Антифосфолипидный синдром: современные представления

Е.Л. Насонов, Н.А. Мартусевич

НИИ ревматологии РАМН, Москва

 

Антифосфолипидный синдром (АФС) — клинико-лабораторный симптомокомплекс, характеризующийся венозными и артериальными тромбозами, патологией беременности и некоторыми другими реже встречающимися клиническими проявлениями и лабораторными нарушениями, патогенетически связанными с синтезом антифосфолипидных антител (аФЛ). [1,2].

аФЛ, основными типами которых являются волчаночный антикоагулянт (ВА), антитела к кардиолипину (аКЛ) и антитела к b2-гликопротеину I (анти-b2-ГРI) — гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с широким спектром антигенных детерминант фосфолипидов или фосфолипид-связывающих белков (в первую очередь b2-ГПI и др).

Заболевание чаще развивается в молодом возрасте, чем в пожилом,  описано у детей и даже  новорожденных. В общей популяции АФС  чаще выявляется  у женщин, чем у мужчин (соотношение 5:1). Клинически АФС диагностируется у 30−60% больных с ВА и у 30−50% больных, имеющих умеренный или высокий уровень IgG-аКЛ.

Причины АФС не установлены. Известно, что повышение уровня (как правило, транзиторное) аФЛ в крови наблюдается на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций. Однако, несмотря на гиперпродукцию аФЛ, тромботические осложнения у больных с инфекциями развиваются редко. Это связывают с различием в иммунологических свойствах аФЛ, у больных АФС и инфекционными заболеваниями. По результатам нашего 9-летнего наблюдения за 122 больными СКВ и АФС в 8% случаев присоединение интеркуррентной инфекции было провоцирующим фактором развития катастрофического АФС.

Склонность к синтезу аФЛ, как и многих других аутоантител, имеет несомненную генетическую основу. По данным семейно-генетических исследований, отмечено повышение частоты выявления аФЛ в семьях больных АФС. Описаны случаи АФС (чаще первичного) у членов одной семьи. Анализу связи между развитием первичного и вторичного (связанного с СКВ) АФС (или синтезом аФЛ) и антигенами главного комплекса гистосовметимости посвящено очень большое число исследований. Предполагается, что связь между развитием АФС и аллелями HLA в большей степени отражает генетическую предрасположенность к синтезу аФЛ, а не к развитию клинических проявлений АФС. Имеются данные, что гиперпродукция аФЛ связана с генетически обусловленными дефектами комплемента (C4A/C4B дефицит). Поскольку даже минимальные генетически обусловленные изменения белков свертывающей системы крови могут приводить к выраженному увеличению риска тромбозов, особый интерес представляет изучение генетического полиморфизма генов, кодирующих синтез этих белков при АФС. Имеются данные о связи между развитием АФС и генетическим полиморфизмом b2-ГП-I, Лейденского фактора V, гена протромбина, ингибитора активатора плазминогена 1 (ИАП-1), тромбоцитарного GPIIb/P1a ½ рецептора,  Fcg рецепторы (FcР-IIa) и др.

По современным представлениям, аФЛ не только серологический маркер, но и важный «патогенетический» медиатор, вызывающий развитие основных клинических проявлений АФС� — тромбозов, акушерской патологии и цитопений и др. В целом аФЛ обладают способностью воздействовать на большинство процессов, составляющих основу регуляции гемостаза, нарушение которых приводит к гиперкоагуляции. Взаимодействие аФЛ с ФЛ� — сложный феномен, в реализации которого ключевую роль играют так называемые кофакторы. Необходимым условием для связывания аКЛ, выделенных из сывороток пациентов с АФС, с кардиолипином является наличие так называемого «аКЛ кофактора», который был идентифицирован как b2-гликопротеин I (b2-ГП-I). Наряду с b2-ГП-I в качестве «кофакторов» ( или аутоантигенов) могут выступать другие белки, многие из которых принимают непосредственное участие в регуляции свертывания крови. К ним относят протромбин (фактор II), белок  С, белок S, аннексин V, тромбомодулин, факторы V, VII/VIIa и XII, высокомолекулярный и низкомолекулярный кининоген, гепарин и др.

Однако, только синтез аФЛ у человека не может спровоцировать клинически значимые нарушения гемостаза, приводящие к развитию АФС. Это послужило основанием для гипотезы «двойного удара» (two-hit hypothesis), согласно которой аФЛ («первый удар») создают условия для гиперкоагуляции, а формирование тромба индуцируется дополнительными медиаторами («второй удар»), усиливающими активацию каскада свертывания крови, уже вызванную аФЛ. Действительно, имеются данные о том, что частота тромбозов у пациентов с аФЛ в крови, существенно нарастает при наличии других факторов риска гиперкоагуляции, например, беременности, курения, хирургических операций, врожденных тромбофилий и особенно хронического (low-grade) воспаления. Кроме того, аФЛ — чрезвычайно гетерогенная популяция аутоантител, каждое из которых обладает своим уникальным патогенным потенциалом. У некоторых больных АФС повышен риск атеросклероза, что может отражать наличие особой популяции «атерогенных» аФЛ. Таким образом, развитие АФС реализуется за счет нескольких взаимодополняющих  механизмов (рис 1).

Выделяют 3 основные формы АФС:  вторичный АФС (ВАВС) связанный с СКВ или каким-либо другим ведущим заболеванием и первичный АФС (ПАФС), рассматривающийся как самостоятельная нозологическая форма и катастрофический АФС (КАФС). Однако поскольку первичный АФС может быть вариантом дебюта СКВ, достоверный диагноз может быть поставлен только в процессе достаточного длительного наблюдения за пациентами, предполагается не подразделять АФС  на  вторичный и первичный. К подтипу ПАФС относится синдром Снеддона: сочетание цереброваскулярных нарушений, ливедо при выявлении в крови аФЛ.

Клинические проявления АФС

В основе сосудистой патологии при АФС лежит невоспалительная тромботическая васкулопатия, затрагивающая сосуды любого калибра и локализации, от капилляров до крупных сосудов (включая аорту). Поэтому спектр клинических проявлений АФС чрезвычайно разнообразен. Самыми частыми и характерными проявлениями АФС являются венозные и/или артериальные тромбозы (развиваются примерно у трети пациентов, в сыворотке которых выявлены аФЛ), и акушерская патология.

Венозный тромбоз, особенно тромбоз глубоких вен нижних конечностей� — наиболее частое проявление АФС, в том числе в дебюте заболевания. В общей популяции аФЛ выявляются примерно у 10% пациентов с венозными тромбозами. При АФС частота венозных тромбозов колеблется от 29% до 55% в течение 6 лет наблюдения. У половины больных развиваются тромбоэмболии легочных артерий. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, но нередко — в печеночных, портальных венах, поверхностных венах и др. Характерны повторные эмболии легочных артерий из глубоких вен нижних конечностей, иногда это приводит к развитию легочной гипертензии. АФС (чаще при первичном, чем вторичном)� — вторая по частоте причина синдрома Бадда-Киари. Тромбоз центральной вены надпочечников может приводить к надпочечниковой недостаточности.

Артериальные тромбозы в целом встречаются реже, чем венозные. Они проявляются ишемией и/или инфарктами мозга, коронарных артерий, нарушениями периферического кровообращения. Наиболее частой локализацией тромбоза (в 50% случаев) являются мозговые артерии, реже коронарные артерии. К редким проявлениям АФС относится тромбоз крупных артерий, а также восходящего отдела аорты (с развитием синдрома дуги аорты) и брюшной аорты.

Характерной особенностью АФС является высокий риск рецидивирования венозных и артериальных тромбозов. При этом у больных с первым тромбозом в артериальном русле повторные тромбозы также чаще развиваются в артериях. Если же первым тромбозом был венозный, то повторные тромбозы, как правило, происходят в венозном русле. У пациентов с высоким уровнем IgG аКЛ в сыворотке (>100 GPL) повторные нарушения мозгового кровообращения развивались в более ранние сроки, чем у пациентов с низким уровнем аФЛ.

Акушерская патология: привычное невынашивание беременности, рецидивирующие спонтанные аборты, внутриутробная гибель плода, преэклампсия/эклампсия являются диагностическими признаками АФС. Исходы патологии беременности при АФС включают следующие: необъяснимая гибель плода после 10 недель гестации, ранняя преэклампсия или эклампсия, внутриутробная задержка развития плода, тромбоэмболические осложнения, связанные с беременностью. Не подтверждено влияние аФЛ на неуспешные исходы искусственного оплодотворения.

Поражение сердца занимает особенно важное место в спектре проявлений АФС и характеризуется разнообразными формами патологии. Наряду с поражением коронарных артерий и артериальной гипертензией, характерным признаком АФС является патология клапанов сердца: псевдоинфекционный эндокардит с вегетациями; недостаточность и/или стеноз митрального, аортального и/или трехстворчатого клапанов; утолщение, фиброз и кальциноз створок клапанов. Разработаны критерииаФЛ-ассоциированного поражения клапанов сердца, к которым относятся наличие в крови аФЛ (лабораторные критерии АФС)  в сочетании с ЭхоКГ повреждением и/или регургитацией клапанов и/или стенозом митрального и/или аортального клапана и/или комбинированное поражение клапанного аппарата сердца.

Тромбоцитопения — типичный гематологический признак АФС, однако геморрагические осложнения наблюдаются редко и, как правило, связаны с сопутствующим дефектом специфических факторов свертывания крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов.

Диагностические критерии АФС  [4]

Клинические критерии

1.                    Сосудистый тромбоз. Один или более клинических эпизодов артериального, венозного или тромбоза мелких сосудов в любой ткани или органе. Тромбоз должен быть подтвержден  инструментальными или морфологическими методами, за исключением поверхностных венозных тромбозов.

2.                    Патология беременности

-  один или более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 недель гестации, или

— один и более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 недель гестации из-за выраженной преэклампсии или эклампсии, или выраженной плацентарной недостаточности, или

— три и более последовательных случаев спонтанных аборотов до 10 недель гестации (исключить — анатомические дефекты матки, гормональные нарушения, материнские или отцовские хромосомные нарушения)

Лабораторные критерии

1.                           АКЛ IgG  или IgM изотипов, выявляемые в сыворотке в средних или высоких уровнях в 2 и более исследованиях с интервалом 12 недель (стандартный иммуноферментный метод).

2.                           Анти b2-ГП 1 IgG  или IgM изотипов, в средних или высоких уровнях, в 2 и более исследованиях с интервалом 12 недель (стандартный иммуноферментный метод).

3.                           ВА в плазме в двух и более исследованиях с интервалом не менее 12 недель (в соответствии с рекомендациями Международного общества тромбозов и гемостаза)

— удлинение времени свертывания плазмы в фосфолипид-зависимых коагуляционных тестах (АЧТВ, КВС, протромбиновое время, тесты с ядами Рассела, текстариновое время);

— отсутствие коррекции удлинения времени свертывания скрининговых тестов в тестах смешивания с донорской плазмой;

— укорочение или коррекции удлинения времени свертывания скрининговых тестов при добавлении фосфолипидов;

— исключение других коагулопатий, например ингибитора YIII фактора свертывания крови.

Определенный АФС диагностируется при наличии одного клинического и одного серологического критерия. АФС исключается, если менее 12 недель или более 5 лет выявляются аФЛ без клинических проявлений, или клинические проявления без АФЛ. Наличие врожденных или приобретенных факторов риска тромбозов не исключает АФС.

Отдельную форму представляет так собой т. н. «катастрофический» АФС, который может развиваться как в рамках вторичного, так и первичного АФС и характеризуется распространенным тромбозом, часто приводящим к полиорганной недостаточности и гибели пациентов, не смотря на лечение.

 

Предварительные критерии классификации катастрофического АФС [5]

1. Вовлечение трех или более органов, систем и/или тканей (желательно инструментальное подтверждение окклюзии сосудов; вовлечение почек определяется как повышение креатинина на 50%, повышение АД > 180/100 мм. рт. ст., протеинурия более 0,5 г/сутки)

2. Развитие полиорганных проявлений одновременно или  в течение < 1 недели

3. Морфологическое подтверждение окклюзии сосудов, по крайней мере, одного органа или ткани (может быть представлено наряду с наличием признаков васкулита)

4. Серологическое подтверждение: наличия аФЛ (ВА или аКЛ)

(если у больного ранее не диагностировался АФС, наличие аФЛ должно быть подтверждено в двух исследованиях с промежутком времени не менее 6 недель)

Достоверный КАФС: наличие всех 4 признаков

Вероятный КАФС:

•Все 4 признака, однако, вовлечены только 2 органа, системы и/или ткани

•Все 4 признака, за исключением серологического исследования (наличие аФЛ) 6 недель назад

1, 2 и 4 признаки

•1, 3 и 4 признаки и развитие третьего случая тромбоза за период более недели, но менее месяца, несмотря на антикоагулянтную терапию

Профилактика и лечение

Профилактика и лечение АФС — сложная и недостаточно разработанная проблема. Это объясняется неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать риск рецидивов тромбоза. В настоящее время не существует общепринятых международных стандартов тактики ведения пациентов с различными формами АФС, а предлагаемые рекомендации основаны главным образом на результатах «открытых» испытаний или ретроспективного анализа исходов заболевания (рис 2). Недостаточно изучены подходы к профилактике и лечению атеросклеротического поражения сосудов, нередко развивающегося у пациентов с АФС. Поскольку «специфические» методы лечения иммунопатологических нарушений, лежащих в основе АФС не разработаны, ведение пациентов с АФС (как и с другими тромбофилиями) основано на применении антикоагулянтных (антагонисты витамина  К, гепарин) и антиагрегантных (аспирин) препаратов. Характерная особенность АФС — высокий риск повторных тромбозов. Поэтому большинство пациентов вынуждены принимать антиагрегантные и/или антикоагулянтные препараты в течение длительного времени,  иногда пожизненно.

Полагают, что риск развития (и рецидивирования) тромбозов при АФС можно снизить путем исключении потенциально контролируемых «факторов риска», но истинная эффективность этих рекомендаций не известна. Выделяют следующие факторы риска, которые необходимо учитывать при разработке тактики ведения пациентов (рис 3).

Учитывая определенную связь между увеличением титров аФЛ и риском развития тромбозов в общей популяции, полагают, что стойкое увеличение уровня аФЛ (даже в отсутствии клинических признаков АФС) является основанием для профилактического назначения низких доз аспирина. Однако, в недавних исследованиях было показано отсутствие влияния низких доз аспирина на риск развития тромбозов у пациентов, имеющих только увеличение титров аФЛ в отсутствии клинических признаков заболевания [7].

Определенный «профилактический» эффект (по крайней мере, при ВАФС, связанном с СКВ) могут оказать аминохинолиновые (антималярийные) препараты (гидроксихлорохин). Наряду с противовоспалительным, гидроксихлорохин обладает определенными антитромботическим (подавляют агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшают размер тромба) и гиполипидемическим эффектами. Применение гидроксихлорохина несомненно показано всем аФЛ-позитивным пациентам с СКВ.

Лечение варфарином наиболее  эффективный метод профилактики венозного тромбоза при АФС. Схема лечения варфарином при АФС такая же, как и при других тромбофилиях и заключается в назначении «насыщающей» дозы (5 мг/день) в течение первых 2-х дней, а затем, в подборе оптимальной дозы препарата ориентируясь на «целевое» МНО. В настоящее время наиболее аргументировано использование варфарина в средних дозах (МНО 2.0−3.0) у пациентов с первым эпизодом венозного тромбоза в отсутствии других факторов риска рецидивирования тромбоэмболических осложнений, в то время как у пациентов с  рецидивами тромбозов в анамнезе вероятно более оправдана интенсивная антикоагуляция (МНО >3.0) [8].

При недостаточной эффективности монотерапии варфарином возможно проведение комбинированной терапии непрямыми антикоагулянтами и низкими дозами аспирина (и/или дипиридамола), которая наиболее оправдана у лиц молодого возраста без факторов риска кровотечений ( вторичный АФС, тромбоцитопения, нарушение функции тромбоцитов, связанные с присутствием ВА, дефекты протромбина).

Центральное место в лечении острых тромботических осложнений при АФС и КАФС занимают прямые антикогулянты — гепарин и особенно препараты низкомолекулярного гепарина. Прогноз при КАФС во многом зависит от того насколько рано поставлен диагноз и начата «агрессивная» терапия. Для лечения КАФС используется весь арсенал методов интенсивной и противовоспалительной терапии, применяемый для лечения критических состояний при ревматических болезнях (рис 4). Эффективность терапии в определенной степени зависит от возможности устранить факторы, провоцирующие его развитие, например, подавление инфекции и/или активности основного заболевания. При подозрении на наличие инфекции следует незамедлительно назначать антибактериальную терапию, а при развитии гангрены конечностей проводить ампутацию. Важное значение имеет «неспецифическая» интенсивная терапия, например гемодиализ у пациентов с быстро развивающейся почечной недостаточностью, вентиляция легких, введение инотропных препаратов  и др.

Проведение интенсивной терапии глюкокортикоидами направлено не на лечение самих «тромботических» нарушений, а определяется необходимостью купирования синдрома «системного воспалительного ответа». Ряд клинических проявлений АФС, связанных как с тромбозом мелких сосудов, так и с  распространенным некрозом (например, дыхательный дистресс синдром у взрослых и др.), являются показаниями для назначения высоких доз глюкокортикоидов. Обычно рекомендуется проведение пульс-терапии по стандартной схеме (1000 мг метилпреднизолона в день в течение 3−5 дней) с последующим назначением высоких доз глюкокортикоидов (1−2 мг/кг/день) перорально. Следует еще раз подчеркнуть, что сами по себе глюкокортикоиды не влияют на риск развития повторных тромбозов.

Внутривенный иммуноглобулин вводится в дозе 0.4 г/кг в течение 4−5 дней и особенно эффективен при наличии тромбоцитопении. Следует, однако, помнить, что внутривенный иммуноглобулин  может вызывать нарушение функции почек, особенно у лиц пожилого возраста, получавших нефротоксические препараты.

«Катастрофический» АФС является единственным абсолютным показанием для проведения сеансов плазмафереза (рекомендуется удаление 2−3 литров плазмы в течение 3−5 дней) у пациентов АФС, которые следует сочетать с максимально интенсивной антикоагулянтной терапией, использованием для замещения свежезамороженной плазмы и, при наличии показаний, с проведением пульс-терапии ГК и циклофосфамидом. Плазмаферез — метод выбора при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и тромботической микроангиопатической гемолитической анемии, нередко осложняющей КАФС. Циклофосфамид (0.5−1.0 г в сутки) в определенной степени показан при развитии КАФС на фоне обострения СКВ и для предотвращения синдрома «рикошета» после проведения сеансов плазмафереза.

Стандартом профилактики рецидивирующих потерь плода (а также венозных и артериальных тромбозов в послеродовом периоде) при АФС является применение низких доз аспирина (81 мг/сут) в сочетании с нефракционированным гепарином или низкомолекулярным гепарином в течение всего периода беременности и по крайней мере в течение 6 месяцев после родов. Основными недостатками гепарина являются различная биодоступность при подкожном введении и его неспецифическое связывание с белками плазмы (АТ III и факторы коагуляции), тромбоцитарными белками (например, тромбоцитарный фактор 4). При этом некоторые гепарин-связывающие белки относятся к белкам острой фазы, концентрация которых существенно увеличивается на фоне воспаления. Еще одно ограничение гепаринотерапии — снижение способности гепарина инактивировать тромбин, находящийся в комплексе с фибрином и фактор Xa, связанный с  активированными тромбоцитами в образующемся тромбе. Поэтому гепарин не оказывает влияния на рост тромба, а после прекращения гепаринотерапии может наблюдаться «рикошетное» усиление коагуляции.

Препараты низкомолекулярного гепарина обладают преимуществами перед нефракционированным гепарином при лечении венозных тромбозов и акушерской патологии у пациентов АФС и почти полностью вытеснили последний. Лечение аспирином и гепарином позволяет снизить риск венозных и артериальных тромбозов, которые нередко развиваются у пациентов АФС на фоне и после беременности. Необходимо иметь в виду, что длительная терапия гепарином беременных женщин может приводить к развитию остеопороза, осложняющегося переломами костей скелета. Для уменьшения потери костной массы необходимо рекомендовать прием карбоната кальция  (1500 мг) в сочетании  с витамином D. Лечение низкомолекулярным гепарином реже приводит к развитию остеопороза, чем лечение нефракционированным гепарином. Одним из ограничений для применения низкомолекулярного гепарина является опасность развития эпидуральной гематомы при проведении регионарной анестезии. Поэтому, если предполагаются преждевременные роды, лечение низкомолекулярным гепарином следует прекратить не позже, чем на 36 недели беременности.

Использование непрямых антикоагулянтов при беременности в принципе противопоказано, так как приводит к варфариновой эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями. Лечение средними/высокими дозами глюкокортикоидов (ГК), популярное в 80-х годах,  в настоящее время практически не применяется из-за побочных эффектов как у матери, так и у плода и отсутствия доказательств их эффективности. Более того, глюкокортикоидная терапия приводит к развитию тяжелых побочных эффектов, включая преждевременный разрыв мембраны, преждевременные роды, задержка роста плода, инфекции, преэклампсия, диабет, остеопения и остеонекроз. Однако, перед родами отменять ГК у женщин, получавшими их во время беременности не следует, а во время родов им необходимо дополнительно вводить внутривенно ГК, для того чтобы избежать надпочечниковой недостаточности. Применение ГК оправдано при вторичном АФС (в сочетании с СКВ) и направлено на лечение основного заболевания. Лишь в некоторых случаях, у пациентов, у которых невынашивание беременности не удается преодолеть на фоне стандартной терапии низкими дозами аспирина и гепарином (а также внутривенным иммуноглобулином) возможно назначение преднизолона (20−40 мг/день).

Применение внутривенного иммуноглобулина (0.4 г/кг в течение 5 дней каждый мес) не имеет преимуществ перед стандартным лечением аспирином и гепарином и показано только при не эффективности «стандартной» терапии аспирином и гепарином. Имеется несколько предварительных сообщений об определенной эффективности плазмафереза, однако в настоящее время этот метод используется крайне редко.

Следует подчеркнуть, что выявление аФЛ не влияет на исходы беременности у женщин, которым проводилось искусственное оплодотворение.

Умеренная тромбоцитопения, нередко наблюдающаяся у пациентов АФС, не требует специального лечения. При вторичном АФС в рамках СКВ тромбоцитопения обычно хорошо контролируется ГК, аминохинолиновыми препаратами, а резистентных случаях — низкими дозами аспирина.

Тактика лечения резистентной тяжелой тромбоцитопении (<50000/ мм³), создающей угрозу кровотечений, до конца не разработана. Эти пациентам, наряду с применением ГК в высоких дозах, целесообразно назначение внутривенного иммуноглобулина. В случае не эффективности высоких доз ГК, методом «выбора» является спленэктомия, причем у подавляющего большинства пациентов отмечена стойкая нормализация уровня тромбоцитов.

Новое направление лечения тромбозов при АФС (особенно КАФС) связано с анти-В-клеточной терапией. В настоящее время убедительно доказано, что В лимфоциты играют ключевую роль в развитии иммунопатологических процессов, лежащих в основе СКВ [9,10]. Первым и пока единственным анти-В клеточным препаратом, разрешенным к применению в клинической практике, является ритуксимаб — химерные моноклональные антитела к CD20 антигену  В клеток (MabThera). Препарат начал применяться в медицине с 1997 года для лечения В клеточных не-Ходжскинских, а затем и других лимфом, резистентных к стандартной терапии. В последние годы очень быстро накапливается клинический опыт применения ритуксимаба для лечения других аутоиммунных заболеваний человека, в том числе АФС [11] (рис 5). Следует особо подчеркнуть, что в большинстве случаев ритуксимаб назначали пациентам с очень тяжелым течением АФС, которые были резистентны к стандартной терапии, внутривенному иммуноглобулину, экстракорпоральным методам очищения крови, нередко по жизненным показаниям.

 

Атеросклероз и артериальная гипертензия

Учитывая высокий риск атеросклеротического поражения сосудов при СКВ, и особенно при АФС, профилактика атеротромботических нарушений (как и при сахарном диабете),  показана практически всем пациентам (рис 6). Для лечения сопутствующей артериальной гипертензии и сердечной недостаточности при АФС вероятно, наиболее оправдано использование ингибиторов АПФ. Доказано, что терапия данными препаратами улучшает исход у пациентов с гипертонией, застойной сердечной недостаточностью и ИБС.

 

Прогноз

Прогноз при АФС зависит от риска рецидивирования тромбозов, который, как уже отмечалось,  хотя и отличается существенной вариабельностью, в целом весьма высок у пациентов с вторичным и первичным АФС[12]. В общей  популяции пациентов с СКВ частота тромбозов колеблется от 7% до 12% , а связанных с тромбозом смертельных исходов достигает 27%. В многоцентровом  исследовании, основанном на длительном (10 лет) наблюдении 1000 пациентов с СКВ (European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus) было установлено, что основными причинами летальности при СКВ в течение первых пяти лет болезни являются инфекция, а в последующие 5 лет — тромбозы (26,1%). Прогноз у пациентов СКВ с АФС (или с аФЛ) хуже, чем у пациентов СКВ без аФЛ.

В отсутствии антикоагулянтной терапии частота рецидивирования тромбозов при АФС достигает 55%. На фоне антикоагулянтной терапии риск повторных тромбозов весьма высок (9 на 100 пациентов в год); такие тромбозы могут приводить к летальным исходам. По данным проспективного исследования, повторные тромбозы отмечены у 9% в течение 4 лет наблюдения. Комбинированный индекс повреждения (SDI) в течение 5 и 15 лет наблюдения был достоверно выше у пациентов с АФС по сравнению с пациентами без АФС, 15-летняя выживаемость у пациентов с АФС составила 65%, а у пациентов без АФС 90% (p=0.03). У трети пациентов с первичным АФС развивается необратимое поражение внутренних органов. Повторные тромбозы отмечены у 19% больных (несмотря на лечение варфарином), а 5 из 39 пациентов нуждались в оперативном лечении патологии клапанов сердца в течение 10 лет наблюдения. Имеются данные, что  у пациентов с АФС наблюдается существенное нарастание послеоперационной летальности (20%) при операциях на клапанах сердца. Особенно неблагоприятный прогноз наблюдается у пациентов с катастрофическим АФС, при котором летальность составила 46%. Примечательно, что у 36% выживших пациентов наблюдались повторные тромботические эпизоды (несмотря на антикоагулянтную терапию).

Литература

1. Levine J, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2002; 346: 752−763
2. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М. Литтерра,2004 г.
3. Espinosa G, Cervera R. Antiphospholipid syndrome. Arthritis Res Ther 2008; 10:230
4. Miyakis M, Lockshin D, Atsumi T et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) J. Thromb. Haemost., 2006, 4, 295−306.
5. Cervera R, Font J, Gomez-Puerta JA, et al. Validation of the preliminary criteria for the classification of catastrophic antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2005; 64; 1205—1209.
6. Lim W, Crowther MA, Eikelbom JW. Management of antiphospholipid syndrome. A systemic rewiew. JAMA 2006; 295: 1050—1057.
7. Erkan D, Harrison MJ, Levy R, et al. Aspirin for the primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial in asymptomatic antiphospholipid antibody-positive individuals. Arthritis Rheum 2007; 56: 2382—2391
8. Ruiz-Irastorza G, Hunt BJ, Khamashta MA. A systemic review of secondary thromboprophylaxis in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum (Arthritis Care Res): 2007; 57: 1487—1495
9. Lipsky PE. Systemic lupus erythematosus: an autoimmune disease of B cell hyperactivity. Nat Immunol. 2001; 2:764−766.
10. Edwards JCW, Cambridge G, Leandro MJ. B cell depletion therapy in rheumatic disease Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; 20: 915−928
11. Erre GL, Pardini S, Faedda R, Passiu G. Effect of rituximab on clinical and laboratory features of antiphospholipid syndrome: a case report and a rewiew of literature. Lupus 2008; 17: 50−55
12. Cervera R, Khamashta MA, Shoenfeld Y, et al. Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period: a multicentre prospective study of 1000 patients. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1428—1432.

 

 

Клиническое значение оценки уровня мозгового натрийуретического пептида и систолической функции миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью.

          

Зуховицкая Е.В¹., Снежицкий В.А¹., Пырочкин В.М¹.,

 Стемпень Т.П²., Долгошей Т.С².

УО « Гродненский государственный медицинский университет» ¹,

                     УЗ «Гродненский областной кардиологический диспансер»²

 

Введение.

Натрийуретические пептиды (НУП) представляют собой семейство гормонов, играющих ключевую роль в функционировании сердечно-сосудистой системы. Не так давно было раскрыто их значение как клинических маркеров наличия хронической сердечной недостаточности (ХСН). Это послужило предпосылкой для проведения достаточно большого количества исследований, ставящих перед собой задачу определения их места в диагностике, оценке степени тяжести и прогноза ХСН.

НУП обозначается группа гормонов, которые обладают вазодилатирующими, симпатолитическими, натрий− и диуретическими, антипролиферативными свойствами и являются основой контррегулирующей системой при ХСН [ 1]. Для клинических целей более всего подходит мозговой натрийуретический пептид (Brain natriuretic peptide, BNP), который секретируется в левом желудочке сердца в ответ на увеличение напряжения стенки и перегрузку давлением. Значение BNP при ХСН изучалось в многочисленных исследованиях, в связи с чем Европейское и Американское общества кардиологов включили лабораторное определение BNP в крови в список необходимых обследований больных с ХСН [6,9 ]. Наиболее убедительные доказательства прогностической роли уровня BNP получены в крупном исследовании Val-HeFT [2 ], включившем 4300 больных. Среди данных больных наибольшая летальность была выявлена при уровне пептида более 238 пг/мл (32,4%), а в группе больных с уровнем менее 41 пг/мл летальные исходы составили 9,7%. Через 4 мес при повторном определении BNP получены следующие данные: среди пациентов с повышением уровня BNP на 30% и более от исходного смертность составила 19,1%, а при снижении этого показателя на 45% и более смертность была 13,6%. По выражению B. Bozkurt и D. Mann, эти данные «… являются научной базой… для использования биомаркеров в оптимизации лечения сердечной недостаточности в будущем» [4 ].

Прогностическое значение уровня BNP как долговременного фактора предопределяющего смертность при ССЗ значительно выше, чем например,  определение уровня С-реактивного белка [5]. Показано, что высокий уровень натрийуретических пептидов имеет место при различных формах фибрилляции предсердий [10], и высокий уровень BNP предопределяет повышенную степень риска развития аритмий со смертельным исходом у больных с дисфункцией левого желудочка [3,7]. При этом тест обладает высокой отрицательной прогностической ценностью, поэтому предлагается использование этого теста преимущественно для исключения ХСН [8]. До настоящего времени отсуствуют единые критерии уровня пептида и стандартизация используемых лабораторных методик.

Таким образом представляет интерес дальнейшее исследование уровня BNP у пациентов с ХСН в зависимости от этиологии ХСН, включая больных с различной степенью тяжести сердечной недостаточности и различной степенью нарушения систолической функции сердца. Весьма перспективным представляется использование BNP с целью прогнозирования аритмических событий.

Цель: Исследовать и сравнить уровни мозгового натрийуретического пептида при различном состоянии систолической функции миокарда у больных ХСН в зависимости от этиологии, степени тяжести ХСН и функционального статуса, связь с нарушениями ритма.

 

Материалы и методы:

Обследовано 250 больных кардиологического профиля в стационаре УЗ «ГОКД». Все больные были ознакомлены с протоколом исследования и дали свое согласие на участие в нем. Когорта больных была разделена на 4 группы на основании нозологического критерия и стадии ХСН. 1-ю группу составили 27 больных идиопатической дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) (24 (88,9%) мужчины, 3 (11,1%) женщины, средний возраст 43,5±8,9). 2-я группа была сформирована из 49 больных ишемической кардиомиопатии (ИКМП) (43 (87,8%) мужчины, 6 (12,2%) женщин, средний возраст 60,2±10,3). 3-я группа была образована из 148 (111 (75,0%) мужчин, 37 (25,0%) женщин, средний возраст 61,3±10,5) больных ИБС с различной выраженностью сердечной недостаточности (Н1−2б). У 102 больных (69%) в анамнезе был инфаркт миокарда. В группу сравнения (группа-0) включили 26 больных ИБС без признаков наличия ХСН и ФВ>50% с нарушениями ритма (19 (73,1%) мужчин, 7 (26,9%) женщин, средний возраст 54,8±9,3). Стадии ХСН определялась по классификации Н.Д.Стражеско и В.Х.Василенко, в редакции ОССН (2002 г.) Распределение в группах по стадиям ХСН и фракции выброса представлено в табл.1.

Функциональные классы (ФК ХСН) изучались в соответствии с критериями Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA, седьмая модификация) с помощью 6-ти минутного теста. В исследовании у 72 (28,6%) больных диагносцирован I ФК ХСН, у 99 больных (39,5%)  диагносцирован II ФК ХСН, ), у 59 (23,6%) пациента диагносцирован III ФК ХСН и у 21 (8,3%) диагносцирован IV ФК ХСН.

Продолжительность ХСН колебалась от 1года до 7лет и составила в среднем 4,1±0,16 лет. Группы значимо не различались по половому составу, однако, имелись таковые различия по возрасту в виду неоднообразной эпидемиологии заболеваний: так ДКМП дебютирует в возрасте 30−45 лет, ИБС же в подавляющем большинстве случаев за некоторыми исключениями (например, одновременное сочетание многих факторов риска) проявляет себя на стадии выраженных атеросклеротических изменений в более зрелом возрасте.  Таким образом, в нашей работе присутствует допущение, что изменения, зарегистрированные с помощью используемых методов, обусловлены не столько возрастными процессами старения организма, а лежащими в основе заболевания этиопатогенетическими факторами.

У всех больных выполнялось ЭхоКГ (M- и D-режим) и суточное мониторирование ЭКГ. Среди параметров ЭхоКГ акцентировали внимание на систолической функции левого желудочка: определяли фракцию выброса (ФВ) по методу дисков Симпсона, соотношение конечно-систолических (КСД и КСО) и конечно-диастолический (КДД и КДО) диаметра и объема. С использованием суточного мониторирования ЭКГ определяли частоту и характер нарушений ритма, наличие и продолжительность ишемии миокарда. Перечень обследований включил определение показателей ВСР на программно-аппаратном комплексе «Полиспектр» (Нейрософт, Россия).

Определение уровня BNP в плазме крови проводилось с помощью тест-полосок на портативном приборе (Triage Meter Plus, Biosite Diagnostics, USA). Измерение построено по принципу иммунофлюоресцентного анализа. Забор венозной крови проводился после нахождения больного в лежачем положении 30 мин в пробирки с этилендиамин- тетраацетиловой кислотой. Собранные образцы немедленно помещали на лед и центрифугировали не позднее чем через час после забора крови при скорости 2,5 тыс. об/сек в течении 20 мин. Оценка результатов определения пептида производилась на основании параметров, представленных фирмой− производителем, где уровень BNP < 100 мкмоль/л представлят отрицательный результат. Для контроля выбранной методики определения BNP были изучены уровни пептида у больных ИБС без инфаркта миокарда и ХСН (n= 8).

Обработка данных выполнялась в программных средах Microsoft Office Excel 2007 (Microsoft, Inc.) и Statistica 7.0 (Statsoft, Inc.). Результаты отражены в виде M±SD, где M — среднее арифметическое значение, SD — стандартное (среднее квадратичное) отклонение. Уровень p<0,05 принимался за статистически значимый.

 

Результаты и обсуждение.

Результаты исследования уровня BNP у больных ХСН отражены на рис.1

Как видно из рис… уровни BNP в крови были наиболее высокими у больных ХСН, обусловленной ДКМП и ИКМП и составили 678,7±382,4 пг/мл, 546,3±473,8 пг/мл соответственно. Более низкий уровень BNP наблюдался у больных ХСН, обусловленной ИБС, и он составил 180,5±108,9 пг/мл. В тоже время у больных контрольной группы уровень данного биомаркера был более чем в 20 раз ниже чем у больных ХСН и составил 25,8±9,7 пг/мл. При этом значения BNP у больных ДКМП и ИКМП были значимо выше по сравнению с больными ИБС с и без ХСН

(р < 0,002).

При распределении показателя BNP по степени систолической дисфункции левого желудочка  получены следующие значения BNP: у больных с ФВ<35% уровень пептида составил 642,1±445,9 пг/мл, 286,6±227,7 пг/мл в группе с ФВ ЛЖ 35−50% и 138,7±105,4 пг/мл в группе с ФВ ЛЖ>50%. Соответственно, в группе больных с более низкой ФВ ЛЖ выявлено достоверное увеличении пептида (р<0,008) по сравнению с ФВ35−50% и >50%, что лишь потверждает результаты многочисленных исследований (рис.2.)

Большинство больных в нашем исследовании имели ишемическую этиологию заболевания с различной степенью тяжести ХСН (3-ая группа). Было  выявлено, что у больных с ИМ (102 больных) в анамнезе уровни пептида были достоверно выше чем у больных без ИМ (p=0,038). У больных ДКМП уровень пептида был значимо выше чем в других групп (р< 0,01).

В нашем исследовании уровень BNP возрастал пропорцианально степени тяжести ХСН, который составлял 77,6±34,8 пг/мл у больных с ХСН1, 227,8±200,6 пг/мл у больных с ХСН2а и 611,6±432,5 пг/мл у больных с ХСН2б-3. У пациентов без ХСН уровень пептида был более чем в 20 раз ниже по сравнению с больными с тяжелой степенью ХСН и составил 25,6±9,7 пг/мл (рис.3). При сопоставлении уровней BNP в зависимости от стадии ХСН, пациенты с Н0 имели достоверно более низкие уровни пептида, чем больные с Н2а и 2б-3 ст. (р<0,001), так же как больные с Н1 имели достоверно более низкие уровни пептида чем с Н2а и 2б-3 ст. (p<0,0001), достоверные различия также сохранялись  между Н 2а и 2б-3 ст. (p=0,0000) .

При распределении больных по ФК ХСН, получены следующие значения пептида: I ФК-25,6±13,7  пг/мл; II ФК-88,6±68,4 пг/мл; III ФК-265±124,4 пг/мл и IV ФК-638,7±382,4 пг/мл. Больные с IV ФК имели достоверно более высокие уровни пептида, чем больные с I, II и III ФК (р<0,0002) независимо от ФВ ЛЖ (р<0,01). У больных с I ФК уровень пептида был достоверно ниже, чем у больных II, III и IV ФК (p<0,0001).

На основе анализа установлено, что уровень BNP >100 пг/мл ассоциировался с ФВ ЛЖ<35% (ОШ 8,4(95%ДИ от 1,7 до 40,4), p<0,05); Хи-квадрат =9,2 (р=0,002), точный Фишера двухсторон. (p=0,003). Уровень BNP >100пг/мл ассоциировался с ФВ ЛЖ <50% (ОШ15,6 (95%ДИ от 4,8 до 50,4), p<0,05); Хи-квадрат =25,7(р=0,0000, точный Фишера двухсторон. (p=0,0000).

У всех больных ХСН по сравнению с больными контрольной группы наблюдается увеличение содержания в плазме крови BNP. Наиболее высокие показатели BNP выявлены у больных ХСН, обусловленной ДКМП и ИКМП, Поскольку в дефиниции кардиомиопатий заложено нарушение сократительной функции сердца, и эта часть определения является общей и для хронической сердечной недостаточности, то понятно, что в группах больных ДКМП и ИКМП преобладают пациенты с тяжелой клинически выраженной сердечной недостаточностью, у части обследованных лиц имеет место и конечная стадия с декомпенсацией. В то же время в группах больных ИБС преобладает начальная стадия поражения, у некоторых симптомов ХСН не было. Поэтому не вызывает удивления тот факт, что BNP как чувствительный маркер перегрузки сердца в связи с падением его потенций адекватно перекачивать кровь наиболее выражено отреагировал у больных кардиомиопатиями.

Наиболее значительные корреляции получены между показателями BNP и степенью тяжести ХСН (r=0,77,p<0,01) и ФВ ЛЖ ((r=-0,63, р=0,004) , а также другими показателями внутрисердечной гемодинамики, характеризующими тяжесть систолической дисфункции и степень дилатации левого желудочка. Так высокая положительная корреляционная связь установлена с показателями КСО (r=0,65, р=0,0002); КСД (r=0,62, р=0,003); КДО (r=0,54, р=0,005); КДД (r=0,57, р=0,0001) и ПЖ (r=0,32,p=0,0006). В группах больных ДКМП и ИКМП выявлены взаимосвязи уровня пептида и степени выраженности митральной (r=0,33 и r=0,19, p=<0,001) и трикуспидальной (r=0,35 и r=0,22, p=<0,01) регургитации по данным ЭХО КГ соответственно.   Уровень BNP у больных ХСН возрастал пропорцианально увеличению ФК ХСН (r=0,40, p=<0,05) независимо от ФВ ЛЖ. Значимая обратная корреляционная связь выявлена между показателями уровня BNP и отдельными параметрами ВСР:  SDNN (r=-0,66, р=0,002); RRNN (r=-0,65, р=0,0003); RMSSD (r=-0,40,р=0,001); TP (r=-0,39, р=0,005); VLF (R=0,38,р=0,02); LF (r=-0,42, р=0,0003) и HF (r=-0,37,р=0,003). Данные корреляции BNP и показателей ВСР отражают значительное снижение вклада высокочастотных состовляющих и увеличение гуморальных и метаболических состовляющих у больных ХСН.

Следует отметить, что у всех больных в группах 1,2 и 3 выявлены те или иные изменения на ЭКГ. Уровень BNP достоверно коррелировал с наличием фибрилляции предсердий (r=0,23, p=0,02), а также с  полной блокадой левой ножки пучка Гиса (r=0,28, p=0,005).

Нами получены значимые корреляции уровеня  BNP с частотой желудочковых нарушений ритма (Спирмена r=0,25, p=0,04). Одновременно наблюдались следующие  корреляции BNP с ЖНР высоких градаций:  парные и групповые ЖЭС ( r=0,43, p=0,0003);   полиморфные ЖЭС ( r=0,31, p=0,01,  один из ЖНР ( R=0,35, p=0,0006).

Выводы: 1. Уровень BNP повышается параллельно тяжести структурной патологии сердца, степени сердечной недостаточности и снижению фракции выброса.  2. Подтверждена положительная взаимосвязь между уровнем BNP и степенью ХСН, а также геометрическими и объемными параметрами левого желудочка. 3. Между уровнем мозгового натрийуретического пептида в плазме крови и частотой желудочковых нарушений ритма, а также степенью их тяжести наблюдается значимая положительная корреляционная связь.

Литература

1. Андреев Д.А., Рыкова М.С. Натрийуретические белки В-типа при сердечной

недостаточности // Клин. Медицина. — 2004. — Т. 82, № 6. — С. 4−8.

1. Anand I., Fisher L., Chiang Y. -T. et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the valsartan heart failure trial (Val-HeFT). Circulation 2003;107:1276—1281.
2. Berger R., Huelsman M.,  Strecker K. et al. B-Type Natriuretic Peptide Predicts Sudden Death in Patients With Chronic Heart Failure // Circulation. — 2002. — Vol. 105. — P. 2392—2397.
3. Bozkurt B., Mann D. Use of biomarkers in the management of heart failure. Circulation 2003; 107:1231—1233.
4. Brugger-Andersen T, Ponitz V, Staines H, Pritchard D, Grundt H, Nilsen DW. B-type natriuretic peptide is a long-term predictor of all-cause mortality, whereas hsCRP predicts short-term ischemic events in coronary chest pain patients: a prognostic study. BMC // Cardiovasc Disord. — 2008,� — Vol. 8, — № 1, — P. 34.
5. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of the European Society of cardiology. Eur Heart J 2005;26:1115—1140.
6. Galante O, Amit G, Zahger D, Wagshal A, Ilia R, Katz A.    B-type Natruiretic Peptide Levels Stratify the Risk for Arrhythmia Among Implantable Cardioverter Defibrillator Patients. // Clin Cardiol. — 2008, — Vol. 31, — №12, — P. 586−589.
7. McDonagh Т., Robb S., Murdoch D. et al. Biochemical detection of left     ventricular systolic dysfunction. Lancet 1998;351:9—134.
8. Parissis JT, Nikolaou M, Birmpa D, Farmakis D, Paraskevaidis I, Bistola V, Katsoulas T, Filippatos G, Kremastinos DT. Clinical and prognostic value of Duke's Activity Status Index along with plasma B-type natriuretic peptide levels in chronic heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. // Am J Cardiol. — 2009, Vol. — 103, — № 1, — P. — 73−75.

Wozakowska-Kapłon B, Opolski G, Herman Z, Kosior D. Natriuretic peptides in patients with atrial fibrillation. // Cardiol J. — 2008, — Vol. 15, — № 6, — P. 525−529.

 

 

МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ КОСТНОЙ ТКАНИ У ЛИЦ С ЦЕЛИАКИЕЙ

Горгун Ю.В. ¹, Васильева Н.А. ², Портянко А.С. ³, Корытько С.С. ²

¹Белорусская медицинская академия последипломного образования

²Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения

³Белорусский государственный медицинский университет

 

Введение

Целиакия (глютеновая энтеропатия) — генетически детерминированное заболевание тонкой кишки, характеризующееся развитием атрофии слизистой оболочки в ответ на употребление в пищу глютена [6]. Связь между целиакией и изменениями костной ткани была замечена более 70 лет назад [2]. В последние десятилетия появилось множество работ, свидетельствующих о высокой частоте остеопении и остеопороза у лиц, страдающих целиакией. Так, по данным, полученным в странах Европы и США, остеопороз может наблюдаться у 14−36% больных целиакией и, кроме того, при целиакии наблюдается определенное повышение риска переломов [9]. С другой стороны, среди лиц, страдающих остеопорозом, целиакия встречается чаще, чем у лиц с нормальной минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) [18]. Патогенез остеопороза, ассоциированного с целиакией, изучен недостаточно. Основная роль в его развитии придается мальабсорбции кальция, связанной с атрофией слизистой оболочки тонкой кишки [14], а также дефициту витамина D и вторичному гиперпаратиреоидизму [7]. Кроме того, у женщин следствием целиакии могут быть аменорея или ранняя менопауза, также ассоциированные с повышенным риском развития остеопороза [17]. Тем не менее, остается неясным, является ли снижение костной массы преимущественно результатом неадекватного образования костной ткани либо ее избыточной резорбции. Противоречивые сведения существуют в отношении изменения МПКТ на фоне аглютеновой диеты (АГД). Так, имеются единичные сообщения о сохранении низкой МПКТ на фоне лечения [3], в то время как преобладают данные о существенном ее повышении у лиц, соблюдающих АГД [16, 19].

В нашей стране в последние годы диагностике целиакии стало уделяться больше внимания. Тем не менее, серологические тесты, направленные на выявление маркеров этого заболевания, не проводятся в преобладающем большинстве учреждений здравоохранения, а качество рутинной оценки дуоденальных биоптатов оставляет желать лучшего. Это приводит к тому, что большая часть лиц с целиакией остается невыявленной, а те пациенты, у которых заболевание все-таки диагностируется во взрослом возрасте, как правило, имеют многолетний анамнез и, нередко, тяжелые осложнения. Кроме того, специальные аглютеновые продукты практически недоступны в РБ, что существенно затрудняет соблюдение аглютеновой диеты, от которой зависит восстановление структуры и функции слизистой оболочки тонкой кишки. С учетом этого можно предположить, что у жителей Беларуси характеристики заболевания (частота, тяжесть, течение различных проявлений и осложнений) могут быть иными, чем в тех странах, где проводится скрининг групп риска  и созданы условия для организации лечебного питания и социальной адаптации лиц, страдающих целиакией. В связи с этим целью настоящего исследования явилась оценка МПКТ у пациентов с целиакией, проживающих в нашей стране.

 

Материалы и методы

В исследование были включены 20 пациентов, страдающих целиакией. Диагноз целиакии устанавливался на основании общепринятых серологических (антитела к глиадину классов IgA и IgG, антитела к тканевой трансглютеминазе класса IgA)  и морфологических (интраэпителиальный лимфоцитоз, гиперрегенераторная атрофия) критериев. У 8 пациентов целиакия была диагностирована впервые, остальные 12 человек имели ранее установленный диагноз и находились под динамическим наблюдением, причем 5 из них строго соблюдали АГД, а 7 не полностью придерживались полученных рекомендаций по питанию.

МПКТ определяли методом двух-энергетической рентгеновской абсорбционной денситометрии (ДРА) на аппарате LUNAR Prodigy Advance (GE Medical Systems, США) по стандартной методике оценки аксиального скелета. Для анализа использовали результаты оценки МПКТ в поясничных позвонках (L1-L4) и обеих бедренных костях (шейка, вертел, вся бедренная кость).

Статистическую обработку проводили с использованием программного пакета Statistica 6.0. Для сравнения частот применяли критерий хи-квадрат с поправкой Йейтса либо точный критерия Фишера. Исследование связи между признаками осуществляли методом логистической регрессии. Для сравнения парных признаков применяли критерий Уилкоксона. Данные по сравниваемым группам признаков приводили в виде: медиана (минимум — максимум). Различия считали значимыми при Бзззр<0,05.

 

Результаты и обсуждение

Характеристика обследованных лиц представлена в таблице 1. Преобладающая часть пациентов (90%) имела классическую форму заболевания, на момент установления диагноза характеризующуюся наличием диареи. Среди лиц с ранее установленным диагнозом к моменту первичной ДРА 4 человека строго придерживались АГД более года, при этом у двоих из них диарея стойко купировалась, а также произошло восстановление гистоархитектоники слизистой оболочки тонкой кишки (ремиссия), в двух других случаях симптомы и/или изменения слизистой оболочки сохранялись (активное заболевание). У значительной части пациентов на момент установления диагноза целиакии имелись жалобы, могущие являться клиническими проявлениями нарушения метаболизма костной ткани, а именно, боли в костях конечностей и позвоночнике, переломы костей в анамнезе, гипокальциемия. В таблице 2 приведены данные о частоте различных факторов риска остеопороза, выявленных у обследованных лиц. Из этих данных следует, что более половины пациентов, кроме основного заболевания кишечника, имели другие факторы риска первичного или вторичного остеопороза. При этом у 7 человек (40%) наблюдалась комбинация целиакии с 3−5 другими факторами риска.

Результаты оценки МПКТ у пациентов с целиакией представлены в таблице 3; на рис. 1 показаны индивидуальные значения Т-критерия в исследуемых зонах у 18 пациентов. Возраст двух пациентов на момент проведения ДРА не достиг 18 лет, в связи с чем оценка результатов измерений у этих лиц осуществлялась только по Z-критерию. Как следует из таблицы, снижение T- и/или Z-критериев в какой-либо из исследуемых зон наблюдалось у преобладающего большинства пациентов.  Нормальные значения Т-критерия во всех зонах, указанных в таблице, имели место лишь в одном случае; у 12 пациентов (67%) Т-критерий соответствовал остеопорозу. Указанная цифра  превышает частоту остеопороза, приводимую итальянскими (26%, n=86, р=0,002) [16], британскими (14%, n=43, р=0,0001) [10], финскими (33%, n=28, р=0,047) [8] и американскими (36%, n=31, р=0,07) [13] исследователями. Боли в костях оказались достоверным предиктором снижения МПКТ ниже значений, ожидаемых для данного возраста (ОШ=20,9, p=0,016), а также наличия остеопороза, диагностированного по Т-критерию (ОШ=13,5, p=0,035). У двух пациентов, не имевших диареи на момент установления диагноза, остеопороз выявлен не был. Более низкие значения Z-критерия у лиц, страдающих классической целиакией, по сравнению с ее стертой формой, были отмечены и другими исследователями [10, 4]. Кроме того, сообщалось об ассоциации МПКТ с возрастом, низким ИМТ и постменопаузой [8], а также об отсутствии связи между МПКТ и полом либо возрастом установления диагноза. Нам не удалось обнаружить достоверной связи между значениями Т- или Z-критериев с одной стороны и ИМТ, процентом содержания жировой ткани, длительностью симптомов целиакии, возрастом начала симптомов, наличием гипокальциемии, а также количеством факторов риска остеопороза, представленных в таблице 2, — с другой, что, воможно, объясняется небольшим объемом выборки.

Наиболее часто остеопороз выявлялся в области поясничных позвонков, причем в целом по группе снижение МПКТ по Т-критерию для L1-L4 оказалось более выраженным, чем для левого бедра ( −2,6 (-5,5 ÷ 2,2) против −1,7 (-4,3 ÷ 2,2) соответственно, р=0,015). Обнаружение более частого развития остеопороза в поясничных позвонках согласуется с данными некоторых других исследователей [8, 10, 20]. Так, финские ученые установили, что остеопороз поясничного отдела позвоночника при целиакии встречается чаще, чем в контрольной группе, в то время как частота остеопороза в области бедренных костей достоверное не отличается (3% против 1% соответственно, р>0,05) [8]. В нашем исследовании неравномерное снижение МПКТ с преобладанием изменений в поясничных позвонках наблюдалось в 6 случаях (33%), у остальных пациентов значения T-критерия в исследуемых отделах (позвоночник, левое бедро, правое бедро) находились примерно на одном уровне (либо норма, либо остеопения, либо остеопороз). У лиц с преимущественным снижением МПКТ в поясничных позвонках гипокальциемия наблюдалась достоверное реже  (p=0,01), чем у пациентов со снижением МПКТ в позвоночнике и бедренных костях.  Это может свидетельствовать о преобладании различных механизмов патогенеза остеопороза у разных пациентов с целиакией, в пользу чего говорят также результаты исследований, продемонстрировавших  у лиц с целиакией и остеопорозом широкую вариабельность таких показателей как уровень паратгормона, 25− (ОН) -витамина D, сывороточного кальция и фоcфора, щелочной фосфатазы [8, 12].

7 пациентов, имеющих снижение МПКТ, были обследованы повторно через 8−14 мес. Характеристика этой подгруппы представлена в таблице 4. Согласно результатам автоматизированной обработки данных повторных исследований достоверный прирост МПКТ как минимум в одной из исследуемых зон наблюдался у всех пациентов. При этом прирост МПКТ во всех зонах (позвоночник, шейки бедер, вертелы, вся бедренная кость) имел место в 2 случаях; у 2 пациентов прирост наблюдался только в области позвоночника. Минимальный прирост МПКТ в области позвоночника, оцененный как достоверный, составил 3,5%, максимальный — 43,6%. Достоверный прирост МПКТ в области различных регионов бедренной кости колебался от 4,8 до 81%. Кроме того, для оценки динамики МПКТ у каждого из пациентов мы сравнили с помощью теста Уилкоксона совокупность значений МПКТ для регионов L1, L2, L3, L4, L1−4, шейки правого и левого бедер, вертелы справа и слева, вся правая бедренная кость, вся левая бедренная кость при первичном и повторном исследованиях. Достоверное повышение МПКТ наблюдалось в 4 из 7 случаев. В таблице 5 представлены некоторые индивидуальные характеристики пациентов, которые могли повлиять на динамику МПКТ. Как видно из таблицы, повышение МПКТ наблюдалось у двух пациентов, постоянно строго соблюдавших АГД и достигших ремиссии, а также у двух пациентов (№6 и №10) с активным заболеванием. При этом у пациентки №6 целиакия протекала в атипичной форме (диарея отсутствовала), однако пациент №10 страдал хронической диареей. У пациентки №4, не соблюдавшей АГД и имевшей активное заболевание в классической форме, выраженной положительной динамики МПКТ не наблюдалось, несмотря на постоянный прием препаратов кальция и витамина D, а также алендроновой кислоты. У пациентки №8, не имевшей прироста МПКТ,  сохранялась атрофия слизистой оболочки тонкой кишки, несмотря на постоянное соблюдение АГД — у нее было диагностировано осложнение целиакии в виде коллагенозной энтеропатии, требующей постоянного приема преднизолона. Прироста МПКТ также не наблюдалось у пациентки №19, несмотря на соблюдение АГД и ремиссию заболевания. Возможным объяснением этого является воздействие преднизолона, а также изначально относительно небольшое снижение МПКТ (по Z-критерию остеопения для L1-L4, норма для левой и правой бедренных костей). Таким образом, исследуемая подгруппа оказалась весьма разнородной по наличию факторов, потенциально влияющих на МПКТ, что, вероятно и обусловило широкую вариабельность ее динамики. Выраженная положительная динамика МПКТ у части наших пациентов (№1, 6, 15) согласуется с данными других исследователей о  повышении минерализации костной ткани на фоне аглютеновой диеты [16, 19]. В пользу важности аглютеновой диеты для восстановления метаболизма костной ткани свидетельствует также отсутствие положительной динамики МПКТ, несмотря на медикаментозную терапию, в случае игнорирования рекомендаций по питанию (пациентка №4). С другой стороны, имеются сообщения об отсутствии улучшения минерализации костной ткани в течение первого года соблюдения АГД [3], а также о зависимости реминерализации от ряда других факторов. Так, Bai et al. показали, что повышение МПКТ является более выраженным у лиц с лучшим комплайнсом в отношении АГД, у пременопаузальных женщин, а также у лиц с изначально очень низкими значениями МПКТ [1]. Таким образом, есть основания полагать, что соблюдение АГД приводит к повышению МПКТ, однако степень этого повышения может быть различной и зависеть также от ряда других факторов.

В настоящее время кроме АГД, которая показана всем пациентам с целиакией, при остеопорозе рекомендуют также назначать препараты кальция и, в качестве медикамента первого выбора, биcфосфонаты [9]. Однако известно, что гипокальциемия является противопоказанием для назначения этой группы препаратов и, кроме того, к их назначению рекомендуют относиться с осторожностью при дефиците витамина D. Как уже указывалось выше, как гипокальциемия, так и дефицит витамина D являются нередкими находками у лиц с целиакией, что может затруднять лечение остеопороза бисфосфонатами. Среди наших пациентов четверо получали алендроновую кислоту, все они принимали также препараты кальция и витамина D и имели на момент начала лечения нормальный уровень кальция в сыворотке крови. Однако у двух из них гипокальциемия имелась в анамнезе (наблюдалась на момент установления диагноза целиакии и впоследствии была скорректирована) — именно у них на фоне приема алендроновой кислоты развилась гипокальциемия с клиническими проявлениями. Хотя развитие манифестной гипокальциемии более характерно для внутривенных бисфосфонатов [15], описаны также случаи развития этого осложнения на фоне перорального приема ризедроната (у пациента с целиакией) [5] и алендроновой кислоты (у пациента, перенесшего резекцию тонкой кишки) [11]. Вероятно, при заболеваниях кишечника с синдромом мальабсорбции физиологический механизм компенсации вызванной бисфосфонатами гипокальциемии оказывается несостоятельным из-за нарушения интестинальной абсорбции кальция и витамина D. Это следует принимать во внимание при назначении терапии остеопороза лицам, страдающим целиакией.

Заключение

Таким образом, результаты нашего исследования демонстрируют высокую (до 67%) частоту остеопороза у пациентов с целиакией, проживающих в Беларуси, что позволяет рекомендовать  проведение соответствующего обследования в этой группе лиц, особенно в случаях классической формы целиакии и наличия жалоб на боли в костях. В лечении остеопороза при целиакии важную роль играет соблюдение аглютеновой диеты. При назначении бисфосфонатов следует учитывать возможность развития гипокальциемии, обусловленной нарушением интестинальной абсорбции кальция и дефицитом витамина D.

Подписи к рисункам

Рис. 1 Индивидуальные значения Т-критерия в исследуемых зонах у 18 пациентов. L1-L4 — поясничные позвонки, ПШ, ЛШ — шейка правого/левого бедра, ПВ, ЛП — вертел правого/левого бедра, ПБK, ЛБK — правая/левая бедренная кость.

 

Литература

1. Bai J., Gonzalez D., Mautalen C. et al. Long-term effect of gluten restriction on bone mineral density of patients with coeliac disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 1997; 11:157−164. 17

2. Bennett T.I., Hunter D., Vaughan J.M. Idiopathic steatorrhoea (Gee's disease). A nutritional disturbance associated with tetany, osteomalacia and anaemia. QJM. 1932; 1: 604−77. 2

3. Caraceni M., Molteni N., Bardella M. et al. Bone and mineral metabolism in adult coeliac disease. Am. J. Gastroenterol. 1988; 83:274 −277. 8

4. Di Stefano M., Veneto G., Corrao G. et al. Role of lifestyle factors in the pathogenesis of osteopenia in adult coeliac disease: a multivariate analysis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000; 12:1195—1199. 14

5. Dogru T., Sonmez A., Tasci I. et al. Symptomatic hypocalcemia due to oral risedronate therapy. Indian J. Med. Sci. 2005; 59(12):542−543. 19

6. Green P.H, Jabri B. Coeliac disease. Lancet. 2003; 362: 383−91. 1

7. Keaveny A.P., Freaney R., McKenna M.J. Bone remodelling indices and secondary hyperparathyroidism in celiac disease. Am. J. Gastroenterol. 1996; 91:1226 −1231.6

8. Kemppainen T., Kroger H., Janatuinen E. et al. Osteoporosis in adult patients with coeliac disease. Bone. 1999; 24:249−255. 12

9. Lewis N.R, Scott B.B. Guidelines for osteoporosis in inflammatory bowel disease and coeliac disease. 2007; [Electronic resource]. 2009; Mode of access:  http://www.bsg.org.uk/images/stories/clinical/ost_coe_ibd.pdf. 3

10. Lewis N.R., Scott B.B. Should patients with coeliac disease have their bone mineral density measured? Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2005;17:1065—1070. 11

11. Maalouf N.M., Heller H.J., Odvina C.V. et al. Bisphosphonate-induced hypocalcemia: report of 3 cases and review of literature. Endocr Pract. 2006;12(1):48−53. 20

12. McFarlane X.A., Bhalla F.K., Robertson D.A.F. Effect of a gluten free diet on osteopenia in adults with newly diagnosed coeliac disease. Gut. 1996; 39:180−184. 16

13. Meyer D., Stavropolous S., Diamond B. et al. Osteoporosis in a North American adult population with celiac disease. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96:112−119. 13

14. Molteni N., Bardella M., Vezzoli G. et al. Intestinal calcium absorption as shown by  table strontium test in celiac disease before and after gluten-free diet. Am. J. Gastroenterol. 1995; 90:2025—2028. 5

15. Papapetrou P.D. Bisphosphonate-associated adverse events. Hormones. 2009; 8(2):96−110. 18

16. Sategna-Guidetti C, Grosso S.B, Grosso S. et al. The effects of 1-year gluten withdrawal on bone mass, bone metabolism and nutritional status in newly-diagnosed adult coeliac disease patients. Aliment. Pharmacol. Ther. 2000;14:35−43. 9

17. Smelcuol E., Maurino E., Vasquez H. et al. Gynaecological and obstetric disorders in celiac disease: Frequent clinical onset during pregnancy or the puerperium. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996; 8:63− 67. 7

18. Stenson W.F., Newberry R., Lorenz R. et al.  Increased Prevalence of Celiac Disease and Need for Routine Screening Among Patients With Osteoporosis. Arch. Intern. Med. 2005;165:393−399. 4

19. Valdimarsson T., Lofman O., Toss G. et al. Reversal of osteopenia with diet in adult coeliac disease. Gut. 1996; 38:322−327. 10

20. Walters J.R.F., Banks L.M., Butcher G.P., Fowler C.R. Detection of low bone mineral density by dual energy x ray absorptiometry in unsuspected suboptimally treated coeliac disease. Gut. 1995; 37:220−224. 15

 

Авторы:

Горгун Юлия Викторовна,   ____________________

к.м.н., доцент кафедры гастроэнтерологии и нутрициологии БелМАПО

Минск, 220013, ул. П. Бровки, 3−3,

тел. раб.: 231−03−27,  тел. моб.: 639−09−98

 

Портянко Анна Сергеевна,  ____________________

к.м.н., ассистент кафедры патологической анатомии БГМУ

тел. раб.: 278−95−93, тел. моб.: 368−07−79

 

Васильева Наталья Алексеевна, ____________________

заведующая кабинетом рентгеновской денситометрии Республиканского центра медицинской реабилитации и бальнеолечения

тел. раб.: 267−78−53, тел. моб.: 674−72−28

 

Корытько Сергей Сергеевич, _____________________

главный врач Республиканского центра медицинской реабилитации и бальнеолечения

 

Современные подходы к лечению больных с фибрилляцией предсердий

(стратегия контроля ритма)

Корнелюк И.В., Алексеевская И.Н., Персидских Ю.А., Корнелюк О.М.

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», г. Минск

Белгородский государственный университет, г. Белгород

 

Фибрилляция предсердий (ФП) может протекать как в виде пароксизмов (пароксизмальная и персистирующая формы), так и в хронической (постоянной) форме. Одним из вопросов, стоящих  перед врачом, к которому обратился пациент с мерцательной аритмией (МА), является дилемма, какую тактику выбрать — восстановления ритма или достижения нормосистолии при сохранении фибрилляции предсердий. Другими словами,  что предпочесть — контроль ритма или контроль частоты. Как известно, в настоящее время не получено достоверных преимуществ одной из этих тактик. [19, 23, 7, 18, 20, 12]. Правда, в проведенные исследования были включены лица старше 65 лет с персистирующей ФП. Таким образом, они не были адресованы молодым лицам с сохранным миокардом и симптомными пароксизмами. Кроме того, расширение интервенционных методов лечения может в перспективе существенно расширить возможности контроля ритма. Отдельно строит вопрос о тактике лечения лиц с собственно пароксизмальной МА — т.е. пациентов, у которых ритм восстанавливается самостоятельно. Они не нуждаются в кардиоверсии (КВ), но требуют подбора противорецидивной терапии.

Безусловно, в момент принятия решения необходимо учитывать комплекс факторов, которые могут повлиять на эффективность кардиоверсии [1, 5, 12, 18, 20, 28]. Расширение полостей сердца, наличие клапанной патологии, длительно персистирующая ФП, пожилой возраст снижают эффективность процедуры. Однако при нестабильной гемодинамике, плохой переносимости приступа, невозможности достичь контроля ЧСС, необходимо рассмотреть вопрос о попытке восстановления ритма. Реально противопоказаниями к кардиоверсии являются только наличие тромбов в полости ЛП, активный миокардит, некорригированный тиреотоксикоз и первые 3 месяца после реконструктивных операций на сердце. Правда, часть этих противопоказаний носит обратимый характер. В таком случае нужно добиться компенсации состояния (купирование воспалительного процесса в миокарде, достижение эутиреоза) и в дальнейшем вновь вернуться к вопросу о возможности восстановления ритма.

В случае, когда принято решение о контроле ритма, необходимо ответить на несколько вопросов: в какие сроки должны быть проведена кардиоверсии, каким методом она будет проводиться, нуждается ли пациент в противорецидивном лечении после восстановления ритма и какими препаратами, каковы показания к направлению на хирургическое лечение.

На вопросах профилактики тромбоэмболий у пациентов с планируемой кардиоверсией в этой публикации мы останавливаться не будем. Однако необходимо еще раз подчеркнуть, что все пациенты с ФП нуждаются антитромботической терапии. Выбор терапии (аспирин или антикоагулянты) зависит от степени риска тромбоэмболических осложнений и выбранной тактики лечения. В частности, у пациентов с персистирующей ФП перед планируемой кардиоверсией обязательно назначение антикоагулянтной подготовки [1],.

Вопрос о выборе способа кардиоверсии (медикаментозной или электрической) зависит от длительности фибрилляции предсердий (ФП), опыта предыдущих кардиоверсий. Фармакологическая КВ проще выполняется, не требует наркоза, но менее эффективна при длительно существующей ФВ и сопряжена с риском появления побочных эффектов при назначении антиаритмических препаратов (ААП). Наиболее эффективна фармакологическая КВ в первые 48 часов срыва ритма, а после 7 дней ее эффективность резко снижается.

В действующем консенсусе Европейского общества кардиологов (ESC) в редакции 2006 года произошли некоторые изменения по сравнению с 2001 годом [1, 2]. Рекомендации по фармакологической и электрической кадиоверсии разделены,однако для краткости и удобства восприятия широкой аудитории мы решили представить в виде единого блока.

Рекомендации по фармакологической или электрической кардиоверсии

Класс I

1. При нестабильной гемодинамике (появлении признаков ишемии на ЭКГ, гипотонии, ангинозной боли, нарастании ОСН), не отвечающей на медикаментозную коррекцию, показана немедленная электрическая кардиоверсия (ЭКВ).
2. Немедленная ЭКВ рекомендуется у пациентов с ФП и выраженной тахисистолии при наличии на ЭКГ признаков предвозбуждения (дельта-волна)
3. КВ рекомендована у пациентов без гемодинамической нестабильности, когда симптомы ФП неприемлемы для больного. При раннем рецидиве ФП повторный ЭКВ могут быть проведены после предварительного назначения ААП.
4. Для медикаментозной КВ рекомендовано использование  флекаинида, дофетилида, пропафенона или ибутилида

Класс II A

1. Амиодарон может быть использован для медикаментозной кардиоверсии. Он может быть также использован амбулаторно для контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) и попытки восстановления ритма, когда не требуется срочная кардиоверсия.
2. Однократный болюсный прием пропафенона или флекаинида может быть назначен амбулаторным больным при срыве ритма, имеющим положительный опыт использования этих препаратов для восстановления ритма («pill-in-pocket» — «таблетка в кармане»), при условии отсутствия дисфункции синусового или АВ узла, блокады ножек пучка Гиса, удлинения интервала QT, или структурной патологии сердца. Перед назначением этих препаратов рекомендуется прием бета-адреноблокаторов (БАБ) или недигидропиридиновых антагонистов кальция (АК) для профилактики чрезмерного АВ проведения в случае появления трепетания предсердий.
3. ЭКВ может быть полезна для восстановления ритма как часть долговременной стратегии в лечении ФП
4. ЭКВ может быть использована в случае предпочтения пациентов, при нечастых, но  симптомных пароксизмах ФП.

Класс II В

1. Для фармакологической кардиоверсии допустимо  назначение хинидина или прокаинамида, но их эффективность менее доказана

Класс III

1. Назначение соталола и дигоксина не показано для фармакологической кардиоверсии
2. Начало приема хинидина, прокаинамида, дизопирамида, дофетитилида не должно проводиться амбулаторно
3. ЭКВ не показана у пациентов с короткими периодами СР и рецидивами мерцательной аритмии (МА) вопреки повторным кардиоверсиям и профилактической антиаритмической терапии
4. ЭКВ противопоказана у пациентов с дигиталисной интоксикацией или гипокалиемией

 

Одним из существенных моментов действующих рекомендаций является указание на необходимость проведения электроимпульсной терапии (ЭИТ) при гемодинамической нестабильность только после попытки медикаментозной коррекции ЧСС. Подчеркнута необходимость неотложной ЭКВ у пациентов с синдромом  WPW при высокой ЧСС — в связи с тем, что это является независимым фактором риска внезапной смерти. Определены рекомендованные ААП для фармакологической КВ.

К сожалению, большинство препаратов, которые являются препаратами выбора для фармакологической кардиоверсии (Класс показаний I), недоступны в Беларуси. Единственный зарегистрированный препарат, пропафенон, не имеет инъекционной формы. Не зарегистрирован в Беларуси также хинидин. Поэтому в условиях Беларуси мы может использовать амиодарон или новокаинамид внутривенно, либо амиодарон или пропафенон в таблетированных формах. Не рекомендовано назначение дигоксина и соталола для восстановления ритма в связи с их низкой эффективностью.

Заслуживает внимания включение в рекомендации возможность приема пропафенона или флекаинида для самостоятельной попытки пациентом восстановления ритма («pill-in-pocket» — «таблетка в кармане») при условии, что этот препарат был уже использован этим пациентом с хорошим результатом и при отсутствии аритмогенных факторов риска.

В настоящее время широко дискутируется вопрос о медикаментозном антиаритмическом сопровождении ЭИТ с целью замедления электрического ремоделирования миокарда предсердий и повышения эффективности процедуры. Это связано с высоким числом неэффективных ЭКВ. По данным Rossi M. and Lown B. [22]  до четверти всех процедур электроимпульсной терапии не приводят к восстановлению синусового ритма. Актуальность проблемы привела к формированнию в действующем отдельной главы по фармакологическому усилению ЭКВ консенсусе [1].

Рекомендации по фармакологическому усилению электрической кардиоверсии

Класс IIa

1. Предварительное назначение амиодарона, флекаинида, ибутилида, пропафенона или соталола может быть полезным для усиления эффекта электрической кардиосерсии (ЭКВ) и профилактики возврата ФП
2. У пациентов с ранним рецидивом ФП может быть полезным повторная ЭКВ с последующим назначение ААП

Класс IIb

1. Для пациентов с персистирующей ФП возможно предварительное назначение БАБ, дизопирамида, дилтиазема, дофетитилида, прокаинамида или верапамила.
2. Антиаритмическая терапия (ААТ) может быть назначена на догоспитальном этапе перед проведением ЭКВ у пациентов без кардиальной патологии или при условии, что препараты уже назначались этим больным и была доказана их безопасность.

 

Методика антиаритмического сопровождения ЭИТ оправдана, в первую очередь, лицам с рецидивирующей МА. Однако необходимость проведения всех ЭКВ на фоне приема ААП еще дискутируется. Кроме того, нет единого мнения об эффективности различных ААП с этой точки зрения. Поэтому рекомендации находятся на уровне II класса (IIa и IIb), что связано с достаточно противоречивыми результатами, опубликованными по этому вопросу в последние годы. Для ответа на эти вопросы еще требуется накопление фактов,  хотя установка на проведение ЭИТ на фоне антиаритмической поддержки получает все большее распространение

По данным ряда исследований, назначение ААП перед ЭИТ уменьшает вероятность немедленных и подострых рецидивов МА [2]. Большинство авторов подтверждают высокую эффективность амиодарона как с точки зрения влияния на эффективность ЭИТ, так и снижения числа острых и подострых рецидивов МА [8, 13, 6]. Однако достаточно большое число побочных эффектов ограничивают в ряде случаев его применение.

Относительно других ААП такого единодушия нет. По данным одних авторов верапамил и дилтиазем уступают по эффективности амиодарону [13, 6], но превосходят плацебо и дигоксин [16] как в случаях восстановления синусового ритма (СР), так и снижения числа рецидивов МА. В соответствии с результатами других исследователей верапамил оказался сравним с дигоксином по числу рецидивов после ЭИТ [26]. По данным Villani et al дилтиазем сравним по снижению рецидивов с амиодароном и превосходит дигоксин [27].

Назначение пропафенона, по данным  Bianconni et al.,  не повышало эффективность электрической кардиоверсии по сравнению с плацебо, но способствовало полному подавлению немедленных рецидивов МА [3, 4].

Эффективность бета-адреноблокаторов в «чистом виде» в качестве антиаритмического сопровождения ЭИТ изучалась всего в нескольких работах. Во многих исследованиях бета-блокаторы назначались в дополнение ААП других классов для лучшего контроля частоты желудочковых сокращений, либо использовались в качестве контрольной группы. В исследовании [13] получены результаты, свидетельствующие, что пропранолол уступает амиодарону и сопоставим по эффекту с верапамилом по влиянию на исход ЭКВ. В исследовании Kanoupakis показано, что карведилол сопоставим по эффекту с амиодароном с точки зрения восстановления ритма, но уступает ему в подавлении подострых рецидивов [14]. По данным Kuhlkamp et al получены результаты, в соответствии с которыми бета-адреноблокаторы оказались неэффективны в улучшении исхода электрической кардиоверсии, а также подавлении немедленных или поздних рецидивов, но способствовали предотвращению подострых рецидивов МА [15].

Столь разноречивые результаты могут быть связаны с тем, что нет единства в протоколах, регламентирующих назначение ААП. Существенно различаются дозы ААП, а длительность назначения ААП перед проведением ЭИТ колеблется в разных исследованиях от нескольких часов до двух месяцев.

В лаборатории нарушений сердечного ритма РНПЦ «Кардилология» была проведена оценка влияния медикаментозного антиаритмического сопровождения на исход ЭКВ, а также на предотвращение немедленных и подострых рецидивов в лечении больных с персистирующей формой МА, в том числе, впервые зарегистрированной. В исследование было включено 68 пациентов (53 мужчины, 15 женщин), прошедших электрическую кардиоверсию МА, персистировавшей в среднем в течение 122,0±12,1 дня. Антиаритмическое сопровождение проводилось метопрололом (100−200 мг/сут), амиодароном (200−400 мг/сут) или пропафеноном (450−600 мг/сут). Длительность приема ААП в исследовании составила не менее 2 недель до ЭИТ и 1 месяц после восстановления синусового ритма. Контрольную группу (КГ) составили 16 пациентов без антиаритмической подготовки к электрической кардиоверсии. Пациентам контрольной группы после выполнения ЭИТ с антиаритмической целью назначали амиодарон. Пациенты были сопоставимы по возрасту, продолжительности персистенции МА, клинической характеристике. [29, 32].

По результатам исследования медикаментозное сопровождение любым из изучаемых препаратов обеспечивало повышение эффективности электрической кардиоверсии по сравнению с контрольной, однако порога достоверности разница достигла только в группе метопролола (р = 0,05). Выявленная нами высокая эффективность бета-адреноблокатора метопролола по сравнению, как с группой контроля, так и другими ААП, несколько расходится с данными Jong GP et al о превосходстве амиодарона над пропранололом [5]. Такие различия могут быть связаны как с использованием в нашем случае другого представителя класса бета-адреноблокаторов, так и с другой схемой назначения ААП. В упоминаемом исследовании длительность приема препаратов составляла 24−48 часов. В то время как в нашей работе — не менее 2 недель. В исследовании Kuhlkamp et al бета-адреноблокаторы также не показали достоверной эффективности по сравнению с плацебо, но и в этом случае длительность приема препаратов не превышала 48 часов [15]. Не получено достоверных различий эффективности ЭИТ группами пациентов, принимавших амиодарон и пропафенон (р=0,6). Группа пропафенона также оказалась сопоставима по влиянию на исход ЭИТ с КГ (р=0,3). Сходные результаты описаны Bianconni et al., которые также не получили эффекта от применения пропафенона при восстановлении ритма, несмотря на различия в длительности приема препаратов перед кардиоверсией (в нашем исследовании она составила 2−4  недели, в то время как в исследовании Bianconni et al. — 2 суток) [3, 4].

При изучении возможного влияния ААП на развитие рецидива МА в ближайший месяц после восстановления ритма было установлено, что количество больных с рецидивами МА оказалось достоверно меньше в группах метопролола (р=0,03) и амиодарона (р=0,04) по сравнению с группой пропафенона. Наше исследование также выявило, что метопролол не уступает амиодарону с точки зрения профилактики подострых рецидивов МА после ЭИТ, по крайней мере, в случаях, когда его прием начат не менее чем за 2 недели до кардиоверсии.

Подготовка к ЭИТ при помощи антиаритмических препаратов рекомендуется для случаев, когда первая попытка кардиоверсии оказалась неэффективной, а также у пациентов с рецидивирующей МА. Для случаев впервые возникшей МА не предусматривается прием антиаритмических препаратов, как до, так и после кардиоверсии, поскольку считается, что вероятность неудачи ЭИТ и рецидивов в таких случаях низка [1].

Проведенное нами исследование выявило, что даже у пациентов с впервые выявленной МА использование антиаритмических препаратов (метопролола, амиодарона или пропафенона) до и после планируемой ЭИТ позволяет повысить эффективность процедуры практически в два раза по  сравнению с группой, не получавших ААП перед ЭКВ (р=0,05).

Таким образом, в соответствии с полученными нами данными, медикаментозное антиаритмическое сопровождение электрической кардиоверсии с использованием метопролола, в среднесуточной дозировке 100−200 мг в течение не менее двух недель до планируемой процедуры, позволяет повысить ее эффективность. Амиодарон не оказал достоверного влияния на % успешных кардиоверсий, однако был достоверно эффективнее пропафенона с точки зрения профилактики острых и подострых рецидивов ФП. Следует отметить, что даже у больных с впервые возникшей МА использование метопролола и амиодарона позволяет повысить эффективность электрической кардиоверсии.

Лечебные мероприятия для сохранения синусового ритма

У большинства пациентов, особенно при структурной патологии сердца, существует риск рецидива ФП после восстановления ритма. В связи с этим следующим после восстановления ритма является вопрос о необходимости проведения противорецидивной ААТ. В большинстве случаев после первого эпизода ФП антиаритмики на постоянной основе  не назначаются, хотя прием их в течение первых недель после кардиоверсии помогает стабилизировать синусовый ритм. Назначение ААТ требуется при повторных эпизодах персистирующей ФП, а также при частых (чаще 1 раза в месяц), симптомных пароксизмах МА. При этом нельзя забывать, что основой в лечении таких больных должна быть патогенетическая терапия. Только на ее фоне имеет смысл назначать ААП.

В действующем консенсусе [1] уточнены возможности амбулаторного начала подбора антиаритмических препаратов. Определено, кому можно начинать антиаритмическую терапию амбулаторно: пациентам без тяжелой  патологии сердца, имеющим на момент начала терапии синусовый ритм,  и при условии хорошей переносимости препаратов. Положение дополнено перечнем препаратов, которые имеют преимущество в этом случае — пропафенон, флекаинид, соталол.

Исключены положения класса  II b, касающиеся назначения ААТ для удержания синусовго ритма у бессимптомных пациентов с целью предотвращения ремоделирования левого предсердия (ЛП) и снижения риска тромбоэмболических осложнений. Кроме того, нет упоминания о возможности комбинированной ААТ при отсутствии эффекта от монотерапии. Это связано с одной стороны с крайне малым количеством исследований на эту тему, а с другой — появлением интервенционных методов лечения ФП.

В последние годы все более широкое распространение получила методика радиочастотной аблации субстрата аритмии при ФП. Существует несколько методик в лечении этой патологии. Наиболее широко используется радиочастотная аблация (РЧА) легочных вен. В ряде случаев она дополняется линейной аблацией в левом или предсердии, верхней полой вене, коронарном синусе, митральном или трикуспидальном истмусе. Это нашло свет отражение и в последних рекомендациях Европейского общества кардиологов — использование этого метода вошло в класс показаний IIa. Однако эффективность и безопасность различных модификаций этих процедур и определение их предпочтительности требует дальнейшего изучения.

Рекомендации ESC/AHA по сохранению синусового ритма

Класс I

• До начала медикаментозной антиаритмической терапии должны быть устранены все обратимые причина аритмии и начато лечение заболевания, вызывающего рецидив пароксизмов

Класс II A

• Фармакологическая антиаритмическая терапия (ААТ) может быть полезна для сохранения синусового ритма и предотвращения развития тахикардия-индуцированной кардиомиопатии
• Нечастые и хорошо переносимые рецидивы ФП могут быть расценены как положительный эффект проводимой ААТ
• У пациентов без тяжелой  патологии сердца противорецидивная  ААТ может быть начата амбулаторно, при условии хорошей переносимости препаратов
• У пациентов с изолированной ФП без структурной патологии сердца амбулаторное противорецидивное антиаритмическое лечение предпочтительно начинать с пропафенона или флекаинида при условии, что на момент начала терапии у пациента синусовый ритм. Может быть использован также соталол, если величина интервала QT не превышает 460 мсек, уровень электролитов плазмы в норме и отсутствуют факторы риска назначения препаратов III класса.
• Катетерная аблация может быть альтернативой медикаментозной терапии для профилактики пароксизмов ФП у пациентов с нормальными размерами ЛП.

Класс III

• Не рекомендовано использование ААП, если установлено его проаритмическое действие
• Не рекомендована фармакологическая ААТ у больных с выраженными нарушениями функции синоатриального (САУ) и атриовентрикулярного (АВУ) узлов без использования электрокардиостимуляторов (ЭКС).

 

Выбор ААП, должен основываться на анализе целого ряда факторов: наличие структурной патологии сердца, сопутствующей АГ, опыта предыдущего использования препаратов у конкретного пациента, частоты ритма, состояния АВ проводимости и

длительности реполяризации. Единственный -  «самый эффективный и безопасный» антиаритмик так не изобретен, поэтому решение об  оптимальной антиаритмической терапии остается за врачом.

Алгоритм выбора ААТ представлен на рисунке №1…….

Обращает на себя внимание, что из представленной схемы исключены такие препараты, как дизопирамид, новокаинамид и хинидин. В настоящее время они ре рекомендвоаны ESC для рутинного противорецидивного лечения ФП. Хинидин из-за высокой частоты побочных действий, а новокаинамид и дизопирами в связи с низкой эффективностью. Дизопирамид доказал свою эффективность только при ваготонических пароксизмах, однако большинство приступов носят смешанный характер. К сожалению, широко используемые в Европе эффективные ААП — такие, как флекаинид и дофетилид — у нас не зарегистрированы, поэтому в отдельных случаях у больных с сохранным миокардом возможно использование дизопирамида или хинидина при неэффективности других методов лечения.

У пациентов с изолированной ФП вначале могут быть использованы БАБ, но флекаинид, пропафенон или соталол являются более эффективными и обладают безопасным профилем действия. Амиодарон или дофетилид являются препаратами второй линией. Катетерная аблация может быть альтернативным решением.

При симпатикотонических пароксизмах предпочтение нужно отдавать бета-адреноблокаторам, а при их неэффективности� — соталолу или амиодарону. При ваготонических пароксизмах, как упоминалось выше, дизопирамид сохраняет свое значение.

У пациентов с ХСН препаратом выбора является амиодарон, возможно также назначение соталола. Ни флекаинид, ни пропафенон, ни этацизин не рекомендуются у пациентов с ХСН. У пациентов после ИМ могут назначаться амиодарон, соталол, БАБ или дофетитилид. Противорецидивное лечение пароксизмов ФП у больных с АГ должно обязательно проводиться на фоне адекватной антигипертензивной терапии. В случае отсутствия выраженной гипертрофии миокарда предпочтение следует отдавать препаратам IC класса (пропафенону. этацизину или флекаиниду), возможно также назначение амиодарона. На фоне прогрессирования гипертрофии левого желудочка препаратами выбора становятся амиодарон или соталол. БАБ являются препаратами первой линии при пароксизмах ФП ишемического генеза, особенно у больных после ИМ, а также  при сочетании с АГ и ХСН, но их назначения часто бывает недостаточно для достижения полного эффекта.

При резистентных к монотерапии пароксизмах возможна комбинация двух ААП. Как правило,  сочетают БАБ, соталол или амиодарон с препаратами IС класса — такими, как флекаинид, этацизин или пропафенон. У больных после ИМ, а также с ХСН возможно сочетание амиодарона с БАБ.

Как известно, частые симптомные пароксизмы МА существенно снижают качество жизни пациентов. В последние годы было признано, что не только полное прекращение, но и существенно уменьшение частоты рецидивов ФП, а также улучшение их переносимости можно расценивать как  положительный эффект противорецидивного лечения. В сооветствии с рекомендациями Европейского общества  кардиологов, существенное снижение частоты и улучшение переносимости пароксизмов расценивается, как положительный эффект ААТ [1].

Это связано как с влиянием ФП на качество жизни, так и возможным тахииндуцированным ремоделированием миокарда [28]. В последние годы, с появлением имплантируемых мониторирующих устройств, позволяющих осуществлять длительный контроль ЭКГ (до года) даже появилось понятие «нагрузка фибрилляцией предсердий» — означающее продолжительность времени ФП в течение месяца. Эта нагрузка складывается из числа пароксизмов и их длительности. Но такой анализ возможен только при имплантации либо мониторирующих устройств (loop recorders), либо электрокардиостимуляторов, обладающих мониторирующей функцией. [25].

При пароксизмах ФП отсутствие ежедневной воспроизводимости значительно снижает  ценность Холтеровского мониторирования (ХМ) в оценке течения аритмии и эффекта проводимой ААТ. В связи с этим особую актуальность приобретает вопрос объективизации частоты рецидивов МА. Ни больной, ни тем более врач не могут запомнить все имевшие место пароксизмы, особенно по прошествии определенного времени. Одним из путей решения этой проблемы является ведение пациентом записей, в которых фиксируются все эпизоды ФП. Безусловно, этот метод достаточно субъективен, однако он адресован прежде всего пациентам с симптомными пароксизмами, оказывающими основное влияние на качество жизни. Второй проблемой, возникающей перед врачом при знакомстве с записями пациентов, является значительная потеря времени, которое требуется на анализ записей больного. Для экономии времени, упрощения процедуры анализа и повышения ее эффективности оптимальным является унификация записей с выделением основных моментов, включаемых в анализ — частота и длительность пароксизмов, время их возникновения, на фоне приема каких препаратов они возникали, чем купировались, колебания ЧСС и АД. В лаборатории нарушений сердечного ритма разработана форма дневников-хронокарт (ДХК) — простая для заполнения пациентом, наглядная и отражающая все эти моменты. [34, 36, 37].

Дневник-хронокарта  представлен на рисунке № 2

 

Одна станица дневника отражает течение заболевания у пациента за месяц. Горизонтальные полосы таблицы, соответствующие датам, разделены на 24 клетки, обозначающие часы суток. Каждый пароксизм отмечается штриховкой клеток, соответствующих времени пароксизма. В ДХК предусмотрены также графы, где пациент отмечает прием препаратов, уровень АД и частоты синусового ритма, провоцирующие аритмию факторы, что позволяет оценить динамику заболевания в течение месяца.

Заполнение дневников-хронокарт позволяет:

-    объективизировать и провести точный ретроспективный анализ симптомных пароксизмов;

-    оценить частоту, длительность  и время возникновения пароксизмов;

-    изучить суточное распределение пароксизмов;

-    проанализировать их динамику из месяца в месяц и оценить эффект проводимой терапии.

Это помогает в коррекции лечения — дозы и времени приема препаратов, а также своевременной смене схемы лечения. [35, 30].

В соответствии с нашими данными [31] положительным можно считать уменьшение числа пароксизмов в 3 и более раз или их полное прекращение. При этом общая продолжительность ФП также должна уменьшиться не менее чем в 3 раза.

Еще одним важным аспектом в противорецидивном лечении пациентов с ПМА является выбор антиаритмического препарата и подбор его дозы. Для того, чтобы принять решение об эффективности ААП или отсутствии эффекта необходимо убедиться, что доза препарата была адекватна, препарат был назначен на фоне оптимальной патогенетической терапии и длительность лечения была достаточной. Неверно подобранная доза или преждевременные выводы о неэффективности лечения могут привести к незаслуженной дискредитации препарата и значительно снизить возможности лечения.

На правильную оценку эффективности антиаритмической терапии может влиять целый ряд факторов: ежесуточная воспроизводимость нарушений ритма, исходное количество аритмических эпизодов, интервал между наблюдениями. Острые лекарственные тесты оказались недостаточно точными для предсказания эффекта и возможности развития аритмогенных влияния антиаритмических препаратов [9, 11, 39]. Выше уже говорилось о проблеме воспроизводимости пароксизмов мерцательной аритмии на суточном мониторе ЭКГ, поэтому оценка эффективности подавления пароксизмов должна проводиться с помощью других методов: имплантируемые мониторы,  дневники-хронокарты. Однако ХМ может быть очень полезно для оценки сопутствующих нарушений ритма —  например, экстрасистолии, нарушениях проводимости. Важно помнить, что оцениваться должна доза, предполагаемая для длительного применения, и оценка должна проводиться после насыщения препаратом — т.е. не ранее, чем через 7 дней от начала приема. При оценке переносимости препарата нужно контролировать ряд факторов.

• Субъективные ощущения больного: отсутствие слабости, нарушений нервной системы (угнетенность, снижение внимания, нарушения потенции, бессонница и т.д.), дискомфорта со стороны ЖКТ и других органов, нарушений зрения и пр.
• Величину ЧСС и АД. Практически все ААП в той или иной мере замедляют ЧСС. Особенно это касается БАБ, амиодарона и соталола. Оценивать эффект этих препаратов даже не рекомендуется, если на фоне их приема ЧСС не снизилась на 20−25% — это свидетельствует о недостаточной дозе. С другой стороны, на фоне ААТ снижение ЧСС не должно быть чрезмерным — среднесуточная ЧСС не должна быть менее 45−50 уд/мин, среднедневная ниже 50−55 при отсутствии эпизодов брадикардии ниже 40.
• Изменения ЭКГ. Возможно появление нарушений АВ и внутрижелудочковой проводимости, удлинение интервала  QT. Опасным признаком является появление новых, ранее не регистрировавшихся нарушений ритма.

Все антиаритмические препараты в той или иной мере обладают потенциальным аритмогенным действием, что обязательно нужно учитывать при назначении антиаритмической терапии и контролировать возможность их проявления. Мы считаем важным различать истинно аритмогенные эффекты антиаритмических препаратов, которые требуют обязательной отмены препарата и побочные эффекты, являющиеся следствием основного механизма действия препарата. К первым относятся: увеличение числа экстрасистол (ЭС), появление новых форм ЭС, появление новых видов аритмий — пароксизмальные и непароксизмальные суправентрикулярные и желудочковые тахикардии, мерцательная аритмия. Ко вторым относятся замедление проведения сино-атриального (СА) и атрио-вентрикулярного (АВ) проведения — синусовая брадикардия СА и АВ блокада различной степени, удлинение интервала  QT — в этом случае часто бывает достаточно уменьшить дозу препарата. Обязательной отмены препарата требует только синусовая брадикардия менее 40 уд/мин,  АВ блокада 2−3 степени и удлинение QT более 55 мсек...

Одним из методов контроля эффекта терапии является Холетровское мониторирование. Возникновение пароксизма МА (ПМА) во время ХМ не является критерием эффективности терапии в связи с отсутствием ежедневной воспроизмодимости этого НРС. В то же время ХМ дает возможность получить дополнительную информацию по сравнению с обычной ЭКГ, позволяющую сделать подбор терапии более дифференцированным (18). При регистрации пароксизма в период исследования особое внимание следует обратить на время и условия возникновения ПМА, динамику ЭКГ до начала, во время и после приступа: характер ЧСС, изменения ST и T, появление желудочковой экстрасистолии (ЖЭС) или других нарушений ритма и их связь с развитием пароксизма, длительность ПМА, частота сердечных сокращений (ЧСС), паузы во время МА и при восстановлении ритма. Это позволит выделить преимущественный тип пароксизмов (вагусный, гиперадренэргический, ишемический, смешанный), выявить признаки синдрома слабости синусового узла и нарушения АВ проведения. Длительная запись ЭКГ позволяет провести дифференциальную диагностику характера пароксизма МА (фибрилляция или трепетание предсердий — ФП и ТП), правильная и неправильная форма ТП, отличить ТП от НЖТК, различить преходящие внутрижелудочковые блокады (ВЖБ) и желудочковую экстрасистолию (ЖЭС). Обязательно нужно оценить динамику суточного ритма: среднесуточную и почасовую ЧСС, соотношение между дневной и ночной ЧСС и их связь с возникновением нарушений ритма [33, 38, 39].

Важной задачей при ХМ является выявление и количественная оценка сопутствующих нарушений ритма и проводимости: число аритмических эпизодов, их продолжительность (экстрасистолия, нарушения проводимости); распределение аритмий по времени суток, их группировку, связь с определенными действиями и  субъективными ощущениями [17].

Повторное мониторирование на фоне противорецидивного лечения помогает объективно оценить эффект терапии, своевременно выявить признаки побочных действий антиаритмических препаратов (брадикардия, преходящие нарушения проводимости), а также утраты эффекта или аритмогенных влияний (учащение ЭС, появление ЭС высоких градаций и т.д.) и своевременно провести коррекцию лечения.

На основании публикаций многих авторов и собственного опыта работы, хотелось отметить несколько моментов, связанных с оценкой эффекта терапии пароксизмов ФП

1. Оценить эффект возможно только при условии адекватных дозировок ААП. Низкие дозы приведут к неверному мнению о неэффективности препарата, а чрезмерные — к появлению побочных эффектов и ошибочному решению о непереносимости больным препарата.
2. Подбор дозировок препарата должен определяться индивидуально с учетом его переносимости. О достижении терапевтической индивидуальной дозы можно судить по ЧСС, АД и показателям ЭКГ.
3. Оценивать эффект нужно не ранее, чем через две недели приема достаточных доз ААП. Еще более точной оценка будет через месяц. Только через этот промежуток времени можно говорить о неэффективности схемы ААТ и смене препарата.
4. Если через 2−4 недели приема ААП имеется тенденция к уменьшению числа и длительности пароксизмов, лечение нужно продолжать до 3 месяцев и только тогда делать окончательные выводы об эффективности препарата. Как известно, нагрузка фибрилляцией предсердий приводит к ремоделированию их миокарда. Обратное ремоделирование занимает от 2 недель до 3 месяцев.
5. Учитывая возможные колебания числа пароксизмов из месяца в месяц нужно очень осторожно делать выводы об «ускользании эффекта» терапии. Немедленная замена препарата требуется только в случае проявления его аритмогенного действия: увеличение числа пароксизмов по сравнению с исходным состоянием, появление новых, ранее не регистрировавшихся нарушений ритма, выраженные нарушения проводимости. В остальных случаях нужно подождать 2−4 недели, обратить внимание на усиление патогенетической терапии — потому что учащение пароксизмов может быть проявлением обострения основного заболевания — например, ИБС.

Лечение мерцательной аритмии у отдельных групп пациентов.

Больные с острым ИМ. Если фибрилляция предсердий возникла у пациентов на фоне острого ИМ,  нужно стремиться к скорейшему восстановлению ритма, особенно в случае, когда аритмия усугубляет гемодинамические нарушения или ишемию миокарда. Препаратом выбора является амиодарон, который не только восстанавливает ритма, но также уменьшает тахисистолию и улучшает функцию левого желудочка (ЛЖ). Этим пациентам запрещено назначение антиаритмических препаратов I С класса. В случае отсутствия эффекта от медикаментозной терапии рекомендовано использована электрической кардиоверсии. У пациентов без признаков дисфункции ЛЖ и нарушения АВ проведения, в случае отсутствия показаний к восстановлению ритма, для замедления ЧСС возможно назначение БА или недигидропиридиновых АК. В последние годы несколько изменились взгляд на роль дигоксина в лечении больных с ФП на фоне острого инфаркта миокарда (ОИМ). Назначение дигоскина признано обоснованным у пациентов с тахисистолией  и тяжелой дисфункцией ЛЖ для замедления ЧСС.  Следует отметить, что при возникновении ФП на фоне острого ИМ антикоагулянтная терапия нефракционированным или низкомолекулярными гепаринами должна проводиться вполть до восстанолвения ритма либо до принятия решения о переводе больного на постоянную форму. В последнем случае тактика дальнейшего антитромботического лечения будет определяться совокупностью факторов риска тромбоэмболий. [1].

При возникновении ФП на фоне беременности для замедления ЧСС могут быть использованы  дигоксин, БАБ, недигидропиридиновые АК. Для восстановления ритма рекомендуется проведение электрической кардиоверсии.

У больных с синдромом WPW нужно стремиться к скорейшему восстановлению ритма. В случае выраженной тахисистолии требуется немедленная электрическая кардиоверсия. При умеренной ЧСС возможна попытка медикаментозной каридоверсии, при этом препаратами выбора является I класс ААП. Рекомендуется использование прокаинамида, флекаинида или ибутилида. Назначение амиодарона у таких больных менее показано. Введение дигоксина или недигидропиридиновых АК противопоказано! После восстановления ритма необходимо выполнение РЧА дополнитлеьного АВ соединения (ДС). Хотя сама по себе ФП напрямую не связана с наличием дополнительных соединений, их устранение значительно снижает риск развития неконтролируемой тахисистолии и ФЖ.

При пароксизме трепетания предсердий профилактика тромбоэмолии проводится так же, как при ФП. Решение вопроса о кардиоверсии должно приниматься только если аритмический анамнез менее 48 часов или пациенту проведена соответствующая антикоагулянтная подготовка и на чреспищеводной ЭхоКГ не выявляется предсердных тромбов. [10, 24]

Для восстановления может быть использована ЭИТ, учащающая стимуляция или медикаментозная терапия. Наиболее эффективной является ЭИТ. Для медикаментозной терапии препаратом выбора является ибутилид, однако ибутилид нельзя назначать пациентам со сниженной функцией левого желудочка. Препаратами второго  ряда являются пропафенон, прокаинамид, флекаинид, соталол, амиодарон. При возникновении пароксизма трепетания предсердий (ТП) у пациента со сниженной функцией ЛЖ, препаратом выбора становится амиодарон. Необходимо учитывать, что препараты 1 класса замедляют частоту предсердных импульсов, что может привести к увеличению АВ проведения и парадоксальному учащению желудочковых сокращений. В связи с этим их рекомендуется сочетать с блокаторами атриовентрикулярного узлового проведения (БАБ, АК)

Заключение. Только комплексный подход к лечению пациентов с мерцательной аритмией позволит существенно снизить риски этого нарушения ритма. Такой подход должен включать профилактику тромбоэмболий в соответствии с факторами риска, а в случае назначения НАК — контролем их действия на свертывающую систему крови. Далее нужно взвешенно подойти к выбору стратегии лечения МА — контроля частоты или контроля ритма, при этом в случае необходимости выбрать оптимальный метод кардиоверсии. После восстановления ритма нужно разработать тактику противорецидивного лечения с адекватным контролем эффекта проводимой терапии. В случае отсутствия показаний к восстановлению ритма необходимо добиться нормосистолии. Причем это требует контроля ЧСС не только в покое, но и при физиологических нагрузках, выполняемых больным в процессе жизнедеятельности. Только в этом случае можно считать, что мы сделать все возможное, чтобы снизить риск развития сердечной недостаточности и тромбоэмболических нарушений, повысить качество и продолжительность жизни пациентов.

 

ЛИТЕРАТУРА

 

1. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. European Heart Journal. — 2006. — Vol.27. — p.1979—2030
2. ACC/AHA/ESC guidelines for management of patients with atrial fibrillation // Eur Heart Journal. -  2001. — V 22. — P. 1852—1923
3. Bianconi L, Mennuni M, Lukic V, Castro A, Chieffi M, Santini M. Effects of oral propafenone administration before electrical cardioversion of chronic atrial fibrillation: a placebo-controlled study. // Journal of the American College of Cardiology. -  1996. -V. 28. — P. 700−706.
4. Bianconi L, Mennuni M, Lukic V, Tassoni G, Santini M. Pretreatment with oral propafenone in electrical cardioversion of chronic atrial fibrillation. // New Trends in Arrhythmias. -  1993. — V. 9. — P. 1017−20.
5. Boos C.J., Anderson R.A., Lip G.Y.H. Is atrial fibrillation an inflammatory disoder? // Eur Heart J 2006; 27: 136−149
6. Capucci A, Villani GQ, Aschieri D, Rosi A, Piepoli MF. Oral amiodarone increases the efficacy of directcurrent cardioversion in restoration of sinus rhythm in patients with chronic atrial fibrillation. // European Heart Journal 2000;21:66−73.
7. Carlsson J, Miketic S, Windeler J, et al. Randomized trial of rate-control versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (STAF) study. // J Am Coll Cardiol 2003;41:1690−6.
8. Channer KS, Birchall A, Steeds RP, Walters SJ, Yeo WW, West JN et al. A randomized placebo-controlled trial of pre-treatment and short- or long-term maintenance therapy with amiodarone supporting DC cardioversion for persistent atrial fibrillation. // European Heart Journal 2004;25:144−50.
9. Crowford M.H., Bernshein S.J., Deedwania P.C., et all. AHA guidelines for ambulatory electrocardiography: a report of the American College of Cardiology / Am. Heart Ass. Task Force on Practice Guidelines / (Committee to Revise Guidelines for Ambulatory Electrocardiography) // J. Am. Coll. Cardiol. — 1999. — V.34. — P. 912−948.
10. Dunn Ml. Thrombolism with atrial flutter. Am J Cardiol 1998;82:638
11. ESVEM  Investigators.  A  randomized  comparison  of Electrophysiologic  study  to  Electrocardiographic monitoring for prediction of antiarrhythmic drug efficasy in patients with ventricular tachycardia // N.  Engl. J. Med. — 1993. — Vol.  329. N. 2. — P. 445−451.
12. Hagens VE, Ranchor AV, Van SE, et al. Effect of rate or rhythm control on quality of life in persistent atrial fibrillation. Results from the Rate Control Versus Electrical Cardioversion (RACE) Study.//  J Am Coll Cardiol 2004;43:241−7
13. Jong G-P, Hou Z-Y, Juang G-H, Chen C-Y. Short term amiodarone treatment facilitates electrical cardioversion in patients with chronic atrial flutter/fibrillation. // Acta Cardiologica Sinica 1995;11:39−46.
14. Kanoupakis EM, Manios EG, Mavrakis HE, et al. Comparative effects of carvedilol and amiodarone on conversion and recurrence rates of persistent atrial fibrillation. // Am J Cardiol 2004;94:659−62.
15. Kuhlkamp V, Schirdewan A, Stangl K, et al. Use of metoprolol CR/XL bto maintain sinus rhythm after conversion from persistent atrial fibrillation: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. // J Am Coll Cardiol 2000; 36: 139−46.
16. Lindholm C-J, Fredholm O, Moller S-J, Edvardsson N, Kronvall T, Pettersson T et al. Sinus rhythm maintenance following DC cardioversion of atrial fibrillation is not improved by temporary precardioversion treatment with oral verapamil. // Heart (British Cardiac Society) 2004;90:534−8.
17. Morganroth J., Michelson E.L., Horowitz L.N. et al.  Limitation of routine long-term electrocardiographic monitoring to assess ventricular ectopy frequency // Circulations. — 1978. — Vol. 58. — N12. — P.408−414
18. Opolski G, Torbicki A, Kosior DA, et al. Rate control vs. rhythm control in patients with nonvalvular persistent atrial fibrillation: the results of the Polish How to Treat Chronic Atrial Fibrillation (HOT CAFE) Study. // Chest 2004; 126:476−86.
19. Planning and Steering Committees of the AFFIRM study for the NHLBI AFFIRM investigators. Atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management: the AFFIRM study design. // Am J Cardiol 1997;79:1198 −202.
20. Rationale and design of a study assessing treatment strategies of atrial fibrillation in patients with heart failure: the Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure (AF-CHF) trial. // Am Heart J 2002; 144: 597−607.
21. Rienstra M, Crijns H, Hagens VE, et al. Mending the rhythm does not improve prognosis in patients with persistent atrial fibrillation: substudy of the RACE Study (abstr). // Heart Rhythm 2004; 1 (Suppl): 168.
22. Rossi M., Lown B. The use of Quinidine in cardioversion // Am J Cardiol. — 1967; 19: 324−8
23. Sadaniantz A, Kron J, et al. Analysis of cause-specific mortality in the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study. Circulation 2004; 109:1973−80.
24. Seidl K, Hauer B, Schwick NG et al. Risk of thromboembolic events in patients with atrial flutter.//  Am J Cardiol 1998;82:580−3
25. Steven D., Rosrock Th., Lutovsky B. et al What is real AF burden after catheter ablation of AF? A prospective rhythm control  analysis in pacemaker patients with continuous atrial monitoring. //  Eur H J 2008 V 29 N 8 P 1037—1042
26. Van Noord T, Van Gelder IC, Tielman RG, Bosker HA, Tuinenburg AE, Volkers C, Veeger NJ, Crijns HJ: VERDICT: The Verapamil versus Digoxin Cardioversion Trial: A randomized study on the role of calcium loweringfor maintenance of sinus rhythm after cardioversion of persistent atrial fibrillation. // J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12:766−769.
27. Villani GQ, Piepoli MF, Terracciano C, Capucci A. Effects of diltiazem pretreatment on direct-current cardioversion in patients with persistent atrial fibrillation: A single-blind, randomized, controlled study. // American Heart Journal 2000;140:437−43.
28. Wijffels M., Kirchhof C., Frederics J., Boersma L., Allesie M. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation: a study in awake, chronically instrumented goats // Circulation. — 1996. — Vol. 92. — P. 19540—1968
29. И.Н. Алексеевская, И.В. Корнелюк Электрическая кардиоверсия мерцательной аритмии: повышение эффективности и предотвращение рецидивов // Медицинские новости. — 2008. — № 6. — с. 97−100
30. Корнелюк И.В. Клиническая оценка эффективности превентивиного антиаритмического лечения у больных с пароксизмами мерцательной аритмии // Мед. Новости. — 1998. — № 1. — С. 68−69
31. Корнелюк И.В. Количественная оценка пароксизмов мерцательной аритмии в динамике при использовании метода самоконтроля с ведением дневников-хронокарт // Мед. Новости. — 1997. — N. 10. — С. 40−42
32. Корнелюк И.В., Алексеевская И.Н., Бельская М.И., Севрук Т.В., Устинова И.Б. Антиаритмические препараты в качестве медикаментозного сопровождения электрической кардиоверсии персистирующей мерцательной аритмии // Сборник тезисов III национального конгресса терапевтов России. — 2008. — С. 121−122.
33. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование // М., «Медпрактика». — 2000. — 211 с
34. Никитин Я.Г., Корнелюк И.В., Худолей В.И., Чигринова Н.П. Критерии количественной оценки  пароксизмов  мерцательной аритмии и  эффекта превентивного антиаритмического лечения // Тезисы докладов научной конференции «Актуальные вопросы современной медицины». — Витебск, 1994. — С. 52.
35. Никитин Я.Г., Корнелюк И.В., Худолей В.И.и др. Ведение больных с экстрасистолией и пароксизмами мерцательной аритмии, резистентными к антиаритмическому лечению // Тезисы докладов I Конгресса Ассоциации кардиологов стран СНГ. — Москва, 1997. — С. 259.
36. Никитин Я.Г., Корнелюк И.В., Чигринова Н.П. и др. Индивидуализированный подбор антиаритмических препаратов при длительном ведении больных с пароксизмами мерцательной аритмии // Актуальные вопросы кардиологии / Под ред. Манака Н.А. — Минск. — 1997. — С. 176−179
37. Никитин Я.Г., Корнелюк И.В., Чигринова Н.П., Худолей В.И. Комплексная оценка пароксизмов мерцательной  аритмии  при индивидуализированном превентивном  лечении // Тезисы докладов III Республиканского съезда  кардиологов  Беларуси.  -  Минск, 1994. — Ч.I. — С. 260.
38. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Вариабельность ритма сердца // Москва. — 1998. — 196 с.
39. Шубик Ю.В. Суточное мониторирование ЭКГ при нарушениях ритма и проводимости сердца // Санкт-Петербург. — 215 с

 

ВОЗВРАТНАЯ СТЕНОКАРДИЯ

 

Атрощенко Е.С., Мацкевич С.А.

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», г. Минск

 

 

Известно, что приступы стенокардии могут в течение нескольких лет предшествовать инфаркту миокарда, сохраняться или прекратиться после возникновения некроза миокарда, наконец, приступы стенокардии могут появиться лишь после того, как эта тяжелая сердечно-сосудистая катастрофа внезапно разовьется среди казалось бы полного здоровья. Независимо от того, возникают ли приступы стенокардии в раннем постинфарктном периоде впервые в жизни или возобновляются у больных, длительное время страдавших стенокардией до инфаркта, этот клинический синдром выделяют как возвратную стенокардию. Возвратная (ранняя постинфарктная, периинфарктная) стенокардия (ВС) — возникновение или учащение приступов стенокардии через 24 часа (до 4−8 недель) после развития инфаркта миокарда в течение 12 месяцев, к исходу этого срока болезнь приобретает хроническое течение [5,12,32,48]. Многие авторы относят такую стенокардию к осложнениям острого инфаркта миокарда (ИМ).

Часто ВС разделяют на раннюю и позднюю постинфарктную стенокардию. В первом случае сроки ее возникновения условно ограничены 2 неделями (10−14 дней) от момента развития ИМ, во втором — более поздним периодом заболевания [1]. Ранняя постинфарктная стенокардия (повторная ишемия миокарда) нередко наблюдается у пациентов, перенесших ИМ еще в период госпитализации.  Она проявляется ангинозными приступами покоя или малых напряжений и не обязательно сопровождается динамикой ЭКГ. Ранняя постинфарктная стенокардия встречается, по различным данным, у каждого четвертого больного с ИМ и существенно ухудшает течение болезни и прогноз по крайней мере в течение года. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что ранняя постинфарктная стенокардия протекает по типу спонтанной и основным механизмом ее развития считается внезапное ограничение или полное прекращение коронарного кровотока, в то время как поздняя постинфарктная стенокардия, как правило, выявляется при активизации больного и ее основным механизмом развития является преходящее увеличение потребности миокарда в кислороде, превышающее его доставку. Частота ВС колеблется от 20 до 60% у пациентов различных групп [5,12, 48]. При наличии ВС летальность больных, перенесших ИМ, в течение 1 года достигает 17−50% и даже 57% [5,20,48]. У больных с ВС значительно выше риск развития повторного ИМ, несмотря на активную консервативную терапию. Основным осложнением прямо связанным со стенокардией, является расширение зоны некроза, наблюдающееся по данным разных авторов у 20−40% таких больных. Многие авторы сходятся во мнении, что прогноз при этом заболевании неблагоприятный: в течение 3 лет летальность достигает 40% [5,12,48]. В большинстве случаев ВС обусловлена ухудшением коронарного кровотока в той же области, в которой развился ИМ, послуживший основанием для госпитализации. Сохраняющиеся приступы ишемии в таких случаях регистрируются на участках миокарда, расположенных либо непосредственно в зоне некроза, или в периинфарктной зоне, где кровоснабжение недостаточное из-за сужения артерии. Могут быть приступы стенокардии покоя, длительные и плохо купирующиеся нитроглицерином, возникающие вслед за болевым приступом, послужившим проявлением острого ИМ. Течение заболевания очень быстро может приобрести характер прогрессирующей стенокардии. В основе ВС может лежать как ретромбоз (частичный или полный), так и сопутствующие обстоятельства, такие как повышение АД, нарушения ритма сердца вследствие увеличения потребности миокарда в кислороде или анемия, снижающая кислородную емкость крови. В некоторых случаях ретромбоз и даже реокклюзия коронарного сосуда протекают без яркой клинической картины и остаются нераспознанными.  Ишемия в раннем постинфарктном периоде может иметь в своей основе другую нестабильную бляшку, иногда расположенную в другой коронарной артерии. В ряде случаев (4−7%) повторная ишемия миокарда приводит к распространению первичного очага поражения — развитию повторного ИМ. Так в течение 3−6 месяцев наблюдения у 56% больных постинфарктной стенокардией развивается повторный инфаркт миокарда, при котором госпитальная летальность в 3 раза выше, чем при первичном. Летальность за 6 месяцев у этой категории больных составляет до  44% [2,5]. Постановка диагноза повторного ИМ тем труднее, чем короче промежуток времени между этими двумя событиями. Это объясняется тем, что ЭКГ и биохимические изменения крови, обусловленные первичным поражением, могут препятствовать распознаванию новых участков некроза.

У больных с ВС (постинфарктной стенокардией) высокий риск развития осложнений и внезапной смерти. По данным различных кардиологических центров, для больных постинфарктной ВС характерны мультисосудистые поражения [12,20,48]. В случаях многососудистого поражения постинфарктная ишемия может развиваться и на участках миокарда, удаленных от очага острого некроза. Множественные поражения коронарных артерий способствуют возникновению и сохранению ишемии миокарда в бассейнах других измененных сосудов после того, как произошел некроз в зоне кровоснабжения одного из них.

Основным осложнением прямо связанным с постинфарктной стенокардией, является расширение зоны некроза, наблюдающееся у 20−40% таких больных. Как правило, расширение зоны некроза происходит в бассейне инфарктобуславливающей коронарной артерии (т.е., вероятно, чаще один сосуд ответственен за развитие некроза миокарда и расширение зоны инфарцирования) [2,5]. Постинфарктная ВС  может возникать в покое или при небольших физических нагрузках и проявляться типичной ангинозной болью либо ее эквивалентами. При проведении холтеровского мониторирования у большинства больных отмечаются эпизоды безболевой ишемии миокарда, что следует рассматривать как неблагоприятный прогностический признак. Особенно часто ранняя постинфарктная ВС возникает у пожилых пациентов с субэндокардиальпым инфарктом миокарда. У пожилых больных с ВС в первые 6 месяцев после ИМ летальность составляет до 15,8% [2].

О тяжести и неблагоприятном прогностическом значении ранней постинфарктной стенокардии свидетельствуют [2,5]:

— возникновение приступов в покое (без предшествующего значительного повышения артериального давления или ЧСС) в первые дни инфаркта миокарда;

— смещение сегмента ST вне зоны инфаркта миокарда (ишемия на расстоянии);

— нарушения гемодинамики в момент приступа стенокардии или непосредственно после пего («оглушенный миокард»);

— нарушения сердечного ритма или проводимости в момент приступа или непосредственно после него.

Критерии диагноза возвратной стенокардии — возникновение болей за грудиной в покое или при физической нагрузке ч-з 48 часов от начала инфаркта миокарда до 4-недель заболевания, купирующихся повторным приемом нитроглицерина или применением наркотических или ненаркотических анальгетиков, сопровождающихся или нет ишемическими изменениями ЭКГ. Особенностью больных постинфарктной ВС считается наличие участка некроза миокарда со значительной зоной периинфарктной ишемии, перфузируемой критически суженной коронарной артерией, поэтому такие пациенты плохо поддаются медикаментозному лечению и имеют высокий процент госпитальной летальности и отдаленных осложнений [2,3,5].

Таким образом, постинфарктная возвратная стенокардия представляет собой клинический вариант нестабильной стенокардии, характеризующийся следующими особенностями [2]:

• Состоянием острого миокардиального стресса, связанного с образованием в миокарде участка «свежего» некроза;
• Выраженным атеросклеротическим поражением коронарных артерий с низким коронарным резервом;
• Наличием зоны периинфарктной ишемии в бассейне инфарктзависимой артерии (размеры этой зоны, по-видимому обратно пропорциональны объему некротизированного участка в пределах кровоснабжаемого артерией региона).

Лечебная программа при нестабильной стенокардии включает в себя купирование боли, устранение ишемии миокарда с помощью антиангинальных средств, уменьшение риска развития острого инфаркта миокарда и смертности с помощью антикоагулянтов и антиагрегантов, по показаниям — баллонная коронарная ангиопластика и аортокоронарное шунтирование. Для лечения ранней постинфарктной ВС в большинстве случаев необходимы хирургические методы восстановления коронарного кровотока.

Существует еще один вариант возвратной стенокардии — это постоперационная возвратная стенокардия, возникающая после операции реваскуляризации миокарда. ВС (постоперационная) представляет собой появление (возобновление) ангинозных болей через какое-то время после операций реваскуляризации миокарда, как аортокоронарного шунтирования (АКШ), так и стентирования. В последние десятилетия в лечении больных ишемической болезнью сердца широкое распространение получили операции реваскуляризации миокарда. Ежегодно в мире проводится свыше 1 500 000 операций АКШ или чрезкожной транслюминальной ангиопластики (ЧТКА) [16,41], причем число последних преобладает [38,44]. Эффективность операций аортокоронарного шунтирования в отдаленном периоде во многом определяется состоянием трансплантантов и коронарных артерий. АКШ, хотя и относится к достаточно эффективным методам лечения значительной части больных ИБС, не может оказывать влияния на дальнейшее развитие коронарного атеросклероза. Вместе с тем следует признать, что наложение шунтов может существенно повлиять на характер внутрикоронарной гемодинамики, способствуя прогрессированию изменений коронарного русла [7].

Независимо от вида хирургического вмешательства, нарастает количество пациентов с возвратной (постоперационной) стенокардией, обусловленной преимущественно повторным рестенозированием коронарных сосудов [30]. Рецидивы стенокардии и прогрессивное ухудшение качества жизни оперированных больных происходят на фоне нарастающей со временем окклюзии шунтов и коронарных артерий. Количество больных с инфарктом миокарда и возвратной стенокардией в течение первого послеоперационного года по мнению разных авторов достигает 53%. В течение первого года послеоперационного периода основную роль в механизме коронарной окклюзии играет тромбообразование. Согласно литературным данным, спустя 1 — 2 года после хирургического вмешательства на коронарных сосудах их полная окклюзия наблюдается у 13 — 32% пациентов с венозными и у 5 — 8% с артериальными графтами [46]. Внутристентовый рестеноз встречается в 80% случаев при использовании метода редилатации с помощью баллонной ангиопластики [31]. В течение 4-х лет наблюдения значимо (>50%) стенозируются 25 — 30%, через 10 лет 65% венозных графтов [18,40], стеноз артериальных графтов через 4 года после операции встречается в 10 — 15,% случаев [9,10,40]. Даже в покрытом стенте рестеноз все же имеет место.

На 4 — 6 месяц постоперационного периода приходится пик коронарного рестенозирования [41], причем в дальнейшем сужение, если и происходит, то очень медленно [27]. В течение 10 — 15 лет после хирургической реваскуляризации ВС наблюдается более чем у 50% больных. Она, как правило, носит рефрактерное течение, т.е. плохо поддается традиционной антиангинальной терапии [26], а многие из пациентов по разным причинам повторно не могут быть прооперированы [42,43]. Значительно увеличивает риск рестеноза сопутствующий ИБС сахарный диабет [49].

При определении сравнительной эффективности традиционной медикаментозной терапии и хирургического лечения больных стабильной стенокардией в нескольких исследованиях —VA (Veterans Administration), ECSS (European Cooperative Surgical Study) и CASS (Coronary Artery Surgical Study) [13,17,33], в которых использовались венозные шунты, показано, что АКШ имеет предпочтение перед фармакотерапией у больных с существенным стенозом левой основной артерии (VA и ECSS), трехсосудистом поражении и низкой фракцией выброса (VA), но только в исследовании  ECSS показано увеличение выживаемости пациентов при их наблюдении в течение 5, 7 и 12 лет [47]. Однако в  рандомизированных исследованиях (ACME, RITA — 2, AVERT, и MASS) не установлено преимуществ хирургического лечения перед фармакотерапией больных со стабильной стенокардией ни по выживаемости, ни в плане предупреждения развития ОИМ [23,24,34,35,37]. И только в исследовании  ACIP (The Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot) показано, что  у пациентов после реваскуляризации снизилась смертность, количество госпитализаций и случаев ОИМ, но исследование проведено на небольшом (558) количестве пациентов [14]. Несмотря на благоприятное действие в плане улучшения клинической картины заболевания и качества жизни в ранний постоперационный период, хирургическое лечение рано или поздно у многих пациентов приводит к появлению ВС (постоперационной стенокардии), что объясняется эффектом рестенозирования.  Более того, в группе больных, леченных хирургически, ранние постоперационные показатели смертности и летальности даже выше, чем у леченных терапевтически [42,43].            Несмотря на то, что АКШ обеспечивает хорошую перфузию больших участков миокарда, оно может повышать риск стенозирования сосудистого бассейна ниже графта в 6 раз по сравнению с медикаментозно леченными [25,29].              И только малая часть больных после операций по реваскуляризации миокарда не страдает приступами стенокардии [11]. Около 64% пациентов вынуждены принимать более одного антиангинального лекарства, хотя по данным крупных исследований TIBET [19] и IMAGE [39] комбинация двух гемодинамически активных препаратов, например, антагонистов кальция и ß-адреноблокаторов, по эффективности существенно не отличается от монотерапии с помощью ß-адреноблокаторов. После ЧТКА стенокардия остается у 52%, а после АКШ — у 40% больных [21].

Следует отметить, что среди пациентов, страдающих ИБС и нуждающихся в реваскуляризации миокарда, большинством являются именно пожилые люди. У пожилых пациентов и больных с сахарным диабетом (СД) типа 2 особенно часто встречается рефрактерное к традиционной антиангинальной терапии течение возвратной (постоперационной) стенокардии. Кроме того, у пожилых пациентов течение ИБС сопровождается значительными изменениями в психологическом статусе, которые нужно учитывать при составлении индивидуальной программы лечения в послеоперационный период и последующей реабилитации. У пожилых пациентов и у больных с СД после баллонной ангиопластики наблюдается также высокий уровень смертности  [45]. В течение 7 лет наблюдения после ЧТКА заболевание заканчивается смертью или возникновением ОИМ у 14,5% пациентов (у леченных медикаментозно у 12,3%) (RITA-2) [22,37]. Это свидетельствует о недостаточной эффективности имеющегося арсенала лекарственных средств.

Несмотря на рефрактерность ВС к медикаментозной терапии, ее основой остаются традиционные антиангинальные и антиишемические препараты как ß-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция  и нитраты. Несмотря на тот факт, что клинический эффект всех этих основных антиангинальных препаратов приблизительно одинаков, теоретические предпосылки, по патогенетическому механизму действия, свидетельствуют о существенном преимуществе БАБ. Последние являются препаратами выбора у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, поскольку повышают их выживаемость.

К сожалению, даже при назначении БАБ в качестве основных лекарственных средств у 45% пациентов со стабильной стенокардией сохраняется более 6 приступов стенокардии в неделю (АЛЬТЕРНАТИВА) [6], что можно объяснить тем обстоятельством, что у каждого второго больного не удается снизить число сердечных сокращений менее 70 ударов в минуту (BEAUTIFUL) [8]. Возможным решением является применение новых лекарственных средств, например, селективного блокатора f-каналов ивабрадина [15], а также блокатора серотонина сарпогрелата  [28].

У значительной части больных, перенесших операцию АКШ, сохраняются также и стойкие невротические расстройства. По причине выраженного снижения качества жизни 30% пациентов после операций реваскуляризации миокарда не возвращаются к работе, до 20% пациентов вынуждены периодически госпитализироваться [9, 10], у значительной части пациентов показатели трудоспособности оказываются даже ниже, чем до операции [4, 36]. Кроме того, высокий уровень инвалидности, низкая потребность в возобновлении трудовой деятельности после операции требуют дальнейшего развития системы психологической помощи больным, в частности в преодолении кризисной послеоперационной ситуации и создании новой жизненной перспективы.

Таким образом, ВС на сегодняшний день является одной из наиболее актуальных проблем кардиологии, особенно в аспекте разработки подходов в плане улучшения качества жизни пациентов и улучшения ее прогноза.

Литература:

1. Алмазов В.А., Ермилов Л.П., Кулешова Э.В. Нестабильная стенокардия: вопросы диагностики, патогенеза и лечебной тактики. Кардиология 1984; 10:5−11.
2. Ардашев В.Н., Михеев А.А., Ляпкова Н.Б. Постинфарктная стенокардия у больных пожилого возраста: результаты хирургического и медикаментозного лечения // Кардиология. — 2002. — №11. — С.21−24
3. Бураковский В.И., Бокерия Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия// М: Медицина, 1996. — С.575−576.
4. Замотаев Ю.Н., Косов В.А., Мандрыкин Ю.В. Опыт применения программы медицинской и психологической поддержки больных, перенесших кардиохирургические операции //Тер. архив. — 2000. — №1. — С.25−28.
5. Зимин Ю.А. Ранняя постинфарктная стенокардия// Кардиология. — 1993. — №3. — С.67−73.
6. Карпов Ю.А., Деев А.Д. Программа АЛЬТЕРНАТИВА — исследование антиангинальной эффективности и переносимости кораксана (ивабрадина) и оценка качества жизни пациентов со стабильной стенокардией: результаты эпидемиологического этапа // Кардиология. — 2008. — №5. — С.30−35.
7. Кнышов Г.В., Фуркало С.Н., Урсуленко В.И. и соавт. Особенности прогрессирования изменений коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца после аортокоронарного шунтирования //Кардиология. — 1992. — Т.32, №1. — С.13−15.
8. Мрочек А.Г. Частота сердечного ритма, ишемическая болезнь сердца, ивабрадин и исследование BEAUTIFUL //Кардиология в Беларуси. — 2008. — №1 (1). — С.56−74.
9. (BARI): Influence of diabetes on 5-year mortality and morbility in a randomized trial comparing CABG and PTCA in patients with multivessel disease: the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) // Circulation. — 1997. — V. 96. — P. 1761—1769.
10. (BARI): Writing Group for the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. Five-year clinical and functional outcome comparing bypass surgery and angioplasty in patients with multivessel coronary disease: a multicenter randomized trial // JAMA. — 1997. — P. 715−721.
11. Blumenthal R.S., Cohn G., Schulman S.P. Medical therapy versus coronary angioplasty in stable coronary artery disease: a critical review of the literature // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. — V.36. — P. 668−673.
12. Braunwald E. Unstable Angina: A Classification. Circulation 1989; 80:410−415.
13. CASS Principal Investigators. Coronary Artery Surgerly Study (CASS): a randomized study of coronary artery bypass surgery in stable angina pectoris // Lancet. — 1983. — V. 68. — P. 939−950.
14. Davies R.F., Goldberg D., Forman S. et al. for the ACIP Investigators. Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) Study two-year follow-up. Outcomes of patients randomized to initial strategies of medical therapy versus revascularization // Circulation. — 1997. — V. 95. — P. 2037—2043.
15.  DiFzancesco D., Camm J.A. Heart rate lowering by specific and selective If current inhibition with ivabradine // Drugs. — 2004. — V. 64, №16. — P. 1757—1765.
16. Eagle K.A., Guyton R.A., Davidoff R. et al. ACC/AHA Guidelines for Coronary Artery Bypass Graft Surgery: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1991 Guidelines for Coronary Artery Bypass Graft Surgery). American Heart Association // J. Am. Coll. Cardiol. — 1999. — V. 34. — P. 1262—1347.
17. (ECSS): European Coronary Surgery Study Group. Long-term results of prospective randomized study of coronary artery bypass surgery in stable angina pectoris // Lancet. — 1982. — V. 2. — P. 1173—1180.
18. FitzGibbon G.M., Leach A.J., Kafka H.P., Keon W.J. Coronary bypass graft fate: long-term angiographic study // J. Am. Coll. Cardiol. — 1991. — V. 17. — P. 1075—1080.
19. Fox K., Mulcahy D., Findlay I. Et al. Effects of athenolol, nifedipine S R and their combination on the exercise test and the total ischemic burden in 608 patients with stable angina // Eur. Heart J. — 1996. — V. 17. — P. 96−103.
20. Gibson R.S. Non-Q-Wave Infarction: Diagnosis, Prognosis, and Management. Curr. Probl. Cardiol. 1988; 13:9−72.
21. Hemingway H., Crook A.M., Feder G. et. al. Underuse of revascularization procedures in patients considered appropriate candidates for revascularization // N. Engl. J. Med. — 2001. — V.344. — P. 645−654.
22. Henderson R.A., Pocock S.L., Clayton T.C. et al. Seven-year outcome in the RITA-2 trial: Coronary angioplasty versus medical treatment // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — V. 42. — P. 1161—1170.
23. Hueb W.A., Bellotti G., de Oliveira S.A. et al. The medicine, angioplasty or surgery (MASS): A prospective randomized trial of medical therapy, ballon angioplasty or bypass surgery for single proximal left anterior descending artery stenosis // J. Am. Coll. Cardiol. — 1995. — V. 26. — P. 1600—1605.
24. Hueb W.A., Soares P.R., de Oliveira S.A. et al. Five-year follow-up of medicine, ballon angioplasty, or surgery study (MASS) //Circulation. — 1999. — V. 100, suppl. 2. — P. 107−113.
25. Hwang M.H., Meadows W.R., Palac R.T. et al. Progression of native coronary artery disease at 10 years: insights from a randomized study of medical versus surgical therapy for angina // J. Am. Coll. Cardiol. — 1990. — V. 16. — P. 1066—1070.
26. Kim M.C., Kini A., Sharma S.K. Refractory angina pectoris // J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — V. 39. — P. 923−934.
27. Kimura T., Abe K., Shizuta S. et al. Long-term clinical and angiographic follow — up after coronary stent placement in native coronary arteries // Circulation. — 2002. — V. 105. — P. 2986—2991.
28. Kinugawa T., Fujita M., Lee J.D. et al. Effectiveness of a novel serotonin blocker, sarpogrelate, for patients with angina pectoris // Am. Heart J. — 2002. — V. 144. — P. E1.
29. Kroncke G.M., Kosolcharoen P., Clayman J.A. et al. Five- year changes in coronary arteries of medical and surgical patients of the Veterans Administration Randomized study of Bypass Surgery // Circulation. — 1988. — V.78. — P.144−150.
30. Lemos P.A., Hoye A., Serruys P.W. Recurrent angina after revascularization: an emerging problem for the clinician // Coronary Artery Disease. — 2004. — V. 15, Suppl 1. — P. S 11− S 15.
31. Mehran R., Dangas G., Abizaid A.S. et al. Angiographic patterns of in-stent restenosis: Classification and implications for long-term outcome //Circulation. — 1999. — V. 100. — P. 1872—1878.
32. Moss A., Bigger J., Odoroff C. Postinfarct Risk Stratification. Progr. Cardiovasc.Dis.1987;29:389−412.
33. Murphy M.L., Hultgren H.N., Detre K. et al. Treatment of chronic stable angina. A preliminary report of survival data of the randomized Veterans Administration cooperative study // N. Engl. J. Med. — 1977. — V.297. — P. 621−627.
34. Parisi A.F., Folland E.D., Hartigan P. A comparison of angioplasty with medical therapy in the treatment of single-vessel coronary artery disease //N. Engl. J. Med. — 1992. — V. 326. — P. 56−58.
35. Pitt B., Waters D., Brown W.V. et al. Aggressive lipid-lowering therapy compared with angioplasty in stable coronary artery disease // N. Engl. J. Med. — 1999. — V. 341. — P. 70−76.
36. Quality of Life After Open Heart Surgery /Ed.P.J.Walter. — Dondrecht, 1992.
37. RITA-2 trial participants. Coronary angioplasty versus medical therapy for angina: the second Randomised Interventional Treatment of Angina (RITA-2) trial // Lancet. −1997. — V. 350. — P. 461−468.
38. Rotter M., Pfiffner D., Meier W. et al. Interventional cardiology in Europe in 1999 // Eur. Heart J. — 2003. -V. 24, №12. — P. 1164—1170.
39. Savonitto S., Ardissiono D., Egstrup K. et al. Combination therapy with metoprolol and nifedipine versus monotherapy in patients with stable angina pectoris // J. Am. Coll. Cardiol. — 1996. — V. 27. — P. 311−316.
40. Schwartz L., Kip K.E., Frye R.L. et al. Coronary bypass graft patency in patients with diabetes in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) //Circulation. — 2002. — V. 106. — P. 2652—2658.
41. Serruys P.W., Unger F., Sousa J.E. et al. Comparison of coronary-artery bypass surgery and stenting for the treatment of multivessel disease // N. Engl. J. Med. — 2001. — V. 344. — P. 1117—1124.
42. Thadani U. Management of stable angina pectoris // Progr. Cardiovasc. Dis. — 1999. — V. 14. — P. 349−358.
43. Thadani U. Patient with disabling angina not to revascularisation procedures in acute coronary syndromes: a comparative to Braunwald¢s heart disease // Acute Coronary Syndromes (ed. Theroux P). — Saunders, 2003. — P. 539−552.
44. Unger F., Ghosh P. Cardias Interventions in Europe 2000: Surgery and Percutaneous Procedures. European Heart Institute, 2002.
45. Van Belle E., Ketelers R., Bauters C. et al. Patency of percutaneous transluminal coronary angioplasty sites at 6 — mouth angiographic follow — up i a key determinant of survival in diabetics after coronary ballon angioplasty // Circulation. — 2001. — V. 103. — P. 1218—1224.
46. Van der Meer J., Hillege H.L., Van Gilst W.H. et al. A comparison of internal mammary artery and saphenous vein grafts after coronary artery bypass surgery. No difference in 1-year occlusion rates and clinical outcome. CABADAS Research Group of the Interuniversity Cardiology Institute of the Netherlands // Circulation. — 1994. — V. 90. — P. 2367—2374.
47. Varnauskas E. The European Coronary Surgery Study Group. Twelve-year follow-up of survival in the randomized European Coronary Surgery Study // N. Engl. J. Med. — 1988. — V.319. — P. 332−337.
48. Ying-Sui Lo., Lesch M., Kaplan K. Postinfarction angina. Progr. Cardiovasc. Dis.1987;30:111−139.
49. Zimmet P., Alberti K.G., Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic // Nature. — 2001. — V. 414. — P. 782−787.

 

ВОЗВРАТНАЯ СТЕНОКАРДИЯ

 

Атрощенко Евгений Станиславович, д.м.н.

Мацкевич Светлана Александровна, к.м.н.

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», г. Минск

 

220007,  г. Минск, ул. Фабрициуса 13, к.105, тел. + 375 17 256−05−28

факс + 375 17 2221612

электронная почта: s-matskevitch@mail.ru     

 

ЦЕЛЕВОЙ УРОВЕНЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

Н.И.Кузнецова, Т.А.Нечесова

 

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

Основная задача лечения артериальной гипертензии (АГ) — добиться максимального снижения долговременного общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это подразумевает воздействие на все модифицируемые факторы риска, включая курение, дислипидемию, абдоминальное ожирение, диабет, активное лечение ассоциированных клинических состояний и непосредственно повышенного артериального давления (АД).

Согласно рекомендациям Европейского Общества Кардиологов и Европейского Общества по Артериальной Гипертензии (2007) АД должно быть снижено до уровня < 140/90 мм рт. ст. и до более низких значений (при условии удовлетворительной переносимости) у всех пациентов с АГ. Рекомендуется дополнять измерения АД в кабинете врача документированным самоконтролем АД в домашних условиях и проведение суточного мониторирования АД по показниям [1]. Целевое АД должно быть по крайней мере < 130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом и у пациентов высокого и очень высокого риска с ассоциированными клиническими состояниями (инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), почечная дисфункция, протеинурия). «Более низкие значения» авторы рекомендаций определяют как максимально приближенные к оптимальному АД (< 120/80 мм рт. ст.), ссылаясь на результаты исследования HOT [2], в котором не было получено доказательств увеличения сердечно-сосудистого риска у пациентов, рандомизированных в группу наиболее низкого уровня достигнутого АД, и результаты мета-анализов, показавших существование прямолинейной взаимосвязи между частотой сердечно-сосудистых событий и значениями систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) без доказательств в пользу существования какого-либо «порогового» уровня АД, ниже которого меньшие значения АД не были бы ассоциированы с меньшим сердечно-сосудистым риском [3, 4].

В последнее время установлено, что лечение предгипертензии (высокое нормальное давление — 120−139/80−89 мм рт. ст. согласно JNC VII [5]) снижает заболеваемость АГ в последующем [6]. В исследовании CAMELOT (Comparison of AMlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) было показано, что в подгруппе пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), которым выполнялось внутрисосудистое ультразвуковое исследование (УЗИ) коронарных артерий, лица с «нормальным» АД (менее 120/80) продемонстрировали снижение объема атеромы в среднем на 4,6 мм³, у лиц с «предгипертензией» (АД 120−139/80−89) не было отмечено достоверного изменения объема атеромы, у пациентов с гипертензий (АД ≥ 140/90) отмечено достоверное увеличение объема атеромы в среднем на 12 мм³ [7].

Таким образом, исторически сложилась тенденция к более низким целевым уровням АД, особенно для пациентов с поражением органов-мишеней и ассоциированными клиническими состояниями. Однако целевой уровень АД для пациентов с латентной или явной ИБС остается спорным вопросом. С одной стороны, низкое САД (менее120 ммрт.ст.) может быть благоприятным с точки зрения снижения рабочей нагрузки на миокард. С другой стороны, избыточное снижение ДАД может привести к нарушению коронарной перфузии. На настоящий момент не проводилось клинических исследований, главной целью которых было ответить на вопрос: каким должен быть целевой уровень АД у пациентов с ИБС. Соответственно, суждения и рекомендации базируются на анализе крупных эпидемиологических исследований и мета-анализах рандомизированных клинических исследований. Данные Коллаборации Проспективных Исследований приблизительно о миллионе пациентов (среднее время наблюдения — 12,7 лет) показали сильную логарифмическую связь между АД и кардиоваскулярным риском. В интервале значений от 115/75 до 185/115 мм рт.ст. повышение САД на каждые20 ммрт. ст. (или повышение ДАД на каждые10 ммрт. ст.) примерно удваивало риск смерти от ИБС или инсульта [4]. Stephen MacMahon и соавт. [3] в своем мета-анализе, объединившем 9 крупных проспективных исследований с 420 000 пациентов, показали, что в рамках исследованных значений ДАД (70−110 мм рт. ст.) не получено доказательств в пользу существования «порогового» значения ДАД, за которым более низкие значения ДАД не были бы ассоциированы с более низким риском инсульта или коронарной болезни сердца. Причем соотношение: более низкое ДАД→более низкий сердечно-сосудистый риск справедливо как для пациентов с АГ, так и для пациентов с нормальным АД.

Rosendorff и соавт. [8] считают, что для пациентов с высоким риском развития ИБС должны быть определены целевые уровни АД более низкие, чем для пациентов с низким риском, и рекомендуют целевой уровень АД менее 130/80 мм рт. ст. для лиц с доказанной ИБС, атеросклеротическим поражением сонных артерий, периферических артерий, брюшного отдела аорты (абдоминальные аневризмы аорты) и для лиц с высоким сердечно-сосудистым риском, к которым отнесены пациенты с сахарным диабетом, хроническими заболеваниями почек или 10-летним риском по Фремингемской шкале ≥ 10 %.

Многие исследования показали, что снижение как САД, так и ДАД уменьшает общий кардиоваскулярный риск. В то же время, теоретически возможно, что снижение ДАД улучшает кардиоваскулярный прогноз только в том случае, если коронарное перфузионное давление поддерживается на уровне, превышающем нижний предел коронарной ауторегуляции. Физиологические особенности миокардиальных резистивных сосудов ответственны за два важных физиологических феномена: поддержание постоянного коронарного кровотока в широком диапазоне уровня ДАД (ауторегуляция) и увеличение коронарного кровотока при нагрузке и гипоксии (метаболическая регуляция). Отношение давление/кровоток более чем за один сердечный цикл имеет S-образный характер. Повышение перфузионного давления в диапазоне от 75 до140 ммрт. ст. изменяет кровоток только на 10 % [9]. Ниже и выше границ указанного диапазона кровоток в значительно большей степени зависит от величины давления.

При развитии стенозирующего поражения венечных артерий и изменении структурных и функциональных свойств коронарных микрососудов в результате АГ коронарное кровообращение и его регуляция усложняются. Атеросклеротическая бляшка, стенозирующая просвет коронарной артерии, становится причиной возникновения трансстенотического внутрисосудистого градиента кровотока. В условиях снижения перфузионного давления при сохранении нормальной способности к вазодилатации артерии выше места стенозирования и сниженной — на уровне стеноза сопротивление кровотоку может возрастать и усугублять ишемию дистальнее места стенозирования. При наличии выраженного атеросклероза коронарных артерий, а также при развитии гипертрофии миокарда нижний предел ауторегуляции коронарного кровотока смещается вверх [10]. Эта потенциальная причина уменьшения снабжения миокарда кислородом может быть усугублена повышением потребности миокарда в кислороде на фоне физической нагрузки, гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) и увеличенного сопротивления выбросу ЛЖ, обусловленного повышенным САД. Сочетание сниженной доставки кислорода и повышенной потребности в нем, особенно во время физической нагрузки, становится фатальной именно для сердца, так как сердце является аэробным органом, и экстракция кислорода кардиомиоцитами из притекающей крови почти максимальна уже в покое и может увеличиваться лишь незначительно с повышением потребности в нем. Следовательно, чрезмерного снижения ДАД может быть достаточно для того, чтобы выйти за пределы ауторегуляторной компенсации, что приведет к дефектам перфузии и ишемии миокарда.

Owens and O'Brien [11], выполнив бифункциональное мониторирование ЭКГ и АД у пациентов с документированной ангиографически ИБС, которые принимали не менее чем один антиангинальный и/или антигипертензивный препарат, имевший гипотензивный эффект, и у которых симптомы стенокардии сохранялись несмотря на лечение, показали, что ишемические эпизоды у этих пациентов могут быть обусловлены чрезмерной гипотензией, развивающейся в результате приема препаратов.

Бочкарева Е. В. и коллеги [12] в своем исследовании сопоставили антиангинальный и гипотензивный эффект нифедипина, верапамила, пропроналола, тринитролонга, сустака и плацебо у пациентов со стабильной стенокардией. У пациентов с избыточным гипотензивным действием препарата (снижение САД/ДАД более чем на 20/15 мм рт. ст. через 2 часа после приема препарата) продолжительность нагрузки до появления снижения сегмента ST ишемического типа была достоверно меньшей, чем у пациентов без избыточного снижения АД, снижение общего количества эпизодов ишемии на фоне лечения у них было достоверно меньшим, при этом число безболевых эпизодов ишемии миокарда увеличилось больше, чем в 2 раза. В еще одном исследовании этого же коллектива авторов указывается на достоверно более высокий риск развития безболевой ишемии миокарда у пациентов со стабильной стенокардией напряжения и как наиболее высокими (САД ≥ 142 мм рт.ст., ДАД ≥ 93 мм рт. ст.), так и наиболее низкими (САД < 120 мм рт.ст., ДАД < 79 мм рт. ст.) значениями АД по сравнению с пациентами со значениями САД 120−126 и ДАД 79−86 мм рт. ст. [13].

Можно предположить, что снижение АД улучшает кардиоваскулярный прогноз у пациентов с АГ до тех пор, пока коронарное перфузионное давление поддерживается на уровне, превышающем нижний предел коронарной ауторегуляции. Достижение уровня ДАД меньшего, чем нижний предел ауторегуляции, может приводить к недостаточности коронарного кровоснабжения, особенно в условиях повышенного потребления миокардом кислорода, что может трансформироваться в повышение частоты коронарных событий при ДАД ниже определенного уровня. Тогда взаимосвязь между ДАД и коронарными событиями будет отражаться не линейным графиком, а J— или U-образной кривой. Сложность в том, что на настоящий момент недостаточно сведений об уровне ДАД, соответствующем нижнему пределу ауторегуляции коронарного кровотока у человека с неизмененными коронарными сосудами, и еще меньше — у пациентов с АГ и ИБС.

Имеются данные эпидемиологических исследований, как подтверждающие существование J-образной зависимости между уровнем ДАД и коронарными событиями, так и опровергающие ее. В первом ретроспективном исследовании (1979) было показано 5-кратное увеличение частоты возникновения ИМ у пациентов с достигнутым в ходе лечения ДАД (IV-я фаза Короткова) менее90 мм рт. ст. (соответственно V-я фаза Короткова- 80−85 мм рт. ст.) [14]. Это наблюдение было подтверждено в последующем мета-анализе (1987) [15]. Смертность от ИМ была самой низкой при снижении ДАД до уровня85 мм рт. ст. и возрастала, если ДАД было выше 90 или ниже85 мм рт. ст. Это соотношение было отмечено только у 342 пациентов с доказанной ИБС. В то же время смертность от ИМ была тем меньше, чем меньше достигнутый уровень САД, как у лиц с ИБС, так и без ИБС.

Следующий мета-анализ объединил данные о достигнутом ДАД и коронарных событиях семи исследований. Farnett и соавт. [16] пришли к заключению, что J-образная зависимость между достигнутым  в процессе лечения ДАД и коронарными событиями существует. Суммарная кривая позволяла прогнозировать частоту коронарных событий в диапазоне значений ДАД, достигнутого в ходе лечения, 65−115 мм рт. ст. Пороговый уровень соответствовал84 ммрт. ст. Частота событий в точке75 ммрт. ст. была вдвое большей, чем в точке85 ммрт. ст. Самая высокая частота коронарных событий соответствовала точке65 ммрт. ст., в которой частота была практически вдвое выше, чем в точке100 ммрт. ст., что несколько противоречит результатам исследований, показавших эффективность снижения ДАД для уменьшения сердечно-сосудистого риска.

Существуют разногласия относительно методологических посылок и истинности заключений, основанных на полученных результатах эпидемиологических исследований. В ряде сообщений указывается на то, что наслаивание эффекта таких переменных как возраст, сопутствующая заболеваемость, включая далеко зашедшую стадию сердечной недостаточности, на эффект уровня АД в отношении сердечно-сосудистого риска может влиять на заключительные выводы. На настоящий момент не получено четкого ответа на вопрос: отражает ли выявленная нелинейная взаимосвязь между ДАД и коронарными событиями потенциально опасный эффект чрезмерного снижения АД в процессе медикаментозного лечения, или какую-либо вторичную взаимосвязь, проявлящуюся низким АД. Rosendorff и коллеги [8] указывают на то, что в ретроспективных анализах исследований невозможно адекватно оценить влияние многочисленных коморбидных факторов, сопутствующих низкому ДАД, а также сложную взаимосвязь между возрастом, ДАД и кардиоваскулярным риском. Возраст, ДАД и кардиоваскулярный риск положительно взаимосвязаны до возраста примерно 50 лет. В дальнейшем ДАД снижается, пульсовое давление увеличивается, в то время как сердечно-сосудистый риск возрастает логарифмически. Возраст общепризнанно является одним из наиболее значимых факторов риска коронарной болезни сердца; частота фатальных ишемических сердечных событий возрастает 64-кратно при удвоении возраста от 40 до 80 лет. В настоящее время каждый из следующих показателей: высокое САД, низкое ДАД и увеличенное пульсовое давление, — считаются независимыми факторами риска коронарной болезни сердца [17, 18]. Влияние возрастных изменений не может быть просто отделено от влияния низкого ДАД или увеличенного пульсового давления в прогнозировании риска фатального ИМ главным образом потому, что взаимосвязь возраст-кардиоваскулярный риск сильнее и устойчивее, и ее влияние значительнее влияния криволинейной связи как между возрастом и ДАД, так и между ДАД и сердечно-сосудистым риском. Это предположение в какой-то мере может объяснить противоречивые данные о существовании J-кривой, полученные в исследованиях, основанных на наблюдениях.

В популяции пациентов, включенных в Фремингемское исследование, с увеличением возраста отмечался постепенный сдвиг от ДАД к САД как прогностическому фактору кардиоваскулярного риска. У пациентов моложе 50 лет ДАД было самым значимым прогностическим фактором риска сердечно-сосудистых событий. Возраст 50−59 лет был переходным периодом, когда САД и ДАД были сравнимы по своей прогностической значимости. У лиц старше 60 лет сердечно-сосудистый риск был положительно взаимосвязан с САД и находился в обратной зависимости от ДАД [19]. У пациентов с ИМ в анамнезе из Фремингемского исследования была отмечена U-образная взаимосвязь между ДАД и смертностью от ИБС [20].

По результатам мета-анализа, выполненного Boutitie F. и соавт. [18], J-образная взаимосвязь между ДАД и смертностью у пациентов с АГ была отмечена как в группе лечения, так и у пациентов, не получавших лечения. Выявлена также J-образная взаимосвязь между АД и смертностью не от сердечно-сосудистых причин в группе лечения (в группе без лечения такой связи не отмечено). Авторы предположили, что повышенный риск у пациентов с низким АД связан, главным образом, не с обусловленными снижением АД неблагоприятными событиями, а, вероятнее, с худшим соматическим состоянием, которое и является причиной снижения АД.

Ji-Guang Wang и соавт. [21] проведя ретроспективный анализ данных 10 исследований по АГ (ATMH, HDFP, SHEP, Syst-Eur, Syst-China, EWPHE, HEP, STOP, MRC1, MRC2), сделали вывод, что антигипертензивное лечение улучшает исход преимущественно за счет снижения САД. Абсолютная польза возрастала с возрастом и уменьшением отношения снижения ДАД к снижению САД. Результаты анализа согласуются с хорошо известными гемодинамическими принципами. ДАД возрастает с увеличением периферического сосудистого сопротивления и снижается с повышением жесткости крупных артерий. В то время как повышенное периферическое сопротивление является признаком сочетанной систолической и диастолической гипертензии у молодых лиц, повышенная жесткость артерий становится доминирующим гемодинамическим фактором и перевешивает периферическое сопротивление у пожилых пациентов, приводя к снижению ДАД, увеличению пульсового АД и следовательно к изолированной систолической гипертензии. В таком случае результатом антигипертензивного лечения будет максимальное снижение САД, минимальное — ДАД в прямой пропорции к обусловленному возрастом увеличению жесткости крупных артерий.

Сравнение эффективности и безопасности более и менее интенсивных режимов снижения АД было ветвью еще одного мета-анализа, включившего данные 29 рандомизированных исследований (n = 162 341) [22]. Для создания группы сравнения более интенсивного режима снижения АД по сравнению с менее интенсивным в мета-анализе использованы данные исследований AASK (среднее АД ≤92 против 102−107 мм рт. ст.), ABCD (H) (ДАД ≤75 против ДАД ≤90 мм рт. ст.), ABCD (N) (ДАД на10 ммрт. ст. ниже исходного против ДАД 80−89 мм рт. ст.), HOT (ДАД ≤80 против ДАД ≤85 или ДАД ≤90 мм рт. ст.), UKPDS-HDS (ДАД <85 против ДАД <105 ммрт. ст.). Из пациентов, рандомизированных в группы более низкого достигнутого АД, заданного уровня достигли чуть более половины пациентов. Для всех групп сравнения именно разница в степени снижения АД в группах представлялась прямо связанной с разницей в степени снижения риска инсульта, коронарной болезни сердца, основных сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой и общей смертности.

Исследование HOT не подтвердило наличия J-образной зависимости между частотой серьезных сердечно-сосудистых событий, всех ИМ, всех инсультов и сердечно-сосудистой смертности и уровнем АД, по крайней мере в рамках АД, достигнутого в исследовании (до 70 мм рт. ст. — ДАД, до 120 мм рт. ст. — САД), за исключением небольшого повышения смертности у пациентов с ИБС, у которых был достигнут наиболее низкий уровень АД. Но оно и не опровергло существование J-кривой, так как небольшое различие между группами по достигнутому ДАД (85,2, 83,2 и81,1 мм рт. ст.) не позволило выявить различия в предотвращении сердечно-сосудистых событий при различной степени снижения АД [2,23].

В исследовании INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study отмечена J-образная взаимосвязь между АД и частотой первичных исходов, смертностью от всех причин, частотой развития ИМ у пациентов с АГ и доказанной ИБС, причем кривая ДАД была более четкой. Наименьший риск развития первичного исхода отмечен для уровня АД 119/84 мм рт. ст. Повышенный риск развития ИМ и смертности от всех причин был ассоциирован с ДАД ниже 70−80 мм рт. ст. В широком диапазоне значений АД соотношение ИМ/инсульт оставалось постоянным, однако при более низких значениях ДАД инфарктов миокарда было значительно больше, чем инсультов. Отмечена взаимосвязь между сниженным ДАД и процедурой реваскуляризации в анамнезе: при одних и тех же значениях ДАД риск развития первичного исхода у пациентов с реваскуляризацией был ниже, чем у пациентов без реваскуляризации в анамнезе [24]. Авторы предложили 3 патофизиологических механизма для объяснения существования J-кривой: 1) при низком ДАД нарушается коронарная перфузия и развивается ишемия миокарда, 2) низкое ДАД является следствием увеличения пульсового давления, которое отражает жесткость крупных артерий и является показателем развернутой клинической картины болезни сосудов, 3) низкое ДАД может быть вторичным по отношению к лежащим в основе хроническим заболеваниям, которые и являются причиной повышения заболеваемости и смертности (обратная причинная связь). В пользу нарушения коронарной перфузии свидетельствовало преобладание ИМ над инсультом у пациентов с ДАД ниже70 мм рт. ст., а также тот факт, что при одних и тех же значениях ДАД риск развития первичного исхода у пациентов с реваскуляризацией в анамнезе был ниже, чем у пациентов без реваскуляризации.

Результаты исследования INVEST были прокомментированы Michael F. O'Rourke и соавт. [25]. Авторы подчеркнули, что средний возраст пациентов в исследовании INVEST был 66 лет. В этой возрастной группе наиболее распространенным фенотипом гипертензии является изолированная систолическая АГ, для которой характерно увеличенное пульсовое давление, повышенная жесткость артерий, преждевременное отражение пульсовой волны (и вследствие этого сниженное ДАД) и нарушенная коронарная перфузия. Chirinos и соавт. [26] показали, что увеличенное отражение артериальной волны — основной патофизиологичесий механизм повышения пульсового давления у лиц с изолированной систолической АГ — у пациентов с коронарной болезнью сердца сопровождается увеличением частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая ИМ и смерть. Выявлена взаимосвязь между увеличенным отражением артериальной волны и наличием и выраженностью ИБС, причем низкое значение ДАД было предиктором неблагоприятного исхода [27]. В более позднем исследовании [28] САД не различалось у пациентов с ИБС и без ИБС, и статистически достоверная разница в пульсовом давлении определялась в основном более низкими значениями ДАД в группе пациентов с ИБС. Другими словами, единственным проявлением измененных свойств артерий у пациентов с ИБС было более низкое ДАД. Следует отметить, что большинство пациентов с ИБС в этом исследовании имели АГ, средний возраст их составил 63,8 года, таким образом, популяция была сходна с популяцией пациентов в INVEST. В заключении Michael F. O'Rourke подчеркивает, что повышенный риск первичных исходов, сопутствующий более низким значениям ДАД у леченых пациентов с АГ и ИБС, может быть объяснен повышенной жесткостью артерий и увеличением отраженной волны у этих пациентов.

Одной из задач проспективного исследования PROTEGERS (PRognostic cardiovascular Optimization Therapy En GERiatric Study) было определить патофизиологическую роль ДАД в общей и сердечно-сосудистой смертности по отношению к жесткости крупных артерий и отражению пульсовой волны, а так же к общему периферическому сопротивлению и функции сердца [29]. У 331 пациента старше 70 лет не отмечено взаимосвязи между прогнозом и САД, пульсовым давлением, скоростью распространения пульсовой волны. Отмечена J-образная зависимость между ДАД и общей и сердечно-сосудистой смертностью. По данным регрессионного анализа ДАД ≤ 60 мм рт. ст. было прогностическим фактором смертности независимо от функции сердца и эластических свойств артерий, факторов сердечно-сосудистого риска и медикаментозного лечения. Множественный регрессионный анализ показал, что увеличение возраста и низкое общее периферическое сопротивление, но не функция левого желудочка были определяющими факторами низкого ДАД. У лиц с изолированной систолической АГ был найден «оптимальный» уровень ДАД −70 мм рт. ст.

В исследовании IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial), включившем около 1600 пациентов с АГ и диабетической нефропатией, частота возникновения ИМ была повышена у пациентов с ДАД ниже80 ммрт. ст., при этом отмечено повышение относительного риска ИМ на 61 % на каждые10 ммрт. ст. снижения ДАД [30]. Следует отметить, что в этом исследовании обратная взаимосвязь между ДАД и относительным риском ИМ распространялась на весь диапазон значений ДАД от 95 до55 ммрт. ст., что несколько противоречит результатам более ранних исследований, продемонстрировавших четкий кардиопротективный эффект снижения ДАД.

Взаимосвязь между уровнем АД и риском неблагоприятных исходов у пациентов после ИМ была проанализирована у больных, включенных в исследование VALIANT [31]. Предшествующая АГ была независимым фактором риска сердечной недостаточности, инсульта, сердечно-сосудистой смертности и комбинированной первичной точки. В то время как низкое АД (САД < 100 мм рт. ст.) в постинфарктном периоде было ассоциировано с повышенным риском неблагоприятных исходов, пациенты с повышенным АД (САД > 140 мм рт. ст) имели повышенный риск развития инсульта.

Arguedas J. A. и коллеги, обобщив данные 7 рандомизированных контролируемых исследований, включивших 22 000 пациентов с различным уровнем ДАД, достигнутого в результате лечения, пришли к выводу, что достижение целевого АД более низкого, чем 140−160/90−100 мм рт. ст., не изменяет общую смертность, частоту ИМ, инсульта, сердечной недостаточности, основных сердечно-сосудистых событий [32].

Таким образом, у пациентов с АГ и ИБС повышенное АД является потенциально модифицируемым фактором риска, ассоциированным с увеличением частоты развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Целевой уровень АД для пациентов с ИБС остается вопросом, требующим дальнейшего изучения. Существование феномена J — кривой вновь обсуждается в пересмотре Европейских рекомендаций по артериальной гипертензии, опубликованном в2009 г. [33]. С учетом данных исследований и мета-анализов, показавших, что у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий режимы антигипертензивной терапии, предполагающие снижение САД до значений близких к 120−125 мм рт. ст. и ниже, ДАД — до значений близких к 70−75 мм рт.ст. и ниже, могут сопровождаться увеличением (а не дальнейшим снижением) частоты коронарных событий [24, 34], в настоящее время экспертами по АГ высказывается согласованное мнение о целесообразности снижения САД до значений 130−139 мм рт. ст. у пациентов с АГ и ИБС до получения более прочных доказательств в пользу дополнительного положительного эффекта снижения САД меньше130 мм рт. ст. у этих пациентов [33, 35, 36].

Проведенные исследования подчеркивают роль самоконтроля АД в домашних условиях и проведение суточного мониторирования АД для повышения эффективности лечения пациентов с АГ и ИБС.

В настоящее время зарегистрирована система позволяющая осуществить диагностику и контроль эффективности лечения АГ в соответствии с рекомендациями Европейского общества Гипертензии (WatchBP, Микролайф). Это позволяет правильно оценить данные и сопоставить с результатами самоконтроля АД в домашних условиях и суточного мониторирования АД.

 

 

И.Ю.Коробко

ОМЕГА — 3 ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ

В ПРОФИЛАКТИКЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

               

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

 

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и, в первую очередь, ишемическая болезнь сердца (ИБС), являются ведущей причиной смерти в большинстве развитых стран. Согласно имеющимся данным, примерно 60% случаев ИБС клинически проявляются острым коронарным синдромом, в 24% — стабильной стенокардией, в остальных 16% случаев — внезапной сердечной смертью (ВСС) [5].

Взаимосвязь между ВСС и инфарктом миокарда (ИМ) анализировали  в многочисленных исследованиях. Так, если в общей популяции  частота ВСС не превышает 1%, при сердечной недостаточности- 17%, то при ИМ частота внезапной смерти достигает 30% (рис.1) [12]. Ситуация осложняется еще и тем, что ввиду отсутствия надежных предвестников, ВСС сложно предвидеть и предупредить. Таким образом, профилактика сердечно-сосудистых осложнений (ССО), в частности ВСС, является одной из важных задач.  В настоящее время уже имеются группы препаратов, назначение которых улучшает прогноз  и снижает частоту ССО у больных ИМ (антиагреганты, бета-блокаторы, статины, ингибиторы АПФ). В то же время эффективность антиаритмических препаратов с целью профилактики ВСС является противоречивой и не всегда оказывает благоприятное действие на прогноз.

Частота внезапной смерти  (%)

В последние годы появились убедительные доказательства эффективности препаратов омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (омега- 3 ПНЖК) в профилактике ССО и ВСС у больных ИБС и, в частности, после перенесенного ИМ (эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) жирные кислоты).

Гипотеза о том, что омега-3 ПНЖК могут оказывать положительное действие в плане профилактики ИБС, появилась на основании исследования гренландских эскимосов.  У них  была выявлена низкая частота случаев ИБС, более  низкие уровни общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности в сравнении с жителями Дании того же пола и возраста. Эти различия были связаны с особенностями жизни эскимосов. Общее количество жира в пище эскимосов и у датчан оказалось одинаковым, но жир пищи датчан в основном имел животное происхождение, а у эскимосов источником жира были морские млекопитающие  и рыба.            Таким образом, в рационе датчан преобладали жиры, состоящие из  насыщенных жирных кислот (свинина, говядина) а у эскимосов� — из омега −3 ПНЖК. Более низкая частота ИБС и атерогенной дислипидемии  объясняется именно тем, что эскимосы в основном  питались морской рыбой и морскими млекопитающими, содержащими большое количество омега-3 ПНЖК [11,14,19].

При экспериментальных исследованиях на крысах также было показано, что при ИМ,  вызванном  наложением лигатуры на коронарную артерию, у крыс, потребляющих корм с добавлением рыбьего жира, отмечалось достоверное снижение частоты вентрикулярных аритмий и смертей по сравнению с животными, которые получали насыщенные жиры [6].

Одним из первых клинических испытаний, посвященных исследованию эффективности омега-3 ПНЖК во вторичной профилактике ССЗ, было исследование DART (Diet And Reinfarction Trial) [16]. В исследовании принимали  участие 2 тысячи пациентов с ИМ в анамнезе. Пациенты были разделены на группы, одна из которых получала 200−400 г. рыбы в неделю, а другая  принимала  рыбий жир в капсулах — 900 мг/сутки. Через 2 года наблюдения отмечалось  снижение общей смертности на 29%, а сердечно-сосудистой смерти на 33% по сравнению  с больными контрольной группы.

Наиболее крупным исследованием, в котором была доказана эффективность омега-3 ПНЖК в профилактике ССЗ и ВСС у больных, перенесших ИМ, явилось исследование GISSI — Prevenzione [18,26].

В исследовании GISSI — Prevenzione изучались независимые и комбинированные эффекты омега-3 ПНЖК и витамина Е на заболеваемость и смертность у больных, перенесших инфаркт миокарда.    В исследование было включено  11 324 больных с перенесенным острым ИМ, давность которого  была не более 3-х месяцев. Продолжительность исследования составила 3,5 года. Больные получали аспирин, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, гиполипидемические препараты. Все пациенты были разделены на четыре группы. В первой группе  (n=2836) дополнительно к проводимому лечению назначались омега-3 ПНЖК в дозе 1г в сутки, во второй (n=2830) — витамин Е в дозе 300 мг в сутки, в  третьей (n=2830) — омега-3 ПНЖК в сочетании с витамином Е, в четвертой группе (n=2828) — контрольной, больные не получали указанных препаратов. В исследовании учитывались следующие конечные точки: а) суммарная смертность от всех причин, несмертельные  ИМ и мозговой инсульт (МИ) и б) суммарная смертность от ССЗ, несмертельные ИМ и МИ.

Значимое влияние на первичные точки было выявлено у пациентов, принимающих омега-3 ПНЖК, а также в сочетание омега-3 ПНЖК с витамином Е. В этих двух группах пациентов отмечалось снижение риска смерти от всех причин, несмертельных ИМ и МИ на 15%, а также снижение сердечно-сосудистой смертности, нефатальных ИМ и МИ на 20% по сравнению с контрольной группой (таблица 1).   Анализ отдельных  составляющих конечных точек показал снижение общей смертности на 20%, сердечно-сосудистой смертности на 30%,  смертности от ИБС на 32% и ВСС на 45% (табл. 1).

Снижение отдельных показателей смертности в исследовании

GISSI — Prevenzione.

Таким образом, анализ смертности от отдельных причин  выявил, что наибольшим было снижение риска ВС — 45% (p= 0,0006). Достоверное и выраженное снижение риска ВС наблюдалось уже через 4 месяца лечения омега-3 ПНЖК (рисунок 2).

Ранние благоприятные эффекты омега-3 ПНЖК [26]

Переносимость омега-3 ПНЖК была хорошей. Желудочно-кишечные расстройства и тошнота были единственными негативными явлениями, наблюдавшимися в ходе исследования, при этом частота прекращения лечения в связи с побочными явлениями составляла 3,8%. Количество случаев смерти от несердечных причин было одинаковым в группе с назначением омега-3 ПНЖК и в контрольной группе.

Защитный механизм омега-3 ПНЖК в плане предотвращения ВСС связан с их способностью   вызывать стабилизацию  электрической активности клеток сердца. Омега-3 ПНЖК обладают антиаритмическим  эффектом, снижают  вероятность возникновения желудочковых аритмий, которые могут приводить к остановке сердца и ВСС. Предполагается, что основой для антиаритмического эффекта  омега-3 ПНЖК является взаимодействие с трансмембранными каналами для натрия, калия и кальция, в результате чего удлиняется неактивная фаза этих каналов. Эффективной дозой омега-3 ПНЖК, уменьшающей количество случаев ВСС, является доза — 1 г/сутки [2,7,10,13,15,23,24].

Кроме доказанного эффекта в отношении снижения риска ВСС у больных ИБС после ИМ, омега-3 ПНЖК обладают целым рядом свойств, благоприятно влияющих на течение ИБС. Было показано, что омега-3 ПНЖК оказывают  положительное влияние на липидный спектр крови и могут снижать уровень триглицеридов (ТГ) [4,21]. Назначение омега-3 ПНЖК больным с выраженной  гипертриглицеридемией в дозе 4 г/сутки приводило к снижению ТГ на 45−50% и повышению липопротеидов высокой плотности на 32%.  При этом значимых побочных эффектов не наблюдалось, иногда отмечалась  отрыжка. Учитывая хорошую переносимость, положительное влияние на липидный спектр  крови, омега-3 ПНЖК могут использоваться для совместного применения с другими гиполипидемическими средствами. В рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов  «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» указывается, что омега-3 ПНЖК  для лечения гипертриглицеридемии используют в дозе 3−4 г/сутки.  Однако подчеркивается, что основное показание для применения  омега-3 ПНЖК — вторичная профилактика сердечно-сосудистой смерти и ВСС у пациентов, перенесших ИМ, в дополнении к стандартной терапии статинами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента,  бета-блокаторами, аспирином. Монотерапия омега-3 ПНЖК гипертриглицеридемий  с точки зрения  стоимость/эффективность лечения не является оптимальной.

В различных клинико-экспериментальных исследованиях показано, что омега-3 ПНЖК улучшают реологические свойства крови, устраняют эндотелиальную дисфункцию, подавляют продукцию воспалительных цитокинов, , способствуют  мягкому гипотензивному действию (табл. 2)  [2,3,9].

 

Таблица 2

Механизмы влияния омега-3 ПНЖК на снижение риска

сердечно-сосудистых заболеваний

Антифибрилляторная активность и снижение риска развития желудочковой тахикардии Антитромбогенные свойства Снижение уровня ТГ Противовоспалительная активность, уменьшение роста атеросклеротической бляшки Снижение экспрессии адгезивных молекул на поверхности эндотелия и их содержания в циркулирующей плазме Уменьшение продукции тромбоцитарного  фактора роста Потенцирование NO — зависимой релаксации эндотелия Мягкое гипотензивное действие

 

 

Так в исследовании INTERMAR (International Study of Macro and Micronutrients and Blood Pressure) принимали участие 4860 мужчин и женщин 40−59 лет — жителей Китая, Японии, Великобритании и США. Среднее потребление омега-3 ПНЖК составило 2 г/сутки. Было выявлено, что диета, богатая омега-3 ПНЖК, ассоциируется со снижением систолического и диастолического артериального давления на1 ммрт.ст. При этом исследователи подчеркивают, что снижение АД всего на2 ммрт.ст.  позволяет на  популяционном уровне сократить смертность от инсульта на 6% и от ИБС — на 4%.

У больных после коронарного шунтирования  назначение омега-3 ПНЖК в дозе 2 г/сутки  достоверно снижало частоту мерцательной аритмии в постоперационном периоде, а также риск развития окклюзии шунтов [17,20]

Таким образом, омега-3 ПНЖК оказывают различные  положительные влияния на течение ССЗ. В связи с этим Американская Ассоциация сердца   рекомендует для профилактики ССЗ увеличение потребления рыбы, особенно жирных сортов, богатых ЭПК и ДГК. Употребление жирных сортов рыбы дважды в неделю ассоциировано со снижением как внезапной смерти, так и смерти от коронарной болезни сердца [25]. Большим преимуществом омега-3 ПНЖК является то, что они являются естественными компонентами пищи  и имеют очень низкий процент побочных явлений.

Необходимо подчеркнуть, что существует группа пациентов, которая требует осторожности при назначении омега-3 ПНЖК. Это пациенты с имплантированным кардиовертером -дефибриллятором [27].  Назначение омега-3 ПНЖК больным с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором увеличивало частоту срабатывания устройства. В2008 г. в журнале Canadian Medical Assotiation Journal были опубликованы результаты мета- анализа трех   рандомизированных контролируемых исследований по назначению омега-3 ПНЖК пациентам с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами. В одном из исследований какого либо влияния не  было выявлено, во втором исследовании был получен положительный эффект, а в третьем исследовании отмечалось ухудшение исходов через 2 года. Таким образом, больным с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами необходимо с осторожностью назначать омега-3 ПНЖК.

Место омега-3 ПНЖК в профилактике ССО и, в частности, ВСС после ИМ определено в рекомендациях Европейского Общества кардиологов, Американской Ассоциации сердца и Американской коллегии кардиологов [12,28]. Указывается, что в исследовании GISSI- Prevenzione ежедневный прием  рыбьего жира в капсулах вызывал снижение риска внезапной смерти у   пациентов с перенесенным ИМ. Снижение ВСС было связано с антиаритмическим эффектом омега-3 ПНЖК. По сути дела, в рекомендациях Европейского общества кардиологов  определено основное показание для назначения омега-3 ПНЖК — профилактика ВСС у больных после ИМ.

Таким образом, преломление на клиническую практику результатов клинических, экспериментальных  исследований,  а также международных рекомендаций поможет значительно улучшить прогноз больных ИБС и частоту ВСС после перенесенного ИМ.

Литература

1. Аронов Д.М. Сердечно-сосудистая система и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. // Русский медицинский журнал. — 2006. — Т. 14. — № 4. — С.192−195.
2. Ахмеджанов Н.М. Доказанный путь улучшения прогноза больных после инфаркта миокарда. // Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13. — № 19. — С.1302—1305.
3. Вермель А.Е. Применение омега-3 жирных кислот (рыбий жир) в клинической практике. // Клиническая медицина. −2005. -№5. -С.51−56.
4. Галявич А.С., Салахова П.Р. Нарушение обмена жирных кислот при атеросклерозе  и возможности его коррекции. // Кардиология. — 2006. -№12. — С. 36−39.
5. Иванов Г.Г., Сметнев А.С., Сыркин А.П. Основные механизмы, принципы прогноза и профилактики внезапной сердечной смерти. // Кардиология. −1998. -№12. — С.64−73.
6. Карпов Ю.А. Препараты омега −3 полиненасыщенных жирных кислот как средство профилактики сердечно-сосудистых осложнений. // Обзоры клинической кардиологии. — 2007. — № 11. — С.50−59.
7. Карпов Ю.А. Профилактика осложнений после  перенесенного инфаркта миокарда: роль омега −3 полиненасыщенных жирных кислот. // Сердце. −2005. — №5. — С.264−266.
8. Мартынов А.И., Хоменко В.Л. Новые доказательства возможности применения омега −3 с целью профилактики инфаркта миокарда. // Обзоры клинической кардиологии. −2007. -№9. -С.22−26.
9. Моргунова И.Е. Социальная значимость атеросклероза и роль полиненасыщенных жирных кислот в его лечении. //  Русский медицинский журнал. — 2007. — № 20. — С.1501—1504.
10. Перова Н.В. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в кардиологии. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2005. — № 4. — С.101−107.
11. Шляхто Е.В., Красильникова Е.И, Сергеева Е.Г. Полиненасыщенные омега −3 жирные кислоты и их роль  в первичной и вторичной профилактике атеросклероза. //  Русский медицинский журнал. — 2006. — Т. — № 4. — С. 234− 239.
12. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death.  // Europace. — 2006. — № 8. -  P.746−837.
13. Albert C.M., Hennekens C.H.,  O’Donnell C.J. et al. Fish consumption and risk of sudden cardiac death. // Jama. −1998. — № 279. -P.23−28.
14. Bang H.O., Dyeberg J., Nielsen A.H. Plasma lipid and lipoprotein patern in Greenlandic West Coast Eskimos. // Lancet. −1971. — № 1. -  P.1143—1146.
15. Behar S., Goldbour T.U., Reicher-Reiss H. et al. Prognosis of acute myocardial infarction complicated by primary ventricular fibrillation. // Am. J. Cardiol. — 1990. — № 66. — P.1208—1211.
16. Burr M.L., Cillbertt J. F., Holliday R.M. et al. Effects of changes in fat, and myocardial reinfarction: Diet And Reinfarction Trial  (DART). // Lancet. — 1989. — №2. -P.757−761.
17. Calo L. Omega-3 fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery.//  JACC. −2005. — №45. -P.1723—1728.
18. Dietary supplementation with ω-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. // Lancet. −1999. — № 354. — P.447−455.
19. Dyeberg J.,  Bang H.O., Hjorne N. Fatty acid composition of the  plasma lipids in Grenland Eskumos. // Am. Clin-Nutr. −1975. — № 28. -P.958−966.
20. Eritsland J., Arnesen H., Gronseth K et al effect of dietary supplementation with omega-3 fatty acids  on coronary   athery by pass graft patensy. // Am. J. Cardiol. — 1996. — № 77. — P.31−36.
21. Kris-Etherton P.M.,Harris W.S. Appel L.J. Fish consumption,fish oil, omega-3 fatty acids and cardiovascular disease. // Circulation. — 2002. — № 106. -P. 2747—2757.
22. Kromann N., Green A. Epidemiological studies in the Upernavik district, Greeland: incidence of some chronic disease 1951—1974.  // Acta Med Scand. −1980. — №208. — P.401− 406.
23. Leaf A., kang J.X., Xiao Y.F. et al. Clinical prevention of sudden cardiac death by  w −3 fish oils. // Circulation. — 2003. — № 107. -P.2642—2652.
24. Leaf A.,  Albert C.M., Josephson M. et al. Prevention of fatal arrythmias in high-risk subjects by fish oil w- 3 acid intake. // Circulation. — 2005. — № 112. -P.2762—2768.
25. Lichtenstein A.H., Appel L.J., Brands M. et al. Diet and lifestyle Recomendations Revision2006 AScientific Statement From the American Heart Association Nutrition Committee. // Circulation. -  2006. — №114. — P.82−96.
26. Marchioli R., Barzi F. et al. Early protections against sudden death by w-3  polyunsaturated fatty acids after myocardial infaretion: time-course analgsis of the results of the GISSI-Prevenzione. // Circulation. −2002. — № 105. — P.958 — 966.
27. Raitt M.H., Connor W.E., Morris C. et al. Fish  oil supplementation and risk of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation  in patients with implantable defibrillators: a randomized controlled trial. // Jama. −2005. — №293. — P.2884—2891.
28. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of  Cardiology. // European Heart Journal . −2006. -№27. — Р.1341—1381.

 

МЕХАНИЗМЫ ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ  И КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГЕПАРИНОТЕРАПИИ

                                               

А.В.Хапалюк

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

Система гемостаза. Основоположник ферментативной теории свертывания крови А.А. Шмидт считал (1892), что сохранность крови в жидком состоянии в кровеносном русле и ее свертывание обеспечиваются сложной физиологической регуляцией. Эта регуляция осуществляется «при внутреннем антагонизме между двумя системами, имеющими диаметрально противоположное назначение: с одной стороны, система, целью которой является свертывание крови, с другой — антагонистическое сочетание сил, осуществляющих борьбу в другом направлении, при постоянном пополнении субстрата, а именно в направлении предотвращения свертывания; эта битва завершается  разрушением или иным видом активации каждой индивидуальной молекулы антагонистических субстратов, лишением их возможности образовывать волокно».

В соответствии с современными представлениями, система гемостаза — это совокупность функционально-морфологических и биохимических механизмов, обеспечивающих остановку кровотечения и вместе с тем поддеживающих кровь в жидком состоянии.

Из дидактических соображений (для изложения материала)  система гемостаза условно может быть подразделена на системы свертывания, противосвертывания и фибринолиза.

Свертывание крови обеспечивается взаимодействием белков плазмы, которые называются факторами свертывания, и клеток крови (тромбоцитов, моноцитов) с поврежденным эндотелием или субэндотелиальными структурами. В норме клетки и белки, участвующие с свертывании крови, находятся в латентном состоянии. Их активация происходит  при нарушении целостности стенки сосуда.

В соответствии с классическими представлениями, образование тромбина происходит в результате серии последовательных реакций, в которых участвуют 12 белков, ионы Са++ и фосфолипиды. 6 из 12 факторов свертывания являются в активированной форме сериновыми протеазами (XII, XI, IX, X, VII и II), один (XIII) — трансглутаминазой, три не обладают ферментативной активностью (III,V, VIII), но регулируют образование комплексов, в которых происходит активация  X и II факторов.

Процесс свертывания принято делить на последовательные стадии, каждая из которых состоит в превращении определенного фактора  в его активную форму. Поскольку в основе большинства превращений лежат ферментативные реакции, то результатом является резкое усиление «начального сигнала», что послужило для образного сравнения процесса  свертыывания   с водопадом (каскадом).

Когда процесс свертывания крови начинается под действием фосфолипопротеинов, выделяемых из клеток поврежденных сосудов или соединительной ткани, говорят о «внешнем» пути свертывания крови. Если инициация процесса гемокоагуляции происходит под влиянием факторов свертывания плазмы, используют термин «внутренний» путь свертывания крови. В организме существуют перекрестные взаимодействия между «внешним» и «внутренним» путями свертывания. Таким образом, разделение процесса свертывания на «внутренний» и «внешний» пути является во многом условным.

Механизмы тромбообразования. В результате разрыва атеросклеротической бляшки происходит экспонирование субэндотелиальных тромбогенных субстанций: фактора Виллебранда и тканевого фактора, содержащегося в нагруженных липидами макрофагах атеросклеротической бляшки. Адгезия тромбоцитов — первая стадия образования тромба Процесс адгезии осуществляется благодаря связыванию субэндотелиального фактора Виллебранда с рецептором мембраны тромбоцитов гликопротеином Ib. Связь фактора Виллебранда только с гликопротеином Ib для осуществления полной адгезии тробоцитов недостаточна: необходимо, чтобы произошла еще другая связь — фактора Виллебранда с гликопротеином IIb/IIIa. Этот процесс  обеспечивается в результате экспрессии на мембране кровяных пластинок рецептора IIb/IIIa вследствие передачи сигнала от взаимодействия фактора Виллебранда с рецептором Ib. Мощным стимулятором адгезии тромбоцитов является субэндотелиальный коллаген, который связывается с гликопротеином тромбоцитов  Iа/IIA. После прикрепления тромбоцитов к поверхности поврежденного эндотелия происходит их склеивание друг с другом — процесс агрегации.

К другим факторам стимуляции тромбоцитов относятся  тромбин (он образуется в результате взаимодействия тканевого фактора с фактором VII и Са++ и последующей активации фактора Х), АДФ, который высвобождается из эритроцитов при их разрушении в турбулентных потоках, возникающих в суженных атеросклеротическими бляшками артериях, серотонин, норадреналин. Большинство всех этих агонистов вызывает мобилизацию вторичного мессенджера — Ca++. Внутритромбоцитарное увеличение ионов кальция вызывает сокращение тромбоцитов, секрецию АДФ и серотонина, активацию мембранной фосфолипазы и арахидонового каскада с образованием ТХА2 — мощного индуктора необратимой агрегации. Секреция из гранул тромбоцитов биологически активных веществ получила название реакции «высвобождения», в результате которой в процесс агрегации вовлекаются новые тромбоциты и происходит формирование первичного тромбоцитарного тромба. Для необратимой агрегации тромбоцитов необходим фибриноген. Связь с последним обеспечивается рецепторами IIb/IIIa активированных тромбоцитов.

Процесс фибринообразования начинается с повреждение эндотелия. Последнее связывает фактор XII с коллагеном субэндотелиального слоя и изменяет конформацию фактора XII и  ведет к повышению его чувствительности к протеолитическому действию калликреина, а также повышает  в комплексе с кининогеном активацию прекалликреина, что, в свою очередь, дополнительно  приводит к активации фактора XII. На следующей стадии фактор XIIa активирует фактор XI. Активация фактора IХ происходит под действием фактора XIа в присутсвии Са++. Активация фактора Х под действием фактора IХа протекает на поверхности фосфолипидов при участии ионов Са++ и фактора VIIIa, который выполняет роль матрицы для взаимодействия факторов IХ и Х, ускоряющей скорость реакции в тысячи раз.

Другим физиологически важным активатором фактора Х является комплекс тканевый фактор — фактор VIIa, составляющий основу внешнего  пути свертывания крови.

Таким образом, в начале каскада стоят пары проферментов, обладающих способностью к взаимной активации: фактор XII-прекалликреин; факторы VII — X или IX. Оба пути свертывания ведут к преобразованиюмям  фактора Х в фактор Ха, который формирует комплекс с фактором Va для активации протромбина (фактора II) на мембранных поверхностях. Образованный таким образом тромбин расщепляет фибриноген, собирая мономерный фибрин в полимер для образования фибринового сгустка. Факторы Ха и  Va как часть протромбиназного комплекса усиливают в дальнейшем процессы коагуляции с помощью дополнительной активации тромбоцитов.

Основная задача системы гемостаза состоит в образовании локальных тромбов в местах повреждения сосудов. Какие же механизмы локализуют тромбообразование?

Поскольку большинство компонентов системы гемостаза является сериновыми протеазами, в регуляции их активности важную роль играют белки-ингибиторы протеаз. Наибольшее значение имеют антитромбин III,  ингибитор протеина С, a2-антиплазмин,  a2-макроглобулин, ингибиторы активатора плазминогена, ингибитор пути тканевого фактора.

Антитромбин III является одним из наиболее исследованных антикоагулянтов крови. Он ингибирует все протеазы свертывания, за исключением фактора VII.  Почти 90% антикоагулянтной активности крови связывают с антитромбином III. Ингибиторная активность антитромбина III значительно повышается в присутствии сульфатированных олигосахаридов, одним из представителей которых является гепарин. Минимальной структурой, обеспечивающей активацию, является пентасахарид. Активирующее действие такого пентасахарида обусловлено влиянием на положение активного центра: он после взаимодействия с кофактором экспонируется наружу. Этого достаточно для ингибирования фактора Ха. Высокая скорость ингибирования тромбина комплексом антитромбином III -гепарин обусловлена тем, что в этой реакции гепарин выполняет роль не только активатора антитромбина III, но и связывается с тромбином, выполняя роль матрицы, обеспечивающей эффективное взаимодействие протеазы с ингибитором. Роль матрицы могут выполнять структуры, содержащие не менее 18 сахарных остатков. Антитромботическое действие антитромбина III, как показали исследования, в большей степени зависит от его способности тормозить активность фактора Ха, чем от способности инактивировать тромбин. Поэтому антитромботическое действие низко-и высокомолекулярных фракций гепарина теоретически должно быть одинаковым, если они в равной степени катализируют инактивацию фактора Ха антитромбином III. Для связи антитромбина III с гепарином достаточно длины молекулы гепарина в 2kD.

Гепарин  вырабатывается в организме человека и животных тучными клетками. В наибольших количествах гепарин содержится в печени и легких, в меньших — в скелетных мышцах, селезенке. Гепарин — это гетерогенная смесь сульфатированных анионных мукополисахаридов, обладающих различной молекуляной массой — от 4000 до 30000 и более дальтон. В норме гепарин в крови отсутствует. Однако в стенке сосудов имеется значительное количество гепариноподобных структур, и когда тромбин уносится потоком крови из места образования и контактирует с неповрежденным эндотелием, он может быть нейтрализован антитромбином III при участии гликопротеидов стенки сосудов.

Процесс тромбообразования тормозится также по механизму обратной связи. Тромбин играет не только ключевую роль в образовании фибрина. Будучи связанным своим эндотелиальным кофактором тромбомодулином, он способствует трансформации протеина С в активированный  протеин С. Последний ограничивает процесс образования тромба, инактивируя VIIIa и Vа факторы. Тромбин инициирует также фибринолиз, способствуя высвобождению тканевого активатора плазминогена, превращающего плазминоген в плазмин. Плазмин, в свою очередь, рассекает фибрин, отщепляя от него пептиды, которые тормозят действие тромбина и таким образом препятствуют дополнительному образованию фибрина.

Какова причина тромбоза? Еще в середине позапрошлого века Рудольф Вирхов определил свою знаменитую «тромботическую триаду», согласно которой причинами тромбозов могут быть следующие факторы:

-нарушение целостности сосудистой стенки;

-замедление кровотока;

-повышенная способность крови к свертыванию.

Артериальные тромбы, формирующиеся при высокой  скорости кровотока на атеросклеротическом повреждении сосудистой стенки,  состоят преимущественно из скоплений тромбоцитов, фиксированных между собой фибриновыми нитями (белые тромбы). Присутствие активированного фибрина, являющегося одним из главных медиаторов активации тромбоцитов и превращения фибриногена в фибрин, определяет тактику потогенетической терапии артериальных тромбов, включающей обязательное использование фармакологических средств, снижающих агрегационные свойстви тромбоцитов, и лекарственных средств,  ингибирующих тромбиновую активность.

Венозный тромб формируется обычно на неизмененной патологическим процессом венозной стенке и связан чаще всего с венозным застоем и гиперкоагуляцией плазменного звена системы гемостаза. Венозные тромбы, как правило, состоят из большого количества фибрина и эритроцитов (красные тромбы). Поскольку тромбоциты играют менее значимую роль в патогенезе и формировании венозного тромба, пациентам показаны лекарственные препараты, предотвращающие тромбинообразование.

Большая роль в формировании тромбов, больше венозных, но также и артериальных, отводится  врожденной предрасположенности к их формированию — так называемой тромбофилии. Тромбофилия — патология, обусловленная гиперкоагуляцией. Это состояние, характеризующееся внутрисосудистым или внутрисердечным формированием кровяных сгустков, образующихся за счет тромбоцитов, фибрина и оседающих в их структурах тех или иных количеств эритроцитов и лейкоцитов. Начало учению о тромбофилиях было положено лишь в 1965г., когда норвежскому ученому О.Эбергу удалось доказать, что в одной из норвежских семей частые тромбозы связаны с выраженным снижением в их организме АТ III.

Методы контроля за системой гемостаза. Гиперкоагуляция  может быть определена как состояние, при котором активация факторов свертывания компенсируется системой противосвертывания при отсутствии клинических признаков тромбозов.

В норме большинство факторов свертывания присутствует в плазме в концентрации, значительно превышающей минимум, необходимый для свертывания. Поэтому маловероятно, что повышение их содержания может стать причиной гиеркоагуляции. Исключение составляют фибриноген, фактор Виллебранда и, возможно, фактор VII. Это, по-видимому, связано с тем, что фактор Виллебранда и фибриноген в исходном состоянии обладают прокоагулянтной активностью — обеспечивают адгезию и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, синтез фибриногена увеличивается продуктами его деградации, поэтому повышение его содержания может являться следствием активации свертывания.

Применяемые в настоящее время методы лабораторного исследования системы гемостаза могут быть разделены на глобальные и специфические. Диагностическая значимость «глобальных» тестов определяется тем, что нормальные результаты их значений позволяют исключить наличие существенных отклонений в системе гемостаза, в то время как их отклонения от нормы позволяют определить направление дефектного звена. Глобальные тесты используются также для контроля за антикоагулянтной терапией. Специфические тесты, в свою очередь, направлены на исследование отдельных компонентов системы гемостаза.

Активацию системы гемостаза по внешнему пути отражает протромбиновый тест (ПТ), по внутреннему пути — активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Результаты ПТ зависят от содержания факторов VII, X, V, содержания протромбина и фибриногена. Для выражения результатов ПТ в настоящее время рекомендуется использовать международное нормализованное отношение. Последнее в клинической практике применяется для контроля за непрямыми антикоагулянтами.

В основе теста АЧТВ лежит определение времени свертывания плазмы. АЧТВ зависит от всех факторов свертывания, за исключением VII  и XIII. В АЧТВ реализуется ряд реакций, которые инициируются активатором контактной фазы свертывания и фосфолипидами, заменяющими собой фактор 3 тромбоцитов.

Величина АЧТВ определяется, в основном, скоростью самой медленной реакции. Таковой является реципрокная активация тромбином фактора VIII, при участии которого на поверхности фосфолипидов происходит активация фактора Х под действием фактора IХа. Комплекс АТIII-гепарин, содержащий  не менее 18 сахарных остатков, ингибирует эту активацию, что и определяет удлинение АЧТВ при терапии нефракционированным гепарином (НФГ). Низкомолекулярные гепарины (НМГ), содержащие менее 18 олигосахаридов, не обладают антитромбиновой активностью и не приводят к удлинению АЧТВ.

Клинико-фармакологическая характеристика гепаринов.  Для медицинского применения НФГ добывается из слизистых оболочек кишок свиней. НМГ получают из «обычного» гепарина методом химической или ферментативной деполимеризации свиного НФГ. НМГ состоят из смеси полисахаридов молекулярной массы от 1 до 10kD. В последние годы в мире в группе противотромботических средств все больший интерес привлекают к себе синтетические пентасахариды, из которых наиболее изученным является селективный антитромбин-зависимый ингибитор фактора Х — фондапаринус (Арикстра).

НФГ уменьшает активность тромбина, но не влияет на его образование. Кроме того, место тромбина и фактора Ха в «коагуляционном каскаде» определяет тот факт, что в соответствии с усилительным механизмом образование одной молекулы фактора Ха приводит к образованию множества молекул тромбина (связывание 1МЕ фактора Ха антитромбином предотвращает образование 50 ЕД тромбина). Таким образом, для торможения процесса свертывания крови на стадии образования фактора Ха требуется значительно меньше гепарина, чем на стадии образования тромбина. В связи с  тем, что между противотромботическим и гипокоагуляционным эффектами гепарина нет параллелизма, примнение гепаринов, содержащих меньшие размеры содержащихся в них молекул полисахаридов (НМГ), клинически оправданы — прежде всего с точки зрения безопасности.

Активность НФГ стандартизируют  биологическим методом — по способности удлинять время свертывания плазмы; выражается активность НФГ в единицах действия. 1мг международного стандарта гепарина содержит 130ЕД. Применяемые в клинике НФГ выпускается с активностью не ниже 120ЕД/мг.             Действие НФГ зависит от его концентрации в плазме крови: если она ниже 0,1ЕД/мл, препарат замедляет активацию Ха фактора свертывания, не изменяя времени свертывания; в концентрации 0,2−0,3 ЕД/мл гепарин вызывает гипокоагуляцию, увеличивает время свертывания; в концентрации более 1 ЕД/мл (более 100000ЕД/сутки) обладает собственным антитромбиновым эффектом.

Активность НМГ измеряют по специфической активности в отношении ингибирования фактора Ха (в единицах международного стандарта для НМГ) и  по антитромбиновой  активности МЕ/мг, а также по их соотношению — по коэффициенту первого международного стандарта.

Одна международная единица измерения эффекта НМГ — 1анти-Ха -соответствует количеству гликозаминогликана, способного нейтрализовать 1МЕ фактора Х. За одну международную единицу (МЕ) фактора Х условно принята 100% активность фактора Х в 1мл нормальной плазмы (стабилизированной цитратом натрия 1:9 и собранной в пул от 20 доноров). Сколько содержится МЕ фактора в крови у человека?� — Если объем циркулирующей крови (ОЦК) составляет 7% от массы тела, то объем циркулирующей плазмы, в которой содержится Х фактор, равен ОЦК (1-Ht), где Ht — величина гематокрита. Произведя несложный расчет, получим, что при массе тела, равной 80кг, в сосудистом русле находится  3360МЕ фактора Х. Если учесть, что минимальный гемостатический потенциал равен 20% от нормального содержания фактора Х, или 672МЕ, то можно без угрозы развития кровотечения допустить нейтрализацию 2680МЕ фактора Х, что позволяет одномоменто ввести данную дозу НМГ внутривенно.

Для международного стандарта низкомолекулярных гепаринов активность против фактора Ха определена в 168МЕ, активность против фактора IIa — в 68МЕ, т.е. соотношение (коэффициент первого международного стандарта) составляет 2,47:1. Cоотношения антиХа/анти IIа активности применяемых в Беларуси далтепарина натрия (Фрагмина), надропарина кальция (Фраксипарина) и эноксапарина натрия (Клексана) равно соответственно 2,7, 3,7 и 3,2. Очевидно, что, обладая   аналогичным влиянием на фактор Ха, фрагмин ингибирует фактор IIа в наибольшей степени, минимальное торможение тромбина демонстрирует фраксипарин. Это означает более значительную потенциальную возможность развития гипокоагуляции на фоне применения фрагмина по сравнению с фраксипарином при использовании доз, эквивалентных по анти-Ха факторной активности.

Таким обрказом, несмотря на то, что активность всех НМГ измеряют по специфической анти-Ха факторной активности, некоторые различия между отдельными препаратами существуют. Это обусловлено как различными технологиями их производства, так и соотношением  отдельных полисахаридов с различной молекулярной массой.

Кроме фармакодинамических различий,  НМГ по сравнению с НФГ имеют фармакокинетические преимущества. Так, биодоступность НМГ при подкожном введении составляет около 90%, в то время как НФГ −10−30%. Это объясняется тем, что НМГ менее сульфатированы и поэтому хуже связываются с мембранами клеток эндотелия  и плазменными белками, которые способны нейтрализовать их антитромботическую активность. Благодаря этому НМГ могут назначаться как с профилактической, так и с лечебной целью подкожно, что их выгодно отличает от НФГ. Механизмы и пути клиренса НМГ и НФГ также различны. В элиминации НФГ после его внутривенного введения различают 2 фазы: быструю и медленную. Быстрая элиминация обусловлена  связыванием гепарина с мембранными рецепторами эндотелиальных клеток и макрофагов. В этих клетках происходит частичная деполимеризация и десульфатирование гепарина, после чего небольшие фрагменты гепарина разрушаются в печени под действием гепариназы или выводятся почками. Фаза медленного клиренса начинается после того, как происходит насыщение всех клеточных рецепторов для гепарина. В связи с данными особенностями клиренса НФГ его  Т½ в плазме крови зависит от дозы: если после внутривенного болюсного введения НФГ в дозе 25ЕД/кг Т½ составляет 30 мин, то при введении дозы, равной 100ЕД/кг — 60мин, 400ЕД/кг −150мин. При рутинном применении НФГ  Т½ НФГ обычно составляет 30−150 мин. По сравнению с НФГ Т½ НМГ в 2−4 раза больше  и колеблется от 3 до 5 часов. Клиренс НМГ является более медленным и более равномерным, чем у обычного гепарина.  НМГ выводятся из организма в основном почками.

Важно иметь в виду, что анти-IIa факторная активность всех гепаринов исчезает из плазмы быстрее, чем анти-Ха факторная активность. При применении НМГ это имеет особенно важное значение, так как обеспечевает возможность назачения  препаратов НМГ 1−2 раза в сутки.

Показания для применения и лабораторный мониторинг гепаринов. В клинике внутренних болезней гепарины применяют для лечения больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, в лечебных учреждениях Беларуси почти везде используются гепарины для профилактики повторных тромбозов после тромболитической терапии у больных с острым коронарным синдромом c подъемом сегмента ST (несмотря на то, что рандомизированные клинические исследования по применению гепарина при остром коронарном синдроме c подъемом сегмента ST еще не закончены, данная тактика, по-видимому, представляется оправданной). Кроме того, применение гепарина показано для лечения тромбоэмболии легочной артерии, профилактики тромбоэмболий у больных с тромбозом глубоких вен. В качестве альтернативы варфарину гепарин может применяться у больных с мерцательной аритмией до и после плановой кардиоверсии. Гепарин показан больным с высоким риском тромбообразования — при вынужденном длительном пребывании в постели вследствие тяжелой сердечной недостаточности,  при острой дыхательной недостаточности в условиях отделения интенсивной терапии.

Тактика применения НФГ и НМГ различна. НФГ может применяться как подкожно, так и внутривенно. Выбор метода введения определяется как состоянием пациента, так и протоколом лечения, предусмотренного в конкретной клинической ситуации.   Как правило, внутривенно вводят нагрузочную дозу, равную 5000ЕД, а затем переходят на поддерживающую дозу, равную 1000ЕД/ч, используя инфузионный насос. Доза (скорость введения) гепарина должна титроваться по уровню АЧТВ с тем, чтобы поддерживать его в диапазоне 1,5−2,5 от контроля АЧТВ (норма 35−45с) на протяжении всего времени инфузии. АЧТВ рекомедуется определять через 6 часов после начала введения НФГ или изменения его дозы, затем каждые 6 часов, пока желаемый показатель не будет получен в двух последовательных анализах. После этого АЧТВ достаточно контролировать 1 раз в сутки.

Подкожное введение НФГ проводят по 10 000ЕД каждые 8ч либо по 5000 4 раза в сутки. Лечение также проводят под контролем АЧТВ. При применении средних доз НФГ АЧТВ определяют не реже 2 раза в сутки.

НМГ применяют в соответствии с рекомендованным режимом введения соответсвующего НМГ для лечения (так называемые «лечебные» дозы ) или профилактики тромботических осложнений (так называемые «профилактические» дозы ).  Перед началом антитромботической терапии рекомендуется выполнение АЧТВ, подсчет тромбоцитов, проведение общего анализа мочи. Ежедневное определение АЧТВ не имеет клинического значения.

При отсутствии осложнений гепаринотерапии необходим подсчет тромбоцитов в 1-е, 2-е и 7-е сутки (как при использовании НФГ, так и при применении НМГ). С целью обеспечения безопасности применения гепарина необходимо тщательное наблюдение за возможным появлением ранних  признаков геморрагического синдрома (определение содержания эритроцитов в моче).

Результаты    большинства рандомизированных клинических исследований указывают, что вероятность рикошетного тромбоза в первые сутки гепаринотерапии может составлять до 7%. Это обусловлено прежде всего неадекватной гепаринотерапией НФГ. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения и тромбоз относятся к наиболее тяжелым осложнениям гепаринотерапии. У пациентов, получавших НФГ, частота гепарин-индуцированной тромбоцитопении составляет 2,5%, из них у 0,5% отмечен тромбоз.

Влияние гепарина на агрегацию тромбоцитов неоднозначно. С одной стороны, гепарин, инактивируя тромбин, может уменьшать или предупреждать агрегацию тромбоцитов, с другой, гепарин способен усиливать агрегацию тромбоцитов за счет появления антител к комплексу гепарин-тромбоцитарный фактор 4. Антитела, взаимодействуя с Fc-рецептором мембраны, повышают агрегационную активность тромбоцитов. Повышение агрегационной способности тромбоцитов сопровождается образованием крупных тромбоцитарных агрегатов, инициирующих рост белого тромбоцитарного тромба. В результате потребления кровяных пластинок в системном кровотоке развивается гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Появление тромбоцитопении на фоне клинических признаков тромбоза чаще развивается на 6-й день гепаринотерапии, хотя появление этого  осложнения возможно и раньше. У фракций гепарина с короткими цепочками и низкой молекулярной массой способность вызывать агрегацию тромбоцитов менее выражена. Это обусловлено тем, что высокомолекулярные фракции гепарина имеют два активных центра: один — для связывания с антитромбином III, другой — реагирующий с мембраной тромбоцитов, в то время как низкомолекулярные его фракции обладают только одним центром связывания, аффинным к АТIII. В то же время замена НФГ низкомолекулярным для продолжения антикоагулянтной терапии пациентам с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и тромбозом не рекомендуется.

Таким образом, при одинаковой антитромбиновой активности низкомолекулярные фракции гепарина обладают целым рядом клинических преимуществ перед высокомолекулярными. Вследствие того, что НМГ, в отличие от НФГ, не оказывают антикоагулянтного действия, риск геморрагических осложнений при их применении уменьшается. При применении НМГ значительно реже появляется  тромбоцитопения в сочетании с тромбозом из-за образования антител к тромбоцитам. Наконец, при применении НМГ мониторинг АЧТВ можно не проводить, что не только упрощает гепаринотерапию, но и, как показало моделирование, проведенное П.А.Воробьевым, приводит к снижению  соотношения «затраты/эффективность» и удешевлению клинического эффекта гепаринотерапии.

 

ЛИТЕРАТУРА

 

 

1.Адо А.Д. Патологическая физиология. М.: Триада-Х, 2000

2.Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Момонт А.П., Шилова А.Н. Ошибки, просчеты и пути совершенствования клинического применения низкомолекулярных гепаринов // Клиническая фармакология и терапия. −2002. — № 11 (репринт).

3.Воробьев П.А. Оганизационно-экономические аспекты противотромботической профилактики и терапии // Сегодня и завтра в антитромботической терапии. -М., 2005. — С.2−5

4.Кардиология в таблицах и схемах /Под ред. М.Фрида и С.Грайнс — Пер. с англ.: М.,1996

5.Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. — М. 1999

6.Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Е.И.Чазова и Ю.Н.Беленкова � — М., 2004

7. Antman E., Cohen M., Radley D. e.a. Assessment of the treatment effect of enoxaparin for unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction: TIMI 11B-ESSENCE Meta-analysis // Circulation. — 1999. — Vol.100. — P.1602—1608

8.Florell S.R., Rodgers G.M. The inherited thrombotic disoders; n update //Am.J.Haematol. — 1997. — Vol.54. — P.53−60

9.Collins R., Scrimgeour A.,Yusuf S. e.a. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative adminisration of subcutaneuos heparin //N. Engl.J.Med. −1988.� — Vol. 318. — P.1162—1173

10.Klein W., Buchwald A., Hillis S.E. e.a.// Comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease //Circulation. — 1997. — V.96. -P.61−68

11.Heparin: Mechanism of actio, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety/ Hirsh J.,Raschke R., Warkentin T.E. e.a. //Chest. −1995 (Suppl.) — Vol.108. — P.258S-275S

12. Hirsh J., Levin M.N. Low molecular weight heparin //Blood. — 1992. — V.79. — P.1−17

13.Klein W., Buchwald A., Hillis S.E. e.a.// Comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease study (FRIC) //Circulation. −1997. — Vol.96. — P.61−68

14.Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary artery disease: FRISCII prospective randomised multicentre  study // Lancet. -  1999. — Vol.354. -P.701−707

 

Влияние современных гипотензивных препаратов на микроциркуляцию у больных артериальной гипертензией

(обзор литературы)

Козловский В.И., Сероухова О.П.

Введение

Для лечения больных артериальной гипертензией Европейским и Американским обществами кардиологов рекомендовано 5 основных групп гипотензивных препаратов. Это бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, диуретики, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II. Сведения о влиянии гипотензивных препаратов на систему микроциркуляции у больных с артериальной гипертензией крайне противоречивы. Одни исследователи описывают ряд изменений в параметрах микроциркуляции, агрегации клеточных элементов, реологических свойств крови при проведении гипотензивной терапии, другие таковых вообще не находят. Тот факт, что гипотензивные препараты по — разному влияют на указанные параметры, ещё раз опровергает упрощенную концепцию, согласно которой нарушения в функционировании эндотелия и тромбоцитов при гипертензии возникают в результате воздействия повышенного артериального давления (АД), а коррегирование АД приводит к их нормализации (Т.Е. Цимбалова, В.Г. Баринов,2001).

 

β-блокаторы

Бета-адреноблокаторы являются препаратами первой линии для лечения больных артериальной гипертензией. Но, несмотря на большую популярность этих препаратов, существует ряд ограничений к их применению, что связано с их способностью повышать сопротивление периферических и коронарных сосудов (Гарбусенко С.А., Наумов В.Г., 2000), а так же оказывать неоднозначные эффекты на микроциркуляцию.

Одним из наиболее изученных β-блокаторов является атенолол. Задионченко В.С. и колл. (1993) доказали, что в результате лечения атенололом больных АГ наблюдается снижение уровня спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. Полагают, что данное ингибирующее влияние атенолола на агрегационную способность тромбоцитов может быть связано с неспецифическим действием препарата на клеточные мембраны.

В контролируемом рандомизированном исследовании Punda A., Polić S., Rumboldt Z. (2005) и др. отметили тот факт, что пропранолол, в отличие от атенолола, в большей степени ингибирует агрегацию тромбоцитов (после 2 нед. применения), что делает его применение наиболее подходящим для лечения АГ, особенно у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском.

Последние годы большее внимание отводится исследованиям β-блокаторов, обладающих способностью вызывать вазодилятацию. К таким препаратам относится карведилол, обладающий способностью блокировать бета1− , бета2− и альфа1-адренорецепторы (Маркова Л.И., Радзевич А.Э., 2006). Вазодилятирующий эффект препарата реализуется за счёт блокады альфа1-адренорецепторов, что способствует улучшению функциональных свойств эндотелия за счёт высвобождения таких вазодилятирующих веществ, как простагландины, оксид азота и др.(Poole-Wilson P.A, 2003). Изучено влияние карведилола на некоторые гемореологические показатели (агрегация тромбоцитов, фактор Виллебранда) при остром инфаркте миокарда (ИМ). Оказалось, что средние размеры тромбоцитарных агрегатов при спонтанной и индуцированной агрегации значительно повышены у больных острым инфарктом миокарда по сравнению со здоровыми людьми. Под влиянием терапии как карведилолом, так и атенололом размеры тромбоцитарных агрегатов достоверно уменьшались. Уровни фактора Виллебранда достоверно снизились лишь в группе больных, получавших карведилол (Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко (2006)). Т.о. применение карведилола оказывает более выраженное положительное влияние на агрегацию тромбоцитов и большей мере уменьшает дисфункцию эндотелия, чем атенолол, а следовательно у больных ОИМ значительно повышает клиническую эффективность проводимой терапии (Van der Does R., 1999).

Очевидно, что благоприятный эффект, оказываемый карведилолом на гемореологический профиль обусловлен фармакологическими особенностями его действия, которые обеспечивают его преимущества перед остальными бета-адреноблокаторами. Карведилол, обладая альфа-адреноблокирующей активностью, способствует снижению содержания холестерина в мембранах эритроцитов, улучшая их микрореологические свойства (Гарбусенко С.А., Наумов В.Г., 2000; Ярмухамедова Г.Х., 2004). Препарат, уменьшая вязкость плазмы, агрегацию эритроцитов и корригируя микроциркуляторный кровоток, проявляет, тем самым, свой антипролиферативный эффект, что способствует регрессу патологических изменений в органах-мишенях у больных АГ(Маркова Л.И., Радзевич А.Э., 2006). Маркова Л.И. (2006) и колл., исследуя состояние микроциркуляции у больных АГ второй степени, показали, что на фоне терапии карведилолом уже через 4 недели отмечается достоверное уменьшение конъюнктивальных индексов, что нашло отражение в визуальной картине микроциркуляторного русла: исчез периваскулярный отёк, уменьшилось количество геморрагий, расширился калибр сосудов, исчезла извитость множества артериол, наметилась тенденция к увеличению плотности капилляров. Кроме того, к 4-й неделе терапии карведилолом было отмечено улучшение внутрисосудистого кровотока, наметилась тенденция к улучшению гемореологического профиля. Через 6 месяцев применения карведилола выявлено отчетливое положительное влияние препарата на нарушенную гемореологию, что проявилось улучшением показателей текучести крови, сопровождавшимся уменьшением индекса агрегации эритроцитов, фибриногена, гематокрита и увеличением индекса деформируемости эритроцитов, но показатели не достигли уровня достоверности.

Небиволол — высокоселективный β₁-адреноблокатор, обладающий дополнительной сосудорасширяющей активностью, опосредованной выделением оксида азота (NO) из эндотелия. Сочетание блокады β₁-рецепторов и NO-обусловленной активности не только усиливает антигипертензивный эффект препарата, но и ведет к улучшению его гемодинамического профиля, что крайне важно при длительной терапии пациентов с артериальной гипертензией (A.Zanchetti,2004).

В недавнем исследовании Альхимович О.В. (2006) были получены данные, что терапия небивалолом дает хороший гипотензивный эффект, адекватно контролирует АД в течение 24 часов, не изменяя нормального двухфазного профиля АД, приводит к снижению вариабельности АД и не вызывает повышения периферического сосудистого сопротивления, свойственного b-блокаторам без вазодилатирующего эффекта, что, по-видимому, обусловлено модуляцией высвобождения оксида азота, кроме того, небиволол положительно влияет на функциональное состояние эритроцитов. Хорошо известные свойства небиволола усиливать эндотелийзависимую вазодилатацию на дистальном микроциркуляторном уровне подтверждены в работе Arosio (2002), где изучалось влияние небиволола, атенолола и плацебо в течение 8 нед. на малые артерии пальцев рук и микроциркуляцию с использованием адренергической стимуляции при сжимании кулака. Небиволол показал наличие значимых различий по сравнению с атенололом и плацебо в виде достоверного повышения кровотока в сосудах микроциркуляторного русла в коже. Кроме того, были получены доказательства повышения растяжимости артерий на фоне использования небиволола — как в покое, так и при сжатии кулака (интенсивная адренергическая стимуляция).

Одним из важнейших стало исследование Tzemos и соавт. (2001). В нем перекрестно сравнивались эффекты небиволола и атенолола в терапевтических дозах (5 мг и 50 мг в сутки соответственно) при длительном приеме на дисфункцию эндотелия, типичную для пациентов с артериальной гипертензией. В результате через 8 нед лечения оба препарата показали одинаковую гипотензивную активность как в отношении систолического, так и диастолического АД. Однако только небиволол восстанавливал нарушенную функцию эндотелия у больных с артериальной гипертензией, в отличие от атенолола, который подобным действием не обладал. Т.А. Новиков, Ф.А. Зарудий, А.Н. Закирова (2003) в работе по изучению влияния небиволола на агрегацию тромбоцитов и противосвертывающую систему при инфаркте миокарда отмечают, что лечение больных ИМ небилетом способствует угнетению повышенной агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ и коллагеном.Доказан антиагрегантный эффект небивалола у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом (И.Н. Медведев, Н.И. Громнацкий, 2005). Снижение адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов при контакте с поверхностью кожной ранки по методам А.С. Шитиковой и агрегации тромбоцитов на фоне применения небиволола в течение 4 недель свидетельствует о его позитивном влиянии на тромбоцитарный гемостаз в результате уменьшения интенсивности перекисного окисления липидов в тромбоцитах, при этом не исключается прямое его положительное действие на рецепторные и пострецепторные механизмы кровяных пластинок. В работе Задионченко В.С. и колл. (2002) было доказано снижение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, отсутствие изменений в вязкости крови и положительное влияние на микроциркуляцию небиволола при применении его в течение трех месяцев. Кроме того, выявлено более выраженное влияние небиволола на агрегацию тромбоцитов по сравнению с метопрололом после 6-месячного курса терапии, что позволяет сделать вывод о способности  небиволола снижать риск тромботических осложнений при АГ (Celik T., Yuksel U.C., Iyisoy A. и др.(2006)).

Современным кардиоселективным бета-адреноблокатором без внутренней симпатомиметической активности и мембраностабилизирующих свойств является бисопролол. Доказано, что данный препарат улучшает реологические свойства крови за счет снижения агрегации тромбоцитов и повышения деформируемости эритроцитов (М.В. Чубаров (2005)). Указанный эффект объясняется блокированием β-адренорецепторов тромбоцитов. Кроме того, считают, что под действием бисопролола снижается проницаемость мембран эритроцитов для ионов натрия и хлора, снижается концентрация внутриклеточного кальция, в итоге улучшаются морфо-функциональные характеристики эритроцитов.

 

Ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов

Общим свойством препаратов группы иАПФ является способность тормозить активность ангиотензин I превращающего фермента (АПФ), что в результате приводит к снижению содержания ангиотензина II и повышению уровня ренина (по механизму обратной связи). Существенное значение играет также способность активировать функцию каллекреин-кининовой системы, влиять на тонус блуждающего нерва, на функцию симпатоадреналовой системы, секрецию альдостерона и антидиуретического гормона (АДГ), высвобождение простагландинов Е₂ и  I₂, оксида азота и других биологически активных веществ. Задионченко В.С., Хруленко С.Б., Петухов О.И. (2001) отмечают, что улучшение микроциркуляции под влиянием иАПФ способствует оптимизации транспорта инсулина и глюкозы к тканям. Кроме того, эти препараты снижают концентрацию серотонина и агрегацию тромбоцитов (Лазебник Л.Б., 1997).

Тем не менее, работы по влиянию иАПФ на процессы микроциркуляции и состояние реологических свойств крови немногочисленны. На моделях гипертензии у животных и при эссенциальной гипертензии у человека доказано, что иАПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл и др.) улучшают ацетилхолинопосредованную и брадикининобусловленную дилатацию артерий различной локализации (эпикардиальных артерий и микрососудов у пациентов с ИБС и АГ, плечевой артерии, сосудов почек) (Anderson T.J., 1998).

Моисеева О.М. и колл. обнаружили повышение спонтанной агрегации эритроцитов и тромбоцитов, «жесткости» эритроцитов, адгезионной способности лейкоцитов у больных АГ. На фоне лечения эналаприлом (длительность терапии составляла 24 нед) наблюдалось улучшение реологических свойств крови и снижение адгезионной активности лейкоцитов, которое сопровождалось увеличением объемной скорости кровотока в лучевой артерии при отсутствии изменений эндотелий-зависимой вазодилатации (Моисеева О.М., 2003). В работе Яковлева и колл. (2000) показано, что терапия эналаприла малеатом в течение 1,5 мес. ведет к нормализации функций эндотелия и снижает агрегацию тромбоцитов.

Delamaire M., Bernard M.D.(1995) доказали положительное влияние урапидила (in vitro) на реологические параметры крови (снижение общей вязкости крови, степени агрегации тромбоцитов, эритроцитов, повышение деформируемости эритроцитов) у больных АГ.

Задионченко В.С. и колл. (2006) при исследовании органопротективных эффектов беназеприла у больных артериальной гипертензией (курс терапии 6 месяцев), выяснили, что беназеприл улучшает микроциркуляцию и функцию эндотелия, обладает цитопротекторным действием и уменьшает перфузионные нарушения сетчатки.

Доказано, что периндоприл обладает антиагрегантными свойствами в отношении тромбоцитов (после 1 недели и 1 месяца терапии), не влияя на плазменные компоненты гемостаза (не обнаружено достоверных изменений АчТВ, протромбинового времени, уровня фибриногена, протеина С, активности антиплазмина III и плазминогена, общей фибринолитической активности и некоторых др. показателей) (Remková A., Kratochvílová H.(2000).

Современным гидрофильным иАПФ является лизиноприл. Определено, что длительная терапия диротоном (6 мес) обеспечивает достоверное уменьшение вязкости крови при высоких, средних и низких скоростях сдвига и вязкости плазмы, снижение индекса агрегации эритроцитов и увеличение индекса деформируемости эритроцитов, снижение уровня в крови фибриногена и гематокрита (Маркова Л.И.,2004,2004).

Медведев И.Н., Громнацкий Н.И., Голиков Б.М. (2004) определили, что лечение диротоном больных АГ с метаболическим синдромом (МС) корригирует перекисное окисление липидов в тромбоцитах, тромбопластинообразование и оптимизирует тромбоцитарный гемостаз; положительно влияет на адгезивную и агрегационную функции тромбоцитов у больных АГ с МС.

Проводятся и сравнительные исследования действия иАПФ на агрегацию клеток крови, которые, однако, часто немногочисленны и противоречивы.

Обнаружено, что агрегация тромбоцитов ex vivo под влиянием рамиприла и каптоприла снижается также хорошо, как и под влиянием аспирина и клопидогреля, но эналаприл таким действием не обладает (Skowasch D. и колл. (2006)). В 2001 теми же исследователями также было показано, что иАПФ, в отличие от β-блокаторов, антагонистов кальция и нитратов обладают способностью уменьшать агрегацию тромбоцитов (Skowasch D. и колл. (2001).

В рандомизированном, проспективном, двойном слепом исследовании по изучению влияния каптоприла, эналаприла и фозиноприла на состояние тромбоцитов у больных АГ 1−2 ст. Moser L., Callahan K.S., Cheung A.K. и др. (1997) обнаружили, что иАПФ оказывают отчетливый эффект на образование тромбоксана А2, не влияя на агрегацию тромбоцитов (после 4 недель терапии). Медведев И.Н. и др. в 2004 году в работе по сравнительной оценке влияния квадроприла и эналаприла на внутрисосудистую активность тромбоцитов у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом установили, что оптимизация показателей ВАТ (внутрисосудистая активация тромбоцитов) у больных АГ через 3 мес приема квадроприла свидетельствует о положительном влиянии этого препарата на микроциркуляцию в результате суммирования его оптимизирующих влияний на первичный гемостаз и перекисное окисление липидов (ПОЛ). Снижение ВАТ, сочетающееся с ослаблением синдрома пероксидации, свидетельствует о приоритетном значении квадроприла в первичной профилактике тромботических осложнений. В 2004 году в опубликованных результатах исследования ЭТАЛОН (Р.В. Оганов, Д.В. Небиеридзе и др.) отмечено, что применение нолипрела (периндоприл +индапамид) улучшает микроциркуляцию путем восстановления плотности капилляров и артериол (Levy B.J., Duries M., Samuel J.L., 2001). Кроме того, лечение нолипрелом восстанавливает плотность артериол и капилляров и нормализует давление в микроциркуляторном русле. В сравнительном исследовании с эналаприлом низкодозовая комбинация периндоприла и индапамида более выраженно уменьшала уровень альбуминурии — показателя поражения микроциркуляторного русла почек (Mogensen C.E., Viberti G., Halimi S.2002).

 

Блокаторы АТ₁-ангиотензиновых рецепторов

Относительно мало исследований посвящено оценке изменений микроциркуляции при лечении блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов.

Некоторые авторы (Sato Y., Fujii S., Imagawa S. (2007)) отмечают, что лозартан способен ингибировать агрегацию тромбоцитов, причем данное свойство коррелирует со снижением АД. В то же время Akdemir R. и др.(2004) определили, что снижение агрегации тромбоцитов (АДФ — и ристомицин-индуцированной) под влиянием лозартана (продолжительность терапии 3 недели) in vivo недостоверно. Тем не менее, ряд исследователей полагают, что лозартан в комбинации с симвастатином может предупреждать развитие кардиоваскулярных осложнений (длительность наблюдения 24 недели), обусловленных активацией тромбоцитов у пациентов с АГ и гиперлипидемией (Nomura S., Shouzu A., Omoto S., (2004)).

Доказано ингибирующее влияние вальсартана на агрегацию тромбоцитов и  некоторые тромбоцитарные рецепторы (через 5 и 9 недель приема) (Serebruany V.L. (2006)). Сандомирская А.П и колл. выяснили также, что антагонист рецепторов АТ II диован (вальсартан) у пациентов с артериальной гипертензией (на фоне 4х недельной терапии) не только уменьшает агрегацию тромбоцитов, но и улучшает периферическую гемодинамику (снижает сосудистый тонус).

В.И. Подзолков, Е.А. Сон, В.А.Булатов и др. (2003) отмечают положительное влияние лозартана, в т.ч. и в комбинации с гидрохлоротиазидом (2005) на состояние микроциркуляции у больных с АГ.

 

Антагонисты кальция (АК)

Группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток Са в клетку через так называемые медленные кальциевые каналы (С.Ю.Марцевич, 2004). Антагонисты кальция (АК), блокируя поступление ионов кальция в клетку, вызывают вазодилатацию, ингибируют агрегацию тромбоцитов. Folts J.D. (1997) отмечает, что АК способны снижать риск сердечно-сосудистых осложнений, что может быть обусловлено их ингибирующим влиянием на агрегацию тромбоцитов.

Шарипова Г.Х. и колл. (1995) отмечает, что лечение кардилом (дилтиаземом) практически у всех больных вызывает подавление агрегации тромбоцитов, индуцированной большой концентрацией АДФ. Агрегация в ответ на небольшую концентрацию АДФ, 5-НТ (5 мкМ серотонина) и ФАТ (фактор активации тромбоцитов) снижается только у части больных, преимущественно у тех, у кого она была исходно более высокой.

Проведен анализ влияния верапамила SR и фелодипина ER на состояние микроциркуляции у больных мягкой и умеренной АГ. Оба препарата увеличивают объем периферического кровотока и оказываются наиболее эффективными при спастическом типе микроциркуляции, что возможно обусловлено вазодилатирующим эффектом препаратов этой группы (Булатов В.А., Подзолков В.И. 2003).

Лацидипин и нифедипин обладают способностью снижать агрегацию тромбоцитов через 16 недель терапии (Armas-Padilla M.C. и колл., 2000). В другом в рандомизированном контролированном исследовании (Pan R., Sun M., Zhou H., Jia Z.,  1998) показано, что 8 недельный курс приема препарата лотензина, в отличие от нифедипина, не только обеспечивает снижение агрегации тромбоцитов, но еще и уменьшение концентрации фибриногена в плазме крови.

Амлодипин позитивно влияет на синдром пероксидации и корректирует механизмы регуляции кровяных пластинок. Данный препарат способен ингибировать повышенную активность тромбоцитов in vivo у больных АГ с МС с дальнейшей стабилизацией этого эффекта при длительном применении препарата (4 нед.) (И.Н. Медведев, Н.И. Громнацкий, 2005, 2006). В отличие от лечения тенормином эффективная антигипертензивная терапия кордипином XL достоверно улучшает реологические свойства крови, снижает адгезионную способность активность лейкоцитов (О.М. Моисеева, 2005).

Козловский В.И., Акуленок А.В. (2005) в работе по изучению изменений агрегации и адгезии лейкоцитов, агрегации эритроцитов, числа циркулирующих эндотелиальных клеток у больных артериальной гипертензией при лечении амлодипином отмечают, что  на фоне данной терапии снижается степень и скорость агрегации лейкоцитов на 22% и 19,8% соответственно, адгезия лейкоцитов на 23,2%, степень и скорость агрегации эритроцитов на 14% и 17,8% процентов соответственно, уменьшается число циркулирующих эндотелиальных клеток и их скоплений на 20,9% и 23,5% соотв.

На основании описанных выше исследований по влиянию АК на состояние реологических свойств крови, можно предположить, что именно эта их особенность позволяет АК в несколько большей степени, чем другие гипотензивные препараты, уменьшить риск мозгового инсульта. Это факт был продемонстрирован в ряде мета-анализов (Opie L., Schall R., 2002; Pahor , 2000, Staessen J.A., 2002).

Диуретики

 

Существует только несколько исследований, изучающих влияние диуретиков на состояние микроциркуляции. Было показано, что терапия гидрохлоротиазидом не оказывает влияния на  структуру прекапилляров у больных АГ (Dahlöf B., Hansson L.,1993). Т.А. Нечесова и колл. (2000) выявили, что показатели гемореологии в процессе лечения арифоном меняются неоднозначно. Не выявлено достоверных изменений вязкости плазмы и крови, а также деформируемости эритроцитов к концу второго месяца терапии арифоном. Авторы отмечают, что арифон в дозе 2,5 мг в сут. вызывает отчетливую тенденцию к повышению агрегации эритроцитов.

 

Сравнительная оценка влияния различных групп гипотензивных препаратов и их комбинаций на состояние микроциркуляции

Известно, что основной целью лечения АГ является снижение рисков развития сердечно-сосудистых осложнений, увеличение продолжительности жизни больного. При этом рекомендуется снижать уровень АД до целевых значений. Для достижения целевого АД большинству пациентов требуется комбинированная антигипертензивная терапия. Наиболее показана комбинированная терапия на старте лечения следующим группам пациентов: при уровне АД>160 мм рт.ст., при сочетании АГ с сахарным диабетом, при сочетании АГ с ХПН или протеинурией (Guidelines for the management of arterial hypertension, 2007). Кроме того, к настоящему времени показано, что влияние различных современных гипотензивных препаратов на систему микроциркуляции у больных артериальной гипертензией крайне неоднозначно.

Неудовлетворительные эффекты атенолола в сравнении с манидипином на показатели агрегации тромбоцитов (после 6-недельного курса терапии) у пожилых пациентов, особенно с сахарным диабетом второго типа показаны в контролируемом рандомизированном сравнительном исследовании Mugellini A., Rinaldi A. (2005).

И.Н. Медведев, Н.И. Громнацкий в 2007 году при проведении системного многофакторного анализа, позволяющего комплексно оценить влияние лечения на тромбоцитарный гемостаз, выявлена более выраженная эффективность нормодипина по сравнению с небивололом в плане оптимизации общего агрегационного потенциала у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом.

В сравнительном исследовании Hernández-Hernández R. и др. (1999) по влиянию эналаприла и амлодипина на агрегацию тромбоцитов было установлено, что оба эти препарата снижают АД, но только амлодипин достоверно снижает агрегацию тромбоцитов (12 weeks). Муравьев А.В. и др. (1998) установили, что как антагонист кальция исрадипин, так и иАПФ рамиприл оказывают благоприятное воздействие на гемореологические показатели (вязкость плазмы, гематокрит, агрегация эритроцитов снижались в обеих группах пациентов, различий по деформируемости эритроцитов выявлено не было).

В работе, посвященной сравнительному исследованию эффективности антигипертензивной терапии эналаприлом и атенололом у пациентов высокого риска (О.М.Моисеева, С.В. Виллевальде, 2006) было показано, что в отличие от атенолола на фоне эффективной антигипертензивной терапии эналаприлом (длительность терапии составила 24 нед) выявлено улучшение реологических свойств крови, снижение адгезивных свойств лейкоцитов, а также концентрации фактора Виллебранда и адгезионных молекул в плазме крови.

В работе Young H.Y., Liao J.C., Chang Y.S. и др. (2006) отмечен синергизм антиагрегантного эффекта нифедипина в комбинации его с препаратом гинкго, что, по мнению авторов, позволяет использовать данную комбинацию препаратов для предотвращения кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений, обусловленных повышенной агрегацией тромбоцитов.

A. Smith и колл. (1997) в рандомизированном двойном-слепом параллельном исследовании показали, что у больных артериальной гипертензией терапия исрадипином и атенололом в течение 3-х месяцев не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов, продукцию тромбоксана, фактора активации тромбоцитов ex vivo и время лизиса эуглобулиновых сгустков, однако сопровождается снижением плазменного уровня тромбоглобулина (на 39% и 34% соотв., р<0.05), что по мнению исследователей можно интерпретировать как непрямое влияние гипотензивных препаратов на функцию тромбоцитов, обусловленное нормализацией показателей артериального давления.

Нами исследованы антиагрегантные свойства комбинаций гипотензивных препаратов различных групп в коррекции расстройств агрегации лейкоцитарно-тромбоцитарной суспензии у больных АГ в раннем посткризовом периоде.

Обследовано 138 больных АГ II-III степени, поступивших в кардиологическое отделение Центральной городской клинической больницы города Витебска в связи с гипертоническим кризом. В зависимости от применяемых комбинаций гипотензивных препаратов в каждой группе было выделено по 5 подгрупп: метопролол+гипотиазид, эналаприл+гипотиазид, метопролол+эналаприл+гипотиазид, эналаприл+ амлодипин+ гипотиазид, метопролол +амлодипин+эналаприл+гипотиазид. Группы были сопоставимы по возрасту и полу. Гипотензивные препараты использовали в следующих дозах: эналаприл 10−40 мг/сут, метопролол 50−100 мг/сут, гипотиазид 25−50 мг/сут, амлодипин 5−10 мг/сут. Исследование адреналин-активированной агрегации лейкоцитарно-тромбоцитарной суспензии проводили по методу Born (1962) [65] в 1-е сутки поступления больного в стационар (на фоне повышенного артериального давления) и через 7−8 дней на фоне стабильного снижения артериального давления. Изменения показателей агрегации лейкоцитарно-тромбоцитарной суспензии регистрировали в том случае, если они превышали 15% исходного уровня. Оказалось, что наибольший процент больных с улучшением (снижением) показателей степени (53%) и скорости (53%) агрегации лейкоцитарно — тромбоцитарной суспензии наблюдался в подгруппе пациентов, которые принимали 4 гипотензивные препарата (метопролол + амлодипин + эналаприл +гипотиазид). Несколько меньший процент больных с улучшением показателей агрегации лейкоцитарно — тромбоцитарной суспензии отмечен в подгруппах пациентов, принимавших эналаприл в сочетании с амлодипином и гипотиазидом (степень и скорость агрегации ЛТС снизились у 44% больных). Наименьшее количество больных с улучшением агрегационных характеристик крови на фоне проводимой терапии отмечено в тех подгруппах пациентов, где гипотензивная терапия проводилась метопрололом или эналаприлом в сочетании с гипотиазидом.

Заключение

Основной целью лечения больных АГ является не только снижение АД, но и защита органов-мишеней, поэтому назначение лекарственных препаратов с позиции их влияния на микроциркуляторное русло является актуальным дифференцированным и индивидуализированным подходом к непростой задаче лечения таких пациентов.

В обзоре показано, что по крайней мере два класса антигипертензивных препаратов не оказывают достоверного положительного влияния на микроциркуляцию, тем не менее применение новых лекарственных препаратов, а также их комбинации позволит предположить достаточную эффективность их для коррекции расстройств микроциркуляции, а тем самым снизить риск повреждений органов-мишеней, что в свою очередь повлечет снижение частоты инфарктов миокарда, инсультов, которые сегодня составляют значительную долю в структуре общей смертности.

Литература:

1. Система гемостаза и артериальная гипертония /Т.Е. Цимбалова [и др.] // [Электронный ресурс]. — 2007. — Режим доступа: http://www.rusmedserv.com/cardio/hemhyp.htm. — Дата доступа: 25.10.2007.
2. Гарбусенко, С.А. Опыт курсового применения карведилола у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией / С.А. Гарбусенко, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков // Кардиология. — 2000. — №10. — С.13−17
3. Задионченко, В.С. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и реологические свойства крови при лечении тенололом больных гипертонической болезнью / В.С. Задионченко, К.М. Багатырова, Т.В. Станкевич // Кардиология. — 1993. — №3. — с.40−42
4. Маркова, Л.И. Опыт длительного применения карведилола у больных артериальной гипертонией II степени / Л.И. Маркова А.Э. Радзевич // Российский кардиологический журнал. — №3. — 2006. — С. 24−29
5. Poole-Wilson P.A. Comparison of the carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the carvedilol or metoprolol European trial (COMET): randomized controlled trial / P.A. Poole-Wilson // Lancet. — 2003. Vol. 362, № 9377. — P. 7−13.
6. Преображенский, Д.В. Блокаторы бета-адренорецепторов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Место карведилола / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко // Кардиология. — 2006. — № 12. — С. 63−72
7. Comparison of safety and efficacy of carvediol and metoprolol in stable angina pectoris / R. Van der Does [et al] // Am. J. Cardiol. — 1999. № 83. — Р. 643−649
8. Ярмухамедова, Г.Х. Эффективность применения карведилола у больных эссенциальной артериальной гипертонией пожилого возраста / Г.Х. Ярмухамедова //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2004. — т 6, №3, ч.11. — С. 30−33.
9. Гарбусенко С.А. Опыт курсового применения карведилола у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией / С.А. Гарбусенко В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков // Кардиология. — 2000. — №10. — С. 13−17
10. Zanchetti, A. Clinical pharmacodynamics of nebivolol: new evidence of nitric oxide-mediated vasodilating activity and peculiar haemodynamic properties in hypertensive patients / A.Zanchetti // Blood Pressure. — 2004. — №13 — Р. 18−33.
11. Arosio, E. Effects of nebivolol and atenolol on small arteries and microcirculatory endothelium-dependent dilation in hypertensive patients undergoing isometric stress / E. Arosio [et al] //J. Hypertens. — 2002. № 20. -Р. 1793—1797.
12. Tzemos N. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. A randomized, double blind, cross-over study / N. Tzemos, P.O. Lim, T.M. MacDonald // Circulation. — 2001. -№ 104. — Р. 511−514.
13. Новиков, Т.А. Влияние небиволола на агрегацию тромбоцитов и противосвертывающую систему / Т.А. Новиков, Ф.А. Зарудий, А.Н. Закирова // Кардиология. — 2003. — №3. — С. 70−76
14. Медведев, И.Н. Воздействие небиволола на агрегацию тромбоцитов больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом / И.Н. Медведев, Н.И. Громнацкий // Клиническая медицина. — 2005. — №3. — С. 31−33
15. Zadionchenko, V.S. Effects of nebivolol on microcirculation, platelet aggregation and blood viscosity in patients with essential hypertension / V.S. Zadionchenko // Kardiologiia. — 2002. — Vol. 42, №5. — 14−18.
16. Альхимович О.В. Эффективность применения небилета при лечении гипертонической болезни / О.В. Альхимович // [Электронный ресурс]. — 2007. — Режим доступа: http://www.ecg.ru/conf/semholter/alhim.html. — Дата доступа: 21.11.2007.
17. Effects of nebivolol on platelet activation in hypertensive patients: A comparative study with metoprolol / T Celik [et al] // Int. J. Cardiol. — 2006. — Vol. 3. — Р.312−315.
18. Чубаров, М.В. Применение конкора (бисопролола) для коррекции нарушений реологических свойств крови при артериальной гипертензии / М.В. Чубаров // Фарматека. — 2005. — №8. — С. 59−62
19. Comparitive study of four anti-hypertensive agents on endothelial function in patients with coronary disease / T.J. Anderson [et al]// J. Am. Coll. Cardiol. — 1998. — Vol. 31, №2. — Р. 327A.
20. Динамика функционального состояния клеток крови и эндотелия у больных гипертонической болезнью на фоне терапии эналаприла малеатом / О.М. Моисеева [и др.] // Российский кардиологический журнал. — 2003. — №6. — С. 34−38.
21. Delamaire, M. Hemorheology of arterial hypertension: influence of urapidil / M Delamaire, M.D. Bernard, M.R. Boisseau // Blood Press. Suppl. — 1995. — №3. — Р. 58−61
22. Органопротективные эффекты беназеприла у больных артериальной гипертонией / В.С. Задионченко[и др.] // Rational Pharmacother. Card. 2006. — № 3. — С. 4−11
23. Remková, A. Effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor perindopril on haemostasis in essential hypertension / A. Remková, H. Kratochvílová // Blood Coagul Fibrinolysis. — 2000. -  Vol.11, №7. — Р.641−644.
24. Effect of enalapril maleate on vascular endothelial function and platelet-endothelial interactions in patients with essential hypertension] / V.M. Iakovlev [et al] // Ter. Arkh. — 2000. — Vol.72, №1. — Р. 40−44.
25. Задионченко, В.С. Опыт применения лизиноприла в лечении больных артериальной гипертонией / В.С. Задионченко С.Б. Хруленко О.И. Петухов // Кардиология. — 2001. — №11. — С. 31−34
26. Лазебник, Л.Б. Применение и АПФ в кардиологии и гериатрии: Методические рекомендации Л.Б. Лазебник — М.: Медицина, 1997. — 68 с.
27. Маркова, Л.И. Состояние гемодинамики и микроциркуляции у больных артериальной гипертензией при длительном контролируемом лечении лизиноприлом. / Л.И. Маркова, И.В. Кузнецова, В.В. Кореньков // Мед.новости. — 2004. — №3. — с.46−49
28. Маркова, Л.И. Влияние лизиноприла на мозговой кровоток и реологические свойства крови у больных артериальной гипертонией / Л.И. Маркова, И.В. Кузнецова, А.Э. Радзевич // Терапевтический архив. — 2004. — т.76, №11. — С.41−43.
29. Медведев, И.Н. Влияние лизиноприла на агрегационную функцию тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / И.Н. Медведев, Н.И. Громнацкий, Б.М. Голиков // Кардиология. — 2004. — №10. — С.57−59
30. Decreased platelet aggregation during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Results of a pilot study / D. Skowasch [et al] // Dtsch. Med. Wochenschr. — 2001. — Vol.126, №24. — Р.707−711.
31. ACE inhibitor effects on platelet function in stages I-II hypertension // L. Moser [et al] // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1997. — Vol.30,№4. — Р. 461−467.
32. Медведев, И.Н. Сравнительная оценка влияния квадроприла и эналаприла на внутрисосудистую активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / И.Н. Медведев, Н.И. Громнацкий, Мохамед Аль-Зурайки Эссам // Кардиология. — 2004. — №12. — С.13−17.
33. Оганов, Р.В. Клиническая эффективность нолипрела при лечении артериальной  гипертонии. Основные результаты исследования ЭТАЛОН / Р.В. Органов, Д.В. Небиеридзе // Кардиология. — 2004. — №3. — С. 66−69
34. Levy, B.J. Coronary microvasculation alteration in hypertensive rats. Effect of treatment with a diuretic and an ACE inhibitor / B.J. Levy, M. Duries, J.L. Samuel // Am. J. Hypertens. — 2001. — № 14. — Р. 7−13
35. Treatment based on low-dose combination of perindopril and indapamide reduces albuminuria more effectively than enalapril in hypertensive type 2 diabetic patients / C.E. Mogensen [et al] // Am. J. Hypertens. — 2002. № 15. — Р. 21A-22A.
36. Platelet aggregability in patients with hypertension treated with Angiotensin II Type 1 receptor blockers / Y. Sato [et al] // J. Atheroscler. Thromb. — 2007. — Vol. 14, №1. — Р. 31−35.
37. In vivo effect of losartan on platelet aggregation in patients with hypertension / R. Akdemir [et al] // Heart Vessels — 2004. — Vol. 19, №4. — Р. 167−171.
38. Losartan and simvastatin inhibit platelet activation in hypertensive patients / S. Nomura [et al] // J. Thromb. Thrombolysis — 2004. — Vol. 18, № 3. — Р. 177−185.
39. Valsartan inhibits platelet activity at different doses in mild to moderate hypertensives: Valsartan Inhibits Platelets (VIP) trial / V.L. Serebruany [et al] // Am. Heart J. — 2006. — Vol. 151, № 1. — Р. 92−99.
40. Особенности периферической гемодинамики и агрегации тромбоцитов на фоне терапии диованом больных с артериальной гипертонией / А.П Сандомирская [и др.] // [Электронный ресурс]. — 2007. — Режим доступа: http://www.medplus.org/russian/list-work1.htm. — Дата доступа: 2.12.2007.
41. Клиническая эффективность лозартана калия и его комбинации с гидрохлоротиазидом при  гипертонической болезни. Влияние на состояние микроциркуляторного русла / В.И. Подзолков [и др.] //Кардиология. — 2003. — №11. — С. 18−22
42. Подзолков, В.И. Антагонисты АТ1-рецепторов и состояние микроциркуляции у больных гипертонической болезнью: еще одна мишень для терапии? / В.И. Подзолков, В.А. Булатов, Е.А. Сон  // Артериальная гипертензия. — 2005. — т.11,№ 3. — С.19−21.
43. Марцевич, С.Ю. Антагонисты кальция: принципы терапии в свете данных доказательных исследований / С.Ю. Марцевич // Артериальная гипертензия. — 2004. — т.10, № 1. — С. 23−27.
44. Влияние кардила( дилтиазема) на агрегацию тромбоцитов при гипертонической болезни / Г.Х. Шарипова [и др.] // Клиническая медицина. — 1995. — № 1. — С. 20−22.
45. Медведев, И.Н. Влияние амлодипина на внутрисосудистую активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / И.Н. Медведев, Н.И. Громнацкий // Клиническая медицина. — 2005. — № 2. — С. 37−39.
46. Медведев, И.Н. Возможности нормодипина в коррекции реологических свойств эритроцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / И.Н. Медведев, Н.И. Громнацкий // Тер. Архив. — 2005. — № 6. — С.65−68
47. Негемодинамические эффекты блокатора кальциевых каналов нифедипина: влияние на функциональную активность клеток крови и эндотелия /О.М. Моисеева [и др.] // Тер.архив. — 2005. — №8. — С. 29−34
48. Folts, J.D. Inhibition of platelet activity in vivo by amlodipine alone and combined with aspirin / J.D. Folts // Int. J. Cardiol. — 1997. — № 12. -Р. 111−117.
49. Козловский, В.И. Изменения агрегации и адгезии лейкоцитов, агрегации эритроцитов, числа циркулирующих эндотелиальных клеток у больных артериальной гипертензией при лечении амлодипином / В.И. Козловский, А.В. Акуленок // Рецепт. — 2005. — № 5 — С. 148−151
50. Effect of lacidipine and nifedipine GITS on platelet function in patients with essential hypertension /M.C. Armas-Padilla [et al]// J. Hum. Hypertens. — 2000. — № 4. — Р. 91−95.
51. Effects of lotensin and nitrendipine on plasma fibrinogen and platelet aggregation in hypertensive patients / R. Pan [et al] // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. — 1998. — Vol. 23, № 1. -Р. 87−89.
52. Opie, L. Evidence-based evaluations of calcium channel blockers for hypertension / L. Opie, R. Schall // J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — Vol. 39. -Р. 315−322.
53. Pahor, M. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomized controlled trials / M. Pahor, B. Psaty, M. Alderman // Lancet. — 2000. — Vol. 356. — Р. 1949—1954.
54. Staesssen, J. Calcium-channel blockade and cardiovascular prognosis: recent evidence from clinical outcome trials / J. Staesssen, Wang Ji-Guang, L. Thijs // Am. J. Hypertens. — 2002. — Vol. 15. — Р. 85−93.
55. Dahlöf, B. The influence of antihypertensive therapy on the structural arteriolar changes in essential hypertension: different effects of enalapril and hydrochlorothiazide / B. Dahlöf, L. Hansson // J. Intern. Med. — 1993. — Vol. 234. — С. 271−279.
56. Влияние арифона на суточный профиль АД и метаболические изменения при гипертонической болезни. Т.А. Нечесова [и др.] // Мед. Новости. — 2000. — № 5. — С. 45−47.
57. Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia [et al.] // Eur.Heart J. — 2007. — Vol. 28, №12. — Р.1462—1536.
    1. Effect of manidipine as compared to atenolol on platelet aggregation in elderly patients with isolated systolic hypertension and type II diabetes mellitus /А. Mugellini [et al] // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2005. — Vol. 45, № 4. — Р. 310−313.
    2. Медведев, И.Н. Коррекция первичного гемостаза у больных артериальной гипертонией при метаболическим синдромом / И.Н. Медведев // Клиническая медицина. — 2007. — № 3. — С. 29−33.
    3. Effects of amlodipine and enalapril on platelet function in patients with mild to moderate hypertension / R. Hernández-Hernández [et al] //Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 1999. — Vol. 37, № 7. -Р. 323−331.
    4. Effects of Ramipril and Isradipin on hemorheological profiles in patients with arterial hypertension / A.V. Muravyov [et al] // Clin. Hemorheol. Microcirc. — 1998. — Vol. 18, № 2−3. — Р. 185−190.
    5. Негемодинамические эффекты блокатора кальциевых каналов нифедипина: влияние на функциональную активность клеток крови и эндотелия / О.М. Моисеева [и др.] // Тер.архив. — 2005. — №8. — С. 29−34
    6. Pro-haemorrhagic effects of calcium antagonists: a comparison of isradipine and atenolol on ex vivo platelet function in hypertensive subjects / A. Smith [et al] // J. Hum. Hypertens. — 1997. — Vol. 11, № 12. — Р. 783−788.
    7. Synergistic effect of ginger and nifedipine on human platelet aggregation: a study in hypertensive patients and normal volunteers / H.Y. Young [et al] // Am. J. Chin. Med. — 2006. — Vol. 34, № 4. -Р. 545−551.
    8. Born ,G.V.R. Аggregation of blood platelet by adenosine diphosphate and its reversal / G.V.R.  Born // Nature. — 1962. — V.194. — P. 927−929.

 

 

 

Микроциркуляция и гемодинамика гипертензии

 

Харри А.Дж. Струйкер-Будье, университет Маастрихта, Маастрихт, Нидерланды;

Энрико А.  Росеи, университет исследований г. Брешия,  Италия

 

Гемодинамические характеристики эссенциальной и большинства форм симптоматической гипертензии включают в себя повышенное артериальное давление и периферическое сосудистое сопротивление. Артериальное давление включает в себя две составляющие: пульсирующий (пульсовое давление) и постоянный (среднее артериальное давление, САД) компоненты. На пульсовое давление преимущественно влияют эластические свойства крупных артерий, в то время как САД характеризуется сопротивлением кровотоку в мелких артериях и артериолах диаметром от 10 до 300 мкм [1, 2]. Мелкие артерии и артериолы являются непрерывным сегментом сосудистой системы, связанным с постепенным снижением давления. Для контроля периферического сопротивления, и, следовательно,  САД, вместо таких специфических компонентов, как резистивные сосуды, следует рассматривать полностью все артериальные сосуды диметром от 10 до 300 мкм. Точное место снижения давления может отличаться в зависимости от ткани. Например, в сердечной ткани снижение давления происходит в дистальных отделах артериального дерева, в то время как в брыжейке, оно происходит более проксимально [2].

 

Изолированные малые артерии

Большой прогресс был достигнут за последнюю десятилетие в понимании патологических изменений в мелких артериях и артериолах при гипертензии. Данный прогресс частично был достигнут благодаря прогрессу в развитии технологий, изучающих микроциркуляцию у человека. Успешным стало использование изолированных мелких артерий, закрепленных при помощи стальной проволоки или прижимного микромиографа. Биопсия подкожного жира проводилась из ягодичной области для исследования работы малых артерий диаметром 100−300 пм. Rizzoni с соавторами обнаружил, что малые артерии, взятые у пациентов с эссенциальной гипертензией, демонстрируют нормальное ремоделирование, отличающееся от гипертрофического ремоделирования, наблюдаемого у пациентов с диабетом [3]. Кроме того, данные авторы показали, что микрососудистые изменения в мелких артериях, взятых из подкожной жировой ткани, относятся к резерву коронарного кровотока [4] и определяют наличие сердечно-сосудистой заболеваемости в геторогенной когорте пациентов с артериальной гипертензией с высоким сердечно-сосудистым риском, включая пациентов с симптоматической гипертензией и диабетом [5]. Недавно также было обнаружено, что увеличенное соотношение стенка/просвет артерий подкожной ткани также прогнозирует сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с артериальной гипертензией с умеренным сердечно-сосудистым риском [6, 7].

Примечательно, что не установлена прогностическая роль эндотелиальной дисфункции мелких подкожных артерий у гипертоников [8].

 

Ретинальные артериолы

Последние исследования были распространены с in vitro исследований подкожных мелких артерий на in vivo исследования ретинальных артериол диаметром от 10 до 250 нм. Развитие ретинальной фотографии и компьютерных технологий позволило осуществлять точные измерения размеров мелких артерий и артериол с помощью цифровых ретинальных изображений. В нескольких крупных популяционных исследований был применен данный подход для количественного определения диаметров ретинальных сосудов, и документально зафиксировали устойчивую связь между повышенным артериальным давлением и суженными ретинальными артериолами [9-11]. Подобные исследования также показали, что сужение артериол сетчатки прогнозирует будущее повышение давления у людей ранее имевших нормальное артериальное давление.

Shhmider с соавторами. [15, 16] продвинулись на шаг дальше в проведении микрососудистых исследований сетчатки, проведя in vivo сканирование методом допплеровской лазерной флоуметрии. Данный подход позволили им определить не только диаметр артериол, но также и соотношение стенка/просвет. Они обнаружили, что пациенты с эссенциальной гипертензией обладают более высоким коэффициентом соотношения стенка/просвет ретинальных артериол, чем субъекты с нормальным артериальным давлением [16]. Множественный регрессионный анализ, включающий ряд известных сердечнососудистых факторов риска, показал, что артериальное давление независимо связано с повышенным коэффициентом соотношения стенка/просвет ретинальных артериол. В аналогичном исследовании Hazarny с соавторами [15] продемонстрировал, что соотношение стенка/просвет было значительно увеличено у пациентов с выраженным цереброваскулярным заболеваниями, а также у пациентов с АГ с неудовлетворительным контролем артериального давления, по сравнению с пациентами с хорошим контролем давления.

 

Коронарная микроциркуляция

В настоящее время не существует методов, позволяющих осуществлять визуализацию коронарной микроциркуляции у человека [17]. Несколько методов, полагающихся на количественный анализ кровотока в коронарном кровоснабжении, обычно использовались для описания функции коронарного микроциркуляторного русла. Они включали в себя интракоронарную термодилюцию, интаркоронарный допплер и трансторакальную допплеровскою эхокардиографию [17]. Получение сердечнососудистых изображений с помощью магнитного резонанса и позитронно-эмиссионной томографии являются одними из наиболее сложных в техническом отношении методов оценки микрососудистой функции. Часто используемым параметром для оценки микрососудистой функции является резерв коронарного кровотока. Резерв коронарного кровотока это значение увеличения коронарного потока, которое может быть достигнуто при переходе от базальной коронарной перфузии к максимальной коронарной вазодилатации. Резерв коронарного кровотока определяется путем измерения коронарного или миокардиального кровотока при проведении измерений в момент, как в покое, так и при максимальной гиперемии. Атипичный резерв коронарного кровотока наблюдался у пациентов с эссенциальной гипертензией, несмотря на наличие ангиографически нормальных коронарных артерий и отсутствие гипертрофии левого желудочка [17, 18]. Причиной сниженного резерва коронарного кровотока является ремоделирование мелких коронарных артерий и артериол, а также интерстициальный фиброз. Ремоделирование артериол приводит к снижению плотности сосудов в коронарном микроциркуляторном русле, в то время как интерстициальный фиброз повышает их влияние при помощи силы сжатия, повышенного давления на стенки сердечной мышцы и нарушенной релаксации. Патологии резерва коронарного кровотока у некоторых пациентов имеют локальную гетерогенность, в то время как у других пациентов имеет место воздействие на всю сердечную мышцу [19]. Локальная патологическая функция миокарда может провоцировать у пациентов патологические состояния электрической активности или локальную ишемию миокарда в условиях, при которых необходим высокий кровоток.

 

Плотность капилляров при гипертензии

Одним из наиболее постоянно наблюдаемых изменений в микроциркуляции при гипертензии является снижение плотности капилляров. Снижение плотности капилляров у человека обычно оценивается с помощью капилляроскопии микроциркуляторного русла in vivo. Снижение плотности капилляров является не только следствием гипертензии, но также может предшествовать повышению артериального давления. Свидетельство о первичной роли капиллярной рарефикации было получено у больных с пограничной гипертензией [20] а также у потомков пациентов с гипертензией [21]. У подопытных животных с гипертензией в ряде тканей наблюдается как капиллярная, так и артериальная рарефикации. В связи с этим возник вопрос, может ли нарушенный ответ сосудов на ишемию тканей лежать в основе ранних микрососудистых изменений при гипертензии. Доказательства этого были недавно описаны Feihi с соавторами на экспериментальных моделях на животных. Тем не менее, необходимо установить, существуют ли подобные механизмы при эссенцальной артериальной гипертензии у человека.