Журнал «Лечебное дело» № 5 за 2014 год

Запрашиваемая Вами информация имеется в журнале «Лечебное дело» № 5 за 2014 год. Скачать данный номер журнала Вы можете совершенно свободно.  Чтобы скачать журнал необходимо перейти на страницу «Архив» нашего сайта и кликнуть по картинке выбранного номера. Для просмотра файла используйте программу Adobe Reader 9 и выше (в других программах просмотра PDF файлов может не отображаться графическая информация).

 

ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ И СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ КАВИНТОН® И ВИНПОЦЕТИН® В ЛЕЧЕНИИ ИНФАРКТА МОЗГА В РАННЕМ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

 

А.Е. Семак1, М.Н. Дымковская2, А.Е. Жарко3, Ж.В. Козаченок3, Г.Н. Шилов4

 

Белорусский государственный медицинский университет, Минск Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии, Минск 31-я городская клиническая больница, Минск

46-я городская клиническая больница, Минск

 

Рассмотрены основные механизмы развития инфаркта мозга, роль нейро- пластичности в восстановлении функциональной активности мозга при его повреждении. Представлены результаты сравнительного исследования эф- фективности Кавинтона® и Винпоцетина® в лечении 36 пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта, которое установило достоверное положительное влияние проведенного лечения на оцениваемые параметры. По оценкам жалоб, результатам специальных оценочных шкал и психологического обследования, данным компьютерной электроэнцефало- графии и магнитно-резонансной томографии головного мозга до и после лече- ния на фоне терапии Кавинтоном® отмечалось более выраженное улучшение по шкале  Рэнкин, большее снижение  индекса пароксизмальной активности и более значимое и достоверное уменьшение общей площади инфаркта мозга и зоны постишемического отека.

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

инфаркт мозга,

ранний восстановительный период, нейропластичность, электроэнцефалография, магнитно-резонансная томография,

Кавинтон®

brain infarction,

early recovery period, neuroplasticity, electroencephalography, magnetic resonance imaging, Cavinton®

Article describes the main mechanisms of cerebral infarction and the role of neuroplasticity in the restoration of the functional activity of the brain. A comparative study of the efficiency of Cavinton® and Vinpocetine® in treatment of 36 patients in the early recovery period of brain infarction has proved the definite positive effect of the treatment on the examined parameters. Evaluation of the complaints, the results of special scales and psychological testing, data of computer electroencephalography and magnetic resonance imaging of the brain before and after treatment has shown greater improvement in cognitive function and better dynamics of foci of gliosis and leukoaraiosis under the influence of Cavinton®.

 

Изучение сосудистых заболеваний головного моз- га — одно из приоритетных направлений неврологии. Большая распространенность, высокая смертность, частая инвалидизация больных (причем нередко мо- лодого, трудоспособного возраста) ставят эту пробле- му в ряд наиболее социально значимых [2, 4, 7, 24]. В свою очередь, среди этой патологии наиболее зна- чимой является острое нарушение мозгового кро- вообращения (ОНМК), среди которого 70−85 % при- ходится на инфаркт мозга (ИМ), т. е. инфаркт мозга, вызванный неуточненной закупоркой или стенозом мозговых артерий согласно международной класси- фикации (МКБ-10 — I63.5). При частоте 3−4 случая на 1000 населения в крупных городах СНГ смертность больных после перенесенного ИМ в первый год жиз- ни составляет 30−40 %, а к трудовой деятельности возвращается не более 10−12 % [4, 5, 14].

В результате острого нарушения мозгового кро- вотока происходит запуск однонаправленного ка- скада патобиохимических изменений, включающих переключение на анаэробный путь окисления глю- козы с развитием молочнокислого ацидоза, наруше- ние ионного обмена (в первую очередь Са²+), выброс

во внеклеточное пространство возбуждающих ней− ромедиаторов, таких как глутамат и аспартат, пере- возбуждение глутаматных и НМДА-рецепторов, а так- же распад фосфолипидов мембран с последующей активацией ПОЛ, что приводит к гибели нервной тка- ни по механизму некроза и апоптоза [13, 15, 25, 26].

Морфологические изменения данного каска- да в конечном счете приводят к возникновению как цитотоксического отека, который развивается через несколько минут после локальной ишемии мозга, так и вазогенного отека, появляющегося через несколь- ко дней спустя и связанного прежде всего с наруше- нием структуры аквапориновых рецепторов [17], что в свою очередь может приводить к дислокации и де- формации срединных структур головного мозга и его желудочковой системы, непосредственно являясь причиной смерти больного.

В связи с этим эффективность лечения ОНМК остается на сегодняшний день актуальной медицин- ской и социальной проблемой.

В настоящее время лечение  ИМ  базируется на определенном прогрессе, достигнутом в изучении патофизиологии, нейрохимии и нейрофармакологии,

 

 

 

позволившем сформулировать несколько ведущих концепций — нейропластичности и нейропротекции [7, 29, 31, 32]. Нейропластичность является основ− ным механизмом, направленным на восстановление функциональной активности мозга после действия различных повреждающих факторов, а также под- держания этой активности, и представляет собой со- вокупность различных процессов ремоделирования синаптических связей, направленных на оптимиза- цию функционирования нейрональных сетей [23, 33, 39]. Наиболее динамично и ярко механизмы нейро- пластичности проявляются после острых поврежде- ний нервной ткани (в частности, при ОНМК), при этом процессы репаративной нейропластичности в целом универсальны и не зависят от природы причинного фактора [9, 14, 15]. Эффективность нейропластично- сти зависит от состояния отдельных элементов нерв− ной ткани — нейронов и глии, а также от адекватности функционирования гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и обеспечения должного уровня кровотока [30, 37]. Феномен нейропластичности включает в себя динамическое изменение синаптической активно- сти нейронов, находящееся под непосредственным контролем со стороны нейромедиаторов. Ведущая роль в этом процессе отводится ГАМК и глицину, как основным тормозным медиаторам мозга [7]. Роль же глиальных клеток сводится к участию в обмене медиаторов, синтезе факторов роста нервной ткани (нейротрофинов), а также регуляции состояния ГЭБ и энергетического баланса нейронов [32, 40].

Основными путями восстановления мозга после инсульта являются восстановление кровотока (репер- фузия) в области очага повреждения функциональ- ной активности нейронов, т. е. в области пенумбры, усиление микроциркуляции, снижение воспаления, а также устранение диашиза в функционально свя- занных областях и, собственно, нейропластичность (синаптогенез, ангиогенез, нейрогенез) [39].

Таким образом, наиболее перспективным пред- ставляется использование препаратов, обладающих множественными механизмами действия и имеющих несколько точек приложения. Лекарственным сред- ством, обладающим подобными эффектами, является винпоцетин, в частности, Кавинтон® [1, 9–12, 27, 28, 37].

Кавинтон® — вазоактивный и ноотропный пре- парат производства АОА «Гедеон Рихтер» (Венгрия), который является полусинтетическим производным алкалоида растения барвинок малый. Основной меха- низм действия Кавинтона® связан с его способностью тормозить Са2+/кальмодулинзависимую фосфодиэ- стеразу 1-го типа [9, 10, 34], что приводит к преоблада- нию цАМФ над цГМФ, релаксации сосудов головного мозга, уменьшению патологически увеличенной вяз- кости крови за счет снижения агрегации тромбоци- тов и нормализации деформируемости эритроцитов. Кавинтон® избирательно повышает мозговой крово- ток, уменьшает сопротивление мозговых осудов без воздействия на системную гемодинамику, не вызы- вает феномена «обкрадывания», а наоборот, улучша- ет кровоснабжение пораженной области, сохраняя неизменным кровоток в интактной зоне мозга [9, 10, 22]. Под влиянием Кавинтона® увеличивается кон- центрация АТФ в эритроцитах, усиливается сродство

гемоглобина к кислороду и его способность отдавать кислород [9, 10, 34], что активизирует дефицитный об- мен веществ и увеличивает энергетическую емкость мозга. Эти эффекты подтверждены методом пози- тронно-эмиссионной томографии, который показал увеличение доставки глюкозы (захвата и высвобож- дения) через гематоэнцефалический барьер на фоне действия препарата [11, 22].

Кавинтон® обладает нейропротективным и анти- оксидантным действием. Ингибирование вольтаж- зависимых натриевых каналов на фоне его приема приводит к замедлению накопления натрия в клетке, снижая тем самым токсический эффект оксидантного стресса при аноксии и повреждения при реперфузии [13, 21, 23]. Антиоксидантный эффект проявляется вследствие снижения активности перекисного окис- ления липидов в синаптосомах [25, 37]. В условиях экспериментальной ишемии Винпоцетин® снижал размеры очага некроза нервной ткани на 42 % [28], а по антиоксидантной активности в исследованиях на животных достоверно превосходил пентоксифил- лин и пирацетам [10].

Механизм увеличения нейропластичности под влиянием Кавинтона® также связан с ингибировани- ем ФДЭ-1, что в конечном счете ведет к экспрессии генов, увеличивающих нейропластичность, а также к потенциации глутаматергической трансмиссии [36].

Препарат Кавинтон® широко применяется у лиц с различными формами патологии центральной нерв− ной системы, и прежде всего у пациентов с различными формами сосудистой мозговой патологии. В то же вре- мя известно, что винпоцетин выпускается нескольки- ми производителями, и у практикующих врачей порой складывается неоднозначное мнение об эффективно- сти препаратов разных производителей. В связи с этим белорусскими неврологами была проведена оценка эффективности препаратов Кавинтон® и винпоцетин производства ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов»  под  торговым  названием  Винпоцетин® в раннем восстановительном периоде ИИ.

Исследование проводилось на базе отделения реабилитации 11-й ГКБ г. Минска. Протокол исследо- вания одобрен этическим комитетом 11-й ГКБ.

Материал и методы. Исследование выполнено по протоколу открытого рандомизированного ис- следования в параллельных группах добровольцев с позитивным контролем. В исследование были вклю- чены 36 пациентов с ИМ в каротидном (КБА) и верте- бробазилярном (ВБА) бассейнах в раннем восстано- вительном периоде (у подавляющего большинства давность заболевания составляла от 11 до 46 дней). В качестве сопутствующей патологии были отмечены: ишемическая болезнь сердца (ИБС), атеросклеро- тический кардиосклероз, АГ, а также сочетание ИБС и артериальной гипертензии. Мужчины составили 47,3 % от всех пациентов, включенных в исследо- вание. Средний возраст пациентов — 58,7 ± 7,9 года. Диагноз ИМ был подтвержден на основании анамне- за, неврологического и общесоматического обследо- вания, данных нейровизуализации и др. (по данным истории болезни). Пациенты, участвовавшие в кли- нических пострегистрационных испытаниях, давали информированное  согласие.

 

 

 

По результатам рандомизации пациенты были распределены в две группы по 18 человек в каждой: группа А — терапия с использованием Кавинтона®, и группа Б — терапия с использованием Винпоцети- на®. Лечение испытуемых осуществлялось консерва- тивным путем с применением стандартных процедур терапии в соответствии с протоколами обследования и лечения МЗ РБ. В дополнение к общепринятой те- рапии пациентам назначался Кавинтон® (группа А) либо Винпоцетин® (группа Б) по 20 мг (4 мл) в 200 мл физиологического раствора в/в капельно 1 раз в день 8 дней.

Всем пациентам до и после лечения проводи- лось психологическое обследование, выполнялась компьютерная электроэнцефалография (ЭЭГ) и маг− нитно-резонансная томография (МРТ) головного моз- га. Оценка эффективности испытуемого препарата проводилась по всем клинико-лабораторным пара- метрам: жалобы, физикальное исследование (общее состояние больного, динамика неврологического ста- туса), лабораторные данные, данные МРТ и ЭЭГ.

Известно, что основными симптомами, характер- ными для раннего восстановительного  периода  ИМ [4, 12], являются неврологические (двигательные, чув− ствительные, зрительные, координаторные) наруше- ния, когнитивные, эмоционально-аффективные рас- стройства и постуральные нарушения. Когнитивные нарушения выявляются у 20−50 % пациентов, пере- несших ОНМК. Причинами их развития после инсуль- та могут быть как поражение «стратегических зон» — префронтальная кора, медиальные отделы височных долей, таламус, базальные ганглии (хвостатое ядро, бледный шар), стык затылочной, височной и темен- ной долей (так называемый operculum), так и муль- тиинфарктное состояние. Постинсультные эмоцио- нально-аффективные нарушения встречаются очень часто, но недостаточно диагностируются и недоста- точно лечатся. Так, апатия отмечается у 27 % пациен- тов, тревожные расстройства — у 28 %, депрессия — у 30−50 %, астения — у 52 %. Депрессия чаще возника- ет у пациентов с локализацией очага во фронтальной, дорсолатеральной коре или базальных ганглиях сле- ва. Астения возникает при локализации очага в insula справа, передней цингулярной коре справа, лобных долях. Наличие эмоционально-аффективных наруше- ний существенно затрудняет восстановление пациен- тов после инсульта, они являются независимыми пре- дикторами смертности и худшего восстановления.

В связи с этим для объективизации тяжести со- стояния, неврологического дефицита и динамики неврологического статуса у пациентов c ИМ приме- нялись специальные оценочные шкалы в день посту- пления и выписки, основными критериями которых являлись определения уровня сознания, двигатель- ной активности, вербальных функций, тонус и сила мышц в конечностях, уровень нарушения функций тазовых органов, а также уровень социальной адапта- ции пациента до и после лечения:

  1. Балльная оценка общего состояния, заполняемая пациентом и врачом до и после лечения препаратами.
  2. Скандинавская неврологическая инсультная шкала (СНИШ, 1985).
  3. Шкала Оргогозо (1986).
  1. Индекс активности повседневной жизни Бар- тела.
  2. Шкала Рэнкин.
  3. Тест Мини-Ментал (MMSE).
  4. Параметры МРТ-исследования головного мозга.
  5. Параметры ЭЭГ-исследования головного мозга. МРТ-исследования проводились  на  1,5  ТЛ  М — томографе ЕSSENZA фирмы Siemens (Германия, 2009). Учитывая   различную   давность   возникновения   со- судистых   изменений,   возникающих   при   ИМ,   при проведении   МРТ,   помимо   импульсных   последова- тельностей  для  получения  стандартных  взвешенных изображений (Т1WI, Т2WI), нами использовались им- пульсные  последовательности  для  получения  изо- бражений  в  режиме  подавления  сигнала  от  воды и жира, а также ряд дополнительных (так называемых быстрых)  импульсных  последовательностей,  позво- ляющих получить диффузно- и протонно-взвешенные изображения (DWI, pdWI), что помогало выявить на- чальные признаки ишемии головного мозга. Следует особо отметить, что в специальной литературе [3, 16, 23, 38] разница между DWI и PWI (методика перфу- зии) описывается как зона «ишемической полутени» (так  называемой  пенумбры),  отображающая  разницу между сформировавшимся инфарктом и зоной риска, что  особенно  ценно  для  объективизации  динамики лечения сосудистой патологии [16, 23, 38]. Также ши- роко  использовалась  бесконтрастная  магнитно-резо- нансная артериальная и венозная ангиография (М — ангиография),  что  позволяло  предположить  причину ИМ, оценить состояние и возможности коллатераль-

ного кровоснабжения.

Результаты и обсуждение. Основные демогра- фические и клинические характеристики пациентов с инфарктом мозга, вошедших в исследование, пред- ставлены в табл. 1.

По возрастному составу группы больных были однородны (табл. 1, различия недостоверны: р > 0,05). Группы существенно не различались и по частоте встречаемости инфаркта мозга как в левом и правом КБА, так и ВБА. Распределение больных по этиопато- генетическим подтипам инфаркта мозга также не вы- явило значительных отличий групп.

Положительная динамика психоневрологиче- ских симптомов наблюдалась в обеих группах, однако по некоторым позициям в группе приема Кавинтона® отмечалось достоверно более выраженное улучше- ние (табл. 2−4).

Оба препарата оказывали положительное вли- яние на состояние интеллектуально-мнестических функций (табл. 2, 3). Это подтверждалось увеличением суммарного балла при выполнении методики MMSE на 10-й день лечения.

В структуре изменений, выявленных по шкале MMSE, особое внимание заслуживало состояние субтеста на кратковременную память. Отсроченное воспроизведение 3 слов было лучше после курса те- рапии Кавинтоном®. Среднее значение этого показа- теля до лечения составило 1,50 ± 0,09, а на 10-й день — 2,60 ± 0,07 (р < 0,01). Таким образом, препарат ока- зывал достоверное положительное влияние на ког− нитивные функции, и особенно на кратковременную вербальную память.

 

 

 

Среднее улучшение по шкале MMSE в обеих груп- пах составило от 1,94 до 2,78 балла, что показывает улучшение когнитивного статуса пациентов от пред- дементного состояния до легкого снижения когнитив− ных функций.

По результатам измерения нарушений жизнедея- тельности по шкале Бартелла все пациенты показали улучшение. Так, при изначальном уровне умеренной зависимости   пациентов   88,9   балла   (Винпоцетин®) и 92,8 балла (Кавинтон®), к концу терапии состояние пациентов достоверно улучшилось (табл. 2, 3). Средние показатели после терапии составили 97,2 ± 5,5 балла (Винпоцетин®) и 99,4 ± 1,6 балла (Кавинтон®), что со- ответствовало практически полной независимости пациента в повседневной жизни. Максимальная сум- ма баллов, соответствующая независимости человека от посторонней помощи в повседневной жизни, равная 100 баллам, наблюдалась у 15 из 18 пациентов после терапии в группе Кавинтона® и у 10 из 18 паци- ентов после терапии Винпоцетином®.

До начала лечения обе группы пациентов имели 2-й и ниже уровень инвалидизации по шкале Рэнкин: 2,22 ± 0,60 балла (Винпоцетин®) и 2,39 ± 0,70 балла (Кавинтон®). В данном случае пациенты не могли вы- полнять все те виды деятельности, которые могли вы- полнять до инсульта (например, водить машину, тан- цевать, читать, работать). Сохранялась способность полностью ухаживать за собой без посторонней помощи. Пациенты могли сами одеваться, передви- гаться, есть, отправлять естественные надобности. Около 14 % пациентов нуждались в частичной посто- ронней помощи при одевании, гигиеническом уходе за собой; больные не в состоянии были внятно читать или свободно общаться с окружающими, использо- вали вспомогательные средства для передвижения. К моменту окончания терапии у большинства паци- ентов обеих групп отмечалось отсутствие признаков инвалидности, пациенты могли выполнять без по- сторонней помощи все действия по уходу за собой. Несмотря на то, что данное улучшение состояния

Таблица 1

 

Основные демографические и клинические характеристики пациентов с инфарктом мозга в день поступления в стационар

 

 

Показатель
Подгруппы больных инфарктом мозга
Винпоцетин® Кавинтон®
Пол, м/ж 10/8 11/7
Средний возраст, лет 52,8 ± 11,2 59,4 ± 9,5
Соотношение пациентов

с поражением левого/правого полушарий
6/12 8/10
Соотношение пациентов

с  поражением ВБА/ КБА
4/14 3/15

 

 

не исключало у пациентов наличия некоторых физиче- ских и когнитивных симптомов, имеющих отношение к речи, чтению или письму, двигательных или чувстви- тельных расстройств, эмоциональных расстройств, пациенты были в состоянии выполнять весь объем работы, обязанности, которые выполняли раньше.

Обе группы пациентов показали достоверное улучшение состояния как по общей оценке шкалы, так и по отдельным позициям (табл. 2, 3). При этом в группе Кавинтона® средний балл по шкале Рэнкин был достоверно ниже — 1,33 ± 0,60 (р = 0,001), что го- ворит о лучшем качестве реабилитации пациентов и восстановлении нарушенных функций.

По Скандинавской шкале на момент начала те- рапии 49−56 баллов наблюдалось у 88,9 % пациентов. По окончании терапии показатели поднялись в пре- делах 10 баллов.

 

 

 

Таблица 2

 

Сравнительная характеристика динамики психоневрологического статуса и социальной адаптивности пациентов с НМК (группа Винпоцетин®)

 

 

 

Тесты
До После  

 

р
среднее значение медиана (25−75-й квартили) среднее значение медиана (25−75-й квартили)
СНИШ 54,4 56 (51,6−56,0) 57,2 58 (56−59) 0,004
Оргогозо 89,4 92,5 (86,3−95,0) 98,1 100 (100−100) 0,0004
Бартел 88,9 90 (81,3−98,8) 97,2 100 (95−100) 0,004
Рэнкин 2,22 2 (2−3) 1,72 2 (1−2) 0,008
MMSE 24,4 25 (22,0−26,8) 26,4 27 (25−28) 0,005
Субъективная оценка состояния 2,6 - 2,72 3 (2,25−3,00) -
Объективная оценка состояния 2,3 - 2,78 3 (2−3) -

Примечание. Обработка: R-project. Т. Wilcoxon (Mann-Whitney), в том числе парный для повторных измерений.

 

 

 

По шкале Оргогозо пациенты на момент начала те- рапии имели показатели в 85,0−89,4 балла, которые под- нялись по окончании терапии в пределах 10−14 баллов.

Данные достоверных различий по препаратам представлены в табл. 4.

С улучшением психоневрологического статуса у пациентов обеих групп уменьшилась степень соци- альной дезадаптации и зависимости от окружающих, что отражалось в положительной динамике по дан- ным соответствующих тестов (табл. 2−4).

У всех пациентов на фоне проведенного лечения наступило улучшение общего состояния по оценке как врачей, так и пациентов, при этом степень улуч- шения оказалась различной в 2 группах. В группе Кавинтона® значительное улучшение наблюдалось в 38,9 % случаев, улучшение в 55,6 % и незначитель- ное улучшение в 5,5 % случаев. В группе Винпоцети- на® значительное улучшение наблюдалось в 11,1 %, улучшение в 61,1 % и незначительное улучшение в 27,8 % случаев.

Анализ данных ЭЭГ. В результате лечения ока- залось, что такие показатели ЭЭГ, как пиковая и сред- няя частота основного ритма, амплитуда альфа-рит- ма, индексы медленной активности, межполушарная асимметрия носят положительный, но разнонаправ− ленный характер при лечении обоими препаратами. Поэтому не выявлено их достоверной динамики по- сле окончания курса лечения. В то же время обраща- ет на себя внимание значительное снижение коли- чества вспышек в результате лечения Кавинтоном®. Считается, что вспышки свидетельствуют о снижении функционального состояния головного мозга и в ря- де случаев могут указывать на наличие органического поражения головного мозга, а также, возможно, сни- жения порога его судорожной готовности. В свою очередь, количество вспышек принято выражать ин- дексом пароксизмальности, который равен количе- ству вспышек, деленному на период времени в мину- тах, за который они были зарегистрированы, т. е. если одна вспышка зарегистрирована за 2 мин, то индекс

пароксизмальности составляет 0,5. Индекс пароксиз- мальности в результате лечения Кавинтоном® снизил- ся в 8,5 раза с 1,45 до 0,17 (p < 0,05), а после лечения Винпоцетином® — лишь с 0,52 до 0,44, что указывает на преимущества Кавинтона® при лечении не только органического сосудистого поражения ЦНС, но и при одновременном наличии у таких пациентов парок- сизмальной активности на ЭЭГ.

Анализ данных МРТ. При наличии клинических проявлений ИМ (в КБА или ВБА) методом МРТ ней− ровизуализации не всегда выявлялся инфаркт мозга в зоне васкуляризации бассейна той или иной арте- рии в его классической МРТ-картине, а именно: нали- чии либо лакунарного инфаркта (когда размеры очага выявляются в пределах 10−12 мм), либо обширного инфаркта (т. е. зоны ишемии свыше 15−20 мм). В таких случаях (по данным настоящего исследования — 18 %) выявлялись множественные очаги кистозно-глиоз- ных изменений (т. е. размеры очагов не превышали 8−9 мм) в соответствующем бассейне васкуляриза- ции той или иной артерии, и, следовательно, по име- ющейся на сегодняшний день МРТ-классификации могли расцениваться как МРТ-картина, характерная для дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ). Особо следует отметить, что на МРТ такие изменения лучше визуализировались в TIRM, диффузно- и протонно- взвешенных изображениях (DWI, pdWI). Было также замечено, что у 78 % прошедших МРТ-исследование пациентов при наличии инфаркта мозга параллельно выявлялись и очаги постишемических кистозно- глиозных изменений, характерных для ДЭ.

В свою очередь, выявленное при МР-ангиографии (МРА) снижение кровотока в артериях, соответствую- щих зоне инфаркта, как правило, подтверждало его наличие в зоне васкуляризации этой артерии. В то же время при сопоставлении данных локализации визу- ализируемых очагов и бассейна васкуляризации со- ответствующей артерии, полученных при МРА, всегда следует учитывать тот факт, что основной трудностью в подтверждении той или иной степени окклюзии

 

 

 

Таблица 3

 

Сравнительная характеристика динамики психоневрологического статуса и социальной адаптивности пациентов с НМК (группа Кавинтон®)

 

 

 

Тесты
До После  

 

р
среднее значение медиана (25−75-й квартили) среднее значение медиана (25−75-й квартили)
СНИШ 55,1 56 (53,8−58,0) 58,8 60 (58,2−60,0) 0,001
Оргогозо 85,0 90 (76,3−95,0) 93,3 95 (90−95) 0,002
Бартел 92,8 95 (90,0−98,8) 99,4 100(100−100) 0,001
Рэнкин 2,39 2,5 (2−3) 1,33 1 (1,00−1,75) 0,001
MMSE 25,0 26,5 (22,5−27,0) 27,8 28,5 (27,0−29,8) 0,0004
Объективная оценка состояния 2,2 - 3,33 3 (3−4) -
Субъективная оценка состояния 2,0 - 3,28 3 (3−4) -

 

Примечание. Обработка: R-project. Т. Wilcoxon (Mann-Whitney), в том числе парный для повторных измерений.

 

 

Таблица 4

 

Эффект препаратов и достоверность различий между группами Винпоцетин® и Кавинтон® в средней динамике показателей

 

 

Тесты
Эффект Винпоцетина® Эффект Кавинтона® р (достоверность различий между группами)*
СНИШ + + 0,18
Оргогозо + + 0,76
Бартел + + 0,92
Рэнкин + + 0,02
MMSE + + 0,34
Объективная оценка + + 0,003
Субъективная оценка + + 0,02

 

Примечание. Обработка: R-project. Т. Wilcoxon (Mann-Whitney), в том числе парный для повторных измерений. Проверка на нор- мальность распределения — тест Lilliefors.

*Серым цветом выделены достоверные различия (р < 0,05) между группами в пользу Кавинтона®.

 

 

 

артерии при проведении  бесконтрастной МРА  яв− ляется наличие эффекта турбулентности в местах стенозов. Поэтому наиболее достоверной была бы информация, полученная при использовании внутри- сосудистого контрастирования при проведении МРА. Для  сравнения  динамики  лечения  пациентов нами также оценивались размер не только самой зоны инфаркта мозга, но и размеры зоны постишеми- ческого отека, а также количество и размеры сопут- ствующих инфаркту мелких очагов постишемических кистозно-глиозных изменений (данные не приводят- ся). В первую очередь это касалось так называемых

«свежих», т. е. недавно появившихся очагов, визуа- лизирующихся только в TIRM, DWI и pdWI или «отно- сительно свежих», визуализирующихся в Т2WI или в режиме подавления сигнала от воды. Очаги, визуа- лизируемые в Т1 WI, а некоторые из них и в Т2WI, как правило, оставались без какой-либо динамики.

Эффект от лечения отмечался как при использо- вании Винпоцетина®, так и Кавинтона®. В то же время сравнительный анализ показал более значимый эф- фект Кавинтона® при лечении ИМ в раннем восста- новительном периоде (табл. 5, 6), что находило свое отражение как в уменьшении площади самого инфар- кта и зоны постишемического отека (более значимые

и достоверные изменения), так и в количестве и каче- стве изменений в так называемых «свежих» постише- мических очагах (рис. 1−4).

Таким образом, назначение Кавинтона® в раннем восстановительном периоде ИМ способствует улуч- шению психического статуса, степени социальной адаптации и функциональной независимости пациен- тов. Эффективность лечения подтверждается данными клинических оценочных шкал, результатами ЭЭГ и МРТ.

Сравнительный анализ результатов лечения по- казал достоверное улучшение психического статуса пациентов и показателей шкалы Рэнкин при примене- нии обоих препаратов. При этом в группе пациентов, получающих Кавинтон®, показатели шкалы Рэнкин, от- ражающей степень социальной адаптации и функцио- нальную независимость пациентов, были достоверно выше (р = 0,02), отмечалось выраженное снижение индекса пароксизмальной активности по данным ЭЭГ и более значимое и достоверное уменьшение общей площади инфаркта мозга и зоны постишемического отека по данным МРТ.

По результатам объективной и субъективной оценки Кавинтон® обладал достоверно более выра- женной терапевтической эффективностью как по мне- нию врачей, так и пациентов (р = 0,003 и р = 0,02).

 

 

Таблица 5

 

Данные МРТ пациентов с ИМ до и после лечения Кавинтоном®

 

Критерии оценки До лечения Медиана После лечения Медиана р
Общая площадь зоны постишемических изменений КБА, мм² 563,33 ± 99,62 550,00 468,67 ± 74,44 460,00 0,001
Общая площадь зоны постишемических изменений ВБА, мм² 396,67 ± 60,28 390,00 310,00 ± 60,83 280,00 0,001
Площадь паравентрикулярного лейкоареоза, мм² 120,22 ± 38,58 128,50 101,44 ± 36,54 105,00 0,0001

 

 

Таблица 6

 

Данные МРТ пациентов с ИМ до и после лечения Винпоцетином®

 

Критерии оценки До лечения Медиана После лечения Медиана р
Общая площадь зоны постишемических изменений КБА, мм² 576,43 ± 90,27 560,00 548,00 ± 91,87 560,00 -
Общая площадь зоны постишемических изменений ВБА, мм² 392,50 ± 38,62 400,00 456,25 ± 109,67 435,00 -
Площадь паравентрику- лярного лейкоареоза, мм² 117,17 ± 41,28 118,00 108,89 ± 37,45 113,00 0,758

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1. Пациент К. ИМ (ранний восстановительный период, до лечения Кавинтоном®): в белом веществе полуовального тела слева определяется зона диффузных постишемических   изменений

с выраженным перивентрикулярным лейкоареозом (изображение представлено в режиме

подавления сигнала от воды)

Рис. 3. Пациент Р. ИМ (ранний восстановительный период, до лечения Винпоцетином®): в белом веществе полуовального тела справа перивентрикулярно определяется зона постишемических изменений

с выраженным перивентрикулярным лейкоареозом (изображение представлено в режиме

подавления сигнала от воды)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 2. Пациент К. ИМ (ранний восстановительный период, после лечения Кавинтоном®): в белом веществе полуовального тела слева определяется зона постишемических изменений с уменьшением размера очага, репаративными изменениями в его центре и менее выраженным перивентрикулярным лейкоареозом (изображение представлено в режиме

подавления сигнала от воды)

Рис. 4. Пациент Р. ИМ (ранний восстановительный период, после лечения Винпоцетином®): в белом веществе полуовального тела справа перивентрикулярно определяется зона постишемических изменений

с уменьшением интенсивности сигнала от очага и несколько меньшим перивентрикулярным лейкоареозом (изображение представлено в режиме

подавления сигнала от воды)

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Применение вазоактивных препаратов в комплексном лечении больных с хроническими расстройствами мозго- вого кровообращения: метод. рекомендации / А.Н. Бойко [и др.]. М.,
  2. Варакин Ю.Я. Эпидемиологические аспекты профилак- тики нарушений мозгового кровообращения // Атмосфера. Нервные болезни. 2005; 2: 4−10.
  3. Вордлоу Д.Н. Нейровизуализация при инсульте: дости- жения и преимущества // Журн. неврологии и психиатрии. 2000; 8: 35−37.
  4. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Ме- дицина 248 с.
  5. Эпидемиология инсульта в России / Е.И. Гусев [и др.] // Consilium 2003: 5−7.
  6. Гусев Е.И. , Коновалов А.Н., Бурд Г.С. Неврология и нейрохи- рургия. М.,
  7. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Комиссарова И.А. Нейропротек- тивное действие глицина в остром периоде ишемического инсульта // Неврология и психиатрия. 1999; 2: 12−20.
  8. Здравоохранение в России. Статистический сборник Федеральной службы государственной статистики (Рос- стат). М.,
  9. Касаткин Д.С. Полимодальность эффектов препарата Кавинтон: экспериментальные и клинические доказатель- ства // Журн. неврологии и психиатрии. 2010; 9: 8−12.
  10. Козловский В.И. Кавинтон в клинической практике. М.: Мед. лит., 168 с.
  11. Лебедева Н.В. Значение препарата Кавинтон в лечении больных с острой и хронической сосудистой мозговой недо- статочностью // Кавинтон и возможности его примене- ния в медицинской практике. М.,
  12. Скворцова В.И. Лечение ишемического инсульта // Тру- ды Российского национального конгресса «Человек и лекар- ство». М., С. 220−231.
  13. Скворцова В.И. Участие апоптоза в формировании ин- фаркта мозга // Журн. неврологии и психиатрии им. Корса- кова. Приложение «Инсульт». 2001; 2: 12−19.
  14. Хроническая ишемия мозга / В.И. Скворцова [и др.] // Болезни сердца и сосудов. 2006; 3: 4−8.
  15. Кавинтон в лечении больных с ишемическими наруше- ниями мозгового кровообращения / З.А. Суслина [и др.] // РМЖ. 2003; 10 (25): 1170—1174.
  16. Магнитно-резонансная томография: рук. для врачей / Г.Е. Труфанов [и др.]. СПб., С. 150−176.
  17. Титовец Э.П. Аквапорины // Здравоохранение, 2002; 1:

30−33.

  1. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер [и др.]. М., 347 с.
  2. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга // Журн. невропатии и психи- атрии. 1985; 9: 1281—1288.
  3. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы. М., С. 231−258.

 

  1. Bogousslavsky On behalf of the European Stroke Initiative. Stroke prevention by the practitioner // Cerebrovasc. Dis. 1999; 9 (Suppl. 4): 1−68.
  2. Bonoczk P. Vinpocetine increases blood flow and oxygenation in stroke patients: a near infarred spectroscopy and transcranial Doppler study // Eur. Ultrasound. 2002; 15: 85−91.
  3. Evolution of microglial activation in ischaemic core and peri- infarct regions after stroke: A PET study with the TSPO molecular imaging biomarker [11C]vinpocetine / В. Gulyas [et al.] // Neurol. Sci. 2012; 320: 110−117.
  4. Chen , Cohen L.G., Harlett M. Nervous system reorganisation following injury// Neuroscience. 2002; 111: 761−773.
  5. Chan P.H. Oxygen radicals in focal cerebral ischemia // Br Pathol. 1994; 4: 59−65.
  6. Coyle J.T., Puttfarcken P. Oxidative stress, glutamate, and neurodegenerative disorders // Science. 1993; 262: 689−695.
  7. Carvenka F., Jahodar Plant metabolites as nootropics and cognitive // Ceska Slov. Farm. 2006; 55: 5: 219−229.
  8. Neuroprotective effects of vinpocetine in vivo and in vitro. Apovincaminic acid derivatives as  potential  therapeutic  tools in ischemic stroke [in Hungarian] / Dezsi [et al.] // Acta Pharm. Hung. 2002; 72: 84−91.
  9. Durukan , Tatlisumak T. Acute ischemic stroke: Overview of major experimental rodent models, pathophysiology, and therapy of focal cerebral ischemia // Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 2007; 87: 179−197.
  10. Primary prevention of ischemic stroke: a statement for health- care professionals from the Stroke Council of the American Heart Association / B. Goldstein [et al.] // Stroke. 2001; 32: 280−299.
  11. Ginsberg D. Current status of neuroprotection for cerebral ischemia: synoptic overview // Stroke. 2009; 40: 111−114.
  12. Fields , Stevens-Graham B. New insights into neuron-glia communication // Science. 2002; 298: 556−562.
  13. Harlett M. Plasticity of the human motor cortex and recovery from stroke // Brain Res. Rev. 2001; 36: 169−174
  14. Kiss В., Karpati E. Mechanism of action of vinpocetine // Acta Hung. 1996; 66: 5: 213−224.
  15. Kubota , Ohmori S., Nagashima С. Experimental and clinical studies of  cerebral  blood  flow  in  cerebrovascular  disorders  //
  16. F. Nagao et al. (eds.). Cytoprotection and Cytobiology. Excerpta Medica, Amsterdam etc. 1987; 4: 164−172.
  17. Medina E. Therapeutic utility of phosphodiesterase type I inhibitors in neurological conditions // Frontiers in neuroscience. 2011; 5: 1−5.
  18. Ley Beth Vinpocetine: revitalize your brain with periwinkle extract. BL Publicatio, Detroit Lakes, MN 2000. Р. 17.
  19. Petter Rink. Magnetic resonance in medicine. Berlin-Vienna, 2001. 247 p.
  20. Stroemer P., Kent T.A., Hulsebosch C.E. Neocortical Neural Sprouting, Synaptogenesis, and Behavioral Recovery аfter Neocortical Infarction in Rats // Stroke. 1995; 26: 2135—2144.
  21. Xerri Postlesional plasticity of somatosensory cortex maps: a review // CRAcadSci. 1998; 321: 135−151.

 

Поступила 15.08.2014

 

 

 

 

 

 

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ ЕВРОПЕЙСКОГО ОБЩЕСТВА

ПО АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ЕВРОПЕЙСКОГО ОБЩЕСТВА КАРДИОЛОГОВ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (2013)

 

Т.А. Нечесова, И.В. Лазарева, И.Ю. Коробко

 

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

 

 

 

 

 

Изложены основные положения рекомендаций Европейского общества по артериальной гипертензии и  Европейского  общества  кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертензии, опубликованных в 2013 г.

KEYWORDS                                                                                                 

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

артериальная  гипертензия, артериальное давление, органы-мишени, антигипертензивная терапия

 

 

arterial hypertension, arterial pressure, target organs,

antihypertensive therapy

The article describes principal issues of European Society guidelines on arterial hypertension and Eurasian Cardiology Society on the diagnosis and treatment of arterial hypertension published in 2013.

 

 

 

 

 

 

Рекомендации ЕОАГ/ЕОК (2013) вышли спустя 6 лет после предыдущих (2007) и включают анализ новых результатов по диагностике и лечению артери- альной гипертензии (АГ), полученных за эти годы.

Рекомендации, заявленные в новом документе, в значительной степени отражают современное по- ложение дел в отношении АГ с точки зрения крупней− ших ученых Европы. Последние были назначены ЕОАГ и ЕОК на основании их признанной компетентности в области гипертензиологии и отсутствия крупных конфликтов интересов.

Новые доказательства, полученные в крупных рандомизированных  клинических   исследованиях и их метаанализах, позволили экспертам внести примерно 18 новых диагностических и лечебных позиций, которые отличаются от предыдущих.

Классификация АГ по уровню артериального давления (АД) сохраняется прежней (табл. 1).

Внесены изменения в стратификацию сердечно- сосудистого риска (ССР). По сравнению с предыдущи- ми рекомендациями в таблице стратификации риска (табл. 2) отделены  графы  ≥  3  факторов  риска  (ФР) от графы поражения органов-мишеней (ПОМ), са- харный диабет (СД) и хроническая  болезнь  почек 3-й степени (ХБП). ХБП 4-й степени внесена в графу ассоциированных клинических состояний (ИБС, СД).

Сделана попытка увязать стратификацию ССР на базе АД с общепринятой оценкой общего риска. Так, у лиц с бессимптомной АГ и не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ХБП и СД оценку общего риска следует проводить как минимум по модели SCORE (класс доказательства IB).

Особенно тщательно следует проводить оценку состояния органов-мишеней, так как их поражение повышает сердечно-сосудистый риск  независимо от SCORE (класс доказательства IIB).

Таблица 1

 

Определения и классификация уровней артериального офисного давления (мм рт. ст.)

 

 

Категория АД
Систоли- ческое  

и/или
Диастоли- ческое
Оптимальное < 120 и < 80
Нормальное 120−129 и/или 80−84
Высокое нормальное  

130−139
 

и/или
 

85−89
Степень 1 (мягкая)  

140−159
 

и/или
 

90−99
Степень 2 (умеренная)  

160−179
 

и/или
 

100−109
Степень 3 (тяжелая)  

≥ 180
 

и/или
 

≥ 110
Изолированная систолическая АГ  

≥ 140
 

и
 

< 90

 

Примечание. Категория артериального давления определяется самым высоким уровнем АД, систолическим или диастолическим. Изолированной систолической АГ должна быть присвоена степень 1, 2 или 3 в зависимости от показателя систолического АД в указанных диапазонах.

 

Стратегия назначаемого лечения должна фор- мироваться в зависимости от первого — начального — уровня общего ССР (класс доказательства IB).

Диагностические подходы. Первичная диаг− ностика пациента с повышенными цифрами АД должна: 1)  подтвердить  наличие  АГ;  2)  выявить и определить причины вторичной АГ; 3) оценить ССР, ПОМ и сопутствующие клинические состояния. В новых рекомендациях подтверждается, что офисное   (клиническое)   измерение   АД   остается

«золотым  стандартом»  для  диагностики  степени АГ,  однако  подчеркивается  прогностическая  роль

 

 

Таблица 2

 

Стратификация  сердечно-сосудистого  риска

 

 

 

Другие факторы риска, бессимптомное повреждение органов или заболевание
АД, мм рт. ст.
 

Высокое нормальное АД САД 130−139

или ДАД 85−89
Степень 1 (мягкая гипертензия) САД 140−159

или ДАД 90−99
Степень 2 (умеренная гипертензия) САД 160−179

или ДАД 100−109
Степень 3 (тяжелая гипертензия) САД ≥ 180

или ДАД ≥110
 

Нет других ФР
 

-
 

Низкий риск
 

Средний риск
 

Высокий риск
 

1−2 фактора риска
 

Низкий риск
 

Средний риск
Риск от среднего до высокого  

Высокий риск
 

3 фактора риска и более
 

Риск от низкого до среднего
 

Риск от среднего до высокого
 

Высокий риск
 

Высокий риск
 

ПОM, ХБП 3-й степени или диабет
 

Риск от среднего до высокого
 

Высокий риск
 

Высокий риск
 

Риск от высокого до очень высокого
Клинически значимая ИБС, ХБП ≥ 4-й степени и выше и/или диабет с ПОМ/ФР  

Очень высокий риск
 

Очень высокий риск
 

Очень высокий риск
 

Очень высокий риск

 

 

 

суточного мониторирования АД (СМАД) и домашнего измерения АД.

Метаанализы, опубликованные в последние годы, показали, что СМАД является более чувстви- тельным предиктором риска инсульта, коронарных событий, чем офисное АД.

Домашнее измерение АД так же коррелируется с ПОМ, как и СМАД, поэтому всех пациентов необхо- димо обучать домашнему самоконтролю АД.

Основные рутинные и дополнительные обсле- дования остаются прежними.

Рутинные: 1) определение гемоглобина и гемато- крита, глюкозы, липидограммы, калия, натрия, моче- вой кислоты, креатинина (с расчетом СКФ); 2) анализ мочи на микроальбуминурию и определение осадка;

3) ЭКГ в 12 отведениях.

Дополнительные методы: СМАД, ЭхоКГ, УЗИ сон- ных артерии, скорость распространения пульсовой волны, лодыжечно-плечевой индекс, мониторирова- ние по Холтеру в случае аритмий, исследование глаз- ного дна. Однако подчеркивается, что фундоскопия не показана пациентам с АГ I-II ст., не страдающим СД, за исключением молодых лиц.

Основные изменения в стратегии лечения. Меры по изменению образа жизни являются ключе- вым пунктом в профилактике осложнений и прогрес- сирования АГ.

Изменения образа жизни включают:

ограничение суточного потребления соли до 5−6 г; ограничение потребления алкоголя до 20−30 г чистого этанола в сутки у мужчин и 10−20 г у женщин; увеличение потребления овощей, фруктов и мо-

лочных продуктов низкой жирности;

при отсутствии противопоказаний — снижение веса до ИМТ 25 кг/м2 и объема талии до < 102 см у мужчин и < 88 см у женщин;

отказ от курения;

регулярные физические нагрузки: не менее 30 мин умеренных динамических упражнений 5−7 дней в не- делю.

Все перечисленные рекомендации имеют класс доказательства IA.

Клинические исследования показали, что эффек- ты целенаправленной модификации образа жизни по снижению АД могут равняться эффектам гипо- тензивной монотерапии, однако назначение лекар- ственных средств никогда не должно запаздывать, потому что меры по немедикаментозному лечению АГ остаются по-прежнему крайне низкими.

Лекарственная  терапия.  Полученные  новые данные позволили несколько пересмотреть подходы к началу медикаментозной терапии у пациентов с АГ: срочное  назначение  медикаментозного  лече-   ния показано пациентам с АГ II-III степени при любом уровне ССР с одновременным изменением образа

жизни (класс доказательства IА);

 

 

 

пациентам с АГ I ст. медикаментозное лечение показано при высоком ССР из-за ПОМ, СД, ХБП (класс доказательства IА);

 

 

Лекарства, применяемые

Таблица 3

 

у   пожилых   пациентов   рекомендуется   начи-

нать медикаментозное лечение при систолическом АД > 160 мм рт. ст. (класс доказательства IА);

при хорошей переносимости у пожилых пациен- тов до 80 лет можно назначить терапию при уровне САД 140−150 мм рт. ст. (класс доказательства IIB);

можно рассмотреть возможность назначения ме- дикаментов пациентам с АГ I ст. с низким и средним риском, если на фоне изменения образа жизни АД не снижается.

Рекомендации 2013 г. подтверждают положения, изложенные в версиях 2003 и 2007 гг., что диуретики (включая тиазиды, хлорталидон и индапамид), бе- та-блокаторы (ББ), антагонисты кальция, ингибито- ры  ангиотензинпревращающего  фермента  (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) мож- но назначать как в виде стартовой терапии, так и для поддержания лечения. Эксперты считают нецелесо- образным  ранжировать  гипотензивные  препараты в зависимости от последовательности их назначения, так как все группы лекарственных средств снижают АД. Необходимо учитывать конкретные клинические состояния и/или поражения органов-мишеней, при которых определенные классы препаратов оказыва-

ются более эффективными (табл. 3)

Также врачи должны обращать внимание на не- желательные явления и побочные действия лекарств, поскольку они резко снижают приверженность к ле- чению (табл. 4).

Начинать лечение можно как с  монотерапии, так и с комбинации гипотензивных лекарств, отдавая предпочтение фиксированным формам (рисунок).

При начале лечения с монотерапии или комбина- ции двух препаратов дозы могут ступенчато увеличи- ваться до достижения целевого уровня АД.

Рациональными комбинациями считаются: 1) ти- азидные диуретики с иАПФ, или с антагонистами ре- цепторов ангиотензина II, или с антагонистами каль- ция; 2) антагонисты кальция с иАПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Возможно использовать (с некоторыми ограни- чениями) комбинации тиазидных диуретиков и бета- блокаторов.

Возможны, но менее изучены комбинации анта- гонистов кальция (дигидропиридинового ряда) с бета- блокаторами и бета-блокаторы с иАПФ или антагони- стами рецепторов ангиотензина II.

Агонисты имидазолиновых рецепторов и блока- торы альфа-рецепторов также являются эффективны- ми средствами и могут использоваться в комбинации с другими препаратами при отсутствии противопока- заний.

Единственная комбинация, которую нельзя ис- пользовать, — это комбинация двух блокаторов ренин- ангиотензиновой  системы.

при определенных заболеваниях

 

Заболевание Лекарство
Бессимптомное повреждение органа
ГЛЖ иАПФ, антагонист кальция, БРА
Бессимптомный атеросклероз Антагонист кальция, иАПФ
Микроальбуминурия иАПФ, БРА
Почечная  дисфункция иАПФ, БРА
Клинические СС состояния
Предшествующий инсульт Любой агент, эффективно снижающий  АД
Предшествующий инфаркт миокарда ББ, иАПФ, БРА
Стенокардия ББ, антагонист кальция
Сердечная недостаточность Диуретик, ББ, иАПФ, БРА, антагонисты рецепторов минералокортикоидов
Аневризма аорты ББ
Фибрилляция предсердий, профилактика Рассмотреть БРА, иАПФ, ББ или антагонисты рецепторов минералокортикоидов
Фибрилляция предсердий, контроль желудочкового ритма ББ, недигидропиридиновый антагонист кальция
Протеинурия иАПФ, БРА
Атеросклероз артерий нижних конечностей иАПФ, антагонист кальция
Прочее
ИСГ (пожилых) Диуретик, антагонист кальция
Метаболический синдром иАПФ, БРА, антагонист кальция
Сахарный диабет иАПФ, БРА
 

Беременность
Метилдофа, ББ, антагонист  кальция
Темнокожие Диуретик, антагонист кальция

 

Примечание. ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка, ИСГ — изолированная систолическая гипертензия.

 

 

В новых рекомендациях подробно разбирается стратегия лечения при различных заболеваниях и со- стояниях: у пожилых пациентов, женщин, молодежи, при сахарном диабете, ишемической болезни серд- ца, цереброваскулярной патологии, метаболическом синдроме, фибрилляции предсердий.

Достижение целевого уровня АД по-прежнему остается главной задачей лечения пациентов с АГ, од- нако значения целевых уровней АД унифицированы у пациентов как высокой, так и низкой групп ССР.

 

 

Таблица 4

 

Абсолютные и возможные противопоказания для использования антигипертензивных препаратов

 

Препараты Абсолютные Возможные
Диуретики (тиазиды) Подагра Метаболический синдром Нарушение толерантности к глюкозе Беременность

Гипокалиемия
Бета-блокаторы Бронхиальная астма AV-блокада 2−3-й степени Метаболический синдром Нарушение толерантности к глюкозе

Спортсмены и физически активные пациенты Хроническая обструктивная болезнь легких (кроме сосудорасширяющих

бета-блокаторов)
Антагонисты кальция (дигидропиридины) - Тахиаритмии Сердечная  недостаточность
Антагонисты  кальция (верапамил, дилтиазем) AV-блокада 2−3-й степени, трифасцикулярная  блокада Тяжелая дисфункция ЛЖ Сердечная  недостаточность -
Ингибиторы АПФ Беременность Ангионевротический отек Гиперкалиемия

Двусторонний стеноз почечных артерий
Женщины детородного возраста
Блокаторы рецепторов ангиотензина Беременность Гиперкалиемия

Двусторонний стеноз почечных артерий
Женщины детородного возраста
Антагонисты рецепторов минералокортикоидов Острая или тяжелая почечная недостаточность (рСКФ < 30 мл/мин) Гиперкалиемия -

Примечание. AV — предсердно-желудочковая блокада, АПФ — ангиотензинпревращающий фермент, ЛЖ — левый желудочек, рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации.

 

 

 

 

Небольшое повышение АД Низкий/средний СС риск

Сделайте выбор между

Значительное повышение АД Высокий/очень высокий СС риск

 

 

 

 

Один агент                                                                                 Комбинация двух препаратов

 

 

 

 

 

Переход на другой препарат

 

 

 

Монотерапия в полной дозе

Прежний препарат в полной дозе

 

 

 

Комбинация двух препаратов в полной дозе

Прежняя комбинация в полной дозе

 

 

 

Переход на другую комбинацию двух препаратов

Добавить третий препарат

 

 

 

Комбинация трех препаратов в полной дозе

 

 

Рисунок. Монотерапия против стратегий комбинации препаратов для достижения целевого АД

 

 

 

В новых рекомендациях практически для всех групп пациентов рекомендован единый целевой уровень для САД — ниже 140 мм рт. ст. Это отличает- ся от положений Европейских рекомендаций 2007 г., в которых для категории пациентов высокого и очень

высокого риска (лица с ишемической болезнью серд- ца, сахарным диабетом) рекомендовано снижать САД менее 130 мм рт. ст. Такой упрощенный подход к целевому САД объясняется отсутствием аргумен- тированных доказательств в пользу декларирования

 

 

 

различных целевых уровней. Ни в одном из прове- денных до 2013 г. клинических исследований не от- мечено улучшения прогноза (снижение смертности и/или сердечно-сосудистых осложнений) у пациен- тов с СД или ИБС при достижении целевого уровня АД < 130/80 мм рт. ст. против снижения 140/90 мм рт. ст.

Целевое систолическое АД ниже 140 мм рт. ст. рекомендовано пациентам с низким и средним ССР, сахарным диабетом, ИБС, ХБП, после перенесенного инсульта или ТИА.

Диастолическое АД ниже 90 мм рт. ст. рекомен- довано всем пациентам, кроме больных сахарным диабетом, у которых необходимо стремиться снизить диастолическое АД ниже 80−85 мм рт. ст.

Пересмотрены целевые уровни АД у пожилых лиц. У пожилых пациентов моложе 80 лет снижать САД рекомендуется до 150−140 мм рт. ст.

У лиц старше 80 лет снижение САД до уровня 150−140 мм рт. ст. рекомендуется, если пациенты в хорошем физическом и психологическом состоянии. У ослабленных пациентов старше 80 лет снижение САД должно проводиться под контролем индивиду- альной переносимости.

Особое внимание обращено на резистентную АГ и новые подходы к ее лечению.

Гипертензия считается резистентной к терапии, когда изменение образа жизни, назначение диуре- тика и двух других антигипертензивных препаратов различных классов в адекватных дозах не может сни- зить АД ниже 140/90 мм рт. ст.

Истинная резистентная гипертензия встречается приблизительно у 10 % пациентов с АГ и ассоцииру- ется с высоким риском сердечно-сосудистых и почеч- ных осложнений. Правильный диагностический под- ход к резистентной гипертензии требует глубокого изучения анамнеза, тщательного обследования паци- ента для исключения вторичного характера гипер- тензии и поражения органов-мишеней, проведения СМАД для исключения ложной резистентности АГ, а также уточнения приверженности пациентов к на- значенной терапии.

При резистентной АГ следует заменить тиазид- ные диуретики на петлевые, если функция почек нарушена. Возможно  назначение  спиронолактона в дозах 25−50 мг/день или альфа-блокатора доксазо- зина. В случаях неэффективности медикаментозного лечения могут быть использованы инвазивные про- цедуры: почечная денервация или стимуляция баро- рецепторов.

Рекомендуется использовать инвазивные проце- дуры только для пациентов с истинно резистентной АГ с клиническими значениями САД > 160 мм рт. ст.

или ДАД > 110 мм рт. ст., которые подтверждены СМАД. Эти процедуры и динамическое наблюдение за пациентами должны проводиться в специализиро- ванных кардиологических центрах.

Отдельный раздел рекомендаций посвящен лечению ассоциированных факторов риска у па- циентов с АГ.

У пациентов с высоким и средним ССР рекомен- дуется использовать лечение статинами до целевого уровня ЛПНП < 3,0 ммоль/л (класс доказательства IA).

При сопутствующей ИБС целевой уровень ЛПНП должен быть ниже 1,8 ммоль/л (класс доказательства IA).

У пациентов с АГ и сахарным диабетом целевой уровень гликированного гемоглобина должен быть меньше 7 % (класс доказательства IA).

У слабых и пожилых пациентов с высоким риском СС и сопутствующими заболеваниями рекомендуется целевой уровень гликированного гемоглобина мень- ше 7,5−8,0 % (класс доказательства IIa).

Особое внимание уделяется назначению аспирина: аспирин в низких дозах рекомендуется пациен-

там с АГ и предшествующими СС событиями (класс доказательства IA);

аспирин не рекомендуется для профилактики СС событий у пациентов с АГ с низким и средним риском, у которых абсолютная польза и риск кровотечения равны (класс доказательства IIIA);

следует рассмотреть назначение аспирина паци- ентам со сниженной функцией почек или высоким СС риском только после достижения хорошего контроля АД (класс доказательства IIа).

Динамическое наблюдение  за  пациентами с артериальной гипертензией. Наблюдение за па- циентами с АГ должно проводиться особенно тща- тельно первые 2−4 недели, чтобы оценить влияние препаратов на уровень АД и выявить возможные побочные эффекты.

После достижения целевого уровня АД проме- жутки между визитами можно увеличить до несколь- ких месяцев. Обязательно следует рекомендовать пациентам вести самоконтроль АД в домашних усло- виях. Даже при благоприятном течении АГ рекомен- довано каждые 2 года проводить оценку факторов риска и бессимптомного поражения органов-мишеней.

В тех случаях, когда пациенты придерживаются здорового образа жизни и гипотензивная терапия сопровождается эффективным контролем АД в те- чение длительного периода, возможно снижение количества и дозировки препаратов. Уменьшение препаратов должно проводиться постепенно и под тщательным контролем АД. Полная отмена антиги- пертензивного лечения недопустима.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

ESC Guidelines Committee for Practice Guidelines to improve the quality of clinical practice and patient care in Europe / А. Dignass [et al.] // J. Hypertension. 2013; 31: 1281—1357.

 

 

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ КРОНА: РЕКОМЕНДАЦИИ ЕВРОПЕЙСКОЙ ОРГАНИЗАЦИИ

ПО ИЗУЧЕНИЮ БОЛЕЗНИ КРОНА И ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

 

Ю.В. Горгун1, А.С. Портянко2, О.М. Жарская1

 

1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

2Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

 

 

 

Изложены положения Второго Европейского основанного на доказатель- ствах консенсуса по диагностике и ведению болезни Крона Европейской организа- ции по изучению болезни Крона и язвенного колита.

 

KEYWORDS                                                                                                                             

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

болезнь Крона, лечение,

основные положения

 

 

Crohn’s disease, treatment, basic situation

The provisions of the Second European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease of the European Organization for the Study of Crohn’s disease and ulcerative colitis are described.

 

 

 

 

Болезнь Крона (БК) — это рецидивирующее си- стемное воспалительное заболевание, которое может поражать любую часть гастроинтестинального тракта, сопровождаться экстраинтестинальными проявлени- ями и ассоциированными иммунными нарушениями. БК обусловлена взаимодействием между фактора- ми внешней среды, иммунологическими и бактери- альными факторами у генетически восприимчивых индивидуумов [1]. Распространенность БК достаточ- но широко варьирует в различных географических регионах и, по данным исследований, проведенных в Западной Европе, Cкандинавских странах и Се- верной Америке, составляет 0,007−0,27 % [2]. Забо- леваемость БК характеризуется хорошо известным градиентом север-юг (в северных странах выше, чем в южных), а также, по последним данным, градиентом запад-восток. Ежегодно в Западной Европе регистри- руется в среднем 6,5 новых случаев БК на 100 тыс. на- селения, а в странах Восточной Европы — 3,1 [3]. В Бе- ларуси, по данным официальной статистики, к концу 2013 г. зарегистрировано 348 пациентов с БК старше 18 лет, что соответствует распространенности заболе- вания 0,0045 %, первичная заболеваемость у взрос- лых составляет 0,8 на 100 тыс. населения. Наряду с низкими цифрами заболеваемости, ситуация по БК в Беларуси отличается ростом потребности в хирур- гических вмешательствах — за последние 5 лет коли- чество операций по поводу осложненной БК выросло более чем в 4 раза, в то время как в странах Европы наблюдается уменьшение количества хирургических вмешательств у лиц с БК [4]. Все эти данные могут свидетельствовать о недостаточной информирован- ности врачей по вопросам проявлений и диагно- стики БК, низкой настороженности в ее отношении, а также о недостаточном качестве консервативной терапии пациентов, которым диагноз уже поставлен. Цель настоящей статьи — осветить принципы медика- ментозной терапии БК, отраженные в консенсусном

документе  Европейской  организации  по  изучению болезни Крона и язвенного колита [5].

Общая характеристика консенсусного доку- мента. Европейский согласительный документ по бо- лезни Крона носит название «Второй Европейский основанный на доказательствах консенсус по диа- гностике и ведению болезни Крона». Он является ре- зультатом работы ведущих специалистов в области воспалительных заболеваний кишечника из 32 стран Европы. Документ состоит из трех частей: «Определе- ния и диагноз» (описываются цели и методы консен- суса, а также диагностика, патология и классификация БК), «Современное ведение» (лечение активной БК, поддерживающая терапия, хирургическое лечение) и «Особые ситуации» (ведение послеоперационных рецидивов, свищевой формы БК, БК у детей, при бе- ременности, психосоматика, внекишечные проявле- ния, альтернативные варианты терапии). Для каждого положения консенсуса представлена характеристика уровня доказательности (EL — Evidence Level) и степе- ни рекомендаций (RG — Recommendation Grade) в со- ответствии с системой Оксфордского центра меди- цины, основанной на доказательствах. В настоящей статье представлены основные положения второй части консенсуса, имеющие отношения к тактике ме- дикаментозной терапии БК.

Медикаментозная терапия активной болез- ни Крона. Лечение активной БК определяется сле- дующими характеристиками заболевания: степень активности, локализация поражения, фенотип (форма) заболевания.

Лечение в зависимости от локализации и сте- пени активности. Степень активности болезни Крона определяется с помощью индекса активности болезни Крона (CDAI), который основан  преимущественно на оценке клинических проявлений. Однако клиниче- ские симптомы обострения БК, такие как боли в животе и диарея, неспецифичны и могут быть обусловлены

 

 

 

другими причинами: кишечная инфекция, абсцесс, синдром избыточного бактериального роста, мальаб- сорбция желчных кислот, дисмоторные расстройства кишечника, желчнокаменная болезнь. Поэтому перед началом лечения или усилением терапии рекомен- дуется получить объективное подтверждение актив− ности воспалительного процесса в кишечнике, что может быть сделано с помощью эндоскопического ис- следования, определения фекальных (калпротектин, лактоферрин), серологических (С-реактивный белок) и/или гематологических (СОЭ, лейкоцитоз) маркеров воспаления.

Легкая активность, локализованное илеоце- кальное поражение

Положение ECCO 5А. Предпочтительный вари- ант — будесонид 9 мг/сут [EL2a, RG B]. Эффективность месалазина ограничена [EL1a, RG B]. Антибиотики не рекомендуются [EL1b, RG A]. Для некоторых пациен- тов с легкими симптомами приемлемо отсутствие лечения [EL5, RG D].

Рекомендация по предпочтительному использо- ванию будесонида основана на исследованиях, по- казывающих, что при легкой активности БК он более эффективен, чем плацебо (относительный риск (ОР) 1,96, 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,19−3,23) и месалазин (ОР 1,63, 95 % ДИ 1,23−2,16), а также имеет меньше побочных эффектов по сравнению с предни- золоном (ОР 0,64, 95 % ДИ 0,54−0,76). Однако по эф- фективности индукции ремиссии будесонид уступает обычным стероидам (ОР 0,86, 95 % ДИ 0,76−0,98), осо- бенно при высокой активности заболевания (ОР 0,52, 95 % ДИ 0,28−0,95), что ограничивает его примене- ние у пациентов с умеренно или высокоактивной БК. Частота достижения ремиссии при использовании бу- десонида в течение 8−10 недель составляет 51−60 %.

По результатам метаанализа двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по лечению месалазином (покрытым оболочкой из этилцеллю- лозы) заболеваний илеоцекальной локализации его эффективность в целом не отличалась от плацебо. Однако у пациентов, получавших месалазин в дозе 4 г/сут, все же имело место небольшое (-18 баллов), но  значимое  снижение  индекса   активности   БК по сравнению с плацебо. В последние годы появились данные, позволяющие думать об эффективности вы- соких (до 6 г/сут) доз месалазина в лечении БК, однако они требуют дальнейшего подтверждения. В настоя- щее время применение месалазина в низких (менее 4 г/сут) дозах при БК не рекомендуется.

Умеренная активность, локализованное илео- цекальное поражение

Положение ECCO 5В. Предпочтительный ва- риант — будесонид 9 мг/сут [EL1a, RG A] или си- стемные кортикостероиды  (КС)  [EL1a,  RG  A]. При подозрении на инфекционные осложнения до- полнительно  могут  использоваться   антибио- тики [EL5, RG D]. Возможна комбинация азатио- прина/6-меркаптопурина  или  метотрексата  с  КС.

У пациентов с подтвержденной объективно актив- ностью и известной стероидорефрактерностью, стероидозависимостью или  непереносимостью  КС в качестве альтернативного варианта должна рас- сматриваться анти-TNF-терапия (использование ан- тител к фактору некроза опухолей) [EL1b, RG B].

Системные кортикостероиды (КС) в индукции ре- миссии БК более эффективны, чем плацебо (ОР 1,99, 95 % ДИ 1,51−2,64, p < 0,00001), а также превосхо- дят по эффективности будесонид. Частота побочных эффектов у преднизолона выше, чем у будесонида, однако не превышает таковую при использовании высоких доз месалазина. Длительность индукционного курса преднизолона (или метилпреднизолона) может зависеть от клинического ответа и составляет, как правило, 2−3 мес. При более быстром снижении дозы возможно развитие ранних рецидивов заболевания. Несмотря на то, что системные КС остаются основой индукционной терапии, следует стремиться снизить кумулятивную дозу КС, получаемых пациентами с БК.

Эффективным подходом, позволяющим снизить кумулятивную дозу КС, является раннее использо- вание биологической (анти-TNF-агенты) терапии, которое показано в первую очередь стероидозави- симым или стероидорефрактерным пациентам. Одна- ко результаты исследований по лечению пациентов, ранее не получавших КС или иммуномодуляторов, позволяют также думать о преимуществах раннего применения биологической терапии и у этой группы лиц с БК. Так, в открытом рандомизированном иссле- довании при сравнении подходов step down (ранняя комбинированная иммуносупрессия инфликсимабом в сочетании с азатиоприном) и step up (обычная схе- ма терапии — КС, затем азатиоприн и при неэффектив− ности — инфликсимаб) на 26-й неделе лечения дости- жение бесстероидной ремиссии без хирургического лечения имело место в 60 % случаев в группе step down и 35,9 % — в группе step up (разница в эффектив− ности 24,1 %, 95 % ДИ 7,3−40,8, p = 0,006), на 52-й неде-

ле соответствующие значения составили 61,5 и 42,2 % (разница 19,3 %, 95 % ДИ 2,4−36,3, p = 0,0278). Часто-

та серьезных побочных эффектов в обеих группах достоверно не различалась и составила 30,8 и 25,3 % соответственно.

Высокая активность, локализованное илео- цекальное поражение

Положение ECCO 5С. В качестве начальной те- рапии следует использовать системные КС [EL1a, RG A]. При развитии повторного обострения в случаях объективного подтверждения активности может использоваться анти-TNF-терапия с иммуномодуля- торами или без них [EL1a, RG B для инфликсимаба]. Для некоторых пациентов с нечастыми обострениями может быть приемлемым повторное назначение КС с иммуномодуляторами. Для некоторых пациентов разумной альтернативой может быть хирургиче- ское лечение и этот вариант должен также рассма- триваться и обсуждаться.

 

 

 

Терапией первой линии при высокой активности заболевания остаются системные КС. Несмотря на то, что порог для применения биологической терапии постоянно снижается и на ее назначение может ока- зывать влияние наличие маркеров плохого прогноза, при локализованном илеоцекальном поражении био- логические агенты пока рассматриваются как терапия резерва для пациентов, не ответивших на начальную терапию, или ситуаций, когда не может быть исполь- зовано хирургическое лечение. Локализованное илеоцекальное поражение более благоприятно для хирургического лечения, чем БК других локализаций, и среди экспертов существуют сторонники его пред- почтительного (перед биологической терапией) при- менения либо использования при неэффективности консервативной терапии в течение 2−6 недель. Одна- ко это не значит, что оперативное вмешательство пре- восходит биологическую терапию, и терапевтическая стратегия в каждом конкретном случае должна опре- деляться на основании совместного решения гастро- энтеролога, хирурга и пациента.

Назначение антибиотиков целесообразно в слу- чаях повышения температуры тела, локальной бо- лезненности живота либо при результатах визуали- зационных исследований, указывающих на наличие абсцесса.

Толстокишечная локализация

Положение ECCO 5D. При активной БК тол- стокишечной локализации может использоваться сульфасалазин при легкой активности [EL1b, RG A] или системные КС [EL1a, RG A]. В случаях повторных обострений при наличии объективных признаков умеренной или высокой активности показана анти- TNF-терапия с иммуномодуляторами или без них [EL1a, RG B для инфликсимаба]. В некоторых случаях при нечастых обострениях может применяться по- вторное назначение КС в сочетании с иммуномоду- ляторами. До начала лечения иммуномодуляторами или анти-TNF-агентами также необходимо рассмо- треть и обсудить возможность хирургического лече- ния [EL5, RG D].

Сульфасалазин при толстокишечной форме БК уже практически не используется. Имеются доказа- тельства его умеренной эффективности в дозе 4 г/сут у пациентов с активным воспалением в толстой кишке, но применение препарата ограничивает высокая ча- стота его побочных эффектов. Доказательства эффек- тивности месалазина при БК с поражением толстой кишки отсутствуют, однако, по мнению некоторых экспертов, ректальное введение месалазина может быть использовано в качестве дополнительной тера- пии при левостороннем колите.

Будесонид для лечения толстокишечной формы БК не применяется, поскольку его лекарственная форма обеспечивает воздействие только на прок- симальный отдел толстой кишки. Системные КС об- ладают доказанной эффективностью и остаются средствами терапии первой линии, для уменьшения

кумулятивной дозы КС их следует комбинировать с иммуномодуляторами. Такой традиционый подход целесообразен в случаях нечастых обострений и хо- рошего ответа на КС в анамнезе. В то же время при наличии эффективной терапии для достижения бес- стероидной ремиссии подвергать пациента беско- нечным повторным курсам стероидотерапии больше неприемлемо. Поэтому, если на фоне КС симптомы заболевания сохраняются, следует оценить актив− ность заболевания эндоскопически и при ее наличии начать анти-TNF-терапию. Биологические препараты при БК толстокишечной локализации более эффек- тивны по сравнению с тонкокишечным поражением, возможно, в связи с тем, что подтвердить истинную активность процесса при изолированном поражении тонкой кишки намного сложнее. Отсутствие ответа на анти-TNF-терапию является основанием для прове- дения хирургического вмешательства. Иногда БК тол- стокишечной локализации имеет настолько тяжелое и агрессивное течение (часто в комбинации с периа- нальными инфекционными осложнениями), что до на- чала анти-TNF-терапии требуется хирургическое вме- шательство в целях выключения функции толстой кишки.

Распространенное поражение тонкой кишки

Положение ECCO 5E. При распространенном тон- кокишечном поражении следует использовать си- стемные КС и тиопурины или метотрексат [EL5, RG D]. В случаях обострений при наличии объективных доказательств умеренной или высокой активности показана анти-TNF-терапия  с  азатиоприном  или без него [EL5, RG D]. Необходима дополнительная ну- тритивная поддержка [EL4, RG C]. Следует также на ранней стадии рассматривать и обсуждать воз- можности хирургического лечения.

Положение ECCO 5F. Пациенты с клиническими предикторами плохого прогноза в настоящее время рассматриваются как наиболее подходящая катего- рия для раннего назначения тиопуринов, метотрек- сата и/или анти-TNF-терапии [EL5, RG D].

Последствия распространенного (более 100 см) вовлечения тонкой  кишки  более  серьезные,  чем в случаях локализованного поражения, и часто вклю- чают развитие нутритивной недостаточности. Поэтому таким пациентам в дополнение к основной терапии необходима нутритивная поддержка. При легкой ак- тивности может рассматриваться возможность индук- ции ремиссии с помощью монотерапии энтеральным питанием.

Общий смысл подхода к лечению распространен- ного поражения тонкой кишки заключается в том, что, поскольку такая форма заболевания часто имеет тя- желое течение с серьезными осложнениями, ведение пациентов также должно быть более «агрессивным». В связи с этим рекомендуется раннее назначение иммуномодуляторов, а также рассмотрение вопро- са о раннем использовании биологической терапии, особенно при наличии клинических предикторов плохого прогноза.

 

 

 

В нескольких исследованиях показано, что эф- фективность анти-TNF-терапии более высокая в ран- ней фазе заболевания. Так, в исследовании CHARM при лечении адалимумабом клиническая ремиссия была достигнута у 60 % пациентов с длительностью анамнеза БК до 2 лет и только у 40 % пациентов с бо- лее длительным анамнезом (p < 0,05). При примене- нии инфликсимаба в качестве терапии первой ли- нии клинический ответ был получен в 90 % случаев, похожие результаты наблюдались при применении цертолизумаба пегола.  В  пилотном  исследовании у пациентов, перенесших илеоцекальную резекцию и получавших затем инфликсимаб, рецидивов забо- левания не наблюдалось в 10 из 11 случаев (91 %), в то время как среди лиц, получавших плацебо, в ремис- сии остались лишь 2 из 13 человек (15 %, р = 0,0006). Хотя эти исследования, как правило, не включали па- циентов с распространенным поражением, они четко показывают преимущества ранней терапии.

Хирургическое лечение с резекцией тонкой кишки при распространенном поражении сопряже- но с опасностью развития синдрома короткой киш- ки. Поэтому более подходящим вариантом являет- ся множественная стриктуропластика в сочетании с нутритивной поддержкой, с использованием био- логических агентов или без них. Необходима также противорецидивная терапия, выбор которой зависит от индивидуальных характеристик и течения заболе- вания и может включать анти-TNF-агенты или имму- номодуляторы.

БК с поражением пищевода, желудка и двенад- цатиперстной кишки

Положение ЕCCO 5G. При болезни Крона эзофа- геальной или гастродуоденальной локализации могут использоваться ингибиторы протонного насоса [EL5, RG D], при необходимости в сочетании с системными КС [EL4, RG C] и тиопуринами или ме- тотрексатом [EL4, RG D]. При тяжелом или рефрак- терном течении альтернативой является анти- TNF-терапия [EL4, RG D]. При симптомах обструкции показана дилатация или хирургическое лечение [EL4, RG C].

Контролируемые исследования различных ва- риантов терапии болезни Крона проксимальной локализации отсутствуют, и имеющиеся доказатель- ства эффективности основаны преимущественно на описании серии случаев. Однако известно, что БК с вовлечением проксимальных отделов кишечной трубки имеет худший прогноз. Поэтому большинство экспертов при этой форме БК рекомендуют исполь- зовать более низкий порог для назначения анти-TNF- агентов, чем при другой локализации, а также допол- нять обычную индукционную терапию ингибиторами протонного насоса.

Лечение в зависимости от течения или «по- ведения» заболевания. Новой целью ведения паци- ентов с БК является изменение паттерна развития за- болевания в сторону более благоприятного течения.

Для этого необходимо прежде всего идентифициро- вать пациентов с плохим прогнозом, которые могут получить наибольшую пользу от раннего назначения иммуномодуляторов или  биологической  терапии. В ранних исследованиях по этой проблеме с плохим прогнозом были ассоциированы такие факторы, как курение (увеличение частоты послеоперационных ре- цидивов у женщин) или распространенное поражение тонкой кишки (увеличение летальности в 3−7 раз). Имеющиеся в настоящее время данные позволяют сопоставить клинические характеристики пациента на момент установления диагноза с характером тече- ния заболевания на протяжении 5 лет. Так, на основа- нии ретроспективного исследования 1118 пациентов были  идентифицированы  следующие  предикторы

«инвалидизирующего заболевания»: молодой возраст начала заболевания (< 40), потребность в назначении КС при первом обострении, перианальное пораже- ние. «Инвалидизирующее заболевание» определя- лось как состояние, при котором имеется потребность более чем в 2 курсах КС, госпитализации, назначении иммуномодуляторов или проведении хирургического вмешательства в течение 5 лет после установления диагноза. Данные критерии впоследствии были вали- дизированы в проспективном исследовании 302 па- циентов, из которых при наличии 2 критериев «ин- валидизирующее заболевание» развилось в течение 5 лет в 84 % случаев, а при наличии всех 3 критери- ев — в 91 % случаев. При валидации этих критериев в другой когорте из 72 пациентов частота «инвалиди- зирующего заболевания» составила 54 %. Указанные предикторы плохого прогноза были независимо под- тверждены в нескольких других исследованиях, а так- же дополнительно установлены такие маркеры, как стриктурирующая форма заболевания и потеря веса более 5 кг до установления диагноза.

Таким образом, лица с началом болезни Крона в молодом возрасте с распространенным поражени- ем, нуждающиеся в назначении КС уже при первой манифестации заболевания либо имеющие на момент установления диагноза перианальное поражение, должны рассматриваться как пациенты с плохим про- гнозом. Это следует обсуждать с пациентом и прини- мать во внимание при определении терапевтической тактики.

Лечение обострения по сравнению с первым эпизодом заболевания. Лечение обострения должно начинаться с терапии, которая была эффективной при предыдущем обострении. Однако необходимо также учитывать и другие характеристики этой тера- пии (побочные эффекты, необходимость быстрого до- стижения ответа, удобство применения, предпочте- ние пациента), а также время, прошедшее с момента последнего обострения, сопутствующую терапию (развилось ли обострение на фоне приема иммуно- модуляторов), приверженность пациента к терапии.

Раннее обострение. Ранее обострение определя- ется как обострение, начавшееся в течение < 3 мес

 

 

 

после окончания индукционной терапии. Важно под- твердить активность заболевания объективными данными. Во всех случаях ранних обострений для уменьшения риска последующих рецидивов пока- заны иммуномодуляторы. В качестве индукционной терапии может быть повторно использован тот же са- мый вариант с более медленной отменой либо более эффективный. При умеренной или высокой активно- сти существуют показания для назначения анти-TNF- агентов, поскольку при коротком (< 2 лет) анамнезе у ранее нелеченых пациентов инфликсимаб более эф- фективен, чем азатиоприн, а комбинация инфликси- маба с азатиоприном имеет значительные преимуще- ства перед монотерапией одним их этих препаратов.

Стероидорефрактерность

Положение ECCO 5H. Пациенты с объективными признаками активного заболевания, рефрактерного к КС, должны получать анти-TNF-терапию с тиопу- ринами или метотрексатом либо без них [EL1a, RG B для инфликсимаба], хотя возможность хирургической терапии также должна рассматриваться и обсуж- даться уже на ранней стадии.

При БК, не отвечающей на КС, необходимо пре- жде всего исключить наличие локальных осложнений (абсцесс) соответствующими методами визуализа- ции, а также убедиться в отсутствии других причин симптомов. При наличии объективных доказательств активности показаны анти-TNF-агенты. У пациентов, ранее не получавших иммуномодуляторы, анти-TNF- терапию целесообразно комбинировать с их назначе- нием. В случаях длительного анамнеза заболевания, когда обострение и стероидорезистентность разви- лись на фоне иммуномодуляторов, при назначении биологической терапии их прием, как правило, может быть прекращен. Такая рекомендация обоснована ре- зультатами крупных исследований по всем 3 биологи- ческим агентам, в которых при внутригрупповом ана- лизе не было показано разницы в эффективности при использовании биологической терапии в сочетании с иммуномодуляторами или без них у лиц, ранее рези- стентных к иммуномодуляторам. Эффект иммуномо- дуляторов более выражен у лиц, получающих биоло- гическую терапию эпизодически, однако в настоящее время такой стратегии рекомендуется избегать в свя- зи с ее более низкой эффективностью по сравнению с непрерывной терапией.

Ведение медикаментозно индуцированной ремиссии. Всем пациентам рекомендуется отказ от курения, поскольку курение отрицательно  влияет на течение заболевания и увеличивает потребность в стероидах, иммунодепрессантах и хирургическом лечении. Отказ от курения, наоборот, может улучшить течение БК [EL2b].

Выбор медикаментозной терапии для предот- вращения обострений БК должен проводиться с уче- том по меньшей мере 3 основных факторов: течение заболевания (первая манифестация либо обострения, их частота и тяжесть), протяженность поражения (ло-

кализованное или распространенное), эффективность и переносимость ранее используемой индукционной и поддерживающей терапии. Должно приниматься во внимание наличие биологических или эндоскопи- ческих признаков воспаления, а также вероятность развития осложнений. Следует поощрять участие па- циента в процессе выбора варианта лечения.

Впервые диагностированное локализованное поражение

Положение ECCO 6A. Если при первом эпизоде БК ремиссия была достигнута с помощью КС, показа- на поддерживающая терапия тиопуринами [EL1a, RG A] или метотрексатом [EL1b, RG A]. Убедитель- ные доказательства эффективности пероральных препаратов 5-аминосалициловой кислоты отсут- ствуют [EL1b, RG B]. Для некоторых пациентов приемлемо отсутствие поддерживающей тера- пии [EL5, RG D].

Случаи, при которых потребовалось применение КС для лечения первого эпизода БК, характеризуются опасностью развития стероидозависимости и высо- ким риском рецидива. В связи с этим, а также с учетом данных о более высокой эффективности иммуномо- дуляторов при их раннем назначении для поддержи- вающей терапии в таких случаях предпочтительно использование азатиоприна. При непереносимости азатиоприна, за исключением случаев развития цито- пении или панкреатита, может быть сделана попытка назначения меркаптопурина (1−1,5 мг/кг/сут). Альтер- нативно может применяться метотрексат, особенно в случаях непереносимости тиопуринов.

Эффективность азатиоприна в поддержании ремиссии подтверждена несколькими плацебо-кон- тролируемыми исследованиями и их метаанализами. В наиболее позднем из них, включавшем 231 паци- ента на азатиоприне и 299 — на плацебо, общая доля ремиссии составила 71 % (95 % ДИ 64−77) для азатио- прина и 52 % (95 % ДИ 36−66) — для плацебо (OR 2,32, 95 % ДИ 1,55−3,49, NNT = 6). Показано также наличие дозозависимого эффекта (OR 1,20, 95 % ДИ 0,60−2,41

при дозе 1 мг/кг/сут; OR 3,01, 95 % ДИ 1,66−5,45 для

2 мг/кг/сут и OR 4,13, 95 % ДИ 1,59−10,71 для 2,5 мг/ кг/сут). Стероидосберегающий эффект по результатам 2 исследований наблюдался у 87 % пациентов, полу- чавших азатиоприн, и у 53 % пациентов на плацебо (OR 5,22, 95 % ДИ 1,06−25,68). Однако прием азатио- прина был сопряжен с более высоким, чем у плацебо, риском преждевременного выбытия из исследования, связанного с развитием побочных эффектов (OR 3,74, 95 % ДИ 1,48−9,45).

Поддерживающая терапия метотрексатом была оценена в 2 плацебо-контролируемых исследованиях. В более крупном из них принимали участие 76 паци- ентов, доля ремиссии через 40 недель поддерживаю- щей терапии в дозе 15 мг/нед составила 65 % в груп- пе метотрексата и 39 % — в группе плацебо (р = 0,04). Из 36 пациентов с развившимся обострением в 22 слу- чаях был назначен метотрексат внутримышечно в дозе

 

 

 

25 мг/нед, что позволило у 55 % пациентов добиться ремиссии. Исследования, сравнивающие эффектив− ность поддерживающией  терапии  метотрексатом и азатиоприном, отсутствуют.

Эффективность месалазина в поддержании медикаментозно индуцированной ремиссии БК со- мнительна. Результаты 11 плацебо-контролируемых исследований по этой проблеме противоречивы, результаты метаанализов этих исследований также не согласуются между собой и различаются в зависи- мости от методики отбора исследований для вклю- чения в метаанализ. Так, в 2005 г. был опубликован систематический анализ Кокрановской группы, в ко- тором для 6 плацебо-контролируемых исследований со сроком наблюдения 12 мес отношение шансов со- ставило 1,00 (95 % ДИ 0,80−1,24) (нет различий в эф- фективности между плацебо и месалазином), а для 7-го исследования со сроком наблюдения 24 мес — 0,98 (95 % ДИ 0,51−1,90). В 2007 г. другие авторы опу- бликовали метаанализ 9 плацебо-контролируемых исследований с целью оценить возможное влияние лекарственной формы препарата и характера его вы- свобождения на эффективность поддерживающей те- рапии. Они исключили из отбора одно из исследова- ний, входившее в метаанализ Кокрановской группы, но включили 3 других исследования. В этом метаанали- зе было показано клинически значимое терапевтиче- ское преимущество месалазина над плацебо (OR = 0,70, 95 % ДИ 0,52−0,93, p = 0,01), разница в эффективно- сти составила 6,6 % (39,1 против 32,5 %), а NNT — 16. При этом риск обострения достоверно уменьшался при лечении рН7-зависимым месалазином (OR 0,38, 95 % ДИ 0,17−0,85, p = 0,01), но не при использовании рН6-зависимого месалазина или месалазина с кон- тролируемым высвобождением. Для рН7-зависимого месалазина NNT составило 5. С учетом противоречи- вых результатов исследований в настоящее время препараты 5-аминосалициловой кислоты для поддер- жания медикаментозно индуцированной ремиссии БК не рекомендуются.

Обострение БК с локализованным поражением Положение ECCO 6B. При развитии обострения следует  рассмотреть  вопрос  об  усилении  поддер- живающей терапии [EL5, RG D]. КС для поддерживаю- щей терапии использоваться не должны [EL1a, RG A]. При   локализованном   поражении   всегда   следует рассматривать  возможность  хирургического  лече-

ния [EL4, RG D].

При развитии обострения заболевания для даль- нейшей поддерживающей терапии следует назначать азатиоприн. КС, включая будесонид, в поддержа- нии ремиссии неэффективны, а их длительный при- ем приводит к развитию побочных эффектов, в том числе остеопороза. Будесонид позволяет отсро- чить обострение и снижает минеральную плотность костной ткани в меньшей степени, однако он также неэффективен в поддержании ремиссии в течение года.

Распространенное поражение

Положение ECCO 6C. В случаях распространенно- го поражения для поддержания ремиссии рекоменду- ется азатиоприн [E1b, RG A].

Такая рекомендация обусловлена высоким ри- ском развития обострений неблагоприятного про- гноза при распространенном поражении и более вы- сокой эффективностью азатиоприна при его раннем назначении.

Стероидозависимость

Положение ECCO 6D. Стероидозависимые пациен- ты должны получать тиопурины или метотрексат с анти-TNF-терапией или без нее [EL1a, RG A для тио- пуринов и метотрексата, EL1a, RG B для инфликсима- ба и адалимумаба], хотя также необходимо рассма- тривать и обсуждать возможности хирургического лечения.

Иммуномодуляторы (азатиоприн/меркаптопу- рин, метотрексат) эффективны при стероидозави- симой БК с NNT (number needed to treat) = 3. Весьма эффективным подходом, позволяющим снизить ку- мулятивную дозу КС, является раннее применение анти-TNF-агентов. В результате исследования SONIC установлено, что на ранней стадии заболевания ком- бинированное применение инфликсимаба и азатио- прина в поддержании бесстероидной ремиссии бо- лее эффективно, чем монотерапия инфликсимабом. В частности, среди пациентов, получавших комбини- рованную терапию, на 26-й неделе лечения достигли бесстероидной ремиссии 56,8 % (96/169) по сравне- нию с 44,4 % (75/169) пациентов, получавших моноте- рапию инфликсимабом (р = 0,02), и 30 % (51/170) лиц, принимавших только азатиоприн (р < 0,001 против комбинированной терапии, р = 0,006 против инфлик- симаба). Заживление слизистой оболочки произошло соответственно у 43,9 % (47/107) против 30,1 % (28/93) (р = 0,06) и 16,5 % (18/109) (р < 0,001 против комби- нированной терапии, р = 0,02 против инфликсимаба).

Имеется более 10 плацебо-контролируемых ис- следований, оценивающих эффективность биологи- ческой терапии в поддержании ремиссии при БК. Метаанализы этих  исследований  свидетельствуют в пользу эффективности всех 3 биологических аген- тов. Например, в метаанализе Кокрановской группы инфликсимаб превосходил плацебо в поддержании ремиссии с относительным риском (RR) 2,50, 95 % ДИ 1,64−3,80 (p < 0,0001), цертолизумаб пегол — RR 1,68, 95 % ДИ 1,30−2,16 (p < 0,0001). В исследовании CHARM адалимумаб поддерживал ремиссию лучше, чем пла- цебо, RR 3,28, 95 % ДИ 2,13−5,06. Биологические аген- ты продемонстрировали также достоверную разницу по сравнению с плацебо в выраженности стероидсбе- регающего эффекта.

Обострение на фоне поддерживающей тера- пии азатиоприном

Положение ECCO 6E. В случаях развития обо- стрения на фоне поддерживающей терапии аза- тиоприном   или   меркаптопурином   необходимо

 

 

 

оценить приверженность к лечению и оптимизиро- вать дозу. Следует рассмотреть возможность изме- нения поддерживающей терапии с переходом на ме- тотрексат [EL1b, RG B] или анти-TNF-терапию [EL1a, RG B]. При локализованном поражении также сле- дует рассмотреть вариант хирургического лече- ния [EL4, RG D].

При развитии обострения на фоне стандартных поддерживающих доз азатиоприна или меркаптопу- рина доза может быть повышена (более 2,5 мг/кг/сут или более 1,5 мг/кг/сут) до развития лейкопении [EL3, RG D] или в соответствии с концентрациями 6-тиогуанин-нуклеотидов [EL2a, RG B]. Другими воз- можными вариантами являются применение мето- трексата или анти-TNF-терапия.

Поддерживающая терапия после индукции ремиссии анти-TNF-агентами

Положение ECCO 6F. Если ремиссия была индуциро- вана анти-TNF-агентами, показана поддерживающая терапия с их регулярным введением [EL1b, RG B]. Так- же может применяться азатиоприн — в комбинации с анти-TNF-агентами или в качестве монотерапии у пациентов, ранее не получавших тиопурины [EL2b, RG C].

Поддерживающая терапия с регулярным вве- дением анти-TNF-агентов дает лучшие результаты по большинству клинических точек эффективности, чем эпизодическая биологическая терапия в режиме

«по требованию» [EL1b]. Дополнение этой терапии иммуномодуляторами у пациентов, ранее не отвечав− ших на тиопурины или метотрексат, не повышает эф- фективность терапии [EL1b]. Однако у пациентов, ко- торые ранее не получали ни иммуномодуляторы, ни биологическую терапию, комбинированное лечение анти-TNF-агентами и иммуномодуляторами является более эффективным, чем монотерапия каждым их этих препаратов [EL1b].

Продолжительность поддерживающей терапии

Положение ECCO 6G. Для пациентов, находящихся в ремиссии на фоне поддерживающей терапии аза- тиоприном, вопрос о ее прекращении может рассма- триваться через 4 года ремиссии [EL2b, RG C]. С каж- дым пациентом индивидуально следует обсудить возможную пользу и риск продолжения поддерживаю- щей терапии.

В двойном слепом плацебо-контролируемом ис- следовании у пациентов, находящихся в ремиссии на терапии азатиоприном в течение 3,5 лет, при срав− нении прекращения лечения азатиоприном против

продолжения поддерживающей терапии через 18 мес частота обострения  составила 21  % (9/43)  в группе плацебо и 8 % (3/40) в группе, продолжавшей прини- мать азатиоприн. По результатам наблюдения в тече- ние 54 мес за 66 пациентами, прекратившими прием азатиоприна, кумулятивная вероятность обострения достигла 14 % через год после отмены, 53 % — через 3 года и 63 % — через 5 лет. Из 32 пациентов с обостре- нием в 23 случаях была возобновлена монотерапия азатиоприном, что позволило снова индуцировать ремиссию у 22 человек. Основная проблема длитель- ного приема азатиоприна связана с повышением ри- ска развития неходжкинских лимфом. Однако польза от лечения  превышает  этот  риск,  особенно  при  БК в молодом возрасте, когда исходная вероятность раз- вития лимфомы минимальна, а ожидаемая продолжи- тельность жизни наиболее высокая.

Положение ECCO 6H. В отношении продолжи- тельности поддерживающей терапии метотрек- сатом или анти-TNF-агентами рекомендации дать невозможно, хотя при необходимости может рас- сматриваться пролонгированное применение этих медикаментов [EL3, RG C]. Следует индивидуально обсуждать потенциальные риски и пользу.

Прекращение поддерживающей терапии мето- трексатом, также как и в случаях лечения азатио- прином, сопряжено с высокой частотой рецидивов заболевания. По результатам проспективного исследо- вания с участием 41 пациента с БК, достигших ремис- сии на метотрексате и получавших поддерживающую терапию этим препаратом в течение в среднем 18 мес, после ее прекращения вероятность обострения через год составила 29 %, через 2 года — 41 % и через 3 года — 48 %. В другом ретроспективном исследовании шанс остаться в ремиссии после прекращения 18-ме- сячной поддерживающей терапии метотрексатом составил через 6, 12 и 18 мес соответственно 42, 21

и 16 %.

В проспективном  исследовании  с  участием 115 пациентов, получавших в течение года комбини- рованную непрерывную  терапию  инфликсимабом и азатиоприном либо метотрексатом и находящихся в стабильной ремиссии без КС не менее 6 мес, после отмены инфликсимаба с сохранением стабильной дозы иммуномодуляторов через 12 мес наблюдения рецидив БК был зарегистрирован у 45 пациентов. Возобновление терапии инфликсимабом у этих паци- ентов характеризовалось хорошей переносимостью и позволило снова достичь ремиссии.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Baumgart D.C., Sandborn W.J. Crohn’s disease // Lanc 2012;

380; 590−605.

  1. Nationwide prevalence of inflammatory bowel disease in Sweden: a population-based register study / К. Büsch [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2014; 39: 57−68.
  2. East-West gradient in the incidence of inflammatory bowel disease in Europe: the ECCO-EpiCom inception cohort / Burisch [et al.] // Gut. 2013; 63: 588−597.
  1. Golovics P. Inflammatory bowel disease course in Crohn’s disease: Is the natural history changing? // World Gastroenterol. 2014; 20: 3198.
  2. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Current management / А. Dignass [et al.] // Crohns. Colitis. 2010; 4: 28−62.

 

Поступила 01.06.2014

 

 

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ: МАТЕРИАЛЫ СПЕЦИАЛЬНОЙ КОНФЕРЕНЦИИ ЕВРОПЕЙСКОЙ АССОЦИАЦИИ

ПО ИЗУЧЕНИЮ ПЕЧЕНИ (2013) И СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

 

Д.И. Гавриленко

 

Гомельский государственный медицинский университет

 

 

 

 

Европейская ассоциация по изучению печени (EASL) в мае 2013 г. в Барселоне провела монотематическую конференцию по бактериальным инфекциям при циррозе печени. Конференция собрала большое количество исследователей дан- ной проблемы и клиницистов, имеющих представления и обширные познания по обсуждаемой теме. Настоящая статья является изложением автори- тетных мнений относительно менеджмента бактериальных инфекций при циррозе печени, которые были суммированы и представлены в виде рукописи в Journal Hepatology (2014).

KEYWORDS                                                                                                                             

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

цирроз печени, бактериальные инфекции, спонтанный бактериальный перитонит, полирезистентные бактерии, биомаркеры

 

 

cirrhosis, bacterial infections spontaneous bacterial peritonitis, multiresistant bacteria, biomarkers

The European Association for the Study of the Liver (EASL) decided to hold a Special Conference on Bacterial Infections in cirrhosis in May 2013 in Barcelona. The conference gathered a large number of clinical and basic scientists as well as clinicians with special interest on the topic who had presentations and extensive discussions on the main areas of the field. Present article is conclusions of authoritative opinions concerning management of bacterial infections in cirrhosis which have been summarized and presented in the form of the manuscript Journal Hepatology (2014).

 

 

 

 

В мае 2013 г. в Барселоне состоялась монотема- тическая конференция по бактериальным инфекциям при циррозе печени (ЦП). Основные вопросы, обсуж- давшиеся на конференции: проблема мультирези- стентных микроорганизмов, патогенез  бактериаль- ных инфекций при ЦП, последствия бактериальных инфекций, биомаркеры и ранний диагноз.

Участники EASL Special Conference констатирова- ли, что бактериальные инфекции представляют собой распространенную проблему  при  циррозе  печени и в настоящее время являются одной из самых частых причин госпитализации данной группы пациентов. Различные инфекции обнаруживаются при поступле- нии или развиваются во время госпитализации у лиц с ЦП в 4−5 раз чаще, чем у пациентов с другой патоло- гией, госпитализированных в неинфекционный ста- ционар. Спонтанный бактериальный перитонит (СБП) и инфекции мочевых путей — самые частые инфекции, далее следуют пневмония, инфекции кожи и мягких тканей, бактериемия. Неблагоприятные прогности- ческие факторы, связанные с увеличением риска развития инфекции, — декомпенсация печеночной недостаточности, варикозное кровотечение, низкий уровень белка асцитической жидкости (АЖ), эпизод СБП в анамнезе и госпитализация. Инфекции при ЦП протекают тяжелее в сравнении с пациентами без ЦП и более вероятно сопровождаются развитием сеп- сиса с летальным исходом. Бактериальная инфекция в 3,75 раза увеличивает вероятность смерти паци- ентов с декомпенсированным ЦП, в течение месяца

смертность составляет 30 % и достигает 63 % в одно- летнем периоде. Несмотря на последние уточнения патогенеза, совершенствование профилактических мероприятий, бактериальные осложнения остаются одной из главных причин смертности среди пациентов с ЦП. Недавно было предложено рассматривать развитие инфекций у пациентов с ЦП как кри- тическую стадию прогрессирования заболева- ния [1, 2].

Приводим собственные данные и данные зару- бежных исследователей о частоте развития бактери- альных инфекций при ЦП (табл. 1).

Спектр наиболее частых осложнений был тра- диционным для ЦП — мочевая инфекция, пневмония, спонтанный бактериальный перитонит, бактерие- мия, инфекции кожи. По данным проспективного исследования (n = 151), в структуре инфекционных осложнений преобладала мочевая инфекция — 36,9 %, а ее частота в общей группе составила 20,5 % (95 % ДИ 14,1−26,9). Пневмония была вторым по частоте ин- фекционным осложнением — 28,6 % (15,9 %, 95 % ДИ 10,1−21,7 среди пациентов с ЦП). Рожистое воспале- ние отмечалось у 4 пациентов, а его частота — у 2,7 % (95 % ДИ 0,1−5,3). По результатам исследования АЖ, выполненного у 57 пациентов с ЦП и асцитом, СБП (с учетом всех вариантов) установлен в 6 случаях (10,5 %, 95 % ДИ 4,0−21,5). Такие данные сопоставимы с минимальным порогом распространенности СБП, по литературным данным (10,5 % против 10−54 %). Ре- зультаты ретроспективного исследования указывают

 

 

Таблица 1

 

Частота бактериальных инфекций при циррозе печени (собственные результаты и данные зарубежных исследователей)

 

 

 

 

Виды инфекций
Собственные данные  

 

Данные зарубежных исследователей
Госпитализи- рованные пациенты, n = 151 [3] Секционные данные (пациенты с ЦП, умершие в стационаре), n = 308 [4] Секционные данные (пациенты с ЦП,

умершие вне стационара), n = 70 [4]
Спонтанный 10,5 3,6 1,0 10−54
бактериальный (n = 57) [5–9]
перитонит, %
Пневмония, % 15,9 31,5 17,1 14−21

[5–9]
Мочевая инфекция, % 20,5 8,8 10,0 7−41

[5–9]
Рожистое воспаление, % 2,7 1,0 0 11−17

[7, 10]
Бактериемия, % 26,1 - - 2,9−21
(n = 23) [5, 6, 7, 10]
Сепсис, % 0,7 4,2 0 14−41

[13, 14]
Другие, % 7,3 12,3 14,3 12−15

[7, 11, 12]
Всего, % 44,4 41,9 34,3 25−47
(95 % ДИ) (36,3−52,7) (36,3−47,6) (23,4−46,6) [5–12]

 

 

 

на значительную распространенность инфекционных осложнений у пациентов с ЦП, умерших в стационаре (n = 129, 41,9 %, 95 % ДИ 36,3−47,6) и на амбулаторном

этапе (n = 24, 34,3 %, 95 % ДИ 23,4−46,6).

Положения, касающиеся проблемы мультире- зистентных микроорганизмов. Большинство спон- танных инфекций (СБП, бактериемия) при ЦП вызыва- ются представителями семейства Enterobacteriaceae и неэнтерококковыми стрептококками. Как следствие, для лечения и профилактики инфекционных ослож- нений широко использовались β-лактамы и фтор- хинолоны. Эта особенность вместе с постоянно уве- личивающимся числом инвазивных манипуляций, которым в настоящее время подвергаются пациенты с ЦП, привели к важным эпидемиологическим изме- нениям бактериальных инфекций при ЦП: все чаще сообщается о спонтанных и вторичных инфекциях при ЦП с выделением неклассических и/или полире- зистентных бактерий.

Полирезистентные бактерии — патогены, устойчивые к трем и более из главных антибио- тических семей, включая β-лактамы [1]. Главные полирезистентные бактерии — представители Entero- bacteriaceae, продуцирующие расширенный спектр β-лактамаз (ESBL), неферментирующие грамотрица- тельные палочки, такие как Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia или Acinetobacter baumanii, метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus (MRSA)

и ванкомицин-чувствительные или устойчивые энте- рококки (VSE, VRE). Количество инфекций, вызванных этими бактериями, увеличилось в общей популяции главным образом из-за распространения так называе- мых штаммов с повышенной вирулентностью не толь- ко в стационаре, но и за его пределами. Эти штаммы высокого риска — определенные бактерии, способ- ные приобретать несколько механизмов устойчиво- сти и детерминант вирулентности. Кроме того, они

«эффективно» колонизируют различные участки тела человека, включая желудочно-кишечный тракт. В мно- гочисленных недавних исследованиях, проведен- ных в разных географических регионах, сообщается об увеличении распространения при ЦП инфекций, вызванных мультирезистентными бактериями. Удель- ный вес инфекций, вызванных мультирезистентными штаммами, зависит от места пребывания пациента с ЦП: 23−39 % внутрибольничных инфекций, 14−41 % эпизодов, связанных с объектами здравоохранения, и 0−16 % среди внебольничных инфекций.

Исследование также продемонстрировало, что инфекции, вызванные полирезистентными штаммами бактерий, в сравнении с чувствительными штаммами чаще были связаны с отсутствием ответа на лечение, ассоциировались  с  развитием  септического  шока и чаще были причиной госпитальной смерти.

По данным нашего проспективного исследова- ния, у пациентов с ЦП мочевая инфекция была самым

 

 

 

распространенным инфекционным осложнением. При этом по результатам культурального исследова- ния мочи из 16 положительных образцов некоторые выделенные микроорганизмы имели свойства поли- резистентных штаммов (табл. 2).

Мочевая инфекция являлась самым распростра- ненным, но, предположительно, нетяжелым инфекци- онным осложнением ЦП (по результатам проспектив− ного исследования). Так, пациенты с ЦП с инфекциями и без не различались по срокам пребывания в стаци- онаре (U[67; 84] = 2508,0, р = 0,251). Однако при исклю-

чении из сравнения случаев изолированной моче-

вой инфекции (n = 21) было получено статистически значимое различие по длительности стационарного лечения (U[46; 84] = 1481,0, р = 0,028). Следовательно, более тяжелые инфекции (СБП, пневмония, а также сочетания инфекций) задерживают пациентов с ЦП в стационаре. Кроме того, после оценки степени тя- жести ЦП по шкале Child-Pugh и сравнения селек- тивных групп по количеству пунктов статистически значимые различия отсутствовали (U[67; 84] = 2316,0, р = 0,062). Здесь также было использовано исключение случаев изолированной мочевой инфекции и в ре- зультате получено статистически значимое различие по количеству пунктов класса тяжести (U[46; 84] = 1475,5, р = 0,026). Изолированная мочевая инфекция не при- водила к увеличению сроков госпитализации и не была связана с более тяжелым течением основного заболевания. Для подтверждения предположения выполнено сравнение группы пациентов с изолиро- ванной мочевой инфекцией (n = 21) с пациентами без инфекций (n = 84). Обнаружено, что сравниваемые группы действительно не имели статистически значи- мых различий по длительности пребывания в стаци- онаре (U[21; 84] = 840,5, р = 0,740) и количеству пунктов классов тяжести ЦП (U[21; 84] = 737,0, р = 0,245). Таким об- разом, изолированная мочевая инфекция может быть вариантом нетяжелого инфекционного осложнения при ЦП. В то же время наблюдались сочетания моче- вой инфекции в двух случаях с установленным СБП, в четырех — с пневмонией, в трех — с бактериемией и в одном случае с сепсисом. При этом нельзя было от- вергнуть мочевую инфекцию как источник для пере- численных более тяжелых видов инфекций.

Положения, касающиеся патогенеза бактери- альных инфекций при циррозе печени. В настоя- щее время признано, что развитие бактериальных инфекций при ЦП реализуется путем взаимодействия ряда факторов — микробиоты кишки, кишечной про- ницаемости, бактериальной транслокации (БТ) и им- мунодефицита (приобретенного или генетического).

Микробиота кишки. Известно, что в норме па- тологическая БТ не возникает благодаря ассоцииро- ванной с кишечником лимфатической ткани (GALT), которая держит кишечные бактерии под жестким контролем, а также кишечным бактериям, которые оказывают стимулирующее воздействие на иммун- ную систему хозяина; дисбаланс в этой области может

Таблица 2

 

Полирезистентные штаммы бактерий, выделенные при культуральном исследовании мочи пациентов с циррозом печени

 

 

Микроорганизмы
Резистентность к антибиотикам
Escherichia coli Линкомицин, эритромицин, оксациллин, амоксициллин/ клавуланат, цефтриаксон,
Escherichia coli Линкомицин, эритромицин, оксациллин
Acinetobacter Амикацин, ванкомицин, линезолид,  цефтриаксон
Pantoea agglomerans (Enterobacter agglomerans) Фуразолидон, амоксициллин/ клавуланат, цефтазидим, цефоперазон, цефтриаксон, цефепим
Enterococcus spp. Гентамицин, линкомицин, ципрофлоксацин,  оксациллин, цефазолин, цефтриаксон

 

 

привести к БТ и проникновению кишечных бактерий во внутреннюю среду организма. Значительное место в развитии этого дисбаланса отводится синдрому из- быточного кишечного бактериального роста (СИБР), предполагается роль качественных изменений ки- шечной микрофлоры. Известно, что СИБ — характер- ная особенность пациентов с ЦП ввиду изменений стенки кишки в условиях портальной гипертензии, угнетения моторики кишки, нарушений продукции соляной кислоты, желчи; имеются доказательства, что СИБР сопровождается БТ.

Дисфункция кишечного барьера. Увеличение кишечной   проницаемости   было   установлено   как в эксперименте, так и в клинике при тяжелых заболе- ваниях печени. Выявлены изменения в белках плотных контактов, несовершенство преэпителиального за- щитного слоя, в частности таких компонентов, как IgA, желчных липидов и антибактериальных пептидов, что способствует  вторжению  жизнеспособных  бактерий.

Генетическая предрасположенность к бак- териальным инфекциям. Внеклеточные бактерии распознаются мембранными toll-подобными рецеп- торами (TLR) и внутриклеточными Nod-рецепторами (NLR), включая NOD2 и NLRP3, которые приводят к ак- тивации транскрипционного нуклеарного  фактора-κВ (NF-κB) и выработке антибактериальных пептидов. Авторы приводят результаты ряда исследований, ко- торые указывают на наличие полиморфизма генов, обеспечивающих барьерную функцию слизистой оболочки кишки и БТ, создают генетические факторы риска для СБП и других инфекций при ЦП.

Иммунная дисфункция. На конференции впер- вые было использовано такое определение, как цир- роз-ассоциированная  иммунная  дисфункция   (CAID),

 

 

 

и констатировано, что при ЦП имеются множествен- ные дефекты в различных звеньях иммунной защиты и иммунная недостаточность, которая затрагивает врожденный и адаптивный иммунный ответ: редук- ция способности к фагоцитозу и мобилизации моно- нуклеарных фагоцитов и нейтрофилов, снижение пролиферации T- и В-клеток в ответ на действие ми- тогенов CD40/TLR9, низкая цитотоксическая актив− ность NK и др. Подчеркнута важность снижения при ЦП способности печени к нейтрализации кишечных бактерий: это связано с уменьшением числа монону- клеаров печени, являющейся органом ретикулоэндо- телиальной системы, с наличием порто-системного шунтирования с непрерывной стимуляцией клеток иммунной системы микробными компонентами, со снижением синтеза молекул системы врожденного иммунного ответа. Эти особенности и обусловливают многофакторный патогенез СAID.

Положения, касающиеся последствий бакте- риальных инфекций. Значительное место на кон- ференции уделялось последствиям бактериальных инфекций, которые становятся причиной декомпен- сации ЦП с развитием декомпенсации печеночной недостаточности или полиорганной недостаточно- сти, что ассоциируется с высоким риском кратко- срочной смерти.

«Острая-на-хроническую печеночная недо- статочность» (acute-on-chronic liver failure — ACLF). Состояние, когда на фоне ЦП развивается острая пе- ченочная недостаточность, стало определяться тер- мином «острая-на-хроническую печеночная недоста- точность». Данное понятие появилось в публикациях ведущих гепатоголов мира с 2009 г. [2, 1519].

Последнее многоцентровое (восемь Европей− ских стран) исследование CANONIC являлось факти- чески итоговым этапом, в результате которого были предложены диагностические критерии ACLF [2]. Синдром «острой-на-хроническую» печеночной не- достаточности устанавливался на основании крите- риев, предложенных R. Moreau et al. в соответствии со шкалой CLIF-SOFA (Chronic Liver Failure-Sequential Organ Failure Assessment) [2], созданной на основе оригинальной шкалы SOFA, разработанной и пред- ставленной J.L. Vincent et al. в 1996 г. [20].

С учетом большой практической значимости про- блемы приводим данные определения и шкалы (табл. 3, 4).

Определения CLIF-SOFA (Chronic Liver Failure (CLIF) -Sequential Assessment of Organ Failure (SOFA):

печеночная недостаточность определяется как повышение уровня билирубина до 12 мг% и более;

почечная недостаточность определяется как по- вышение сывороточного креатинина до 2 мг% и более или использование почечно-заместительной терапии; церебральная    недостаточность    определяется

как ПЭ III или IV ст. по West Haven;

недостаток коагуляции определяется как нару- шение МНО более 2,5 и/или число тромбоцитов ме- нее 20 х 109/л;

недостаточность кровообращения определяется как использование допамина, добутамина или терли- прессина;

респираторная недостаточность определяется как соотношение парциального давления кислорода (PaO2)/фракция O2 во вдыхаемом воздухе (FiO2) 200

или менее или пульсоксиметрия насыщения/ FiO2 200

или менее.

 

 

Таблица 3

 

Шкала CLIF-SOFA

 

Органы/системы 0 1 2 3 4
Печень: билирубин, мг% < 1,2 ≥ 1,2…≤ 1,9 ≥ 2…≤ 5,9 ≥ 6…≤ 12 ≥ 12
Почки: креатинин, мг/дл < 1,2 ≥ 1,2…≤ 1,9 ≥ 2…≤ 3,5 ≥ 3,5…≤ 5 ≥ 5
Мозг (ПЭ), степень 0 1 2 3 4
Коагуляция (МНО), величина < 1,1 ≥ 1,1…≤ 1,25 ≥ 1,26… ≤ 1,5 ≥ 1,51…≤ 2,5 > 2,5

или тромбоциты

≤ 20 х 109/л
Циркуляция  (среднее артериальное давление — МАР), мм рт. ст. ≥ 70 < 70 Допамин

≤ 5 мкг/кг/мин, или добутамин, или терлипрессин
> 5 мкг/кг/мин …≤ 15 мкг/кг/мин, или эпинефрин

≤ 0,1 мкг/кг/мин, или норэпинефрин

≤ 0,1 мкг/кг/мин
≥ 15

≥ 0,1

≥ 0,1
Легкие: PaO2/FiO2 или SpO2/FiO2 > 400

> 512
≤ 400

> 357…≤ 512
≤ 300

> 214… ≤ 357
≤ 200

> 89…≤ 214
≤ 100…≥ 89

Примечания:

  1. Коэффициент пересчета общего билирубина: мкмоль/л × 0,0585 = мг%, мг% × 17,1 = мкмоль/л. Коэффициент пересчета креа- тинина: мкмоль/л × 0,0113 = мг/дл. Коэффициент пересчета мочевины: ммоль/л азота мочевины × 2,801 = мг/дл азота мочевины, мг% мочевины × 0,467 = мг% азота мочевины.
  2. Серые поля указывают на диагностические критерии органной недостаточности.

 

 

 

Таблица 4

Таблица 5

 

 

 

Степень ACLF Определения
Нет ACLF Нет органной недостаточности Недостаточность одного органа/си- стемы (печени, коагуляции, цирку- ляции, легких) + креатинин

< 1,5 мг% + отсутствие ПЭ

Только церебральная недостаточ- ность + креатинин

< 1,5 мг% + отсутствие ПЭ
ACLF-1 Недостаточность одного органа/ системы (печени, коагуляции, цир- куляции, легких) + креатинин 1,5…≤ 1,9 мг% + ПЭ 1−2 ст.

Только церебральная недостаточ- ность + креатинин 1,5…≤ 1,9 мг% +

+ отсутствие ПЭ
ACLF-2 Недостаточность 2 органов
ACLF-3 Недостаточность 3 органов и более
 

Определение степени ACLF

Частота  компонентов  «острой-на-хроническую» печеночной  недостаточности

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Учитывая значимость приведенных новых по- нятий относительно декомпенсации ЦП, приводим результаты собственных данных. Оценить наличие синдрома «острой-на-хроническую» печеночной не- достаточности по результатам ретроспективного анализа не представляется возможным из-за отсут- ствия ряда критериев. Поэтому ниже представлены данные проспективного исследования. Так, из 151 па- циента, включенного в исследование, у 44 (29,1 %, 95 % ДИ 22,0-37,1) развилась острая декомпенсация ЦП, которая соответствовала критериям «острой-на- хроническую» печеночной недостаточности (ACLF). В табл. 5 представлена частота компонентов ACLF в селективной группе пациентов с ACLF и общей груп- пе пациентов с ЦП.

Как видно из представленных данных, зако- номерно наиболее часто у пациентов отмечалось повышение уровня билирубина, что, согласно кри- териям ACLF, отвечает понятию «печеночная недо- статочность». Почечная недостаточность, недоста- точность кровообращения и ПЭ наблюдались реже — каждый из синдромов у одного из 4 пациентов с ACLF или у 7-8 % в общей группе. Нарушения коагуляции и респираторная недостаточность встречались реже.

При интегральной оценке тяжести ACLF было установлено значительное преобладание 1-й степени, которая характеризуется недостаточностью одного органа (табл. 6).

Далее, следуя цели работы, выполнен сравни- тельный анализ структуры и составляющих ACLF у па- циентов с бактериальными инфекциями и без (табл. 7).

Синдром ACLF чаще (37,7 % против 22,6 %) раз- вивался у пациентов с бактериальными инфекциями (χ2 = 3,90, р = 0,048), бактериальные инфекции уве- личивают риск развития ACLF (RR) в 1,7 раза (95 %

 

 

 

 

Степень ACLF
Частота в группе пациентов

с ACLF, n = 44,

абс. (%)
Частота в общей группе госпита- лизированных пациентов,

n = 151,

абс. (%; 95 % ДИ)
Печеночная 31 31
недостаточность (70,5) (20,5; 14,4−27,9)
Почечная 12 12
недостаточность (27,3) (8,0; 4,2−13,5)
Печеночная 11 11
энцефалопатия (25,0) (7,3; 3,7−12,7)
Гипокоагуляции 3 3
(6,8) (2,0; 0,4−5,7)
Недостаточность 11 11
кровообращения (25,0) (7,3; 3,7−12,7)
Респираторная 2 2
недостаточность (4,6) (1,3; 0,2−4,7)
 

Таблица 6

 

Структура  тяжести  «острой-на-хроническую» печеночной  недостаточности

 

 

 

 

Степень ACLF
Частота в группе пациентов

с ACLF, n = 44,

абс. (%)
Частота в общей группе госпита- лизированных пациентов,

n = 151,

абс. (%; 95 % ДИ)
ACLF-1 30 (68,2) 30 (19,9; 13,5−26,3)
ACLF-2 7 (15,9) 7 (4,6; 1,3−7,9)
ACLF-3 7 (15,9) 7 (4,6; 1,3−7,9)

 

 

 

ДИ 1,0-2,7). Число пациентов, которых необходимо подвергнуть фактору риска, чтобы получить один исследуемый исход (Number Need to Harm, NNH), составляет 6,8 (95 % ДИ 4,1-5,5). Иными словами, в среднем из 6 пациентов с ЦП, имеющих инфекцион- ные осложнения, у одного развивается ACLF. Кроме того, установлено, что у пациентов с бактериальными инфекциями в большинстве случаев была 2-я и 3-я степени ACLF. Среди составляющих изучаемого син- дрома у пациентов с инфекциями чаще наблюдалась ПЭ. При оценке отношения шансов (OR) установлена взаимосвязь инфекции с ПЭ с правдоподобностью 14,6 (95 % ДИ 1,8-116,9), а относительный риск (RR) развития ПЭ увеличен в 12,5 раза (95 % ДИ 1,64-95,5). В среднем из каждых 7 пациентов с бактериальными инфекциями и развившейся ACLF у одного следует ожидать появления/прогрессирования ПЭ (NNH = 7,3,

 

 

 

95 % ДИ 5,2-9,4). Также чаще развивалась недостаточ- ность кровообращения, критерием которой была за- висимость от поддержки вазопрессорами (р = 0,003). Предположительно, циркуляторная недостаточность у пациентов с ЦП и инфекциями может быть обуслов− лена относительной надпочечниковой недостаточно- стью. Исследователями проблемы показано, что даже у некритических пациентов с ЦП адренергическая не- достаточность ассоциировалась с более значитель- ным ухудшением гемодинамики и почечной функции, высокой вероятностью развития тяжелого сепсиса, гепаторенального синдрома 1-го типа и более высо- кой краткосрочной летальностью [1]. По остальным составляющим ACLF статистически значимых разли- чий не получено.

Воспаление. Авторы подчеркивают роль ком- понентов бактерий (например,  липополисахари- дов грамотрицательных бактерий), которые могут инициировать формирование провоспалительного статуса иммунной  системы  хозяина,  приводящего к повреждению тканей и отказу органа, чрезмерно- го производства провоспалительных цитокинов при ЦП, высвобождения погибающими клетками ядерных молекул (DAMPs), стимулирующих врожденную им- мунную систему через различные рецепторы и запу- скающих воспаление, а также других механизмов, об- условленных бактериальными инфекциями, которые могут привести к некрозу клеток.

Повреждение печени. Обращается внимание на вызванное инфекцией повреждение ткани пече- ни, тогда как у здоровых лиц имеется толерантность к эффектам воспалительного ответа. Цирротическая печень  неадекватно  воспринимает  эффекты  ЛПС

и TNF-α. Поэтому опосредованный инфекционным осложнением ЦП отказ органа может быть связан не только с чрезмерным провоспалительным ответом, но и со снижением «печеночной толерантности».

Почечная недостаточность. Авторы подтвер- дили установленную роль бактериальных инфекций в патогенезе почечной недостаточности при ЦП. Па- циенты со СБП с признаками провоспалительного статуса даже без шока подвержены риску развития почечной недостаточности. Отмечено, что у таких па- циентов почечная недостаточность часто развивает- ся в то время, как инфекция разрешилась после анти- бактериальной терапии, тем самым поддерживается предположение, что отказ органа является резуль- татом скорее чрезмерного воспалительного ответа хозяина и, как следствие, изменений гемодинамики, чем непосредственного действия бактерий.

Печеночная энцефалопатия. Является хорошо установленным следствием бактериальных инфек- ций. Результаты и клинических, и экспериментальных данных показывают, что инфекции могут привести к отеку мозга у пациентов с ЦП, хотя преобладающий механизм развития отека головного мозга (внутри- клеточное или внеклеточное скопление жидкости) не установлен, возможно присутствуют оба.

Коагулопатия. У пациентов с ЦП и инфекциями нередко обнаруживается нарушение коагуляции (на- пример, ДВС, который может быть вызван провоспа- лительными цитокинами), при этом пациенты с ACLF страдают от нарушения гемостаза чаще, чем пациен- ты без острой печеночной недостаточности.

Варикозное кровотечение рассматривается как известный фактор риска развития бактериальной

 

 

 

 

 

Частота компонентов и форм различной тяжести

«острой-на-хроническую» печеночной недостаточности у пациентов с бактериальными инфекциями и без

Таблица 7

 

 

 

 

 

Степень ACLF
Число случаев у пациентов  

 

 

χ2 (p)
 

 

RR (95 % ДИ)
с инфекционными осложнениями,

n = 67,

абс. (%; 95 % ДИ)
без инфекционных осложнений,

n = 84,

абс. (%; 95 % ДИ)
Печеночная  недостаточность 15 (22,4; 12,4−32,4) 16 (19,1; 11,3−29,1) 0,25 (0,613) 1,2 (0,6−2,2)
Почечная  недостаточность 8 (11,9; 4,2−19,6) 4 (4,8; 1,3−11,8) (0,134) 2,5 (0,8−8,0)
Печеночная энцефалопатия 10 (14,9; 6,4−23,4) 1 (1,2; 0−6,5) (0,003) 12,5 (1,6−95,5)
Недостаток коагуляции 2 (3,0; 0−7,1) 1 (1,2; 0−6,5) (0,585) 2,5 (0,2−27,1)
Недостаточность кровообращения 10 (14,9; 6,4−23,4) 1 (1,2; 0−6,5) (0,003) 12,5 (1,6−95,5)
Респираторная  недостаточность 1 (1,5; 0−3,4) 1 (1,2; 0−6,5) (1,000) 1,3 (0,1−19,7)
ACLF, все случаи 25 (37,7; 25,8−49,9) 19 (22,6;14,2−33,1) 3,90(0,048) 1,7 (1,0−2,7)
ACLF-1 13 (19,4; 10,7−30,9) 17 (20,2;12,3−30,4) 0,02(0,898) -
ACLF-2 6 (9,0; 3,4−18,5) 1 (1,2; 0−6,5) (0,044) -
ACLF-3 6 (9,0; 3,4−18,5) 1 (1,2; 0−6,5) (0,044) -

 

 

 

инфекции у пациентов с ЦП, а эпизоды бактериальной инфекции в свою очередь могут увеличивать риск ва- рикозного кровотечения, хотя участники конферен- ции считают, что гипотеза должна быть подтверждена будущими  исследованиями.

Комментарий. Следует заметить, что авторы ссылаются лишь на одно исследование, указывающее на бактериальные инфекции как на фактор риска ва- рикозного кровотечения. Известны и другие работы, результаты которых прямо или косвенно связывают наличие инфекционного осложнения ЦП с развитием варикозного кровотечения или его рецидивом [2124].

Приводим также данные о распространенности гастроинтестинальных кровотечений,  в  том  числе и варикозных, по результатам собственных исследо- ваний (табл. 8).

В проспективном исследовании инфекционные осложнения у пациентов с ЦП не ассоциировались с наличием  гастроинтестинального  кровотечения, в том числе и варикозного.

Данные о случаях гастроинтестинального крово- течения у пациентов, умерших в стационаре (ретро- спективный анализ), представлены в табл. 9.

С учетом закономерно более высокой распро- страненности гастроинтестинальных кровотечений,

по данным ретроспективного анализа у пациентов, умерших с ЦП, в данной группе выполнен более под- робный анализ.

Следуя рекомендациям участников Специаль- ной конференции в Барселоне (2013), для проверки гипотезы о связи гастроинтестинального кровотече- ния с инфекциями из числа умерших в стационаре пациентов с ЦП (n = 308) была выделена группа с кро- вотечением из варикозных вен пищевода/желудка (n = 125; 40,6 %, 95 % ДИ 35,1-46,3). Еще у 25 пациен-

тов (8,1 %, 95 % ДИ 5,3-11,8) были установлены случаи неварикозного гастроинтестинального кровотечения (синдром Меллори-Вейса, язва желудка, 12-перстной кишки), которые  на  данном  этапе  не  включались в сравнительный анализ.

Пациенты с ЦП без кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта — 158 (51,3 %, 95 % ДИ 45,6-57,0) составили контрольную группу. Вопреки ожиданиям сравнительный анализ показал, что у пациентов с варикозным кровотечением бак- териальные осложнения встречались реже (30 %, 95 % ДИ 22,8-38,0) в сравнении с пациентами без кровотечения (53,2 %, 95 % ДИ 45,1-61,1; χ2 = 19,35, р < 0,001). Были проанализированы виды инфекций в селективных группах (табл. 11).

 

 

Таблица 8

 

 

 

 

 

Кровотечение
Проспективное  исследование, n = 151  

 

 

2

(р)
Пациенты

с бактериальными осложнениями,

n = 67
Пациенты

без бактериальных осложнений,

n = 84
абс. % абс. %
Гастроинтестинальное   кровотечение  

8
 

12,0
 

9
 

11,0
 

0,00 (0,982)
из верхних отделов, в том числе
варикозное 3 5,0 5 6,0
неварикозное 5 7,0 4 5,0
 

Гастроинтестинальное кровотечение у госпитализированных пациентов с инфекциями и без

 

 

 

 

χ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 9

 

Гастроинтестинальное кровотечение у госпитализированных пациентов с инфекциями и без (ретроспективный  анализ)

 

 

 

 

Кровотечение
Ретроспективное  исследование, n = 308  

 

 

χ2 (р)
Пациенты

с инфекциями, n = 129
Пациенты без инфекций,

n = 179
абс. % абс. %
Гастроинтестинальное   кровотечение  

45
 

34,9
 

105
 

58,7
 

16,96 (< 0,001)
из верхних отделов, в том числе
варикозное 34 26,4 91 50,8 18,63 (< 0,001)
неварикозное 11 8,5 14 7,8 0,05 (0,823)

 

 

 

Как показал анализ, отдельные наиболее частые инфекции (пневмония, пиелонефрит, сепсис), а также прочие инфекции (суммарно) статистически значимо чаще обнаруживались у пациентов без кровотечения из ВВП/Ж. Следовательно, можно предположить, что по существу у пациентов с ЦП, осложненном инфекци- ями, прогностическая значимость варикозного кро- вотечения существенно снижается, что может быть подтверждением весомости вклада инфекций в при- чины смертельных исходов при ЦП. Такое предпо- ложение подкрепляется и значительной распростра- ненностью инфекционных осложнений. По данным нашего исследования, инфекционные осложнения при ЦП встречаются с такой же частотой, как и вари- козные кровотечения (41,9 % vs 40,6 %). Следует отме- тить, что не все инфекционные осложнения, как и ва- рикозные кровотечения, являются непосредственной причиной смерти у пациентов с ЦП.

Кроме варикозных кровотечений, у пациентов с ЦП обнаруживались не менее серьезные невари- козные гастроинтестинальные кровотечения. Учиты- вая, что такие кровотечения патогенетически связаны с портальной гипертензией, была сформирована груп- па, включающая пациентов с варикозными и невари- козными гастроинтестинальными  кровотечениями из верхних отделов ЖКТ (n = 150). Для сравнительно- го анализа использовалась контрольная группа паци- ентов без кровотечений (n = 158). Среди пациентов

с верхним гастроинтестинальным кровотечением ин- фекционные осложнения были обнаружены в 45 слу- чаях (30,0 %, 95 % ДИ 22,8-38,0), при этом у лиц с ва- рикозным кровотечением — в 34 случаях (27,2 %, 95 % ДИ 19,6-35,9). Основные виды инфекций представлены в табл. 12.

При сравнительном анализе отдельных видов ин- фекционных осложнений в группах пациентов с гастро- интестинальным кровотечением и без сохранялись

 

 

Таблица 10

 

Структура кровотечений

в ретроспективном исследовании

 

 

Кровотечение
Пациентов

в общей группе, n = 308
абс. %; 95 % ДИ
Всего верхних гастроинтестинальных кровотечений 150 48,7; 43,0−54,4
Кровотечение

из варикозных вен пищевода/желудка
125 40,6; 35,1−46,3
Неварикозное гастроинтестинальное кровотечение 25 8,1; 5,3−11,8

 

 

Таблица 11

 

 

Сравнительная характеристика видов инфекций у пациентов с варикозным кровотечением и без

 

 

Бактериальные инфекции
Пациенты c кровотечением из варикозных вен, n = 125 Пациенты без кровотечения из варикозных вен, n = 158  

 

χ2
 

 

р
абс. % абс. %
Пневмония 28 22,4 59 37,3 7,32 0,007
Пиелонефрит 4 3,2 21 13,3 - 0,003
Сепсис 1 0,8 11 7,0 - 0,007
Прочие 7 5,6 30 19,0 9,86 0,002

 

Таблица 12

 

Сравнительная характеристика видов инфекций

у пациентов с гастроинтестинальным кровотечением и без

 

 

 

Бактериальные инфекции
Пациенты

c гастроинтестинальным кровотечением, n = 150
Пациенты

без  гастроинтестинального кровотечения, n = 158
 

 

χ2
 

 

р
абс. % абс. %
Пневмония 38 25,3 59 37,3 5,14 0,023
Пиелонефрит 6 4,0 21 13,3 7,13 0,007
Сепсис 2 1,3 11 7,0 - 0,012
Прочие 8 5,3 30 19,0 12,03 0,001
Сочетание инфекций 6 4,0 34 21,5 20,90 < 0,001

 

 

 

статистически значимые различия, а также суммарно по количеству пациентов с инфекциями (χ2 = 16,96, р < 0,001). Фактически у каждого второго пациента без кровотечения были обнаружены разнообразные инфекции (n = 84, 53,2 %, 95 % ДИ 45,1−61,1), у 21,5 % —

сочетания видов инфекций (95 % ДИ 15,4-28,8). Сочетания инфекционных осложнений также статисти- чески значимо чаще были обнаружены у пациентов без гастроинтестинального кровотечения (χ2 = 20,90, р < 0,001).

Далее была предпринята попытка уточнить фак- торы, которые могли повлиять на такой результат. Для сравнительного анализа основных характеристик ис- пользовались группа пациентов с ЦП с верхним га- строинтестинальным кровотечением и группа паци- ентов с ЦП без кровотечения (контрольная группа). Также отдельно был выполнен сравнительный анализ некоторых характеристик пациентов с варикозным кровотечением и контрольной группы (табл. 13).

Признак, по которому были получены статистиче- ски значимые различия, длительность пребывания в стационаре до летального исхода (U[150; 158] = 9772,5

р = 0,008). Пациенты с гастроинтестинальным крово-

течением имели более короткий период госпитали- зации в сравнении с пациентами без кровотечения, различия были статистически значимыми.

Установлено, что из 150 пациентов с гастроин- тестинальным кровотечением у большинства это осложнение было основной причиной госпитализа- ции (n = 95, 63,3 %, 95 % ДИ 55,1-71,0). Данную группу пациентов сравнили по длительности госпитализа- ции с пациентами, у которых гастроинтестинальное кровотечение развилось в стационаре (n = 55).

Пациенты, у которых гастроинтестинальное кро- вотечение было причиной обращения за медицин- ской помощью (n = 95), вскоре после госпитализации умирали — Me длительности пребывания в стациона- ре составила 2 койко-дня (Р25 = 1; Р75 = 6). При этом

более 1/3 таких пациентов умирали в первые сутки (n = 39, 38,25 %). Следует отметить, что среди 39 паци- ентов, умерших с кровотечением в первые сутки, ин- фекции обнаружены лишь у 10,3 % (n = 4). Аналогичный показатель у пациентов без кровотечения был боль- ше и составил 27,3 % (у 9 из 33), но статистической разницы не получено (p = 0,073). Кроме того, пациен- ты, у которых кровотечение развивалось в течение госпитализации (n = 55, 36,7 %, 95 % ДИ 29,0-44,9), также не имели статистически значимых различий по частоте (χ2 = 2,10, р = 0,147) и видам инфекций в сравнении с контрольной группой. Естественно, что прогноз при гастроинтестинальном кровотече- нии зависит от объема кровопотери. Оценить объ- ем  кровопотери  при  ретроспективном  анализе  не представляется возможным, но очевидно, что паци- енты с кровотечением, развившимся в стационаре, быстрее получали гемостатическую и направленную на восполнение ОЦК терапию, в отличие от пациентов, госпитализированных по поводу гастроинтестиналь- ного  кровотечения.  Далее,  вследствие  удлинения периода госпитализации, так же, как и пациенты без кровотечения, были подвержены инфекциям. И хотя эта работа выполнена по данным ретроспективно- го анализа медицинских карт умерших пациентов, значение профилактики инфекционных осложнений у  госпитализированных  лиц  с  ЦП  подчеркивается двумя  выводами:  распространенностью  инфекций у данной категории пациентов, сопоставимой с тра- диционными осложнениями ЦП; зависимостью числа инфекционных эпизодов от длительности пребывания в стационаре. Увеличение длительности пребывания в стационаре пациента с ЦП, находящегося в листе ожидания для планируемой операции трансплантации печени, в перспективе повышает вероятность исполь- зования единственно эффективного метода лечения ЦП. Если придерживаться мнения, что пациенты с га- строинтестинальным  кровотечением  не  доживали

 

 

Таблица 13

 

Сравнительная характеристика пациентов с гастроинтестинальным кровотечением и без

 

 

Признак
Пациенты

c кровотечением, n = 150
Пациенты

без кровотечения, n = 158
 

U/χ2
 

р
Возраст, лет, Ме [Р25; Р75] 52 [45; 59] 54 [45; 60] 11166,0 0,381
Пол, абс. (%): - - - -
мужчин 104 (69,3) 97 (61,4)
женщин 46 (30,7) 61 (38,6) 2,14 0,143
Асцит, абс. (%) 134 (89,3) 129 (81,7) 3,65 0,056
Гидроторакс, абс. (%) 33 (22,0) 48 (30,4) 2,79 0,095
Оперативное вмешательство, абс. (%) 14 (9,3) 15 (9,5) - 0,961
Сахарный диабет, абс. (%) 9 (6,0) 20 (12,7) 3,26 0,071
Длительность пребывания в стационаре, дни, Ме [Р25; Р75] 5 [1; 11] 7 [3; 14] 9772,5 0,008

 

 

 

до развития инфекционных осложнений, то для оцен- ки распространенности инфекций у таких пациентов необходим анализ в группе выживших после крово- течения. С этой целью была выделена группа паци- ентов с ЦП, проживших после эпизода кровотечения 3 суток и более. Данный отрезок времени выбран как необходимый для возможного развития нозоко- миальной инфекции (48-72 ч) в случае, если пациент поступал с кровотечением, тем более что у большин- ства пациентов с установленным гастроинтестиналь- ным кровотечением (63,3 %) это осложнение было поводом для госпитализации (табл. 14). У пациентов с более длительным периодом нахождения в стацио- наре после эпизода кровотечения (более 3 суток) при уменьшении выборки группы значительного измене- ния относительного числа инфекций не происходило.

Как видно из представленных данных, пациенты, прожившие после кровотечения 3  суток  и  более, не имели статистически значимых различий по ча- стоте инфекций суммарно и основным видам, за ис- ключением пиелонефрита. Таким образом, пациенты с гастроинтестинальным кровотечением так же, как и пациенты без кровотечения, подвержены инфекци- онным осложнениям в случае увеличения длительно- сти нахождения в стационаре. Установлено, что уже при нахождении в стационаре после эпизода крово- течения более суток пациенты данной группы не име- ли статистически значимой разницы по распростра- ненности инфекций в сравнении с пациентами без кровотечения (χ2 = 1,80, р = 0,179).

Далее выполнен сравнительный анализ парамет- ров, характеризующих тяжесть кровотечения в группе пациентов с кровотечением до поступления в стаци- онар и группе пациентов с кровотечением, развив− шимся после госпитализации.

Пациенты анализируемых групп не имели статисти- чески значимых различий по возрасту (U[45; 105] = 2317,5 р = 0,853), полу (χ2 = 0,22, р = 0,643). Пациенты с ЦП,

у которых гастроинтестинальное кровотечение соче- талось с инфекциями, статистически значимо дольше

находились в стационаре в сравнении с группой па- циентов с кровотечением и без инфекций. Следова- тельно, даже среди пациентов, у которых течение ЦП осложнилось гастроинтестинальным кровотечением, сохраняется закономерность — наличие инфекции ас- социируется с увеличением срока пребывания в ста- ционаре. Таким образом, увеличение срока пребыва- ния в стационаре до летального исхода приводило к увеличению частоты инфекций, обнаруженных при секционном исследовании. В то же время сокращение сроков пребывания в стационаре в группе пациентов с гастроинтестинальным кровотечением (вследствие летального исхода из-за острой постгеморрагиче- ской анемии и ассоциированных с ней состояний) ассоциировалось с уменьшением числа инфекций и было обусловлено в основном пациентами, умер- шими с кровотечением в первые сутки госпитализа- ции. При этом у пациентов с гастроинтестинальным кровотечением, развившимся до стационара, сокра- щение сроков госпитализации было ассоциировано и с тяжестью кровотечения (использование зонда Блэкмора), и с недостаточным гемостазом (рецидив) (табл. 15). Следует отметить, что частота рецидивов гастроинтестинального кровотечения не ассоцииро- валась с инфекциями (табл. 16).

Статистические различия по рецидиву кровоте- чения и необходимости постановки зонда Блэкмора у пациентов с гастроинтестинальным кровотечением также свидетельствуют о неоднородности всей груп- пы (n = 150). На основании полученных результатов можно заключить, что кровотечения, которые явля- лись поводом для госпитализации, чаще имели про- фузный характер, рецидивировали, что в итоге при- водило к летальному исходу и сокращению сроков пребывания в стационаре в группе пациентов с кро- вотечением в целом.

Была предпринята попытка проанализировать некоторые особенности эпизодов гастроинтести- нального кровотечения,  выделив из  общего  коли- чества пациентов с кровотечением (n = 150) группы

 

 

 

Таблица 14

 

Сравнительная характеристика видов инфекций у пациентов, проживших после кровотечения 3 суток и более, и пациентов без кровотечения

 

 

 

 

Характеристики
Прожившие после эпизода кровотечения 3 суток и более,

n = 46
 

Пациенты

без кровотечения, n = 158
 

 

 

χ2
 

 

 

р
абс. % абс. %
Всего с инфекциями 21 45,7 84 53,2 0,80 0,369
Пневмония 19 41,3 59 37,3 0,24 0,626
Пиелонефрит 1 2,2 21 13,3 - 0,031
Сепсис 1 2,2 11 7,0 - 0,305
Прочие 4 8,7 30 19,0 - 0,118

 

 

Таблица 15

 

Некоторые характеристики пациентов с гастроинтестинальным кровотечением, развившимся до и после госпитализации

 

 

 

Характеристики
Кровотечение до госпитализации,

n = 95
Кровотечение в стационаре, n = 55  

 

χ2
 

 

р
абс. % абс. %
Рецидив кровотечения в стационаре 46 48,4 15 27,3 6,46 0,011
Использование зонда Блэкмора 38 40,0 5 9,1 14,80 < 0,001
Гемостаз через операцию 7 7,4 3 5,5 - 0,466

 

Таблица 16

 

Сравнительный анализ некоторых характеристик кровотечений у пациентов с инфекциями и без

 

 

 

 

Признак
Пациенты

c кровотечением и инфекциями,

n = 45
Пациенты

с кровотечением и без инфекций, n = 105
 

 

 

U/χ2
 

 

 

р
Me P25 P75 Me P25 P75
Срок пребывания в стационаре 8 4 14 3 1 8 1455,5 < 0,001
Срок развития кровотечения 2 1 6 1 1 3 1913,0 0,065
Срок пребывания в стационаре после кровотечения 2 1 7 1 1 2 1605,0 0,002
Кровотечение не установлено при жизни, абс. (%) 6 (13,0) 4 (4,0) - 0,041
Частота рецидивов, абс. (%) 20 (44,0) 41 (39,0) 0,38 0,537
Кровотечение как показание к госпитализации, абс. (%) 22 (49,0) 73 (70,0) 5,78 0,016
Использование зонда Блэкмора 4 (9,0) 39 (37,1) - < 0,001

 

 

 

с инфекциями и без. Анализировались сроки разви- тия кровотечений, длительность пребывания в стаци- онаре и некоторые характеристики кровотечений.

На основании полученных результатов можно заключить, что инфекционные осложнения реже раз- вивались у пациентов с гастроинтестинальным кро- вотечением в основном по причине более короткого периода госпитализации в сравнении с пациентами без кровотечения.

Таким образом, становятся понятными рекомен- дации участников Специальной конференции в Бар- селоне о необходимости дальнейших исследований по изучению взаимосвязи гастроинтестинальных кровотечений и развития инфекционных осложне- ний у пациентов с ЦП. По-видимому, серьезное кро- вотечение скорее приведет к гибели пациента с ЦП, а выжившие после эпизода кровотечения пациенты подвержены инфекциям по мере увеличения срока пребывания в стационаре, а следовательно, являются контингентом для назначения антибиотикопрофи- лактики до летального исхода или до трансплантации

печени  (см.  раздел  «Профилактика  бактериаль- ных инфекций при циррозе печени»).

Надпочечниковая недостаточность в послед- ние годы является одной из наиболее изучаемых про- блем у пациентов с ЦП. Так, у 51−77 % пациентов с ЦП и септическим шоком (чаще всего с 3-й степенью ACLF по CLIF-SOFA) диагностировалась относительная над- почечниковая недостаточность. Наличие адренерги- ческой недостаточности было связано с печеночной дисфункцией, почечной недостаточностью, рефрак- терным шоком и внутрибольничной летальностью и может наблюдаться даже у некритических паци- ентов с ЦП. У некритических пациентов с ЦП уста- новлено, что адренергическая недостаточность ас- социировалась с более значительным ухудшением гемодинамики и почечной функции, высокой вероят- ностью развития тяжелого сепсиса, гепаторенального синдрома 1-го типа и более высокой краткосрочной смертностью. В целом частота данного явления варь- ировала от 7 до 49 % и зависела от диагностической методики.

 

 

 

В нашем исследовании не использовалось опре- деление уровня кортизола, но при сравнительном анализе гемодинамических показателей, которые ас- социируются с адренергической недостаточностью, в группах пациентов с инфекциями и без были полу- чены различия (табл. 17). Из групп были исключены пациенты с ЦП, которые имели артериальную гипер- тензию и регулярно принимали антигипертензивные лекарственные средства.

Пациенты с ЦП и бактериальными инфекциями имели статистически значимое более низкое арте- риальное давление, а также показатели среднего АД, что косвенно может свидетельствовать о гипердина- мическом типе кровообращения, индуцированном инфекцией.

Тем не менее следует подчеркнуть, что в изло- женных позициях (A position statement based on the EASL Special Conference 2013) для диагностики адре- нергической недостаточности у данной категории пациентов предложено ориентироваться на уровень свободного кортизола. Кроме того, можно использо- вать значение уровня общего кортизола как динами- ческий критерий надпочечниковой недостаточности, если при этом не изменены уровни транскортина или альбумина.

Положения, касающиеся биомаркеров и ран- него диагноза. Подчеркивается крайне важное значение для ведения пациентов с ЦП ранней диа- гностики бактериальной инфекции, тогда как  тече- ние начальных стадий у некоторых пациентов с ЦП стертое или бессимптомное. Специалисты счита- ют, что фактически всех госпитализированных пациентов с ЦП необходимо рассматривать как потенциально имеющих инфекционный процесс, поэтому поиск признаков инфекции должен быть выполнен при поступлении пациента с ЦП и в слу- чае ухудшения состояния [1, 2].

Обращается внимание на сложность выявления синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) при  ЦП:  с  одной  стороны,  у  пациентов  может  быть

ССВО по причине основного заболевания, с другой — пациенты могут иметь низкую ЧСС из-за использова- ния β-блокаторов и нормальное число лейкоцитов вследствие гиперспленизма, с третьей — даже в от- сутствие бактериальной инфекции при ЦП имеются гипердинамический тип кровообращения, ПЭ, реф- рактерный асцит. Традиционные маркеры синдрома системного воспалительного ответа могут оказаться неэффективными и привести к задержке диагноза, в том числе несвоевременно диагностировать сепсис у этих пациентов.

Такое обстоятельство диктует необходимость разработки новых методов диагностики бактери- альных инфекций. Один из основных критериев — С-реактивный протеин (СРП), однако авторы обраща- ют внимание, что у пациентов с декомпенсированным ЦП уменьшается количество СРП, поэтому при раз- витии бактериальных инфекций СРП может иметь слабую прогностическую ценность. В таких случаях необходимо тщательно оценивать даже умеренное увеличение СРП, чтобы своевременно диагностиро- вать ССВО и начать эмпирическую антибактериаль- ную терапию [25].

Учитывая патофизиологические механизмы раз- вития бактериальных инфекций, объектами для ис- следования и разработки новых методов диагностики стали: бактериальная транслокация, изменения реак- ции организма на повреждение, нарушения способ- ности врожденной иммунной системы противостоять внедрению инфекционных агентов, а потенциальны- ми биомаркерами являются тесты, определяющие изменения проницаемости кишечной стенки, кишеч- ной флоры, бактериальные продукты, белки острой фазы, оценка функции клеток врожденной иммунной системы, состояние клеточных рецепторов и моле- кул, связанных с удалением эндотоксина. Считаются наиболее обоснованными маркеры дисфункции ки- шечного барьера/БТ -  кальпротектин, эндотоксин,

  1. D. lactate, пептидогликан и бактериальная ДНК, мар- керы воспалительного ответа  —  прокальцитонин

 

 

 

Таблица 17

 

Сравнительная характеристика некоторых гемодинамических показателей у пациентов с бактериальными инфекциями и без

 

 

 

 

Показатель
Пациенты

с бактериальными инфекциями,

n = 59
Пациенты

без бактериальных инфекций,

n = 65
 

 

 

U
 

 

 

р
min max min max
Систолическое АД, мм рт. ст. 120 60 135 120 100 135 1501,0 0,037
Диастолическое АД, мм рт. ст. 70 40 80 80 60 85 1473,5 0,026
Среднее АД, мм рт. ст. 87 47 98 93 73 102 1448,5 0,018
Частота сердечных сокращений, уд/мин 84 63 120 82 60 100 1709,0 0,298

 

 

 

и СРП. Изучается значение маркеров врожденного иммунного ответа — функциональные дефекты моно- цитов и макрофагов, других острофазовых белков — липополисахаридсвязывающий белок, sCD14.

Новые методы ранней идентификации бакте- рий. Обсуждалась роль метода ПЦР для диагностики СБП, очевидные преимущества которого показаны в сравнении со стандартными культуральными ме- тодиками. Однако обращается внимание, что часто при использовании ПЦР обнаруживаются микроорга- низмы неопределенной патогенности, а также высо- кая стоимость и длительность молекулярного иссле- дования, что не позволяет ПЦР полностью заменить культуральное исследование. Недавно для раннего обнаружения резистентных бактерий и их антибиоти- кочувствительности было предложено использовать матрично-активированную лазерную десорбцию/ ионизацию (MALDI) положительных  культур крови во времяпролетном анализаторе (MALDI-TOF) [1].

Комментарий. Например, идентификация бак- терий рода Acinetobacter до вида является практиче- ски неразрешимой задачей в рутинной лаборатории. Только новый метод MALDI-TOF может достоверно от- личить бактерии группы Acinetobacter baumanii, куда входят Acinetobacter pittii и А. nosocomialis, от бактерий других видов Acinetobacter. При этом именно группа

  1. baumanii ассоциируется с тяжелыми инфекциями у пациентов общей популяции. Другие виды Acineto- bacter постоянно встречаются в пробах из внешней среды и по праву считаются маловирулентными [26].

Положения, касающиеся лечения бактериаль- ных инфекций при циррозе печени, в том числе в отдельных клинических ситуациях. Антибакте- риальная терапия. Ранняя диагностика и быстрое инициирование адекватной терапии антибиоти- ками существенно улучшают прогноз у пациентов с ЦП и бактериальными инфекциями, в то время как задержка и нецелевая терапия связаны с увеличением смертности.

При выборе эмпирической антибиотикотерапии должны учитываться вид, тяжесть и происхождение инфекции (внебольничная, нозокомиальная или ас- социированная с другими объектами здравоохране- ния), а также местные эпидемиологические особен- ности (сведения о циркуляции полирезистентных штаммов) (табл. 18).

Было подтверждено, что цефалоспорины треть- его поколения по-прежнему остаются антибиотиком

«золотого стандарта» для многих внебольничных ин- фекций. В отличие от этого, эмпирическая терапия нозокомиальных и ассоциированных со здравоохра- нением инфекций должна строго учитывать местные эпидемиологические данные о резистентных бак- териях. После идентификации  патогенного микро- организма (приблизительно в 50 % случаев) спектр антибактериальной терапии должен быть сужен для снижения вероятности развития резистентности к ан- тибиотикам.  Продолжительность  антибактериального

лечения при ЦП специально не исследовалась, по- этому четко не определена, исключением является СБП. В отношении СБП сохраняются действующие правила:

минимальный срок лечения составляет 5 дней; ответ  на  этиотропное  лечение  должен  быть

оценен на основании подсчета нейтрофильных лей− коцитов АЖ;

последующее после обнаружения СБП исследо- вание АЖ выполняется через 48 ч;

сокращение числа нейтрофилов ≥ 25 % является результатом правильного выбора антибиотика;

при отсутствии снижения числа клеток начальная антибактериальная терапия должна быть изменена.

Инфузии альбумина. Авторы приводят доказа- тельства положительного эффекта инфузий альбуми- на у пациентов с ЦП и СБП. Механизмы, посредством которых альбумин улучшает гемодинамику, могли быть связаны с онкотическими эффектами, а также с иммуномодуляцией, антиоксидантными свойствами и способностью стабилизировать эндотелий. Имеются данные о пользе альбумина и при других инфекциях у пациентов с ЦП.

Менеджмент тяжелого сепсиса и септиче- ского шока. Авторы констатировали, что в настоя- щее время из-за нехватки данных для пациентов с ЦП должны соблюдаться текущие рекомендации, опре- деленные для общей популяции. Вместе с тем замече- но, что при индуцированной сепсисом гипоперфузии у пациентов ЦП рекомендуются быстрые (в первые 6 ч) протоколируемые реанимационные мероприя- тия с краткосрочными целями (центральное веноз- ное давление 8−12 мм рт. ст., диурез ≥ 0,5 мл/кг/ч, са- турация в v. cava superior или смешанная венозная 70 и 65 % соответственно), а также коррекция ацидоза. Идеальный целевой уровень среднего артериально- го давления у таких пациентов не определен. Разумно предположить, что артериальное давление должно быть стабилизировано до индивидуального уровня пациента, если таковой известен. В остальных случа- ях уровень должен быть не ниже 65 мм рт. ст. Баланс между инфузионной терапией (кристаллоиды и аль- бумин) и введением вазопрессоров для гемодинами- ческой коррекции у пациентов с ЦП не определен. Обязательным является мониторинг реакции пациен- та на инфузию (у седированных пациентов — АД, ЧСС, изменение ударного объема) во избежание перегруз- ки жидкостью, формирования отеков и прогрессиро- вания асцита. Данные о пульс-терапии стероидами у пациентов с ЦП скудны и противоречивы.

Профилактика бактериальных инфекций при циррозе печени. Так как большинство спонтанных эпизодов бактериальных инфекций при ЦП следствие транслокации грамотрицательных кишечных бакте- рий, то и профилактические мероприятия должны быть эффективными для подавления роста данных бактерий в кишке без воздействия при этом на защит- ную анаэробную флору (табл. 19).

 

 

 

 

 

Рекомендации по эмпирической терапии антибиотиками

Таблица 18

 

внебольничных и нозокомиальных бактериальных инфекций при циррозе печени

 

 

 

Вид инфекции
 

 

 

Внебольничная
Нозокомиальная (также случаи пневмонии

и инфекции мочевых путей,  ассоциированные с объектами здравоохранения)
 

 

 

Комментарии
СБП, СБЭ

и спонтанная бактериемия
Цефотаксим, или цефтриаксон, или амоксициллин/

клавулановая кислота
Пиперациллин/тазобактам или меропенем ±

± гликопептид
Пиперациллин/тазобактам рекомендован в регионах с низкой распространенностью полирези- стентных бактерий

Меропенем  преназначен для охвата представителей

Enterobacteriaceae,  продуцирующих расширенный спектр β-лактамаз

В местах с высокой распространен- ностью MRSA и ванкомицин-чувстви- тельных энтерококков (VSE) в вену ванкомицин или тейкопланин Гликопептиды должны

быть заменены на внутривенный линезолид в местах с высокой рас- пространенностью ванкомицин-рези- стентных энтерококков (VRE) Гликопептиды в регионах с высокой распространенностью MRSA и VSE , назначают в вену ванкомицин

или тейкопланин

Гликопептиды должны быть заменены на внутривенный линезолид в местах с высокой распространенностью VRE Меропенем/цефтазидим

активны в отношении инфекции

Pseudomonas aeruginosa

Гликопептид назначают при высоком риске инфекции MRSA (вентилятор- ассоциированная пневмония, предыдущая терапия антибиотиками, носительство MRSA)
Мочевая инфекция Неосложненная: ципрофлоксацин или ко-тримоксазол Неосложненная: нитрофурантоин или фосфомицин
Сепсис: цефотаксим или цефтриаксон, или амоксициллин/

клавулановая кислота
Сепсис:  пиперациллин/ тазобактам или меропенем ±

± гликопептиды
Пневмония Амоксициллин/ клавулановаякислота,

или цефтриаксон + макролид, или левофлоксацин,

или моксифлоксацин
Пиперациллин/тазобактам или меропенем/цефтазидим +

+ ципрофлоксацин ±

± гликопетид может быть добавлен пациентам

с высоким риском MRSA
Инфекции мягких тканей Амоксициллин/ клавулановая кислота или

цефтриаксон + оксациллин
Меропенем/цефтазидим  +

+ оксациллин или гликопептид

Примечание. СБП — спонтанный бактериальный перитонит; СБЭ — спонтанная бактериальная эмпиема; MRSA — methicillin-resistant Staphylococcus aureus. При расчете дозы для определенного возраста необходимо учитывать стандартные рекомендации, так как у пациентов с ЦП специальные исследования не проводились.

 

 

 

 

 

Текущие показания к антибиотикопрофилактике у пациентов с циррозом печени

Таблица 19

 

 

Показания Антибиотики и доза
Желудочно-кишечное кровотечение При сохраненной функции печени: норфлоксацин 400 мг/12 ч внутрь (7 дней)

Пациенты с прогрессирующим ЦП (наличие двух признаков из следующих: асцит, тяжелая мальнутриция, энцефалопатия или желтуха) для профилактики инфекций должны получать цефтриаксон в вену (1 г/день в течение 7 дней)
Первичная профилак- тика СБП у пациентов с низким белком в АЖ (< 15 г/л) Норфлоксацин 400 мг/сут внутрь или ципрофлоксацин 500 мг/сут до трансплантации печени или смерти пациента с прогрессирующим ЦП:

≥ 9 пунктов по шкале Child-Pugh с билирубином сыворотки > 3,2 мг/дл и/или

почечная дисфункция (креатинин сыворотки ≥ 1,2 мг/дл, азот мочевины крови ≥ 25 мг/дл или натрий сыворотки ≤ 130 ммоль/л)
Вторичная профилактика СБП Норфлоксацин 400 мг/сут внутрь до трансплантации печени, смерти пациента, разрешения асцита или улучшения функции печени

 

 

 

Для   селективной   кишечной   деконтаминации в целях профилактики бактериальных инфекций при ЦП использовался норфлоксацин. Однако учитывая риск развития резистентных штаммов, профилакти- ческое использование антибиотиков должно быть строго ограничено  и  показано  только  пациентам с ЦП, имеющим высокий риск развития бактериаль- ных инфекций. Риск повышен у пациентов с эпизодом кровотечения из верхних отделов ЖКТ, с прогресси- рующим ЦП, низким уровнем белка АЖ, а также при наличии в анамнезе эпизода СБП.

Желудочно-кишечное кровотечение. Авторы подтвердили риск бактериальных инфекций у паци- ентов с ЦП в течение первых 5−7 дней после эпизода кровотечения из верхних отделов ЖКТ. Пероральное назначение норфлоксацина (400 мг/12 ч в течение 7 дней) является «золотым стандартом» профилак- тики у пациентов с сохраненной функцией печени. Пациенты с прогрессирующим ЦП (наличие двух при- знаков из следующих: асцит, тяжелая мальнутриция, энцефалопатия или желтуха) для профилактики ин- фекций должны получать цефтриаксон в вену (1 г/день в течение 7 дней). В рандомизированных контроли- руемых исследованиях установлено, что вероятность развития доказанной инфекции была значительно ниже у пациентов, получавших цефтриаксон в вену, чем у получавших норфлоксацин перорально (11 % против 26 %, p = 0,03). Также приводятся данные о целесообразности антибиотикопрофилактики при выполнении эндоскопического исследования (до или сразу же после) [1].

Первичная профилактика при прогрессиру- ющем циррозе печени. Риск развития первого эпи- зода СБП очень высок у пациентов с низким белком АЖ (10−15 г/л), печеночной недостаточностью (били- рубин сыворотки > 3,2 мг/дл) и тромбоцитопенией (< 98 × 109/л). Долгосрочное назначение норфлокса- цина показано пациентам с прогрессирующим ЦП, особенно находящимся в листе ожидания трансплан- тации печени. Пероральный ципрофлоксацин в дозе 500 мг/сут является альтернативой норфлоксацину [1].

Вторичная профилактика. При отсутствии ан- тибиотикопрофилактики пациенты, перенесшие эпи- зод СБП, имеют очень высокий риск рецидива. Дол- госрочное назначение норфлоксацина (400 мг/сут per os) эффективно для предупреждения рецидива СБП. Как было установлено, долгосрочная профилактика норфлоксацином уменьшала вероятность повторе- ния СБП в течение первого года с 68 до 20 % в груп- пе плацебо и с 60 до 3 % в основной группе. Авторы считают, что после эпизода СБП необходимо решить вопрос о включении пациента в лист ожидания для трансплантации печени [1].

Инфекции вызваны мультирезистентными бактериями. Необходимость альтернативных стратегий. Длительное назначение антибиотиков способствует появлению резистентных бактерий. Участ- ники на основании эпидемиологических исследований

подтвердили, что при ЦП долгосрочная профилактика норфлоксацином увеличивает риск инфекций, вызван- ных хинолон-устойчивыми, триметоприм-сульфаметак- сазол-устойчивыми и продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра действия штаммами. Долго- срочное   назначение    норфлоксацина    увеличивает в 2,7 раза риск развития мультирезистентных бактери- альных инфекций и почти в 4 раза риск инфекций, вы- званных, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра представителями семейства Enterobacteriaceae.

Рифаксимин как антибиотик широкого спектра, неселективно деконтаминирующий кишечную фло- ру, был предложен как потенциальная альтернатива норфлоксацину в профилактике бактериальных ин- фекций при ЦП. Назначение его пациентам с пече- ночной энцефалопатией не ассоциировалось с раз- витием инфекций, вызванных мультирезистентными штаммами. Три главные особенности рифаксимина могут  объяснить  такие  результаты  исследования:

1) достижение высокой фекальной концентрации при фактическом отсутствии всасывания; 2) уменьшение экспрессии факторов бактериальной вирулентности и вероятности передачи плазмид (важного механиз- ма мультирезистентности); 3) незначительное воздей− ствие на микрофлору кишечника.

Для профилактики бактериальных инфекций при ЦП изучалась потенциальная роль альтернативных (неантибиотических) стратегий. Следует отметить, что публикации, свидетельствующие об эффективности альтернативных методов, крайне ограничены, ни один из таких методов не сравнивался с норфлоксацином для профилактики СБП в РКИ у пациентов с ЦП [1].

Направления будущих исследований и заклю- чение. Участники конференции наметили будущие направления:

разработка и внедрение возможных биомарке- ров для идентификации групп риска;

изучение механизмов развития органной недо- статочности и разработка стратегий уменьшения ре- цепторной чувствительности с сохранением при этом иммунной компетентности;

разработка и внедрение новых методов иденти- фикации микроорганизмов, что позволит ограничить нерациональное использование антибиотиков широ- кого спектра действия и уменьшить уровень полире- зистентных  бактериальных  инфекций;

развитие неантибиотических стратегий, что так- же позволит улучшить исходы инфекционных ослож- нений у пациентов с ЦП.

Управление острым эпизодом инфекции и ис- пользование альбумина уже привело к хорошим результатам при СБП; в отношении других видов ин- фекций крайне необходимы новые испытания. Есте- ственно, что для достижения новых результатов необ- ходимы программы совместной деятельности.

Ключевые утверждения. Тяжесть проявлений инфекций при циррозе печени выражена в большей степени, чем у пациентов без цирроза печени.

 

 

 

В качестве этиологического фактора инфекции у пациентов с циррозом печени чаще выступают по- лирезистентные микроорганизмы, что является при- чиной более высокой смертности в сравнении с паци- ентами без цирроза печени.

Рецептор-опосредованный повреждающий эффект бактериальной  инфекции,  выраженный  у  пациентов с циррозом печени из-за измененной чувствительнос- ти, часто достигает критического проявления в «острой-- на-хроническую» печеночной недостаточности.

Промедление в постановке диагноза и начале лечения приводит к более высокой смертности, осо- бенно у пациентов с гипотензией.

Дополнение к антибактериальному лечению спонтанного бактериального перитонита альбумина у пациентов с ЦП уменьшает смертность.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Bacterial infections in cirrhosis. A position statement based on the EASL Special Conference 2013 / Jalan [et al.] // J. Hepatology. 2014. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2014.01.024.
  2. Acute-on-сhronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis /
  3. Moreau [et al.] // Gastroenterology. 2013; 144: 1426—1437.
  4. Гавриленко Д.И. Спонтанный бактериальный перито- нит: традиционные и некоторые альтернативные мето- ды диагностики // Лечебное дело. 2013; 4 (32): 39−50.
  5. Гавриленко Д.И. Бактериальные осложнения у пациентов с циррозом печени // Лечебное дело. 2012; 4 (26): 58−63.
  6. Caly W.R., Strauss E. A prospective study of bacterial infections in patients with cirrhosis // Hepatol. 1993; 18 (3): 353−358.
  7. Bacterial infection in  patients  with  advanced  cirrhosis: a multicentre prospective study / М. Borzio [et al.] // Dig. Liver Dis. 2001; 33 (1): 41−48.
  8. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis / Fernández [et al.] // Hepatology. 2002; 35 (1): 140−148.
  9. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus International Ascites Club / А. Rimola [et al.] // J. Hepatol. 2000; 32 (1): 142−153.
  10. Rosa , Silvério A.O., Perini R.F. Bacterial infection in cirrhotic patients and its relationship with alcohol // Am. J. Gastroenterol. 2000; 95 (5): 1290—1293.
  11. Bacterial infection in cirrhotic patient / А.А. Mattos de [et al.] // Arq. Gastroenterol. 2003; 40 (1): 11−15.
  12. Infectious complications in patients with liver cirrhosis / Р. Jar- cuska [et al.] // K Mikrobiol. Infekc. Lek. 2004; 10 (4): 176−180.
  13. Infections  in   hospitalized   patients   with    cirrhosis   /
  14. Mathurin [et al.] // Medicina (B Aires). 2009; 69 (2): 229−238.
  15. The systemic inflammatory response syndrome in cirrhotic patients: relationship with their in-hospital outcome / М. Cazzaniga [et al.] // Hepatol. 2009; 51 (3): 475−482.
  16. Model for end-stage liver disease score and systemic inflammatory response are major prognostic factors in patients with cirrhosis and acute functional renal failure / D. Thabut [et al.] // Hepatology. 2007; 46 (6): 1872—1882.

Первичная профилактика спонтанного бактери- ального перитонита норфлоксацином показана паци- ентам с концентрацией белка асцитической жидкости

< 15 г/л, после эпизода варикозного кровотечения, при тяжелом декомпенсированном ЦП.

У пациентов с варикозным кровотечением вну- тривенное введение цефалоспоринов 3-го поколения улучшает выживание.

Вторичная профилактика спонтанного бакте- риального перитонита норфлоксацином уменьшает смертность при ЦП.

Крайне необходимы исследования механизмов повышенного риска инфекций при ЦП, разработка быстрых и точных диагностических методов и разви- тие новых стратегий, модулирующих взаимодействие кишка-печень.

 

 

 

 

  1. A systematic review on prognostic indicators of acute on chronic liver failure and their predictive value for mortality / К.А. Wlodzimirow [et al.] // Liver 2013; 33: 40−52.
  2. Yu J.W., Wang Q., Li S.C. Prediction of the prognosis in patients with acute-on-chronic hepatitis using the MELD scoring system // J. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 21: 1519—1524.
  3. Bacteremia, acute physiology and chronic health evaluation II and modified end stage liver disease are independent predictors of mortality in critically ill nontransplanted patients with acute on chronic liver failure / J. Karvellas [et al.] // Crit. Care Med. 2010; 38: 121−126.
  4. Early features of  acute-on-chronic  alcoholic  liver  failure: a prospective cohort study / А. Katoonizadeh [et al.] // 2010; 59: 1561—1569.
  5. Clinical profile and predictors of mortality in patients of acute- on-chronic liver failure / Н. Garg [et al.] // Dig. Liver Dis. 2012; 44: 166−171.
  6. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure / L. Vincent [et al.] // Intensive Care Med. 1996; 22: 707−710.
  7. Presence of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients is independently associated with early mortality and failure to control bleeding / S. Vivas [et al.] // Dig. Dis. Sci. 2001; 46: 2752—2757.
  8. Antibiotic prophylaxis  after  variceal   haemorrhage reduces incidence of early rebleeding / Pohl [et al.] // Hepato- Gastroenterology. 2004; 51: 541−546.
  9. Prognostic significance of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients: a prospective study / В. Bernard [et al.] // Gastroenterology. 1995; 108: 1828—1834.
  10. Antibiotic prophylaxis after endoscopic therapy prevents rebleeding in acute variceal hemorrhage: a randomized trial / М.С. Hou [et al.] // Hepatology. 2004; 39 (3): 746−753.
  11. Pieri G., Agarwal B., Burroughs K. C-reactive protein and bacterial infection in cirrhosis // Ann. Gastroenterol. 2014; 27 (1): 1−8.
  12. Демиховская Е.В. Неферментирующие бактерии в ас- пекте множественной антибиотикорезистентности воз- будителей внутрибольничных инфекций // Болезни и анти- биотики. 2012; 1: 89−95.

 

Поступила 12.04.2014

 

 

 

 

 

 

ПРИВЕРЖЕННОСТЬ К ФАРМАКОТЕРАПИИ — НЕОБХОДИМОЕ УСЛОВИЕ ЭФФЕКТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ

 

С.И. Пиманов, Е.А. Дикарева, Е.В. Макаренко

 

Витебский государственный медицинский университет

 

 

 

 

Изложены дефиниции приверженности к лечению, существующий уровень приверженности к фармакотерапии, факторы, влияющие на приверженность, методы оценки и стандартизированные методики определения приверженно- сти к фармакотерапии, оценка приверженности к фармакотерапии при исполь- зовании антисекреторных препаратов.

KEYWORDS                                                                                                               

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

приверженность к лечению, пациенты, антисекреторная терапия

 

 

adherence to treatment, patients,

antisecretory therapy

Definition of adherence to treatment, the current level of adherence to pharmacotherapy, factors affecting adherence, evaluation methods and standardized methods for determining adherence to drug therapy, assessment of adherence to pharmacotherapy using antisecretory drugs are presented.

 

 

 

 

 

Каждый врач понимает, что лечение может быть успешным только в тех случаях, когда назначенные ле- карственные средства пациент принимает в полном объеме. Особенно это касается хронических забо- леваний, когда фармакотерапия бывает длительной или пожизненной, а ее влияние на конечные точки не имеет сиюминутного подтверждения [1]. Поэтому вопросы приверженности к лечению приобрели в по- следние годы важное значение.

В литературе используются различные дефи- ниции приверженности к лечению, которые порой затрудняют сопоставление исследований и создают путаницу.

Комплаенс (compliance) — поведение пациента, соответствующее предписанным рекомендациям врача. Этот вариант термина не предполагает како- го-либо согласования лечения с пациентом. Процесс назначения лечения ограничивается авторитарным указанием врача.

Приверженность (adherence) — прием лекар- ственных средств, соблюдение диеты и выполнение мероприятий по изменению образа жизни в соот- ветствии с медицинскими рекомендациями, причем пациент исходно согласился следовать таким назна- чениям [2].

Согласование (concordance) — это выполнение пациентом договоренности, достигнутой между ним и медицинским работником в отношении лечения. При назначении лечения в этом случае врач учиты- вает пожелания, возможности и убеждения пациента, касающиеся лечения. Пациент в свою очередь соби- рается следовать рекомендациям врача [3].

Если термины «комплаенс» и «приверженность» являются традиционными [2], то «согласование» — от- носительно новое слово, не имеющее устойчивого переводного значения в русскоязычной литературе. Термин «согласование» (concordance) применяется

преимущественно в Великобритании. В англоязычной литературе термин «согласование» сейчас часто ис- пользуется в качестве синонима для терминов «при- верженность» или «комплаенс». В Великобритании Национальный координационный центр (National Coordinating Centre for the Service Delivery and Organisation — NCCSDO), объединяющий ведущих специалистов медицины, фармации и этики, признал, что эти три термина в настоящее время применяют как взаимозаменяемые, что неправильно. Эксперты NCCDO рекомендуют использовать термин «привер- женность», вкладывая в него вышеприведенное со- держание [3].

Сложность проблемы приверженности к фарма- котерапии проявляется не только в терминологии, но и в вопросах объективизации и модификации адекватного приема лекарственных  средств паци- ентом. В данном обзоре проведен анализ как общих вопросов приверженности  к  фармакотерапии,  так и более узкого аспекта, заключающегося в особенно- стях отношения пациентов к длительному антисекре- торному лечению.

Влияние приверженности к фармакотерапии на смертность. Низкая приверженность пациентов к лечению (ППЛ) на сегодняшний день является одной из наиболее важных проблем в практическом здра- воохранении. Специалисты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) считают, что ППЛ может рас- сматриваться как важный индикатор эффективности системы оказания медицинской помощи, а ее улуч- шение — лучшая инвестиция при создании программ терапии пациентов с хронической патологией [2]. До- казано влияние ППЛ на результаты терапии хрониче- ских заболеваний [4–6].

Метаанализ 21 рандомизированного контро- лируемого исследования, включивший 46 847 чело- век с различной соматической патологией, показал,

 

 

 

что хорошая приверженность к приему препаратов статистически значимо сопровождалась снижением общей смертности [1].

ППЛ напрямую связана с экономическими аспек- тами медицины и общества. По данным ряда исследо- вателей, затраты на стационарное лечение, связан- ные с плохой ППЛ, в США составляют приблизительно 100 млрд долларов в год [7].

Уровень приверженности к фармакотерапии. Приверженность к длительной терапии для лечения различных хронических заболеваний в развитых странах составляет около 50 %. В развивающихся странах показатели еще ниже [2].

В обзоре исследований за 50 лет было отмечено, что 25−40 % пациентов не были привержены к лече- нию [4].

Недостаточная ППЛ наблюдается повсеместно и касается лечения различной патологии. Например, в Китае, Гамбии и на Сейшельских островах только 43, 27 и 26 % пациентов с АГ соответственно придержи- ваются режима антигипертензивной терапии [8–10].

В Австралии только 43 % пациентов с бронхиаль- ной астмой соблюдают предписанное медикаментоз- ное лечение [11].

Весьма показательны и важны для нас россий− ские исследования по ППЛ из-за схожести мента- литета населения. Наиболее часто анализируется приверженность  к   антигипертензивной   терапии. О низкой приверженности к лечению АГ свидетель- ствуют результаты российского многоцентрового ис- следования РЕЛИФ (РЕгулярное Лечение И проФилак- тика). Данная работа показала, что 58,2 % пациентов с АГ используют медикаментозную терапию только при повышении артериального давления, 63,6 % принимают лекарственные средства не каждый день, 39,7 % прекращают лечение после нормализации артериального давления, 32,9 % пропускают прием лекарств по забывчивости и только 3,3 % постоянно принимают назначенные препараты [12].

Приверженность к назначенной антигипертен- зивной терапии изучалась в организованной (сотруд- ники    нефтеперерабатывающей     промышленности) и неорганизованной (посетители поликлиник) попу- ляциях. Установлено, что только 24,8 % опрошенных в организованной и 26,7 % в неорганизованной попу- ляциях оказались привержены к лечению [13].

Регулярно получали антигипертензивную тера- пию только 58,4 % обследованных с артериальной ги- пертензией, несмотря на то, что все они имели более одного фактора риска развития инсульта [14].

Схожие результаты ППЛ АГ получены в Республи- ке Беларусь. Результаты анкетирования пациентов с АГ в Минске, областных и районных центрах проде- монстрировали, что 64,1 % опрошенных ежедневно принимают назначенную терапию, 19,3 % периоди- чески используют  антигипертензивные  средства, а 16,6 % употребляют их только в случаях ухудшения самочувствия [15].

В России проведено достаточно много иссле- дований   ППЛ   при   различной   кардиологической

патологии. Более половины пациентов, госпитализи- рованных в кардиологическое отделение с острым коронарным синдромом, не принимали назначенные врачом препараты [16].

Пациенты старческого возраста, наблюдавшиеся в территориальных поликлиниках г. Омска по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН), были привержены к назначенному лечению в 18,1 ± 3,7 % случаев [17].

В другом исследовании установлено, что общая приверженность к лечению ХСН (включая прием ле- карственныхпрепаратовивыполнениерекомендаций по изменению образа жизни и самоконтролю) соста- вила 44,0 ± 12,2 %, а к медикаментозному лечению — 48,6 ± 8,6 %. Приверженность пациентов к приему ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента равнялась 51 %, β-блокаторов — 59 %, диуретиков — 26 %, сердечных гликозидов — 67 %, антагонистов ре- цепторов альдостерона — 30 % [18].

Только 65,6 % пациентов с ревматоидным ар- тритом были привержены к терапии, т. е. принимали базисные противовоспалительные средства более 80 % времени с момента их назначения. При этом выраженность суставного  синдрома  была  больше у тех, кто не был привержен к назначенному лече- нию [19].

По результатам анализа ответов на опросник Мо- риски-Грина 60,8 % пациентов с остеоартрозом не вы- полняли назначений врача [20].

Установлено, что через 6 месяцев фармакотера- пии уровень ППЛ значительно снижается и не превы- шает 48−73 % [21, 22].

Факторы,   влияющие   на   приверженность к фармакотерапии. В литературных источниках описано более 200 факторов, определяющих ППЛ при различной соматической патологии [23, 24].

Наиболее важными факторами, влияющими на выполнение пациентом медикаментозных назна- чений, являются:

личностно-психологические характеристики па- циента: возраст, пол пациента, уровень образования, сохранность личности, убеждения, этническая при- надлежность, отношение к жизни как к ценности, на- дежды на будущее, отношение к медицине и лечению, способность понять объяснения врача, информи- рованность об опасности заболевания, возможных методах лечения и прогнозе;

общественно-экономические: система здраво- охранения в стране, уровень жизни общества и со- циальной группы, к которой принадлежит пациент, менталитет общества;

социально-экономические особенности паци- ента: социально-экономический статус, принадлеж- ность к социальной группе с определенными рефе- рентными ценностями и мировоззрением, доход, стоимость лечения;

клинические проявления основного заболева- ния, на которое нацелено лечение;

наличие сопутствующих заболеваний, вызываю- щих необходимость их терапии или препятствующих

 

 

 

применению лекарственных средств, и их общее ко- личество;

личность врача: авторитет, квалификация, спо- собность объяснить ситуацию, создать мотивацию к лечению;

особенности лекарственного средства — инфор- мация о нем, знание правил приема, форма, дози- ровка, кратность приема, сложность схемы лечения, переносимость, побочные явления от приема и вкус препарата [25].

Влияние на эти факторы — основной механизм для повышения ППЛ [23].

Пути повышения приверженности к лечению. Единой эффективной стратегии повышения привер- женности к лечению в настоящее время нет.

Существует два основных последовательных условия, обеспечивающих хорошую ППЛ.

Первое условие предполагает повышение мо- тивации пациента к проведению лечения [2]. Задача врача заключается в доступном объяснении пациен- ту, зачем ему нужно применять назначенный препа- рат и что произойдет, если этого не делать или делать нерегулярно. Наш опыт эрадикационной терапии [26] показал, что такой подход эффективен в большинстве случаев, однако требует продолжительной беседы с пациентом. По объективным причинам, связанным, в частности, с перегруженностью участкового те- рапевта, не всегда возможна обстоятельная беседа врача с пациентом, что затрудняет формирование устойчивой мотивации к проведению назначенного лечения. Выходом в этой ситуации является исполь- зование врачом доведенных до совершенства суг− гестивных формулировок, аналогичных нейролинг− вистическому программированию. Многие врачи эмпирически приходят к необходимости использо- вания такого подхода и вырабатывают определенные действенные формулировки. В то же время научно обоснованной методики суггестивной психотерапии на сегодняшний день нет.

Следующее условие, позволяющее повысить ППЛ, — использование лекарственных средств с про- стым и понятным режимом применения. При дли- тельном лечении предпочтителен однократный при- ем препарата в сутки [27].

Воздействие на другие факторы, влияющие на ППЛ, вряд ли возможно для достижения быстрого положи- тельного результата.

Методы оценки приверженности к фармако- терапии. Сегодня не существует достаточно надеж- ного универсального метода, который позволял бы оценивать приверженность к лечению в повседнев− ной практике.

Если пациент достаточно открыт при разговоре или активно возражает против проводимого лечения, то соблюдение приверженности к терапии может быть легко оценено при непосредственном опросе без каких-то формализованных подходов. Если же у пациента имеется какая-то причина скрывать несо- блюдение рекомендаций по приему препаратов, то в данном случае объективная информация получена

не будет. В качестве таких причин чаще всего высту- пает наличие обстоятельств, приводящих к желанию больного продемонстрировать неэффективность те- рапии. Подобные факторы могут быть чрезвычайно разнообразны: от намерения получить группу инва- лидности до сложных психологических проблем, свя- занных с «уходом в болезнь». В такой ситуации пря- мые вопросы врача не имеют смысла и необходимы более объективные методы оценки приверженности. Пациент может скрывать перерывы в лечении и несо- блюдение других рекомендаций из-за опасения нега- тивной реакции со стороны лечащего врача [28].

Наличествуют прямые и косвенные методы оценки ППЛ. Прямые методы включают наблюдение за пациентами, которые принимают лекарственные средства, измерение содержания лекарственных ве- ществ или их метаболитов в крови или моче. Косвен- ные методы включают опрос пациентов, изучение их дневников, подсчет таблеток, появление клиническо- го эффекта от лечения и использование специальных опросников по приверженности.

Результаты подсчета числа таблеток и сведения, полученные из дневника пациента, не подходят для выявления плохой комплаентности пациента. Пред- полагается, что более точные данные о приеме ле- карственных средств можно получить с помощью современной методики — коробки с электронным мониторингом. Мониторинг ежедневного приема ме- дикаментов основан на учете количества открытий коробки или выемок таблеток из упаковки. Коробки для лекарственных средств с электронным монито- рингом рассматриваются как один из лучших спо- собов выявления отсутствия приверженности па- циентов к лечению. Однако использование данного метода является дорогостоящим [29].

Перечисленные методы ППЛ трудоемкие и ис- пользуются обычно в клинических научных исследо- ваниях при клинических испытаниях новых ле- карственных средств. Еще одно направление для индивидуальной оценки ППЛ — применение опрос- ников.

Стандартизированные методики опреде- ления приверженности к фармакотерапии. Для объективизации и стандартизации индивидуальной оценки ППЛ были разработаны специализированные опросники. Как правило, опросники включают вопро- сы, касающиеся двух аспектов: 1) соблюдение реко- мендаций по приему лекарственных средств; 2) готов− ность пациента к взаимодействию, ответственности, следованию советам и т. д. Существует большое ко- личество анкет для оценки приверженности, но «зо- лотого стандарта» и единого валидного опросника для всех заболеваний нет [30].

Оценка приверженности осуществляется как по универсальным опросникам, которые можно ис- пользовать при любой патологии, так и по специали- зированным, применяющимся при каком-то опреде- ленном заболевании. Чаще всего опросники по ППЛ используются для оценки лечения в кардиологиче- ской практике.

 

 

 

Еще в 1968 г. сотрудник Калифорнийского уни- верситета в Лос-Анджелесе Donald E. Morisky в со- авторстве с Lawrence W. Green из Хьюстонского уни- верситета и David M. Levine из Балтиморсеого Johns Hopkins Медицинского института при изучении комплаенса при лечении пациентов с АГ предложил опросник  по   приверженности   к   медикаментоз- ной терапии — Medication Adherence Questionnaire (MAQ) [31]. В последующие годы этот опросник стал одним из самых часто используемых и начал приме- няться при различной патологии. В классическом ва- рианте опросник MAQ содержал четыре вопроса [32], в дальнейшем появилась версия с восьмью вопроса- ми, однако сегодня наиболее популярен во всем мире первый вариант. По мнению ряда исследователей, анкета ППЛ MAQ является самой простой и краткой. Поскольку пациенты нередко лукавят и настроены от- ветить «да», вопросы по выявлению нарушений при- верженности «закамуфлированы» и сформулированы таким образом, что ответ «да» определяет отсутствие приверженности к лечению. Преимущества MAQ за- ключаются в простоте самих вопросов и отсутствии сложности в оценке ответов. Каждый ответ «да» рав− няется 0 баллов, а ответ «нет» оценивается в 1 балл. Если пациент ни на один из вопросов не ответил «да», то это соответствует высокой ППЛ, положительный ответ на один или два вопроса — средней, на три или четыре — низкой приверженности. Опросник MAQ был использован  у  пациентов  с  дислипидемией, ВИЧ инфекцией, болезнью  Паркинсона, депрессией, сахарным диабетом 2 типа, сердечной недостаточ- ностью, ишемической болезнью сердца, гастроэзо- фагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и другой патологией.

Опросники Self-Efficacy for Appropriate Medication Use Scale (SEAMS) и Brief Medication Questionnaire (BMQ) также являются универсальными и могут использо- ваться для выявления  приверженности к  терапии у людей с различными заболеваниями. Недостаток опросников к терапии SEAMS и BMQ — трудоемкая оценка результатов анкетирования [33, 34].

Опросник SEAMS первоначально состоял из 21 пункта, которые затем были сокращены до 13. Каж- дый пункт оценивается по трехбалльной шкале Лай− керта. Данная шкала была использована для оценки приверженности к лечению при хронических забо- леваниях, включая ишемическую болезнь сердца, АГ, гиперхолестеринемию и сахарный диабет [33].

Опросник BMQ был создан B. Svarstad и соавт. и первоначально применялся для оценки примене- ния эналаприла и каптоприла. BMQ также был ис- пользован для анкетирования пациентов с сахар- ным диабетом, депрессией и другими хроническими заболеваниями [34].

Специфическими опросниками являются Medi- cation Adherence Rating Scale (MARS) и Hill-Bone Compliance Scale. Опросник MARS предназначен для людей с психическими заболеваниями, а Hill-Bone Compliance Scale используется для оценки привер- женности у пациентов с АГ [35, 36].

Оценка приверженности к фармакотерапии при использовании антисекреторных препаратов. Современная антисекреторная терапия проводится ингибиторами протонной помпы (ИПП). ИПП употре- бляются для лечения кислотозависимых заболева- ний, таких как гастродуоденальные язвы и эрозии, в том числе индуцированные приемом нестероид- ных противовоспалительных средств (НПВС), анти- агрегантов и других ульцерогенных препаратов. ИПП также назначают при ГЭРБ и как один из компонен- тов эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) [37].

Необходимость в длительном, иногда пожизнен- ном применении  ИПП  обычно  возникает  при  ГЭРБ и при профилактике гастропатии, индуцированной приемом НПВС (НПВС-гастропатии).

В последних рекомендациях американских га- строэнтерологов по ведению пациентов с ГЭРБ от- мечается большое значение ППЛ в эффективности терапии ИПП [38]. При ГЭРБ приверженность к лече- нию, с которым первоначально пациент согласился на визите к врачу (adherence), в дальнейшем соста- вила только 60 %, по данным масштабного популя- ционного исследования, проведенного в США [39]. Оптимальное время приема ИПП (утром натощак, за 30−60 мин до еды) соблюдали только 46 % пациен- тов [40].

При оценке  приверженности  к  терапии  ИПП у пациентов с ГЭРБ спустя 8−12 недель непрерывно- го лечения низкая приверженность была выявлена в 47,5 % случаев [41].

Имеются многочисленные международные реко- мендации по профилактике НПВС-гастропатии [42–44], однако  предупреждение  гастродуоденальных  эрозий и язв возможно лишь в том случае, если пациенты регулярно принимают назначенные им гастропро- тективные средства [45]. Тем не менее результаты ис- следований показывают, что пациенты с высокими факторами риска развития НПВС-индуцированных гастродуоденальных повреждений не получают гастро- протективные средства в необходимом объеме [45, 46].

Анализ, проведенный в США и Европе, показал, что  риск  развития  НПВС-гастропатии  повышается при низкой приверженности к терапии гастропротек- тивными лекарственными средствами [47, 48].

Проблема использования ИПП рассматривалась в эпидемиологическом исследовании, проведенном в Великобритании, Голландии и Италии и охватившем 618 684 человек, которые принимали НПВС. Установ− лено, что из 115 937 пациентов, которые одновремен- но использовали ИПП и НПВС, 4,9 % человек имели низкую приверженность к лечению ИПП, так как при- нимали ИПП менее 20 % от количества дней при- менения НПВС. Средняя приверженность отмечена у 27,0 % лиц, они использовали ИПП от 20 до 80 % всей длительности лечения НПВС. Высокая привер- женность имела место у 68,1 % пациентов, у кото- рых прием антисекреторной терапии составил 80 % от числа дней употребления НПВС. Гастродуоденаль- ные язвы и их осложнения возникали в 2,39 раза чаще

 

 

 

при редком приеме ИПП в сравнении с теми, кто при- нимал их регулярно [49].

В ретроспективном анализе базы данных по ис- пользованию антисекреторных средств (ИПП или блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов) у паци- ентов, которые принимали селективные или несе- лективные НПВС, было определено, что только 68 % обследованных употребляли ИПП. Установлено, что желудочно-кишечные язвы и их осложнения значи- тельно чаще выявлялись в случаях приема неселек- тивных НПВС при низкой приверженности к лечению ИПП. Из 144 203 человек, принимавших НПВС, только 1,8 % получали одновременно антисекреторную те- рапию. Антисекреторные препараты использовались чаще при наличии следующих факторов риска: воз- раст старше 65 лет, язвенный анамнез, эзофагит, ГЭРБ и наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровоте- чения [47].

По нашим данным, при оценке приверженности к фармакотерапии ИПП с использованием опросни- ка MAQ из 60 проанкетированных человек, которые постоянно принимали НПВС, низкая приверженность к лечению ИПП была выявлена в 23,3 %, средняя — в 40,0 % и высокая — в 36,7 % случаев. При проведе- нии видеоэзофагогастродуоденоскопии НПВС-гас- тропатия была обнаружена в 4,5 % случаев в группе пациентов с высокой приверженностью к лечению ИПП, в 12,5 % случаев — при средней приверженно- сти и в 50,0 % случаев — при низкой приверженно- сти к приему ИПП. Различия по частоте эрозивно-яз- венных поражений гастродуоденальной зоны были статистически  значимы  между  группами  с  низкой

и высокой приверженностью (χ2 = 7,77; р = 0,005). Таким образом, низкая приверженность к фармакоте- рапии ИПП может рассматриваться как дополнитель- ный фактор риска НПВС-гастропатии.

По данным американского ретроспективного когортного исследования с участием 784 человек, принимавших НПВС, на приверженность к терапии антисекреторными препаратами не оказывало вли- яния наличие желудочно-кишечных факторов риска. Более чем у одной трети пациентов отсутствовала приверженность к антисекреторной терапии, не- смотря на то, что у каждого из них имелся по мень- шей мере один из факторов желудочно-кишечного риска [45] .

Таким образом, низкая приверженность к лече- нию, особенно при хронической патологии, является одной из причин уменьшения терапевтического эф- фекта, существенно повышает вероятность развития осложнений основного заболевания и ведет к увели- чению затрат на лечение.

При необходимости длительного применения лекарственного средства неудовлетворительная при- верженность к лечению наблюдается в 25−50 % слу- чаев. Низкая приверженность к лечению ИПП может рассматриваться как дополнительный фактор риска НПВС-гастропатии.

Существуют стандартизированные опросники для количественного определения приверженности к лечению. Факторы, влияющие на приверженность к лекарственной терапии, достаточно многочислен- ны, и их следует учитывать при назначении фармако- логических средств.

 

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality / H. Simpson [et al.] // BMJ. 2006; 333 (7557): 15−18.
  2. Adherence to long-term therapies: evidence for action // World Health Organization [Electronic resource]. 2003. Mode of access: http://www.who.int/chp/knowledge/publications/adherence report/en/. Date of access: 04.2013.
  3. Concordance, adherence and compliance in medicine taking // Report for the National Co-ordinating Centre for NHS Service Delivery and Organisation R & D (NCCSDO) [Electronic resource]. 2005. Mode of access: http://www.netscc.ac.uk/hsdr/files/project/ SDO FR 08−1412−076 pdf. Date of access: 06.04.2013.
  4. DiMatteo R. Variations in patients’ adherence to medical recommendations: a quantitative review of 50 years of research // Med. Care. 2004; 42 (3): 200−209.
  5. Palmer Improvement in treatment adherence in patients with chronic hepatitis C // Practical Gastroenterol. 2008; 32 (12): 31−42.
  6. Medication nonadherence is associated with a broad range of adverse outcomes in patients with coronary artery disease / Р.М. Ho [et al.] // A Heart J. 2008; 155 (4): 772−779.
  7. McDonnel P.G., Jacobs R. Hospital admission resulting from preventable adverse drug reactions // Ann. Pharmacother. 2002; 36 (9): 1331—1336.

 

  1. Blood pressure patterns and cardiovascular risk factors in rural and urban Gambian communities / М.А. Sande van der [et al.] // Hum. Hypertens. 2000; 14 (8): 489−496.
  2. Monitoring one-year compliance to antihypertension medication in the Seychelles / Р. Bovet [et al.] // Bull. World Health Or 2002; 80 (1): 33−39.
  3. Guo , He H., Jiang J. Study on the compliance of antihypertensive drugs in patients with hypertension // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2001; 22: 418−420.
  4. Management and treatment perceptions among young adults with asthma in Melbourne: The Australian experience from the European Community Respiratory Health Survey / D. Reid [et al.] // Respirology. 2000; 5 (3): 281−287.
  5. Погосова Г.В. Приверженность лечению сердечно-со- судистых заболеваний: проблема врачей и пациентов // Consilium 2009; 4: 98−102.
  6. Хохлов А.Л., Лисенкова Л.А., Раков А.А. Анализ факторов, определяющих приверженность к антигипертензивной те- рапии // Качеств. клин. практика. Фармакоэпидемиология. 2003; 4: 59−66.
  7. Котов С.В., Исакова Е.В., Верещагина Е.В. Привержен- ность к антигипертензивной терапии у лиц из группы ри- ска инсульта // Лечение и профилактика. 2012; 2: 27−30.

 

 

 

  1. Приверженность лечению как решающий фактор успешной терапии больных артериальной гипертензией / М.М. Ливенцева [и др.] // Кардиология в Беларуси. 2009; 2: 59−68.
  2. Лукина Ю.В., Гинзбург М.Л., Смирнов В.П. Приверженность лечению, предшествующему госпитализации, у пациентов с острым коронарным синдромом // Клиницист. 2012; 2: 41−49.
  3. Темникова Е.А., Нечаева Г.И. Приверженность к терапии пациентов старческого возраста, страдающих хрони- ческой сердечной недостаточностью // Сибир. мед. журн. 2012; 1: 156−160.
  4. Альберт М.А., Сабитов И.А., Шутов А.М. Роль личност- ных особенностей больных хронической сердечной недо- статочностью в формировании приверженности к тера- пии // Ульян. мед. -биолог. журн. 2012; 1: 31−38.
  5. Приверженность больных ревматоидным артритом лечению базисными противовоспалительными препара- тами / Р.Р. Анухова [и др.] // Клиницист. 2012; 1: 42−45.
  6. Замятина Е.А., Багирова Г.Г. Оценка приверженности к лечению у пациентов с остеоартрозом // Врач-аспирант. 2012; 6.3: 433−439.
  7. Jackevicius C., Mandami M., Tu J.V. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes // JAMA. 2002; 288 (4): 462−467.
  8. Haynes B., McDonald H.P., Garg A.X. Helping patients follow prescribed treatment: clinical application // JAMA. 2002; 288 (22):

2880—2883.

  1. Wa van der H., Jaarsma T. Adherence in heart failure in the elderly: problem and possible solutions // Int. J. Cardiol. 2008; 125 (2): 203−208.
  2. Конради А.О. Значение приверженности к терапии в ле- чении кардиологических заболеваний // Справ. поликлин. врача. 2007; 6: 8 −12.
  3. Correlates of medication knowledge and adherence: findings from the residency research network of south Texas / Burge [et al.] // Fam. Med. 2005; 37 (10): 712−718.
  4. Пиманов С.И., Макаренко Е.В. Анализ эффективности протоколов эрадикации инфекций Helicobacter pylori // Ре- цепт. 2005; 1: 19−23.
  5. Морозова Т.Е., Юдина И.Ю. Современная стратегия улуч- шения приверженности к лечению больных артериальной гипертонией: фиксированные комбинации лекарственных средств // Consilium 2010; 12 (1): 2228.
  6. Конради А.О., Полуничева Е.В. Недостаточная привер- женность лечению артериальной гипертензии: причины и пути коррекции // Consilium 2004; 10 (3): 1215.
  7. Чукаева И.И. Что такое приверженность лечению и что можно сделать для ее улучшения (на примере артериаль- ной гипертонии) // Лечебное дело. 2010; 2: 21−26.
  8. Lavsa M., Holzworth A., Ansani N.T. Selection of a validated scale for measuring medication adherence // J. Am. Pharm. Assoc. Japha. 2011; 51 (1): 90−94.
  9. Morisky D.E., Green L.W., Levine D.M. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence // Med. Care. 1986; 24 (1): 67−74.]
  10. Morisky D.E., Ang  ,  Ward  H.J.  Predictive  validity  of a medication  adherence  measure  in  an  outpatient  setting  // J. Clin. Hypertens. 2008; 10 (5): 348−354.
  11. Risser , Jacobson T.A., Kripalani S. Development and psycho- metric evaluation of the Self-efficacy for Appropriate Medication

Use Scale (SEAMS) in low-literacy patients with chronic disease // J. Nurs. Meas. 2007; 15 (3): 203−219.

  1. The brief medication questionnaire: A tool for screening patient adherence and barriers to adherence / B.L. Svarstad [et al.] // Patient Educ. Couns. 1999; 37 (2): 113−124.
  2. A large-scale validation study of the Medication Adherence Rating Scale (MARS) / Fialko [et al.] // Schizophr. Res. 2008; 100 (1/3): 53−59.
  3. Lavsa M., Holzworth A., Ansani N.T. Selection of a validated scale for measuring medication adherence // J. Am. Pharm. Assoc. 2011; 51 (1): 90−94.
  4. Rotman R., Bishop, T.F. Proton pump inhibitor use in the u.s. Ambulatory setting, 2002—2009 // PLoS ONE. 2013; 8 (2): 1−8.
  5. Katz P.O., Gerson B., Vela M.F. Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease // Am. J. Gastroenterol. 2013; 108: 308.
  6. El-Serag B., Fitzgerald S., Richardson P. The extent and determinants of prescribing and adherence with acid-reducing medications: a national claims database study // Am. J. Gastroenterol. 2009; 104: 2161—2167.
  7. Suboptimal proton pump inhibitor dosing is prevalent in patients with poorly controlled gastrooesophageal reflux disease /

N.T. Gunaratnam [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 23: 1473—1477.

  1. Low levels of adherence with proton pump inhibitor therapy contribute to therapeutic failure in gastroesophageal reflux disease / К. Dal-Paz [et al.] // Dis. Esophagus. 2012; 25 (2): 107−113.
  2. Chan F.K. Management of patients on nonsteroidal anti- inflammatory drugs: a clinical practice recommendation  from the first international working party on gastrointestinal and cardiovascular effects of nonsteroidal anti-inflammatory  drugs and anti-platelet agents // A J. Gastroenterol. 2008; 103 (11): 2908—2918.
  3. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology foundation task force on clinical expert consensus documents / D.L. Bhatt [et al.] // Cir 2008; 118 (18): 1894—1909.
  4. Lanza F.L., Chan F.K.L., Quigley E.M. Guidelines for prevention of nsaid-related ulcer complications // A J. Gastroenterol. 2009; 104 (3): 728−738.
  5. Underutilization of gastroprotective measures in patients receiving nonsteroidal antiinflammatory drugs / W. Smalley [et al.] // Arthritis R 2002; 46 (8): 2195—2200.
  6. Adherence to proton pump inhibitors or H2-receptor antagonists during the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs / М.С. Sturkenboom [et al.] // Pharmacol. Ther.

2003; 18 (11/12): 1137—1147.

  1. Impact of adherence to concomitant gastroprotective therapy on nonsteroidal-related gastroduodenal ulcer complication /

J.L. Goldstein [et al.] // Clinical Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4 (11): 1337—1345.

  1. Adherence to gastroprotection and the risk of NSAID-related upper gastrointestinal ulcers and haemorrhage / E.M. Soest van [et al.] // Pharmacol. Ther. 2007; 26 (2): 265−275. 49.Suboptimal gastroprotective coverage of NSAID use and the risk of upper gastrointestinal bleeding and ulcers: an observational study using three European databases / E.M. Soest van [et al.] // Gut. 2011; 60 (12): 1650—1659.

Поступила  10.02.2014

 

 

СОДЕРЖАНИЕ ЖЕЛЕЗА В ПЕЧЕНИ ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ, УМЕРШИХ ОТ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ПРИЧИН

 

С.Н. Рябцева, Д.Ф. Одинец, Н.Н. Силивончик

 

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

 

 

 

 

Изложены результаты морфологического исследования печени 80 пациен- тов, умерших от сердечно-сосудистых причин, у которых при морфологическом исследовании имели место визуальные признаки стеатоза печени. Гемосидин выявлен у 23 из 80 лиц, степень общего содержания гемосидерина характеризо- валась от минимальных до умеренных значений, и в одном случае зафиксирова- но высокое значение (26 баллов). Изолированное паренхиматозное накопление гемосидерина отмечено в 7 случаях, мезенхимальное — в 5 (все — с синусоидальной локализацией), сочетанное паренхиматозно-мезенхимальное — в 11. Фиброз пе- чени определялся у 75, 0 % лиц, в том числе 5 случаев соответствовали степени цирроза печени (признаки гемосидероза наблюдались в одном из них и измерялись 26 баллами). Содержание общего гемосидерина умеренно коррелировало с уров- нем триглицеридов сыворотки крови, а синусоидальный гемосидерин слабо кор- релировал с центролобулярным фиброзом.

 

KEYWORDS                                                                                                                             

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

 

 

 

 

стеатоз, гемосидерин, перегрузка железом

 

 

 

 

 

 

steatosis, hemosiderin, iron overload

The results of the morphological study of the liver of 80 patients who died of cardiovascular causes, in which the morphological study were visual signs of hepatic steatosis are presented. Gemosidin was detected in 23 of 80 patients, the degree of total hemosiderin was characterized by minimal to moderate values, and in one case been recorded the highest value (26 points). Isolated parenchymal hemosiderin accumulation occurred in 7 cases, mesenchymal — 5 (all — with a sinusoidal localization), combined parenchymal-mesenchymal — 11. Liver fibrosis was detected in 75, 0 % patients, including 5 cases to the degree of liver cirrhosis (hemosiderosis symptoms were observed in one of them and measured 26 points). The content of total hemosiderin moderately correlated with serum triglyceride levels, and sinusoidal hemosiderin weakly correlated with centrilobular fibrosis.

 

 

 

 

 

Жировая инфильтрация печени — явление не- редкое ввиду широкой распространенности причин и состояний, ее вызывающих, и наиболее частые — ал- когольная болезнь печени и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Неалкогольная жировая болезнь печени — спектр характерных изменений печени преимущественно с крупнокапельным сте- атозом у лиц, не употреблявших алкоголь в количе- ствах, вызывающих повреждение печени [2]. Неал- когольная жировая болезнь печени ассоциируется с метаболическими факторами риска (абдоминаль- ное ожирение, сахарный диабет, дислипидемия, метаболический синдром) и увеличивает риск сер- дечно-сосудистых заболеваний [4]. Печень играет ключевую роль в обмене ЖК и триглицеридов, обе- спечивая синтез, накопление, секрецию, окисление ЖК. При свойственном МС абдоминальном ожирении отмечается эксцессивный поток ЖК от висцерально- го жира через портальную вену в печень с развитием стеатоза как формы эктопического отложения липи- дов в гепатоцитах из-за дисбаланса между поступле- нием, образованием, расходованием и окислением

ЖК. Накопление липидов в печени запускает каскад прооксидативных гепатотоксичных событий, которые приводят к развитию НАСГ и возможному прогресси- рованию [3]. Хотя основное внимание в патогенезе НАЖБП придается метаболическим нарушениям, ле- жащим в основе ИР, у большинства лиц с ИР выявля- ется лишь жировая дистрофия печени, а механизмы и топография повреждения гепатоцитов, воспаления, пути формирования фиброза остаются неясными, что предполагает участие других патогенетических меха- низмов. В качестве одного из кандидатов на роль фак- тора патогенеза НАЖБП рассматривается перегрузка железом (ПЖ) [8].

Впервые еще до открытия HFE-гена и расшифров− ки генетической основы НГХ  R. Moirand, A.M. Mortaji,

  1. O. Loreal, F. Paillard, Y. Deugnier в 1997 г. описали син- дром ПЖ, характеризующийся гиперферритинемией и нормальным НТЖ, и показали, что этот синдром не связан  с   гемохроматозом,   ассоциированным с HLA [12]. Впоследствии была показана связь син- дрома ПЖ с МС, ИР и НАЖБП. В 1997 г. Y. Deugnier и соавт. определили разновидность ПЖ при НАЖБП,

 

 

 

характеризующейся гиперферритинемией, нормаль- ной или слегка повышенной степенью насыщения трансферрина железом и повышением содержания железа в печеночной ткани, как синдром дисметабо- лической перегрузки железом (dysmetaboliciron-over- load syndrome — DIOS) [6]. Несколько позже состояние, сопровождающееся избыточным накоплением желе- за в печеночной ткани, с повышенной концентрацией СФ и нормальной или слегка повышенной степенью насыщения трансферрина железом у лиц без HFE— мутаций, свойственных классическому НГХ, было опи- сано M.H. Mendler в 1999 г. как синдром печеночной перегрузки железом, ассоциированный с ИР (insulin resistance-associated hepatic iron overload — IR-HIO) по причине частой связи со стеатозом печени и про- явлениями МС [11]. Далее ввиду идентичности опи- санных состояний для описания ПЖ при МС в литера- туре стала использоваться аббревиатура DIOS/IR-HIO.

  1. Riva и соавт. (2008) на основании собственных ис- следований предложили более строгое определение DIOS/IR-HIO как синдрома, характеризующегося нали- чием двух и более компонентов МС, стеатозом печени и нормальным НТЖ [13].

В настоящее время НАЖБП, ее причины и меха- низмы, в том числе роль ПЖ, являются предметом ин- тенсивных  исследований.

Цель исследования — определить частоту мор- фологических признаков перегрузки железом при НАЖБП у лиц, умерших от сердечно-сосудистых за- болеваний, имевших критерии МС и визуальные при- знаки жира в печени.

Материал   и   методы.    Набор    секционно- го материала проводился в городском клиниче- ском  патологоанатомическом   бюро   г.   Минска. В исследование включено  80  секционных  слу- чаев умерших пациентов с  сердечно-сосудисты- ми заболеваниями, имевших критерии МС и ви- зуальные признаки жира в печени. У пациентов отсутствовал прижизненно установленный диагноз за- болевания печени (Ме возраста = 68 лет, min = 40 лет, max = 84 года). Мужчин — 33 (Ме возраста = 59 лет, min = 40 лет, max = 80 лет), женщин — 47 (Ме возраста = 71 год, min = 44 года, max = 84 года).

Клиническая характеристика пациентов пред- ставлена в табл. 1.

Заболевание печени в клинических диагнозах отсутствовало, хотя, по данным медицинской доку- ментации, у 18/75 имелось повышение АЛАТ и били- рубина.

Для исследования получали фрагменты пе- чени размером 1,0×1,0×0,7 см. Морфологическое исследование секционного материала проводи- лось в патоморфологической группе на базе Цен- тральной научно-исследовательской лаборатории государственного учреждения образования «Бело- русская медицинская академия последипломного образования». Аутоптаты каждого секционного на- блюдения, представляющие собой 2 кубика размером

0,5×0,5×0,5 см из правой и левой долей печени, фик- сировались в 10 % нейтральном формалине и залива- лись в парафин. Из данных блоков готовились срезы толщиной 3 мкм и затем окрашивались гематоксилин- эозином, суданом III. Кроме того, с материалом каждо- го случая проводилась реакция на железо с ферро- цианидом по методу Перлса. Описание результатов проводилось с помощью системы компьютерного анализа изображений, состоящей из светового микро- скопа AxioCamMRc фирмы CarlZeiss (Германия), сов− мещенных с компьютером Pentium ® IV (2600 MHz, 1,00 cbRAM, 110 GbHDD), на котором установлена гра- фическая программа AxioVision.

Изучение патогистологии печени проводилось на срезах не менее чем в 10 истинных или ложных дольках. В ходе данного исследования определялись степень стеатоза и фиброза печени, отложение гемо- сидерина (ГСП). Анализ жировой инфильтрации пе- чени осуществлялся с учетом характера накопления жира в цитоплазме гепатоцитов (микровезикулярное, макровезикулярное и смешанное — микро-макрове- зикулярное), локализации гепатоцитов с депозитами жира в дольке печени (перивенулярное или центро- лобулярное, перипортальное и диффузное), а также с учетом процентного соотношения гепатоцитов с дис- трофией в анализируемом фрагменте. Оценка коли- чества жира в печени проводилась по E. Brunt (1999): 0-я степень — содержание жира в гепатоцитах менее 5 % (отсутствие стеатоза), 1-я степень — содержание

 

 

Таблица 1

 

 

Показатель
 

n
абс. (%)  

Ме
 

min
 

max
Сахарный диабет 80 58 (73) - - -
Длительность сахарного диабета  

58
 

-
 

13
 

3
 

32
Артериальная гипертензия  

80
 

78 (98)
 

-
 

-
 

-
Длительность артериальной гипертензии  

78
 

-
 

17
 

6
 

38
Толщина подкожно- жирового слоя

на уровне пупка
 

80
 

-
 

5,5
 

3
 

10
Общий холестерин, ммоль/л  

49
 

-
 

5,4
 

2,8
 

8,2
Триглицериды, ммоль/л  

30
 

-
 

1,9
 

0,9
 

4,5
Повышение  уровня АЛАТ, Е/л  

75
 

18 (24)
 

52
 

-
 

67
Повышение уровня билирубина, мкмоль/л  

75
 

28 (37)
 

30
 

-
 

76
 

Клиническая характеристика случаев (n = 80)

 

 

 

жира от 5 до 33 % (минимальная степень), 2 балла — содержание жира от 33 до 66 % (умеренная степень), 3 балла — содержание жира более 66 % (выраженная, более 66 %) [4].

Содержание железа оценивалось полуколиче- ственным способом на срезах, окрашенных по Перл- су по методу, предложенному Y. Deugnier и B. Turlin как вариант для DIOS [6]. Согласно рекомендациям производился подсчет в баллах содержания депози- тов железа в гепатоцитах 1, 2 и 3-й зон по Рапопорту, в клетках портальных трактов (макрофаги, эндотели- оциты сосудов и эпителиоциты желчных протоков), а также в клетках синусоидов — максимально возмож- ное суммарное значение баллов общего количества гемосидерина — 60 (табл. 2).

По сумме баллов проводился подсчет парен- химатозного накопления железа, синусоидального, портального, мезенхимального и общего содержания железа в печени.

Оценка степени выраженности фиброза в тка- ни печени осуществлялась полуколичественным способом с помощью двух методик. Оценка степени

фиброза печени при НАЖБП по D.E. Kleineretal (2005) проводится только в отношении фиброза портальных трактов: отсутствие фиброза в портальных трактах кодировалась как F0, наличие портального фиброза — F1, портального/перипортального фиброза — F2, фор- мирование септ — F3, цирроз — F4.

Результаты обработаны с использованием опи- сательной статистики — медиана (Ме), минимальные (min), максимальные (max) значения, частота при- знаков (проценты) с расчетом 95 % доверительного интервала (95 % ДИ), корреляционного анализа (ко- эффициент Спирмена — rs).

Результаты и обсуждение. Жир в гепатоцитах

выявлен во всех исследованных образцах печеноч- ной ткани. Из 80 случаев в 75 (93,8 %) доля жира пре- вышала 5 %, что было расценено как стеатоз (табл. 3).

Как видно  из  представленных  данных,  почти в половине случаев выраженность стеатоза была максимальной. В 20 из 80 случаев (25,0 %) отмечено крупнокапельное отложение жира, в 41 (51,2 %) — мелкокапельное, 19 (23,8 %) — смешанное. Перипор- тальная локализация гепатоцитов с наличием жира

 

 

 

 

Таблица 2

 

Гистологическая шкала оценки содержания железа в печени (по Y. Deugnier и B. Turlin)

 

 

Локализация депозитов железа
Морфологическая характеристика депозитов железа Содержание железа в клетках печени в соответствии с функциональными зонами печени, баллы
1-я 2-я 3-я
Гепатоциты (парен- химатозное содер- жание железа) нет окрашивания 0 0 0
точечное 3 3 3
мелкие гранулы 6 6 6
крупные гранулы 9 9 9
крупные массы 12 12 12
Синусоиды нет окрашивания 0 0 0
точечное 1 1 1
мелкие гранулы 2 2 2
крупные гранулы 3 3 3
Баллы содержания железа в структурах портальных трактов
Портальные тракты Морфологическая характеристика депозитов железа Фагоциты Клетки желчных протоков В стенке сосудов
нет окрашивания 0 0 0
депозиты

в < 1/3 портальных трактов
1 1 1
депозиты

в 1/3 портальных трактов
2 2 2
депозиты

в 2/3 портальных трактов
3 3 3
депозиты

во всех портальных трактах
4 4 4

 

 

 

Таблица 3

 

Характеристика содержания жира в печени

 

 

Содержание жира в печени
Число случаев
абс. %
0-я степень (менее 5 %) 5 6,3
1-я степень (минимальная, 5−33 %) 21 23,8
2-я степень (умеренная, 33−66 %) 17 21,3
3-я степень

(выраженная, более 66 %)
37 46,3

 

 

 

Таблица 4

 

 

 

 

Случай
Накопление гемосидерина, баллы  

 

Общее накоп- ление
 

парен- химатоз- ное
мезенхимальное
синусои- дальное пор- тальное
1 12 10 4 26
2 3 4 0 7
3 9 8 0 17
4 9 0 0 9
5 12 2 0 14
6 12 0 0 12
7 9 2 0 11
8 3 0 0 3
9 12 0 0 12
10 3 0 0 3
11 9 3 1 13
12 3 4 0 7
13 0 2 0 2
14 3 3 0 6
15 9 0 0 9
16 9 3 0 12
17 0 2 0 2
18 0 2 0 2
19 9 0 0 9
20 3 0 0 3
21 6 2 0 8
22 0 3 0 3
23 0 3 0 3
 

Характеристика накопления гемосидерина

наблюдалась в 12 случаях из 80 (15,0 %), центроло-

булярная — в 34 (42,5 %), диффузная — в 34 (42,5 %). При центролобулярном стеатозе преимущественно наблюдалось мелкокапельное ожирение гепатоци- тов (в 19 из 41, 55,9 %), перипортальном варианте — мелкокапельное и крупнокапельное ожирение пред- ставлено в равных отношениях (по 5 случаев). При диффузном стеатозе преобладало мелкокапельное ожирение (17 из 34 случаев), реже наблюдалось сме- шанное (10/34) и крупнокапельное ожирение (7/34).

Депозиты гемосидерина в ткани печени выяв− лены в 23 из 80 (28,8 %, 95 % ДИ 18,8−38,8) случаев. Гемосидерин является прямым маркером ПЖ, однако такие исследования немногочисленны, а разброс ре- зультатов велик — от 0 до 50 %. По данным Л.С. Богуш (2009), ГСП регистрировался у лиц с МС и признака- ми НАЖБП в 33,5 % случаев (95 % ДИ 17,3−52,8) [1].

Случаи ГСП с характеристикой локализации и степени представлены в табл. 4.

Сумма баллов общего содержания ГСП варь- ировала от минимальных (2 балла) до умеренных (17 баллов) значений, и в одном случае зафиксирова- но высокое значение (26 баллов). Депозиты ГСП лока- лизовались как в гепатоцитах, так и в мезенхимальной ткани. Изолированное паренхиматозное накопление ГСП зафиксировано в 7 случаях, мезенхимальное — в 5 (все — с синусоидальной локализацией). Осталь- ные случаи характеризовались сочетанными парен- химатозно-мезенхимальными  отложениями  железа.

Фиброз выявлен в 60 случаях (75,0 %, 95 % ДИ 65,6−84,4), преимущественно в портальных отделах долек (табл. 5).

При анализе степени выраженности фиброза печени установлено, что фиброз F1 (портальный фи- броз) отмечен в 29 из 80 случаев, F2 (портальный/ перипортальный фиброз) — в 10, F3 (формирование септ) — в 1, F4 (цирроз) — в 5. Из 5 случаев цирроза пе- чени 4 характеризовались как неполный септальный. Согласно данным исследователей проблемы, вероят- ность развития цирроза печени имеют 3−5 % пациен- тов с НАЖБП [7].

Известно, что микроморфологическая картина печени у пациентов с DIOS/IR-HIO представляет со- бой смешанную ПЖ, крупнокапельный стеатоз, ло- булярное воспаление, а в дальнейшем — портальное воспаление и фиброз. Депозиты железа локализуются в гепатоцитах перипортальной области и в синусои- дальных пространствах, в то время как при гемохро- матозе — преимущественно в гепатоцитах. Выявлено, что при гемохроматозе усиленное отложение желе- за в перисинусоидальных пространствах является плохим диагностическим признаком для развития фиброза, так как установлено, что именно синусо- идальное железо коррелирует с формированием фиброза печени. Этим можно объяснить тот факт, что при IR-HIO ввиду синусоидальных отложений же- леза фиброз развивается при значительно меньшей перегрузке железом, чем при гемохроматозе [58, 59].

 

 

 

Полученные в исследовании характеристики отложе- ния ГСП и установленная частота фиброза могут слу- жить подтверждением этих положений.

Проанализированы корреляционные связи (ко- эффициент Спирмена) содержания ГСП с клинико-ла- бораторными и другими морфологическими характе- ристиками печени (табл. 6).

 

Таблица 5

 

Характеристика фиброза

 

 

Локализация фиброза
Число случаев, n = 80
 

абс.
%

(95 % ДИ)
Портальный фиброз 21 26,3
Портальный

и центролобулярный фиброз
3 3,8
Портальный

и перисинусоидальный фиброз
2 2,5
Портальный,  центролобулярный и перисинусоидальный фиброз 4 5,0
Перипортальный  фиброз 10 12,5
Перипортальный

и перисинусоидальный фиброз
4 5,0
Перипортальный

и центролобулярный фиброз
4 5,0
Перипортальный, центролобулярный

и перисинусоидальный фиброз
9 11,3
Центролобулярный

и перисинусоидальный фиброз
3 3,8
Цирроз печени 5 6,3

(1,0−11,6)
 

в исследованных образцах печени

Как показал анализ, содержание общего ГСП статистически значимо, но недостаточно сильно кор- релировало с уровнем триглицеридов сыворотки крови, а синусоидальный ГСП слабо коррелировал с центролобулярным фиброзом.

Проведен анализ клинических и морфологиче- ских данных выявленных 5 случаев цирроза печени (табл. 7).

Как видно из представленных данных, лишь в од- ном из 5 случаев имел место ГСП с высоким уровнем содержания железа (данный случай с учетом количе- ства ГСП и преимущественно паренхиматозной его локализации может обсуждаться в контексте гемо- хроматоза).

Выводы:

  1. Прямой маркер перегрузки железом — гемоси- дин печени — имел место у 23 из 80 лиц (28,8 %, 95 % ДИ 18,8−38,8), умерших от сердечно сосудистых забо- леваний и имевших критерии метаболического син- дрома и визуальные признаки жира в печени.
  2. Степень общего содержания ГСП была от ми- нимальных до умеренных значений, в одном случае зафиксировано высокое значение (26 баллов). Изо- лированное паренхиматозное накопление гемоси- дерина отмечено в 7 случаях, мезенхимальное — в 5 (все — с синусоидальной локализацией, сочетанное паренхиматозно-мезенхимальное — в
  3. По данным морфологического анализа, стеатоз установлен в 75 (93,8 %) из 89 случаев: в 20 (25,0 %) -

крупнокапельный, 41 (51,2 %)  —  мелкокапельный, 19 (23,8 %) — смешанный. Перипортальная локали- зация гепатоцитов с наличием жира наблюдалась в 15,0 % случаев, центролобулярная — в 34 (42,5 %), диффузная — в 34 (42,5 %).

  1. Фиброз печени определялся у 75,0 % (95 % ДИ 65,6−84,4) лиц, умерших от сердечно сосудистых за- болеваний и  имевших  критерии  метаболического

 

 

 

 

Таблица 6

 

Корреляционные связи гемосидерина

 

 

Параметры
Толщина подкожно- жирового слоя

в области пупка
 

Триглицериды
 

Центролобу- лярный фиброз
 

Содержание жира в ткани печени
Гемосидерин общий не значимо 0,36

(< 0,05)
не значимо не значимо
Гемосидерин паренхиматозный не значимо не значимо не значимо не значимо
Гемосидерин синусоидальный не значимо не значимо не значимо не значимо
Гемосидерин портальный не значимо не значимо 0,25

(< 0,05)
не значимо
Гемосидерин мезенхимальный не значимо не значимо не значимо не значимо

 

 

Таблица 7

 

Характеристика случаев цирроза печени

 

 

 

Пациенты
 

 

Пол
 

 

Возраст
 

Основные заболевания
 

Содержание жира по Brunt, степень
Содержание гемосидерина по Deugnier, баллы  

Распределение гемосидерина по Deugnier
1 Муж. 60 Сахарный диабет 2 типа Артериальная гипертензия

Псориаз
1 26 Смешанное
2 Муж. 64 Сахарный диабет 2 типа Артериальная гипертензия 0 (3 %) 0 -
3 Жен. 72 Артериальная гипертензия 3 0 -
4 Жен. 63 Артериальная гипертензия 3 0 -
5 Жен. 71 Сахарный диабет 2 типа Артериальная гипертензия

Острое нарушение мозгового кроообращения
3 0 -

 

 

 

синдрома и  визуальные признаки жира в печени, в том числе 5 случаев соответствовали степени цир- роза печени (признаки гемосидероза имели место в одном из них и измерялись 26 баллами).

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Богуш Л.С. Вторичная перегрузка железом: сопостав- ление клинических, морфологических и генетических характеристик: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 00.05. Минск: БелМАПО, 2009. 24 с.
  2. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. 2002; 123: 1702—1704.
  3. Hepcidin and iron-related gene expression in subjects with Dys- metabolic Hepatic Iron Overload / D. Barisani [et al.] // Hepatol. 2008; 49: 123−133.
  4. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and stad- ing the histological lesions / Е.М. Brunt [et al.] // A J. Gastroenter- ol. 1999; 94: 2467—2474.
  5. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidelines by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology / Chalasani [et al.] and American College of Gastroenterology // Gastroenterology. 2012; 142: 1592—1609.
  6. A reappraisal of hepatic siderosis in patients with end-stage cirrhosis: practical implications for the diagnosis of hemochro-
  1. 5. Содержание общего ГСП умеренно коррелирова- ло с уровнем триглицеридов сыворотки крови (rs = 0,36, р < 0,05), а синусоидальный ГСП слабо коррелировал с центролобулярным фиброзом (rs = 0,25, р < 0,05).

 

 

 

 

 

matosis / Y. Deugnier [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. 1997; 21: 669−675.

  1. Natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of repeat liver biopsies / Е. Fassio [et al.] // Hepatology. 2004; 40: 820−826.
  2. Increased hepatic iron concentration in nonalcoholic steato- hepatitis is associated with increased fibrosis / D.K. George [et al.] // Gastroenterology. 1998; 114: 311−318.
  3. Greenfield V., Cheung O., Sanyal J. Recent advaces in non- alcoholic fatty liver disease // Curr. Opin. Gastroenterol. 2008; 2: 320−327.
  4. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis and the metabolic syndrome / Marchesini [et al.] // Hepatology. 2003; 37: 917−923.
  5. Insulin resistance-associated hepatic iron  overload / М.Н. Mendler [et al.] // Gastroenterology. 1999; 117: 1155—1163.
  6. A new syndrome of liver iron overload with normal transferrin saturation / Moirand [et al.] // Lancet. 1997; 349: 95−97.
  7. Revaluation of clinical and histological criteria for diagnosis of dysmetabolic iron overload syndrome / А. Riva [et al.] // World Gastroenterol. 2008; 14: 4745—4752.

 

Поступила 31.04.2014

 

 

ОЦЕНКА СТАТУСА ПИТАНИЯ И ПАРАМЕТРОВ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА

У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ ПРИ ПРИЗЫВЕ НА СРОЧНУЮ ВОЕННУЮ СЛУЖБУ

 

И.Н. Князев

 

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

 

 

 

Представлены результаты одномоментного исследования статуса питания и параметров обмена железа у 145 военнослужащих при призыве на срочную военную службу.

KEYWORDS                                                                                                   

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

статус питания,

латентный дефицит железа, железодефицитная анемия

 

 

nutritional status, latent iron deficiency, iron deficiency anemia

This article contains the results of cross-sectional study of nutritional status аnd iron deficiency in conscripted soldiers.

 

 

 

 

 

Интерес к проблеме адаптации военнослужащих к условиям службы обусловлен высокой социальной значимостью их совместной деятельности, связан- ной с защитой государственных интересов и обеспе- чением безопасных условий для развития страны. К окончанию средней школы остаются практически здоровыми лишь 7 % учащихся, а около 80 % выпуск- ников, часть из которых при достижении призывного возраста будет призвана на срочную военную службу, имеют одно хроническое заболевание и более [4, 7].

С момента призыва на срочную военную службу молодые военнослужащие попадают в новые условия жизни, связанные с изменением режима труда и отды- ха, характера и режима питания, формированием от- ношений с воинским коллективом, соблюдением во- инской дисциплины, необходимостью приобретения новых знаний и навыков при освоении воинской спе- циальности, увеличением психофизических нагрузок — все это предъявляет повышенные требования к их психическому и физическому здоровью и адаптаци- онным возможностям. От состояния здоровья и под- готовки каждого военнослужащего зависит успех вы- полнения боевых задач.

Одним из интегральных и репрезентативных показателей состояния здоровья является статус питания. Термин «статус питания» был предложен

  • Sinclair в 1948 г. для характеристики влияния фактического питания на здоровье человека [12]. Под статусом питания понимается определенное состоя- ние здоровья и физического развития, сложившееся под влиянием структуры и режима питания и харак- теризующееся специфическими функциональными, морфологическими и адаптационными показателями состояния организма [2]. Статус питания, как и состоя- ние здоровья, динамически изменяется во времени и представляет собой результат взаимодействия орга- низма человека с окружающей средой. Состояние не- достаточности питания потенциально может приве- сти к снижению работоспособности, адаптационных

возможностей и неспецифической резистентности организма, повышению заболеваемости и, как пра- вило, сопровождается развитием железодефицитных состояний (ЖДС).

По этой причине исследование статуса питания, параметров обмена железа и их влияния на процесс адаптации военнослужащих по призыву к условиям военной службы является весьма значимым. Ком- плексного изучения исходного статуса питания и параметров обмена железа (ферростатуса) военнос- лужащих при призыве на срочную военную службу в последние годы не проводилось, что послужило ос- нованием для выполнения настоящего исследования.

Цель исследования — установление исходного статуса питания и ферростатуса военнослужащих при призыве на срочную военную службу.

Материал и методы. В одномоментном иссле- довании приняли участие с 145 военнослужащих од- ной из воинских частей Минского гарнизона, которые в ноябре 2013 г. были призваны на срочную военную службу и обследованы в течение первой недели по- сле призыва. Медиана возраста участников исследо- вания составила 20 (Q25-Q75 [19–22]) лет. Все участники

дали письменное информированное согласие на уча-

стие в исследовании.

Оценка статуса питания военнослужащих по призыву производилась на основании индекса мас- сы тела (ИМТ) по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [13], а также с учетом возраста исследуемой группы 18−25 лет [5]. Кроме того, у во- еннослужащих по призыву с ИМТ < 25,0 кг/м2 статус питания оценивался комплексно по критериям, пред- ставленным в табл. 1.

Оценка параметров обмена железа произво- дилась по результатам общего и биохимического анализов крови. Общий анализ крови выполнялся на автоматическом анализаторе Mindray 1800 и вклю- чал определение гемоглобина (Hb), количества эри- троцитов (RBC), гематокрита (Ht), эритроцитарных

 

 

 

индексов (средний объем эритроцита — MCV, среднее содержание Hb в эритроците — MCH, средняя концен- трация Hb в эритроците — MCHC, ширина распреде- ления эритроцитов по объему — RDW); рассчитывался цветовой показатель (ЦП). Показатели обмена желе- за, определяемые при  биохимическом  исследова- нии, включали: уровни сывороточного железа (СЖ), сывороточного ферритина (СФ), трансферрина (ТФ), общую  железосвязывающую  способность   сыворот- ки (ОЖСС), коэффициент насыщения трансферрина железом (НТЖ), латентную железосвязывающую спо- собность сыворотки (ЛЖСС). В целях исключения вли- яния  сопутствующих  воспалительных  заболеваний на параметры обмена железа производилась оценка лейкоцитарной формулы, СОЭ, С-реактивного белка.

Прелатентный дефицит железа (преЛДЖ) диа- гностировали при снижении уровня СФ ниже нижней границы индивидуальной нормы, которую рассчиты- вали для каждого пациента по формуле [3]:

СФ (мкг/л) = МТ × 50 × 0,15/8,

где МТ — масса тела.

Латентный дефицит железа (ЛДЖ)  определя- ли при значении КНТ < 16 %, СЖ < 13 мкмоль/л и ОЖСС > 70 мкмоль/л [8]. Если один из параметров не соответствовал указанным критериям, то были применены ранее полученные в результате дискри- минантного анализа классификационные формулы вероятности наличия или отсутствия ЛДЖ [3].

Критерием железодефицитной  анемии  (ЖДА) у мужчин считали Hb < 130 г/л и/или Htc < 0,39 l/l [11].

Статистическая обработка полученных данных производилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1 (StatSoft, США). Статистически значимые различия частот в двух независимых вы- борках определялись при помощи критерия χ2. Прием- лемым уровнем значимости принят показатель p < 0,05.

Результаты и обсуждение. Распределение во- еннослужащих по ИМТ представлено на рисунке. При оценке статуса питания по критериям ВОЗ в большин- стве случаев определялась нормальная масса тела, однако также были диагностированы дефицит массы тела, избыточная масса тела и ожирение 1-й степени (табл. 1). При интерпретации значений ИМТ с учетом возраста часть обследованных лиц попадала также в категории «гипотрофия 1-й степени» и «ожирение 2-й степени» (табл. 2).

Таким образом, результат оценки статуса пита- ния по ИМТ отличался в зависимости от используе- мых критериев. Хотя определение ИМТ в силу своей простоты и возможности его использования в мас- штабных популяционных исследованиях является основным методом оценки состояния питания [6], из- вестно, что этот показатель не всегда корректно отра- жает нутритивный статус. Такая ситуация может иметь место, например, у спортсменов за счет увеличения мышечной массы и уменьшения жировой массы тела либо у лиц с малоподвижным образом жизни в связи с атрофией мышц и увеличением жировой массы.

26

 

24

 

22

 

20

 

18

 

16

 

14

 

12

 

10

 

8

 

6

 

4

 

2

 

0

17           19           21           23           25           27           29           31           33

ИМТ , кг/м2

 

Рисунок. Распределение военнослужащих по призыву согласно ИМТ

 

 

 

Таблица 1

 

Распределение участников исследования

по статусу питания согласно ИМТ (критерии ВОЗ)

 

Характеристика статуса питания Значение ИМТ, кг/м2 Кол-во, n Доля,

% [95 % ДИ]
Дефицит массы тела < 18,5 4 2,8

[0,8–7,1]
Нормальная масса тела 18,5−24,99 114 78,6

[64,9–94,5]
Избыточная масса тела 25,0−29,99 22 15,2

[9,5–23,0]
Ожирение 1-й степени 30,0−34,49 5 3,4

[1,1–8,1]

 

 

 

Таблица 2

 

Распределение участников исследования по статусу питания согласно ИМТ

Характеристика статуса питания Значение ИМТ, кг/м2 Кол-во, n Доля,

% [95 % ДИ]
Гипотрофия 1-й степени 17,0−18,49 4 2,8

[0,8–7,1]
Пониженный статус питания 18,5−19,49 10 6,9

[3,3–12,7]
Нормальный статус питания 19,5−22,99 75 51,7

[40,7–64,8]
Избыточная масса тела 23,0−27,49 44 30,3

[22,1–40,7]
Ожирение 1-й степени 27,5−29,99 7 4,8 [1,9–9,9]
Ожирение 2-й степени 30,0−34,99 5 3,5 [1,1–8,0]
 

с учетом возраста (18−25 лет)

 

 

 

По этой причине оценка статуса питания во- еннослужащих с ИМТ < 25,0 кг/м2 также осущест- влялась комплексно с учетом антропометрических и лабораторных показателей для определения степе- ни недостаточности питания. Из 118 военнослужащих с ИМТ < 25,0 кг/м2 признаки недостаточности пита- ния легкой степени были выявлены у 99 (83,9 %; 95 % ДИ [68,2–100]) обследуемых (табл. 3).

Распределение участников исследования по па- раметрам ферростатуса представлено в табл. 4.

В целом лабораторные признаки дефицита желе- за были выявлены у 48 (33,1 %; 95 % ДИ [24,4–43,9]) че- ловек, при этом преобладали латентные формы дефи- цита железа. Эти результаты согласуются с данными о распространенности ЖДС среди студентов мужско- го пола призывного возраста (42 %) одного из универ- ситетов г. Москвы [9] и данными о распространенно- сти ЖДС среди курсантов (36,4 %) военного факультета г. Минска [3]. Известно, что ДЖ приводит к задержке физического, нервно-психического, психомоторного, полового развития, вызывает синдром хронической усталости, сказывается на иммунном статусе, нару- шает работу желез внутренней секреции, нервной

системы, увеличивает абсорбцию тяжелых металлов и т. д. [11]. При тканевом (латентном) дефиците желе- за снижается кислородная емкость тканей, толерант- ность к нагрузкам и энергетическая эффективность, при развитии ЖДА происходит снижение кисло- родной емкости крови и аэробной работы  [10]. Все это может негативно сказываться на качестве жизни и функционировании человека в обществе, в том числе оказывать  отрицательное  влияние на адаптацию военнослужащих к условиям военной службы.

Поскольку нарушения статуса питания и фер- ростатуса могут иметь общую причину — несба- лансированное и/или недостаточное питание, мы проанализировали взаимосвязь между этими ха- рактеристиками. Для этого было сформировано две группы: основная — военнослужащие с ИМТ < 25 кг/м2 и недостаточностью питания легкой степени и группа сравнения — военнослужащие с ИМТ 18,5−24,99 кг/м2 без признаков недостаточности питания и ИМТ > 25 кг/м2. В основной группе частота ЖДС составила 37,4 % (95 % ДИ 26,3−51,5) и была выше, чем в группе срав− нения 23,9 % (95 % ДИ 11,9−42,8), однако это различие

 

 

 

 

 

 

Результаты комплексной оценки недостаточности питания у лиц с ИМТ < 25,0 г/м2

Таблица 3

 

 

 

 

Показатель
Степень недостаточности питания и соответствующий ей балл
норма (3 балла) легкая (2 балла) средняя (1 балл) тяжелая (0 баллов)
n (%) n (%) n (%) n (%)
Отклонение ФМТ от ДМТ, % 110−90 89−80 79−70 < 70
63 (53,4) 45 (38,1) 10 (8,5) 0 (0)
ИМТ, кг/м2 24,9−18,5 18,4−17,0 16,9−16,0 <16,0
114 (96,6) 4 (3,4) 0 (0) 0 (0)
Окружность плеча, см 29−26 25,9−23,0 22,9−20,0 < 20
93 (78,8) 25 (21,2) 0 (0) 0 (0)
ТКЖСТ, мм 10,5−9,5 9,4−8,4 8,3−7,4 < 7,4
42 (35,6) 15 (12,7) 23 (19,5) 38 (32,2)
Окружность мышц плеча, см 25,7−23 22,9−20,5 20,4−18,0 < 18
98 (83,0) 19 (16,1) 1 (0,85) 0 (0)
Общий белок, г/л > 65 65−55 54−45 < 45
98 (83,0) 20 (17) 0 (0) 0 (0)
Альбумин, г/л > 35 35−30 29−25 < 25
118 (100) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Лимфоциты, абс. число в мкл > 1800 1800—1500 1499−900 < 900
70 (59,3) 36 (30,5) 12 (10,2) 0 (0)
Общее количество баллов 24 23−16 15−8 < 8
19 (16,1) 99 (83,9) 0 (0) 0 (0)

Примечание. ФМТ — фактическая масса тела, ДМТ — должная масса тела, ТКЖСТ — толщина кожно-жировой складки над трицепсом.

 

 

 

Таблица 4

 

Распределение военнослужащих по призыву в зависимости от ферростатуса

 

 

Ферростатус
Кол-во человек, n Доля,

% [95 % ДИ]
Железодефицитная анемия 6 4,1 [1,5–9,0]
Прелатентный дефицит железа 17 11,7 [6,8–18,8]
Латентный дефицит железа 25 17,2 [11,2–25,5]
Нормальный ферростатус 97 66,9 [54,3–81,6]
Всего 145 100

 

 

не достигло статистической значимости (χ2 = 2,57; р = 0,11). Относительный риск (RR) развития ЖДС у военнослужащих с ИМТ < 25 кг/м2 с признаками недостаточности питания составил 1,56 (95 % ДИ 0,78−3,40). Отсутствие достоверной связи между на- личием признаков недостаточности питания и ЖДС может объясняться низкой мощностью исследования (β = 0,39), а также влиянием других факторов, которые также могут вносить вклад в развитие ЖДС у лиц при- писного и призывного возраста, таких как скрытые кровотечения, донорство, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, продолжающийся рост

организма, интенсивные физические нагрузки («ане- мии атлетов») и т. д. (табл. 5).

Таким образом, при призыве на военную службу у значительной части лиц обнаруживаются отклоне- ния в состоянии здоровья, которые в дальнейшем под действием повышенных физических и психоло- гических нагрузок могут существенно усугубляться, в том числе оказывать влияние на способность к вы- полнению боевых задач. Для установления динамики статуса питания и параметров обмена железа у воен- нослужащих по призыву в процессе военной службы и оценки клинической значимости выявленных нару- шений необходимо проведение проспективного на- блюдательного  исследования.

Выводы:

  1. При призыве на срочную военную службу на- рушения статуса питания в зависимости от исполь- зуемых критериев определяются у 21,4−48,3 % воен- нослужащих, при этом состояния недостаточности и повышенного питания выявлены у 2,8−9,7 % и 18,6− 38,6 % обследуемых соответственно.
  2. Признаки дефицита железа выявляются в сред- нем у каждого третьего военнослужащего по призыву с преобладанием латентных форм дефицита железа.
  3. Наблюдается тенденция к повышению относи- тельного риска развития железодефицитных состоя- ний у военнослужащих с ИМТ < 25 кг/м2 и признака- ми недостаточности питания по сравнению с лицами без критериев недостаточности  питания  (RR  =  1,56; р = 0,11).

 

 

Таблица 5

 

Распределение участников исследования по критериям ИМТ, наличия недостаточности питания и железодефицитных состояний

 

 

 

Показатель
Недостаточность  питания легкой степени Без признаков недостаточности  питания
ИМТ < 18 ИМТ 18,50−24,99 ИМТ 18,50−24,99 ИМТ > 25
Норма 0 62 15 20
ПреЛДЖ 0 13 1 3
ЛДЖ 4 17 2 2
ЖДА 0 3 1 2
Всего 4 95 19 27

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Распространенность и структура железодефицитных состояний у военнослужащих по призыву / И.Н. Князев [и др.] // Воен. медицина. 2013; 1: 53−57.
  2. Кошелев Н.Ф. Проблемы парентерального питания. Л.: Медицина, 196 с.
  3. Значение комплексного исследования показателей метабо- лизма железа в диагностике железодефицитных состояний

 

у молодых мужчин / Д.В. Лапицкий [и др.] // Воен. медицина. 2009; 4: 26−30.

  1. Лосева Г.Д., Жуковский В.Г., Крюкова А.А. Современные про- блемы и задачи гигиены детей и подростков // Развитие ги- гиенической науки и санитарной практики на современном этапе: материалы 9 съезда работников профилакт. меди- цины Респ. Беларусь. Минск, Т. 1. Ч. 1. С. 159−161.

 

 

 

  1. Мартинчик А.Н., Маев И.В., Янушкевич О.О. Общая нутри- циология: учеб. пособие. М.: Медпресс-информ, 392 с.
  2. Мартиросов Э.Г., Николаев Д.В., Руднев С.Г. Технологии и ме- тоды определения состава тела человека. М.: Наука, 248 с.
  3. Омельянчик М.С. Современные гигиенические аспекты проблемы питания различных категорий населения Бела- руси // Нац. политика в области здорового питания в Рес- публике Беларусь: материалы Междунар. конф., Минск, 20−21 нояб. 1997 г. / МЗ РБ. Минск, С. 18−19.
  4. Смирнова Л.А. Анемии: диагностика, клиника, лечение: моногр. Минск: БГЭУ, 98 с.
  5. Тарасова И.С., Чернов В.М. Железодефицитные состояния у подростков:  частотные  характеристики,  клинические

проявления и возможные причины // Гематология и транс- фузиология. 2006; 51 (3): 32−37.

  1. Haas D., Brownlie Iron deficiency and reduced work capacity: a critical review of the research to determine a causal relationship // J. Nutr. 2001; 131: 676S-690S.
  2. WHO. Iron deficiency Assessment, prevention, and control. A Guide for Programme Managers. Geneva, 2001.
  3. Sinclair M. The assessment of human nutriture // Vitamins. Hormones.1948; 6: 101−162.
  4. WHO. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO C WHO Technical Report Series 894. Geneva, 2000.

 

Поступила 17.04.2014

 

 

ДИСКУССИОННЫЕ ВОПРОСЫ О РАДИОЧАСТОТНОЙ АБЛАЦИИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ВЕДЕНИИ ПАЦИЕНТОВ

 

О.М. Корнелюк, А.Г. Мрочек, Е.В. Ковш, И.В. Корнелюк

 

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

 

 

 

 

Обсуждается сущность метода хирургической аблации и тактика веде- ния пациентов после ее выполнения.

KEYWORDS                                                                                                           

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

фибрилляция  предсердий, радиочастотная аблация, фармакотерапия

 

 

atrial fibrillation, radiofrequency ablation, pharmacotherapy

The essence of the method of surgical ablation and сlinical management after its implementation are discussed.

 

 

 

 

Проблема борьбы с фибрилляцией предсердий (ФП) — актуальная задача в лечении тахисистоличе- ских нарушений ритма сердца, так как ФП является одной из наиболее часто встречающихся видов та- хиаритмий. ФП обнаруживается у 0,2−0,6 % общего населения, у 0,3−0,4 % взрослого населения, а у лиц старше 60 лет — в 5−10 % случаев, причем с возрастом частота ФП возрастает [1–3, 5–7]. В ближайшие 50 лет ожидается увеличение  числа  пациентов  в  2,5  раза в связи со старением населения [8]. Кроме того, смерт- ность пациентов с ФП в 2 раза выше, чем пациентов с синусовым ритмом.

Негативные влияния ФП обусловлены прогресси- рованием хронической сердечной недостаточности (ХСН) вследствие потери координированной систолы предсердий и атриовентрикулярной (АВ) синхрони- зации. Следствием ФП также является застой крови в ушке левого предсердия (УЛП), приводящий к уве- личению риска тромбоэмболий, включая инсульты и цереброваскулярную «внезапную смерть» [9].

Основным электрофизиологическим механиз- мом аритмогенеза при ФП в настоящее время при- знается феномен re-entry — повторного входа волны возбуждения. В основе этого механизма лежит элек- трическое ремоделирование, включающее укоро- чение эффективного рефрактерного периода (ЭРП) предсердий, дисперсию рефрактерности предсерд- ного миокарда, замедление внутрипредсердного проведения и наличие повышенного автоматизма (триггерных зон) [10]. Волны microre-entry могут уга- сать при столкновении с рефрактерными участками миокарда, вновь делиться или сливаться.

Проведение картирования предсердного мио- карда позволило выявить наиболее типичные места циркуляции волн возбуждения. Эктопический очаг возбуждения, приводящий к возникновению ФП, мо- жет локализоваться в устье одной или нескольких ле- гочных вен, правом предсердии, а иногда в верхней полой вене или коронарном синусе.

Возможность четкой диагностики очага возбуж- дения в последние годы позволила расширить ис-

пользование хирургических методов лечения с при- менением эндоваскулярных технологий у пациентов с ФП.

На сегодняшний день основным инвазивным ме- тодом лечения ФП является радиочастотная аблация (РЧА). Результаты существующих исследований дают значимые данные об эффективности катетерной абла- ции для лечения пациентов с ФП. Начиная с работ

  1. Haissaguerre (1996—2004), B. Avitall et al. (1998—2003),
  2. Pappone et al. (1996—2004), доказано, что катетер- ным методом РЧА можно устранить пароксизмаль- ную форму ФП у 90 % больных, а хроническую ФП — у 40−85 %. По данным А.В. Ардашева и соавт., эффек- тивность процедуры составляет 98 %. Однако следует отметить, что такие высокие результаты наблюдаются после повторных сессий РЧА [11].

Все эти исследования привели к расширению рекомендаций Европейского общества кардиологов по проведению РЧА у пациентов с ФП в 2012 [12].

Показания для проведения РЧА при ФП приведе- ны в таблице.

 

Таблица

 

Показания к катетерной аблации ФП  

Класс
 

Уровень
Симптомная ФП, резистентная к ААП

1-го или 3-го класса (либо непереносимость)
Пароксизмальная I A
Персистирующая IIa B
Длительно  персистирующая IIb B
Симптомная ФП до назначения ААП 1-го или 3-го класса
Пароксизмальная IIa, B
Персистирующая IIb С
Длительно  персистирующая IIb С
 

Показания для выполнения катетерной аблации ФП

 

 

 

Однако, согласно этим рекомендациям, боль- шинство показаний относятся ко II классу. Это объ- ясняется тем, что в настоящее время не получены оптимальные критерии отбора, методики операции и послеоперационного ведения таких пациентов. Следует отметить, что большая часть исследований включала лиц с преимущественно пароксизмальной ФП, которые не имеют значимых сопутствующих за- болеваний. И хотя постоянно появляются сведения о безопасности и эффективности аблации ФП в дру- гих популяциях  пациентов  (у  очень  пожилых  лиц с продолжительной устойчивой ФП, пациентов со сниженной систолической функцией и сердечной не- достаточностью (СН)), отбор больных по-прежнему остается областью дальнейшего исследования.

Как указывалось выше, рецидивы ФП после РЧА требуют повторных процедур у 20−40 % пациентов [13]. Согласно исследованию MANTRA-PAF trial, для дости- жения 80 % успеха у пациентов с пароксизмальной ФП необходимо в среднем 1,5 процедуры. Поскольку ранние рецидивы ФП встречаются довольно часто в течение первых 2 или 3 месяцев после аблации ФП и могут проходить спонтанно, существует общее мне- ние, что оценку эффекта и решение вопроса о повтор- ной аблации следует проводить как минимум через 3 месяца после первичной процедуры [14, 15]. Однако некоторые пациенты испытывают высокосимптома- тичные предсердные нарушения ритма, требующие активной антиаритмической терапии или повторной аблации в пределах первых 3 месяцев после первич- ной процедуры

Кроме того, до сегодняшнего дня остается откры- тым вопрос: каковы критерии эффективности опе- рации? Некоторые исследователи определяют успех как свободу от симптоматичной ФП во время периода наблюдения, другие определяют успех как полное от- сутствие рецидивов ФП, третьи — как снижение «на- грузки» ФП более чем на 90 %, четвертые — как долю пациентов, свободных от ФП каждый месяц наблюде- ния в послеоперационном периоде. Каждое из этих определений должно учитывать также наличие анти- аритмической терапии во время наблюдения. Таким образом, критерии эффекта РЧА до сих пор являются предметом  дискуссий.

Помимо этого для корректной оценки эффекта важна методика наблюдения за пациентом. По реко- мендации Heart Rhythm Society (HRS) для наблюдения пациента в послеоперационном периоде и выявле- ния рецидива ФП можно использовать клинические осмотры, анкетирование по телефону и проведение стандартной ЭКГ [30]. Подобная тактика подходит па- циентам, у которых рецидивы ФП носят симптомный характер. В этом случае может быть удобно использо- вание пациентом дневников-хронокарт (ДХК), разра- ботанных в БелНИИ кардиологии [16], на протяжении всего периода наблюдения. При этом сохраняется не- обходимость проведения электрокардиографическо- го (ЭКГ) мониторирования для верификации наличия

ФП и возможного возникновения других нарушений ритма.

Важный момент — определение места длитель- ного амбулаторного мониторирования ЭКГ в наблю- дении за пациентом. Это необходимо для оценки клинической симптоматики пациента,  выявления бессимптомных пароксизмов ФП и возможных других послеоперационных нарушений ритма.

Так как жалобы на «учащенные сердцебиения» у ряда пациентов являются следствием экстрасисто- лии, а у другой категории больных могут иметь место бессимптомные пароксизмы ФП [17–27], ЭКГ мони- торинг играет важную роль в послеоперационном наблюдении. В связи с этим повторное мониториро- вание ЭКГ важно для точной оценки свободы от ФП после РЧА.

По рекомендации ЕОК оценку эффективности РЧА принято проводить не ранее 3 месяцев после РЧА (слепой период). Однако ряд исследователей считают необходимым проводить мониторинг во вре- мя трехмесячного слепого периода для регистрации рецидивов ФП, что может выявить пациентов с высо- ким риском проведения повторной аблации, так как ранние рецидивы являются мощными предиктора- ми поздних [12]. Кроме того, выявление рецидивов ФП — показание для назначения антиаритмической терапии (ААТ) [12].

В настоящее время суточная запись ЭКГ является наиболее приемлемым методом диагностики с точ- ки зрения достоверности обнаружения сердечных аритмий и доступности проведения обследования. Ряд исследователей предлагают проводить в первый месяц трехкратное суточное мониторирование (в 1, 7 и 30-е сутки) в связи с тем, что в этот период более высока вероятность рецидива, а также для выявле- ния симптомности пароксизмов после РЧА [6]. Далее контроль холтеровского мониторирования (ХМ) про- водится через 3, 6 месяцев в течение 1−2 лет после процедуры [12].

Доказано, что чем более интенсивно монитори- руется пациент и чем более длителен период наблю- дения, тем выше вероятность детекции как симптома- тичной, так и бессимптомной ФП. С другой стороны, чем более сложен и длителен метод мониторирова- ния, тем ниже комплаентность пациента. Поэтому кратность наблюдений после РЧА до сих пор оконча- тельно не определена.

В связи с вышеперечисленными сложностями до настоящего времени не разработано четких реко- мендаций наблюдения за пациентами после РЧА. Эти протоколы должны отвечать следующим критериям:

быть доступными и необременительными для пациента;

быть максимально бюджетными для организа- ции здравоохранения;

обеспечивать достаточную для врача информа- ционную достоверность для определения тактики ведения больного.

 

 

 

Как было замечено выше, процент успешных первичных аблационных процедур существенно ко- леблется. В связи с этим не вызывает сомнения факт о необходимости антиаритмического сопровожде- ния до и после проведения процедуры РЧА. Это об- условлено тем, что после хирургической аблации происходит обратное ремоделирование миокарда, которое часто осложняется аритмиями. Кроме того, катетерная аблация может оказаться частично эффек- тивной и позволить пациенту с ранее рефрактерной ФП к антиаритмикам стать восприимчивым к терапии. У пациентов, принимающих терапию, существует воз- можность избегать частых пароксизмов и перехода пароксизмальной аритмии в персиструющую. Обще- принятая тактика состоит в назначении антиаритми- ческого препарата в случае рецидива ФП. Многие па- циенты предпочтут продолжение антиаритмической терапии выполнению повторной аблации или реци- диву аритмии.

Выбор препарата и изучение схемы антиарит- мического сопровождения  в  послеоперационном периоде у пациентов с РЧА представляет интерес для исследователей. Это связано с тем, что сегодня не су- ществует четких рекомендаций о критериях выбора, а также продолжительности приема и режимах до- зирования антиаритмических препаратов после РЧА, отсутствуют указания, для каких категорий пациентов целесообразно применение антиаритмических пре- паратов после операции.

Остаются также открытыми ряд вопросов, каса- ющихся сопутствующей терапии ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина и статина- ми. Существующие рекомендации о назначении этих групп препаратов относятся к IIa-IIb классам. Так, целесообразным считается назначение статинов па- циентам с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса (ФВ), а также пациентам с артери- альной гипертензией и гипертрофией левого желу- дочка (ГЛЖ) (IIa класс). Вопрос о назначении терапии статинами решается положительно у пациентов, пе- ренесших АКШ (IIb класс). Для других категорий боль- ных подобные рекомендации не разработаны.

Еще одной важной задачей в наблюдении за па- циентом после РЧА ФП является профилактика тром- боэмболических осложнений. Это особенно важно у данной категории лиц в связи с возможными бес- симптомными рецидивами ФП после РЧА и, соответ- ственно, значительной опасностью развития кардио- эмболического инсульта. Поэтому у больных с ФП меры по предотвращению тромбоэмболий — перво- очередная задача врача.

В соответствии с соглашением экспертов вар- фарин рекомендуется всем пациентам как минимум на 2 месяца после процедуры аблации ФП. Решение относительно продолжения терапии варфарином через 2 месяца после аблации должно быть принято на основании риска развития инсульта, а не наличия или типа ФП.

Риск    развития    тромбоэмболий    оценивается с помощью использования специальных шкал. На сегодняшний день используется шкала CHA2DS2− VASc, в которой, кроме таких факторов риска, как СН, артериальная гипертензия (АГ), возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, предшествующий инсульт или тран- зиторная ишемическая атака, включены дополни- тельные: сосудистые заболевания, возраст 65−74 года, женский  пол.

Прекращение терапии варфарином после абла- ции обычно не рекомендуется пациентам с коэффи- центом более или равным 2. В то же время составите- ли соглашения признают, что рекомендация приема варфарина в течение 2 месяцев после аблации вне зависимости от шкалы CHA2DS2-VASc является эмпи- рической и действия в клинической практике могут варьировать, особенно у пациентов с пароксизмаль- ной ФП, имеющих низкий риск инсульта и синусовый ритм во время аблации ФП. Поэтому исследования о длительности антикоагулянтной терапии до  сих пор остаются актуальными.

Долгие годы варфарин оставался практически безальтернативным средством, эффективно пред- упреждающим развитие тромбоэмболических ослож- нений у пациентов с ФП. Однако в 2009 г. его моно- полия была нарушена, когда были опубликованы результаты исследования RELY [4]. В нем была про- ведена сравнительная оценка эффективности и безо- пасности варфарина и прямого ингибитора тромбина дабигатрана у пациентов с неклапанной ФП. Важней− шее отличие дабигатрана от варфарина — предсказу- емая и устойчивая фармакокинетика, что позволяет применять его в фиксированной дозе без рутинного контроля параметров свертывания крови и, в частно- сти, международного нормализованного отношения (МНО).

В настоящее время дабигатран может быть на- значен:

при невозможности адекватного контроля МНО; при наличии инсульта, несмотря на адекватный

уровень МНО;

при непереносимости варфарина;

пациентам с низким риском кровотечений (нет антидота);

пациентам без искусственных клапанов сердца; при наличии у пациента ресурсов для длитель-

ного лечения (дороговизна терапии на сегодняшний день).

Учитывая относительно небольшой опыт по при- менению дабигатрана, его назначение должно быть взвешенным, с тщательным учетом всех особенно- стей и рисков конкретного пациента. Однако новые исследования в этом направлении могут расширить показания к назначению дабигатрана.

Таким образом, проблема ведения пациентов после РЧА складывается из нескольких компонентов: прогнозирования рецидивов РЧА, адекватной оцен- ки эффективности лечения, выбора оптимального

 

 

 

режима наблюдения (удобство для пациента и врача, соотношение стоимость/эффективность), выбора ан- тиаритмического сопровождения и определения его длительности, назначения сопутствующей терапии

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Masked infundibular pulmonary obstruction in ventricular septal defect with pulmonary hypertension / D. Jr. Ostrander [et al.] // Curculation. 1965; 31 (6): 888−898.
  2. Characteristics and prognosis of lone atrial 30-year follow-up in the Framingham Study / F.N. Brand [et al.] // JAMA 1985; 254 (24): 3449—3453.
  3. The natural history  of  lone  atrial  fibrillation  /  L. Kopecky [et al.] // N. Engl. J. Med. 1987; 317 (11): 669−674.
  4. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation / J. Connolly [et al.] // N. Engl. J. Med. 2009; 361: 1139—1151.
  5. Management of patients with atrial  fibrillation:  A  Statement for Healthcare Professionals: From the Subcommittee on Electrocardiography and Electrophysiology, American Heart Association / E.N. Prystowsky [et al.] // Cir 1996; 93 (6): 1262—1277.
  6. A randomized trial of circumferential pulmonary vein ablation versus antiarrhythmic drug therapy in paroxysmal atrial fibrillation: the APAF Study / С. Pappone [et al.] // Am. Coll. Cardiol. 2006; 48: 2340—2347.
  7. Atrial fibrillation: current knowledge and recommendations for management / Levy [et al.] // Eur. Heart J. 1998; 19 (9): 1294- 1320.
  8. Фибрилляция предсердий / А.М. Пристром [и др.]. Минск: БелМАПО,
  9. Wolf P., Mitchell J.B., Baker C.S. Impact of atrial fibrillation on mortality, stroke, and medical costs // Arch. Intern. Med. 1998; 158 (3): 229−234.
  10. Role of dispersion of atrial refractoriness in the recurrence of clinical atrial A manifestation of atrial electrical remodeling in humans? / S.P. Fynn [et al.] // Eur. Heart J. 2001; 22: 1822—1834.
  11. Радиочастотная катетерная абляция хронической формы фибрилляции предсердий методом изоляции легоч- ных вен и анатомической модификации субстрата арит- мии / А.В. Ардашев [и др.] // Кардиология. 2009; 1: 39−46.
  12. 2012 HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation: Recommendations for Patient Selection, Procedural Techniques, Patient Management and Follow-up, Definitions, Endpoints, and Research Trial D
  13. Late recurrent arrhythmias after ablation of atrial fibrillation: incidence, mechanisms, and treatment / Kobza [et al.] // Heart Rhythm. 2004; 1: 676−683.
  14. Recurrence of pulmonary vein conduction and atrial fibrillation after pulmonary vein isolation for atrial fibrillation: а randomized

и решения о стратегии дальнейшего лечения. Иссле- дования, проводимые в этом направлении, позволят повысить эффективность интервенционного лечения пациентов с ФП.

 

 

 

 

 

trial of the ostial versus the extraostial ablation strategy / В. Nilsson [et al.] // Am. Heart J. 2006; 152: 537.

  1. High-density activation mapping of fractionated electrograms in the atria of patients with paroxysmal atrial fi brillation / Rostock [et al.] // Heart Rhythm. 2006; 3: 27−34.
  2. Корнелюк И.В., Никитин Я.Г., Чигринова Н.П. Использова- ние дневников-хронокарт для учета пароксизмов мерца- тельной аритмии // Мед. новости. 1997;10:
  3. Perception of atrial fibrillation before and after catheter ablation: relevance of asymptomatic arrhythmia reccurence /
  4. Hindricks [et al.] // Circulation. 2005; 112: 307−313.
  5. Prevalence of asymptomatic recurrences of atrial fibrillation after successful radiofrequency catheter ablation / Н. Oral [et al.] //
  6. Cardiovasc. Electrophysiol. 2004; 15: 920−924.
  7. Catheter ablation of long lasting persistent atrial fibrillation: clinical outcome and mechanism arrhythmias / Haissguere [et al.] // Cardiovasc. Electrophysiol. 2005; 16: 1138—1147.
  8. The stepwise ablation approach for chronic atrial fibrillation: evidence for a cumulative effect / М. O’Neill [et al.] // Interv. Card Electrophysiol. 2006: 16: 153−167.
  9. Correlation of symptoms to ECG diagnisis following atrial fibrillation ablation / U. Klemm [et al.] // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2006; 17: 146−150.
  10. Incidence of atrial arrhythmias detected by permanent pacemakers (PPM) post-pulmonary vein isolation (PVAI) for atrial fibrillation (AF): correlation with symptomatic recurrence / А. Verma [et al.] // Cardiovasc. Electrophysiol. 2007: 18: 601−606.
  11. New insights into long-term follow-up of atrial fibrillation ablation: full disclosure by an implantable pacemaker device / М. Martinek [et al.] // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2007: 18: 818−823.
  12. Quantificatior of atrial tchyarhythmia burden with an im- plantable pacemaker before and after pulmonary vein isolation / Н. Purerfellner [et al.] // Pacing Electrophysiol. 2004; 27: 1277- 1283.
  13. Asymptomatic atrial fibrillation and stroke evaluation in pacemaker patient and the atrial fibrillation Reduction atrial pacing Trial (ASSERT) / H. Hohnloser [et al.] // Am. Heart J. 2006: 152: 442−447.
  14. Symptomatic and asymptomatic atrial fibrillation in patients undergoing radiofrequency catheter ablation / R. Vasamreddy [et al.] // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2006; 17: 134−139.
  15. Short term sinus rhythm predicts long-term sinus rhythm and clinical impruvment after intraoperative ablation of AF /
  1. Johansson [et al.] // Europace. 2008; 10 (5): 610−617 (Sweden).

 

Поступила 05.05.2014

 

 

ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ТРАНСПЛАНТАЦИИ КОСТНОГО МОЗГА И ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

 

И.Н. Климов

 

Республиканский центр гематологии и пересадки костного мозга, 9-я городская клиническая больница, Минск

 

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

Представлены факторы  развития  лекарственного  поражения  печени у получающих лечение пациентов с гемобластозами, признаки лекарственно- индуцированных поражений печени, методы коррекции, характеристика препарата адеметионин.

 

KEYWORDS                                                                                                           

гемобластозы, лекарственно- индуцированные поражения печени, адеметионин

 

 

 

hematological malignancies,

drug-induced liver injury, ademetionine

The factors of drug liver injury in patients with hematological malignancies, who are receiving treatment, the symptoms of drug-induced liver disease, correction methods, product characteristics ademetionine are presented.

 

 

 

 

Онкогематология — область медицины, находя- щаяся на стыке гематологии и онкологии, изучающая злокачественные заболевания кроветворной систе- мы — гемобластозы, а также пре-злокачественные (способные к перерастанию в злокачественные) ми- елодисплазии, их причины (этиологию) и механизмы развития (патогенез), их естественное течение, диа- гностику, лечение и прогноз.

Проблема диагностики и лечения онкогемато- логических заболеваний остается актуальной. Сох- раняется высокая частота возникновения лейкозов (7−8 человек на 100 тысяч населения), злокачествен- ных лимфом, а также множественной миеломы и лим- фомы Ходжкина (4−5 человек на 100 тыс. населения). Заболеваниями этой группы часто страдают молодые трудоспособные люди. В большинстве случаев про- исходит ранняя инвалидизация таких пациентов. Лечение комплексное, длительное (годы) и дорого- стоящее, что обусловливает большие финансовые затраты со стороны как государства, так и родствен- ников пациентов [1].

Ведущее место в лечении онкогематологических заболеваний занимает химиотерапия. Комбинация нескольких цитотоксических препаратов называется полихимиотерапией (ПХТ). Онкогематология дина- мично развивается, и в последнее десятилетие были внедрены новые лекарственные средства, выработа- ны дифференцированные подходы к лечению острых лейкозов, обновлены протоколы ПХТ, усовершен- ствованы методы сопроводительной терапии. Вместе с тем, несмотря на значительные достижения в диа- гностике и лечении заболеваний крови, нерешенных проблем в этой области все еще очень много. У 20−30 % пациентов встречаются первичная химиорезистент- ность и/или рецидив заболевания, что в большинстве случаев связано с плохим прогнозом [2, 3].

Возможный путь к решению перечисленных выше проблем — интенсификация химиотерапев− тического воздействия, целью которого является максимально радикальное воздействие на злокаче- ственный процесс и вывод пациента в длительную ремиссию за максимально короткий срок лечения [3]. Основное препятствие в этом направлении — разви- тие у ряда пациентов тяжелых нарушений функций органов и тканей, обусловленных низкой селектив− ностью воздействия химиотерапевтических препаратов: глубокой продолжительной панцитопении, токсиче- ского повреждения печени, почек с выходом на син- дром полиорганной недостаточности. Возможность развития фатальных осложнений на фоне проведе- ния высокодозных ПХТ заставляет постоянно давать оценку соотношению «польза/вред» для пациента и лимитирует возможность подобной интенсифика- ции терапии, обусловливая необходимость дальней− шего усовершенствования комплексной интенсивной терапии.

В целях интенсификации лечения острых лейко- зов с 2012 г. в Республиканском центре гематологии и пересадки костного мозга в клиническую практику был внедрен протокол «7 + 3 с эскалированными до- зами антрациклинов». Протокол предназначен для лечения пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с впер- вые диагностированным острым миелобластным лейкозом М0-М2, М4-М7 по ФАБ-классификации. Отличие протокола заключается в применении бо- лее агрессивных схем индукции и консолидации ремиссии. Для пациентов из групп промежуточно- го и высокого риска предусмотрено проведение аутологичной либо аллогенной трансплантации ге- мопоэтических стволовых клеток (ГСК). Всем пациен- там в периоде консолидации независимо от группы риска выполняется мобилизация и забор ауто-ГСК.

 

 

 

Длительная поддерживающая терапия не проводит- ся. Данная программная терапия позволяет сокра- тить сроки лечения до 7−9 месяцев.

Также  в  нашем  центре  увеличилось  количество проводимых трансплантаций ГСК. Лидерство принадле- жит аутологичным пересадкам. В 2012 г. произведено 84 аутологичных и 8 аллогенных трансплантаций ГСК (рис. 1) Перед  проведением  трансплантации  выполняет-

ся кондиционирование — высокодозное полихимио-

Вследствие поражения печени тормозятся все ее функции, особенно детоксикационная и синтетиче- ская. Цитостатики блокируют функцию детоксикации и регенерации клеток, а это способствует накопле- нию лекарственного средства и усилению поврежда- ющего воздействия на печень [16].

 

150

 

терапевтическое воздействие на организм пациента. Режимы кондиционирования (РК) бывают 2 видов: миелоаблативные (MAC) и немиелоаблативные (RIC). Целью миелоаблативных РК является полное унич- тожение клеток костного мозга реципиента и обе- спечение стойкого приживления трансплантата. При таких режимах достигается максимальный противо- опухолевый ответ, что является основным в лечении

100

 

50

 

0

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1. Динамика роста количества выполненных

МСК АЛЛО АУТО

 

пациентов с гемобластозами. Однако повышается как

лекарственная токсичность самого химиотерапевти- ческого воздействия, так и необходимость массивной интенсивной терапии в посттрансплантационном пе- риоде. Для снижения токсического гематологическо- го, а также висцерального эффекта активно начали внедряться РК сниженной интенсивности — немиело- аблативные РК [4–7].

Соотношение токсичности и противоопухолево- го эффекта при различных методах лечения представ− лено на рис. 2.

Печень играет ключевую роль в биотрансфор- мации и клиренсе многих химических веществ, в том числе и цитостатиков [8]. Существует множество раз- личных механизмов реализации гепатотоксического эффекта: прямое повреждение гепатоцитов и/или блокада тех  или  иных  метаболических  процессов в печени. Прямая гепатотоксичность свойственна ле- карственным средствам и токсинам, которые имеют предсказуемую кривую зависимости «доза — эффект», т. е. более высокие дозы или концентрации вещества вызывают более сильное повреждение печени. Кроме того, печень является органом, высокочувствитель- ным к гипоксии, и может страдать при приеме лекар- ственных веществ, снижающих печеночный кровоток, а также в ситуациях, связанных с кислородным голода- нием (шок, ДВС-синдром, острая дыхательная недоста- точность). В таких случаях некоторые лекарственные ве- щества даже при приеме в терапевтических дозах могут оказывать повреждающее воздействие на печень [8–10].

В настоящее время не все механизмы токсиче- ского повреждения печени цитостатиками достаточ- но изучены. Однако известно, что цитостатики могут вызывать любые известные повреждения печени, включая некроз, стеатоз, фиброз, холестаз и пораже- ние сосудов [11–15].

По данным литературы, частота лекарственных гепатитов составляет от 1 до 28 % от всех побочных действий, связанных с медикаментозной терапией. Согласно данным клиники Мейо (США), побочные эффекты лекарственных средств выступают в роли причинного фактора желтухи у 2−5 % госпитализиро- ванных пациентов [10].

пересадок в год (Республиканский центр гематологии и пересадки костного мозга, Минск, 1994—2012 гг.)

 

 

Antitumor effect                     Toxiicity CT

 

Auto-HSCT MAC allo-HSCT RIC allo-HSCT

Рис. 2. Соотношение токсического и противоопухолевого эффекта в лечении онкогематологических заболеваний (Peter Dreger, EBMT, 2013)

 

В связи с печеночной токсичностью могут по- требоваться изменение режима лечения, удлинение интервалов между курсами, а в ряде случаев прекра- щение лекарственной терапии. Все это также негатив− но сказывается на психическом состоянии пациентов и результатах лечения.

До 90 % проявлений гепатотоксичности включа- ют: острый гепатоцеллюлярный гепатит; острый холе- статический гепатит; смешанный гепатит [17, 18].

У различных групп химиотерапевтических пре- паратов по-разному  проявляется гепатотоксич- ность [10–18]:

алкилирующие агенты (циклофосфан, иофосфа- мид, мелфалан, хлорамбуцил и др.) могут приводить к развитию центролобулярного или перипортального повреждения, холестаза, в ряде случаев на фоне хо- лестаза развивается воспаление;

антиметаболиты (5-фторурацил — 5-ФУ, 6-меркап- топурин, метотрексат, гемцитабин) вызывают разви- тие веноокклюзионной болезни, холестаз и прямое цитотоксическое повреждение гепатоцитов;

производные нитрозомочевины (BCNU, CCNU) приводят к истощению внутрипеченочных запасов

 

 

 

глутатиона, что увеличивает риск окислительного по- вреждения печени;

противоопухолевые антибиотики (доксоруби- цин, блеомицин,  митомицин, дактиномицин, мито- ксантрон) повреждают мембрану гепатоцита с обра- зованием свободных радикалов;

винкаалколоиды и таксаны вызывают различные токсические повреждения печени, включая стеатоге- патиты;

ингибиторы топоизомеразы I (этопозид, ирино- текан, топотекан) при биотрансформации образуют токсический метаболит SN-38;

производные платины вызывают стеатозы, стеа- тогепатиты, венообструктивную болезнь;

интерфероны, интерлейкины приводят к актива- ции T-киллеров и цитокинов и прямому токсическому повреждению гепатоцитов;

гормонотерапия (тамоксифен, антиандрогены) может приводить к развитию холестаза;

таргетная терапия (бевацизумаб) в ряде случаев ассоциируется с синусоидальной дилатацией.

Таким образом, в большей или меньшей сте- пени, но каждая группа препаратов, используемых в современном лекарственном лечении злокаче- ственных опухолей, сказывается на функциональном состоянии печени.

В своей работе F. Hirata и соавт. показали важ- ность процессов метилирования для обеспечения функции и целостности мембран гепатоцитов [19].

Глутатион выполняет ряд существенных функций, включая нейтрализацию свободных кислородных радикалов, обмен тиосульфида, хранение и перенос цистеина, конъюгацию и нейтрализацию реактивных метаболитов при биотрансформации ксенобиоти- ков [20]. Недостаточное содержание глутатиона приво- дит к повышению восприимчивости к окислительному

стрессу. В печеночных клетках недостаток его вызы- вает также инактивацию адеметионинсинтетазы, что служит причиной дальнейшего истощения глутатио- на в печени [21]. С точки зрения доказательной меди- цины к числу наиболее эффективных в этом отноше- нии препаратов относится адеметионин [26, 27, 28].

Адеметионин — это основной эндогенный донор метильной группы в биологических реакциях транс- метилирования [22]. Он участвует в синтезе нуклеино- вых кислот и белка, играет основную роль в синтезе полиаминов и является источником цистеина, необ- ходимого для образования глутатиона — основного эндогенного гепатопротектора (рис. 3) [21, 22].

К числу наиболее важных реакций адеметионинза- висимого трансметилирования относится синтез бел- ков, гормонов, нуклеиновых кислот, фосфолипидов, нейромедиаторов. В результате угнетения трансмети- лирования в мембранах гепатоцитов снижается содер- жание фосфолипидов, падает активность Na/KАТФазы и других белков-переносчиков, что нарушает теку- честь мембран, захват и выведение компонентов желчи. Нарушение реакций транссульфурирования уменьшает клеточные запасы тиолов и сульфатов (глутатиона — эндогенного пептида, таурина и др.), ко- торые, как указывалось, являются главными детокси- цирующими субстанциями в отношении эндо- и экзо- генных токсинов, включая желчные кислоты, обладают выраженным антиоксидантным эффектом [23–25, 27].

Недостаточность глутатиона и изменение актив− ности глутатион-трансферазы снижают устойчивость печени к повреждающему действию свободных ради- калов и других гепатотоксических воздействий [29– 31]. Реакции аминопропилирования имеют непо- средственное отношение к процессам пролиферации гепатоцитов и регенерации печени (синтез поли- аминов). В последние годы появились новые данные

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 3. Основные метаболические пути с участием адеметионина (по Friedel et al., 1989; Stramentinoli et al., 1997)

 

 

 

о гепатопротективном действии адеметионина. Уста- новлено, что он способен вмешиваться в цитокино- вый каскад и уменьшать продукцию фактора некроза опухолей альфа (ТNFα), стимулированную бактери- альным липополисахаридом (ЛПС), усиливать синтез физиологического антагонистаТNFα — интерлейки- на-10 [32, 33].

Кроме того, адеметионин уменьшает продукцию монооксида азота (NO), что способствует снижению NO-опосредованного повреждения печени [34].

Следует принимать во внимание также антиде- прессивные свойства адеметионина.

В клинической практике особо сложной задачей является ситуация, когда причина развития лекар- ственной гепатотоксичности — препарат, назначен- ный по витальным показаниям [35]. Наиболее часто подобная ситуация возникает в случае проведения полихимиотерапии у пациентов с онкогематологиче- скими заболеваниями, когда отмена лечения опасна из-за возможности прогрессирования. Однако про- должение введения препарата может привести к раз- витию тяжелой печеночной недостаточности [36]. Кроме того, чаще всего протоколы химиотерапии включают несколько препаратов, что не всегда по- зволяет определить вещество, вызывающее повреж- дение печени [10, 35]. В целях профилактики и лече- ния подобных осложнений проводится комплексная интенсивная терапия сопровождения, которая вклю- чает массивную инфузионно-дезинтоксикационную терапию в объеме до 4 л/м2, гепатопротективную, анти- оксидантную, антибактериальную, противовирусную, противогрибковую и посиндромную терапию [37]. Нередко приходится прибегать к проведению экстра- корпоральных методов лечения (плазмаферез, плаз- мосорбция, продленная почечно-печеночная заме- стительная терапия и др.). Эти методы позволяют не только снизить токсические воздействия на организм химиотерапевтических препаратов, но и расширить границы толерантности организма к специфическим методам лечения, повысить эффективность уже су- ществующих методов химиотерапии, а также при применении гепатопротекторов  повысить  разовые и суточные дозы химиотерапевтических препаратов для дальнейшего повышения эффективности лечения онкогематологической патологии [38].

Важное клиническое значение имеют предрас- полагающие факторы развития лекарственного пора- жения печени, такие как [39–43]:

фоновые заболевания печени — наличие острого или хронического заболевания печени;

генетическая предрасположенность — дефекты структуры или количества ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств, что обусловли- вает индивидуальную чувствительность к препаратам;

возраст — к лекарственным поражениям печени наиболее предрасположены дети младше 3 лет, а так- же взрослые старше 40 лет, от возраста зависит также тяжесть поражения;

одновременное применение нескольких лекар- ственных  препаратов;

предшествующий клинико-фармакологический анамнез — наличие в анамнезе развития лекарствен- ного поражения печени;

другие причины — метаболический синдром, ал- когольная болезнь, диабет, хроническая почечная не- достаточность, ВИЧ и др.;

количество препаратов и их дозировка в составе полихимиотерапевтического воздействия;

наличие в составе комплексного лечения луче- вой терапии.

Диагностика лекарственных поражений печени является сложной клинической задачей, что обуслов− лено рядом причин. С одной стороны, отсутствием в настоящее время четких критериев клинико-лабо- раторной и морфологической диагностики, единой классификации и подходов к лечению, с другой — до сих пор не разработаны специфические диагности- ческие тесты медикаментозного поражения печени.

Существует несколько критериев, позволяющих подтвердить лекарственный характер гепатита [44]:

хронология возникновения осложнений; регрессирование   клинической   симптоматики

после отмены лечения;

рецидив осложнения после повторного введе- ния препарата;

отсутствие другой возможной этиологии; результаты лабораторно-инструментальных ис-

следований (биохимический анализ крови, УЗИ, биоп- сия печени и др.).

Один из методов оценки тяжести гепатотоксич- ности производится путем анализа клинико-лабора- торных показателей, приведенных в таблице.

Анализ литературных данных показал, что вклю- чение адеметионина (Гептрала®) в дозе 400 мг внутри- венно через 12 ч в комплексную интенсивную тера- пию существенно улучшает резистентность печени к проводимому химиотерпевтическому воздействию. Во многих случаях при возникновении лекарствен- ного повреждения печени назначение Гептрала® позволяло не останавливать проводимое лечение онкогематологического заболевания. Кроме того, до- казана эффективность адеметионина в лечении с хро- нической печеночной недостаточностью в период клинико-гематологической ремиссии. Рекомендован- ная в данном случае дозировка Гептрала® (400−800 мг в сутки) назначается курсом на 30 дней, который при необходимости может быть продлен.

Основными показаниями для назначения Гептра- ла® в онкогематологии являются [37, 38]:

желтуха и гиперферментемия с повышением уровня трансаминаз в 5 раз и более при токсическом или вирусном гепатите, холестазе;

исходная инфицированность онкогематологиче- ских пациентов вирусами гепатитов В и С;

предупреждение гепатотоксичности у пациен- тов, в анамнезе которых имелось поражение печени при предыдущих курсах ПХТ;

уменьшение уже развившихся проявлений гепа- топатии;

планирующаяся высокодозная ПХТ;

 

 

Таблица

 

Клинико-лабораторные показатели тяжести гепатотоксичности

 

 

Показатели
Значения по степеням
0 I II III IV
Основные
Щелочная фосфатаза Норма до 2,5 ВГН > 2,5 до 5 ВГН > 5 до 20 ВГН > 20
Общий билирубин Норма от 1 до 1,5 ВГН > 1,5 до 3 ВГН > 3,0 до 10 ВГН > 10
ГГТП Норма до 2,5 ВГН > 2,5 до 5 ВГН > 5 до 20 ВГН > 20
Увеличение печени Нет Нет Нет Есть Есть
АСТ Норма до 2,5 ВГН > 2,5 до 5 ВГН > 5 до 20 ВГН > 20
АЛТ Норма до 2,5 ВГН > 2,5 до 5 ВГН > 5 до 20 ВГН > 20
Альбумин Норма от НГН до 30 г/л до 20−30 г/л От 20−10 г/л < 10 г/л
Дополнительные
Клинические признаки гепатотоксичности Нет Нет Нет Есть Есть
Кровоток в воротной вене Норма Норма Снижение скорости кровотока Ретроградный Ретроградный

Примечание. ВГН — верхняя граница нормы, НГН — нижняя граница нормы.

 

 

 

трансплантация костного мозга/гемопоэтиче- ских стволовых клеток.

Таким образом, можно с уверенностью сказать, что рациональные подходы к коррекции метаболи- ческих процессов в печени — это реальная возмож- ность повысить эффективность лечения и улучшить качество жизни пациентов  с  онкогематологиче- ской патологией. Гептрал® — препарат направленного

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Гематология / под ред. Н.Н. Мамаева. СПб.: СпецЛит, С. 453−468.
  2. Hematopoetic / Treleaven [et al.] // Stem Cell Transplantation in Clinical Practice. 2009; 47−48.
  3. Hematopoietic Stem Cells Transplantation. The EBMT Handbook, Р. 35−45.
  4. Ramakrishnan , Sandmaier B.M. Optimizing reduced-intensity conditioning regimens for myeloproliferative neoplasms // Expert Rev. Hematol. 2010; 3: 23−33.
  5. Craddock F. Full-intensity and reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in AML // Bone Marrow Transplant. 2008; 41: 415−423.
  6. Wahid F. Indications and outcomes of reduced-toxicity hematopoietic stem cell transplantation in adult patients with hematological malignancies // Int. J. Hematol. 2013; 97: 581−598.
  7. A prospective randomized toxicity study to compare reduced- intensity and myeloablative conditioning in patients with myeloid leukaemia undergoing allogeneic haematopoietic stem cell transplantation / О. Ringdén [et al.] // Intern. Med. 2013; 274: 153−162.
  8. Drug-related hepato-toxicity / М.Е. McDonnell [et al.] // N. Engl. Med. 2006; 354: 2191—2193.
  9. Navarro V., Senior J.R. Drug-related hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. 2006; 354: 731−739.
  10. Paul D. King, Michail C. Perry. Hepatotoxicity of chemoterapy // Onc 2001; 6: 162−176.

действия с достоверно изученным на сегодняшний день механизмом действия и доказанной клинической эффективностью. Показан к применению как в качестве подготовки к проведению высокодозного полихимио- терапевтического воздействия и затем в составе под- держивающей терапии, так и на этапе реабилитацион- ного лечения. Возможности препарата заслуживают глубокого экспериментального и клинического изучения.

 

 

 

  1. Моисеев С.В. Лекарственная гепатотоксичность // Клин. фармакология и терапия. 2005; 14: 10−14.
  2. Кляритская И.Л., Максимова Е.В. Гепатотоксичность в онкологии // Новости медицины и фармации — гастроэн- терология. 2010; 323 (темат. номер).
  3. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г., Коломейцев О.А. Гепато- токсичность лекарственных препаратов у онкологических больных // Вестн. интенсив. терапии. Интенсив. терапия в онкологии. 2004;
  4. Курмуков И.А. Лекарственное поражение печени при ле- чении онкогематологических заболеваний // Клин. онкоге- матология. 2010; 3 (1): 60−66.
  5. Лопаткина Т.Н., Бурневич Э.З. Лекарственные поражения печени // Врач. 2003; 12: 18−20.
  6. Yuan , Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver injury // Clin. Liver. Dis. 2013; 17: 507−518.
  7. Lee W.M. Drug-induced acute liver failure // Liver. Dis. 2013; 17: 575−586.
  8. Снеговой А.В., Манзюк Л.В. Эффективность гептрала в лечении печеночной токсичности, обусловленной цито- статической терапией // Опухоли женской репродуктив- ной системы. 2010, 2: 47−52.
  9. Identification and properties of two methyltransferases in conversion of phosphatidylethanolamine to phosphatidylcho- line / F. Hirata [et al.] // Proc. Natl. Acad. S USA. 1978; 75: 1718- 1721.

 

 

 

  1. Kretzschmar , Klinger W. The hepatic glutathione system influences of xenobiotics // Exp. Pathol. 1990; 38: 145−164.
  2. Specific loss of the high-molecular-weight form of S-adenosyl- L-methionine synthetase in human liver cirrhosis / С. Cabrero [et al.] // Hepatology. 1988; 8: 1530—1534.
  3. Cantoni L. The nature of the active methyl donor formed enzymically from L-methionine  and  adenosine  triphosphate  // J. Am. Chem. Soc. 1952; 74: 2942—2943.
  4. Kuntz E., Kuntz D. Hepatology. Principles and practice. Berlin; Heidelberg: Springer-Verlag, 2006. P. 542−562.
  5. Скрипник И.Н., Невойт А.В., Ворошилова Т.А. Медикамен- тозный гепатит у онкогематологических больных: патоге- нетические механизмы и корригирующая роль урсодезокси- холевой кислоты // Хвороби печінки в практиці клініциста: матер. наук. -практ. конф. з міжнародною участю (Харків, 1−2.ІІІ.07). Харків, С. 272−273.
  6. Ursodeoxycholic acid in chronic liver disease / S. De Caes- tecker [et al.] // Gut. 1991; 32: 1061—1065.
  7. Importance of a deficiency in S-adenosyl-L-methionine syntesis in the pathogenesis of the liver injury / L. Martinez- Chantar [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. 2002; 76: 1177S-1182S.
  8. The role of ademethionine (S-adenosylmethio-nine) in the prevention of cyclosporine-induced cholestasis / Nei [et al.] // Clin. Drug. Invest. 2002; 22: 191−195.
  9. S-adenosylmethionine (AdoMet) supplementation for treat- ment of chemotherapy-induced liver injury / D. Santini [et al.] // Anticancer Res. 2003; 23: 5173—5180.
  10. Efficacy and safety of intravenous S-Adenosyl-L-Methionine therapy in the management of intrahepatic cholestasis of pregnan- cy / F. Catalino [et al.] // Drug Inv 1992; 4 (Suppl. 4): 78−82.
  11. Frezza M, Terpin The use of S-adenosyl-L-methiorline in the treatment of cholestatic disorders. A meta-analysis of clinical trials // Drug Invest. 1992; 4 (Suppl. 4): 101−108.
  12. Роль глутатионзависимых пероксидаз в регуляции утилизации липопероксидов в злокачественных опухолях / Э.Г. Горожанская [и др.] // Биохимия. 2001; 66 (2): 273−278.
  13. Glutathione — S-transferase enzyme expression in hema- topoietic cell lins implies a differential protective role for TI, and

AI isoenzymes in erythroid and for MI in lymphoid lineages / L. Wang [et al.] // Haematologica. 2000; 85 (6): 573−579.

  1. S-adenosylmethionine (AdoMet) modulatesendotoxin stimulated interleukin-10 production in  monocytes  /  Z.  Song [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003; 284: G949-
  2. Оксид азота и супкроксиддисмутаза при интенсивной химиотерапии онкологических больных /  Г.Н.  Зубрихина [и др.] // Вестн. интенсив. терапии. 2007; 2: 14−18.
  3. Thatishetty A.V., Agresti , O’Brien C.B. Chemotherapy - induced hepatotoxicity // Clin. Liver Dis. 2013; 17: 6716—6786.
  4. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to  the  Spanish  registry  over  a  10-year  period  /

R.J. Andrade [et al.] // Gastroenterology. 2005; 129: 512−521.

  1. Возможности коррекции нарушений печеночного мета- болизма при химиотерапии онкогематологических боль- ных / В.Б. Ларионова [и др.] // Клин. перспективы гастроэн- терологии, гепатологии. 2008; 5: 9−15.
  2. Программное лечение лейкозов / под ред. В.Г. Савченко. М., С. 14−75.
  3. Giordano M., Zervos X.B. Clinical manifestations and treatment of drug-induced hepatotoxicity // Clin. Liver. Dis. 2013; 17: 565−573.
  4. Watkins P.B. Managing the risk of drug-induced liver injury // Clin. Pharmacol. Ther. 2013; 94: 629−631.
  5. Aubrecht , Schomaker S.J., Amacher D.E. Emerging hepatotoxicity biomarkers and their potential to improve understanding and management of drug-induced liver injury // Genome Med. 2013; 27: 85.
  6. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: практ. рук. М., 720 с.
  7. Иванников И.О. Общая гепатология. М.: Медпрактика, С.197−220.
  8. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных пу- тей / под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. М.: ГЭОТАР-Медиа, С. 386−423.

 

Поступила 22.01.2014

 

 

 

 

 

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ КОНСЕРВАТИВНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

 

Л.А. Фурсова, К.А. Садоха

 

Белорусская академия последипломного образования, Минск

 

 

 

 

 

Рассмотрены возможности консервативного лечения болезни Паркинсона.

 

KEYWORDS                                                                                                               

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

болезнь  Паркинсона, леводопатерапия, Сталево®

 

 

Parkinson’s disease, levodopa, Stalevo®

 

The possibilities of conservative treatment of Parkinson’s disease are considered.

 

 

 

 

Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой распространенное нейродегенеративное заболе- вание, основными симптомами которого являются нарушения двигательных функций (акинезия, ригид-

ность и тремор), встречается практически повсемест- но с частотой 150−200 случаев на 100 тыс. населения, в том числе у 1−2 % лиц в популяции старше 65 лет [15, 16].

 

 

 

Клинические проявления БП обусловлены ги- белью дофаминпродуцирующих нейронов ком- пактной части  черной  субстанции  среднего  мозга и стриатума, развивающейся дегенерацией экстра- пирамидных путей, снижением концентрации дофа- мина и дисфункцией нейротрансмиттерных систем мозга [12]. Для терапии БП используются следующие группы лекарственных средств:

предшественники дофамина (леводопа обычно в комбинации с ингибитором периферической ДОФА- декарбоксилазы);

агонисты дофаминовых рецепторов, непосред- ственно стимулирующие постсинаптические рецеп- торы;

ингибиторы  моноаминооксидазы  (МАО)  типа  В, ингибиторы    катехол-0-метил-трансферазы    (КОМТ), снижающие  катаболизм  уже  образованного  дофами- на в неповрежденных дофаминергических нейронах; блокаторы   возбуждающего   влияния   глутамата

на N-метил-D-аспартат (NMDA) -рецепторы (аманта- дин и его аналоги);

антихолинергические препараты.

До настоящего времени «золотым стандартом» лечения БП остаются препараты леводопы — биологи- ческого предшественника дофамина. Такая замести- тельная терапия, оказывая влияние на оcновные мо- торные нарушения, обладает наиболее выраженным симптоматическим эффектом. Но, несмотря на перво- начальный положительный эффект, через 2−5 лет от начала леводопатерапии у подавляющего большин- ства пациентов БП закономерно развиваются побоч- ные эффекты в виде двигательных и недвигательных флуктуаций (феномен «изнашивания» дозы, феномен

«включения-выключения», эффект  «пропуска  дозы» и др.), разнообразных лекарственных дискинезий (хо- реиформные дискинезии пика дозы, дистония конца дозы, двухфазная дискинезия и т. п.) [6, 7, 13]. Самая распространенная   форма   флуктуаций   -   феномен

«изнашивания дозы», проявляющийся укорочением продолжительности действия дозы леводопы и во- зобновлением симптомов паркинсонизма меньше чем через 4 ч после ее приема [8]. Клинические прояв− ления феномена «истощения дозы» могут отличать- ся у разных пациентов и включать возвращение как моторных (тремор, мышечная ригидность и гипо- кинезия), так и немоторных симптомов (страх, тре- вога, изменения настроения, гипергидроз, болевые ощущения, мышечные спазмы) [10]. Первый признак

«изнашивания» эффекта дозы — усиление симптомов заболевания в ночные часы и по утрам — после пере- рыва в приеме лекарства ночью либо при пропуске приема очередной дозы днем. В дальнейшем ухуд- шение состояния пациентов проявляется закономер- но перед приемом каждой последующей дозы пре- парата. Постепенно периоды ухудшения состояния («выключения») становятся более тяжелыми и про- должительными. Причинами двигательных флюктуа- ций являются: прогрессирующая дегенерация нигро- стриарных нейронов, изменение функционального состояния и чувствительности дофаминергических

рецепторов, колебание уровня леводопы в плазме, нарушение способности к захвату леводопы, синтезу из леводопы дофамина и нарушение хранения дофа- мина и его высвобождения в синаптическую щель [2, 4, 8].

Проведенные исследования показали [1, 3, 11, 16], что ведущий патогенетический фактор развития моторных флуктуаций — пульсирующая нефизиоло- гическая стимуляция постсинаптических рецепторов стриатума. На начальной стадии БП при терапии ле- водопой функция стриатума не зависит от колебания уровня леводопы в плазме, так как сохранные непо- врежденные нигростриарные нейроны «демпфиру- ют» колебания уровня поступающей с лекарственным средством леводопы и метаболизируют ее в дофа- мин. При нарастании степени тяжести заболевания в стриатуме утрачивается их способность накапли- вать и плавно высвобождать дофамин. На разверну- тых стадиях БП концентрация дофамина в синапсе зависит от колебаний уровня леводопы в крови: после приема очередной дозы она резко повышается, а затем падает. Стимуляция дофаминовых рецепторов из физиологической превращается в пульсирующую, нефизиологическую.

Для преодоления указанных нарушений была разработана стратегия продолжительной дофами- нергической стимуляции [4]. Применение особых лекарственных форм леводопы — препаратов пролон- гированного действия (мадопар ГСС, синемет CR и их аналоги) позволило в ряде случаев обеспечить более длительное дофамиметическое действие (до 8 ч). Од- нако относительно низкая биодоступность леводопы в составе данных форм требовала повышения общей дозировки действующего вещества в среднем на 30 %, а их эффект оставался непредсказуемым.

Согласно известной точке зрения О. Rascol (2005),

«идеальный» противо-паркинсонический препарат должен  обеспечивать:

  • контроль основных симптомов БП;
  • предотвращение и/или контроль двигатель- ных осложнений проводимого лечения;
  • уменьшение выраженности немоторных сим- птомов БП;
  • предотвращение (или замедление) прогресси- рования болезни.

Основная проблема лечения БП состоит в том, что современные терапевтические возможности пока не позволяют предотвращать дальнейшую дегенера- цию дофаминергических  нейронов и  прогрессиро- вание болезни. Поэтому задача заключается во вне- дрении в практику новых направлений, влияющих на патогенетические основы болезни. По данным И.А. Ивановой-Смоленской и соавт. (2007), предло- жено несколько стратегий повышения стабильности эффекта леводопы при БП:

применение агонистов дофаминовых рецепто- ров в виде оральных форм, накожного пластыря (ро- тиготин) или подкожного введения (апоморфин);

воздействие на  фармакокинетику леводопы — улучшение ее абсорбции в кишечнике и последующего

 

 

 

транспорта (нормализация перистальтики желудочно- кишечного тракта, гипопротеиновая диета);

манипуляции с дозой, временем и кратностью приема леводопы (более дробное и частое примене- ние препарата и т. д.);

применение особых лекарственных форм ле- водопы — препаратов пролонгированного действия (мадопар ГСС, синемет CR и их аналоги) либо по по- казаниям быстрорастворимых форм;

видоизменение системного пути введения лево- допы (интрадуоденальное введение леводопы с по- мощью специальной помпы и гелевой системы — пре- парат дуодопа);

дополнительное ингибирование перифериче- ского метаболизма леводопы и пролонгация ее те- рапевтического эффекта с помощью ингибиторов КОМТ — энтакапона и толкапона.

В настоящее время концепция постоянной дофа- минергической стимуляции в преодолении ограниче- ний хронического применения леводопасодержащих препаратов считается ключевой [21]. В рамках этой концепции перспективным направлением является применение комбинированного препарата Сталево® (леводопа/карбидопа/энтакапон), который позволяет стабилизировать концентрацию леводопы в плазме крови и уменьшить общую суточную длительность периода «выключения» в среднем на 20−25 % [4, 9].

На основании результатов проведенных клини- ческих, в том числе двойных слепых рандомизиро- ванных, исследований энтакапона многими автора- ми [9, 14] отмечено увеличение продолжительности действия леводопы (до 80 %) и суммарной длитель- ности периода «включения» на протяжении  суток (до 2 ч), снижение суммарного периода «выклю- чения» (до 1,5 ч). На фоне применения энтакапона уменьшалась тяжесть паркинсонического синдрома и улучшалась повседневная активность пациентов, что позволяло снизить дозу леводопы на 15−20 % [9]. Карбидопа и энтакапон, входящие в состав препара- та Сталево®, ингибируют 2 основных фермента, уча- ствующих в распаде леводопы — дофамин и 3-ОМД. Леводопа в составе Сталево® лишается своего глав− ного недостатка — короткого периода полувыведения из плазмы, который предопределяет пульсирующую стимуляцию дофаминовых рецепторов полосатого тела. Основными показаниями к назначению Стале- во® являются моторные флуктуации — феномен «исто- щения дозы», «включения-выключения» и др. Данный препарат выпускается в четырех различных дозиров− ках — Сталево®-50, Сталево®-100, Сталево®-150 и Стале- во®-200 (содержание леводопы и карбидопы 50:12,5, 100:25, 150:37,5 и 200:50 соответственно, а содержа- ние энтакапона в каждой таблетке является фикси- рованным — 200 мг, таблетки не могут дробиться при приеме). По мнению Н.В. Федоровой (2009), преиму- ществами трехкомпонентного препарата Сталево® являются:

более высокая биодоступность леводопы; удлинение периода полувыведения леводопы из

крови до 85 %;

более стабильная и высокая концентрация лево- допы в крови;

удлинение продолжительности действия каждой принятой дозы леводопы;

возможность снижения  дозы леводопы, необ- ходимой для получения требуемого клинического эффекта до 10−30 %, что важно при наличии лекар- ственных дискинезий пика дозы.

Принципы назначения Сталево® отражены в ряде публикаций [2, 10]:

таблетка с различной дозой леводопы не должна делиться;

количество таблеток с любой дозой леводопы не должно превышать 7−10 в сутки;

число приемов Сталево® должно быть не меньше 3 раз сутки;

Сталево® необходимо назначать через равные интервалы  времени;

перевод на Сталево® можно проводить на следу- ющий день после ночного перерыва в эквивалентной дозе леводопы;

Сталево® можно комбинировать с другими про- тивопаркинсоническими средствами, кроме ингиби- торов КОМТ;

для достижения эквивалентной дозы леводопы Сталево® может комбинироваться со стандартным препаратом леводопы;

при переходе на Сталево® с препарата леводопы с замедленным высвобождением (пролонгированная форма) дозу леводопы следует снизить на 20−25 %;

если суточная доза леводопы в составе стандарт- ного препарата превышает 800 мг, то при переводе больного на Сталево® дозу леводопы, вероятно, при- дется снижать на 10 %;

при переводе больного с дискинезиями пика дозы на препарат Сталево® рекомендуется снизить дозу леводопы на 10 %.

Пациенты обычно достаточно легко переносят назначение препарата, так как наступление эффекта стандартной леводопы при добавлении энтакапона остается прежним. Предполагается, что раннее на- значение препаратов леводопы в комбинации с энта- капоном может обеспечить более физиологическую стимуляцию дофаминергических рецепторов и от- срочить наступление стандартных осложнений лево- допатерапии [2].

Для иллюстрации представляем собственное клиническое наблюдение.

Пациент С., 72 года, в течение 7 лет страдает БП. Первые симптомы проявились в виде скованности правой руки и неловкости правой ноги. Через 2 года присоединились непостоянное легкое дрожание правой руки в покое и скованность движений левых конечностей. Был назначен мадопар 125 по ½ табл. 3 раза в день (185 мг/сут) и проноран 100 мг/сут с хорошим эффектом: пациент продолжал работать. В 2012 г. пациент заметил значительное ухудшение состояния к приему следующей дозы леводопы: усиливалась скованность конечностей, появлялись сердцебиение, потливость, ухудшалось настроение.

 

 

 

Постепенно он начал отмечать, что продолжитель- ность дозы мадопара стала сокращаться сначала до 3, а затем до 2 ч, поэтому суточная доза мадопара была увеличена до 375 мг (1 табл. 3 раза в день). При осмо- тре (в периоде «включения»): легкие гипомимия и ги- покинетическая дизартрия, ригидность и гипобради- кинезия в правой руке и ноге, минимальная — в левых конечностях. Умеренная постуральная неустойчи- вость. Походка изменена по паркинсоническому типу: снижение темпа, высоты шага, легкие наруше- ния инициации. Заключение: БП, преимущественно акинетико-ригидная форма, II стадия, осложнившаяся феноменом «изнашивания дозы». В 2013 г. был на- значен препарат Сталево®-100 3 раза в сутки (300 мг), на фоне приема которого отмечалось значительное улучшение состояния: уменьшилась выраженность скованности движений, улучшилась ходьба. При этом пациент отмечал, что у него нормализовался сон, ис- чезли боли в икроножных мышцах и чувство тревоги;

в утренние часы значительно уменьшилась акинезия. Таким образом, у пациента С. на 7-м году заболевания появились моторные и немоторные флуктуации, ко- торые удалось успешно скорректировать переводом со стандартных форм леводопы на трехкомпонент- ный препарат Сталево®-100 в эквивалентной по лево- допе дозе.

В клиническую практику внедряются также но- вые направления терапии БП: 1) интрадуоденальное введение леводопы с помощью специальной помпы и гелевой системы; 2) лечение ночных и утренних проявлений БП с помощью трансдермального пла- стыря, содержащего ротиготин — неэрголиновый аго- нист дофаминовых рецепторов; 3) использование ро- пинирола — неэрголинового агониста дофаминовых рецепторов с преимущественно центральным меха- низмом действия;. 4) применение селективного инги- битора МАО-B второго поколения — разагилина, кото- рый в 5−10 раз эффективнее селегилина [1, 2, 5, 7, 9].

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Богданов Р.Р. Особенности лекарственной терапии на- чальных проявлений болезни Паркинсона // Нервные болез- ни. 2013; 1: 2−5.
  2. Новые возможности лечения болезни Паркинсона с ис- пользованием комбинированного препарата Сталево (ле- водопа/карбидопа/энтокапон) / И.А. Иванова-Смоленская [и др.] // Атмосфера. Нервные болезни. 2007; 3: 8−13.
  3. Иллариошкин С.Н. Новый ингибитор МАО-В разагилин - препарат для патогенетического и симптоматического лечения болезни Паркинсона // Атмосфера. Нервные болез- ни. 2008; 3: 7−12.
  4. Иллариошкин С.Н., Федорова  Н.В.  Болезнь  Паркинсона и расстройства движений: рук. для врачей / под ред. С.Н. Ил- лариошкина, О.С.Левина. М., С. 154−159.
  5. Иллариошкин С.Н. Реквип Мосутаб — современный аго- нист дофаминовых рецепторов пролонгированного дей- ствия: новые возможности лечения болезни Паркинсона // Атмосфера. Нервные болезни. 2010; 3: 32−37.
  6. Левин О.С. Развитие моторных флюктуаций у больных с различными стадиями болезни Паркинсона // Атмосфера. Нервные болезни. 2005; 1: 10−16.
  7. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Двигательные флюктуации и дис- кинезии при болезни Паркинсона: новые возможности // Не- врол. журн. 2007; 2: 26−33.
  8. Нодель М.Р. Актуальные вопросы лечения развернутой стадии болезни Паркинсона // Атмосфера. Нервные болез- ни. 2009; 4: 8−12.

 

  1. Препарат леводопы нового поколения Сталево (леводопа/ карбидопа/энтакапон) в лечении болезни Паркинсона / Н.В. Фе- дорова [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии. 2006; 9: 39−46.
  2. Федорова Н.В. Разбор клинического случая с болезнью Паркинсона // Трудный пациент. 2009;
  3. Федорова Н.В., Яблонская А.Ю., Бельгушева М.Э. Препара- ты леводопы в лечении болезни Паркинсона // Журн. невро- логии и психиатрии. 2011; 5: 30−36.
  4. Экстрапирамидные расстройства: рук. для врачей / под ред. В.Н. Штока [и др.]. М.: МЕДпресс-информ, 608 с.
  5. Ahlskog E., Muenter M.D. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature // Mov. Dis. 2001; 16: 448−458.
  6. Brooks D.J., Sagar Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson’s disease: a randomised, placebo controlled, double blind, six month study //
  7. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2003 Aug.; 74 (8): 1071—1079.
  8. Incidence of parkinsonism and Parkinson’s disease in a general population: The Rotterdam Study / M. De Lau [et al.] // Neurology. 2004; 63: 1240—1244.
  9. Parkinson’s disease and related disorders / М. Kasten [et al.] // Handbook of Clinical Neurology / еd. W.C. Koller, Е. Melamed. Vol. 83, Pt. 1. Edinburgh,
  10. Jenner P. A2A antagonists as novel non-dopaminergic therapy for motor // Neurol. 2000 Apr. ; 247 (Suppl. 2): II43−50.
  11. Rascol O. Rasagiline in the pharmacotherapy of Parkinson’s disease — a review // Expert Opin. Pharmacother. 2005; 6: 2061—2075.

 

Поступила 24.08.2014

 

 

СЛУЧАЙ ОСТРОГО МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ГЕПАТИТА С ЛЕТАЛЬНЫМ ИСХОДОМ

 

В.П. Водоевич1, Е.Н. Божко2, В.М. Кобринский2

 

 

1Гродненский государственный медицинский университет

2Городская клиническая больница № 4 г. Гродно

 

 

Цель описания случая — обратить внимание поликлинических врачей на вы- раженную гепатотоксичность парацетамола. Пациентка 65 лет, принимавшая амбулаторно парацетамол по 1 табл. (0,5 г) 3 раза в день в течение 7 дней от простуды и порошок колдрекса на ночь, пожелтела, в течение месяца лечилась в гастроэнтерологическом отделении 4 ГКБ г. Гродно, но безуспешно — смерть на- ступила от печеночно-почечной недостаточности. Делается вывод о необхо- димости запрещения радио- и телевизионной рекламы таких комбинированных препаратов, как колдрекс, терафлю, где доза парацетамола больше чем 0,5 г.

 

 

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

парацетамол, терафлю, колдрекс, токсический гепатит

 

 

KEYWORDS                                                                                                               

 

The aim of case description is to draw attention of polyclinic physicians to severe hepatotoxicity of paracetamol. A 65-year-old female patient taking paracetamol 1 tablet (0,5 g) 3 times daily during 7 days as an outpatient treatment for common cold and coldrex

 

paracetamol, theraflu, coldrex, toxic hepatitis

powder at bedtime became yellow. The patient was being treated in gastroenterology department of City Clinical Hospital No 4 in Grodno for a month. But the treatment was not effective and the patient died from hepatorenal failure. It has been concluded that it is necessary to ban radio and TV advertisements of such combination drugs as coldrex, theraflu in which the dose of paracetamol is more than 0,5 g.

 

 

 

 

 

Пациентка Б., 65 лет (история болезни № 1470), поступила в  4  ГКБ  10.02.2014  по  скорой  помощи с диагнозом «цирроз печени?». Вначале ее отвезли в дежурную больницу по хирургии (ГОКБ) для исклю- чения механической желтухи, где было сделано УЗИ желчевыводящих путей и данный диагноз был исклю- чен. Там же пациентка была осмотрена инфекциони- стом, который исключил вирусный гепатит (без лабо- раторных исследований?).

При поступлении пациентка Б. жаловалась на желтушность кожи и склер глаз, тяжесть в правом подреберье, тошноту и рвоту желчью, сердцебие- ние, одышку при физической нагрузке, потливость, слабость, субфебрильную температуру. Заболевание началось с простуды, бронхита, как объясняла сама пациентка: 2 недели назад стал беспокоить кашель с отхождением слизисто-гнойной мокроты, повы- силась температура тела до 38 °С, появилась голов− ная боль. За медицинской помощью не обращалась, согласно телевизионной рекламе стала принимать лекарства от «гриппа и простуды»: парацетамол, кол- дрекс, нормакс. Пять дней назад появились тошнота, рвота, желтушность кожи и склер глаз, потемнела моча.

В течение 5 лет страдает ревматоидным артри- том и принимает поддерживающую дозу преднизоло- на — 10 мг (2 табл.) в сутки. Три года назад лечилась стационарно по поводу эрозивного гастрита и язвы

12-перстной кишки на фоне приема глюкокортикоид- ных гормонов.

Общее состояние пациентки при поступлении средней степени тяжести. Отмечалась выраженная желтушность кожи и склер глаз. В легких дыхание везикулярное, число дыханий в минуту — 22. Тоны сердца ритмичные, приглушены, ЧСС — 110 уд/мин, АД = 140/90 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Пальпируется печень на 3 см ниже края реберной дуги по срединно-ключичной линии, край ее мягкий. Селезенка не пальпируется. Стул 1−2 раза в сутки, кашицеобразный, желтого цвета. Мочеиспускание не учащено, моча темного цвета. Ос- мотр гинеколога: опущение стенок влагалища, пост- менопауза.

ЭКГ — ритм синусовый, тахикардия — 105 сокраще- ний в минуту.

R-графия органов грудной клетки: легочные поля прозрачны, рисунок не изменен, корни структурные, сердце и диафрагма без особенностей, очаговой и ин- фильтративной патологии не выявлено.

Гастроскопия: заключение — хр. гастрит.

УЗИ брюшной полости: печень — контуры ровные, КВР правой доли 168 мм, толщина левой доли 78 мм, структура неоднородная с признаками гепатоза, эхо- генность распределена неравномерно, сосудистый рисунок обеднен, внутри и внепеченочные желчные протоки не расширены; желчный пузырь 40×12 мм,

 

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

 

 

сокращен; поджелудочная железа на видимых участ- ках однородная, эхогенность повышена, вирсунгов проток не расширен; почки равновеликие, подвиж- ность сохранена, контуры волнистые, паренхима 15−16 мм, однородная, уростаза нет.

КТ брюшной полости: базальные отделы легких без очаговых и инфильтративных изменений, плев− ральные полости свободные; печень с четкими вол- нистыми наружными контурами, выступает из-под нижнего края реберной дуги на 3 см, однородной структуры, внутрипеченочные протоки не расширены; желчный пузырь сокращен, в просвете однородное жидкостное содержимое; поджелудочная железа — с признаками липоматоза, признаков обструкции внепеченочных желчных протоков не определяет- ся, парапанкреатическая клетчатка без особенно- стей; селезенка — обычной плотности и положения, структура однородная; надпочечники не увеличены, обычного положения и формы; почки — равновелики, паренхима однородна, ЧЛС и мочеточники не рас- ширены, конкременты не определяются; забрюшин- ные лимфоузлы не увеличены, свободной жидкости в брюшной полости не визуализируется. Заключе- ние — КТ картина гепатоза и липоматоза поджелудоч- ной железы.

Колоноскопия: заключение — хр. колит, диверти- кулез толстого кишечника.

ОАК:  гемоглобин  —  132  г/л,  эритроциты  — 4,03 x 1012/л, лейкоциты — 7,9 x 109/л, п. — 3, с. — 75, л. — 12, м. — 10, СОЭ — 10 мм/ч.

ОАМ: уд. вес — 1020, белок — 0,151 г/л, глюкоза — отр., цилиндры гиалиновые — 0−1 в п/зр., лейкоциты — 1−3 в п/зр., слизь +++, осадок имбибирован желчны- ми пигментами.

Биохимический анализ крови: общий белок — 73,5 г/л, альбумины — 40 г/л, мочевина — 6,9 ммоль/л, креатинин — 31 мкмоль/л, холестерин — 4,52 ммоль/л, билирубин  общий  —  270  мкмоль/л,  прямой   — 121 мкмоль/л, АсАТ — 245,3 ед/л, АлАТ — 99,8 ед/л.

13.02.2014 был известен результат исследова- ния крови на ИФА HBSAg, антиHCV — отрицательный. Кровь на стерильность — патогенные микроорганиз- мы не обнаружены.

Таким образом, появление желтухи, резкое по- вышение в крови билирубина, АсАТ, АлАТ указывали на острое поражение печени. На УЗИ, КТ обнаруже- ны признаки гепатоза. Последний мог быть фоном, так как пациентка постоянно принимала поддержи- вающую дозу глюкокортикоидных гормонов (2 табл. преднизолона) по  поводу  ревматоидного  артрита и мог наступить жировой гепатоз [5]. В то же время активности ревматоидного артрита не отмечено — суставы не беспокоили, СОЭ — 10 мм/ч.

В течение месяца стационарно проводилось ле- чение: гептрал, гепатил, эссенциале, глюкоза, аскор- биновая кислота, инсулин, преднизолон — в/в; дважды

производился плазмаферез. Однако состояние паци- ентки прогрессивно ухудшалось: нарастала желтуха (04.03.2014 — общий билирубин крови — 602,0, пря- мой — 322,0 мкмоль); повысились уровень в крови мо- чевины (26,0 ммоль/л) и креатинина (229 мкмоль/л); в ОАК возросли лейкоциты (26 x 109/л) со сдвигом формулы влево и появилась токсическая зернистость нейтрофилов, СОЭ возросла до 40 мм/ч. На ЭКГ появи- лись наджелудочковые экстрасистолы. Артериаль- ное давление стало снижаться (90/60 мм рт. ст.). По- явились асцит и мягкие отеки на ногах (общий белок крови стал 52,8 г/л, альбумины — 26,0 г/л), введение фуросемида в/в эффекта не давало за счет развития гепаторенального синдрома.

По настоянию родственников и  самой  пациент- ки, хотя она была  заторможена,  с  трудом  отвечала на вопросы, но смогла сказать «хочу домой», 10.03.2014 выписана из стационара. Смерть наступила через сут- ки на дому.

Что явилось причиной такого острого токсиче- ского поражения печени с летальным исходом? Как выяснилось, пациентка без обращения к врачу, со- гласно телевизионной рекламе, стала лечить просту- ду и принимала парацетамол (0,5 г) в течение недели по 1 табл. 3 раза в день (10,5 г), а на ночь пила поро- шок колдрекса, не зная о том, что основная состав− ляющая колдрекса — это парацетамол (0,75 г). В итоге за неделю пациентка приняла 15,75 г парацетамола.

Из лекарственных поражений печени И.М. Мен- джерицкий [3], А.Н. Окороков [4] этому препарату определяют первое место. В справочнике терапев− та [6] указывается о выраженной гепатотоксичности парацетамола: токсическая доза для взрослых 5−7 г, смертельная — около 15−20 г. В.П. Вдовиченко [1] ука- зывает, что однократная доза в 10 г у взрослых может вызвать некроз печени и смерть от печеночной не- достаточности. Причины этого — истощение запасов глютатиона и накопление гепатотоксичных промежу- точных метаболитов парацетамола.

У нашей пациентки, вероятнее всего, и произо- шел некроз печени за счет приема парацетамола. Не- которую роль сыграл и фон, т. е. возможный жировой гепатоз, развившийся в результате приема глюкокор- тикоидных гормонов. В отношении гепатотоксично- сти антибиотика нормакса в лекарственных справоч- никах указаний нет, иногда он может вызывать боли в животе, рвоту, понос.

Три года назад нами [2] был описан случай лекар- ственного токсического гепатита с выраженным холе- стазом у пациента 68 лет, когда уровень билирубина в крови достиг 244,3 мкмоль/л, но с благоприятным исходом. Поражение печени произошло после не- дельного приема против «гриппа и простуды» ком- бинированного препарата терафлю по 1 табл. 2 раза в день. Содержание парацетамола в одной таблетке терафлю 0,65 г, т. е. желтуха возникла после приема

 

 

 

9,1 г парацетамола. В данном случае токсический эф- фект парацетамола значительно увеличен фенирами- ном, антигистаминным препаратом, который входит в состав терафлю и является индуктором микросомаль- ных ферментов, усиливающих образование токсиче- ских для печени метаболитов [1]. Прием терафлю был обусловлен тем, что накануне в г. Гродно отмечено много случаев гриппа H1N1 с тяжелым поражением легких, и во многом это было связано с дефицитом противовирусного препарата тамифлю. Названия «те- рафлю» и «тамифлю» довольно созвучны, и пациент был уверен, что терафлю — лекарство против вируса гриппа. Препарат отпускается без рецепта, но, к со- жалению, не все читают инструкцию по применению.

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Вдовиченко В.П. Фармакология и фармакотерапия. 2-е изд., испр. и доп. Минск: Асобны Дах, 605 с.
  2. Водоевич В.П., Варнакова Г.М., Масилевич А.М. Случай лекарственного гепатита с выраженным холестазом // Актуальные вопросы гепатологии, Брест, 29−30 сент. 2011 г. Гродно: ГрГМУ, 2011. С. 25−27.
  3. Менджерицкий И.М. Секреты гастроэнтерологии. Ростов н/Д: Феникс, 567 с. (Сер. «Медицина для вас»)

Следует обратить внимание еще на одно важное обстоятельство. Как правило, дозы медикаментов, входящих в комбинированный препарат, всегда мень- ше доз отдельно взятых лекарств. Парацетамол как монопрепарат выпускается в таблетках по 0,25 и 0,5 г, а в терафлю его доза составляет 0,65 г, колдрексе — 0,75 г.

Все вышеизложенное позволяет сделать вы- вод о необходимости запрещения активной радио- и телевизионной рекламы таких комбинированных препаратов, как терафлю, колдрекс, оказывающих выраженное токсическое воздействие на  печень. Во всяком случае следует хотя бы одновременно предупреждать пациентов о серьезных осложнениях при длительном приеме этих лекарств.

 

 

 

 

  1. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Т. Диагностика болезней органов пищеварения. М.: Мед. лит., 2002. 560 с.
  2. Сорока Н.Ф. Глюкокортикостероидные гормоны в клинике внутренних болезней. Минск: Беларусь, 128 с.
  3. Справочник терапевта. 2-е изд. / Г.П. Матвейков [и др.]. Минск: Беларусь, 846 с.

 

Поступила 17.06.2014

 

К СВЕДЕНИЮ АВТОРОВ

 

ПРАВИЛА ОФОРМЛЕНИЯ СТАТЕЙ

 

 

Журнал «Лечебное дело» публикует обзоры, по- священные актуальным проблемам диагностики и ле- чения заболеваний внутренних органов, включая дискуссионные вопросы, лекции для практикующих врачей, оригинальные клинические исследования, посвященные эпидемиологии, патогенезу, диагнос- тике и лечению отдельных заболеваний внутренних органов, краткие сообщения о новейших достиже- ниях фундаментальной и клинической медицины, актуальные  вопросы   клинической   фармакологии и фармакотерапии, клинические разборы и описания необычных клинических наблюдений.

Журнал «Лечебное дело» включен в Перечень научных изданий Республики Беларусь для опу- бликования результатов диссертационных иссле- дований по медицинской отрасли науки (научное направление — терапия).

Статьи аспирантов последнего года обучения пу- бликуются вне очереди.

Для публикации статьи автору необходимо представить рукопись, отпечатанную на белой бу- маге формата А4 с одной стороны (перенос слов не делать), а также электронный вариант текста. Ориги- нальные статьи должны быть построены по традици- онному для мировой научной периодики плану. Объ- ем оригинальной статьи, включая таблицы, рисунки, литературу, резюме, не должен превышать 15 страниц печатного текста (12 пунктов, одинарный интервал, поля: слева, сверху и снизу — 25 мм, справа — 10 мм). Обзорные статьи и лекции не должны занимать более 25 страниц. Другие материалы (актуальные вопросы фармакотерапии, клинические разборы, описания необычных клинических наблюдений и т. п.) не долж- ны превышать 10 страниц.

Оригинальные статьи должны иметь следующие рубрики: введение, материал и методы, результаты и об- суждение, резюме, в том числе на английском языке.

В выходных данных к статье указываются назва- ние работы, инициалы и фамилии авторов, название учреждения, в котором выполнена работа, город. Не- обходимо сообщить фамилию, имя и отчество, адрес, телефон, e-mail автора, с которым редакция может при необходимости связаться.

Статья должна быть тщательно выверена авто- ром, так как редакция не высылает корректуру.

Математические и химические формулы должны быть написаны очень четко.

Таблицы должны иметь заголовок, быть компакт- ными. Ссылка на таблицу в тексте обязательна.

Количество рисунков в статье должно быть ми- нимальным. Иллюстрации требуется представлять в формате TIFF или cdr, графики и диаграммы — MS Excel и в распечатанном виде. Рисунки не должны содер- жать пояснительных надписей и обозначений, ко- торые можно поместить в текст или подрисуночные подписи. В тексте статьи должна быть ссылка на каж- дый рисунок.

К статье необходимо приложить список всей цитируемой литературы, который должен включать не более  20  источников  в  оригинальных  статьях и 50 — в обзорных и лекциях. Библиографические ссылки в тексте даются в квадратных скобках цифра- ми. Литературная ссылка должна включать фамилию и инициалы автора, название статьи, название жур- нала, год, том, номер, страницы. Сокращенные на- звания журналов должны соответствовать нормам, принятым в Index Medicus. Для книг и сборников указываются заглавия по титульному листу, место и год издания. В списке литературы все работы могут перечисляться как в алфавитном порядке, так и в по- рядке цитирования.

За достоверность данных, представленных в ста- тье, ответственность несут авторы.

Редколлегия журнала «Лечебное дело» просит авторов оформлять направляемые в редакцию статьи в строгом соответствии с вышеперечисленными пра- вилами. Статьи, не соответствующие правилам оформления, к публикации не принимаются.

Редакция журнала оставляет за собой право вно- сить стилистические правки, изменять названия ста- тей, термины, определения, сокращать тексты статей, а также не публиковать перечень использованной ли- тературы, с которым всегда можно будет ознакомить- ся в редакции.

Рукописи, не принятые к печати, авторам не возвращаются.

 

 

 

Статьи следует направлять по адресу: 220049, г. Минск, ул. Черняховского, д. 3, к. 28

Е-mail: akhapa@tut.by, lechebnoe.delo@yandex.ru

 

 

 

 

 

 

 

«Академлаб» — единство доступности и качества!

С 2012 г. в ГНУ «Институт физиологии НАН Беларуси» функционирует «Академлаб» — многопрофильная диагностиче- ская лаборатория, являющаяся лабораторией нового поколения.

Академическая лаборатория оснащена современным оборудованием ведущих фирм-производителей США, Японии и Европы (проточный цитофлуориметр, ПЦР в реальном времени, биохимические и гематологические анализаторы, хро- матограф, масс-спектрометр и др.).

Лаборатория имеет лицензию Министерства здравоохранения Республики Беларусь № М-7226 на медицинскую дея- тельность по оказанию услуг по специальности «клиническая лабораторная диагностика» (общеклинические, биохимиче- ские и гематологические методы исследований).

Являясь многопрофильной научно-практической лабораторией, «Академлаб»: участвует в выполнении научно-исследовательских работ института; содействует в выполнении сотрудниками работ по хозяйственным договорам; оказывает платные услуги физическим и юридическим лицам;

приглашает сотрудников научно-исследовательских институтов и лабораторий для заключения договоров на выпол- нение исследований, соответствующих профилю лаборатории.

«Академлаб» — это солидно! Перечень выполняемых исследований включает: биохимический анализ крови;

гематологический анализ крови; определение гормонов щитовидной железы; определение онкомаркеров.

Спектр исследований постоянно расширяется.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

КАРТА МАРШРУТА ГНУ «ИНСТИТУТ ФИЗИОЛОГИИ НАН БЕЛАРУСИ» «АКАДЕМЛАБ»

г. Минск, ул. Академическая, 28, 1-й этаж, кабинет 102

Маршрут: автобус № 20, 59; троллейбусы 33, 34, 35, 54, 92 до остановки «Ботаническая» Время работы: Прием пациентов с 8−00 до 12−00. Забор крови натощак

Контактный телефон: 380 05 76 — Кохан Светлана Болеславовна,

380 05 79 — Калиновская Елена Игоревна

 

 

Оставить комментарий

Облако меток
Свежие комментарии
Журнал включен в базу данных Российского индекса научного цитирования