q=0,15 с, QRS=0,1 с, Q-T=0,4 с, Q-Tc = 0,39 с, в V1-V2 комплекс типа rSr’, нарушения реполяризации в правых прекордиальных отведениях (положительный Т в  V1, V2, подъем сегмента ST на на1 ммв V1, на1,5 ммв V2). Признаки синдрома Бругада, тип 2.

ЭКГ от 27.05.08 (ОКД): ритм синусовый регулярный, ЧСС 64 уд/мин., нормальное положение электрической оси сердца. P = 0,11 c, P-Q=0,22 с, QRS=0,1 с, Q-T=0,4 с, Q-Tc = 0,41 с, в V1-V2 комплекс типа rSr’, нарушения реполяризации в правых прекордиальных отведениях (положительный Т в  V1, V2). Восстановление ЭКГ в отведениях V1-V2,n признаки синдрома Бругада исчезли.

На основании клинических данных и характерных ЭКГ признаков был поставлен диагноз: Синдром Бругада, тип 2. Пароксизм желудочковой тахикардии. Состояние после клинической смерти. Постреанимационная болезнь. Пролабирование митрального клапана 1 степени.

Проводилось лечение: кордарон 0,2 по 1 таб. 2 раза в день, магне-В6 2 таб. 3 раза в день, кардиомагнил.

Больной направлен в РНПЦ кардиология. После обследования в РНПЦ «Кардиология» диагноз был подтвержден.

Повторное обследование больной С., проходил в Гродненском ОКД в период с 5.06.09 г. по 16.06.09 г. За прошедший год у больного не отмечалось синкопальных состояний, периодически ощущает приступы сердцебиения. Продолжает принимать кордарон в дозе 0,2 в сутки. Постоянно беспокоит мышечная слабость в ногах. По данным ЭКГ, ХМ ЭКГ, ЭхоКГ — без существенной динамики. На стандартных ЭКГ-12 признаки синдрома Бругада отсутствуют.

Заключение невролога: постгипоксическая кинетическая миоклония с умеренным нижним проксимальным парапарезом (Синдром Ланса-Адамса).

Особенность данного случая наблюдения состоит в том, что, у больного произошла манифестация синдрома Бругада на фоне острого гастроэнтерита и гипертермии, а вследствие многократной рвоты и поноса возникли электролитные расстройства, и то и другое является провоцирующими факторами. ЭКГ-проявления синдрома через месяц исчезли.

С учетом возникшего случая внезапной сердечной смерти у больного С., больному была предложена имплантация кардиовертера-дефибриллятора, от которой он отказался. Большинство антиаритмических препаратов для лечения и профилактики фибрилляции желудочков у больных с синдромом Бругада либо малоэффективны (амиодарон, бета-блокаторы), либо противопоказаны (прокаинамид, флекаинид, дизопирамид). Исключением является хинидин, препарат угнетающий I_to — каналы и способствующий восстановлению нарушений потенциала действия  и реполяризации при синдроме Бругада, который показал высокую клиническую эффективность как в виде основного средства, так и в сочетании с имплантацией кардиовертера-дефибриллятора [3].

Литература:

1. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. — Спб., 1999. — С. 308−382
2. Alings M, Wilde A: «Brugada» syndrome: clinical data and suggested pathophysiological mechanism. Circulation 1999 Feb 9; 99(5): 666−73.
3. Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M, et al: Brugada syndrome: report of the second consensus conference: endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association. Circulation 2005 Feb 8; 111(5): 659−70.
4. Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R: Brugada syndrome: from cell to bedside. Curr Probl Cardiol 2005 Jan; 30(1): 9−54.
5. Bezzina CR, Shimizu W, Yang P, et al: Common sodium channel promoter haplotype in asian subjects underlies variability in cardiac conduction. Circulation 2006 Jan 24; 113(3): 338−44.
6. Brugada P, Brugada J: Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol 1992 Nov 15; 20(6): 1391−6.
7. Brugada P, Geelen P, Brugada R, et al: Prognostic value of electrophysiologic investigations in Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2001 Sep; 12(9): 1004−7.
8. Frustaci A, Priori SG, Pieroni M, et al: Cardiac histological substrate in patients with clinical phenotype of Brugada syndrome. Circulation 2005 Dec 13; 112(24): 3680−7.
9. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, et al: Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. Circulation 2002 Mar 19; 105(11): 1342−7.
10. Wilde AA, Antzelevitch C, Borggrefe M, et al: Proposed diagnostic criteria for the Brugada syndrome: consensus report. Circulation 2002 Nov 5; 106(19): 2514−9.