Высокодозовая фармакотерапия урсодеоксихолевой кислотой
и риск серьезных побочных реакций со стороны печени

 Американскими гепатологами было проведено 5-летнее, двойное, слепое, плацебо-контролируемое  клиническое испытание высокодозовой терапии урсодеоксихолевой кислотой с участием 150 пациентов с первичным склерозирующим холангитом, в ходе которого уросодеоксихолевая кислота назначалась в дозе превышающей рекомендуемую в два раза  (т.е. 28 — 30 мг/кг/сут) на протяжении длительного периода времени. Исследование было остановлено ранее планируемого срока по достижению 75% пациентов конечных точек, остановка была инициирована независимым комитетом по оценке данных. Пациентам проводилась биопсия печени и холангиография до рандомизации и по истечении 5 лет приема  уросодеоксихолевой кислоты или плацебо; каждые три месяцы проводилось тестирование печеночных ферментов; эндоскопическая оценка варикозного расширения вен пищевода проводилась каждые два года.В результате данного исследования было выявлено статистически значимое снижение активности печеночных ферментов АСТ и ЩФ в группе урсодеоксихолеваой кислоты по сравнению с плацебо (р<0,01), однако данное улучшение маркеров функции печени не коррелировало с улучшением показателей по конечным точкам испытания.

В группе приема урсодеоксихолевой кислоты в высоких дозах было выявлено повышение риска смерти и трансплантации печени в 2,1 раза (р=0,038). Отмечалось статистически значимое повышение частоты развития серьезных побочных реакций со стороны печени (варикозное расширение вен пищевода,  цирроз, холангиокарцинома) в группе урсодеоксихолевой кислоты (63% по сравнению с 37%, р<0,01). Данные результаты послужили основанием для следующих выводов:

• рекомендуемая доза урсодеоксихолевой кислоты для взрослых пациентов с холестатической болезнью составляет 13−15 мг/кг/сут;
• длительный прием урсодеоксихолевой кислоты в дозе, превышающей рекомендуемую в два раза, сопряжен со снижением активности печеночных ферментов, но не улучшает выживаемости и сопровождается повышением риска серьезных побочных реакций (включая смерть и трансплантацию печени);
• улучшение показателей по печеночным ферментам не всегда сопряжено с улучшением функционального состояния печени.

Результаты данного исследования были опубликованы в журнале Hepatology. Следует отметить, что в ранее проведенных исследованиях не была выявлена статистически достоверная разница по показателям, свидетельствующим о благоприятном влиянии высокодозовой терапии урсодеоксихолевой кислоты по сравнению с рекомендуемыми дозами данного лекарственного средства. Описываемое исследование продемонстрировало отрицательное влияние высокодозовой терапии урсодеоксихолевой кислоты на функции печени у пациентов с первичным склерозирующим холангитом, при этом вероятность неблагоприятных исходов не могла быть предсказана исходя из динамики печеночных ферментов. Результаты исследования были достаточно неожиданными, в ходе оценки была исключена возможная роль необычных (нестандартизируемых) примесей исследуемого лекарственного средства. В качестве возможного объяснения данных неблагоприятных последствий высокодозовой терапии по сравнению с приемом в рекомендуемых дозах высказывалась версия о возможном образовании гепатотоксических желчных кислот из невсосавшейся части урсодеоксихолевой кислоты, но данное предположение требует дальнейшего уточнения. В качестве второй гипотезы высказывалось предположении о возможном подавлении апоптоза активированных звездчатых клеток, что сопровождается активированием фиброгенеза и прогрессированием имеющегося заболевания печени, продемонстрированном в данном исследовании.

На основании результатов вышеуказанного испытания органами здравоохранения Канады по согласованию с производителями урсодеоксихолевой кислоты было принято решение о внесении изменений в инструкции по медицинскому применению с включением следующей информации:

• указание о том, что рекомендованная доза урсодеоксихолевой кислоты для взрослых пациентов с холестатической болезнью составляет 13−15 мг/кг/сут;
• результаты проведенного клинического исследования с участием пациентов с первичным склерозирующим холангитом;
• указание о возможном отсутствии корреляции между улучшением показателей функциональных печеночных тестов (таких как АСТ, ЩФ) и улучшением функционального состояния печени при имеющемся заболевании;
• указание о необходимости мониторинга ГГТ, ЩФ, АСТ, АЛТ и билирубина ежемесячно на протяжении первых трех месяцев лечения после начала терапии и затем каждые шесть месяцев приема, а также указания о необходимости отмены урсодеоксихолевой кислоты, если на фоне ее приема отмечаются отклонения мониторируемых показателей.

1. Health Canada Endorsed Important Safety Information on ursodiol. Subject: Association of high-dose ursodiol with serious hepatic adverse events. −01/12/2011
2. Olsson R et al. High-Dose Ursodeoxycholic Acid in Primary Sclerosing Cholangitis: A 5-Year Multicenter, Randomized, Controlled Study. Gastroenterology 2005;129(5):1464—1472
3. Triantos C.K. et al. Meta-analysis: ursodepxycholic acid for primary sclerosing cholangitis. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2011; 34 (8):901−910
4. Keith D. Lindor et al. High-dose ursodepxycholic acid unsuitable for treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2009; 50(3):808−814

Информацию подготовила главный специалист РКФЛ УП
"Центрэкспертиз и испытаний в здравоохранении»                  Сеткина С.Б.