Журнал «Лечебное дело» № 6 за 2011 год

МИКРОАЛЬБУМИНУРИЯ — УПРАВЛЯЕМЫЙ ФАКТОР

РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Т.А.Нечесова

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Термин «микроальбуминурия» (МАУ) впервые предложил H.Keen, сообщивший новый в 1963 г., что он разработал метод, позволяющий определить микродозы альбумина в моче, которые не определялись доступным (в частности сульфосалициловыми) методами [1]. H.Keen считал, что он предложил метод, позволяющий выявить патологию почек на ранних субклинических стадиях. Через 15 лет G.F. Watts и A.S. Hutchison доказали, что МАУ выявляется у пациентов с сахарным диабетом (СД) и артериальной гипертензией (АГ) и свидетельствует о раннем поражении почек. Однако длительное время МАУ определяли лишь для диагностики диабетической нефропатии [29].

Внедрение в клиническую практику качественных, используемых преимущественно для скрининга, и количественных методов выявления МАУ позволило по новому оценить данный лабораторный тест [16 ].

Определение. Микроальбуминурия — повышение экскреции с мочой альбумина в пределах 30−300 мг/сутки или 20−200 мкг/мин. Определение МАУ можно проводить в суточной или утренней порции мочи. В последние годы в Европейских странах все чаще стали определять МАУ по показателю отношения альбумин/креатинин в случайной порции мочи, что более удобно при обследовании большого количества пациентов, так как избавляет их от необходимости сбора суточной или ночной мочи. В норме это соотношение должно быть менее 22 мг/г для мужчин и менее 31 мг/г для женщин [18].

Распространенность микроальбуминурии. В настоящее время наши представления о частоте встречаемости МАУ в популяции в целом и при отдельных заболеваниях значительно расширились благодаря закончившимся крупным исследованиям.

Наиболее подробный анализ распространенности МАУ был выполнен в крупном популяционном исследовании NHAHES III, в которое было включено 14 622 человека в возрасте от 20 до 80 лет. Все участники были разделены на 4 группы: пациенты без СД и без АГ, пациенты с АГ без СД, пациенты с СД. Кроме этого в каждой группе показатели МАУ оценивали в возрастном аспекте с 20 до 80 лет с шагом в 10 лет. [25]. По данным исследования NHANES III в целом в популяции людей, находящихся на амбулаторном наблюдении, МАУ встречается в 8,3% случаев, у пациентов с СД — 28,1%, при АГ — 12,8% [25]. Была отмечена четкая связь МАУ с возрастом, начиная с 40 лет. Результаты данного исследования показали, что для выявления одного пациента с МАУ необходимо обследовать 3 пациента с СД, 7 пациентов — с АГ, 6 пациентов старше 60 лет или 25 практически здоровых лиц [20].

В исследовании Microalbuminuria in the population third national Health and Nutrition Examination Survey изучали распространенность МАУ у лиц без СД. В исследовании было включено 22 244 детей и взрослых. Установлено, что у лиц, не имеющих СД и АГ, МАУ встречается в 5.1% случаев, у пациентов с АГ — 16% случаев, а при СД — в 28,8% случаев [1].

В исследовании TaKahata, проведенном в Японии на популяции старше 40 лет, МАУ была выявлена у 13,7% участников. Уровень МАУ был связан с СД, АГ и гиперурикозурией [3]. В исследовании Prevention of Renal and Vascular End Stagy Disease проведенном в Голландии, у 12% лиц, считавших себя здоровыми, была обнаружена МАУ. Было установлено, что уровень МАУ зависел от массы тела, окружности талии и уровня артериального давления (АД) [1].

Микроальбуминурия и факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании GUBBIO, в которое включали 1 567 лиц в возрасте от 45 до 64 лет, исходно не имеющих СД и МАУ, были проанализированы факторы, способствующие ее появлению. Показано, что при увеличении индекса массы тела (ИМТ) на 4 кг/м2 вероятность появления МАУ увеличилась в 1,83 раза у мужчин и в 1,33 раза у женщин [13].

В исследовании DESIR было доказано, что увеличение окружности талии также влияет на появление МАУ [8]. Существует точка зрения, что при абдоминальном ожирении бурые адипоциты продуцируют гормоны, обладающие «органотоксическим» действием и в том числе индуцируют дисфункцию эндотелия [4,10]. При увеличении в сыворотке крови лептина увеличивается экскреция альбумина с мочой даже при нормальном АД. При увеличении в плазме концентрации адипонектина (медиатора, который уменьшает влияние гиперинсулинемии и гиперлептинемии), напротив, снижает уровень МАУ [29,37].

В исследовании MONICA — Augsburg Survey установлено, что общая жировая масса не отличалась в группах лиц с МАУ и без нее, однако в последней группе окружность талии была на 4 см меньше по сравнению с группой с МАУ [1].

Таким образом, анализ проведенных исследований, свидетельствует, что абдоминальное ожирение приводит к увеличению экскреции альбумина с мочой. Среди других сердечно-сосудистых факторов риска, повышающих вероятность развития МАУ, следует отметить гипергомоцистеннемию и гиперурекемию [3,29].

Микроальбуминурия при артериальной гипертензии.

Повышение АД является одной из наиболее значимых в популяции детерминат МАУ [21,31]. В уже упоминавшемся регистре NHANES III впервые было показано, что даже при повышенном нормальном АД (130−139/85−89 мм рт.ст. ) вероятность появления МАУ увеличивается в 2,13 раза по сравнению с лицами, имеющими нормальное АД [11]. В работе Knigbt EL с соавторами показали, что увеличение среднего АД на 10 мм рт.ст. увеличивает риск появления МАУ в 1,41 раза, систолического АД — в 1,27 раза, диастолического — в 1,29 раза [26]. Одним из предрасполагающим фактором возникновения МАУ является пульсовое АД. При изолированной систолической гипертензии риск развития МАУ увеличивается в 4,95 раза, а при повышении пульсового давления на каждые 15 мм рт.ст. риск МАУ возрастает в 1,71 раза [12]. Благодаря исследованиям последнего десятилетия, получено научное объяснение данного фактора. Доказано, что высокое пульсовое давление характеризуется увеличением индекса аугментации и скорости пульсовой волны. В исследовании I-TOPP (Iapanese trial on the prognostic implication of pulse wave velocity) было доказано, что повышение систолического АД на 10 мм рт.ст. повышает риск развития МАУ в 1,24 раза, а ускорение скорости пульсовой волны на 2 м/с повышает риск развития МАУ в 1,21 раза [1]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что в развитии МАУ при АД имеет значение гемодинамические факторы, которые вызывают гидродинамические повреждения органов-мишеней в том числе клубочков почки [1,3].

Вместе с тем очевидно, что при сочетании АГ с другими сердечно-сосудистыми факторами, такими как абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, курение, вероятность развития МАУ возрастает [3].

Микроальбуминурия при сахарном диабете 2 типа.

МАУ может быть выявлена при первом обращении пациента СД 2 типа к врачу. В регистре NHANES III было показано, что распространенность МАУ оказалась наибольшей именно при СД 2-го типа — 28,8% [25]. Г.П.Арутюнов с соавторами проанализировал 14 исследований, изучавших распространенность МАУ у пациентов с СД 2 типа в различных генетических популяциях. Авторы пришли к выводу, что разные генетические популяции имеют примерно одинаковый масштаб МАУ, а московская популяция идентична европейской [1].

Следует отметить, что разброс продолжительности заболевания СД во многих исследованиях составляет от 0 до 15 ± 7,3 что еще раз подчеркивает, что у многих пациентов МАУ выявляется уже при первом обращении к врачу [1,3]. При отсутствии лечения экскреция альбумина постоянно повышается в темпе, соответствующем примерно 15% в год, что приводит к появлению протеинурии через 8−10 лет, а также увеличивает риск развития ИБС, инсульта. По мнению ряда авторов МАУ отражает не только структурное изменение почечных клубочков при СД 2− го типа, а является маркером повышенной проницаемости эндотелиальных клеток для альбумина и проявлением системного повреждения микрососудистого русла. [1,3, 20,33].

Микроальбуминурия и дисфункция эндотелия.

                Выявление МАУ у пациентов с ожирением, при высоком нормальном АД без сопутствующего СД свидетельствует о том, что данный лабораторный тест отражает самые ранние изменения в сосудистой стенке. Подтверждением этой точки зрения является работа C. Ferric с соавт., в которой показано, что у пациентов с ожирением увеличивается экспрессия плазменных маркеров эндотелиальной дисфункции — растворимого Е — селектина, молекул адгезии iCAM и vCAM-1 [19]. В другой работе, изучалась, частота выявления МАУ у молодых пациентов с коротким анамнезом повышения АД. В группе пациентов с МАУ были отмечены повышенные концентрации молекулы адгезии iCAM и vCAM-1[14]. Подтверждением того факта, что возникновение МАУ свидетельствует, о генерализованных нарушениях функции эндотелия являются данные функциональных проб, отражающих ухудшение эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с повышенной экскрецией альбумина [5,32,33]. В 2006 г. появилось сообщение группы авторов, в котором отмечалось, что при наличии МАУ выявляются структурные изменения эндотелиоцитов, в частности снижается объем гликокаликса [31].             Полученные данные послужили основанием предположить, что лабораторный тест на МАУ может быть использован для оценки вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений.

Микроальбуминурия и сердечно-сосудистый прогноз.

                В настоящее время МАУ рассматривается как один из важных самостоятельных предикторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений [1,2,3]. Во-первых, доказано, что МАУ часто сочетается с поражением органов-мишеней при АГ: у пациентов с повышенной экскрецией альбумина гипертрофия левого желудочка выявляется в 55% случаев, гипертоническая ретинопатия в 69% [9.]. Во-вторых, наличие МАУ повышает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с АГ. В проспективном исследовании, в котором в течение 10 лет наблюдали за 2085 пациентами с АГ, с первой степенью было показано, что наличие МАУ при исходном обследовании повышало риск развития ИБС в 4 раза [24]. В исследовании Epic-Norfolk (European Prospective Investigation info Cancer), в котором наблюдали за 22 368 лицами в возрасте от 40 до 79 лет, было доказано, что наличие МАУ у здоровых лиц повышает вероятность развития ИБС в 1,36 раза [38]. В-третьих, накопилась достаточная доказательная база, свидетельствующая о том, что МАУ является одним из наиболее достоверным маркером риска неблагоприятных исходов при ИМ и инсульте. В 2001 г. Berton G и соавт. опубликовали результаты своих наблюдений за пациентами с острым ИМ, в которых показали, что наличие МАУ увеличивает риск смерти в течение первых суток в 3,6 раза, на третьи сутки — в 4,9 раза и на седьмые — в 4,6 раза [7]. Важно подчеркнуть, что наличие МАУ увеличивает риск развития осложнений при ИМ: отека легких в 5 раз, желудочковых аритмий в 4 раза [60]. Смертность при выявлении МАУ у пациентов с ИМ возрастает в 10 раз, а при инсульте — в 7 раз [28,35].

Доказательная база о роли МАУ как достоверного предиктора неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов постоянно расширяется. Показано, что если МАУ выявляется в течение первых. 15 минут после хирургических вмешательств, травмах или ожогах, риск осложнений и смерти значительно возрастает [23].

Таким образом, МАУ — один из наиболее важных маркеров высокой вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности (рисунок)

Возможность медикаментозной коррекции микроальбуминурии.

                В рекомендациях EOHA/EOK 2007 г. отмечено, что выявление МАУ требует обязательного назначения пациентам блокаторов ренин-ангиотензиновой системы [18]. Данная лечебная тактика аргументирована с одной стороны доказанной гиперактивностью РААС, приводящей к дисфункции эндотелия и повышенной экскреции альбумина с мочой, с другой стороны — результатами контролируемых рандомизированных клинических исследований.

В исследовании PREVEND — IT изучалась влияние лечения фозиноприлом и правостатином на снижение смертности от сердечно-сосудистых осложнений у лиц с нормальным АД и уровнем общего холестерина, но имеющих МАУ. 854 пациентам с уровнем МАУ от 15 до 300 мг/24ч в течение 46 ± 7 мес. назначали указанные препараты, каждый из которых имел группу контроля (2 х 2 факториальный протокол исследования) [17]. Назначение фозиноприла сопровождалось достоверным снижением уровня МАУ на 33,5% от исходного уровня. В контрольной группе такого эффекта не было отмечено. В данном исследовании впервые было доказано, что снижение МАУ ассоциировалось с уменьшением частоты сердечно-сосудистых осложнений на 40% [2,17].

В исследовании MICRO-HOPE [71] изучали влияние рамиприла у пациентов с СД 2-го типа, АГ и хотя бы еще одним фактором риска ССО. 31,9% пациентов в исходном состоянии имели МАУ. Прием рамиприла не только снижал уровень МАУ, но и на 24% уменьшал риск развития диабетической нефропатии по сравнению с группой плацебо [22].

В исследовании TRENDY на небольшой группе пациентов (96 человек) с умеренной АГ и СД 2-го типа (терапия диетой) сравнивали эффект рамиприла и телмисартана на функцию почечного эндотелия и величину экскреции альбумина. Доказана, что на ранних стадиях почечной дисфункции эффект телмисартана был выше чем у рамиприла [1].

Самым крупным исследованием доказавшим возможность влияния антигипертензивной терапии на регресс МАУ было исследование ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation).

Целью исследования ADVANCE было изучение раздельного и совместного влияния интенсивной антигипертензивной и сахароснижающей терапии на риск развития макро-и микрососудистых осложнений у пациентов СД 2-го типа.

Для достижения целевого уровня АД < 130/80 мм рт.ст. в группе интенсивного лечения использовался комбинированный препарат нолипрел, в состав которого входят периндоприл и индапамид — ретард. Интенсивное снижение глюкозы до уровня HbAEc < 6,5% достигалось путем добавления к стандартной сахароснижающей терапии гликлазида замедленного высвобождения.

Первичная конечная точка оценивалась по основным макро- и микрососудистым событиям. К макрососудистым событиям относили: смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Основные микрососудистые осложнения — это впервые развившаяся или прогрессирующая нефропатия (развитие макроальбуминурии, повышение в два раза уровня креатинина в сыворотке крови не менее чем до 200 ммоль/л, потребность в гемодиализе или смерть вследствие заболевания почек) или ретинопатия (развитие пролиферативной ретинопатии, макулярный отек, слепота, обусловленная сахарным диабетом, фотокоагуляция сетчатки).

Период активного наблюдения составил в среднем 4,3 года.

Результаты, полученные в исследовании ADVANCE, свидетельствуют о том, что регулярный прием пациентами с сахарным диабетом фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида ретард снижает риск серьезных макрососудистых и микрососудистых осложнений, независимо от исходного уровня АД или сопутствующего применения другого профилактического лечения, назначаемого данным больным. Доказано, что данная комбинация замедляет прогрессирование поражения органов-мишеней при СД 2-го типа. Особенно убедительно это продемонстрировано по снижению на 21% частоты развития микроальбуминурии и предотвращению прогрессирования макроальбуминурии. Полученные результаты имеют важное практическое значение, так как прогрессирование почечной недостаточности приводит к преждевременной смерти пациентов с сахарным диабетом [6].

Полученные данные позволили авторам исследования ADVANCE сделать вывод, что терапия нолипрелом форте в течение 5 лет позволит предотвратить 1 тяжелое сосудистое осложнение на 66 пролеченных больных и 1 почечное осложнение на 20 пролеченных пациентов.

В исследовании НИКА (НолИпрел форте АÒ Как терапия первого выбора у пациентов с сАхарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией), проведенном у пациентов с СД 2-го типа с неконтролируемым уровнем АД у 38% пациентов в исходном состоянии уровень МАУ был повышен. Лечение нолипрелом форте в течение 6 месяцев привело к снижению данного показателя у 68% пациентов [4]. В клинических исследованиях, в которых пациентам с СД 2 типа в сочетании или без АГ назначали ингибиторы АПФ или cартаны, было доказано, что снижение МАУ достоверно сопровождалось выраженным нефропротективным эффектов [1,3,6]. Однако анализ этих исследований, проведенный L.Ruilope, G. Mancia, выявил, что только в исследовании ADVANCE уменьшение осложнений со стороны почек ассоциировалось со значительным снижением уровня сердечно-сосудистой и общей смертности (на 18% и 14% соответственно p = 0,027, 0,025). Результаты данного анализа были доложены на Европейском конгрессе по гипертонии в Осло в 2010 г.

Таким образом, в настоящее время продолжаются накапливаться клинические данные, доказывающие, что блокада РААС существенно влияет на уровень МАУ, не только уменьшая экскрецию альбумина с мочой но и снижает риск развития ССО [1,2,3,4,6].

В 2003 г. эксперты европейского общества по АГ включили определение МАУ как обязательный метод обследования всех пациентов с повышенным АД. Качественные и количественные методы определения МАУ позволяют оценить частоту выявления этого феномена при скрининговых обследованиях, а также оценить прогноз течения АГ и значительно улучшить его путем медикаментозного лечения.

Несмотря на то, что согласно Европейским и национальным рекомендациям по АГ тест на МАУ является обязательным при обследовании пациентов с повышенным АД, в нашей республике он выполняется крайне редко. По данным исследования BP-CARE (Blood pressure control and cardiovascular risk profile in hypertensive patients from central and eastern European), в которое было включено 7 860 пациентов с АГ из 9 стран Восточной Европы, в Беларуси менее 1% пациентов с АГ проходят тест на МАУ [15].

Микроальбуминурия — управляемый фактор риска ССО, влияя на который, мы можем существенно улучшить долгосрочный прогноз у пациентов с АГ, СД. В связи с этим обследование на наличие МАУ должно стать обязательной для всех пациентов с АГ и СД.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Арутюнов Г.П. Терапия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. — М.; «ГЭОТАР-Медиа», 2010.
  2. Либов И.А., Уразовская И.Л. Микроальбуминурия — один из лабораторных маркеров или важный фактор прогноза сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертонии (по материалам исследования PREVEND-IT) // Медицинские новости. — 2005. — №3. — С.45 — 47
  3. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В., Сагинова Е.А. Микроальбуминурия — интегральный маркер кардиоренальных взаимоотношений при артериальной гипертензии // Consilium medicum — 2007. -№5. — С.26−32.
  4. Нечесова Т.А., Шепелькевич А.П., Горбат Т.В. Эффективность антигипертензивной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Результаты исследования «НИКА» (НолИпрел форте А Как терапия первого выбора у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией // Лечебное дело. — 2011. -№2. — С.46−50.
  5. Сагинова Е.А., Федорова Е.Л., Фомин В.В. и др. Формирование поражения почек у больных ожирением // Тер.архив. — 2005. — №5. — С.36−41.
  6. ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomized controlled trial // Lancet. — 2007. — September 2: DOI: 10.1016/SO140−6736(07)61303—61308
  7. Berton G, Cordiano 11, PalmieriR et al. Microal­buminuria during acute myocardial infarction. A strong predictor Jor 1-year mortality // Eur Heart J. — .2001. -Vol.22. — P.1466 — 1475.
  8. Bonnet F, Marre M, HalimiJM et al. Waist circum­ference and the metabolic syndrome predict the development of elevated albuminuria in non-dia­betic subjects: the DESIR Study. // J Hypertens. — 2006. — Vol. 24 (6). — P. 1157− 1163.
  9. Cerasola G, Cottone S, Mule G et al. Microalbu­minuria, renal dysfunction and cardiovascular complication in essential hypertension. // J Hypertens. −1996. — Vol.14 (7). — P.915. −920.
  10. Chang Y, Yoo T, Ryu S et al. Abdominal obesity, systolic blood pressure, and microalbuminuria in norm.otensive and euglycemic Korean men. // Int J Obes (Lond). — 2006. — Vol.30(5). — P. 800−804.
  11. ChobanianAV, Bakris GL, Black FIR et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: The JNC VI Report. // JAMA. — 2001. — Vol. 289. — P.2560—2571.
  12. 12. Ciritlo M, SteUato D, Laurenzi M et al. Pulse pres­sure and isolated systolic hypertension: association with microalbuminuria. The GUBBIO Study Collabo­rative Research Group // Kidney Int. — 2000. — Vol. 58 (3). — P.1211—1218.
  13. Cirillo M, Senigalliesi L, LaurenziM et al. Microalbuminuria in nondiabetic adults: relation of blood pressure, body mass index, plasma cholesterol levels, and smoking: The Gubbio Population Study // Arch intern Med. — 1998. — Vol.158 (17). — P. 1933—1939.
  14. Cottone S, Mule G, Nardi E et al Microalbumin­uria and early endothelial activation in essential hypertension.// Hum Hypertens. — 2006. — Vol.36. — P.115−118.
  15. Grassi C,.Cifcova R, Lanrent S.et al. Blood pressure control and cardiovascular risk profile in hypertensive patients from central and eastern European countries results of the BP-CARE study // European Heart J. — 2011. — Vol. 32(2). — P.218−225.
  16. De Jong PE, Brenner BM. From secondary to primагу prevention of progressive renal disease: the case for screening/or albuminuria // Kidney Int . — 2004. — Vol.66. — P.2109 — 2118.
  17. Diercks GFJanssen WM, van BovenAf et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a trial of prevention of cardiovascular and renal dis­ease with fosinopril and pravastatin in nonhyper-tensive, nonbypercholesterolemic subjects with microalbuminuria (the Prevention ofREnal and Vascular ENdstage Disease Intervention Trial (PRE-VEND IT) // Am f Cardiol. — 2000. — Vol.86. — P.635 — 638.
  18. European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. — 2008. — Vol 21. — P.1011—1053.
  19. Ferri C, Desideri G, VolentiM et al. Early upregulotion of endothelial adhesion molecules in obese hypertensive men. // Hypertension. — 1999. — Vol. — 34(4). — P. 568−573.
  20. Garg AX, Kiberd BA, Clark WF et al. Albuminuria and renal insufficiency prevalence guides popula­tion screening: results from the NHANES III // Kidney Int. −2002. — Vol. 61. — P. 2165− 2175.
  21. Gerber LM, Sbmukter C, Alderman MH. Differ­ences in urinary albumin excretion rate between normotensive and hypertensive, white and nonwhite subjects // Arch Intern Med. — 1992. -Vol. 152. — P.373− 377.
  22. Gertsein HC; Bosch f Pogue J et al. Rationale and V desigbn of a large study to evaluate the renal and cardiovascular effects of an ACE inhibitor and vita­min E in high-risk patients with diabetes: the MICRO-HOPE study // Diabetes Care. −1996. — Vol.19. — P.1225 — 1228.
  23. Gosling P, Czyzf, Nightingale P, Manji M. Microalbuminuria in the intensive care unit: Clin­ical correlates and association with outcomes in 431 patients // Crit Care Med. — 2006. — Vol. 34. — (8). — P. 2158 — 2166.
  24. Jensen JS, Feldt-Rasmussen BE, Strandgaard S et al. Microalbuminuria is associated with a fourfold ncreased risk of ischemic heart disease among hypertensive patients // Ugeskr Laeger . — 2002. . — Vol. 164(/32). — P. 3773 — 3777.
  25. Jones CA, Francis ME, EberhardtMS et al. Microal­buminuria in the US population: third National Health and Nutrition Examination Survey //Am J Kid­ney Dti. — 2002. — Vol. 39. -P.445−459.
  26. Knight EL, Kramer HM,Curhan GC. High-normal v blood pressure and microalbuminuria // Am f Kidney Dis. — 2003. — Vol. 41. — P. 588−595.
  27. Konta T, Hao Z, Abiko H et al. Prevalence and risk factor analysis of microalbuminuria in fapanese general population: the Takahata study // Kidney Int. — 2006. — Vol.70. — P.751−756.
  28. Lekatsas I, Koulouris S, Triantafyllou К et al. Prognostic significance of microalbuminuria in non-diabetic patients with acute myocardial infarction // Int J Cardiol. — 2006. — Vol.106 (2). — P.218 — 223.

29. MetclafP, Baker J, Scott A et al. Albuminuria in people at least 40 years old: effect of obesity, hyper­tension and hyperlipidemia. // Clin Chem. — 1999. — Vol.38. — 1802 — 1808.

30 Mogensen СЕ. The kidney in diabetes: how to con­trol renal and related cardiovascular complications. // Am J Kidney Dis. — 2001. — Vol 37. — P.2 — 6.

  1. Nieuwdorp M, Mooij HL, Kroon J et al Endothelial glycocalyx damage coincides with microalbumin­uria in type 1 diabetes // Diabetes. — 2006. -Vol.55 (4). -P. 1127—1132.
  2. Ochodnicky P, Henning RH, van Dokkum RP, de Zeeuw D. Microalbuminuria and endothelial dys­function: emerging targets for primaty prevention of end-organ damage // Cardiovasc Pharmacol. — 2006. — Vol. 47 (Suppl 2). — P.151− 162.
  3. Pedrinelli R, Giampietro O, CarmassiF et al Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension // Lancet. −1994. -Vol. 344. -P.14−28.
    1. Shankar SS, Steinberg HO. Obesity and endothe­lial dysfunction.// Semin Vase Med. — 2005. — Vol.5. — P.56 — 64.
  4. SzczudlikA, Turaj W. SlowikA, StrojnyJ. Microal­buminuria and hyperthermia independently pre­ dict long-term mortality in acute ischemic stroke patients // Acta Neurol Scand. −2003. -Vol.107. — P.96−101.
  5. TsakirisA, Doumas M, Lagatouras D et al. Microalbuminuria is determined by systolic and pulse pressure over a 12-yearperiod and related to peripheral artery disease in normotensive and hypertensive subjects: the Three Areas Study in Greece (TAS-GR) // Angiolog. — 2006. — Vol. 57 (3). — P.313−320.
  6. Tsioufis C,DimitriadisК, ChatzisD et al. Relation of microalbuminuria to adiponectin and augment­ed C-reactiveprotein levels in men with essential hypertension. // Am Cardiol. — 2005. -Vol.96 (7). — P. 946−951.
  7. Yuyun MF\ Khaw KT, I.uben R et al. A prospective study of microalbuminuria and incident coronary heart disease and its prognostic significance in a British population: the EPlC-Norfolk study // Am f Epi­demiol. — 2004. -Vol. 15. — P.:284−93.

 

Системное воспаление и картина крови у пациентов с инфекционным эндокардитом на протяжении года после операции при различных принципах 3

послеоперационного лечения

Суджаева С.Г.

РНПЦ «Кардиология»

Целью работы явилось проанализировать картину крови, ее связь с системным воспалением у пациентов с инфекционным эндокардитом с различными схемами лечения на протяжении года после операции хирургической коррекции клапанной патологии сердца.

Материал и методы

В исследование включены 55 больных инфекционным эндокардитом (ИЭ), находившихся на стационарном лечении в кардиохирургических отделениях ГУ РНПЦ «Кардиология» в 2009 — 2010 г.г., которым была выполнена хирургическая коррекция клапанных пороков сердца.

В исследование включались больные ИЭ в активной фазе заболевания. Диагноз ИЭ устанавливался в соответствии с общепринятыми критериями при наличии положительной гемокультуры и (или) эхокардиографических подтверждений поражения клапанов сердца [8].

Критериями исключения набора больных являлись:

  1. Терапия оральными антикоагулянтами до операции.
  2. Протезный эндокардит.
  3. Отсутствие активного воспалительного процесса.
  4. Сопутствующая ишемическая болезнь сердца (ИБС) (наличие гемодинамически значимых поражений коронарных артерий, требующих хирургической или эндоваскулярной коррекции).
  5. Злокачественные новообразования.
  6. Некомплаентность пациента.

В течение 2009 г. производился набор пациентов, антикоагулянтная и противовоспалительная терапия которых осуществлялась без учета развившихся специфических осложнений раннего послеоперационного периода ИЭ (синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания — ДВС-синдрома, синдрома системного воспалительного ответа и т.д.), они составили контрольную группу (КГ).

В 2010 г. проводился набор пациентов в основную группу (ОГ), у которых использовалась разработанная программа антикоагулянтной и противовоспалительной терапии с учетом специфических осложнений раннего послеоперационного периода [6].

Оценка состояния пациентов, включенных в исследование, на всех этапах выполнения НИР осуществлялась в исходном (до операции) состоянии — I тест, перед выпиской из РНПЦ «Кардиология» — II тест, через 3 месяца после операции — III тест, через 6 месяцев после операции — IV тест и через 12 месяцев после операции — V тест.

Клиническая характеристика групп пациентов инфекционным эндокардитом, включенных в исследование

Средний возраст лиц КГ, включенных в исследование, составил 46,2±2,2 года, а пациентов ОГ — 44,2±3,4 года (р>0,05).

Лиц мужского пола в КГ было 27, женского — 8, в ОГ 17 и 3, соответственно. Таким образом, пациенты КГ и ОГ были сопоставимы по возрастному и половому составу.

Временной интервал с момента появления первых симптомов заболевания до установления диагноза ИЭ в КГ составил в среднем 20,3±0,7 недели, а в ОГ — 9,02±1,96 недели (р<0,001). Общая длительность заболевания (от ее начала до выполнения хирургического вмешательства) составила в КГ 25,5±3,7 и 19,8±3,9 недели — в ОГ (р>0,05). Согласно клинической классификации [7] выделяют острое, подострое и затяжное течение заболевания, а также первичную и вторичную формы ИЭ. С учетом временного фактора в нашем исследовании острый вариант течения установлен у 10 (28,6%) пациентов КГ и у 7 (35%) — ОГ, подострый у 12 (34,3%) пациентов КГ и 7 (35%) пациентов ОГ и затяжной у 13 (37,1%) пациентов КГ и у 6 (30%) пациентов ОГ, (р>0,05).

Частота клинических форм ИЭ среди пациентов анализируемых групп была практически одинаковой (р>0,05), данные представлены в таблице 1.

При установлении причин поражения клапанов сердца выявлено следующее. Верифицированная хроническая одонтогенная инфекция послужила источником бактериемии у 16 из 35 (45,7%) обследованных КГ и у 9 из 20 (45%) лиц ОГ. Наркомания явилась причиной развития ИЭ у 4-х (11,4%) пациентов КГ и у 3-х (15%) — ОГ. У 2 (5,7%) пациентов КГ ИЭ явился следствием уросепсиса. У 1 (2,9%) пациентки КГ и у 1 (5%) пациента ОГ ИЭ правых отделов сердца возник в результате электродного сепсиса, который в обоих клинических случаях развился через 2,5 — 3 года после имплантации электрокардиостимулятора. Очаговая инфекция (хронический синусит) послужила причиной поражения АК у 1 (5%) пациента ОГ. Еще у 1 (5%) больного ОГ ИЭ явился следствием многократных внутривенных инъекций, выполняемых в связи с проведением углубленного клинического обследования по поводу выраженного дефицита веса. У 12 из 35 (34,3%) обследованных КГ и у 4 из 20 (20%) лиц ОГ первичный источник инфекции не установлен.

Следует отметить, что у 8 из 35 больных КГ (22,9%), а также у 3 (15%) пациентов ОГ выявлен хронический гепатит С, утяжелявший течение ИЭ за счет интоксикационного синдрома и трудностей в подборе антикоагулянтной терапии в послеоперационном периоде.

Микробиологическое исследование крови выполнено у 29 (82,9%) из 35 пациентов КГ и у 17 из 20 (85%) — ОГ. Положительной гемокультура оказалась у 16 из 29 (55,2%) лиц КГ и у 4 из 17 (23,5%) пациентов ОГ (р<0,05). Отрицательная гемокультура констатирована у 13 из 29 пациентов КГ (44,8%) и у 13 из 17 пациентов ОГ (76,5%) (р<0,05). Достоверность различий анализируемых показателей среди пациентов обеих групп, очевидно, может быть обусловлена тем, что средний срок установления диагноза у лиц ОГ был достоверно ниже, чем у лиц КГ, а, следовательно, антибактериальная терапия у пациентов ОГ была назначена в более ранние сроки, что и повлияло на результаты микробиологического исследования.

С учетом данных микробиологического исследования крови и клапанов, удаленных в ходе операций, структура возбудителей ИЭ в данном исследовании может быть представлена следующим образом (рис. 1, 2).

Частота встречаемости различных клинических проявлений ИЭ у пациентов анализируемых групп представлена в таблице 2.

Полученные данные свидетельствуют о том, что среди пациентов обеих групп в клинической картине заболевания превалировали септические и иммунопатологические проявления.

При сопоставлении клинических проявлений заболевания у пациентов обеих групп до выполнения хирургического лечения установлено, что у лиц ОГ клиническое течение заболевания было более тяжелым по сравнению с КГ. Установленный факт подтверждается достоверно большим количеством пневмоний, большей частотой встречаемости абсцессов легких, паравальвулярных абсцессов, явлений миокардита и геморрагического васкулита среди лиц ОГ.

В дооперационном периоде от прогрессирующей сердечной недостаточности умер 1 пациент из 35, включенных в КГ.

Медикаментозная терапия у пациентов с ИЭ до и после операции

Антибактериальная терапия

Антибактериальная терапия пациентов КГ

Как уже отмечалось ранее, до операции микробиологическое исследование крови было выполнено у 29 (82,9%) из 35 пациентов КГ. Положительной гемокультура оказалась у 16 (55,2%) из 29 больных, которым выполнялось микробиологическое исследование крови (45,7% от общего числа пациентов, включенных в исследование). Отрицательной гемокультура оказалась у 13 (44,8%) из 29 больных (37,1% от общего числа пациентов, включенных в исследование).

В дооперационном периоде антибактериальная терапия назначалась 25 (71,4%) из 35 пациентов КГ.

Из 16-ти пациентов с положительной гемокультурой у 4-х (25%) не учитывалась чувствительность высеянного возбудителя к антибактериальным препаратам.

В большинстве случаев для лечения ИЭ в дооперационном периоде использовались эффективные современные антибактериальные препараты с широким спектром действия: карбопенемы назначались в 8-ми (32%) из 25 случаев, цефалоспорины 3−4-го поколений — 10-ти пациентам (40%) из 25, ванкомицин использовался у 7-ми (28%) из 25 больных. Вместе с тем, следует отметить, что ни у одного из пациентов КГ не соблюдались рекомендации Европейского Общества Кардиологов по продолжительности антибактериальной терапии [9]: длительность использования антибиотиков одной группы не превышала 2-х недель, а общая длительность непрерывного лечения антибиотиками редко достигала 3-х недель (в соответствии с рекомендациями Европейского Общества Кардиологов длительность непрерывной антибактериальной терапии у пациентов с инфекционным эндокардитом должна составлять не менее 4 — 6 недель).

В раннем послеоперационном периоде антибактериальная терапия пациентам КГ назначалась лечащими врачами эмпирически. В большинстве случаев использовались цефалоспорины 3-го поколения — у 25 (78,1%) из 32 больных, ванкомицин — у 6 (18,8%), линезолид — у 5 (15,6 %) в среднетерапевтических дозах. При этом продолжительность использования антибиотика одной группы не превышала 11 дней. Характеризуя антибактериальную терапию больных ИЭ в раннем послеоперационном периоде, следует отметить, что, несмотря на использование современных эффективных антибактериальных препаратов, имела место необоснованная частая смена антибиотиков.

После выписки из стационара только 17 (53,1%) из 32 пациентов продолжили прием таблетированных форм антибактериальных препаратов разных групп в течение 7 — 22 дней.

Таким образом, характеризуя антибактериальную терапию, назначаемую пациентам КГ до операции и в раннем послеоперационном периоде, то есть при наличии активного воспалительного процесса инфекционного генеза, следует отметить следующие особенности:

  • Лишь у трети больных КГ антибактериальная терапия была обоснованной и назначалась с учетом чувствительности высеянных микроорганизмов к антибактериальным препаратам.
  • При отсутствии верифицированного возбудителя антибактериальная терапия назначалась без учета существующих международных рекомендаций по терапии ИЭ.
  • В раннем послеоперационном периоде имела место необоснованная частая смена антибиотиков, что снижает эффективность проводимой специфической противовоспалительной терапии ИЭ и способствует формированию резистентных штаммов микроорганизмов.

Антибактериальная терапия ОГ

В работе была разработана схема назначения антибактериальных препаратов пациентам с ИЭ после операции на клапанах сердца с учетом:

1) рекомендаций Европейского Общества Кардиологов по антибактериальной терапии протезного эндокардита [10];

2) результатов микробиологического исследования крови и клапанов сердца;

3) наличия или отсутствия персистирующего сепсиса по данным теста с прокальцитонином [6].

Схема назначения антибактериальных препаратов пациентам с ИЭ после операции на клапанах сердца является фрагментом собственных результатов исследования.

Антибактериальная терапия у пациентов с ИЭ после операции на клапанах сердца.

  1. У больных с отсутствием персистирования сепсиса по данным теста с прокальцитонином длительность антибактериальной терапии составляет 4 недели:

-                     при отсутствии роста микроорганизма с клапана сердца назначается один бактерицидный антибиотик широкого спектра действия;

-                     при положительном результате посева клапана назначается антибактериальная терапия с учетом чувствительности выявленного возбудителя к антибактериальным препаратам.

  1. У больных ИЭ с умеренной степенью персистирования сепсиса по данным теста с прокальцитонином длительность антибактериальной терапии составляет не менее 6 недель:

-                     при отсутствии роста микроорганизма с клапана сердца назначается двойная антибактериальная терапия: ванкомицин 30 мг/кг в сутки внутривенно 2 раза в сутки + гентамицин 3 мг/кг в сутки внутривенно 2−3 раза в сутки;

-                     при положительном результате посева клапана назначается антибактериальная терапия с учетом чувствительности выявленного возбудителя к антибактериальным препаратам.

  1. У больных ИЭ с тяжелой степенью персистирования сепсиса длительность антибактериальной терапии составляет не менее 6 недель:

-                     при отсутствии роста микроорганизма с клапана сердца назначается тройная антибактериальная терапия: ванкомицин 30 мг/кг в сутки внутривенно 2 раза в сутки + гентамицин 3 мг/кг в сутки внутривенно 2−3 раза в сутки + ципрофлоксацин 1000 мг в сутки 2 раза в сутки;

-                     при положительном результате посева клапана антибактериальная терапия назначается с учетом чувствительности выявленного возбудителя.

Антикоагулянтная терапия

Антикоагулянтная терапия пациентов КГ

Основным принципом антикоагулянтной терапии пациентов КГ являлось назначение 5 мг варфарина вечером в первые сутки после операции на фоне продолжающейся терапии прямыми антикоагулянтами без учета хронического ДВС-синдрома.

На стационарном этапе лечения варфарин назначался 25 (78,1%) из 32 пациентов КГ на 1 — 7 (в среднем на 4,1±1,2) сутки после операции.

Антикоагулянтная терапия в ОГ

Антикоагулянтная терапия пациентов ОГ осуществлялась в соответствии с разработанными показаниями и противопоказаниями к назначению оральных антикоагулянтов у больных инфекционным эндокардитом после хирургической коррекции клапанных пороков.

Показания к назначению оральных антикоагулянтов у пациентов с инфекционным эндокардитом после хирургической коррекции клапанных пороков сердца:

  • имплантация механического протеза (ов) в митральную и/или аортальную позицию (ии);
  • имплантация биологического протеза в митральную и/или аортальную и/или трикуспидальную позицию (ии);
  • пластика митрального и/или трикуспидального клапана на жестком кольце

при отсутствии признаков ДВС-синдрома (стадия коагулопатии потребления, стадия фибринолиза, стадия геморрагии), персистирующего сепсиса, высоко активного воспалительного процесса (концентрация СРБ в сыворотке крови > 20 мг/л) (фрагмент результатов собственных исследований и выводов).

Противопоказания к назначению оральных антикоагулянтов у пациентов с инфекционным эндокардитом после хирургической коррекции клапанных пороков сердца, установленные в ходе настоящего исследования с учетом результатов собственных исследований и выводов:

  • ДВС-синдром (стадия коагулопатии потребления, стадия фибринолиза, стадия геморрагии);
  • персистирующий сепсис;
  • высоко активный воспалительный процесс (концентрация СРБ в сыворотке крови > 20 мг/л);
  • наличие экссудативного перикардита;
  • геморрагический синдром: минимальные (микрогематурия, петехии и синячки, в том числе, в местах инъекций), малые (выраженная синячковость, видимая на глаз гематурия), умеренные (носовые кровотечения, кровоточивость слизистых), большие кровотечения (профузные желудочно-кишечные, почечные, носовые, ретроперитонеальные, внутричерепные, маточные).

На стационарном этапе лечения варфарин назначался 16 (80%) из 20 пациентов на 3 — 42 (в среднем 14,39±2,9) сутки после операции.

Методы лабораторного исследования: — общий анализ крови; — исследование параметров гемостаза; — биохимическое исследование крови;

Забор венозной крови для лабораторных исследований биохимических показателей воспаления осуществляли из кубитальной вены иглой для венепункции 21G в вакуумные пробирки системы «вакутайнер» (Becton Dickinson, США), покрытые изнутри слоем кремнезема для ускорения свертывания крови. Содержимое пробирки осторожно перемешивали, наклоняя пробирку несколько раз.

Количественное определение биохимических показателей воспаления: антистрептолизина О (АСЛ-О), ревматоидного фактора (РФ) выполнялось в сыворотке крови на автоматическом биохимическом анализаторе Olympus — AU 400 (Olympus, Япония) методом иммунотурбидиметрии. Забор венозной крови для лабораторных исследований показателей общего анализа крови (скорость оседания эритроцитов, содержание форменных элементов крови) осуществляли из кубитальной вены иглой для венепункции 21G в вакуумные пробирки системы «вакутайнер» (Becton Dickinson, США), содержащие К2 ЭДТА. Содержимое пробирки осторожно перемешивали, наклоняя пробирку несколько раз.

Подсчет количества форменных элементов крови и определение скорости оседания эритроцитов осуществлялись в цельной венозной крови с К2 ЭДТА на автоматическом гематологическом анализаторе Micros-60 (ABX, Франция).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для выбора показателей, чаще и/или в наибольшей степени способных охарактеризовать наличие системного воспаления (и степень его активности) у больных ИЭ в до- , и послеоперационном периоде, нами изучен целый ряд показателей, анализ динамики которых представлен ниже.

Скорость оседания эритроцитов

Нормальные значения показателя: у мужчин — 1−10 мм/час, женщин — 2−15 мм/час. Разброс показателя составил от 1 до 69 мм/час.

Увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) отмечено у 26 из 35 больных КГ (74,3%), и у 14 из 20 больных ОГ (70%). Среди изученных 55 больных ИЭ увеличение СОЭ отмечено у 40 пациентов (72,7%).

В целом по группам как у больных КГ, так и у лиц ОГ за сутки до операции отмечена увеличенная СОЭ (табл. 3, 4) — 29,26±3,32 и 29,65±5,08 мм/час (p>0,05), соответственно.

В первые сутки после операции у больных КГ значение СОЭ не отличается от дооперационного, и лишь на 7 — 14 сутки после операции (перед выпиской из стационара) демонстрирует нарастание системного воспалительного процесса, достоверно увеличиваясь не только от значения дооперационного уровня, но и показывает рост интенсивности воспаления в сравнении с уровнем воспаления, оцененным в первые сутки после операции.

На первый взгляд, выявлен парадоксальный факт — больной ИЭ, у которого удален локальный очаг воспаления в сердце, перед выпиской из хирургического стационара демонстрирует более выраженное системное воспаление, чем до операции (при наличии очага воспаления) и в первые сутки послеоперационного периода — в то время, когда неизбежно сказывается негативное действие факторов операционного стрессового воздействия на всю систему воспаления в организме человека. Такая «парадоксальность» носит кажущийся поверхностный характер, ибо глубокий анализ динамики изученного показателя — прокальцитонина (характеризующего по разработанному нами способу развитие персистирующего сепсиса у больных ИЭ в послеоперационном периоде) [5] показывает, что у больных КГ в послеоперационном периоде в большом проценте случаев развивается персистирующий сепсис (вследствие неадекватной специфической и неспецифической противовоспалительной терапии), который является причиной нарастающего (в ряде случаев) после операции системного воспаления. Указанное явление способствует тому, что в целом по КГ показатель СОЭ на протяжении 2-х месяцев после операции не отличается от дооперационного, и лишь через 5 месяцев после операции появляется убедительная, достоверная, стойкая тенденция к прогрессирующему во времени снижению системного воспаления — однако, лишь в сравнении с уровнем воспаления, диагностируемым по показателю СОЭ за сутки до операции.

Что касается динамики СОЭ у больных КГ в течение года после операции в сравнении с показателем, оцененным в первые сутки после операции — то следует отметить отсутствие достоверного уменьшения системного воспалительного процесса по показателю СОЭ через 2 — 12 месяцев после операции в сравнении с ранним послеоперационным периодом (сутки после операции).

Совершенно другие (позитивные) тенденции обнаруживаются при анализе показателя СОЭ в течение года после операции у больных ОГ (табл. 4).

В первые сутки после операции СОЭ у больных ОГ достоверно снижается по сравнению с дооперационным уровнем. На 7−14 сутки после операции — в отличие от больных КГ — роста СОЭ в сравнении с дооперационным уровнем не происходит, в последующем отмечается тенденция к снижению СОЭ на протяжении 5 месяцев после операции.

Лейкоциты периферической крови

Нормальные значения показателя — 4 — 8,8 х109/л. Разброс показателя составил от 3,8 до 27,4 х109/л.

Лейкоцитоз диагностирован у 13 из 35 больных КГ (37,1%) и у 8 из 20 больных ОГ (40%). В целом среди изученных больных ИЭ лейкоцитоз выявлен у 21 из 55 пациентов (38,2%). Количество лейкоцитов в периферической крови у больных КГ и ОГ в дооперационном периоде достоверно не отличалось и составляло 8,35±0,61 и 9,12±1,16 109/л (p>0,05), характеризуя умеренные признаки воспаления в целом по группам (табл. 5,

На протяжении года после операции значения анализируемого показателя в равнозначные отрезки времени у больных ОГ и КГ между группами не различались (p>0,05).

Оценка уровня лейкоцитов крови в динамике внутри сравниваемых групп в различные временные отрезки после операции показала следующую закономерность. Лейкоцитоз нарастал в 1−7−14 сутки после операции в сравнении с дооперационным уровнем в КГ; в ОГ нарастание лейкоцитоза отмечено лишь в 1 сутки после операции в сравнении с дооперационным уровнем. Лишь, начиная с 3-месячного отрезка времени после проведенной операции на клапанах сердца, у больных КГ отмечается достоверное снижение уровня лейкоцитов периферической крови в сравнении с дооперационным уровнем. Интересно, что через год после операции уровень лейкоцитов периферической крови у больных КГ не отличается от дооперационного показателя. Оценка различия количества лейкоцитов в динамике в течение года после операции в сравнении с показателем, полученным в первые сутки после операции, у больных КГ показала устойчивую, высоко достоверную тенденцию снижения количества лейкоцитов периферической крови в сравнении с показателем, зарегистрированным в первые сутки после операции.

У больных ОГ лишь в первые сутки после операции зарегистрирован подъем уровня лейкоцитов крови по сравнению с дооперационным уровнем. В дальнейшем после операции лейкоциты крови, не отличаясь от дооперационного уровня, показывали снижение в сравнении с уровнем первых послеоперационных суток. Начиная с 2-х месячного периода после операции, уровень лейкоцитов крови снижался в 2.5 −3 раза по сравнению с уровнем первых суток послеоперационного периода.

Лимфоциты периферической крови

Норма — 19−31%. Разброс содержания лимфоцитов крови составил от 8,5 до 48%. Лимфоцитоз отмечен у 19 из 46 изученных больных (41,3%), лимфопения отмечена у 7 из 46 больных ИЭ — 15,2%.

Общепризнано, что развитие абсолютной лимфопении у больных с сепсисом является явным признаком иммунодепрессии, крайне негативно сказывается на выживаемости пациентов [3].

В отчете о результатах российского многоцентрового проспективного контролируемого исследования «Оценка эффективности Ронколейкина в комплексной интенсивной терапии тяжелого сепсиса» обязательным критерием для включения пациентов в протокол исследования являлось наличие у больных абсолютной лимфопении [2]. Оценку тяжести состояния у включаемых в исследование пациентов и прогноз вероятности летального исхода проводили с использованием шкалы SOFA, в расчет параметров которой критерии дисфункции иммунной системы не включены. Крайне интересным оказалось то обстоятельство, что фактическая летальность у больных контрольной группы в 2 раза (!!) превысила прогнозируемую. Очевидно, что прогноз летального исхода осуществлялся без учета факта наличия критических иммунных расстройств. На деле же критерий включения — абсолютная лимфопения — означал наличие иммунной дисфункции в качестве недостаточности еще одной (дополнительной к уже существующим органным дисфункциям) органно-функциональной системы, что, как известно, в два раза увеличивает риск летального исхода при формировании полиорганной недостаточности (ПОН). Именно такой рост показателя летальности и был зафиксирован в проведенном исследовании. Крайне любопытным является также тот факт, что явные (на основании лабораторных данных) проявления иммуносупрессорных тенденций обычно определяются у пациентов, имеющих клинические признаки SIRS. Так, у трети больных с сепсисом выраженная иммунодепрессия имела место на пике клинической манифестации генерализованного воспаления, а проявления общей иммунодепрессии были максимально выражены у больных в состоянии септического шока [1].

Не будем забывать, что ИЭ — это особая форма сепсиса. В связи с указанным обстоятельством приходится констатировать, что не менее 15% пациентов, подвергающихся операции на клапанах сердца, только лишь по признаку лимфопении имеют плохой прогноз в отношении летального исхода.

Лимфоциты крови накануне операции у больных КГ и ОГ были идентичны в количественном отношении (табл. 7, 8, p>0,05) и в целом по группам не выходили за пределы нормальных значений.

Установлен весьма интересный факт, заключающийся в том, что операция хирургической коррекции клапанной патологии сердца сама по себе способствует усугублению системной иммунодепрессии пациентов с ИЭ: как в КГ, так и в ОГ в первые сутки после операции высокодостоверно (p=0,0008) снижалось количество лимфоцитов периферической крови в сравнении с дооперационным уровнем. Доказательством развития истинной иммунодепрессии в целом по группам в первые сутки после операции является и то, что средние значения показателей лимфоцитов в КГ и ОГ в первые сутки после операции (12,75±2,31 и 11,76±1,70, соответственно) были существенно меньше нижней границы нормы — 19%.

В последующем (до двух месяцев после операции) как в КГ, так и в ОГ, начиная с конца первой недели послеоперационного периода, содержание лимфоцитов крови в целом по группам возвращалось к показателю дооперационного уровня.

Весьма важно указать на то, что, начиная с конца первой недели послеоперационного периода на протяжении последующих месяцев первого года после операции значения лимфоцитов периферической крови на фоне нормальных значений общих лейкоцитов достоверно нарастают в сравнении с патологическим уровнем первых суток послеоперационного периода (как в КГ, так и в ОГ), выходя на уровень нормальных значений показателя в ОГ, и выходя на уровень лимфоцитоза в КГ.

Средние значения лимфоцитов крови начинали превышать верхнюю границу норму в КГ, начиная с двухмесячного периода после операции, при этом, выходя на новую патологическую направленность — лимфопения раннего послеоперационного уровня менялась на лимфоцитоз.

Как известно, лимфоциты являются главными клеточными элементами иммунной системы; образуются в костном мозге, активно функционируют в лимфоидной ткани. Главная функция лимфоцитов состоит в узнавании чужеродного антигена и участии в адекватном иммунологическом ответе организма. Абсолютный лимфоцитоз (при нормальных значениях лейкоцитов крови) может, с одной стороны, свидетельствовать об интоксикации при незавершенном инфекционном процессе, а с другой стороны — о компенсаторно-избыточной реакции в ответ на массивную инфекцию, направленной на выработку иммуноглобулинов.

Лимфоциты представляют собой уникальную по разнообразию популяцию клеток, происходящих из различных предшественников и объединяемых единой морфологией. По происхождению лимфоциты подразделяются на две основные субпопуляции: Т-лимфоциты и В-лимфоциты. Выделяется также группа лимфоцитов называемых «ни Т- ни В-», или «0-лимфоциты» (null lymphocytes). Клетки, входящие в состав указанной группы, по морфологической структуре идентичны лимфоцитам, но отличаются по происхождению и функциональным особенностям — клетки иммунологической памяти, клетки-киллеры, хелперы, супрессоры.

Разные субпопуляции лимфоцитов выполняют различные функции, такие, как:

-               обеспечение эффективного клеточного иммунитета;

-               формирование гуморального ответа (синтез антител к чужеродным белкам — иммуноглобулинов разных классов);

-               регуляция иммунного ответа и координации работы всей иммунной системы в целом (выделение белковых регуляторов — цитокинов);

-               обеспечение иммунологической памяти (способности организма к ускоренному и усиленному иммунному ответу при повторной встрече с чужеродным агентом).

Следует иметь в виду, что лейкоцитарная формула отражает относительное (процентное) содержание лейкоцитов различных видов, и увеличение или снижение процентного содержания лимфоцитов может не отражать истинный (абсолютный) лимфоцитоз или лимфопению, а быть следствием снижения или повышения абсолютного числа лейкоцитов других видов (обычно нейтрофилов) [4].

В ОГ реакция лимфоцитов была более благоприятной — начиная с 7-ми дневного периода после операции до 4-месячного послеоперационного периода значения лимфоцитов периферической крови были в норме.

Моноциты периферической крови

Норма 3 — 11%. Разброс показателя составил от 1,8 до 11%.

Всего у 2-х больных из 46 изученных пациентов (оба больных входили в ОГ) отмечалось сниженное количество моноцитов крови (1,8 и 2%, соответственно). Увеличения количества моноцитов крови не отмечено ни у одного пациента с ИЭ. Таким образом, моноцитоз не являлся характерным для пациентов с ИЭ, поступавших в кардиохирургическую клинику для выполнения операций на сердце.

Как известно, моноциты — самые крупные клетки среди лейкоцитов (система фагоцитирующих макрофагов). Участвуют в формировании и регуляции иммунного ответа. Моноциты составляют 2−10% всех лейкоцитов, способны к амебовидному движению, проявляют выраженную фагоцитарную и бактерицидную активность. Макрофаги — моноциты способны поглотить до 100 микробов, в то время, как нейтрофилы — лишь 20−30. В очаге воспаления макрофаги фагоцитируют микробы, денатурированный белок, комплексы антиген-антитело, а также погибшие лейкоциты, поврежденные клетки воспаленной ткани, очищая очаг воспаления и подготавливая его для регенерации. Секретируют более 100 биологически активных веществ. Стимулируют фактор, вызывающий некроз опухоли (кахексин), обладающий цитотоксическим и цитостатическим эффектами на опухолевые клетки. Секретируемые интерлейкин-I и кахексин воздействуют на терморегуляторные центры гипоталамуса, повышая температуру тела. Макрофаги участвуют в регуляции кроветворения, иммунном ответе, гемостазе, метаболизме липидов и железа.

Моноциты образуются в костном мозге из монобластов. После выхода из костного мозга циркулируют в крови от 36 до 104 часов, а затем мигрируют в ткани. В тканях моноциты дифференцируются в органо- и тканеспецифичные макрофаги. В тканях содержится в 25 раз больше моноцитов, чем в крови.

Несмотря на то, что средние значения показателя содержания моноцитов в периферической крови в целом по группам (в КГ и ОГ) входили в диапазон нормальных значений показателя, моноциты у больных ОГ до операции были достоверно ниже в количественном отношении в сравнении с КГ (табл. 9, 10, p<0,05). Выявленный факт, а также наличие в ОГ двух больных с абсолютной моноцитопенией может свидетельствовать о более выраженной вторичной иммунной недостаточности больных ОГ в сравнении с КГ, гипоплазии кроветворения у лиц с абсолютной моноцитопенией, шоковыми состояниями, наличием полиорганной недостаточности в дооперационном периоде у конкретных лиц.

Послеоперационная динамика содержания моноцитов периферической крови в КГ и ОГ показала следующее.

Операционный стресс не повлиял на содержание моноцитов крови ни в КГ, ни в ОГ — содержание моноцитов крови, начиная с первых суток послеоперационного периода и далее до конца выписки из стационара, не отличалось от дооперационного уровня (р>0.05). В то же время, в КГ на 7 сутки после операции (р=0,012) и через 4 месяца после операции (р=0.0494) содержание моноцитов крови достоверно отличалось от уровня первых суток послеоперационного периода — через неделю после операции повышалось (положительный фактор), а через 4 месяца снижалось (негативное явление). В ОГ через 2 месяца после операции уровень моноцитов крови стал превышать показатель первых суток послеоперационного периода (р=0.03), что является положительным фактором, особенно, с учетом того обстоятельства, что исходно ОГ имела более низкий уровень моноцитов в сравнении с КГ, о чем говорилось выше.

Ревматоидный фактор

Норма — 0−14 МЕ/мл. Разброс показателя составил от 0 до 186,8 МЕ/мл. Повышенное значение показателя отмечено у 5 из 35 больных КГ (14,3%), и 2-х из 20 пациентов ОГ (10%). В целом чувствительность ревматоидного фактора (РФ) как фактора воспаления составляет 12,7% (выявлена у 7 из 55 изученных пациентов).

Динамика показателя содержания ревматоидного фактора у больных ИЭ в течение года после операции показывает существенную разницу среди больных ОГ и КГ. Так, у лиц КГ в течение года после операции достоверного уменьшения показателя в сравнении с установленным за сутки до операции (17.59±6.71) нет. Все же следует отметить, что у пациентов КГ на 7 сутки после операции ревматоидный фактор (9.25±2.33) снижался по сравнению с максимально достигнутым уровнем в первые сутки после операции (21.6± 4.2, p<0,05).

У пациентов же ОГ на 7 сутки, через 2, 3, 4 месяцев после хирургического вмешательства достоверно снижался уровень РФ по сравнению с уровнем, достигнутым в первые сутки после операции (табл.11).

Указанные факты показывают ликвидацию системного воспаления в отдаленном периоде после операции у больных ИЭ основной группы в отличие от КГ.

Антистрептолизин-О

Норма 0 — 200 МЕ/л. Разброс показателя в группах составил от 0 до 404,3 МЕ/л. Повышенное значение до операции отмечено у 4 из 20 больных ОГ (20%) и 5 из 36 больных КГ (14,3%). В целом чувствительность РФ в качестве маркера воспаления составила 12,7% (7 из 55 больных).

Прежде всего, следует указать на то, что дооперационный уровень АСЛ-О у больных КГ и ОГ в целом по группам не выходил за пределы нормальных значений (с одной стороны, доказательство невысокой чувствительности данного теста в оценке системного воспаления у больных ИЭ, с другой стороны — свидетельство того, что причиной ИЭ стрептококк являлся лишь у части больных как КГ, так и ОГ) и не различался между группами (табл. 12, 13).

Примечание:  — достоверность различия в сравнении с показателем, полученным за сутки после операции

Р1 — достоверность различия в сравнении с показателем, полученным в первые сутки после операции

Анализ содержания АСЛ-О в крови пациентов в раннем послеоперационном периоде у больных сравниваемых групп показал динамику, отличную от ранее проанализированных показателей воспаления.

Так, у больных КГ на первые сутки после операции, а у лиц ОГ на первые и 7-е сутки послеоперационного периода показатель достоверно снижался по сравнению с дооперационным уровнем. Таким образом, операционный фактор сам по себе не только не стимулирует выработку АСЛ-О, но и подавляет этот феномен.

В последующем, в отдаленном послеоперационном периоде (3, 6, 12 месяцев после операции) у больных КГ достоверно нарастает уровень АСЛ-О по сравнению с минимальным уровнем, достигнутым в первые сутки после операции, и в эти же сроки перестает отличаться от дооперационного уровня — фазы некупированного воспаления, вызванного стрептококком.

Пациенты ОГ демонстрируют позитивное отличие от лиц КГ. У больных ОГ в отдаленном периоде после операции наблюдается тенденция к снижению показателя по сравнению с дооперационным уровнем, наиболее выраженная (p<0,02) к 4 месяцам послеоперационного периода.

Выявленные закономерности свидетельствуют о существенно более низком уровне, вероятно, специфического воспаления в отдаленном периоде больных ОГ в сравнении с лицами КГ, вследствие индивидуального подхода к проведению специфического и неспецифического противовоспалительного лечения в активной фазе болезни, что составляет одну из сущностей настоящей работы.

Выявленный факт снижения уровня АСЛ-О в первые сутки после операции (ранее в медицинской литературе не описанный), возможно, объясняется следующим.

Известно, что АСЛ-О представляет собой антитела к антигену бета-гемолитического стрептококка группы А — стрептолизину. Повышение данного показателя свидетельствует о перенесенной стрептококковой инфекции и сенсибилизации организма к стрептококковым антигенам. Поэтому АСЛ-О используют в качестве лабораторного критерия стрептококковой инфекции, приводящей к развитию ревматизма. В период реконвалесценции показатель снижается по сравнению с острым периодом, поэтому его можно использовать для наблюдения за динамикой течения, персистенцией стрептококковой инфекции при ревматическом процессе.

В нашем исследовании снижение показателя АСЛ-О уже в первые сутки после операции свидетельствует:

  • с одной стороны — об эффективно проведенной операции по удалению очага стрептококковой инфекции у лиц, у которых причиной ИЭ являлся этот антиген;
  • с другой стороны — о том, что у ряда больных ИЭ был вторичным и возникал на фоне хронической ревматической болезни сердца;
  • и, в-третьих — операционный стрессовый фактор как таковой не потенцирует специфическое воспаление (отображаемое АСЛ-О) в отличие от неспецифического (что было продемонстрировано выше при анализе других факторов воспаления, и будет показано ниже при анализе динамики СРБ).

Известно, что у больных, пораженных стрептококковой инфекцией, уровень АСЛ-О увеличивается через 1 неделю после инфекции, достигает пика через 3−5 недель, и снижается через 6 месяцев — 1 год. Стойкое повышение уровня АСЛ-О увеличивает вероятность возникновения осложнения инфекции — ревматизма. При благоприятном течении процесса к 4−8-му месяцу активность АСЛ-О снижается до нормы. Под влиянием проводимой терапии эти сроки могут сократиться. Отсутствие снижения активности антистрептолизина-О к 6-му месяцу заболевания позволяет предположить возможность рецидива. Стойкое и длительное повышение активности после ангины может быть предвестником ревматического процесса.

С учетом высказанных известных закономерностей течения ревматического процесса, динамику АСЛ-О у больных КГ и ОГ нашего исследования можно объяснить следующим образом.

Не исключено, что в отдаленном послеоперационном периоде у больных КГ, у которых ИЭ развивался на фоне хронической ревматической болезни сердца (ХРБС) и был вызван стрептококком, возникала не диагностированная и некупированная острая ревматическая лихорадка, способствовавшая тому, что через 6 и 12 месяцев после операции по удалению очага инфекции в сердце (когда, казалось бы, должно было достоверно снижаться содержание АСЛ-О), у больных КГ уровень анализируемого показателя переставал отличаться от дооперационного уровня.

У больных же ОГ достигалась обратная позитивная динамика (о чем говорилось выше) именно вследствие индивидуального подхода к специфической антибактериальной терапии, которая, судя по стойкому снижению АСЛ-О в отдаленном периоде, была

Выводы

  1. Наиболее часто встречаемым признаком воспаления (без уточнения характера — специфического или неспецифического) у больных ИЭ оказался показатель СОЭ (71,4%), абсолютный лимфоцитоз (по периферической крови) — 41,3%, лейкоцитоз (по периферической крови) — 37,5%, абсолютная лимфопения (по периферической крови) — 15,2%. Высокое значение ревматоидного фактора и антистрептолизина-О встречались относительно редко, примерно с равнозначной частотой — 12,5 — 12,7% случаев.
  2. Разброс содержания лимфоцитов крови у больных ИЭ до операции составил от 8,5 до 48%.
  3. Дооперационный уровень АСЛ-О у больных в целом по КГ и ОГ не выходил за пределы нормальных значений (с одной стороны, доказательство невысокой чувствительности данного теста в оценке системного воспаления у больных ИЭ, с другой стороны — свидетельство того, что причиной ИЭ стрептококк являлся лишь у части больных — как КГ, так и ОГ), и не различался между группами.
  4. Установлено, что операция хирургической коррекции клапанной патологии сердца сама по себе способствует усугублению системной иммунодепрессии пациентов с ИЭ: как в КГ, так и в ОГ в первые сутки после операции высокодостоверно (p=0,0008) снижалось количество лимфоцитов периферической крови в сравнении с дооперационным уровнем; средние значения показателей лимфоцитов в КГ и ОГ в первые сутки после операции были существенно меньше нижней границы нормы.

Начиная с конца первой недели послеоперационного периода и на протяжении первого года после операции значения лимфоцитов периферической крови на фоне нормального количества лейкоцитов достоверно нарастают в сравнении с патологически низким уровнем первых суток послеоперационного периода (как в КГ, так и в ОГ), выходя на уровень нормальных значений показателя в ОГ, но выходя на уровень лимфоцитоза в КГ.

5. Индивидуальный подход к проведению специфического и неспецифического противовоспалительного лечения в активной фазе болезни у больных ОГ в отличие от КГ обеспечил существенно более низкий уровень системного воспаления в отдаленном периоде после операции на сердце.

  • У больных КГ в течение года после операции в сравнении с показателем, оцененным в первые сутки после операции, отсутствует достоверное уменьшение СОЭ; Лишь, начиная с 3-месячного отрезка времени после проведенной операции на клапанах сердца, отмечается достоверное снижение уровня лейкоцитов периферической крови в сравнении с дооперационным уровнем. Даже через год после операции уровень лейкоцитов периферической крови у больных КГ не отличался от дооперационного показателя.

У больных ОГ оценка различия количества лейкоцитов в динамике в течение года после операции в сравнении с показателем, полученным в первые сутки после операции у больных ОГ, показала высоко достоверную тенденцию более низких показателей количества лейкоцитов периферической крови на протяжении 5 месяцев наблюдения.

  • Средние значения лимфоцитов крови начинали превышать верхнюю границу нормы в КГ, начиная с двухмесячного периода после операции, при этом, выходя на новую патологическую направленность — лимфопения раннего послеоперационного уровня менялась на лимфоцитоз. В ОГ реакция лимфоцитов была более благоприятной — начиная с 7-ми дневного периода после операции до 4-месячного послеоперационного периода, значения лимфоцитов в периферической крови были в норме.
  • В КГ через 4 месяца после операции содержание моноцитов крови снижалось (негативное явление). В ОГ через 2 месяца после операции уровень моноцитов крови стал превышать показатель первых суток послеоперационного периода, что является положительным фактором, особенно, с учетом того обстоятельства, что исходно в ОГ имел место более низкий уровень моноцитов в сравнении с КГ.
  • Динамика показателя содержания ревматоидного фактора у больных ИЭ в течение года после операции показывает существенную разницу среди больных ОГ и КГ. Так, у лиц КГ в течение года после операции достоверного уменьшения показателя в сравнении с установленным за сутки до операции нет. У пациентов же ОГ через 2, 3, 4 и 5 месяцев после операции уровень РФ высоко достоверно снижался (p<0,02). У этой же категории больных на 7 сутки, через 2, 3, 4 месяцев после хирургического вмешательства достоверно снижался уровень РФ и по сравнению с уровнем, достигнутым в первые сутки после операции.
  • Анализ содержания АСЛ-О в крови пациентов в раннем послеоперационном периоде у больных сравниваемых групп показал динамику, отличную от ранее проанализированных показателей воспаления. У больных КГ в первые сутки после операции, а у лиц ОГ на первые и 7-е сутки послеоперационного периода показатель достоверно снижался по сравнению с дооперационным уровнем. Таким образом, операционный фактор сам по себе не только не стимулирует выработку АСЛ-О, но и подавляет этот феномен.

В последующем, в отдаленном послеоперационном периоде (3, 6, 12 месяцев после операции) у больных КГ достоверно нарастает уровень АСЛ-О по сравнению с минимальным уровнем, достигнутым в первые сутки после операции, и в эти же сроки перестает отличаться от дооперационного уровня — фазы некупированного воспаления, вызванного стрептококком.

Пациенты ОГ демонстрируют позитивное отличие от лиц КГ. У больных ОГ в отдаленном периоде после операции наблюдается тенденция к снижению показателя по сравнению с дооперационным уровнем, наиболее выраженная (p<0,02) к 4 месяцам послеоперационного периода.

  1. Выявленный факт снижения уровня АСЛ-О на 1−7 сутки после операции (ранее в медицинской литературе не описанный) свидетельствует:

-                     с одной стороны, об эффективно проведенной операции по удалению очага стрептококковой инфекции у лиц, у которых причиной ИЭ являлся этот антиген;

-                     с другой стороны — о том, что у ряда больных ИЭ был вторичным и возникал на фоне хронической ревматической болезни сердца,

-                     и, в-третьих — операционный стрессовый фактор, как таковой, не потенцирует специфическое воспаление, вызванное стрептококком (отображаемое АСЛ-О) в отличие от неспецифического (что было продемонстрировано выше при анализе других факторов воспаления, и показано при анализе динамики СРБ).

Список литературы

  1. Воробьева Н.А. ДВС-синдром — что нового в старой проблеме?: Монография. — Архангельск: Северный государственный медицинский университет. 2006. — 180 с.
  2. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии. — СПб.: Диалект, 2006. — 296 с. Монография переиздана в Украине: К.: АННА-Т, 2007. — 296 с.
  3. Козлов В.К. Сепсис: иммунопатогенез тяжелого сепсиса //Клiнiчна iмунологiя. Алергологiя. Iнфектологiя. — 2009. — № 1−2 (20−21). — С. 17−24; № 3 (22). — С. 6−13.
  4. Мищенко Д.Л., Шлапак И.П. http://urgent.health-ua.com/article/102.html
  5. Регистрация в Государственном реестре НИОКР (Т) Р:20091422 от 10.07.09.
  6. Суджаева С.Г., Казаева Н.А., Суджаева О.А., Губич Т.С., Феоктистова Н.В. Показания и противопоказания к назначению оральных антикоагулянтов с учетом нарушений гемостаза и степени активности воспалительного процесса у больных инфекционным эндокардитом после хирургической коррекции клапанных пороков // Достижения медицинской науки Беларуси. — Выпуск XY (Рецензируемый научно-практический ежегодник). — Минск, 2010. — С.78−79.
  7. Тюрин В.П. Инфекционные эндокардиты. М.; 2002. — 222с.
  8. Daniel W.G., Mugge A., Grote J. Nonnast-Daniel B. Evaluation of endocarditis and its complicatiоns by biplane and multiplane transesophageal echocardiography//Am. J. Cardiac Imaging. — 1995. — Vol. 9. — P. 100−105;
  9. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009). European Heart Journal (2009) 30, 2369 — 2413.

 

Значение спировелоэргометрической пробы в отборе пациентов для трансплантации сердца

Суджаева О.А., Островский Ю.П.

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», г. Минск

Прямое измерение дыхательных газов во время возрастающей нагрузки (спироэргометрия) позволяет сделать вывод о функциональных возможностях сердечно-сосудистой и дыхательной систем, степени функциональных нарушений, объективизировать эффективность терапевтического воздействия и контроль над прогрессированием заболевания, дифференцировать лимитирование физической работоспособности от сердечных и легочных причин.

При спироэргометрии регистрируются три показателя: фракция кислорода, углекислого газа и объем выдыхаемого воздуха. В комплексе с частотой сердечных сокращений (ЧСС) из этих трех вариант рассчитываются другие параметры, которые при современном уровне развития техники рассчитываются и обрабатываются автоматически в режиме on-line [4].

Толерантность к физической нагрузке (ТФН) определяется в рамках эргометрии на велоэргометре или беговой дорожке. Стандартной величиной аэробной работоспособности является потребление кислорода при максимальной нагрузке (VO2max). При этом речь идет о количестве кислорода, экстрагируемого из вдыхаемого воздуха в единицу времени, номинированное на массу тела, и выражается в мл/мин/кг. Оно служит наиболее важным индексом аэробной работоспособности и кардиореспираторной функции и высчитывается по закону Фика из произведения сердечного выброса (СВ) и артериовенозной разницы для кислорода (a-v-DO2max): VO2max=CBmaxx a-v-DO2max

Сердечный выброс в свою очередь рассчитывается как произведение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и ударного объема (УО) и является существенным лимитирующим компонентом общей системы транспорта кислорода. Как видно из приведенной формулы, VO2max зависит от центральных и периферических факторов. Лимитирование нагрузки возможно за счет каждого из компонентов.

Центральные факторы обусловливают высокие возможности сердца по доставке кислорода к работающим клеткам. К ним относят ЧСС, УО, давление наполнения левого желудочка (ДНЛЖ), ригидность желудочков, сократимость и постнагрузку.

Периферические факторы, лимитирующие потребление кислорода — альвеолярная вентиляция, диффузионная способность легких, плотность капилляров, региональный кровоток. Экстракция кислорода продуцирующими энергию клетками обусловливают разницу содержания кислорода в артериальной (18−20 мл/100 мл в покое) и венозной крови (13−15/100 мл в покое). Артериовенозная разница содержания кислорода (a-v-DO2max) составляет в покое 4−5 мл O2/100 мл крови. Во время максимальной нагрузки содержание кислорода в венозной крови достигает 16−18 мл/100 мл.

Максимальная анаэробная физическая работоспособность (ФРС) представляется в метаболических единицах (МЕТ). 1 МЕТ соответствует энергетическим потребностям в покое с потреблением кислорода 3,5 мл/мин/кг.

Максимальное потребление кислорода — объективная мера ТФН, определяющая верхний лимит сердечно-легочной системы. В клинической практике VO2max зачастую равнозначно пиковому потреблению, т.е. рассчитанному в момент прекращения нагрузки [4].

Другие показатели, оцениваемые в процессе спироэргометрии:

  • VE — минутный объем дыхания — объем воздуха, вдыхаемый/выдыхаемый за минуту и рассчитывается, как произведение частоты дыханий (ЧД) на дыхательный объем (VT);
  • VCO2— количество углекислого газа, выделяемого в единицу времени;
  • RER (дыхательный коэффициент) — отношение VCO2/VO2;
  • BR — дыхательный резерв. Рассчитывается, как разница максимальной производной вентиляции (MVV) и измеренной вентиляции при максимальной физической нагрузке (VEmax);
  • VD/VT — отношение «мертвое пространство/дыхательный объем»;
  • VE/VO2 и VE/VCO2 — дыхательные эквиваленты для кислорода и углекислого газа, соответственно. VE/VO2 отражает количество вдыхаемого воздуха, необходимого для потребления 1 л кислорода и служит индексом эффективности вентиляции. VE/VCO2 — вентиляторные требования для выведения образующегося CO2.
  • VT вентиляторный порог — синоним: анаэробный порог. Служит объективным индексом функциональных возможностей, как здоровых, так и пациентов с заболеваниями сердца;
  • RCP — точка респираторной компенсации. При увеличении ФН выше анаэробного порога ведет к метаболическому ацидозу;
  • VO2/HR — кислородный пульс. Представляет собой отношение VO2 к ЧСС и является коррелятом ударного объема;
  • ∆VO2/∆WR — аэробная емкость: изменение потребления кислорода по отношению к изменению нагрузки WR в ваттах;
  • HRR — резерв ЧСС, разница между должными значениями максимальной ЧСС и измеренными (норма <15 уд/мин) [3].

Согласно одному из определений хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — патофизиологическое состояние, при котором нарушение насосной функции сердца ведет к недостаточному снабжению кислородом метаболически активных тканей. Сниженный минутный объем крови трансформируется в сложный клинический синдром с морфологическими и функциональными изменениями скелетной мускулатуры, периферического кровотока и легких. Измерение кардиореспираторных параметров при спироэргометрии относят к стандартным методам исследования при ХСН. Клиническая классификация тяжести ХСН основывается на выраженности одышки по критериям New York Heart Association (NYHA) [2]. Weber и соавт. предложили дополнительную классификацию с учетом данных спироэргометрии, максимального потребления кислорода (табл. 1) [5].

Для пациентов с ХСН типична относительная гипервентиляция при нагрузки, однако максимальная вентиляция не достигается из-за ограничения физической работоспособности (ФРС) и, как следствие, увеличивается дыхательный резерв. Эффективность дыхания недостаточна с увеличением «мертвого пространства», что находит отражение в высоких дыхательных эквивалентах как для кислорода (VE/VO2), так и углекислого газа (VE/VCO2), а также увеличенном соотношении «мертвое пространство»/дыхательный объем (Vd/Vt).У здоровых последний показатель при нагрузке уменьшается, у пациентов с ХСН чаще остается постоянным. Причиной этого может быть как относительное уменьшение дыхательного объема при нагрузке, так и уменьшение вентиляционно-перфузионного соотношения из-за снижения сердечного выброса и перфузии легких. Признаком ограничения глобальной сократимости — фракции выброса (ФВ) — является уменьшение максимального кислородного пульса с ранним образованием плато. Кроме того аэробная мощность (ΔVO2WR) также снижена. Для оценки прогноза у пациентов с ХСН используют прежде всего VO2max, т.к. потребление кислорода <14 мл/кг/мин сопряжено с высокой смертностью. Низкая ТФН также сопряжена с высокой смертностью. Имеется достоверная связь для параметров экономичности дыхания и смертности. Высокий дыхательный эквивалент для СО2 (VE/V СО2) свидетельствует о тяжести заболевания и сопряжен с высокой смертностью [5].

При отборе больных для трансплантации сердца (ТС) учитывается целый ряд прогностических критериев. Сложность клинического синдрома ХСН заключается во множестве как центральных, так и периферических адаптационных механизмов. Физическая нагрузка в рамках спироэргометрии провоцирует включение сердечно-сосудистых резервов. Поэтому нагрузочные тесты — это важнейший инструмент для стратификации риска этих пациентов. В 80−90-е годы было обнаружено, что VO2max 10−14 мл/кг/мин вне связи с другими факторами ассоциируется с высокой смертностью. На основании полученных данных VO2max было определено, как критерий для установления показаний к ТС. Общепринятым показанием является VO2max<10 мл/мин/кг; область 10−14 мл/мин/кг считается «серой зоной», когда учитываются дополнительные факторы. Именно в «серой зоне» могут быть полезными другие спироэргометрические параметры, обладающие высокой прогностической ценностью в отношении смертности. VO2max зависит от пола, возраста, мышечной массы и тренированности, значение VO2max в процентах от ожидаемой величины позволяет наиболее точно оценивать прогноз. Stelken и соавт. показали, что VO2max<50% от нормы — наиболее сильный предиктор смертности от сердечных причин. Напротив, пациенты с VO2max>50% имеют благоприятный кратковременный прогноз и могут обойтись без трансплантации сердца [5].

Еще один важный прогностический фактор — эффективность дыхания. Вентиляционный ответ на физическую нагрузку у пациентов с ХСН усилен, т.е. на один литр выдыхаемого углекислого газа вентилируется больше воздуха. Если соотношение VE и VCO2 представить графически, можно рассчитать линию регрессии VE/VCO2 slope, его значение >34−35считается признанным неблагоприятным прогностическим фактором. Таким образом, VE/VCO2 slope является дополнительным полезным индикатором в стратификации риска пациентов с тяжелой ХСН.

С позиции медицины, основанной на доказательствах, все лечебные и диагностические методы имеют тот или иной класс и уровень доказанности.

Класс I: согласно данным исследований и/или общему мнению экспертов выполнение процедуры или метода лечения полезно и эффективно.

Класс II: данные исследований противоречивы и имеются различия во мнениях экспертов о полезности/эффективности процедуры или лечения.

Класс IIа: данные исследований и мнения экспертов склоняются в пользу полезности и эффективности выполнения процедур.

Класс IIb: полезность и эффективность процедуры или лечения не так хорошо установлены согласно данным исследований и мнений экспертов.

Класс III: согласно имеющимся данным, общему мнению экспертов процедуры не полезны и неэффективны, а в отдельных случаях и вредны.

Уровень доказанности А: данные основаны на результатах многоцентровых рандомизированных клинических исследований.

Уровень доказанности В: данные основаны на результатах единственного рандомизированного или нерандомизированных исследований.

Уровень доказанности С: данные основаны на общем согласии экспертов.

Согласно рекомендациям Международного общества по трансплантации сердца и легких 2006г. [3] с позиции медицины, основанной на доказательствах, для постановки в «лист ожидания» ТС имеются следующие показания:

Класс I:

  1. 1.                                Достижение при выполнении максимального теста с физической нагрузкой (RER>1,05) анаэробного порога на фоне оптимальной фармакологической терапии (уровень доказанности В).
  2. 2.                                Снижение VO2max ≤14 мл/кг/мин у пациентов с непереносимостью бета-адреноблокаторов (уровень доказанности В).
  3. 3.                                Снижение VO2max ≤12 мл/кг/мин у пациентов на фоне терапии бета-адреноблокаторами (уровень доказанности В).

Класс IIа:

  1. 1.           У молодых пациентов (<50 лет) и женщин целесообразно рассматривать альтернативные критерии в совокупности со снижением VO2max<50% от ожидаемого (уровень доказанности В).

Класс IIb:

  1. 1.        При выполнении субмаксимального нагрузочного теста (RER<1,05) достижение VE/VCO2 slope>35 (уровень доказанности С).
  2. 2.        У пациентов с ожирением (индекс массы тела (ИМТ)>30 кг/м2) рекомендуется оценивать показатель VO2max с учетом веса. VO2max<19 мл/кг/мин считается оптимальным для оценки дальнейшего прогноза (уровень доказанности В).

Класс III:

1. Внесение пациентов в «лист ожидания» ТС, базируясь на измерении только одного показателя VO2max не допустимо (уровень доказанности С).

Таким образом разработка дополнительных критериев, определяющих потребность в трансплантации сердца и в экстренности ее выполнения, по-прежнему является актуальной.

Цель исследования: разработать спировелоэргометрические критерии для постановки пациентов с тяжелой ХСН в «лист ожидания» трансплантации сердца с учетом ургентности.

Материал и методы:

Спировелоэргометрическая проба (спироВЭП) проведена у 32 пациентов с тяжелой ХСН III-IV функционального класса (ФК) по NYHA. Из них 30 (94%) — лица мужского пола, две женщины. Возраст включенных в исследование составил от 25 до 60 лет, в среднем по группе 46,4±2,1 года. У 19 (60%) из 32 обследованных выставлен диагноз ишемической кардиомиопатии (ИКМП), еще у 9 (28%) имела место дилатационная кардиомиопатия (ДКМП). У двоих (6%) пациентов ХСН развилась вследствие декомпенсации порока клапанов сердца ревматической этиологии, еще у двоих (6%) вследствие декомпенсации врожденных пороков сердца (у одной пациентки — дефекта межжелудочковой перегородки, у второй — открытого аортального протока).

СпироВЭП проводилась в вертикальном положении с помощью аппаратно-программного комплекса для спировелоэргометрии фирмы «Schiller AG» AT-104 ErgoSpiro утром не ранее, чем через 2 часа после приема пищи на фоне медикаментозной терапии ХСН, включавшей ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторы, мочегонные, антагонисты альдостероновых рецепторов [2]. У пациентов с ИКМП при наличии стенокардии индивидуализировано назначались нитраты пролонгированного действия. Исследование выполнялось по непрерывной ступенчато возрастающей методике, начиная с 25 Вт, с увеличением мощности нагрузки каждые 3 минуты на 25 Вт, вплоть до появления общепринятых критериев прекращения нагрузочных исследований [1] и/или достижения одышки 17 баллов по шкале Борг.

Результаты и обсуждение:

С января до декабря 2010г. у 8 (25%) из 32 включенных в исследование выполнена ортотопическая ТС. У двоих пациентов имплантированы моновентрикулярные левожелудочковые обходы, как «мост» к ТС. Еще у двоих пациентов имплантированы ресинхронизирующие устройства, что привело к уменьшению степени выраженности ХСН, улучшению клинического состояния пациентов, вследствие чего они были изъяты из «листа ожидания» ТС. В процессе наблюдения 3 (9%) пациента умерли. Таким образом, смертность включенных в исследование пациентов составила 9%. У 10 (31%) пациентов под влиянием комплексного медикаментозного и немедикаментозного лечения ХСН наблюдалось улучшение/стабилизация состояния. В этой связи проведен ретроспективный анализ данных пациентов, умерших на протяжении периода наблюдения пациентов, отдельно — данные пациентов с положительной клинической динамикой состояния и благоприятным течением ХСН. Их клинические и физиологические характеристики представлены в таблице 2.

Как видно из табл. 2, более благоприятно протекала ХСН ишемической этиологии: 90% пациентов с ИКМП откликались на проводимую медикаментозную терапию и проводимые немедикаментозные (в т.ч. интервенционные и хирургические) методы лечения. Среди умерших напротив, преобладали пациенты с ХСН неишемического генеза.

У умерших пациентов отмечался достоверно больший рост, достоверно меньший вес и ИМТ как в сравнении со средними по группе значениями, так и в сравнении с лицами с благоприятным течением ХСН (табл. 2, р<0,05). Общеизвестно, что появление сердечной кахексии является прогностически неблагоприятным признаком для пациентов с ХСН [2].

Для всех включенных в исследование пациентов с ХСН была характерна низкая ТФН (см. табл. 3): максимально достигнутая мощность нагрузки в среднем по группе составила 62,9±4,4 Вт, что составило 33,9±2,3% от ожидаемой для данного возраста.

При этом у лиц, умерших в течение 11 месяцев от момента включения в исследование, максимально достигнутая мощность нагрузки составила 41,7±6,8Вт, т.е. была существенно ниже, чем в среднем по группе — 62,9±4,4 Вт (р<0,05) и чем у лиц с положительной динамикой ХСН в процессе лечения — 59,1±7,3 Вт (р<0,05). У умерших пациентов максимально достигнутая мощность нагрузки составила лишь 19,96±3,1% от ожидаемой для данного возраста, что существенно ниже, чем в среднем по группе — 33,9±2,3% (р<0,05) и чем у лиц с благоприятным течением ХСН — 30,7±4,8% (р<0,05). Таким образом, при отборе пациентов для внесения в «лист ожидания» ТС и определения ургентности ее выполнения необходимо учитывать не только максимально достигнутую мощность ФН, но и ее уровень по отношению к ожидаемому. Критерием неблагоприятного прогноза выживаемости является достижение в процессе теста с ФН мощности ≤50 Вт и/или ≤20% от ожидаемой для данного возраста. Такие пациенты являются ургентными при отборе для выполнения ТС.

В покое у умерших впоследствии пациентов наблюдалась умеренная тахикардия — ЧСС составила 100,3±8,8 уд/мин, что было достоверно выше, чем в среднем по группе — 88,8±2,7 уд/мин (р>0,05) и в сравнении с пациентами, у которых имелась положительная динамика клинического состояния — 88,3±4,0 уд/мин (р<0,05). Одним из наиболее стойких предикторов неблагоприятного исхода ХСН, как известно, является тахикардия в покое [2]. В то же время максимально достигнутая в процессе нагрузки частота сердечных сокращений (ЧСС) в группе умерших была наименьшей (табл. 3, р<0,05), а также несколько меньшим был и уровень достигнутой ЧСС по отношению к ожидаемой (р>0,05). Уровень САД в группе с неблагоприятным исходном — 122,0±5,0 мм рт ст также был достоверно меньшим, чем в среднем по группе — 136,0±3,2 мм рт ст и чем в группе с наиболее благоприятным прогнозом — 141,8±6,1 мм рт ст (р<0,05).

Таким образом, у пациентов с ХСН в процессе выполнения спироВЭП выявлен неадекватный низкой мощности нагрузки прирост ЧСС и недостаточный прирост САД, что свидетельствует о неэкономичном гемодинамическом обеспечении ФН и истощении функциональных резервов сократительной способности миокарда. Причем в группе умерших данная тенденция выражена в большей степени, чем в среднем по группе. В группе с благоприятным течением ХСН прирост ЧСС был несколько меньшим, а подъем САД — несколько большим, чем в группе с неблагоприятным прогнозом и чем в среднем по группе, что свидетельствует о большей сохранности функциональных резервов контрактильной способности миокарда.

Ишемия миокарда послужила причиной прекращения теста у 11 (34%) из 32 обследованных, в том числе у 5 (50%) пациентов с благоприятным прогнозом и ни у одного их умерших пациентов. Прекратили выполнение теста ввиду достижения субмаксимальной для данного возраста ЧСС 9 (28%) из 32 пациентов. У остальных 12 (38%) пациентов тест прекращен из-за выраженной одышки — не менее 17 баллов по шкале Борг, при которой пациент может только шептать. В группе умерших 2 (66%) из 3 пациентов достигли субмаксимальной ЧСС при мощности нагрузки 25 и 50Вт. Еще 1 пациент прекратил выполнение спироВЭП в связи с достижением уровня одышки 17 баллов по шкале Борг. Пациенты с благоприятным течением ХСН прекратили выполнение теста в связи с достижением субмаксимальной ЧСС в 2 (20%) случаях при большей мощности нагрузки — 50 и 100 Вт. Одышка послужила причиной прекращения теста у 4 (40%) обследованных.

Анаэробный порог достигли 25 (78%) из 32 обследованных при мощности нагрузки 42,2±3,3 Вт. В группе пациентов с благоприятным прогнозом анаэробный порог достигли 7 (70%) обследованных при несколько большей мощности нагрузки — 43,8±6,9 Вт (р>0,05). В группе умерших лишь 1 (10%, р<0,05) пациент достиг анаэробного порога при самой низкой мощности нагрузки — 25 Вт.

Максимальное потребление кислорода (VO2max ) варьировало от 7,0 до 21,6 мл/кг/мин и составило в среднем по группе 12,0±0,6 мл/кг/мин. В группе лиц с благоприятным течением ХСН диапазон составил от 8,0 до 15,8 мл/кг/мин, в среднем 12,3±1,1 мл/кг/мин, в группе умерших — от 7,0 до 9,0 мл/кг/мин и 8,1±0,5 мл/кг/мин, соответственно, т.е. был достоверно ниже, чем в среднем по группе и чем у лиц с благоприятным исходом (табл. 3, р<0,05).

Выявленное максимальное потребление кислорода составило в среднем по группе 38,2±1,8% от ожидаемого, у лиц с положительной динамикой ХСН было несколько большим — 41,0±3,5% (р>0,05), у умерших было значительно ниже — 24,7±3,4%. Таким образом, общепринятым критерием неблагоприятного прогноза и необходимости внесения в «лист ожидания» ТС является достижение <50% от ожидаемого максимального потребления кислорода. В настоящем исследовании установлено, что достижение <30% от ожидаемого максимального потребления кислорода является предиктором смерти от прогрессирования ХСН в течение года.

При достижении анаэробного порога потребление кислорода у лиц с благоприятным течением ХСН составило 11,1±0,7 мл/кг/мин, т.е. было наибольшим не только в сравнении с выявленным у умерших — 6,8±0,3 мл/кг/мин, но и в сравнении со средним по группе — 9,3±0,5 мл/кг/мин (р<0,05).

Общепринятым показанием для внесения в «лист ожидания» ТС является выявление VE/VCO2 slope>35. В настоящем исследовании только в группе умерших значение VE/VCO2 slope составило 36,2±4,0, в группе лиц с положительной динамикой ХСН было статистически достоверно ниже — 24,2±0,6 (р<0,05), в среднем по группе — несколько меньшим — 29,6±1,7 (р>0,05).

В среднем по группе и у лиц с благоприятным течением ХСН мертвое пространство/дыхательный объем (Vd/Vt) находилось в пределах нормы (0,25−0,35) и составило 0,25±0,02 в среднем по группе и у лиц с благоприятным течением ХСН. У умерших Vd/Vt равнялось 0,13±0,02, т.е. было достоверно меньше, чем в среднем по группе и чем у лиц с благоприятным прогнозом (р<0,05). В норме значение Vd/Vt снижается в процессе выполнения теста до 0,05−0,02. Это отражает улучшение вентиляционно-перфузионного соотношения, обусловленное ростом дыхательного объема при нагрузки. В среднем по группе и у пациентов с благоприятным прогнозом именно так и происходило, однако, ввиду наличия ХСН снижение не было достаточным. В среднем по группе значение Vd/Vt снижалось от 0,25±0,02 до 0,17±0,01, у лиц с благоприятным течением ХСН — до достоверно более низкого уровня — 0,14±0,02 (р<0,05). У умерших в процессе теста напротив, отмечался достоверный рост Vd/Vt от 0,13±0,02 до 0,23±0,06 (р<0,05). Объем мертвого пространства (Vd) является величиной неизменной, значит рост соотношения Vd/Vt при нагрузке свидетельствует об уменьшении дыхательного объема (Vt) при нагрузке у пациентов с неблагоприятным прогнозом выживаемости при ХСН.

Таким образом, c учетом международных рекомендаций и полученных собственных данных спировелоэргометрические критерии, свидетельствующие о необходимости внесения пациентов в «лист ожидания» трансплантации сердца, выглядят следующим образом:

Абсолютные показания для трансплантации сердца:

1. VO2max≤12,0 мл/кг/мин

Дополнительные показания для трансплантации сердца:

  1. 1.        VE/VCO2 slope>35.
  2. 2.        VO2max<50% от возрастной нормы.
  3. 3.        Отсутствие снижения Vd/Vt в процессе нагрузки.
  4. 4.        Максимально достигнутая мощность нагрузки ≤50 Вт.
  5. 5.        Максимально достигнутая мощность нагрузки <50% от ожидаемой с учетом пола и возраста.

Показания для ургентной трансплантации сердца (с учетом выживаемости):

  1. 1.        VO2max≤10,0 мл/кг/мин.
  2. 2.        Достижение в процессе спировелоэргометрической пробы мощности нагрузки ≤20%от ожидаемой для данного пола и возраста.
  3. 3.        Достижение VO2 макс <30% от ожидаемого уровня для данного пола и возраста.
  4. 4.        Рост соотношения Vd/Vt в процессе нагрузки.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ:

  1. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. — Москва: «Медпресс», 2002. — 273с.
  2. Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. et al. ESC Guidelines for diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. — European J of Heart Failure 2008: 10; 933−989.
  3. Mehra M.R., Kobashigawa J., Starling R. et al. Listing Criteria for Heart Transplantation: International Society for Heart and Lung Transplantation Guidelines for Care of cardiac Transplant Candidates — 2006. — J Heart Lung transplant 2006; 25: 1024−42.
  4. Wonisch M., Hofman P., Pokan R. et al. Spiroergometrie in der Kardiologie — Grundlagen der Physiologie und Terminologie. — J Kardiol 2003; 10: 383−90.
  5. Wonisch M., Kraxner W., Hodl R. et al. Spiroergometrie in der Kardiologie — Klinische Anwendungsmoglichkeiten. — J Kardiol 2003; 10: 440−6.

 

Возможности мультиспиральной компьютерной томографии в стратификации риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ревматоидным артритом

1Н.П. Митьковская, 2Л.Л. Авдей, 1Т.А. Курак, 1Е.А. Григоренко,

3 Е.Г. Оганова, 2М.Г. Молочников, 3Ж.Н. Кот

1УО «Белорусский государственный медицинский университет»,

2УЗ «Минский консультационно-диагностический центр», 3УЗ «9-я ГКБ»

Анализ традиционных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений выявил достоверно более высокий показатель соотношения Апо В/Апо А1 белков в контрольной группе по сравнению с больными ревматоидном артритом (РА). В то же время средний показатель кальциевого индекса оказался достоверно выше у больных с РА по сравнению с контрольной группой. Установлено, что шанс развития стенозов коронарных сосудов >35% статистически значимо выше в группах больных со средней и высокой активностью РА, а также у пациентов, имеющих системные проявления РА и рентгенологическую стадию III-IV.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, мультиспиральная компьютерная томография, кальциевый индекс, риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения пациентов с ревматоидным артритом (РА), актуальной в современной ревматологии остается проблема снижения продолжительности жизни у этой категории больных. Одной из основных причин летальности при РА являются сердечно-сосудистые катастрофы, обусловленные ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов [1].

Данные проведенных исследований указывают на то, что традиционные факторы риска, такие как пол, возраст, избыточный вес, артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет, дислипидемия, изолированно не могут объяснить увеличение сердечно-сосудистой заболеваемости у больных с РА [2, 6]. 10-тилетний риск кардиоваскулярных событий по Фремингемским критериям, основанным на традиционных факторах риска, не превышает 7% у пациентов с РА и наличием бляшек в сонных артериях [23]. Более того, в одном из исследований показано, что у половины пациентов РА кардиоваскулярные осложнения развиваются в отсутствие «классических» факторов риска атеросклероза [14].

Справедливо предположить, что увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при РА связано не только с традиционными факторами риска, но и с общими иммуновоспалительными механизмами, лежащими в основе патогенеза РА и атеросклероза [22, 16]. Системный воспалительный процесс, затрагивающий сосудистую стенку, инициирует развитие раннего атеросклероза, обуславливает дестабилизацию бляшек с развитием изъязвлений и тромбозов и, как следствие, высокую частоту кардиоваскулярных событий у больных с РА [1].

Большинство случаев сердечно-сосудистых катастроф развивается у лиц с низким или умеренным риском согласно традиционным факторам. Ограниченная прогностическая ценность традиционных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), невозможность проведения тестов с физической нагрузкой, низкая пропускная способность инвазивной коронароангиографии (КАГ) диктует необходимость внедрения в клиническую практику новых методов доклинической диагностики атеросклероза коронарных артерий, одним из которых является количественное определение выраженности кальциноза коронарных артерий с помощью мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) [2].

Применение компьютерной томографии (КТ) и совершенствование методов патоморфологического исследования позволили доказать, что небольшие депозиты кальция встречаются уже на ранних стадиях атеросклеротического процесса, начиная с жировых пятен [3]. Была установлена сильная корреляционная связь коронарных обызвествлений с тяжестью поражения коронарного русла по результатам ангиографии; с данными, полученными при интраваскулярном ультразвуковом исследовании; с объемом атеросклеротических бляшек, определенным гистологически; с количеством факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС); с числом сердечно-сосудистых осложнений [4, 8]. Визуализация атеросклеротического поражения коронарных сосудов с помощью МСКТ со скринингом коронарного кальция и контрастированием является альтернативой инвазивной КАГ и может быть использована как при доказанной ИБС, так и у асимптомных больных с целью диагностики распространенности и выраженности атеросклероза, выявления групп риска и прогнозирования вероятности сердечно-сосудистых осложнений [24, 20].

Существует лишь несколько исследований, подтверждающих увеличение частоты выявления непосредственно коронарного атеросклероза по данным МСКТ при РА. С.P. Chung и соавт. [13] впервые обнаружили увеличение кальциевого индекса (КИ) у больных РА по сравнению с лицами, не страдающими РА. Выявлена ассоциация повышенного отложения кальция в стенках коронарных артерий с длительностью болезни (относительный риск (ОР)=3,42 при РА > 10 лет по сравнению с РА < 5 лет), уровнем скорости оседания эритроцитов (СОЭ) (О — 1,02) и курением (О — 1,02). У женщин с РА без клинических признаков сердечно-сосудистых заболеваний ОР развития коронарного кальциноза составил 3,03 при длительности болезни 8−13 лет (с поправкой на традиционные факторы риска) и 2,6 — при длительности болезни более 23 лет (с поправкой на традиционные факторы риска и СОЭ) по сравнению с пациентами, страдающими РА в течении 2 — 7 лет [21]. Пациенты с длительным течением РА имели больший кумулятивный суставной счет и дефицит массы тела [13].

C.P. Chung и соавт. [25] проанализировали влияние суммарного коронарного риска по Фрамингемской шкале на развитие коронарного кальциноза у больных РА. Пациенты с длительным РА имеют более высокий суммарный риск коронарных осложнений (14 (11−18)), чем больные с ранним РА (11 (8 — 14)) и пациенты контрольной группы (12 (7 — 14), р<0,001). Высокий риск коронарных осложнений ассоциировался с выраженным коронарным кальцинозом (О — 1,15).

Установлено, что при РА метаболический синдром также являлся предиктором выраженного коронарного атеросклероза (О — 2,02) [18]. Однако после поправки на маркеры воспаления (С-реактивный белок (СРБ), СОЭ) и активность заболевания (DAS 28) ассоциация метаболического синдрома и коронарного кальциноза стала недостоверной — (О — 1,74, р=0,12), что предполагает ключевую роль воспаления в развитии метаболического синдрома. Из критериев, входящих в определение метаболического синдрома по ВОЗ, только инсулинорезистентность достоверно ассоциировалась с кальцинозом коронарных сосудов (2,42 (1,22 — 4,79)) после поправки на пол, возраст и активность заболевания. У пациентов со сниженной чувствительностью к инсулину (и другими проявлениями метаболического синдрома) наблюдалась более высокая активность РА, чем у пациентов без инсулинорезистентности, а эффективная противовоспалительная терапия снижала ее выраженность [5]. Эти данные позволяют предположить, что ревматоидное воспаление и инсулинорезистентность у больных РА взаимосвязаны и являются важными фактором риска развития субклинических проявлений атеросклероза.

Показано, что женщины с РА без сахарного диабета и клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний имеют достоверно большую частоту выявления и выраженность коронарного кальциноза по сравнению с контрольной группой (ОР 1,87 для наличия коронарного кальциноза и ОР 4,04 для КИ>100) [9]. После поправки на традиционные факторы риска, включая артериальную гипертензию (АГ) и инсулинорезистентность, различия сохраняли достоверность. В то же время поправка на СРБ и/или маркер активации эндотелия (ICAM-1) привела к утрате достоверности различий. Увеличение риска развития коронарного кальциноза может быть частично связано с высоким уровнем воспалительной активности и эндотелиальной дисфункции.

Примечательно, что ни в одном из исследований, проведенном при РА, уровни липидов крови не были связаны с уровнем коронарного кальция.

Цель исследования: оценить состояние коронарных артерий с определением выраженности кальциноза и степени стенозирования по данным МСКТ у пациентов с РА.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 60 больных с РА, соответствующих American College of Rheumatlogy criteria for Rheumatoid arthritis, наблюдавшихся в Минском консультационно-диагностическом центре. В качестве базисной терапии все больные принимали метотрексат. Участники исследования не имели анамнестических указаний на наличие ИБС, проведение адекватной антигипертензивной терапии и прием липидснижающих лекарственных средств. Средний возраст обследуемых составил 52,10±5,35 лет, давность заболевания — 9,0±3,6 года, средняя активность по Disease Activity Score 28 (DAS 28) — 3,24±1,29. 30 практически здоровых сопоставимых по полу и возрасту пациентов составили контрольную группу.

Всем пациентам выполнялось клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Клинический осмотр включал сбор анамнестических данных, физикальное обследование, в том числе измерение антропометрических показателей и артериального давления.

Лабораторное обследование заключалось в оценке общего и биохимического анализов крови, включая липидный спектра крови, уровни высокочувствительного СРБ, ревматоидного фактора (РФ), аполипопротеинов, липопротеина а (ЛП (а)).

МСКТ проводилась в пошаговом режиме на рентгеновском компьютерном томографе «LightSpeed 32 Pro» фирмы «GE Medical Systems Europe» при толщине среза 0,625 мм на протяжении от синусов Вальсальвы до нижней границы сердца в сочетании с проспективной ЭКГ-синхронизацией. Для исследования кальциноза коронарных артерий выполнялась серия томограмм в течение 5−10 минут. Время выполнения непосредственно сканирования зависело от ЧСС и равнялось одной задержке дыхания, обычно не превышало 25−30 секунд.

Величина и плотность кальцифицированного участка определялись с использованием пакета неинвазивного программного обеспечения «SmartScore 4.0», выполняющего анализ изображений на рабочей станции «Advantage Windows» производства «General Electric Company».

Результаты анализа степени кальцификации коронарных артерий выражаются величиной КИ, который рассчитывался с использованием двух стандартизованных количественных систем [4]:

1)       КИ по методу Агатстона определяется путем умножения площади кальцинированного поражения на фактор плотности. Коронарный кальциноз определяется как участок плотностью более 130 ед. Хаунсфилда площадью более 1 мм2. За пороговое значение площади кальцинированного поражения коронарной артерии была выбрана величина трех смежных пикселей (1,03 мм2). Общий КИ вычислялся как сумма индексов на всех томографических срезах.

2)       КИ, рассчитываемый через определение объема кальцинатов в местах поражения коронарных сосудов. Методика основана на применении изотропной интерполяции, позволяет автоматически определять все количество векселов с плотностью более 130 ед. Хаунсфилда и интерполировать их границы и объем с учетом толщины срезов и их перекрытия, что дает возможность оценить не только площадь кальцинатов, но и весь объем кальциевого поражения.

МСКТ с контрастированием коронарных артерий было выполнено 21 больному с РА. Применяли пошаговую томографию со временем выполнения одного среза 100 мс и синхронизацией с ЭКГ в позднюю фазу диастолы, когда движения стенок сердца минимальны.

Предварительно выполняли сканирование грудной клетки без контрастного усиления для разметки области исследования и скрининга коронарного кальция. Для обеспечения качества диагностического изображения размеры области визуализации уменьшали до размеров сердца, сканирование в краниокаудальном направлении начиналось от бифуркации трахеи и продолжалось до диафрагмы.

Использовался ангиографический протокол КТ. В периферическую вену устанавливали пластиковый катетер, соединенный с инфузоматом, чтобы можно было обеспечить двухфазное введение 120 мл контрастного препарата (омнипак с концентрацией йода 350 мг/мл). Для обеспечения адекватного контрастирования коронарных артерий использовался режим автоматического отслеживания болюса контрастного вещества, в первую фазу вводилось 40 мл со скоростью 4мл/с, после паузы (10 с) — второй болюс 80 мл со скоростью 2 мл/с.

Последующему анализу подвергались сегменты коронарных артерий диаметром 1,5 мм и более. С целью улучшения качества изображения коронарных артерий использовались дополнительные режимы многоплоскостные реконструкции и виртуальной внутрисосудистой визуализации.

В процессе выполнения исследования посегментно в каждом коронарном сосуде анализировалось наличие или отсутствие признаков атеросклеротического поражения, кальциноза, окклюзии, количество стенотических сужений, процент стенозирования просвета сосуда и протяженность стенозированного участка. [4].

Обработка результатов исследования выполнялась на персональной ЭВМ с использованием статистических пакетов Excel и Statistica 6.0. Полученные данные считали достоверными, а различия между показателями значимыми при величине безошибочного прогноза, равной или больше 95% (р<0,05).

Результаты и обсуждение

Анализ традиционных факторов риска выявил достоверно более высокий показатель соотношения Апо В/Апо А1 белков в контрольной группе, что свидетельствует о более неблагоприятном липидном профиле по сравнению с больными РА. Сравнительный анализ остальных показателей липидограммы, статуса курения, наличия артериальной гипертензии (АГ) и отягощенной наследственности, показателей индекса массы тела (ИМТ) и гликемии не выявил статистически достоверных различий между пациентами в обследуемых группах, что согласуется с данными некоторых исследований, показавших отсутствие превалирования в отношении традиционных факторов риска между больными с РА и здоровыми пациентами [2, 6] (табл. 1).

Наряду с несколькими зарубежными публикациями это одно из первых исследований наличия субклинического атеросклероза у больных РА с применением оценки КИ методом МСКТ. Средний показатель КИ, рассчитанный по методике A.S Agatston (AJ-130) и Volume-130, оказался достоверно выше у больных с РА по сравнению

В настоящее время разработаны клинические рекомендации для оценки результатов с учетом четырех диапазонов значений КИ (таблица 3) [4, 10].

В нашем исследовании показано, что доля пациентов, имеющих умеренный (КИ в диапазоне 11−100) и высокий (КИ в диапазоне > 101) риски кардиоваскулярных осложнений, достоверно выше в группе пациентов с РА (32%) по сравнению с контрольной группой (13%) (рис. 2).

Прямое сравнение теста толерантности к физической нагрузке с 16-ти спиральной МСКТ показало значительное преимущество последней методики в выявлении коронарной болезни сердца: чувствительность составила 73% против 91%, специфичность 31% против 83% (р=0,039) [20]. Непосредственное сопоставление 16-ти спиральной КТ коронарных артерий с КАГ показало что, чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная предсказательная ценности составили — 85−89%, 98%, 90−91%, 96−98% соответственно [12]. Данных о проведении МСКТ с контрастированием коронарных артерий у больных с РА в доступной литературе нами не найдено.

При проведении МСКТ с контрастированием коронарных артерий стенозы >35% (выше 75 процентили в группе) были диагностированы у 38,1% (8) больных с РА, причем из них 62,5% (5) имели трехсосудистое поражение. По данным КАГ у больных РА с большей частотой, чем в контрольной группе, наблюдается многососудистое атеросклеротическое поражение коронарных артерий [19].

Так как адекватный контроль воспаления снижает риск кардиоваскулярных заболеваний [7], активно дискутируется роль нетрадиционных факторов риска в патогенезе атеросклероза при РА, в частности, изучается роль показателей активности воспалительного процесса и функциональной недостаточности суставов, иммунологических механизмов, влияние базисной и глюкокортикостероидной терапии [15], однако однозначного мнения в отношении ассоциации этих факторов с проявлениями субклинического атеросклероза в литературе нет.

Нами проведена оценка отношения шансов наличия стенозов коронарных артерий > 35% у больных РА в зависимости от традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и активности РА. В таблице 4 представлены данные, в отношении которых получены достоверные различия в обследуемых группах.

Выводы:

1. Анализ традиционных факторов риска выявил достоверно более высокий показатель соотношения Апо В / Апо А1 белков в контрольной группе, что свидетельствует о более неблагоприятном липидном профиле по сравнению с больными РА.

2. Средний показатель КИ, рассчитанный по методике A.S Agatston (AJ-130) и Volume-130, оказался достоверно выше у больных с РА по сравнению с контрольной группой (0,5 (0;22,5) и 0(0;3); 0 (0;39,5) и 0(0;2), р<0,05).

3. Доля пациентов, имеющих умеренный (КИ в диапазоне 11−100) и высокий (КИ в диапазоне > 101) риски кардиоваскулярных осложнений, достоверно выше в группе пациентов с РА (32%) по сравнению с контрольной группой (13%).

4. При анализе МСКТ-ангиографии коронарных сосудов у пациентов с РА стенозы >35% были выявлены у 8 (38,1 %) пациентов.

5. Шанс развития стенозов коронарных сосудов >35% статистически значимо выше в группах больных со средней и высокой активностью РА (10 [2,5;49,4]), пациентов, имеющих системные проявления РА (15,75 [1,42;174,25]) и рентгенологическую стадию III-IV (11,2 [1,04;120,36]).

Заключение

Оценка коронарного кальциноза является методом скринингового обследования пациентов с РА с целью выявления распространенности и тяжести коронарного атеросклероза. КИ позволяет стратифицировать риск сердечно-сосудистых осложнений, что несомненно определяет выбор правильной диагностической стратегии и превентивных мероприятий у данной категории больных. Метод мультиспиральной компьютерной ангиографии, являющийся высокоинформативной неинвазивной методикой получения изображения сосудистых структур, может быть использован у пациентов с РА, имеющих высокий КИ, для диагностики гемодинамически значимых стенозов и своевременного проведения необходимых инвазивных вмешательств. Наличие стенозирующего атеросклероза коронарных артерий у больных РА ассоциируется с более высокой активностью заболевания и диктует необходимость агрессивного контроля системного воспаления с целью профилактики кардиоваскулярных осложнений у данной категории больных.

Литература

  1. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии // Вестн. РАМН. — 2003. — №7. — c. 6−10.
  2. Синицын, В.Е., Воронов, Д.А., Морозов С.П. Степень кальциноза коронарных артерий как прогностический фактор осложнений сердечно-сосудистых заболеваний без клинических проявлений: результаты метанализа / В.Е. Синицын, Д.А. Воронов, С.П. Морозов // Тер. Архив. — 2006. — № 9. — С. 22 — 7.
  3. Синицын, В.Е., Терновой, С.К. Новая роль мультиспиральной компьтерной томографии в диагностике болезней сердца и сосудов / Тер. Архив. — 2007. — №4ю — С. 5 — 10.
  4. Терновой, С.К. Неинвазивная диагностика атеросклероза и кальциноза коронарных артерий / С.К. Терновой, В.Е. Синицын, Н.В. Гагарина. — М.: Атмосфера, 2003. — 144 с.
    1. Anti-tumor necrosis factor-alpha lockade improves insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis / M.A Gonzalez-Gay [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. — 2006. — Vol. 24. — P. 83 — 86.
    2. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study / H Maradit-Kremers [et al.] // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52. — P. 722−732.
      1. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study / A Naranjo [et al.] // Arthritis Res Ther. — 2008. — Vol. 10 (2). — P. 30.
      2. Coronary artery calcium areas by electron beam computed tomography and coronary atherosclerotic plaque area: A histopathologic correlative study / J.A. Rumberger [et al.] // Circulation. — 2000. — Vol. 92, № 74. — P. 2157—2162.
        1. C-reactive protein and coronary artery calcium in asymptomatic women with systemic lupus erythematosus or rheumatoid arthritis / A.H. Kao [et al.] // Am. J. Cardiol. — 2008. — Vol. 102 (6). — P. 755 — 760.
        2. George, A., Movahed, A. Coronary Artery Calcium Scores: Current Thinking and Clinical Applications / A. George, A. Movahed // The Open Cardiovascular Medicine Journal. — 2008. — Vol. 2. — P. 87−92.
        3. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors / ID del Rincon [et al.] // Arthritis Rheum. — 2001. — Vol. 44. — P. 2737—2745.
          1. Image quality and diagnostic accuracy of 16-slice multidetector computed tomography for the detection of coronary artery disease in obese patients / C Burgstahler [et al.] // Int J Obes (Lond). — 2006. — Vol. 30 (3). — P. 569−573.
          2. Increased coronaryartery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: relationship to disease duration and cardiovascular risk factors / C.P. Chung [et al.] // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52 (10). — P. 3045 — 3053.
          3. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study / H Maradit-Kremers [et al.] // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52. — P. 402−411.
            1. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study / H Maradit-Kremers [et al.] // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52 (2). — P. 402−411.
            2. Inflammation and atherosclerosi / P Libby[et al.] // Circulation. — 2002. — Vol. 105. — P. 1135 — 1143.
              1. Long-term prognosis associated with coronary calcification: observations from a registry of 25,253 patients / M.J. Budoff [et al.] // JACC. — 2007. — Vol. 49 (18). — P. 1860 — 1870.
              2. Prevalence of the metabolic syndrome is increased in rheumatoid arthritis and is associated with coronary atherosclerosis / C. P.Chung [et al.] // Atherosclerosis. — 2008. — Vol. 196 (2). — P. 756 — 763.
              3. Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for multi-vessel coronary artery disease: a case control study / KJ Warrington [et al.] // Arthritis Res Ther. — 2005. — Vol. 7. — P. 984−991.
                1. Schmermund, A, Erbel, R / Non-invasive computed tomographic coronary angiography: the end of the beginning / A Schmermund, R Erbel // European Heart Journal. — 2005. — Vol. 26 (15). — P. 1451—1453.
                2. Subclinical Coronary Artery Calcification and Relationship to Disease Duration in Women with Rheumatoid Arthritis / A.H. Kao [et al.] // J. Rheumatol. — 2008. — Vol. 35. — P. 61 — 69.
                3. Systemic inflammation as a risk factor for atherothrombosis / S.I. Leuven [et al.] // Rheumatology. — 2008. — Vol. 47− P. 3 — 7.
                4. Traditional and nontraditional cardiovascular risk factors are associated with atherosclerosis in rheumatoid arthritis / PH Dessein [et al.] // J Rheumatol. — 2005. — Vol. 32. — P. 435−442.
                  1. Usefulness of multidetector computed tomography for noninvasive evaluation of coronary arteries in asymptomatic patients / SD Gertz [et al.] // Am J Cardiol. — 2006. — Vol. 97(2). — P. 287−293.
                  2. Utility of the Framingham risk score to predict the presence of coronary atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis / C.P. Chung [et al.] // Arthritis Res. Ther. — 2006. — Vol. 8 (6). — P. 186.

 

Эффективность многофакторной коррекции у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Результаты проспективного динамического рандомизированного исследования «НИКА» — эндокринологическая ветвь

Шепелькевич А.П.1, Нечесова Т.А.2, Билодид И.К.3

УО «Белорусский государственный медицинский университет»1,

ГУ «Республиканский научно-практический центр «Кардиология»2,

УЗ «Городской эндокринологический диспансер» г. Минска3

Численность пациентов с сахарным диабетом (СД) во всем мире ежегодно увеличивается, преимущественно за счет СД 2-го типа, что послужило основанием экспертам ВОЗ рассматривать сахарный диабет в качестве пандемии среди неинфекционных заболеваний [1]. В Республике Беларусь ежегодный прирост пациентов с сахарным диабетом составляет 6−7% (около 20 тысяч человек). На начало 2011 года в Беларуси зарегистрировано 210 742 пациента с СД из них 195 743 человека с СД 2-го типа, что составляет более 95% в структуре заболеваемости диабетом.

Внедрение современных методов лечения СД положило началу новой эры в диабетологии, позволившей обеспечить большую продолжительность жизни пациентов с диабетом, повысить качество жизни и снизить количество острых осложнений. В тоже время результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что основными причинами смертности при СД 2-го типа являются сердечно-сосудистые осложнения, распространенность которых у лиц с СД в 2−3 раза выше, чем в общей популяции [2], а при сочетании с артериальной гипертензией (АГ) увеличивается еще в 2−3 раза [3]. Именно поэтому главной целью лечения СД 2 типа является предотвращение развития микро — и макрососудистых осложнений.

В течение последних 10 лет тактика ведения пациентов с СД 2 типа основывалась на результатах исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Результаты исследования UKPDS 10 лет назад показали, что у впервые выявленных пациентов с СД 2 типа лучший, хотя и не оптимальный, контроль гликемии снижает развитие микрососудистых осложнений[4]. Основываясь преимущественно на эпидемиологическом анализе данных, различными руководствами были определены разные цели гликемического контроля для пациентов с СД 2 типа.

Согласно рекомендациям экспертов Американской Диабетологической Ассоциации (ADA) целевой уровень HbA1c был определен как 7%, Всемирной Федерации Диабета (IDF) и Европейской Ассоциации по Изучению Сахарного Диабета (EASD) — 6,5%.[5] Однако до 2008 года целесообразность достижения этих целевых значений HbA1c не была подкреплена данными клинических рандомизированных исследований. Кроме того, отсутствовал алгоритм и целевые уровни HbA1c для пациентов с длительным течением СД 2 типа и (или) для пациентов с наличием поздних осложнений заболевания.

Публикации результатов новых исследований ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation) и ACCORD (Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes), целью которых явилось изучение эффекта интенсивного снижения уровня глюкозы при СД 2 типа (Таблица 1), позволили дать ответ на два ключевых вопроса в ведении пациентов с СД 2 типа:

  1. Какой оптимальный уровень гликированного гемоглобина должен достигаться у пациентов с СД 2 типа?
  2. Какими средствами должен быть достигнут этот оптимальный уровень гликированного гемоглобина?

ADVANCE — крупнейшее исследование в истории мировой диабетологии, включало 11140 пациентов с СД 2 типа из Европы, Австралии, Северной Америки. Целью гликемической ветви исследования ADVANCE являлось определение преимущества интенсивного контроля гликемии (целевой уровень HbA1c < 6,5%) на фоне применения Диабетона MR в снижении сосудистых осложнений в сравнении с обычной терапией. В гликемическую ветвь исследования ACCORD были включены 10251 пациент из США и Канады. Целевые уровни HbA1c для группы интенсивного контроля и для стандартной группы были равны ≤ 6,0% и 7−7,9% соответственно. Гликемическая ветвь исследования ACCORD была прекращена досрочно в феврале 2008 г. из-за высокой смертности в группе интенсивного контроля (+22%; p = 0,04)[6]. После наблюдения в течение 3,2 лет (промежуточный результат) разница в среднем уровне HbA1c между группами была равна 1,1%. В исследовании ADVANCE в группе интенсивного лечения впервые был достигнут требуемый уровень HbA1c вместе с существенным снижением развития микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета.[7] Уровень HbA1c, равный 6,5%, был достигнут при низкой частоте проявления тяжелой гипогликемии (меньше, чем наблюдалось 10 лет назад в группе неинтенсивного лечения в исследовании UKPDS) и при отсутствии изменений массы тела.

Результаты исследования ACCORD указывают на повышение смертности от осложнений со стороны ССС, в отличие от ADVANCE, хотя в исследовании ACCORD было достигнуто среднее значение уровня HbA1c, сходное с достигнутым в исследовании ADVANCE. А также не было явной существенной разницы между группами людей, включенных в исследования ADVANCE и ACCORD (средний возраст — 60−66 лет, длительность течения диабета — 8,5−11 лет, заболевания ССС — в 32−40% случаев).

Основными отличиями, которые могут объяснить такие расхождения в результатах исследований, явились [8]:

  1. 1.     Разные стратегии лечения. В ADVANCE лечение в группе интенсивного контроля было основано на Диабетоне МR — 90% пациентов (из них 70% пациентов принимали до 4 таблеток за завтраком); глитазоны принимали только 17% пациентов, метформин — 74%, инсулин — 40%. В ACCORD лечение в группе интенсивного контроля чаще включало комбинацию нескольких сахароснижающих препаратов (3−5 классов в 69,5% случаев): метформин — 95%, секретогоги — 86,6% (из них глимепирид — 78%), глитазоны — 91,7% (розиглитазон — 91%) и инсулин — 77%.
  2. 2.     Разная частота тяжелых гипогликемий как результат отличий в используемых препаратах для групп интенсивного контроля. Тяжелые случаи гипогликемии (выраженные как число случаев на 100 пациентов в год) были очень частыми в исследовании ACCORD (4,6, медицинская помощь требовалась в 3 случаях) и редкими в исследовании ADVANCE (0,7).
  3. 3.     Разная скорость снижения уровня глюкозы в крови в двух исследованиях:

-     прогрессивное снижение в исследовании ADVANCE, снижение с 7,5% до 6,9% через 1 год и затем до целевых значений 6,5% через 3 года;

-     резкое снижение в исследовании ACCORD: с 8,3% до 6,4% через 1 год.

Исследование ADVANCE доказало, что с помощью интенсивной терапии, основанной на применении Диабетона MR, достижение уровня HbA1c 6,5% у пациентов с СД 2 типа возможно в реальной клинической практике. Особо следует отметить низкую частоту проявления побочных эффектов. Данная стратегия позволяет уменьшить серьезные макро- и микрососудистые осложнения. Но еще более значимыми являются результаты исследования ADVANCE, свидетельствующие о протективном влиянии жесткого контроля гликемии и артериального давления по двухфакториальному дизайну. В группе интенсивного контроля гликемии и артериального давления отмечено снижение риска развития нефропатии на 33% (р=0,005); смерти от всех причин на 18% (р=0,04); смерти от сердечно-сосудистой патологии на 24% (р=0,04). Таким образом, анализ исследования ADVANCE позволяет сделать заключение о пользе многофакторной коррекции (АД и гликемия) у пациентов с СД2 типа.

В 2010 году в Республике Беларусь было проведено открытое многоцентровое проспективное динамическое клиническое исследование «НИКА». В ходе исследования оценивалась эффективность сахароснижающей (Диабетон МR) и антигипертензивной терапии (Нолипрел форте А) у пациентов с СД 2-го типа в реальной клинической практике.

Материалы и методы. Для достижения цели программы «НИКА» были разработаны протоколы исследования, индивидуальные регистрационные карты и формы письменного согласия пациентов. Последние включались в программу после подписания информированного согласия. Исследование было проспективным, динамическим, открытым, с подбором дозы препарата. В программе приняли участие 34 врача — кардиолога и 22 врача — эндокринолога г. Минска. Каждый врач включал в исследование 15 пациентов, которые соответствовали следующим критериям: наличие СД 2 типа, АГ с исходным уровнем АД ≥ 130/80 мм рт. ст. и информированное согласие пациента для участия в исследовании. Во время скринирующей фазы и через 6 месяцев лечения проводилась оценка кардиоваскулярных факторов риска, электрокардиограммы, определялся липидный состав крови, уровень гликемии натощак и гликированного гемоглобина, креатинина, калия крови. В анализах мочи определяли протеинурию, а при ее отсутствии — микроальбуминурию (МАУ). Показатели последней не только свидетельствуют о раннем поражении почек, но и отражают состояние микроциркуляции в целом [2]. Для оценки эластичности сосудов записывалась скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) на каротидно — радиальном расстоянии методом импедансной плетизмографии.

 Статистическая обработка. Статистическую обработку результатов выполняли с помощью программы Statistiсa 7.0 с предварительной проверкой соответствия рассматриваемых переменных нормальному распределению по критерию Шапиро-Уилка. К количественным признакам, имеющим распределение, отличное от нормального, применяли непараметрические методы и использовали U-критерий Манна-Уитни и критерий Вилкоксона. Для сравнения двух групп по качественному бинарному признаку строили четырехпольные таблицы абсолютных частот и использовали c2 или c2 Макнемара.Для определения вида зависимости одного признака от одного или нескольких других применяли метод логистической регрессии с прямой пошаговой процедурой отбора признаков с последующим построением ROC-кривых. Данные представлены в виде медианы (Ме) и межквартильного размаха [Р25; Р75]. За критический уровень статистической значимости принимали вероятность безошибочного прогноза, равную 95% (р<0,05).

Результаты и их обсуждение. В исследование были включены 473 пациента, из которых 445 прошли все 4 визита (приверженность составила 94%).

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование представлена в таблице 1:

Среди 473 пациентов — 215 (45%) мужчин и 258 (55%) женщин, средний возраст которых составил 57,9 лет.

Избыточная масса тела определялась у 137 (29%) пациентов, ожирение I степени — у 184 (39%), II степени — у 99 (21%), III — у 38(8%). Нормальная масса тела выявлено только у 3% пациентов, включенных в исследование.

Длительность СД 2-го типа до 5 лет была выявлена у 60% пациентов; 5−10 лет — 27%; 10−15 лет — 8%; более 15 лет — 5%.

АГ I степени диагностирована у 43% пациентов, АГ II степени — у 44% пациентов, АГ III степени — у 13% пациентов. Дислипидемия верифицирована у 83% обследованных, МАУ — у 36 %, протеинурия — у 14%.

Лечение пациентов с СД 2-го типа, включенных в исследование проводилось согласно Приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 1 июня 2009г. №532 «Об утверждении некоторых клинических протоколов», согласно которому рекомендуется изменение образа жизни (рациональное питание, адекватная физическая активность) и поэтапное назначение сахароснижающих антигипертензивных лекарственных средств в виде монотерапии и их дальнейшей комбинации с необходимостью достижения целевых значений гликемии, гликированного гемоглобина, артериального давления, снижение массы тела.

На момент включения в исследование 58% пациентов получали сахароснижающую терапию в виде монотерапии, из них 70% — принимали лекарственное средство гликлазид (Диабетон МR), а 30% — метформин.

Уровень гликемии натощак на момент включения в исследование в среднем составил — 7,65%, что свидетельствует о наличии декомпенсации СД 2-го типа у обследованных пациентов. Только у 6% пациентов отмечался целевой уровень гликемии натощак (менее 6,1 ммоль/л). Показатели гликированного гемоглобина были определены у 247 пациентов (средний уровень 7,07%), что не позволяет учитывать данный показатель для всей выборки.

На момент включения в исследование и в ходе визитов пациентов мотивировали на необходимость снижения массы тела и отказа от курения, как важных модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений диабета (Таблица 2):

Таким образом, в ходе 6-ти месячного исследования эффективности сахароснижающей (Диабетон МР) и антигипертензивной терапии (Нолипрел форте А) у пациентов с СД 2-го типа в реальной повседневной практике было получено достоверное снижение массы тела и индекса массы тела у обследованных пациентов.

Эффективность сахароснижающей терапии. Результаты динамического наблюдения уровня гликемии натощак. Уровень гликемии натощак достоверно (Р<0,001) снизился уже на 2-ом визите исследования и достиг 6,12 ммоль/л на 4 визите (Р<0,001) (Рисунок 1):

Рисунок 1 — Динамика показателей гликемии натощак в течение 6-ти месяцев наблюдения

Достижение целевого уровня гликемии натощак достоверно увеличилось через 1 месяц наблюдения (18% vs 6%, P<0,001) и составило 24% через 6 месяцев (Рисунок 2):

В подгруппе пациентов (n=102), у которых была проведена оценка уровня гликированного гемоглобина отмечено достоверное (Р<0,001) снижение данного показателя с 7,07% до 6,6%. Кроме того, выявлен достоверно (Р<0,001) больший процент достижения целевого уровня НвА1с с 15% исходно до 22% через 6 месяцев лечения.

В ходе статистического анализа были выделены различные группы пациентов. В этих группах оценивалась динамика изменения гликемии натощак от исходного и к 6 месяцам лечения.

  1. Группа пациентов, которые исходно принимали метформин в виде монотерапии, но не были компенсированы (гликемия натощак > 6,1 ммоль/л) и на 1 визите в схему сахароснижающей терапии был добавлен Диабетон MR. Всего терапию Метформином + Диабетон МР получали 56 человек. Медиана гликемии на 1-м визите (Метформин) — 7,0 [6,2; 7,8]. Медиана гликемии на 4-ом визите (Метформин +Диабетон) — 5,9 [5,4; 6,4] Достоверное снижение на 1,1ммоль/л медианы гликемии (p < 0,001) при добавлении в схему лечения Диабетона MR.
    1. Группа пациентов, которые исходно принимали глибенкламид в виде монотерапии, но не были компенсированы (гликемия натощак > 6,1 ммоль/л) по причине чего им был назначен Диабетон MR в эквивалентых дозах. Всего в этой группе было 20 человек. Медиана гликемии на 1-м визите — 7,15 [6,8; 9,3] ммоль/л. Медиана гликемии на 4-м визите — 5,8 [5,6; 6,4] ммоль/л. Достоверное снижение медианы гликемии на 1,35 ммоль/л при переводе с глибенкламида на гликлазид (Диабетон MR).

Анализ количества принимаемых таблеток Диабетона MR на момент включения в исследования свидетельствовал о том, что 25% пациентов принимали 1 таблетку, 52% — 2 таблетки, 11% — 3 таблетки и 12% 4 таблетки. В ходе исследования врачи-исследователи проводили титрацию дозы Диабетона MR при отсутствии достижения целевых значений гликемии. К четвертому визиту увеличился процент пациентов, принимавших 2−3−4 таблетки Диабетона MR.

Таким образом, результаты проспективного динамического клинического рандомизированного исследования «НИКА» подтвердили эффективность применения комбинированной терапии с использованием Диабетона МR и Нолипрела форте А в клинической практике для достижения целевых значений показателей углеводного обмена, артериального давления, улучшения показателей липидного профиля и массы тела.

Список цитированных источников:

1. Alberti K.G.,Zimmet P., at all. Global and social implications of the diabeticepidemic//Nature. — 2001. -Vol.414. — P.782−787

2. Asian1Pacific Policy Group. Practical Targets and Treatments (4th

Edition): www.idf.org/webdata/docs/T2D_practical_tt.pdf. NSW Health Department. 1996.

3. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’Collaboration. Effects of different blood pressure lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed over

views of randomized trials // Arch. Intern. Med. 2005. Vol. 165. P. 1410—1419.

4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 837−853.

5. 25. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical Management of hyperglycemia in Type 2 diabetes: A consensus Algoritm for the Initiation and Adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes

// Diabetologia. — 2008. — Vol. 51. — P. 8−11.

6. Pfeffer MA ACCORD(ing) to a Trialist // Circulation. — 2010. — Vol. 122, N 8. — P. 841−843.

7. ADVANCE Collaborative Group. Efficacy and safety of fixed combination of perindopril and indapamide in type 2 diabetes: results from ADVANCE in context of available evidence /J. Chalmers [et al.] // J. Hypertens. Suppl. 2008. Sep. Vol. 26 (3). P. S21−27.

8. Karalliedde, J. ACCORD and ADVANCE: a taleof two studies on the merits of glycaemic control in type 2 diabetic patients / J. Karalliedde, L. Gnudi // Nephrology Dialysis Transplantation. 2008. Vol. 23 (6). P. 1796—1798.

 

 

МЕЛЬДОНИЙ-МИК И МИЛДРОНАТ: ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

Рождественский Д.А.1, Доценко Э.А.2, Бобков Ю.Я.2, Алексеева И.Н.3

1УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», 2УО «Белорусский государственный медицинский университет», 3УЗ «6-ая Городская клиническая больница г. Минска»

Антигипоксанты из группы ингибиторов липолитического пути метаболизма. В практической медицине часто приходится сталкиваться с тем, что понятия «антигипоксанты» и «антиоксидантны» разделяются нечетко. Антиоксиданты — лекарственные средства, которые устраняют или тормозят чрезмерно активированные свободнорадикальные реакции и процессы перекисного окисления в организме. Антигипоксанты — лекарственные средства, которые повышают устойчивость организма к кислородной недостаточности специфическим путем, т.е. путем активации гликолитических реакций получения энергии, нормализации транспорта электронов по дыхательным цепям. У этой группы лекарств антигипоксический эффект является доминирующим или же единственным в спектре их фармакологической активности.

От антигипоксантов следует отличать лекарственные средства с антигипоксическим эффектом. У этих средств антигипоксическое действие является только частью их фармакологической активности и связано, как правило, с их влиянием на процессы поступления кислорода в ткани. Например, антигипоксический эффект присутствует в спектре действия пентоксифиллина, но он не является доминирующим и связан с нормализацией микроциркуляции тканей в зоне ишемии.

Классификация лекарственных средств,

влияющих на процессы тканевого дыхания:

  1. Антиоксиданты: ионол (дибунол), оксиэтилметилпиридина сукцинат (мексидол), этилтиобензимидазола гидробромид (бемитил).
  2. Антигипоксанты:
    1. Предшественники АТФ: инозин (рибоксин), аденозин фосфат;
    2. Аналоги креатинфосфата: фосфокреатин;
    3. Коферменты дыхательной цепи: кокарбоксилаза, цитохром С;
    4. Ингибиторы липолитического пути окисления: триметазидин, мельдоний (милдронат, мельдоний-МИК).

Мельдоний (торговые наименования — Мельдоний-МИК, Милдронат) является представителем группы «ингибиторов липолитического пути метаболизма миокарда». Синтез макроэргических соединений (АТФ и креатинфосфата) в миокарде обеспечивается за счет b-окисления жирных кислот, окисления кетоновых тел и аэробного гликолиза. Основным источником энергии (»70−80% всего количества) является окисление жирных кислот. Процесс окисления включает 2 этапа — подготовительный и основной:

  • Подготовительный этап обеспечивает транспорт жирных кислот к месту окисления — в цитозоль митохондрий, через их мембрану. Этот этап тесно связан с функционированием L-карнитинового челнока (см. рис. 1.). L-карнитин образует челночный механизм, который осуществляет транспорт остатков жирных кислот в митохондрии через их мембрану. Лизокиназа наружной мембраны митохондрий гидролизует триглицериды и переносит ацильный остаток жирной кислоты на кофермент А (HS-КоА), который по специальным порам попадает в межмембранное пространство митохондрий. Здесь, карнитин-ацил трансфераза I (КАТ-1) переносит остаток жирной кислоты на молекулу карнитина, а HS-KoA выталкивает обратно в цитоплазму. Ацил-карнитин специальным белком переносится внутрь митохондрии и здесь КАТ-2 переносит ацильный остаток на молекулу HS-KoA, а карнитин выталкивает в межмембранное пространство и цикл переноса ацильного остатка вновь повторяется [12,14].
  • Основной цикл окисления обеспечивает последовательное окисление жирных кислот по Сb-атому углеродной цепи. В итоге, цепь жирной кислоты распадается на отдельные молекулы ацетил-КоА, которые включаются в цикл трикарбоновых кислот. Работа цикла окисления обеспечивается 4 ферментами. Первые 3 из них обеспечивают введение кислорода в b-положение углеродной цепи, а последний — b-кетоацил-КоА-тиолаза расщепляет окисленную цепь на 2 молекулы: ацетил-КоА и новую кислоту, которая короче предыдущей на 2 атома. После этого цикл окисления повторяется.

Особенности фармакологического действия мельдония. Мельдоний является структурным аналогом g-бутиробетаина — предшественника L-карнитина. Он связывается с активным центром фермента g-бутиробетаин гидроксилазы и блокирует его. В итоге, в клетках нарушается синтез L-карнитина и транспорт жирных кислот через мембрану митохондрий для b-окисления, происходит накопление предшественника карнитина — g-бутиробетаина [12].

Фармакологические эффекты мельдония включают [1,4,5,12]:

  1. Антигипоксическое и кардиопротективное действие. Поскольку жирные кислоты не поступают в митохондрии для b-окисления, клетка переключается на гликолитический путь получения энергии. В миокарде липолитический путь получения энергии преобладает над гликолитическим. Переход сердечной мышцы исключительно на гликолитический путь аккумулирования энергии позволяет ему более экономно расходовать кислород (из 1 моль кислорода при гликолизе удается получить 6,33 моль АТФ, тогда как при липолизе только 5,63 моль).

Кроме того, под влиянием мельдония, в эритроцитах усиливается синтез 2,3-бисфосфо­глицерата. Молекулы 2,3-бисфосфоглицерата связываются с b-цепями гемоглобина и снижают его сродство к кислороду. В результате в тканях улучшается процесс освобождения кислорода из гемоглобина и его уровень в тканях повышается.

Предшественник карнитина g-бутиробетаин оказывает вазодилятирующее действие и улучшает микроциркуляцию в тканях.

  1. Улучшение переносимости физических нагрузок и повышение работоспособности. За счет активации гликолитического пути, под влиянием мельдония, утилизируются продукты неполного метаболизма глюкозы — пируват, лактат. Уменьшается локальный лактацидоз в тканях мышц, поэтому позже развивается мышечное утомление, а в посттренировочном периоде не возникают «тянущие» боли в мышцах.

Следует помнить, что по своему действию мельдоний является антагонистом L-карнитина, поэтому сочетать их прием в процессе физических тренировок нерационально. Как правило, применение мельдония рекомендуется в начале тренировочного периода, у малотренированных лиц. L-карнитин же следует принимать с середины тренировочного цикла, он более эффективен у лиц уже вошедших в спортивную форму.

  1. Влияние на иммунную систему. Показано, что под влиянием милдроната повышается клеточный и гуморальный иммунитет [5].
  2. Влияние на вегетативную нервную систему. Милдронат уменьшает выраженность вегетативного компонента алкогольного абстинентного синдрома. Устраняет кардиалгии, срывы ритма, скачки АД, тремор, потливость и саливацию.

Поскольку L-карнитин — жизненно-важный фактор роста плода, мельдоний не следует применять у женщин в период беременности или кормления грудью [12].

Особенности фармакокинетики. После приема внутрь быстро всасывается, биодоступность 78%. Пища замедляет время достижения максимальной концентрации в плазме крови, но не влияет на показатели максимальной концентрации лекарственного средства в крови (Cmax) и его биодоступности, оцененной по значению площади под фармакокинетической кривой (AUC). Cmax в плазме достигается через 1−2 ч после приема. Концентрация в плазме и AUC мельдония дозо-пропорциональны в диапазоне 25−1250 мг. Метаболизируется в организме с образованием двух основных метаболитов, которые выводятся почками. При приеме в дозах до 400 мг почечная экскреция увеличивается пропорционально дозе, дальнейшее повышение дозы не вызывает нарастания почечной экскреции. Период полуэлиминации (Т½) при приеме внутрь зависит от дозы, составляет 3−4 ч. [1,3].

Применение и режим дозирования мельдония:

  1. Реабилитация пациентов после инфаркта миокарда, стабильные формы стенокардии, миокардиодистрофии. Применяют внутрь по 250−500 мг 2 раза в день в течение 3−4 дней, затем по 250−500 мг 2 раза в неделю курс до 1,5 месяцев.
  2. Спортсменам в начале тренировочного периода по 500−1000 мг 2 раза в день перед тренировками. Курс 14−21 день.

Экспериментальная часть.

Целью исследования являлось изучение биоэквивалентности лекарственных средств на основе мельдония — традиционного присутствующего на фармацевтическом рынке республики лекарственного средства Милдронат, производства Grindex A.O., Латвия и его генерического аналога — Мельдоний-МИК, разработанного УП «Минскинтеркапс», а также их взаимозаменяемости в рамках одного режима дозирования

Добровольцы. Исследование проводилось в соответствии с правилами исследования биоэквивалентности Республики Беларусь, Украины и Российской Федерации [2,6,7,9]. В работу были включены 18 здоровых добровольцев обоего пола в возрасте 22,2±4,4 года, без клинически значимых отклонений от нормы (включая тяжелую патологию печени, сердечно-сосудистой системы, легких, почек, а также обнаружение инфекционных маркеров в крови). Ход исследования контролировался комитетом по этике клинической базы исследования. Протокол выполнили все 18 добровольцев, в расчет фармакокинетических показателей и оценку эквивалентности лекарственных средств включены данные по 18 добровольцам.

Дизайн исследования. Исследование проводили по программе открытого (с дополнительным ослеплением аналитического этапа) контролируемого рандомизированного исследования в параллельных группах добровольцев с перекрестным приемом исследуемых препаратов (схема АВ/ВА, где А — оригинальное средство Милдронат, а В — генерическое средство Мельдоний-МИК), период отмывки — 6 суток. Все добровольцы подвергались простой одномоментной рандомизации с применением лототрона, содержащего по 9 карточек с кодами А и В. Аналитическая группа не владела информацией о рандомизационном коде [2,6,7,9].

Препараты назначались однократно натощак (за 4 часа до завтрака) в разовой дозе 500 мг (т.е. 1 капсула). Отбор крови проводили через 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,5; 6,0; 8,0; 10,0 и 24,0 часа после приема лекарств. Пробы крови (5,0 мл) получали после установки кубитального катетера и подвергали центрифугированию в течение 30 мин (комнатная температура, 6000 об/мин, 10 мин). Полученную сыворотку замораживали в среде жидкого азота до начала аналитического этапа.

Фармакокинетические расчеты. Фармакокинетический анализ выполняли в рамках 1-камерной модели фармакокинетики с абсорбцией [8,10,11,13].

Исходя из полученных фармакокинетических и экспериментальных данных, рассчитывали следующие базовые параметры:

  • Сmax — максимальная концентрация мельдония в сыворотке крови.
  • tmax — время достижения максимальной концентрации лекарства в сыворотке.
  • АUС0−24 — площадь под фармакокинетической кривой к 24-му часу.

·         АUC¥ — площадь под фармакокинетической кривой (при условии экстраполирования кривой в «бесконечность»).

·         Отношение Сmax/АUС24 и Сmax/АUС¥.

В соответствии с правилами [2,6,7,9], лекарственные средства считали эквивалентными если отношение данных показателей Мельдония-МИК к Милдронату и диапазон их колебаний (95% доверительный интервал) не выходили за пределы 80−125% (или ±0,223 в log-трансформированных данных), а отношение максимальных концентраций — за пределы 70−143% (или ±0,357 в log-трансформированных данных).

Результаты и обсуждение. Фармакокинетические кривые добровольцев, которые получали Мельдоний-МИК и Милдронат представлены на рис. 2. При анализе графиков видно, что при приеме мельдония в форме оригинального и генерического продукта наблюдается эквиваленый характер фармакокинетики. Эквивалентность биодоступности сравниваемых лекарственных средств подтверждает и анализ показателей их фармакокинетики, представленный в таблицах 1−2.

Следует отметить, что в ранних исследованиях фармакокинетики мельдония часто сообщалось о наличии 2 пиков максимальной концентрации лекарственного средства в крови человека — ранний пик на 1,8−3,6 ч и поздний пик — на 5−6 ч после введения [3]. Данный феномен не находил удовлетворительного объяснения и был, очевидно, связан с недостаточно селективной методикой анализа образцов, в результате чего в пробах крови определялся не только сам мельдоний, но и один из его неактивных метаболитов [12]. В настоящей работе была использована высокоселективная методика ВЭЖХ-МС, которая позволила исключить влияние постороненного метаболита и получить «очищенную от посторонних шумов» фармакокинетическую кривую.

При сопоставимых уровнях биодоступности, следует отметить, что индивидуальные колебания концентрации Милдроната более выражены, чем у Мельдония-МИК, при оценке по показателю коэффициента вариабельности — CV (*) однако, клинического значения это преимущество Мельдония-МИК не имеет. Стоит обратить внимание, что в обоих случаях были получены значения периода полуэлиминации несколько меньшие, чем при изучении фармакокинетики этих лекарственных средств у пациентов (2,12 и 2,02 ч по сравнению с 3−4 ч). Это связано в первую очередь с профилем применения данных лекарственных средств — поскольку у лиц с патологией сердечно-сосудистой системы (в первсую очередь — с нарушенной насосной функцией миокарда) изменяется интенсивность печеночного и почечного кровтока, что сопровождается замедлением элиминации лекарственных средств.

Таким образом, после приема генерического лекарственного средства Мельдоний-МИК в капсулах по 500 мг, производства УП «Минскинтеркапс» в организме человека обеспечивается поддержание таких же концентраций как и после приема «брендированного» прототипа — капсул Милдроната по 500 мг, производства Grindex A.O., Латвия. При этом на протяжении всего периода наблюдений (24 ч) концентрации лекарства, которые возникают при применении Мельдония-МИК достаточны для обеспечения подавления активности ключевого фермента — g-бутиробетаин гидроксилазы, реализующего кардиометаболическое действие Мельдония-МИК (снижение интенсивности потребления миокардом кислорода, переход на более «экономичный» путь метаболизма, улучшение переносимости физических нагрузок со стороны сердечно-сосудистой системы).

Выводы:

  1. Лекарственное средство «Мельдоний-МИК», производимое УП «Минскинтеркапс» является биологически эквивалентным своему брендированному прототипу — «Милдронату» (Grindex A.O., Латвия).
  2. Установлена взаимозаменяемость режимов дозирования Мельдония-МИК и Милдроната: после приема Мельдония-МИК наблюдаемая максимальная концентрация лекарственного средства в организме человека составляет 98,3−117,1% от концентрации Милдроната, степень биодоступности (т.е. всасывания и поступления лекарственного средства в системный кровоток) — 101−112% от биодоступности Милдроната.
  3. Скорость элиминации лекарственных средств на основе мельдония у здоровых лиц на 50−100% выше, чем у пациентов кардиологического профиля, что следует учитывать при обеспечении фармакологической поддержки тренировочного процесса у здоровых лиц лекарственными средствами данной группы.

Литература:

  1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Рук-во для врачей. 2-е изд. — М.: Универсум Паблишинг, 2000. — 539 с.
  2. Государственная фармакопея Республики Беларусь. Т. 1. Общие методы контроля качества лекарственных средств. 5.8. Биодоступность и биоэквивалентность генерических лекарственных средств. / Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении; под общ. Ред. Г.В. Годовальникова — Мн.: Минский государственный ПТК полиграфии, 2006. — С. 580−597.
  3. Использование препарата Элькар (L-карнитин) в педиатрии / Е.С. Кешишян, Л.З. Казанцева, Е.А. Николаева, Е.В. Тозлиян // Terra Medica — 2001. — №4. — С. 42−43.
  4. Маркова И.В., Неженцев М.В. Фармакология. Учебник для студентов педиатрических факультетов медицинских институтов. — СПб.: Сотис, 1994. — 455 с.
  5. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. Рук-во для врачей. — СПб.: Фолиант, 2001. — 736 с.
  6. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания / Под ред. В.Г. Кукеса, А.А. Фирсова, А.К. Стародубцева, В.П. Жердева: Утверждены МЗ РФ 10.08.04. — М., 2004. — 43 с.
  7. Руководство 42−7.1:2005 «Руководство по клиническим исследованиям. Лекарственные средства. Исследование биоэквивалентности и биоэквивалентности.» — Министерство здравоохранения Украины, Киев. — 2005 г.
  8. Bioavailiability assessment from pharmacologic data: Method and clinical evaluation / G. Stagni, A.M.M. Shepherd, Yanjuan Liu, W.R. Gillespie // J. Pharmacokinet. Biopharm. — 1997. — Vol. 25, №3. — P. 349−362.
  9. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. — 2001.
  10. Greenblatt D.J., Koch-Weser J. Clinical Pharmacokinetics (Second of Two Parts) // NEJM. — Nov. 6. — 1975. — Vol. 293. — p. 964−970
  11. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. — Commission of the European Communities. — III/54/89-EN. — Dec. 1991. — P. 1−20.
  12. Modern nutrition in health and disease 8th / Ed. M.E. Shils, J.A. Olson, M. Shike — Williams & Wilkins, 1994. — 1636 p.
  13. Pharmacokinetics. Theory and methodology / sect. ed. M. Rowland, G.T. Tucker — 1st ed. — Oxford, New York: Pergamon Press, 1986. — 444 p.
  14. Zubay G. Biochemistry: 3rd ed. — Wm. C. Brown Publishers, 1993. — 1024 p.

 

НЕАНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЭФЕКТЫ МАКРОЛИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ

В.А.Матвеев

Макролиды — химические структуры, имеющие в основе макроциклическое лактонное кольцо, являются одними из наиболее давно применяемых антибактериальных (АТБ-) препаратов. Так, первый клинически значимый макролид — эритромицин, был открыт более 50 лет назад. Деление антибиотиков (АТБ) данной группы осуществляется по количеству атомов в лактонном кольце: на этой основе выделяют 14− , 15− (азалиды) и 16-членные макролиды. Спектр макролидов включает преимущественно Грам (+) кокки (кроме энтерококков), при этом наибольший эффект отмечается в отношении стрептококков. Стафилококки гораздо более устойчивы. Нередко встречается клиническая устойчивость пневмококков, обусловленная разнообразными механизмами [1]. Кроме того, существенное значение в клинике имеет активность макролидов в отношении атипичных бактерий, менингококка, возбудителя коклюша, H. pylory — последнее только у кларитромицина («Фромилид»).

Клиническое использование макролидов в соответствии со спектром действия чаще всего рекомендуется при инфекциях дыхательных путей, особенно в случае аллергии на бета-лактамы. Весьма ценна также их способность воздействовать на микоплазмы, хламидии, легионеллы и чрезвычайно низкая токсичность, позволяющая широко использовать АТБ данной группы у больных с тяжелой сопутствующей патологией, например, почечной недостаточностью. Однако, новые выявленные свойства 14− и 15-членных макролидов (НЧМ) позволяют говорить о возможности их широкого применения в расчете и на иное, чем прямое подавление чувствительных возбудителей воздействие. Последние получили название «неантибактериальных эффектов» и присущи не только макролидам, но и некоторым другим группам АТБ-средств [2]. В то же время неатибактериальные эффекты НЧМ, по-видимому, являются наиболее клинически существенными и воспроизводимыми. Особое их значение в настоящее время установлено при различных хронических заболеваниях дыхательных путей.

Макролиды при диффузном панбронхиолите

Диффузный панбронхиолит                (ДПБ) представляет собой хроническое прогрессирующее обструктивное заболевание бронхов в сочетании с поражением придаточных пазух носа. Встречается преимущественно у людей в возрасте от 20 до 50 лет, наиболее часто диагностируется у жителей Японии и Южной Кореи. Характеризуется преимущественным поражением бронхиол и мелких бронхов, тяжестью течения, быстрым развитием ремоделирования дыхательных путей и выраженной дыхательной недостаточности. Эффективные методы лечения ДПБ долгое время отсутствовали — в 1984 г при использовании всех возможных терапевтических возможностей 5-летняя выживаемость больных составляла всего 26%. Ситуация радикально изменилась после включения в схему терапии НЧМ: при длительном применении эритромицина в дозе всего 400−600 мг/сут 10-летняя выживаемость пациентов достигла 92−94% [3, 4]. Учитывая предполагаемую неинфекционную природу ДПБ, отсутствие при этом заболевании заметного терапевтического эффекта фторхинолонов и 16-членных макролидов, обладающих сходным спектром действия, полученные данные требовали иного, кроме прямого подавления возможных инфекционных агентов, объяснения. Его, в первую очередь, нашли в иммуномодулирующих и других неантибактериальных потенциях макролидных АТБ.

Противовоспалительное, иммуномодулирующие и другие неанти-бактериальные эффекты 14− и 15-членных макролидов при заболеваниях дыхательных путей

НЧМ показали выраженное влияние на ряд иммунологических параметров, имеющих негативное значение при хронических заболеваний дыхательных путей. Так, в частности, была установлена их способность взаимодействовать с клетками иммунной системы (полиморфно-ядерные нейтрофилами, лимфоцитами, эозинофилами, моноцитами). При этом наблюдалась ингибиция синтеза и секреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, 8, TNF- альфа), угнетение хемотаксиса и адгезии нейтрофилов, уменьшение выраженности «оксидативного нейтрофильного взрыва» и эозинофильной инфильтрации бронхов [5, 6].

Наряду с указанными эффектами, на фоне приема НЧМ отмечается уменьшение гиперреактивности бронхов, причем не только за счет снижения выраженности воспалительной реакции, но угнетения высвобождения ацетилхолина из нервных окончаний [7]. Снижается уровень бронхообструкции, в том числе вследствие угнетения высвобождения бронхиальными эпителиальными клетками эндотелина-1 [6]. Резко уменьшается бронхиальная гиперсекреция при сохранении базовой физиологической [8]. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 8 недельное назначение кларитромицина в низкой дозе (100 мг* 2 раза в сутки) 31 больному хроническим бронхитом, бронхоэктатической болезнью или ДПБ приводило к снижению среднего количества откашливаемой мокроты с 51 до 24 г в сутки [9]. В основе данного эффекта лежит угнетение активности бокаловидных клеток [6], блокада транспортных каналов для Сlи H2O, а также влияние на активность CFTR-гена [9, 10, 11]. Существенно улучшается также мукоцилиарный транспорт на фоне снижения вязкости бронхиального секрета [6, 8].

Иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты НЧМ усиливаются ингибирующим действием на обмен глюкокортикостероидов (ГКС): под их влиянием наблюдается значительное пролонгирование времени полураспада метилпреднизолона. Кроме того, за счет активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы существенно повышается уровень ГКС в плазме крови [12]. По-видимому, именно через указанные механизмы реализуется гормоносберегающий эффект НЧМ при стероидозависимой бронхиальной астме (БА) [6, 8].

Все описанные неантибактериальные эффекты характерны только для 14− и 15-членных представителей группы макролидов: эритромицина, рокситромицина, кларитромицина («Фромилид»), азитромицина, тогда как 16-членные их были лишены. Полученные данные явились основанием для использования указанных макролидных АТБ при целом ряде тяжелых хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей различной природы.

Макролиды при хронических синуситах

                Существенная клиническая польза ряда НЧМ за счет их неантибактериального эффекта была зафиксирован при хронических синуситах, поражающих в ряде стран до 14% всей взрослой популяции [6]. Соответствующие данные представлены в табл. 1

Как видно из табл.1, во всех приведенных исследованиях влияние низких доз НЧМ у больных с хроническими синуситами было достаточно позитивным. При этом наблюдалось не только отчетливое субъективное улучшение, что может представлять собой эффект плацебо, но и положительная динамика эндоскопической картины, а также функциональных тестов (пиковая скорость назального выдоха, обонятельный тест, мукоцилиарный транзит и др.). Кроме того, Ichimura K. et al. (1996) на фоне назначения низких доз рокситромицина выявили существенное уменьшение носовых полипов, чрезвычайно усугубляющих течение хронических синуситов и требующих мучительных, как правило, повторных хирургических вмешательств. Полученный эффект связывали с угнетением выработки клетками слизистой носа ИЛ-8 [13]. Клиническое улучшение у больных с хроническими синуситами сопровождается уменьшением в биоптатах слизистой носа и других значимых маркеров воспаления: эластазы, ИЛ-6, TNF- альфа, макрофагов (CD68), эозинофилов и их активности (EG2) [14]. Максимальный эффект НЧМ при данной патологии нередко отмечался лишь к концу терапевтического курса, что требует со стороны лечащего врача и пациента определенного упорства [15]. Предиктором их эффективности у больных с хроническими синуситами, по-видимому, является невысокий уровень IgE в сыворотке крови [6].

Макролиды при бронхиальной астме

Наличие целого ряда потенциальных позитивных эффектов НЧМ при хронических бронхообструктивных заболеваниях дыхательных путей стало основанием для их клинической апробации при БА. Соответствующие результаты представлены в табл.2.

Как видно из табл.2, многочисленные исследования, большинство из которых относились к рандомизированным двойным слепым с контролем плацебо, установили отчетливый позитивный эффект НЧМ у взрослых и детей с БА. При этом наряду с клиническим улучшением отмечалось снижение гиперреативности бронхов, улучшение ряда параметров спирограммы, а также уменьшение уровня маркеров аллергического воспаления слизистой дыхательных путей. Эффективность НЧМ была, в том числе, доказана и в ситуациях, когда значение их прямого АТБ-эффекта было предположительно минимальным: у больных с верифицированной атопической астмой. Убедительны и имеющиеся факты гормоносберегающей активности НЧМ. Так, Gotfried MH et al. (1999) в рандомизированном двойном слепом исследовании на 21 больном со стероидозависимой астмой (> 5 мг/сут преднизолона > 6 мес до начала лечения макролидами) при назначении кларитромицина по 500 мг* 2 р/сут в течение 6 недель смогли добиться снижения дозы ГКС у большинства пациентов, а 2 больных смогли отказаться от их назначения полностью [16]. Сходные данные приводят и другие исследователи [8, 17].

Длительность терапии макролидами во всех приводимых исследованиях была достаточно большой: во всяком случае, не менее 6 недель, что подтверждает необходимость пролонгированного назначения НЧМ при расчете на их неантибактериальные эффекты.

Позитивный эффект НЧМ при БА потенцируется наличием у них способности блокировать гастро-эзофагальный рефлюкс [18].

Макролиды при прочих хронических процессах в дыхательных путях

Клиническая эффективность НЧМ была установлена и при других хронических заболеваниях дыхательных путей. Данные представлены в табл.3.

Как видно из табл.3, позитивный эффект НЧМ не исчерпывается хроническими синуситами, ДПБ и БА. При этом в генезе большинства вновь перечисленных процессов весьма существенная, если не определяющая роль принадлежит инфекционному фактору. Это вновь ставит вопрос о том, в какой степени эффективность НЧМ обусловлена неантибактериальными, а в какой прямым АТБ-эффектом.

Среди причинных патогенов при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей ведущая роль принадлежит Грам (-) бактериям, особенно P.aeruginosa [19]. Кроме того, широко обсуждается этиологическая роль атипичных возбудителей, особенно хламидий и микоплазм [20, 21]. P. aeruginosa прямо и не входит в спектр действия макролидных АТБ [22]. Однако, установлена способность последних угнетать синтез альгината — важнейшего фактора адгезии синегнойной палочки к эпителию дыхательных путей¸ разрушать ее биофильмы за счет уменьшения в мембранах бактерий полисахаридов, альгинатов и гексозы, а также блокировать подвижность возбудителя [1, 11, 19, 23]. Что же касается атипичных бактерий, то, напротив, АТБ-эффект макролидов в их отношении хорошо известен [22]. Имеется и ряд научных исследований, свидетельствующих о существенном значении прямого АТБ-действия НЧМ на Chl.pneumoniae и M.pneumoniae при хронических воспалительных процессах в дыхательных путях. Так, Kraft M et al. (2002) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с применением кларитромицина по 500 мг*2 р/сут в течение 6 недель у взрослых больных с БА установил увеличение вечернего FEV1 только у пациентов, имевших позитивную ПЦР на Chl. pneumoniae или M. рneumonia в отделяемом дыхательных путей. Исключительно в этой же группе отмечалось и существенное снижение уровней IL-5, IL-12, and TNF-альфа [20]. Сходные данные приводят и другие исследователи [24]. Ballard H. et al. (2011) достоверный позитивный эффект НЧМ на частоту развития БЛД и летальность маловесных новорожденных также наблюдали только в группе пациентов, инфицированных Ureaplasma spp. [25].

С другой стороны, далеко не все приведенные результаты можно объяснить прямым АТБ-эффектом НЧМ. Так, у значительной части пациентов (табл. 1−3) позитивные эффекты были отмечены на фоне сохранения в прежнем объеме бактериальной обсемененности дыхательных путей. Кроме того, используемые дозы НЧМ, как правило, были существенно меньше лечебных, а 16-членные макролиды или фторхинолоны, имеющие сходный или даже более широкий спектр действия, подобными позитивными свойствами не обладали [6]. Несмотря на то, что при ДПБ и атопической БА микробный фактор имеет неопределенное значение, позитивный эффект НЧМ у пациентов с указанной патологией также присутствовал.

В связи с вышеизложенным наиболее вероятным представляется смешанный механизм позитивного влияния НЧМ при хронических воспалительных процессах в дыхательных путях. С одной стороны, несомненное значение имеет подавление активности и жизнеспособности причинной флоры, с другой — наличие неантибактериального действия, проявляющегося противовоспалительным, иммуномодулирующим и нормализующим секрецию мокроты эффектами. НЧМ способны также подавлять избыточную воспалительную реакцию дыхательных путей на персистирующие патогенные бактерии, в частности S.pneumoniae и P.аeruginosa вследствие дозазависимого уменьшения секреции провоспалительных цитокинов эпителием слизистой дыхательных путей [26].

Макролиды и эндотоксиновый удар

                Ряд вновь открытых эффектов НЧМ лежит в смежной области между АТБ- и неантибактериальным эффектами. Важнейшим из них, наряду с угнетением образования биофильмов P.аeruginosa, является минимизация выраженности эндотоксинового удара на фоне применения АТБ-средств. Последнее обусловлено не только принципиально меньшим высвобождением эндотоксинов под действием макролидов в сравнении с бета-лактамами. Существенное значение имеет также угнетение выраженности цитокинового взрыва, что, по-видимому, способно существенно снизить выраженность местной и системной воспалительной реакции (СВР). Способность НЧМ угнетать продукцию TNF-альфа, других провоспалительных цитокинов, оксидативную функцию нейтрофилов демонстрируют многочисленные исследования [5, 6]. Giamarellos-Bourboulis EJ. et al. (2006) в эксперименте продемонстрировали уменьшение выраженности СВР и локального повреждения тканей при экспериментальном пиелонефрите, вызванном полирезистентной K. pneumoniae на фоне внутривенного введения кларитромицина [27]. Koch C. et al. (2000) продемонстрировали индукцию азитромицином апоптоза полиморфноядерных лейкоцитов в присутствии лизата S.pneumonia, что сопровождалось уменьшением повреждения ткани легких [28]. Таким образом, возможно, не только с расширением спектра АТБ-активности, но и с данными механизмами связана меньшая вероятность летального исхода у пожилых больных с тяжелой внебольничной пневмонией в случае инициальной схемы АТБ-терапии, состоящей из цефалоспоринов III или II и макролидов, в сравнении с мононотерапией цефалоспоринами III либо различными комбинациями на основе аминогликозидов [29]. Имеются и другие доказательства существования указанного эффекта в клинике [30, 31]. Предпочтительный эффект комбинированной терапии с включением макролидов в сравнении с фторхинолонами наблюдался также при сепсисе и септическом шоке, что авторы в значительной степени объясняют именно неантибактериальными эффектами НЧМ: кларитромицина и азитромицина [32].

Заключение

                Таким образом, наряду с хорошо известным АТБ-эффектами, 14− и 15− членные макролиды обладают доказанными и клинически значимыми неантибактериальными, способными оказать позитивное воздействие при целом ряде тяжелых хронических воспалительных процессов, особенно в области дыхательных путей. При этом, хотя не все детали механизма указанного воздействия являются до конца понятными, использование установленных эффектов НЧМ в клинической практике способно принести ощутимую пользу больным, особенно в ситуациях недостаточной результативности других лечебных подходов. В случае расчета на неантибактериальные эффекты НЧМ необходимо помнить, что последние, как правило, применяются в уменьшенных дозах, однако продолжительность лечения должна быть существенно большей, чем при обычном назначении. Что же касается выбора конкретного лекарственного средства, то он, в первую очередь, должен опираться на реальную клиническую ситуацию. При этом все же следует учитывать потенциально более высокие неантибактериальные эффекты 14-членных макролидов: кларитромицина («Фромилид») и рокситромицина в сравнении с азалидами. Особое удобство также может иметь использование пролонгированных лекарственных средств типа «Фромилид -Уно», обеспечивающих оптимальные условия при проведении пролонгированной АТБ-терапии.

Приведенные данные способны существенно увеличить применение 14− и 15-членных макролидов в клинической практике, а также дать врачам дополнительное оружие в борьбе с тяжелыми хроническими воспалительными процессами в дыхательных путях у взрослых и детей.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Зубков М.Н. Внебольничные пневмонии: роль макролидов возрастает // РМЖ. −2006, Т.14, N.21. -С.1545—1551
  2. Pasquale TR,  Tan JS.  Nonantimicrobial Effects of Antibacterial Agents // pasqualt@summa-health.org).
  3. Kudoh S, Azuma A, Yamamoto M, et al. Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low-dose erythromycin // Am J Respir Crit Care Med. −1998, Vol.157. -P.1829—1832
  4. Krishnan P, Thachil R, Gillego V. Diffuse panbronchiolitis: a treatable sinobronchial disease in need of recognition in the United States // Chest. −2002, Vol.121. -P.659−661
  5. Zalewska-Kaszubska J, Gorska D. Anti-inflammatory capabilities of macrolides // Pharmacol Res. −2001, Vol.44. -P.451−454
  6. Gotfried MH. Macrolides for the Treatment of Chronic Sinusitis, Asthma, and COPD // Chest-2004, Vol.125. −52S-61S
  7. Miyatake H, Taki F, Taniguchi H. et al. Erythromycin reduces the severity of bronchial hyperresponsiveness in asthma// Chest . −1991, Vol.99. -P.670−673
  8. Rubin BK, Henke MO. Immunomodulatory Activity and Effectiveness of Macrolides in Chronic Airway Disease // Chest. -2004, Vol.125. −70S-78S
  9. Tamaoki J, Takeyama K, Tagaya E. et al. Effect of clarithromycin on sputum production and its rheological properties in chronic respiratory tract infections // Antimicrob Agents Chemother. −1995, Vol.39. -P.1688—1690
  10.  Tagaya E, Tamaoki J, Kondo M, Nagai A. Effect of a short course of clarithromycin therapy on sputum production in patients with chronic airway hypersecretion // Chest. −2002, Vol.122. -P.213−218
  11.  Мостовой ЮМ, Демчук АВ. В. МАКРОЛИДЫ: известное и малоизвестное // Medicus Amicus. −2007, N8 — 9
  12.  Hori S, Sato A, Kawamura M. Comparative study of effects of anti-infective and respiratory system agents on endogeneous glucocorticoids with macrolides // Jpn J Antibiot. −2001, Vol.54. -Suppl A:161−162
  13.  Ichimura K, Shimazaki Y, Ishibashi T. et al. Effect of new macrolide roxithromycin upon nasal polyps associated with chronic sinusitis // Auris Nasus Larynx. −1996, Vol.23. -P.48−56
  14.  MacLeod CM, Hamid QA, Cameron L. et al. Anti-inflammatory activity of clarithromycin in adults with chronically inflamed sinus mucosa // Adv Ther. −2001, Vol.18. -P.75−82
  15.  Garey KW, Alwani A, Danziger LH, Rubinstein I. Tissue Reparative Effects of Macrolide Antibiotics in Chronic Inflammatory Sinopulmonary Diseases// Chest.-2003, Vol.123. -P.261−265
  16.  Gotfried MH, Jung R, Messick C. et al. Placebo controlled trial evaluating the efficacy of clarithromycin in subjects with corticosteroid-dependent asthma // J Antimicrob Chemother. −1999, suppl. 44. -P.100
  17.  Kamada AK, Hill MR, Ikle DN. et al. Efficacy and safety of low-dose troleandomycin therapy in children with severe, steroid-requiring asthma // J Allergy Clin Immunol. −1993, Vol.91. -P.873−882
  18.  Mertens V, Blondeau K, Pauwels A. et al. Azithromycin Reduces Gastroesophageal Reflux and Aspiration in Lung Transplant Recipients // Digestive Diseases and Sciences. −2009, Vol.54, N.5. -P.972−979
  19.  AmsdenGW. Anti-inflammatory effects of macrolides — an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions ? // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. −2005, Vol.55, N.1. -P.10−21
  20.  Kraft M, Cassell GH, Pak J, Martin RJ. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in asthma: effect of clarithromycin // Chest. −2002, Vol.121. -P.1782—1788
  21.  Huhn DL. Bukstein D, Luskin A. et al Evidence for Chlamydia pneumoniae infection in steroid-dependent asthma // Ann Allergy Asthma Immunol. −1998, Vol.80. -P.45−49
  22.  Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. −2007. −462 с.
  23.  Kawamura-Sato K, Iinuma Y, Hasegawa T. et al. Postantibiotic suppression effect of macrolides on the expression of flagellin in Pseudomonas aeruginosa and Proteus mirabilis // J Infect Chemother. −2001, Vol.7. -P.51−54
  24.  Black PN, Blasi F, Jenkins CR. et al. Trial of roxithromycin in subjects with asthma and serological evidence of infection with Chlamydia pneumonia // Am J Respir Crit Care Med. −2001, Vol.164. -P.536−541
  25.  Ballard HO, Lori AS, Bernard P. et al. Use of azithromycin for the prevention of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: a randomized, double-blind, placebo controlled trial // Pediatric Pulmonology. −2011, Vol.46, Issue 2. -P.111−118
  26.  Schultz MJ, Speelman P, van der Poll T. et al. Erythromycin inhibits Pseudomonas aeruginosa induced tumor necrosis factor- production in human whole blood // J Antimicrobial Chemotherapy. −2001, Vol.48. -P.275−278
  27.  Giamarellos-Bourboulis EJ, Adamis T, Laoutaris G. et al. Clarithromycin is an effective immunomodulator in experimental pyelonephritis caused by pan-resistant Klebsiella pneumoniae // J Antimicrobial Chemotherapy. −2006, Vol.57, Iss.5. -P.937−944
  28.  Koch C, Esteban D, Chin AC. et al. Apoptosis, oxidative metabolism and interleukin-8 production in human neutrophils exposed to azithromycin: effects of Streptococcus pneumoniae // J Antimicrobial Chemotherapy. −2000, Vol.46. -P.19−26
  29.  Gleason PP, Meehan TP, Fine JM. et al. Associations between initial antimicrobial therapy and medical outcomes for hospitalized elderly patients with pneumonia // Arch Intern Med. −1999, Vol.159. -P.2562—2572
  30.  Waterer GW, Somes GW, Wunderink RG. Monotherapy may besuboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia // Arch Intern Med. −2001, Vol.161, N.15. -P.1837—1842
  31.  Metersky ML, Ma A, Houck PM, Bratzler DW. Antibiotics for bacteremic pneumonia: Improved outcomes with macrolides but not fluoroquinolones // Chest. −2007, Vol.131, N.2. -P.466−473
  32.  Martin-Loeches I, Lisboa T, Rodriguez A. et al. Azithromycin Reduces Gastroesophageal Reflux and Aspiration in Lung Transplant Recipients // Intensive Care Med DOI 10.1007 /s00134−009−1730-y

 

CУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ: ЛАБОРАТОРНЫЙ ФЕНОМЕН

ИЛИ ОТДЕЛЬНАЯ НОЗОЛОГИЯ?

Е.Ф. Заремба, д.мед.н., профессор; И.С. Шатинская-Мыцик, к.мед.н.;

О.Р. Макар, к.мед.н.

Львовский национальный медицинский университет

имени Данила Галицкого

Ключевые слова: субклинический гипотиреоз, щитовидная железа.

Резюме. В статье высветлены современные взгляды зарубежных исследователей на проблему субклинического гипотиреоза, его диагностику, клинические проявления и подходы к лечению данного вида дисфункции щитовидной железы.

Субклинический гипотиреоз — синдром, который сопровождается устойчивым повышением базальной концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови при нормальном уровне тиреоидных гормонов, в частности свободного тироксина и трийодтиронина. Известно, что даже незначительный дефицит тиреоидных гормонов в организме может вызвать существенные, иногда необратимые нарушения со стороны многих внутренних органов, в частности центральной нервной, сердечно-сосудистой, репродуктивной и иммунной систем, а нормальный уровень периферических гормонов щитовидной железы не всегда свидетельствует об их достаточном количестве в организме.

Дискуссия о латентных нарушениях функционального состояния щитовидной железы возникла относительно недавно, что связано с появлением новых высокочувствительных методов исследования, таких как радиоиммунологический и иммуноферментный анализ. Пристальное внимание клиницистов к субклинической дисфункции щитовидной железы обусловлена перспективой ее дальнейшей трансформации в манифестную форму, а также повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Субклинический гипотиреоз является наиболее распространенным заболеванием щитовидной железы, его распространенность в популяции составляет от 6 до 8%, тогда как манифестного — 0,8−0,9% [3, 21, 27]. У женщин субклинический гипотиреоз встречается в 2−2,5 раза чаще, чем у мужчин. Имеются сведения, что у женщин старше 60 лет распространенность субклинического гипотиреоза составляет 10−17,4% [3, 21, 27, 36].

Предикторы развития субклинического гипотиреоза. Развитие субклинического гипотиреоза связывают прежде всего с йодной недостаточностью, а в последнее время некоторые исследователи придают определенное значения также дефициту селена. Абсолютный дефицит йода встречается в так называемых эндемических зонах. Относительному дефициту йода способствуют: неблагоприятная экологическая ситуация, загрязнение окружающей среды СО2, солями свинца, наличие радиоактивного загрязнения, табакокурение. Дефицит йода ведет к прогрессирующей гиперплазии ткани щитовидной железы, которая способна некоторое время поддерживать эутиреоидное состояние. Триггером эволюции субклинического гипотиреоза в манифестный может быть повышение потребности в тиреоидных гормонах во время беременности, стрессов, интеркурентных заболеваний и т.д. Транзиторный субклинический гипотиреоз может развиться после родов, латентного или гранулематозного тиреоидита.

Основным предиктором манифестации субклинического гипотиреоза является повышение титра антитиреоидных антител, в частности к тиропероксидазе. Ежегодный риск трансформации субклинического гипотиреоза в манифестную форму составляет 2,6% при отсутствии антител к тиропероксидазе и 4,3% — при повышении их титра; в течение десятилетнего интервала наблюдения подобная трансформация происходит в 11−30% больных [1, 14, 25]. По данным 13-го международного конгресса по тиреоидологии фактором риска развития гипотиреоза считается уровень ТТГ>2,0 мМЕ/л. Уровень ТТГ>10 мМЕ/л свидетельствует о высоком риске прогрессии субклинического гипотиреоза, тогда как показатель ТТГ 6−10 мМЕ/л — о низком [36]. Существенное значение также может иметь неконтролированое назначение лекарственных средств, которые имеют антитиреоидную активность (препараты йода, йодсодержащие контрастные вещества, производные сульфонилмочевины, транквилизаторы, дофамин, глюкокортикоиды, амиодарон) [28, 36].

Синдром нетиреоидных заболеваний (Синдром низкого Т3). В последнее время появилось еще одно понятие, связанное с субклиническим гипотиреозом — синдром эутиреоидной слабости. Этот феномен объясняют периферическими изменениями метаболизма и транспорта тиреоидных гормонов, вызванными тяжелыми изнурительными заболеваниями, в том числе сердечной недостаточностью, онкологической патологией, массивными хирургическими вмешательствами, длительным белковым голоданием, травмами. Критериями этого синдрома является снижение уровня Т3 в крови при нормальных уровнях ТТГ и Т4.

                Нормальные референтные границы тиреоидных гормонов. В последнее время ведется бурная полемика вокруг вопроса пересмотра верхней границы нормы ТТГ с 5 мМЕ/л до 3 мМЕ/л, а иногда даже — до 2,5 мМЕ/л. Убедительным аргументом в поддержку такого пересмотра является достоверное повышение титра антитиреоидных антител и риска прогрессирования тиреоидной патологии у лиц с уровнем ТТГ в пределах 3−5 мМЕ/л [1, 14, 15, 25]. Однако, в таком случае диагноз гипотиреоза будет устанавливаться в среднем в 4 раза чаще без всякой клинической или терапевтической целесообразности. Последние данные свидетельствуют о прогрессивном смещении распределения сывороточного уровня ТТГ с возрастом в сторону верхнего предела нормы, поэтому ее пересмотр может, в свою очередь, привести к переоценке удельного веса субклинического гипотиреоза у пожилых людей. По данным Hamilton и соавторов, верхняя граница нормы ТТГ установлена на уровне 4,1 мМЕ/л, что не противоречит широкому клиническому опыту и может служить обоснованным компромиссом [15]. Для беременных женщин разработаны другие нормальные значения ТТГ. В первом триместре беременности нормальным является уровень ТТГ в пределах 0,03−2,3 мМЕ/л, для второго и третьего триместров верхняя граница нормы установлена на уровне 3,5 мМЕ/л [13].

Клиническое течение. Субклинический гипотиреоз может протекать без каких либо клинических признаков, но при углубленном обследовании, как правило обнаруживаются определенные нарушения в деятельности отдельных органов и систем. Клиническая симптоматика субклинического гипотиреоза имеет множество вариантов или «масок» в зависимости от поражения той или иной системы. Чаще всего встречаются кардиальные и неврологические «маски» субклинического гипотиреоза [1].

Кардиальные «маски» чаще проявляются нарушениями ритма сердца, резистентными к терапии, диастолической артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. У таких больных часто омечаются эпизоды безболевой ишемии миокарда. Патофизиологической основой таких изменений выступает гипотиреоидная миокардиодистрофия [6, 9]. Существенного значения в развитии кардиальной патологии при субклиническом гипотиреозе придают также нарушениям липидного метаболизма.

Дислипидемия и субклинический гипотиреоз. Субклинический гипотиреоз прежде всего ассоциируется с повышенной частотой нарушений липидного метаболизма, в частности с повышением проатерогенных фракций липидов: существенно повышаются уровни общего холестерина, липопротеидов низкой плотности вследствие замедления окисления холестерина и нарушения выделения проатерогенных липидов с желчью [2, 4, 31, 35]. Исследование Colorado Health Fair Study доказало, что средний уровень общего холестерина у больных субклиническим гипотиреозом существенно выше, чем у эутиреоидных больных [27]. Мета-анализ 13 исследований свидетельствует об улучшении липидного профиля на фоне заместительной терапии, особенно у больных с уровнем ТТГ>10 мМЕ/л. Что касается больных с уровнем ТТТ в диапазоне 5−10 мМЕ/л, результаты этого анализа спорные [30].

По мнению A. Bindels и соавторов, распространенность субклинического гипотиреоза среди женщин с гиперхолестеринемией в 2 раза больше, чем у женщин с нормальным уровнем холестерина [31]. Согласно данных коронарной ангиографии, ишемическая болезнь сердца (ИБС) развивается быстрее у больных, которые имеют повышенный уровень ТТГ крови, чем у тех, у кого уровень ТТГ на фоне заместительной терапии тиреоидными гормонами поддерживается в нормальных границах [17, 24].

Существуют данные о том, что субклинический гипотиреоз способствует развитию диастолической дисфункции левого желудочка, реже — систолической, гипертрофии межпредсердной перегородки, замедлению времени релаксации левого желудочка, повышению сосудистого сопротивления в покое (по результатам эхокардиографии), а также активации свертывающей системы крови [8, 9, 19]. Подтверждено наличие существенной взаимосвязи между развитием застойной сердечной недостаточности и уровнем ТТГ више 10 мМЕ/л, однако для ТТГ в диапазоне 5−10 мМЕ/л такой тенденции не установлено [9]. Заместительная терапия L-тироксином способна улучшать сократительную функцию сердца и временные параметры систолы [6, 7, 26].

Результаты Роттердамского исследования подтвердили гипотезу о наличии корреляционной связи между развитием субклинического гипотиреоза и проатерогенными нарушениями липидного спектра крови, а также позволили расценивать субклинический гипотиреоз как независимый фактор риска развития и прогрессирования атеросклероза, ИБС и возникновения острого инфаркта миокарда [20]. Однако, Викгемское исследование не выявило существенного повышения сердечно-сосудистой смертности на протяжении 20-летнего периода наблюдения [29]. Анализ 7 когортных исследований подтвердил связь субклинического гипотиреоза с ИБС, а также показал повышение относительного риска общей смертности, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, в сравнении с эутиреоидными больными [18]. Другой мета-анализ 15 исследований продемонстрировал повышение сердечно-сосудистой смертности в относительно молодой популяции [12]. Обобщая данные 6 последних мета-анализов, можно предположить, что существует некоторое повышение сердечно-сосудистого риска для лиц в возрасте до 70 лет, среди лиц в возрасте 70−80 лет такой риск отсутствует, а для лиц старше 80 лет субклинический гипотиреоз имеет даже протективный эффект [23, 30].

При неврологическом обследовании больных субклиническим гипотиреозом выявляют снижение сухожильных рефлексов, гипотонию мышц передней брюшной стенки, а также незначительную гипертрофию мышц конечностей. У пациентов преклонного возраста снижается память, когнитивные функции, внимание, интеллект, что ошибочно связывают с возрастными изменениями. У большинства больных развивается депрессия, сонливость, апатия. Известно, что у 50% больных с депрессией обнаруживают субклинический гипотиреоз. Реже у них наблюдается повышенная возбудимость, агрессивность, такие больные жалуются на бессонницу, тяжелое засыпание и прерывистый сон с частыми пробуждениями. При длительном течении заболевания развивается синдром внутричерепной гипертензии, который проявляется персистирующей головной болью, головокружением. Больные с субклиническим гипотиреозом часто жалуются на боль, парестезии и слабость в руках. Достаточно часто у больных с субклиническим гипотиреозом обнаруживают трофические изменения ногтей, ломкость волос, сухость кожи, гиперкератоз локтей, зябкость, снижение плотности костной ткани по данным денситометрии. Характерным считают развитие отечного синдрома в результате чрезмерного накопления мукополисахаридов в виде периокулярных муциноидных, реже — общих «идиопатических» отеков, которые не поддаются лечению салуретиками. Подобный патогенез имеют и бронхообструктивный синдром, охриплый голос, снижения слуха у таких больных. Со стороны пищеварительного тракта чаще всего наблюдаются запоры, дискинезия желчевыводящих путей, диспанкреатизм, дисбактериоз.

Лабораторные показатели. При исследовании функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы обнаруживают гиперпролактинемию, что связывают с общей регуляцией тиролиберином ТТГ и пролактина, снижение уровней прогестерона и эстрадиола, а также соотношение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. В общем анализе крови часто наблюдается нормохромная анемия. При исследовании липидного спектра крови обнаруживают гиперхолестеринемию, повышение уровней липопротеидов низкой плотности, триглицеридов. У больных с субклиническим гипотиреозом часто обнаруживают постпрандиальную гипогликемию, гиперинсулинемию, а также изменения, характерные для вторичного иммунодефицита, особенно снижение Т-клеточного звена иммунитета.

Скрининг. На данный момент не существует четких рекомендаций относительно скрининга на предмет заболеваний щитовидной железы. Однако, учитывая высокую распространенность субклинического гипотиреоза в популяции и связанные с ним метаболические факторы риска, такие как гиперлипидемия, Американская ассоциация тиреоидологии рекомендует проводить определение уровня ТТГ, начиная с 35-летнего возраста с интервалом в 5 лет [22]. Доказательства в пользу скрининга являются достаточно убедительными, особенно относительно женской популяции, но такие вмешательства могут также оказаться обоснованными и у мужчин в контексте периодических медицинских обследований и учитывая их сравнительно невысокую стоимость. Целесообразным является активное выявление субклинического гипотиреоза у беременных женщин и при планировании будущей беременности, учитывая потенциально опасное влияние на ход беременности и нервно-психическое развитие плода [13].

Изменения репродуктивной системы. Развитие субклинического гипотиреоза способствует разбалансированию деятельности гипоталамо-гипофизарной системы в виде гиперпролактинемии, что, в свою очередь, приводит к нарушению менструальной функции (аменореи, менометрорагии, опсоменореи). Такие больные обращаются к гинекологу с мастопатией, персистирующей лактацией, склонностью к кольпитам грибковой этиологии. Распространенной проблемой у таких больных является вторичное бесплодие, часто наблюдаются непроизвольные аборты.

Менопауза и субклинический гипотиреоз. Известно, что у женщин существует тесная взаимосвязь между функциональным состоянием щитовидной железы и репродуктивной системой, опосредованной через гипоталамо-гипофизарную систему. Существует гипотеза о наличии эстрогеновых рецепторов в ткани щитовидной железы, что подтверждается более частым развитием тиреоидной патологии у женщин сравнительно с мужчинами. Также известно, что тиреоидные гормоны влияют на регуляцию секс-стероидного гомеостаза за счет стимуляции синтеза тестостерон-эстроген-связывающего глобулина. Во время менопаузы наступает разбалансирования функции яичниковой и тиреоидной систем, уменьшается стимулирующее влияние эстрогенов на продукцию тиреоидных гормонов. В период угасания яичниковой активности в ответ на прогрессивное снижение уровня эстрогенов происходит компенсаторное повышение уровней гонадотропинов гипофиза: фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов по механизму обратной связи, что, в свою очередь, способствует повышению уровней соматотропного, адренокортикотропного гормонов, пролактина и особенно ТТГ. Поэтому в период постменопаузы наблюдается наивысшая частота развития такого феномена, как субклинический гипотиреоз. По данным многих авторов, в этот период частота развития субклинического гипотиреоза среди женщин колеблется в очень широких пределах — от 17,4% к 40%, что, вероятно, связано с наличием эстрогеновых рецепторов в ткани щитовидной железы, которые чутко реагируют на физиологическую гипоэстрогению. Известно, что у женщин с субклиническим гипотиреозом менопауза наступает рано или преждевременно, в среднем — на 3 года раньше, чем у эутиреоидных женщин [3, 21, 27, 36].

Беременность и субклинический гипотиреоз. Во время беременности в результате чрезмерной продукции тироксин-связывающего глобулина может развиться транзиторный субклинический гипотиреоз. Есть основания полагать, что субклинический гипотиреоз приводит к задержке сомато-психического развития, опозданию появления зон окостенения. Исследования Haddow и соавторов показали снижение интеллектуальных способностей в 7 раз у детей возрастом 7−9 лет, рожденых от матерей, у которых диагностировали субклинический гипотиреоз во время беременности, сравнительно с детьми эутиреоидных матерей, что подтверждает ценность скринингового определения тиреоидной функции у беременных [13].

Подходы к назначению заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе. Отношение клиницистов к назначению заместительной гормональной терапии L-тироксином при субклиническом гипотиреозе остается контроверсивным из-за сложности контроля лечения, малый интервал дозирования, возможность ятрогенного гипертиреоза [15]. Вопрос относительно назначения заместительной гормональной терапии при субклиническом гипотиреозе решается индивидуально. Назначение тироксина может быть показано при сопутствующем нарушении липидного профиля, депрессии, причем подбирается минимально эффективная доза [2, 10, 11]. Заместительную терапию рекомендуют начинать у всех больных с субклиническим гипотиреозом с назначения L-тироксина. Комбинированная терапия Т4 и Т3 не рекомендована. Заместительная терапия L-тироксином молодым лицам без сопутствующей патологии при выявлении субклинического гипотиреоза может назначаться без ограничений из расчета 0,9 мкг/кг в сутки до нормализации уровня ТТГ [21, 22]. Средняя суточная потребность в L-тироксине при субклиническом гипотиреозе составляет от 50 до 75 мкг. Прогнозируя будущую прогрессию тиреоидной недостаточности, некоторые эндокринологи назначают полную заместительную дозу. Начальная доза должна, обычно, составлять 25 мкг в зависимости от возраста пациента, уровня свободного тироксина и сывороточного уровня ТТГ. Уровень ТТГ необходимо определять через 6−8 недель, после чего установить адекватную заместительную дозу L-тироксина. Как только удастся достичь нормального уровня ТТГ, его уровень должен определяться каждые 6 месяцев, потом — ежегодно. Для молодых лиц целевой уровень ТТГ должен быть в пределах 0,3−3,0 мМЕ/л [21, 22, 26]. Для старших возрастных групп целевой уровень ТТГ для заместительной терапии может быть выше. Польза от титрования дозы L-тироксина для достижения более низких уровней ТТГ должна быть тщательно взвешена учитывая возможные побочные эффекты такой настойчивой терапии в виде избыточной супрессии ТТГ. Лечебная тактика при субклиническом гипотиреозе зависит в первую очередь от уровня ТТГ.

Уровень ТТГ в пределах 3−5 мМЕ/л. Снижение верхней нормы ТТГ с 5 до 3 мМЕ/л сегодня остается предметом дискуссии. Назначение заместительной терапии L-тироксином при ТТГ в пределах 3−5 мМЕ/л вряд ли принесет любую пользу для пациента, хотя у таких больных есть повышенный риск прогрессии субклинического в манифестный гипотиреоз. Двенадцатинедельное рандомизированое исследование пациентов с симптомами гипотиреоза и ТТГ в пределах верхней границы нормы не выявило достоверного улучшения когнитивных и психологических функций в сравнении с группой контроля на фоне заместительной терапии. Поэтому назначение заместительной терапии не может быть рекомендовано для этой категории больных, однако последующий ежегодный контроль уровня ТТГ является целесообразным, особенно при повышении титра антитиреоидных антител [26].

Уровень ТТГ в пределах 5,1−10 мМЕ/л. На данный момент недостаточно данных широкомасштабных рандомизированых исследований, которые бы подтвердили снижение уровня общего холестерина на фоне заместительной терапии в этой когорте больных, хотя существуют данные отдельных исследований об улучшении липидного спектра и некоторых симптомов при легкой тиреоидной недостаточности [2, 10, 11, 26]. Решение относительно назначения заместительной терапии в этой подгруппе должно приниматься индивидуально, учитывая возраст больного, сопутствующие заболевания, прогрессивное повышение уровня ТТГ, персистенцию антитиреоидных антител, отдавая преимущество такой терапии у лиц моложе 70 лет [21, 22, 32]. Возможность терапии также должна рассматриваться у больных с продолжительным повышением уровня ТТГ до 8 мМЕ/л в связи с 70% вероятностью прогрессии до уровня 10 мМЕ/л в течение 4 лет [17, 21, 34].

Отдельные рекомендации касаются беременных женщин. Учитывая возможное снижение интеллекта у детей и негативные последствия беременности в целом, терапия L-тироксином должна быть обязательно рекомендована как беременным женщинам с субклиническим гипотиреозом так и женщинам с субклиническим гипотиреозом, которые планируют беременность. Терапию L-тироксином целесообразно рекомендовать детям и подросткам с субклиническим гипотиреозом, учитывая мощное влияние тироксина на их рост и развитие [13, 21, 22].

Уровень ТТГ выше 10 мМЕ/л. Большинство тиреоидологов соглашается, что все пациенты с субклиническим гипотиреозом и уровнем ТТГ выше 10 мМЕ/л должны получать заместительную терапию L-тироксином. Такая терапия сопровождается существенным снижением уровня липопротеидов низкой плотности [2, 10, 11, 26, 32]. К основным предикторам адекватного гиполипидемичного ответа на заместительную терапию являются высокие исходные уровни ТТГ, инсулинорезистентность, ІІІ тип гиперлипидемии, высокие исходные значения общего холестерина. Считают, что терапия L-тироксином способна улучшать нервную проводимость, когнитивные функции, сердечную функцию, состояние больных с депрессией и биполярным расстройством [26, 32, 34].

Подходы к заместительной терапии при кардиальной патологии. Особенно осторожно следует назначать заместительную терапию лицам преклонных лет с сопутствующей кардиальной патологией. В ретроспективном исследовании безопасности назначения L-тироксина 1503 больным с ИБС и гипотиреозом обнаружено, что у 45% больных течение стенокардии не изменилось, у 38% — исчезли приступы стенокардии, лишь у 16% — ухудшилось ее течение, у 2% — впервые возникли явления стенокардии [26]. Ряд авторов утверждает, что миокард больного, который получает L-тироксин, лучше адаптируется к ишемии, а назначение Т3 больному с ИБС препятствует пролиферации фибробластов миокарда [6, 7, 9]. Заместительная терапия L-тироксином приводит к активации так называемого Heart Shock Protein, который ассоциируют с лучшей переносимостью ишемии миокардом, который подтверждает роль гормонов щитовидной железы как кардиопротекторов и указывает на важность своевременного лечения гипотиреоза у больных с ИБС [9, 26]. Допускают, что заместительная терапия способна уменшать инсулинорезистентность и эндотелиальную дисфункцию, однако в настоящее время недостаточно данных больших рандомизированых исследований [5, 26]. Оптимальным считают применение самого Т4, а не его комбинации с Т3. При ненарушенной конверсии Т4 в активную форму Т3 назначать экзогенный Т3 нет необходимости, поскольку при этом практически невозможно избежать резких колебаний концентрации последнего, что приводит к появлению нежелательных побочных эффектов.

Хотя большинство исследователей считают субклинический гипотиреоз относительным показанием к назначению заместительной терапии L-тироксином, однако при наличии одного из факторов риска ИБС, в частности менопаузы, назначение минимальных и средних доз препарата (6,25−25 мкг в сутки) под контролем уровня ТТГ через 3, 6 месяцев и в дальнейшем 1 раз в год можно считать патогенетически обоснованным, особенно учитывая наличие выраженного антиагрегационного эффекта данного препарата [21, 22].

Выводы. Диагноз субклинического гипотиреоза устанавливают на основании выявления повышенного уровня ТТГ при нормальных уровнях свободного тироксина и трийодтиронина. Назначение заместительной терапии L-тироксином рекомендуют всем пациентам с уровнем ТТГ >10 мМЕ/л, даже тогда, когда уровень свободного тироксина находится в пределах лабораторной референтной нормы. Лечение пациентов с уровнем ТТГ в пределах 5,1− 10 мМЕ/л остается дискутабельным. Веским аргументом в пользу заместительной терапии L-тироксином при субклиническом гипотиреозе является высокий риск прогрессии в клинически манифестный гипотиреоз, улучшение качества жизни больных и высокая вероятность того, что субклинический гипотиреоз является самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Данные последних исследований указывают на протективний эффект заместительной терапии у больных любого возраста с повышенным сердечно-сосудистым риском. Существует необходимость в проведении широкомасштабных рандомизированых мультицентровых плацебо-контролированных исследований для оценки эффективности терапии L-тироксином в подгруппе больных с уровнем ТТГ <10 мМЕ/л. До этого времени заместительная терапия в этой когорте больных должна быть четко индивидуализируемой с учетом возраста, степени проявления симптомов, сопутствующих заболеваний и приверженности (комплаенса) пациента к лечению.

Литература.

  1. Biondi B. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction / B. Biondi, D. Cooper // Endocr. Rev. — 2008. — Vol. 229. — P. 76−131.
  2. Caraccio N. Lipoprotein profile in subclinical hypothyroidism: response to L-thyroxine replacement, a randomized placebo-controlled study / N.Caraccio, E.Ferrannini, F.Monzani // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol.87. — P.1533—1538.
  3. Duntas L.H. Subclinical thyroid disorders: The menace of the Trojan horse / L.H. Duntas // J. Endocrinol. Invest. — 2003. — Vol. 26. — P. 472−480.
  4. Duntas L.H. Thyroid disease and lipids / L.H. Duntas // Thyroid. — 2002. — Vol.12. — P. 287−293.
  5. Effect of levothyroxine replacement on lipid profile and intima-media thickness in subclinical hypothyroidism: a double study placebo-controlled / Monzani F., Caraccio N., Kozakowa M. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89 (5). — P. 2099—2106.
  6. Effects of thyroid hormone on cardiac function / Biondi B., Palmieri E. A., Lombardi L. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87. — P. 968−974.
  7. Effects of thyroxin therapy on cardiac function in patients with subclinical hypothyroidism: index of miocardial performance in the evaluation of left ventricular function / Yazici M., Gorgulu S., Sertbas Y. [et al.] // Int. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 95. — P. 135−143.
  8. Hemostatic system as a risk factor for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism / Canturk Z., Cetinarslan B., Tarkun I. [et al.] // Thyroid. — 2003. — Vol. 13. — P. 971−977.
  9. Iervasi G. Thyroid and heart failure / G. Iervasi, A. Pingitore. — Milan: Springer — Verlag, 2009. — 264 p.
  10. Iqbal A. Serum lipid levels in relation to serum TSH and the effect of thyroxine treatment on serum lipid levels in subjects with subclinical hypothyroidism: the Tromso Study / A. Iqbal, R. Jorde, Y. Figenschau // J. Intern. Med. — 2006. — Vol. 260. — P. 53−61.
  11. Lipid profile in subclinical hypothyroidism: is L-thyroxine substitution beneficial? / Efstathiadou Z., Bitsis S., Milionis H. [et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2001. — Vol. 145. — P. 705−710.
  12. Meta-analysis: subclinical thyroid dysfunction and the risk for coronary heart disease and mortality / Ochs N., Auer R., Bauer D. C. [et al.] // Ann. Intern. Med. — 2008. — Vol. 3, №148 (11). — P. 832−845.
  13. Overt and subclinical hypothyroidism completing pregnancy / Abalovich M., Gutierrez S., Alcaraz G. [et al.] // Thyroid. — 2002. — Vol.12. — P.63−68.
  14. Prospective study of subclinical hypothyroidism: prognostic value of thyrotropin, thyroid reserve, and thyroid antibodies / Huber G., Staub J.J., Meier C. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87. — P. 3221—3226.
  15. Ringel M. D. Subclinical thyroid dysfunction — can there be a consensus about the consensus? / M. D. Ringel, E. L. Mazzafferi // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90 (1). — P. 588−590.
  16. Risk factors for cardiovascular disease in woman with subclinical hypothyroidism / Luboshitzky R., Aviv A., Herer P., Lavie L. // Thyroid. — 2002. — Vol. 12. — P. 421−425.
  17. Risk for ischemic heart disease and all-cause mortality in subclinical hypothyroidism / Imaizumi M., Akahoshi M., Ichimaru S. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89. — P. 3365—3370.
  18. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease: a meta — analysis / Rodondi N., Aujesky D., Vittinghoff E. [et al.] // Am. J. Med. — 2006. — Vol. 119. — P. 541−551.
  19. Subclinical hypothyroidism and the risk of heart failure, other cardiovascular events and death / Rodondi N., Newman A. B., Vittinghoff E. [et al.] // Arch. Intern. Med. — 2005. — Vol. 165. — P. 2460—2466.
  20. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: The Rotterdam Study / Hak A.E., Pols H.A.P., Visser T.J. [et al.] // Ann. Intern. Med. — 2000. — Vol.132. — P.270−278.
  21. Subclinical thyroid disease, scientific review and guidelines for diagnosis and management / Surks M.I., Ortiz E., Daniels G.H. [et al.] // JAMA. — 2004. — Vol. 291 (2). — P. 228−238.
  22. Subclinical thyroid dysfunction: a joint statement on management from the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid Associacion, and the Endocrine Society / Gharib H., Turtle R. M., Baskin H. J. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90(1). — P. 581−585.
  23. Subclinical thyroid dysfunction and mortality: an estimate of relative and absolute excess all-cause mortality based on time-to-event data from cohort studies / Haentjens P., van Meerhaeghe A., Poppe K., Velkeniers B. // Eur. J. Endocrinol. — 2008. — Vol. 159(3). — P. 329−341.
  24. Subclinical thyroid dysfunction as a risk factor for cardiovascular disease / Walsh J. P., Bremner A. P., Bulsara M. K. [et al.] // Arch. Intern. Med. — 2005. — Vol. 165. — P. 2467—2472.
  25. Surks M. I. Age-specifity distribution of serum thyrotropin and antithyroid antibodies in the US population: implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism / Surks M. I., Hollowell J. G. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 4575—4582.
  26. The benefitial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial / Razvi S., Ingoe L., Keeka G. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 1715—1723.
  27. The Colorado thyroid disease prevalence study / Canaris G. J., Manowitz N. R., Mayor G., Ridgway E. C. // Arch. Intern. Med. — 2000. — Vol. 160. — P. 526−534.
  28. The effects of Amiodarone on the Thyroid / Martino E., Bartalena L., Bogazzi F. [et al.] // Endoc. Rev. — 2001. — Vol. 22. — P. 240−254.
  29. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham survey / Vanderpump M. P., Tunbrige W. M., French J. M. [et al] // Clin. Endocrinol. — 1995. -Vol. 43. — P. 55−68.
  30. The influence of age on the relationship between subclinical hypothyroidism and ischemic heart disease: a meta-analysis / Razvi S., Shakoor A., Vanderpump M. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 93. — P. 2998—3007.
  31. The prevalence of subclinical hypothyroidism at different total plasma cholesterol levels in middle aged men and women: a need for case finding / Bindels A. J., Westendorp R. G., Frolich M. [et al.] // Clin. Endocrinol. — 1999. — Vol. 50. — P. 217−220.
  32. Thyroid function disorders — Guidelines of the Netherlands Association of Internal Medicine / Muller A. F., Berghout A., Wiersinga W. M. [et al.] // Neth. J. Med. — 2008. — Vol. 66. — P. 134−142.
  33. Thyroid dysfunction and effects on coagulation and fibrinolysis: a systematic review / Squizzato A., Romualdi E., Buller H.R., Gerdes V.E. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92 (7). — P. 2415—2420.
  34. TSH- controlled L-Thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled trial / Meier C., Staub J., Roth C. [et al.] //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol.86. — P. 4860—4866.
  35. Vierhapper H. Low-density lipoprotein cholesterol in subclinical hypothyroidism / H. Vierhapper, A. Nardi, P. Grosser [et al] // Thyroid. — 2000. — Vol. 10. — P. 981−984.
  36. Zosin I. The importance of screening of thyroid dysfunctions / I. Zosin // Int. Yourn. of Endocr. — 2009. — № 1(19). — С. 33−45.

 

 

СУБКЛИНИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ ПРИ СТРЕСС-ИНДУЦИРОВАННОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ НА РАБОЧЕМ МЕСТЕ

Т.В. Горбат, Т.А. Нечесова, М.М. Ливенцева, И.Ю. Коробко, О.С. Павлова, В.В. Апанасевич, Е.И. Шанцило

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

Поражение органов-мишеней является наиболее актуальным критерием оценки суммарного сердечно-сосудистого риска при артериальной гипертензии. Стресс-индуцированная артериальная гипертензия на рабочем месте относится к новым формам заболевания. Частота ее распространенности в популяции составляет около 20%. Раннее выявление поражения органов-мишеней при стресс-индуцированной артериальной гипертензии на рабочем месте будет способствовать профилактике ее перехода в эссенциальную гипертензию.

Ключевые слова: стресс-индуцированная артериальная гипертензия на рабочем месте, субклиническое поражегние органов-мишеней, гипертрофия миокарда левого желудочка, эластические свойства сосудов, микроальбуминурия.

Артериальная гипертензия (АГ) остается нерешенной проблемой кардиологии, несмотря на значительные успехи в терапии и профилактике этого заболевания. С АГ и ее осложнениями связаны значительные потери населения. По данным ВОЗ, в мире гипертензией страдают до 1 млрд. человек. АГ является причиной 7,1 млн. ежегодных случаев смерти. В 2002 г. было зафиксировано 972 млн. больных АГ, а к 2025 г. количество таких пациентов может увеличиться до 1,6 млрд. [12].

Становление и прогрессирование АГ характеризуется рядом существенных изменений, происходящих в органах-мишенях. Актуальность клинической оценки состояния и степени поражения органов-мишеней обусловлена прогностическим значением развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при АГ.

В соответствии с дополнениями к рекомендациям ЕОАГ/ЕОК-2007, опубликованными в 2009 г., оценка субклинического поражения органов-мишеней является наиболее актуальным критерием из всех по степени суммарного сердечно-сосудистого риска. Доклинические проявления гипертрофии миокарда, изменения эластичности сосудов и появление микроальбуминурии (МАУ) при АГ лежат в основе сердечно-сосудистого континуума и имеют независимое прогностическое значение. Наличие у лиц с АГ субклинического поражения органов-мишеней причисляет данную категорию к группе высокого риска. Чем раньше будут выявлены функциональные и морфологические изменения в органах-мишенях, тем эффективнее могут быть лечение и профилактика осложнений АГ.

Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) возникает как проявление адаптации сердца к увеличению постнагрузки и является последствием АГ. На современном этапе ГЛЖ рассматривается в качестве независимого предиктора сердечно-сосудистой смертности. В результате исследования LIFE доказано, что степень ГЛЖ у больных АГ имеет более важное прогностическое значение, чем цифры АД. Результаты Фремингемского исследования свидетельствуют, что смертность в течение 5 ближайших лет составляет: 33% — у мужчин с ГЛЖ и 21% — у женщин.

В соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению АГ ГЛЖ определяется как по электрокардиографическим признакам (индекс Соколова-Лайона > 38 мм; Корнельское произведение > 2440 мм×мс), так и по данным эхокардиографии (индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ): ≥ 125 г/м² - для мужчин, ≥ 110 г/м² — для женщин).

Оценка ГЛЖ по электрокардиографическим признакам является наиболее доступным в практическом здравоохранении методом, однако не всегда диагностически точным. По данным метаанализа 21 исследования, включившего 5608 пациентов с АГ, в которых ГЛЖ определялась с использованием ЭКГ-критериев, все ЭКГ-индексы показали низкую чувствительность и высокую специфичность для определения ГЛЖ. Средняя чувствительность варьировала от 10,5% (0−39%) для индекса Губнера до 21% (4−52%) для индекса Соколова-Лайона. Медиана специфичности колебалась от 89% (53−100%) для индекса Соколова-Лайона до 99% (71−100%) для шкалы Ромилта-Эстеса (5-балльная сумма) [17]. Несмотря на низкую диагностическую точность скрининга ГЛЖ, использование ЭКГ-критериев продолжает быть актуальным в качестве выявления предикторов риска ССО. По данным проспективного исследования, включавшего 7495 американцев трех рас, индекс ГЛЖ Novacode, был достоверно ассоциирован с 10-летней смертностью от сердечно-сосудистой патологии независимо от уровня САД [9]. Исследование, включавшее 2042 пациента с АГ без ГЛЖ по ЭКГ, продемонстрировало, что даже увеличение вольтажа R в aVL-отведении на 0,1 мВ ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний на 9%. Вольтаж R в aVL-отведении может быть прогностическим критерием независимо от наличия ГЛЖ по ЭКГ и уровня АД [19].

Наиболее диагностически значимым методом определения ГЛЖ является эхокардиография. Исследование CASE-J, проведенное в Японии с участием 1447 человек, показало, что сердечно-сосудистые заболевания развиваются в 2,6 раза чаще у лиц с индексом массы миокарда более 125 г/м².

Доказано, что развитию выраженной ГЛЖ предшествует изменение геометрической формы левого желудочка, которое является самостоятельным и независимым предиктором ССО [7]. Результаты Фремингемского исследования убедительно доказывают, что уровень риска ССО минимальный у лиц с нормальной геометрией ЛЖ и максимальный — у пациентов с концентрической гипертрофией левого желудочка (КГ ЛЖ). В условиях длительного повышения АД страдают эластические свойства артерий. Скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) является показателем состояния эластических свойств артерий, их растяжимости, опосредованно отражающим степень ремоделирования сосудистой стенки. Если СРПВ в аорте превышала 12 м/с, это ассоциировалось с 59%-м увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний и являлось независимым прогностическим фактором ССО [20]. В ходе исследования ELSA при дуплексном сканировании сонных артерий нормальный индекс комплекса интима-медиа (КИМ) обнаружился лишь у 1% обследованных; у 17% зафиксировано утолщение КИМ, а у 82 % ‑ наличие атеросклеротических бляшек. По данным этого же исследования, у лиц с КИМ выше нормы или наличием атеросклеротической бляшки частота ССО превышала 20% за 10 лет. По данным исследования Cardiovascular Health Study, 10-летняя сердечно-сосудистая заболеваемость превышала 20% в случае повышения толщины КИМ более чем на 1,06 мм.

Концепция кардиоренальных взаимоотношений отражает единство механизмов формирования и прогрессирования поражения сердечно-сосудистой системы и почек [5]. Поэтому особую актуальность приобретает поиск маркеров, описывающих нарушение кардиоренальных механизмов. К числу таких маркеров относят микроальбуминурию (МАУ). На ее появление в моче влияет наличие сахарного диабета, избыточной массы тела, степень АГ и эффективность коррекции уровня АД, возраст более 70 лет и наследственная предрасположенность к метаболическим нарушениям. В крупном популяционном исследовании NHANES III распространенность МАУ у лиц с АГ без сопутствующих нарушений углеводного обмена была 16% [11]. Однако МАУ не всегда сопровождает продолжительно существующую и неэффективно леченную АГ. Так, регистр NHANES III демонстрирует, что повышенное АД (130−139/85−89 мм рт.ст.) предрасполагает к появлению МАУ. Вероятность МАУ у этой категории пациентов увеличивается в 2,13 раза по сравнению c нормотензивными лицами. У пациентов с эссенциальной АГ и распространенным атеросклерозом, не страдающих сахарным диабетом, подъем пульсового АД всегда предрасполагает к появлению МАУ [16]. По данным исследования Prevend, наличие МАУ ассоциировалось с 4,7% сердечно-сосудистой смертности. Немаловажную прогностическую значимость имеет снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что подтверждено такими исследованиями, как VALUE и ADVANCE. Для каждого 50%-го снижения исходной СКФ риск ССО достоверно увеличивался в 2,2 раза, сопутствующий риск сердечно-сосудистой смертности и почечных осложнений в — 3,6 и 63,6 раза соответственно [15].

Оценка поражения органов-мишеней является не только значимым прогностическим фактором развития ССО и показателем эффективности лечения при АГ, но может быть использована как промежуточная точка в контролируемых рандомизированных исследованиях.

Большинство рекомендаций по лечению АГ принимается на основании информации, полученной в результате post hot анализов многочисленных исследований. Однако в некоторых клинических ситуациях этой информации недостаточно. Поэтому существует необходимость в дополнительных контролируемых исследованиях для определения, например, методов лечения пациентов с АГ I степени (АГ-I) и низким суммарным сердечно-сосудистым риском или оценке способности изменения образа жизни в снижении АД, что подразумевает значительное популяционное исследование с длительной продолжительностью. Для решения этих вопросов использование конечных точек смертность/заболеваемость было бы не весьма корректно с точки зрения этики и клинической значимости. В такой ситуации актуальным является использование промежуточных конечных точек — поражение органов-мишеней.

Высокая прогностическая значимость субклинического поражения органов-мишеней делает особо актуальным его раннее выявление у лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией (которая относится к новым формам АГ), что позволяет проводить первичную профилактику эссенциальной АГ.

К стресс-индуцированной артериальной гипертензии относят гипертензию «белого халата» и гипертензию на рабочем месте. Гипертензия «белого халата» имеет две формы: изолированная (стресс-индуцированные подъемы АД в виде повышения клинического (кабинетного) АД на фоне его нормального среднесуточного уровня по данным СМАД) и феномен «белого халата» (стресс-индуцированные подъемы АД на фоне существующей первичной АГ в виде более выраженного повышения АД во время визита к врачу по сравнению со значениями дневного и/или среднесуточного уровня по данным СМАД) [3].

T.G. Pickering констатирует, что частота встречаемости каждой из форм стресс-индуцированной артериальной гипертензии составляет примерно 20%. В исследовании PAMELA частота встречаемости гипертензии «белого халата» составила 9−12% в общей популяции, а среди пациентов с АГ-I — 36% (в качестве критерия использовали уровень среднего дневного АД < 135/85 мм рт.ст.) [18].

Диагностическими критериями стресс-индуцированной артериальной гипертензии на рабочем месте являются повышение среднесуточного САД выше 135 и/или ДАД выше 85 мм рт.ст. и различия между среднесуточными показателями САД и/или ДАД, полученными в рабочие и выходные дни, на 6 и более мм рт.ст. и/или 3 и более мм рт.ст. соответственно [3,14].

В настоящее время в литературе встречаются единичные сообщения о комплексной оценке степени поражения органов-мишеней при стресс-индуцированной артериальной гипертензии. В нашем исследовании представлена сравнительная характеристика субклинического поражения органов-мишеней у лиц со стресс-индуцированной гипертензией на рабочем месте в сравнении с пациентами с АГ I-XI степеней и нормотензивными лицами.

Материал и методы. В исследовании приняли участие 146 человек. Основную группу (n=46) составили лица, у которых различия между среднесуточными показателями САД и/или ДАД, полученными в рабочий и выходной дни при суточном мониторировании АД, соответствовали диагностическим критериям стресс-индуцированной АГ на рабочем месте. Обследуемые (n=69) со среднесуточным АД ≤ 130/80 мм рт.ст. в рабочий день составили контрольную группу. В группу сравнения (n=31) были включены пациенты, у которых на момент обследования была диагностирована АГ-I-II. Критериями исключения из исследования служили: АГ-III, симптоматическая АГ, клинические проявления ИБС и хронической почечной недостаточности, сахарный диабет, бронхиальная астма, язва желудка и 12-перстной кишки, сопутствующие острые и обострение хронических воспалительных заболеваний.

Группы были сопоставимы по возрасту, полу, месту и стажу работы, курению, отягощенной наследственности по АГ.

Для объективизации разделения обследуемых на группы им всем в рабочий и выходной дни были выполнены СМАД и эхокардиография (исследование проводилось по общепринятой методике [2] на ультразвуковой системе VIVID-5 фирмы General Electric). Для оценки геометрической модели левого желудочка (ЛЖ) определяли индекс массы миокарда ЛЖ (ИММ ЛЖ), который рассчитывался как отношение массы миокарда ЛЖ (ММ ЛЖ) к площади поверхности тела. ММ ЛЖ вычисляли по формуле R. Devereux. За норму индекса принимался уровень ИММЛЖ < 125 г/м² для мужчин и ИММЛЖ < 110 г/м² для женщин. По значениям индекса относительной толщины стенок миокарда (ИОТ) и ИММ ЛЖ определялась геометрическая модель ЛЖ. При ИММ ЛЖ < 118 г/м² и ИОТ .< 0,45 геометрическую модель ЛЖ считали нормальной; при ИММ ЛЖ ≥ 118 г/м², ИОТ < 0,45 оценивали как эксцентрическую гипертрофию ЛЖ (ЭГ ЛЖ); при ИММ ЛЖ ≥ 118 г/м², ИОТ .≥ 0,45 констатировали концентрическую гипертрофию ЛЖ; при ИММ ЛЖ < 118 г/м², ИОТ ≥ 0,45 геометрическая модель оценивалась как концентрическое ремоделирование ЛЖ (КР ЛЖ) [10].

Из числа параметров, характеризующих диастолическую функцию желудочков, оценивались максимальная скорость трансмитрального кровотока в фазу раннего наполнения ЛЖ (пик Е, м/с), максимальная скорость кровотока в фазу систолы предсердий (пик А, м/с), их соотношение Е/А, время изоволюметрического расслабления ЛЖ (ВИР, мс), время замедленного раннего трансмитрального кровотока (DТ, мс). Признаками нарушения диастолической функции считали: ВИР > 100 мс; Е/А < 1,0; DТ > 240 мс.

СРПВ определялась по плечевой артерии методом импедансной плетизмографии на аппарате «Импекард-М». За нормальные значения принимали уровень СРПВ < 10,2 м/с.

Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (БЦА) проводилось на ультразвуковой системе VIVID-5 фирмы General Electric с применением датчика 10 МГц. Стандартизованное измерение толщины комплекса интима-медиа в общей сонной артерии проводилось на 1−1,5 см проксимальнее бифуркации по задней стенке артерии. Пороговые значения КИМ — 0,9 мм [8].

Уровень креатинина и мочевины плазмы крови измеряли кинетическим методом на диагностической системе «Hitachi 902». Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) вычисляли по формуле Кокрофта-Голта. Уровень МАУ определяли иммунотурбидиметрическим методом в средней порции утренней мочи.

Статистическая обработка данных проводилась в программах STATSOFT STATISTICA (версия 7.0) и «StatPlus 2007». Данные представлены в виде среднего значения (М) ± стандартная ошибка среднего (m) при нормальном распределении признака, медианы (Me) (1-й квартиль; 3-й квартиль) при распределении признака, отличающемся от нормального. В зависимости от типа распределения выборки использовались параметрические и непараметрические методы. Достоверность межгрупповых отличий средних величин оценивалась при помощи t-критерия Стьюдента, Манна-Уитни. Выраженность качественного признака определяли по доле лиц с этим признаком (критерий c²). Различия считались достоверными при р<0,05, а в случае межгруппового сравнения (три группы) ‑ при р<0,0167.

 

Результаты и обсуждение. Известно, что ГЛЖ выявляется у 2,7−3,2% нормотензивных лиц, у 12−15 % лиц с «предгипертонией» и, по различным данным, у 22−60% лиц с АГ [4].

По результатам нашего исследования, средние показатели МЖП и ЗС ЛЖ нормотензивных лиц не превышали пороговые значения (табл.1).

В основной группе значения МЖП и ЗС ЛЖ были достоверно выше, чем у нормотензивных лиц, что свидетельствует о начальных процессах ремоделирования ЛЖ на стадиях подъема АД только в рабочее время. Подтверждением этого вывода являются достоверно более высокие значения ИОТ в диастолу и ММ ЛЖ у лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте по сравнению с лицами контрольной группы (табл.1).

По данным литературы, небольшое увеличение толщины миокарда МЖП и ЗС ЛЖ (на 2−3 мм) характерно для ранней стадии АГ [6]. Однако средние значения МЖП и ЗС ЛЖ пациентов с АГ, превышающие пороговые, достоверно больше по сравнению с лицами основной группы, что подтверждает факт еще только начинающегося развития поражения органов-мишеней у лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте (табл.1). КДР ЛЖ лиц основной группы достоверно был выше КДР ЛЖ лиц контрольной группы (табл.1).

О вовлечении в процесс ремоделирования ЛЖ при АГ свидетельствует и увеличение выше нормы ИММ ЛЖ у лиц группы сравнения (табл.1). Показатель ИММ ЛЖ ≥ 125 г\м² для мужчин и ИММ ЛЖ ≥ 110 г\м² для женщин оценивается как поражение органов-мишеней в классификации критериев стратификации риска ССО.

Средние значения ИММ ЛЖ у женщин основной и контрольной групп не превышали нормы, при этом величина анализируемого показателя у женщин со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте была достоверно меньше, чем у женщин с АГ (табл.1). Среднее значение ИММ ЛЖ у мужчин основной группы было выше нормы и достоверно не отличалось от соответствующего показателя в группе сравнения.

Количество лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте, у которых МЖП, ЗС ЛЖ и ИММ ЛЖ превышали пороговые величины, достоверно не отличалось от аналогичного количества лиц с АГ (табл.2).

Многочисленные исследования показывают, что нарушение диастолической функции миокарда является наиболее ранним проявлением ремоделирования сердца при АГ и появляется до ГЛЖ. По данным P. Verdecchia, диастолическая дисфункция (ДД) ЛЖ при АГ наблюдается в 25−45% случаев без ГЛЖ и 50−90% случаев с ГЛЖ. Хроническая стрессовая ситуация на рабочем месте способствует проявлению ДД ЛЖ посредством активации СНС и РААС. Продолжительный стресс приводит к «застойному» возбуждению отрицательных эмоциогенных центров кортико-лимбической системы, что в свою очередь активирует ростральную вентролатеральную область продолговатого мозга, отвечающую за тонус СНС. Длительная гиперактивация СНС сопровождается десенситизацией бета-рецепторов и потерей чувствительности к инотропным стимулам, при этом кардиомиоциты переполняются кальцием, что усугубляет нарушение расслабления миокарда [13]. Активация СНС стимулирует РААС. Избыточное количество ангиотензиногена-11 и альдостерона способствует развитию фиброза миокарда, ухудшению эластических свойств сердечной мышцы, запуску процессов апоптоза кардиомиоцитов и мезангиальных клеток [13].

Среди лиц группы сравнения ДД ЛЖ по 1-му типу встречалась в 50% случаев, среди лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте — в 26% (c²=3,49,р=0,062), другие типы (псевдонормальный и рестриктивный) не наблюдались (табл.3).

Полученные данные свидетельствуют о том, что стресс-индуцированная артериальная гипертензия на рабочем месте приводит к нарушению диастолической функции у каждого четвертого пациента. При хроническом течении АГ нарушение расслабления миокарда встречается у каждого второго больного.

Ранними индикаторами вовлечения сердца в процессы его ремоделирования при АГ являются изменения не только ЛЖ, но и размеров левого предсердия (ЛП) вследствие повышения давления наполнения ЛЖ и изменения внутрисердечной гемодинамики. Средние значения размеров ЛП лиц основной группы не превышали норму (табл.1). Однако удельный вес лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте с размерами ЛП, превышающими норму, достоверно не отличался от таковых пациентов с АГ. У лиц основной группы увеличение размеров ЛП как наиболее раннего признака развития диастолической дисфункции наблюдалось в 30% случаев, среди пациентов с АГ ‑ в 46% случаев (c²=1,16, р=0,282).

В зависимости от наличия ГМ ЛЖ и значений ИОТ все пациенты были разделены на 4 группы геометрического ремоделирования ЛЖ.

При анализе геометрии ЛЖ было выявлено, что у нормотензивных лиц преобладает нормальная геометрия. В группе со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте количество лиц с нормальной геометрией ЛЖ было 44%, с ЭГ ЛЖ — 49%, у 7 % была выявлена КГ ЛЖ (рис.1).

Полученные данные по изменению нормальной геометрии ЛЖ у лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте согласуются с данными литературы: у 36,6% мужчин c АГ определена нормальная геометрия ЛЖ [1].

По мере прогрессирования АГ, стабилизации АД и увеличения перегрузки ЛЖ меняются типы его ремоделирования, что подтверждается данными по группе сравнения.

Так, у больных АГ наблюдалась КГ ЛЖ в 36% случаев и в 8% — концентрическое ремоделирование ЛЖ. КР ЛЖ в основной и контрольной группах не было выявлено (рис.1).

При анализе геометрии ЛЖ выявлены достоверные отличия удельного веса лиц с нормальной геометрией ЛЖ и КГ ЛЖ основной группы и группы сравнения (рис.1). Среди лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте нормальная геометрия ЛЖ встречалась в 44% случаев, в то время как у пациентов группы сравнения ‑ в 8% (c²=8,5,р=0,003), КГ ЛЖ ‑ в 7 и 36% случаев соответственно (c²=6,79, р=0,009).

Для оценки степени поражения органов-мишеней у обследуемых лиц проанализированы показатели СРПВ, МАУ, КИМ. Достоверных отличий значений СРПВ и МАУ у лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте от лиц с АГ не выявлено (табл.4), что подтверждает начало процессов сосудистого и почечного ремоделирования при подъемах АД только в рабочее время.

Анализ результатов исследования показал, что у 31% лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте и у 53% пациентов с АГ (c²=2,77, р=0,096) имеется нарушение эластических свойств артерий. Удельный вес лиц с наличием МАУ среди пациентов со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте составил 12%, среди пациентов с АГ — 17% (c²=0,053, р=0,85).

Отсутствие достоверных отличий распределения лиц основной группы и группы сравнения со СРПВ, превышающей норму, и наличием МАУ свидетельствует о раннем вовлечении в процессы ремоделирования сосудов при стресс-индуцированной артериальной гипертензии на рабочем месте вследствие подъема АД в рабочее время. Значения КИМ у обследуемых трех групп не превышали нормальные (табл.4).

Уровень креатинина плазмы, СКФ, соотношение натрий/калий не превышали норму и не имели межгрупповых отличий у обследуемых трех групп.

Таким образом, полученные нами данные доказывают, что подъем АД в рабочее время у пациентов со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте приводит к раннему субклиническому поражению органов-мишеней. Выявленная ГЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ, увеличение ЛП, а также отсутствие достоверных отличий показателей СРПВ, МАУ у лиц со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте и пациентов с АГ подчеркивают ведущую роль повышения АД в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.

Выводы:

1. У пациентов со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте обнаружены наиболее ранние признаки процесса ремоделирования сердца: проявления ДД и увеличение размеров ЛП в 26 и 30% случаев соответственно, что достоверно не отличается от пациентов группы сравнения (ДД ‑ 50% (c²=3,49, р=0,062), ЛП ‑ 46%(c²=1,16, р=0,282)).

2. У пациентов со стресс-индуцированной артериальной гипертензией на рабочем месте выявлены признаки сердечно-сосудистого ремоделирования, которые проявляются достоверным увеличением по сравнению с нормотензивными лицами значений МЖП ((10,8±0,29) мм и (9,5±0,24) мм, р<0,05), ЗС ЛЖ ((10,1±0,22) мм и (9,2±0,17) мм, р<0,05), ИОТ ((0,40±0,008) и (0,37±0,007), р<0,05), ММ ЛЖ ((233,6±8,83) г и (199±10,87) г, р<0,05), КДР ЛЖ ((52,1±0,58) мм и (50,4±0,85) мм, р<0,05). Достоверных отличий распределения лиц основной группы и группы сравнения с СРПВ, превышающей норму (31 и 53% соответственно (c²= 2,77, р=0,096)), и наличием МАУ (12 и 17% соответственно (c²=0,053, р=0,85)) не выявлено.

ЛИТЕРАТУРА

1. Антропова О. Н. Особенности поражения органов-мишеней при стресс-индуцированной АГ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2009. — №2. — С.10−14.

2. Буравихина А. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / под ред. В. В. Митькова. — М.: Видар, 1998. — Т.5.

  3. Кобалава Ж. Д. Эволюция представлений о стресс-индуцированной артериальной гипертензии и применение антагонистов рецепторов ангиотензина II // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2002. — №1. — С.4−15.
  4. Крикунов П. В. Гипертрофия ЛЖ как мишень для терапевтического вмешательства. Особенности диагностики и лечения: обзор // Сердце. — 2008. Т.7, №6. — С.324−334.
  5. Мухин Н. А. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек // Терапевт. Арх. — 2004. — Т.76, №6. — С.39−46.
  6. Сидоренко Г. И. Инструментальные методы исследования в кардиологии: руководство. — Минск: [б.и.], 1994.
  7. Шипилова Т. Особенности геометрии левого желудочка по данным эхокардиографии в популяции Таллинна // Медиа Сфера [Электронный ресурс]. — 2005. — Режим доступа: http://www.mediasphera.ru/journals/detai/2062/htm. — Дата доступа: 10.11.2008.
  8. Bonithon-Kopp C. Factors of carotid arterial enlargement in a population aged 59 to 71 years: the EVA study // Stroke. — 1996. — Vol.27, №4. — P.654−660.
  9. Edward P. Left Ventricular Hypertrophy and Cardiovascular Mortality by Race and Ethnicity // Am J Med. - 2008. Vol.121, №10.
  10. Ganau A. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension // J Am Coll Cardiol. 1992. - Vol.19, №7. P.1559—1560.
  11. Jones C.A. Microalbuminuria in the US population: third National Health and Nutrition Examination Survey // Am J Kidney Dis. — 2002. — Vol.39, №3. — P.445−459.
  12. Kearney P. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data // Lancet. — 2005. — Vol.365, №9455. — P.217−232.
  13. Lindsay M.M. TIMP-1: a marker of left ventricular diastolic dysfunction and fibrosis in hypertension // Hypertension. — 2002. — Vol.40, №2. — P.136−141.
  14. Luders S. Stress-associated hypertension in the work place: results of the STARLET project // Dtsch. Med. Wochenschr. — 2006. — Vol.131, №46. — P.2580—2585.
  15. Ninomiya T. albuminuria and kidney function predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes // J Am Soc Nephrol — 2009. — Vol.20. — Р.1813—1821.
  16. Pedrinelli R. Microalbuminuria and pulse pressure in hypertensive and atherosclerotic men // Hypertension. — 2000. — Vol.35, pt.1. — Р.48−54.
  17. Pewsner D. Accuracy of electrocardiography in diagnosis of left ventricular hypertrophy in arterial hypertension: systematic review // BMJ. — 2007. — Vol.6, №335. — Р.711−716.
  18. Sega R. Alterations of cardiac structure in patients with isolated office, ambulatory or home hypertension: data from the general population (Pressione Arteriose Monitorate E Loro Associazioni [PAMELA] Study) // Circulation. — 2001. — Vol.104, №2. — P.1385—1392.
  19. Verdecchia P. The voltage of R wave in lead a VL improves risk stratification in hypertensive patients without ECG left ventricular hypertrophy // J. Hypertens. — 2009. — Vol.27 — Р.1697—1704.
  20. Wang K.L. Central or peripheral systolic or pulse pressure: which best relates to target organs and future mortality? // J. Hypertens. — 2009. — Vol.27 — Р.461−467.

 

ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

П. М. Нильссон1, Р. Цифкова2, С. Е. Къелдсен3

1Отделение клинических исследований, Лундский университет, университетская больница, Мальмо, Швеция

2Отделение профилактической кардиологии, Карлов университет, Прага, Чешская Республика

3Отделение кардиологии, университетская больница Ullevaal, Осло, Норвегия

Источник: Научный бюллетень Европейского общества по артериальной гипертензии

2010г., №1R

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) при сахарном диабете 2 типа является одним из самых широко распространенных, важных и поддающихся лечению сердечно-сосудистых факторов риска. Данные рандомизированных исследований доказали пользу контроля кровяного давления у пациентов с диабетом 2 типа [1], но целевое артериальное давление все еще не установлено в достаточной степени из-за недостатка подтверждений. Недавние международные и национальные руководства и рекомендации подчеркнули важность агрессивного лечения повышенного АД у пациентов с диабетом [2-4], в особенности, систолического. Эпидемиологические данные указывают на некоторые тенденции улучшения контроля АД, что отражает растущее осознание важности лечения АГ у больных СД 2 типа [5].

Рандомизированные клинические исследования пациентов-гипертоников, страдающих диабетом. Несколько экспериментальных исследований сформировали доказательную базу для лечения АГ при диабете. В программе систолической гипертензии у пожилых пациентов (SHEP) лечение диуретиками в низкой дозировке (хлорталидон) было признано эффективным в сравнении с плацебо для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пожилых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и изолированной систолической гипертонией [6]. Таким же образом исследование систолической гипертензии в Европе (Syst-Eur) сопоставило лечение антагонистами кальция (нитрендипин) с плацебо у пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией в подгруппе с диабетом 2 типа (n = 492). В Syst-Eur лечение на протяжении пяти лет предотвратило 178 серьезных сердечно-сосудистых событий на каждую 1000 получавших лечение [7], т.е. приблизительно 6 пациентов должны были проходить лечение в течение 5 лет, чтобы предотвратить одно серьезное сердечно-сосудистое событие. В исследовании HOT [8] изучена эффективность антигипертензивнго лечения антагонистом кальция фелодипином в качестве терапии на начальном этапе у пациентов-гипертоников со средним возрастом в 62 года и АД в 170/105 мм рт. ст., включая 1501 пациентов с диабетом 2 типа. В HOT [8] частота возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий была снижена (p = 0,005) с 24,4 до 18,6 и 11,9 случаев/100 пациенто-лет, соответственно; в рандомизированных терцилях пациентов-диабетиков с диастолическим АД в 85, 83 и 81 мм рт. ст., соответственно. Приблизительно 20 пациентов должны были проходить лечение в течение 5 лет, чтобы предотвратить одно серьезное сердечно-сосудистое событие, когда АД далее снижалось с 84 до 81 мм рт. ст. у этих пациентов. Жесткий контроль АД для профилактики макро- и микрососудистых осложнений также был успешным после более 8 лет последующего наблюдения 1148 пациентов-гипертоников в проспективном исследовании диабета в Соединенном Королевстве (UKPDS), в особенности, для профилактики инсульта и ретинопатии [9]. Тем не менее, не было выявлено значительной разницы в эффектах между каптоприлом и атенололом [10], но пациентам, получавшим атенолол, было необходимо значительно большее количество антигликемических препаратов из-за увеличения веса. В исследовании CAPPP [11] сопоставлено воздействие ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) с лечением диуретком/бета-блокатором у пациентов-гипертоников среднего возраста, 572 из которых страдали диабетом 2 типа; в результате в группе каптоприла было меньше сердечно-сосудистых событий, и (как и в HOPE), у меньшего числа пациентов с АГ развился диабет 2 типа сравнению со «стандартной терапией». В шведском исследовании пациентов пожилого возраста с АГ (STOP-2) все пациенты были старше 70 лет, и у 719 из них на начальном этапе был диабет 2 типа; тем не менее, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была одинаковой при стандартной терапии, приеме ингибиторов АПФ или лечении антагонистами кальция [12].

Результаты исследования HOPE показали, что лечение ингибитором АПФ рамиприлом по сравнению с плацебо значительно снижает риск сердечно-сосудистых событий (на 25%) и выраженной нефропатии у пациентов с диабетом 2 типа с перенесенным сердечно-сосудистым событием или, по меньшей мере, одним другим фактором риска сердечно-сосудистых событий [13]. В исследовании воздействия лозартана (LIFE) [14] подгруппе из 1195 пациентов с диабетом, АГ и признаками гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) на электрокардиограмме была случайным образом назначена либо терапия лозартаном либо атенололом. Общая смертность составила 63 и 104 в группах лозартана и атенолола, соответственно; RR 0,61 (0,45−0,84), p = 0,002. В исследовании влияния антигипертензивной и гиполипидемической терапии для профилактики сердечных приступов (ALLHAT) [15] подгруппе из 12 063 пациентов (36%) с диабетом была случайным образом назначена терапия хлороталидоном, амлодипином или лизиноприлом. В результате не получено различий в отношении первичных сердечно-сосудистых осложнений между этими тремя препаратами. Схожий результат равноценности лечения в отношении первичных композитных сердечно-сосудистых осложнений на конечном этапе между традиционной терапией и нифедипином GITS был выявлен в исследовании нифедипина GITS (INSIGHT) [16]. Англо-скандинавское исследование сердечно-сосудистых осложнений (ASCOT) показало значительные преимущества у пациентов, которым была случайным образом назначена терапия амлодипином с периндоприлом (при необходимости) против атенола с тиазидом (при необходимости) [17]. Исследование ASCOT было преждевременно прервано из-за разницы в смертности по всем причинам, что указывает на преимущества амлодипина по сравнению с атенололом. Пациенты с диабетом получали те же преимущества такой терапии, что и не-диабетики [17]. В исследовании ADVANCE было показано, что назначение сочетания периндоприла и индапамида пациентам, получающим антигипертензивное лечение, имело значительные клинические преимущества против группы плацебо [18]. Относительный риск серьезных макро- и микрососудистых событий снижался на 9% (861 [15,5%] в группе активного лечения против 938 [16,8%] в группе плацебо; отношение рисков 0,91, 95% доверительный интервал 0,83−1,00, p = 0,04). Отдельное снижение макро- и микрососудистых событий было схожим, но не значимым по отдельности. Относительный риск смерти от сердечно-сосудистого заболевания был снижен на 18% (211 [3,8%] в группе активного лечения против 257 [4,6%] в группе плацебо; 0,82, 0,68−0,98, p = 0,03), а смерти от всех причин — на 14% (408 [7,3%] в группе активного лечения против 471 [8,5%] в группе плацебо; 0,86, 0,75−0,98, p = 0,03). В группа, получавшей активное лечение, среднее систолическое АД было 135 мм рт. ст. В исследовании Accomplish (60% пациентов с диабетом) было доказано, что фиксированное сочетание беназаприла и амлодипина приводило к относительному снижению риска сердечно-сосудистых событий по сравнению с фиксированным сочетанием беназаприла и гидрохлоротиазида [19]. Наконец, а акции по контролю сердечно-сосудистых рисков при диабете (ACCORD-BP) общему количеству в 4733 участника с диабетом 2 типа случайным образом назначали интенсивную терапию для достижения целевого систолического давления менее 120 мм рт. ст. или стандартную терапию для достижения целевого систолического давления менее 140 мм рт. ст. [20]. Первичным композитным осложнением стал несмертельный инфаркт миокарда, несмертельный инсульт или сердечно-сосудистая смерть. Среднее последующее наблюдение составляло 4,7 лет. После 1 года среднее систолическое кровяное давление составляло 119,3 мм рт. ст. в группе интенсивной терапии и 133,5 мм рт. ст. в группе стандартной терапии. Средний годичный коэффициент первичных осложнений составлял 1,87% в группе интенсивной терапии и 2,09% в группе стандартной терапии (отношение рисков в группе интенсивной терапии составляло 0,88; доверительный интервал — 95% [ДИ], 0,73 — 1,06; p = 0,20). Годичные коэффициенты смертности от всех причин составляли 1,28% и 1,19% в двух группах, соответственно (отношение рисков составляло 1,07; 95% доверительный интервал 0,85 — 1,35; p = 0,55). Годичные коэффициенты инсульта, предусмотренных вторичных осложнений составляли 0,32% и 0,53% в двух группах, соответственно (отношение рисков составляло 0,59; 95% доверительный интервал, 0,39 — 0,89; p = 0,01). Серьезные нежелательные реакции, вызванные антигипертензивной терапией, чаще возникали в группе интенсивной терапии (3,3%), чем в группе стандартной терапии (1,3%) (p < 0,001). Таким образом, у пациентов с диабетом 2 типа с высоким риском сердечно-сосудистых событий целевое систолическое кровяное давление менее 120 мм рт. ст. по сравнению с давлением менее 140 мм рт. ст. не снижало числа серьезных сердечно-сосудистых событий.

Таким образом, лечение АГ при диабете 2 типа сейчас должно стремиться к хорошо контролируемому систолическому АД в диапазоне 130−139 мм рт. ст. и, если это возможно, ближе к нижним значениям этого диапазона, однако точное целевое АД до конца не установлено [4]. Такая стратегия обычно основана на назначении нескольких лекарственных средств с синергичным действием. Это должно быть частью общего контроля факторов риска, охватывающим курение, дислипидемию, микроальбуминарию и гипергликемию[21].

Выводы

1. Пациенты с диабетом 2 типа должны получать антигипертензивную при АД выше 140 и/или 90 мм рт. ст., с целевым систолическим АД ниже этого порога, но не ниже 120 мм рт. ст.

2. Этим пациентам обычно требуется два или более препарата для достижения целевого АД, особенно систолического АД.

3. Хотя ингибиторы АПФ были признаны защищающими от сердечно-сосудистых осложнений, а некоторые блокаторы рецепторов ангиотензина-II — от нефрологических осложнений, нет единого мнения в отношении «предпочтительного препарата» для всех гипертоников с диабетом 2 типа.

4. Большинство исследований подтверждают, что снижение АД само по себе в большинстве случаев важнее, чем отдельные свойства конкретных препаратов.

Литература

  1. Zanchetti A, Ruilope LM. Antihypertensive treatment in patients with type-2 diabetes mellitus: what guidance from recent controlled randomized trials? J Hypertens 2002; 20: 2099—2110.
  2. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA 2003; 289: 2560—2571.
  3. Williams B, Poulter NR, Brown MJ, et al. Guidelines for management of hypertension: report of the fourth working party of the British Hypertension Society, 2004 — BHS IV. J Hum Hypertens 2004; 18: 139−185.
  4. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27: 2121—2158.
  5. Nilsson PM, Gudbjornsdottir S, Eiiasson B, Cederholm J; for the Steering Committee of the National Diabetes Register, Sweden. Hypertension in diabetes — trends in control and relation to macrovascular morbidity in repeated national surveys from Sweden. J Hum Hypertens 2003; 17: 37−44.
  6. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. JAMA 1996; 276: 1886—1892.
  7. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhager WH, et al. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. N Engl J Med 1999; 340: 677−684.
  8. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755—1762.
  9. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type-2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703−713.
  10.          UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captoril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS 39. BMJ 1998; 317: 713−720.
  11.          Niklason A, Hedner T, Niskanen L, Lanke J; Captopril Prevention Project Study Group. Development of diabetes is retarded by ACE inhibition in hypertensive patients — a subanalysis of the Captopril Prevention Project (CAPPP). J Hypertens 2004; 22: 645−652.
  12.          Linclholm LH, Hansson L, Ekbom T, et al. Comparison of antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2. STOP Hypertension-2 Study Group. J Hypertens 2000; 18: 1671—1675.
  13.          Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253−259.
  14.          Linclholm LH, Ibsen H, Dahlof B, et al; LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004—1010.
  15.          Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002; 288: 2981—2997.
  16.          Mancia G, Brown M, Castaigne A, et al.; INSIGHT. Outcomes with nifedipine GITS or Coamilozide in hypertensive diabetics and noncliabetics in Intervention as a Goal in Hypertension (INSIGHT). Hypertension 2003; 41: 431−436.
  17.          Dahlof B, Sever P, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895−906.
  18.          Patel A; ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370: 829−840.
  19.          Weber MA, Jamerson K, Bakris GL, et al.; for the ACCOMPLISH Investigators. Cardiovascular events in patients with diabetes and hypertension receiving rennin angiotensin system blockade plus diuretic or a calcium channel blocker. J Am Coll Cardiol 2010 (accepted for publication).
  20.          ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: 1575—1585.
  21.          Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 580−591.

 

МИКРОАЛЬБУМИНУРИЯ — УПРАВЛЯЕМЫЙ ФАКТОР

РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Т.А.Нечесова

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Термин «микроальбуминурия» (МАУ) впервые предложил H.Keen, сообщивший новый в 1963 г., что он разработал метод, позволяющий определить микродозы альбумина в моче, которые не определялись доступным (в частности сульфосалициловыми) методами [1]. H.Keen считал, что он предложил метод, позволяющий выявить патологию почек на ранних субклинических стадиях. Через 15 лет G.F. Watts и A.S. Hutchison доказали, что МАУ выявляется у пациентов с сахарным диабетом (СД) и артериальной гипертензией (АГ) и свидетельствует о раннем поражении почек. Однако длительное время МАУ определяли лишь для диагностики диабетической нефропатии [29].

Внедрение в клиническую практику качественных, используемых преимущественно для скрининга, и количественных методов выявления МАУ позволило по новому оценить данный лабораторный тест [16 ].

Определение. Микроальбуминурия — повышение экскреции с мочой альбумина в пределах 30−300 мг/сутки или 20−200 мкг/мин. Определение МАУ можно проводить в суточной или утренней порции мочи. В последние годы в Европейских странах все чаще стали определять МАУ по показателю отношения альбумин/креатинин в случайной порции мочи, что более удобно при обследовании большого количества пациентов, так как избавляет их от необходимости сбора суточной или ночной мочи. В норме это соотношение должно быть менее 22 мг/г для мужчин и менее 31 мг/г для женщин [18].

Распространенность микроальбуминурии. В настоящее время наши представления о частоте встречаемости МАУ в популяции в целом и при отдельных заболеваниях значительно расширились благодаря закончившимся крупным исследованиям.

Наиболее подробный анализ распространенности МАУ был выполнен в крупном популяционном исследовании NHAHES III, в которое было включено 14 622 человека в возрасте от 20 до 80 лет. Все участники были разделены на 4 группы: пациенты без СД и без АГ, пациенты с АГ без СД, пациенты с СД. Кроме этого в каждой группе показатели МАУ оценивали в возрастном аспекте с 20 до 80 лет с шагом в 10 лет. [25]. По данным исследования NHANES III в целом в популяции людей, находящихся на амбулаторном наблюдении, МАУ встречается в 8,3% случаев, у пациентов с СД — 28,1%, при АГ — 12,8% [25]. Была отмечена четкая связь МАУ с возрастом, начиная с 40 лет. Результаты данного исследования показали, что для выявления одного пациента с МАУ необходимо обследовать 3 пациента с СД, 7 пациентов — с АГ, 6 пациентов старше 60 лет или 25 практически здоровых лиц [20].

В исследовании Microalbuminuria in the population third national Health and Nutrition Examination Survey изучали распространенность МАУ у лиц без СД. В исследовании было включено 22 244 детей и взрослых. Установлено, что у лиц, не имеющих СД и АГ, МАУ встречается в 5.1% случаев, у пациентов с АГ — 16% случаев, а при СД — в 28,8% случаев [1].

В исследовании TaKahata, проведенном в Японии на популяции старше 40 лет, МАУ была выявлена у 13,7% участников. Уровень МАУ был связан с СД, АГ и гиперурикозурией [3]. В исследовании Prevention of Renal and Vascular End Stagy Disease проведенном в Голландии, у 12% лиц, считавших себя здоровыми, была обнаружена МАУ. Было установлено, что уровень МАУ зависел от массы тела, окружности талии и уровня артериального давления (АД) [1].

 

Микроальбуминурия и факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании GUBBIO, в которое включали 1 567 лиц в возрасте от 45 до 64 лет, исходно не имеющих СД и МАУ, были проанализированы факторы, способствующие ее появлению. Показано, что при увеличении индекса массы тела (ИМТ) на 4 кг/м2 вероятность появления МАУ увеличилась в 1,83 раза у мужчин и в 1,33 раза у женщин [13].

В исследовании DESIR было доказано, что увеличение окружности талии также влияет на появление МАУ [8]. Существует точка зрения, что при абдоминальном ожирении бурые адипоциты продуцируют гормоны, обладающие «органотоксическим» действием и в том числе индуцируют дисфункцию эндотелия [4,10]. При увеличении в сыворотке крови лептина увеличивается экскреция альбумина с мочой даже при нормальном АД. При увеличении в плазме концентрации адипонектина (медиатора, который уменьшает влияние гиперинсулинемии и гиперлептинемии), напротив, снижает уровень МАУ [29,37].

В исследовании MONICA — Augsburg Survey установлено, что общая жировая масса не отличалась в группах лиц с МАУ и без нее, однако в последней группе окружность талии была на 4 см меньше по сравнению с группой с МАУ [1].

Таким образом, анализ проведенных исследований, свидетельствует, что абдоминальное ожирение приводит к увеличению экскреции альбумина с мочой. Среди других сердечно-сосудистых факторов риска, повышающих вероятность развития МАУ, следует отметить гипергомоцистеннемию и гиперурекемию [3,29].

Микроальбуминурия при артериальной гипертензии.

Повышение АД является одной из наиболее значимых в популяции детерминат МАУ [21,31]. В уже упоминавшемся регистре NHANES III впервые было показано, что даже при повышенном нормальном АД (130−139/85−89 мм рт.ст. ) вероятность появления МАУ увеличивается в 2,13 раза по сравнению с лицами, имеющими нормальное АД [11]. В работе Knigbt EL с соавторами показали, что увеличение среднего АД на 10 мм рт.ст. увеличивает риск появления МАУ в 1,41 раза, систолического АД — в 1,27 раза, диастолического — в 1,29 раза [26]. Одним из предрасполагающим фактором возникновения МАУ является пульсовое АД. При изолированной систолической гипертензии риск развития МАУ увеличивается в 4,95 раза, а при повышении пульсового давления на каждые 15 мм рт.ст. риск МАУ возрастает в 1,71 раза [12]. Благодаря исследованиям последнего десятилетия, получено научное объяснение данного фактора. Доказано, что высокое пульсовое давление характеризуется увеличением индекса аугментации и скорости пульсовой волны. В исследовании I-TOPP (Iapanese trial on the prognostic implication of pulse wave velocity) было доказано, что повышение систолического АД на 10 мм рт.ст. повышает риск развития МАУ в 1,24 раза, а ускорение скорости пульсовой волны на 2 м/с повышает риск развития МАУ в 1,21 раза [1]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что в развитии МАУ при АД имеет значение гемодинамические факторы, которые вызывают гидродинамические повреждения органов-мишеней в том числе клубочков почки [1,3].

Вместе с тем очевидно, что при сочетании АГ с другими сердечно-сосудистыми факторами, такими как абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, курение, вероятность развития МАУ возрастает [3].

Микроальбуминурия при сахарном диабете 2 типа.

МАУ может быть выявлена при первом обращении пациента СД 2 типа к врачу. В регистре NHANES III было показано, что распространенность МАУ оказалась наибольшей именно при СД 2-го типа — 28,8% [25]. Г.П.Арутюнов с соавторами проанализировал 14 исследований, изучавших распространенность МАУ у пациентов с СД 2 типа в различных генетических популяциях. Авторы пришли к выводу, что разные генетические популяции имеют примерно одинаковый масштаб МАУ, а московская популяция идентична европейской [1].

Следует отметить, что разброс продолжительности заболевания СД во многих исследованиях составляет от 0 до 15 ± 7,3 что еще раз подчеркивает, что у многих пациентов МАУ выявляется уже при первом обращении к врачу [1,3]. При отсутствии лечения экскреция альбумина постоянно повышается в темпе, соответствующем примерно 15% в год, что приводит к появлению протеинурии через 8−10 лет, а также увеличивает риск развития ИБС, инсульта. По мнению ряда авторов МАУ отражает не только структурное изменение почечных клубочков при СД 2− го типа, а является маркером повышенной проницаемости эндотелиальных клеток для альбумина и проявлением системного повреждения микрососудистого русла. [1,3, 20,33].

Микроальбуминурия и дисфункция эндотелия.

                Выявление МАУ у пациентов с ожирением, при высоком нормальном АД без сопутствующего СД свидетельствует о том, что данный лабораторный тест отражает самые ранние изменения в сосудистой стенке. Подтверждением этой точки зрения является работа C. Ferric с соавт., в которой показано, что у пациентов с ожирением увеличивается экспрессия плазменных маркеров эндотелиальной дисфункции — растворимого Е — селектина, молекул адгезии iCAM и vCAM-1 [19]. В другой работе, изучалась, частота выявления МАУ у молодых пациентов с коротким анамнезом повышения АД. В группе пациентов с МАУ были отмечены повышенные концентрации молекулы адгезии iCAM и vCAM-1[14]. Подтверждением того факта, что возникновение МАУ свидетельствует, о генерализованных нарушениях функции эндотелия являются данные функциональных проб, отражающих ухудшение эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с повышенной экскрецией альбумина [5,32,33]. В 2006 г. появилось сообщение группы авторов, в котором отмечалось, что при наличии МАУ выявляются структурные изменения эндотелиоцитов, в частности снижается объем гликокаликса [31].             Полученные данные послужили основанием предположить, что лабораторный тест на МАУ может быть использован для оценки вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений.

Микроальбуминурия и сердечно-сосудистый прогноз.

                В настоящее время МАУ рассматривается как один из важных самостоятельных предикторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений [1,2,3]. Во-первых, доказано, что МАУ часто сочетается с поражением органов-мишеней при АГ: у пациентов с повышенной экскрецией альбумина гипертрофия левого желудочка выявляется в 55% случаев, гипертоническая ретинопатия в 69% [9.]. Во-вторых, наличие МАУ повышает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с АГ. В проспективном исследовании, в котором в течение 10 лет наблюдали за 2085 пациентами с АГ, с первой степенью было показано, что наличие МАУ при исходном обследовании повышало риск развития ИБС в 4 раза [24]. В исследовании Epic-Norfolk (European Prospective Investigation info Cancer), в котором наблюдали за 22 368 лицами в возрасте от 40 до 79 лет, было доказано, что наличие МАУ у здоровых лиц повышает вероятность развития ИБС в 1,36 раза [38]. В-третьих, накопилась достаточная доказательная база, свидетельствующая о том, что МАУ является одним из наиболее достоверным маркером риска неблагоприятных исходов при ИМ и инсульте. В 2001 г. Berton G и соавт. опубликовали результаты своих наблюдений за пациентами с острым ИМ, в которых показали, что наличие МАУ увеличивает риск смерти в течение первых суток в 3,6 раза, на третьи сутки — в 4,9 раза и на седьмые — в 4,6 раза [7]. Важно подчеркнуть, что наличие МАУ увеличивает риск развития осложнений при ИМ: отека легких в 5 раз, желудочковых аритмий в 4 раза [60]. Смертность при выявлении МАУ у пациентов с ИМ возрастает в 10 раз, а при инсульте — в 7 раз [28,35].

Доказательная база о роли МАУ как достоверного предиктора неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов постоянно расширяется. Показано, что если МАУ выявляется в течение первых. 15 минут после хирургических вмешательств, травмах или ожогах, риск осложнений и смерти значительно возрастает [23].

Таким образом, МАУ — один из наиболее важных маркеров высокой вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности (рисунок)

Возможность медикаментозной коррекции микроальбуминурии.

                В рекомендациях EOHA/EOK 2007 г. отмечено, что выявление МАУ требует обязательного назначения пациентам блокаторов ренин-ангиотензиновой системы [18]. Данная лечебная тактика аргументирована с одной стороны доказанной гиперактивностью РААС, приводящей к дисфункции эндотелия и повышенной экскреции альбумина с мочой, с другой стороны — результатами контролируемых рандомизированных клинических исследований.

В исследовании PREVEND — IT изучалась влияние лечения фозиноприлом и правостатином на снижение смертности от сердечно-сосудистых осложнений у лиц с нормальным АД и уровнем общего холестерина, но имеющих МАУ. 854 пациентам с уровнем МАУ от 15 до 300 мг/24ч в течение 46 ± 7 мес. назначали указанные препараты, каждый из которых имел группу контроля (2 х 2 факториальный протокол исследования) [17]. Назначение фозиноприла сопровождалось достоверным снижением уровня МАУ на 33,5% от исходного уровня. В контрольной группе такого эффекта не было отмечено. В данном исследовании впервые было доказано, что снижение МАУ ассоциировалось с уменьшением частоты сердечно-сосудистых осложнений на 40% [2,17].

В исследовании MICRO-HOPE [71] изучали влияние рамиприла у пациентов с СД 2-го типа, АГ и хотя бы еще одним фактором риска ССО. 31,9% пациентов в исходном состоянии имели МАУ. Прием рамиприла не только снижал уровень МАУ, но и на 24% уменьшал риск развития диабетической нефропатии по сравнению с группой плацебо [22].

В исследовании TRENDY на небольшой группе пациентов (96 человек) с умеренной АГ и СД 2-го типа (терапия диетой) сравнивали эффект рамиприла и телмисартана на функцию почечного эндотелия и величину экскреции альбумина. Доказана, что на ранних стадиях почечной дисфункции эффект телмисартана был выше чем у рамиприла [1].

Самым крупным исследованием доказавшим возможность влияния антигипертензивной терапии на регресс МАУ было исследование ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation).

Целью исследования ADVANCE было изучение раздельного и совместного влияния интенсивной антигипертензивной и сахароснижающей терапии на риск развития макро-и микрососудистых осложнений у пациентов СД 2-го типа.

Для достижения целевого уровня АД < 130/80 мм рт.ст. в группе интенсивного лечения использовался комбинированный препарат нолипрел, в состав которого входят периндоприл и индапамид — ретард. Интенсивное снижение глюкозы до уровня HbAEc < 6,5% достигалось путем добавления к стандартной сахароснижающей терапии гликлазида замедленного высвобождения.

Первичная конечная точка оценивалась по основным макро- и микрососудистым событиям. К макрососудистым событиям относили: смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Основные микрососудистые осложнения — это впервые развившаяся или прогрессирующая нефропатия (развитие макроальбуминурии, повышение в два раза уровня креатинина в сыворотке крови не менее чем до 200 ммоль/л, потребность в гемодиализе или смерть вследствие заболевания почек) или ретинопатия (развитие пролиферативной ретинопатии, макулярный отек, слепота, обусловленная сахарным диабетом, фотокоагуляция сетчатки).

Период активного наблюдения составил в среднем 4,3 года.

Результаты, полученные в исследовании ADVANCE, свидетельствуют о том, что регулярный прием пациентами с сахарным диабетом фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида ретард снижает риск серьезных макрососудистых и микрососудистых осложнений, независимо от исходного уровня АД или сопутствующего применения другого профилактического лечения, назначаемого данным больным. Доказано, что данная комбинация замедляет прогрессирование поражения органов-мишеней при СД 2-го типа. Особенно убедительно это продемонстрировано по снижению на 21% частоты развития микроальбуминурии и предотвращению прогрессирования макроальбуминурии. Полученные результаты имеют важное практическое значение, так как прогрессирование почечной недостаточности приводит к преждевременной смерти пациентов с сахарным диабетом [6].

Полученные данные позволили авторам исследования ADVANCE сделать вывод, что терапия нолипрелом форте в течение 5 лет позволит предотвратить 1 тяжелое сосудистое осложнение на 66 пролеченных больных и 1 почечное осложнение на 20 пролеченных пациентов.

В исследовании НИКА (НолИпрел форте АÒ Как терапия первого выбора у пациентов с сАхарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией), проведенном у пациентов с СД 2-го типа с неконтролируемым уровнем АД у 38% пациентов в исходном состоянии уровень МАУ был повышен. Лечение нолипрелом форте в течение 6 месяцев привело к снижению данного показателя у 68% пациентов [4]. В клинических исследованиях, в которых пациентам с СД 2 типа в сочетании или без АГ назначали ингибиторы АПФ или cартаны, было доказано, что снижение МАУ достоверно сопровождалось выраженным нефропротективным эффектов [1,3,6]. Однако анализ этих исследований, проведенный L.Ruilope, G. Mancia, выявил, что только в исследовании ADVANCE уменьшение осложнений со стороны почек ассоциировалось со значительным снижением уровня сердечно-сосудистой и общей смертности (на 18% и 14% соответственно p = 0,027, 0,025). Результаты данного анализа были доложены на Европейском конгрессе по гипертонии в Осло в 2010 г.

Таким образом, в настоящее время продолжаются накапливаться клинические данные, доказывающие, что блокада РААС существенно влияет на уровень МАУ, не только уменьшая экскрецию альбумина с мочой но и снижает риск развития ССО [1,2,3,4,6].

В 2003 г. эксперты европейского общества по АГ включили определение МАУ как обязательный метод обследования всех пациентов с повышенным АД. Качественные и количественные методы определения МАУ позволяют оценить частоту выявления этого феномена при скрининговых обследованиях, а также оценить прогноз течения АГ и значительно улучшить его путем медикаментозного лечения.

Несмотря на то, что согласно Европейским и национальным рекомендациям по АГ тест на МАУ является обязательным при обследовании пациентов с повышенным АД, в нашей республике он выполняется крайне редко. По данным исследования BP-CARE (Blood pressure control and cardiovascular risk profile in hypertensive patients from central and eastern European), в которое было включено 7 860 пациентов с АГ из 9 стран Восточной Европы, в Беларуси менее 1% пациентов с АГ проходят тест на МАУ [15].

Микроальбуминурия — управляемый фактор риска ССО, влияя на который, мы можем существенно улучшить долгосрочный прогноз у пациентов с АГ, СД. В связи с этим обследование на наличие МАУ должно стать обязательной для всех пациентов с АГ и СД.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Арутюнов Г.П. Терапия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. — М.; «ГЭОТАР-Медиа», 2010.
  2. Либов И.А., Уразовская И.Л. Микроальбуминурия — один из лабораторных маркеров или важный фактор прогноза сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертонии (по материалам исследования PREVEND-IT) // Медицинские новости. — 2005. — №3. — С.45 — 47
  3. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В., Сагинова Е.А. Микроальбуминурия — интегральный маркер кардиоренальных взаимоотношений при артериальной гипертензии // Consilium medicum — 2007. -№5. — С.26−32.
  4. Нечесова Т.А., Шепелькевич А.П., Горбат Т.В. Эффективность антигипертензивной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Результаты исследования «НИКА» (НолИпрел форте А Как терапия первого выбора у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией // Лечебное дело. — 2011. -№2. — С.46−50.
  5. Сагинова Е.А., Федорова Е.Л., Фомин В.В. и др. Формирование поражения почек у больных ожирением // Тер.архив. — 2005. — №5. — С.36−41.
  6. ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomized controlled trial // Lancet. — 2007. — September 2: DOI: 10.1016/SO140−6736(07)61303—61308
  7. Berton G, Cordiano 11, PalmieriR et al. Microal­buminuria during acute myocardial infarction. A strong predictor Jor 1-year mortality // Eur Heart J. — .2001. -Vol.22. — P.1466 — 1475.
  8. Bonnet F, Marre M, HalimiJM et al. Waist circum­ference and the metabolic syndrome predict the development of elevated albuminuria in non-dia­betic subjects: the DESIR Study. // J Hypertens. — 2006. — Vol. 24 (6). — P. 1157− 1163.
  9. Cerasola G, Cottone S, Mule G et al. Microalbu­minuria, renal dysfunction and cardiovascular complication in essential hypertension. // J Hypertens. −1996. — Vol.14 (7). — P.915. −920.
  10. Chang Y, Yoo T, Ryu S et al. Abdominal obesity, systolic blood pressure, and microalbuminuria in norm.otensive and euglycemic Korean men. // Int J Obes (Lond). — 2006. — Vol.30(5). — P. 800−804.
  11. ChobanianAV, Bakris GL, Black FIR et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: The JNC VI Report. // JAMA. — 2001. — Vol. 289. — P.2560—2571.
  12. 12. Ciritlo M, SteUato D, Laurenzi M et al. Pulse pres­sure and isolated systolic hypertension: association with microalbuminuria. The GUBBIO Study Collabo­rative Research Group // Kidney Int. — 2000. — Vol. 58 (3). — P.1211—1218.
  13. Cirillo M, Senigalliesi L, LaurenziM et al. Microalbuminuria in nondiabetic adults: relation of blood pressure, body mass index, plasma cholesterol levels, and smoking: The Gubbio Population Study // Arch intern Med. — 1998. — Vol.158 (17). — P. 1933—1939.
  14. Cottone S, Mule G, Nardi E et al Microalbumin­uria and early endothelial activation in essential hypertension.// Hum Hypertens. — 2006. — Vol.36. — P.115−118.
  15. Grassi C,.Cifcova R, Lanrent S.et al. Blood pressure control and cardiovascular risk profile in hypertensive patients from central and eastern European countries results of the BP-CARE study // European Heart J. — 2011. — Vol. 32(2). — P.218−225.
  16. De Jong PE, Brenner BM. From secondary to primагу prevention of progressive renal disease: the case for screening/or albuminuria // Kidney Int . — 2004. — Vol.66. — P.2109 — 2118.
  17. Diercks GFJanssen WM, van BovenAf et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a trial of prevention of cardiovascular and renal dis­ease with fosinopril and pravastatin in nonhyper-tensive, nonbypercholesterolemic subjects with microalbuminuria (the Prevention ofREnal and Vascular ENdstage Disease Intervention Trial (PRE-VEND IT) // Am f Cardiol. — 2000. — Vol.86. — P.635 — 638.
  18. European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. — 2008. — Vol 21. — P.1011—1053.
  19. Ferri C, Desideri G, VolentiM et al. Early upregulotion of endothelial adhesion molecules in obese hypertensive men. // Hypertension. — 1999. — Vol. — 34(4). — P. 568−573.
  20. Garg AX, Kiberd BA, Clark WF et al. Albuminuria and renal insufficiency prevalence guides popula­tion screening: results from the NHANES III // Kidney Int. −2002. — Vol. 61. — P. 2165− 2175.
  21. Gerber LM, Sbmukter C, Alderman MH. Differ­ences in urinary albumin excretion rate between normotensive and hypertensive, white and nonwhite subjects // Arch Intern Med. — 1992. -Vol. 152. — P.373− 377.
  22. Gertsein HC; Bosch f Pogue J et al. Rationale and V desigbn of a large study to evaluate the renal and cardiovascular effects of an ACE inhibitor and vita­min E in high-risk patients with diabetes: the MICRO-HOPE study // Diabetes Care. −1996. — Vol.19. — P.1225 — 1228.
  23. Gosling P, Czyzf, Nightingale P, Manji M. Microalbuminuria in the intensive care unit: Clin­ical correlates and association with outcomes in 431 patients // Crit Care Med. — 2006. — Vol. 34. — (8). — P. 2158 — 2166.
  24. Jensen JS, Feldt-Rasmussen BE, Strandgaard S et al. Microalbuminuria is associated with a fourfold ncreased risk of ischemic heart disease among hypertensive patients // Ugeskr Laeger . — 2002. . — Vol. 164(/32). — P. 3773 — 3777.
  25. Jones CA, Francis ME, EberhardtMS et al. Microal­buminuria in the US population: third National Health and Nutrition Examination Survey //Am J Kid­ney Dti. — 2002. — Vol. 39. -P.445−459.
  26. Knight EL, Kramer HM,Curhan GC. High-normal v blood pressure and microalbuminuria // Am f Kidney Dis. — 2003. — Vol. 41. — P. 588−595.
  27. Konta T, Hao Z, Abiko H et al. Prevalence and risk factor analysis of microalbuminuria in fapanese general population: the Takahata study // Kidney Int. — 2006. — Vol.70. — P.751−756.
  28. Lekatsas I, Koulouris S, Triantafyllou К et al. Prognostic significance of microalbuminuria in non-diabetic patients with acute myocardial infarction // Int J Cardiol. — 2006. — Vol.106 (2). — P.218 — 223.

29. MetclafP, Baker J, Scott A et al. Albuminuria in people at least 40 years old: effect of obesity, hyper­tension and hyperlipidemia. // Clin Chem. — 1999. — Vol.38. — 1802 — 1808.

30 Mogensen СЕ. The kidney in diabetes: how to con­trol renal and related cardiovascular complications. // Am J Kidney Dis. — 2001. — Vol 37. — P.2 — 6.

  1. Nieuwdorp M, Mooij HL, Kroon J et al Endothelial glycocalyx damage coincides with microalbumin­uria in type 1 diabetes // Diabetes. — 2006. -Vol.55 (4). -P. 1127—1132.
  2. Ochodnicky P, Henning RH, van Dokkum RP, de Zeeuw D. Microalbuminuria and endothelial dys­function: emerging targets for primaty prevention of end-organ damage // Cardiovasc Pharmacol. — 2006. — Vol. 47 (Suppl 2). — P.151− 162.
  3. Pedrinelli R, Giampietro O, CarmassiF et al Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension // Lancet. −1994. -Vol. 344. -P.14−28.
    1. Shankar SS, Steinberg HO. Obesity and endothe­lial dysfunction.// Semin Vase Med. — 2005. — Vol.5. — P.56 — 64.
  4. SzczudlikA, Turaj W. SlowikA, StrojnyJ. Microal­buminuria and hyperthermia independently pre­ dict long-term mortality in acute ischemic stroke patients // Acta Neurol Scand. −2003. -Vol.107. — P.96−101.
  5. TsakirisA, Doumas M, Lagatouras D et al. Microalbuminuria is determined by systolic and pulse pressure over a 12-yearperiod and related to peripheral artery disease in normotensive and hypertensive subjects: the Three Areas Study in Greece (TAS-GR) // Angiolog. — 2006. — Vol. 57 (3). — P.313−320.
  6. Tsioufis C,DimitriadisК, ChatzisD et al. Relation of microalbuminuria to adiponectin and augment­ed C-reactiveprotein levels in men with essential hypertension. // Am Cardiol. — 2005. -Vol.96 (7). — P. 946−951.
  7. Yuyun MF\ Khaw KT, I.uben R et al. A prospective study of microalbuminuria and incident coronary heart disease and its prognostic significance in a British population: the EPlC-Norfolk study // Am f Epi­demiol. — 2004. -Vol. 15. — P.:284−93.

 

 

Оксидативный стресс и сердечно-сосудистые заболевания. Часть II

Пристром А.М., Бенхамед Мурад

Кафедра кардиологии и ревматологии БелМАПО

Оксидативный стресс и ишемия миокарда

Доказана роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) в патогенезе ишемии миокарда и реперфузии ишемизированных кардиомиоцитов, что сопровождается активацией свободнорадикальных процессов. Одним из механизмов увеличения содержания продуктов ПОЛ пи ишемии миокарда является ингибирование активности антиоксидантных ферментов, прежде всего — глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы в ишемизированной ткани. При истощении пула антиоксидантов ПОЛ приобретает неконтролируемый характер и вызывает прогрессирующее повреждение кардиомиоцитов, их гибель и, как следствие, снижение функциональных свойств миокарда [2].

При развитии ишемии происходит нарушение процесса β-окисления жирных кислот в митохондриях, в результате чего накапливаются недоокисленные активированные формы жирных кислот, оказывающие токсическое воздействие на мембраны кардиомиоцитов и являющиеся предпочтительными продуктами для ПОЛ. По результатам ряда исследований установлено, что наиболее атерогенные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) наиболее подвержены свободнорадикальному окислению, что сопровождается изменением структуры частицы ЛПНП. Липопротеины с дефектной конформацией активно захватываются макрофагами и трансформируются в богатые липидами «пенистые клетки» и секретируют хемотаксический белок и фактор, стимулирующий колониеобразование, что приводит к концентрированию перегруженных липидами клеток с образованием липидных пятен и полос [50]. Известно, что степень липидной пероксидации прямо пропорциональна степени тяжести патологического процесса в коронарных сосудах.

Еще один важный механизм воздействия активных форм кислорода (АФК) на сердечно-сосудистую систему — это запуск апоптоза кардиомиоцитов и прямой отрицательный инотропный эффект [13]. Кроме того, свободные радикалы, взаимодействуя с липидами мембран, повышают проницаемость последних. Это приводит к повышению внутриклеточного содержания кальция и стойкому сокращению миофибрилл. Основным следствием этих процессов является нарушение растяжимости миокарда и снижение его сократительной функции [1].

Клинические исследования оценки оксидативного стресса у пациентов с сердечно-сосудистой патологией

Существенную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний играет оксидативный стресс. У человека оксидативный стресс является причиной или важной составляющей многих серьёзных заболеваний, таких как атеросклероз [46], артериальная гипертензия (АГ) [36], болезнь Альцгеймера [10], сахарный диабет [12] , а также является одной из составлющих процесса старения [38]. В некоторых случаях, однако, оксидативный стресс используется организмом как защитный механизм.

В ряде проспективных исследований, проводимых среди жителей средиземноморья, были выявлены более низкие значения сердечно-сосудистой смертности по сравнению с североевропейскими странами, что объяснялось различиями в потреблении богатых антиоксидантами продуктов и напитков [45]. Мета-анализ 15 исследований, включающий 374 488 участников, установил, что при более высоком уровне потребления витамина Е и витамина C наблюдался более низкий уровень заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС) [52] (рисунок 1). В другом исследовании, проводимом среди 805 пожилых мужчин без предшествующего анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний, была выявлена обратная зависимость между уровнем сердечно-сосудистой смертности и потреблением флавоноидов, что было подтверждено после поправки на традиционные сердечно-сосудистые факторы риска и потребление витаминов, обладающих антиоксидантными свойствами [18]. Подобные результаты также были получены в более позднем проспективном исследовании среди почти 35 000 женщин в постменопаузе без явной сердечно-сосудистой патологии [31].

Хотя в некоторых исследованиях, в которых оценивалась роль антиоксидантов, базирующихся не на данных анкетного опроса, а на определении антиоксидантов в пробах крови, результаты были не столь однозначные. В 19-летнем исследовании Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention у 29 092 курильщиков мужского пола повышение уровня витамина Е (в пределах физиологического диапазона) ассоциировалось с более низкой смертностью от рака и сердечно-сосудистых заболеваний [51]. Примерно у 8000 пациентов в исследовании NHANES (программа исследований, направленных на оценку состояния здоровья и питания взрослых и детей в Соединенных Штатах), с нижним квартилем уровня витамина C смертность от рака и сердечно-сосудистых заболеваний была выше у мужчин, но не у женщин, у которых исходно отмечались более высокие уровни витамина С [29].

Основной проблемой этих исследований было то, что у пациентов, наряду с более высоким уровнем потребления овощей и фруктов, богатых антиоксидантами, отмечались другие значимые компоненты «здорового образа жизни», такие, как высокий уровень физических нагрузок, низкий уровень курения и т.д. Коварной ловушкой в подобных исследованиях является трудность в правильной оценке роли отдельных факторов среди множества других. Так, в проспективном исследовании EPIC [24], продемонстрировавшем благоприятное воздействие витамина C на общую смертность, не было внесено никаких корректировок для двух параметров, таких как социально-экономический статус и физическая активность, что не позволяет в полной мере исключить гипотезу, что высокое потребление антиоксидантов — просто маркер здорового образа жизни [26].

Несмотря на это, результаты вышеупомянутых исследований вызвали большой энтузиазм, укрепляя роль АФК как патофизиологического механизма развития сердечно-сосудистых заболеваний и как возможной терапевтической мишени.

Антиоксидантные витамины

После публикации ряда исследований с антиоксидантами, показавших положительное влияние на сердечно-сосудистый прогноз, было проведено много клинических исследований с применением витамина Е в синтетической или натуральной форме, β-каротина, витамина C в различных дозировках в монотерапии, или в комбинации. Клинические испытания дали гетерогенные результаты. Так, применение витамина Е оказалось полезным во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [43], а комбинация витамина Е с витамином C привела к замедлению утолщения комплекса интима-медиа у пациентов с гиперхолестеринемией [39]. Однако суммарные результаты проведенных исследований не продемонстрировали благоприятного влияния антиоксидантов на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Данные были объединены в мета-анализе 15 исследований [48], который показал отсутствие эффекта различных доз β-каротина и витамина Е в различных группах населения (рисунок 2).

В последующем были сделаны попытки дополнить терапию выше упомянутыми антиоксидантными витаминами фолиевой кислотой, которая могла бы компенсировать окисление кофермента тетрагидробиоптерина (BH4), играющего ключевую роль в NOS-зависимом синтезе АФК. Однако эти исследования оказались безуспешными. После чего в 2004 г. Комитет экспертов Американской Ассоциации Сердца не рекомендовал дополнительно использовать антиоксидантные витамины для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [25]. Отсутствие положительного влияния витаминов C и E на прогноз было подтверждено в недавнем исследовании среди 14 641 врача мужского пола среднего возраста с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний, длившимся в течение 10 лет [41]. Кроме того, в некоторых исследованиях появилась информация о возможном увеличении смертности от рака при использовании антиоксидантных витаминов (β-каротина, витамина А и витамина Е).

Суммируя вышесказанное, можно констатировать, что клинические исследования не подтвердили гипотезу модификации оксидативного стресса антиоксидантными витаминами и исключили их как элемент безопасной и эффективной терапевтической стратегии восстановления нарушенного окислительно-восстановительного статуса. Возможно, это связано с не адекватно разработанными концептуальными и методологическими подходами в планировании исследований. Поэтому, вопрос о возможной пользе дополнительного использования антиоксидантов по-прежнему остается открытым. В большинство выше упомянутых исследований включались пациенты высокого риска, либо перенесшие инфаркт миокарда, что характеризовалось выраженным атеросклеротическим процессом, и было маловероятно его регрессивное развитие при дополнительном использовании антиоксидантов. Кроме того, до сих пор не было установлено, зависит ли польза дополнительного назначения антиоксидантов от исходного антиоксидантного статуса, поскольку отсутствует надежный, простой и легко доступный биомаркер оксидативного стресса [42]. Наконец, назначение антиоксидантов основывалось на том, что эти молекулы не имеют негативных последствий. Вместе с тем низкие концентрации некоторых компонентов, особенно перекиси водорода, вероятно, могут играть роль физиологических внутриклеточных медиаторов в фундаментальных процессах, таких как рост клеток и ангиогенез, и при этом важна роль АФК [14]. Таким образом, в определенных условиях, подавление АФК может иметь негативные последствия, которые оказывают влияние на функционирование эндотелия.

Необходимо учитывать, что витамин C при пероральном применении является слишком слабым антиоксидантом, чтобы полностью восстанавливать процессы, вызванные супероксидными анионами, поскольку не может достичь биологически активных уровней в крови. Кроме того, совместное назначение статинов с антиоксидантами может нормализовать циркулирующие уровни витамина Е [5]. Всего этого достаточно чтобы отказаться от «традиционных» антиоксидантов. Однако, прежде чем это сделать, необходимо провести ряд клинических испытаний для более глубокого понимания сложной физиологической роли АФК. В будущих исследованиях должны быть разработаны новые антиоксиданты, с более определенным и благоприятным фармакодинамическим профилем или со вспомогательными эффектами.

 

Полифенолы у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

В настоящее время рекомендации по дополнительному использованию антиоксидантных витаминов отсутствуют, в то время как актуальными являются рекомендации по здоровому питанию, богатому фруктами и овощами [28]. В связи с этим внимание исследователей сосредоточилось на другой группе антиоксидантов — полифенолов — группы, включающей в себя приблизительно 8000 различных молекул, среди которых наиболее изученными являются флавоноиды. Полифенолы — это мощные антиоксиданты, содержащиеся в основном в овощах и таких продуктах, как шоколад, чай и вино. Действие флавоноидов заключается не только в прямой нейтрализации АФК, но и в торможении ферментативных источников оксидативного стресса и возбуждении эндогенных ферментов антиоксидантов. Очевидно, что польза от продуктов и напитков, богатых полифенолами, определяется многими механизмами, и антиоксидантный эффект — всего лишь один из них [44]. Мета-анализ 113 исследований с почти 6-тысячнным общим количеством участников, проанализировавший прием различной еды/напитков, а также добавок экстрактов антиоксидантов в разных дозах, продемонстрировал улучшение эндотелиальной функции, коррелировавшей с сердечно-сосудистым прогнозом, а также снижение уровня артериального давления, как у здоровых, так и у пациентов с сердечно-сосудистой патологией [19].

Несмотря на полученные многообещающие результаты, по-прежнему остается неясным, за счет чего полифенолы обладают свойства антиоксидантов и какие из них наиболее эффективны. Вследствие генетических и агрономических факторов, послеуборочной обработки и последующей переработки отмечается выраженная вариабельность концентрации активных веществ в еде и напитках. Эта проблема теоретически может быть преодолена стандартизацией условий выращивания, хранения, переработки и т.д. В некоторых рекомендациях, в частности по увеличению в пищевом рационе богатых флавоноидами компонентов — шоколада и вина, врачи должны быть осторожными [49].

Однако на сегодняшний день не предоставлены убедительные доказательства эффективности и безопасности дополнительного использования флавоноидов. В ранее упомянутом мета-анализе, положительные эффекты на эндотелиальную функцию и артериальное давление были получены только после нескольких недель использования определенных продуктов, богатых флавоноидами, особенно чая и шоколада. Таким образом, требуются дальнейшие исследования по оценке эффективности различных видов полифенолов, идентификации наиболее действенных и разработке подходов лечения пациентов с сердечно-сосудистой патологией.

Медикаментозная стратегия борьбы с оксидативным стрессом

Одной из стратегий коррекции оксидативного стресса у пациентов является использование препаратов, имеющих плеотропные свойства на окислительно-восстановительную систему. Такими эффектами обладают ингибиторы ангиотензинпреавращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты АТ1-рецепторов, которые проявляют негемодинамические благоприятные эффекты на эндотелиальную функцию, ингибируя активность никотинамиддинуклеотидфосфат (НАДФ) оксидазы, уменьшая экспрессию оксида азота (NO) и сосудистый окислительный стресс [49]. В исследовании НОРЕ было продемонстрировано снижение сердечно-сосудистых событий более чем на 20% на протяжении 4 лет приема ИАПФ рамиприла. При этом, полученный эффект нельзя объяснить только лишь снижением артериального давления, высказывается мнение об улучшении препаратом эндотелиальной функции [53]. В исследовании SECURE была подтверждена способность ИАПФ рамиприла замедлять прогрессирование атеросклероза, но при этом не отмечалось эффекта от применения витамина Е [27]. В исследовании TREND было показано улучшение ИАПФ коронарной вазодилатации [30] и высказано предположение, что этот эффект реализуется через брадикинин, который стимулирует синтез NO в эндотелии [20]. Таким образом, ингибирование АПФ восстанавливает баланс между ангиотензином II и NO [35]. В исследовании LIFE антагонисты АТ1-рецепторов также снизили риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ [7]. Подобными эффектами по ослаблению НАДФ-оксидазы обладают и липидснижающие препараты — статины [5]. Действенность последних, проявившаяся снижением синтеза АФК, стимулированием выделения NO сосудистой стенкой, восстановлением эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, была продемонстрирована уже через нескольких дней лечения статинами, то есть до того, как появился липид-снижающий эффект [21]. Ангиотензин II вызывает активацию фактора транскрипции NF-feB в клетках сосудистой стенки, статины же способны предотвращать этот эффект [11]. Кроме того, для статинов и блокаторов ренина-ангиотензиновой системы (РАС) описаны свойства уменьшения митохондриального оксидативного стресса. Таким образом, существует общее мнение, что для блокаторов РАС (ИАПФ, либо антагонистов АТ1-рецепторов) и/или статинов характерны дополнительные плейотропные свойства, независимые от их гемодинамических или холестерин-снижающих эффектов. Тем не менее, в дальнейшем требуется разработка специфических препаратов, предназначенных только для ингибирования ферментных окислительных систем.

Другой возможный путь коррекции оксидативного стресса — это ингибирование блока интактной оксидазы торможением фосфориляции p47phox назначением ингибиторов протеинкиназы C. Ингибиторы НАДФ-оксидазы показали эффективность в ослаблении сосудистого оксидативного стресса в экспериментальных моделях АГ. Этот многообещающий подход, получивший признание на моделях животных и in vitro, теперь подвергается клиническим испытаниям [49].

Ингибировать ксантиноксидазу, эндотелиальный и кардиальный источник супероксида при сердечно-сосудистых заболеваниях, можно хорошо известным и недорогим лекарственным средством — аллопуринолом, который улучшает эндотелиальную функцию и уменьшает оксидативный стресс при сердечно-сосудистой патологии. Антиоксидантные эффекты как оксипуринола, так и аллопуринола проявляются в двух направлениях — торможением ксантиноксидазы и прямой нейтрализацией радикалов [34]. Шестимесячная терапия оксипуринолом в исследовании J.M.Hare с соавт. [15] снизила смертность пациентов с хронической сердечной недостаточностью и высоким уровнем мочевой кислоты. В этом исследовании мочевая кислота в сыворотке крови была суррогатным маркером активности ксантиноксидазы, а, косвенно, и оксидативного стресса. Новых ингибиторов ксантиноксидазы, доказавших свою антиоксидантную эффективность при сердечно-сосудистых заболеваниях, пока не появилось [34]. НАДФ-оксидаза обладает важными физиологическими функциями в организме, что не допускает использования методов лечения, направленных на снижение синтеза АФК. Последние, а также их источники, обладают регулирующими (а в определенных случаях, защитными) функциями, что требует глубокого понимания биологии этих молекул перед применением такого лечения. Предотвратить сцепление NO возможно посредством дополнительного использования тетрагидробиоптерин (BH4) или его предшественника сепиаптерина, что приводило к снижению оксидативного стресса у людей. BH4, как показали исследования, благотворно влиял на эндотелиальную дисфункцию (ЭД) у курильщиков [16], пациентов с сахарным диабетом [17], АГ, гиперхолестеринемией, коронарным тромбозом [40]. По данным M.C.Verhaar с соавт. [47] фолиевая кислота, обладающая умеренными антиоксидантными свойствами, полностью устраняла сцепление NO через BH4-зависимые механизмы. Тем не менее, несмотря на успешные доклинические исследования, эффект BH4 и связанных молекул на сердечно-сосудистые заболевания и смертность неизвестен [4].

Полная нормализация выработки супероксидного радикала была выявлена при лечении спиронолактоном, что свидетельствует о том, что альдостерон стимулирует продукцию супероксида в сосудах [3]. Кроме того, на фоне терапии спиронолактоном выявляется снижение концентрации продуктов ПОЛ, вероятно, за счет снижения активности НАДФ-оксидазы [1].

Ряд β-адреноблокаторов в экспериментах показали антиоксидантное действие, угнетая процессы липопероксидации. На модели пропранолола была показана способность пенетрировать сарколемму, ограничивая реагентную способность фосфолипидов. Необходимо отметить, что антиоксидантное действие липофильных β-адреноблокаторов проявлялось в дозировках, в несколько раз превышающих терапевтические [23]. Антиоксидантные свойства были выявлены также у карведилола [8]. В экспериментальных исследованиях было установлено антиоксидантное действие не только у карведилола, но и у его метаболитов, которое по выраженности процессов липопероксидации превосходило витамин Е в 1000 раз [9]. Влияние на оксидативный стресс было выявлено и у небиволола. Препарат ингибировал НАДФН-оксидазу, уменьшал образование супероксида и пероксинитрита, что приводило к повышению уровня NO [36]. In vitro антиоксидантные свойства небиволола оказались более выраженными по сравнению с карведилолом [9]. В других исследованиях небиволол снижал уровень продуктов ПОЛ [6], а также окисление ЛПНП плазмы [22].

Альтернативой снижению деградации NO путем снижения оксидативного стресса можно обеспечить организм экзогенным азотом, назначая органические нитраты. Однако, исследования показали, что эти медиаторы вызывают ЭД и увеличивают оксидативный стресс, по крайней мере, тремя различными механизмами: во-первых, нарушением митохондриальной дыхательной цепи, во-вторых, активацией ферментов, производящих АФК, включая несцепление NO, и, в-третьих, прямой реакцией нитрования азота с сосудистым супероксидом, образуя ONOO [32]. Наоборот, эти механизмы ускорились бы, а не ингибировали оксидативный стресс.

Таким образом, идеальный подход к терапии антиоксидантами требует стимуляции производства NO и одновременного торможения синтеза сосудистого супероксида. Такие препараты, как статины, ИАПФ, антагонисты AT1-рецептора и стимулирующий выделение NO β-блокатор — небиволол обладают дополнительными антиоксидантными свойствами [33].

Таким образом, основной принцип профилактики сердечно-сосудистых заболеваний заключается в контроле таких классических факторов риска, как АГ, гиперхолестеринемия, сахарный диабет и др. Это приводит к улучшению прогноза, однако остается так называемый остаточный риск, для устранения которого необходимо задействовать другие подходы.

Оксидативный стресс — общий патологический механизм, ведущий от многочисленных факторов риска до болезни. В настоящее время его патогенетический механизм не известен. Попытки, сделанные в нескольких клинических исследованиях по воздействию на оксидативный стресс, получили отрицательные результаты. Необходимы новые исследования, как у животных, так и у людей, по изучению роли АФК в патофизиологии атеросклероза и в целом сердечно-сосудистых заболеваний. Необходимы новые методы, позволяющие улучшить диагностику оксидативного стресса. Только всестороннее знание патофизиологических механизмов данного процесса позволит идентифицировать и протестировать терапевтическую стратегию, направленную на оксидативный стресс — как на возможную терапевтическую цель при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Литература

  1. Иванов, С.Г. Роль оксидативного стресса в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: актуальность и возможность его коррекции / С.Г. Иванов, М.Ю. Ситникова, Е.В. Шляхто // Кардиология СНГ. — 2006. — № 4. — С. 267−270
  2. Лексина, К.С. Оксидативный стресс и возможности его коррекции ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных инфарктом миокарда в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / К.С. [с соавт.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2007. — № 2. — С. 53−58
  3. Bauersachs, J. Addition of spironolactone to ACE inhibition in heart failure improves endothelial vasomotor dysfunction: Role of vascular superoxide anion formation and endothelial NO synthase expression / J. Bauersachs [et al.] // J Am Coll Cardiol. — 2002. — Vol. 39. — P. 351−358
  4. Bazzano, L.A. Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis of randomized controlled trials / L.A. Bazzano [et al.] // JAMA. — 2006. — Vol. 296. — P. 2720—2726
  5. Cangemi, R. Early decrease of oxidative stress by atorvastatin in hypercholesterolaemic patients: effect on circulating vitamin E / R. Cangemi [et al.] // Eur Heart J. — 2008. — Vol. 29. — P. 54−62
  6. Celik, T. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectine and soluble P-selectine levels in hypertensive patients / T. Celik [et al.] // J Hypertens. — 2006. — Vol. 24. — P. 591−596
  7. Dahlof, В. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol / В. Dahlof [et al.] // Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 995−1003
  8. Dandora, P. Carvedilol inhibits reactive oxygen species generation by leukocytes and oxidative damage to amino acids / P. Dandora [et al.] // Circulation. — 2000. — Vol. 101 (2). — P. 122−124
  9. Dandora, P. Antioxidant activity of carvedilol in cardiovascular disease / P. Dandora, H. Ghanim, D. Brooks // J Hypertens. — 2007. — Vol. 25 (4). — P. 731−741
  10. Darvesh, A.S. Oxidative stress and Alzheimer's disease: dietary polyphenols as potential therapeutic agents / A.S. Darvesh [et al.] // Expert Rev Neurother. — 2010. — Vol 10 (5). — P. 729−45
  11. Dechend, R. Statins and angiotensin П-in-duced vascular injury / R. Dechend [et al.] // Nephrol Dial Transplant. — 2002. — Vol. 17. — P. 349−353
  12. Giacco, F. Oxidative stress and diabetic complications / F. Giacco, M. Brownlee // Circ. Res. — 2010. — Vol. 107 (9). — P. 1058−70
  13. Gordano, F.J. Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure / F.J. Gordano // J Clin Invest. — 2005. — Vol. 115. — P. 500−508
  14. Gori, T. Nitrate-induced toxicity and preconditioning: a rationale for reconsidering the use of these drugs / T. Gori, J.D. Parker // J Am Coll Cardiol. — 2008. — Vol. 52. — P. 251−254
  15. Hare, J.M. Impact of oxypurinol in patients with symptomatic heart failure. Results of the OPT-CHF study / J.M. Hare [et al.] // J Am Coll Cardiol. — 2008. — Vol. 51. — P. 2301—2309
  16. Heitzer, T. Tetrahydrobiopterin improves endothelium-dependent vasodilation in chronic smokers: evidence for a dysfunctional nitric oxide synthase / T. Heitzer [et al.] // Circ Res. — 2000. — Vol. 86. — P. E36-E41
  17. Heitzer, T. Tetrahydrobiopterin improves endothelium-dependent vasodilation by increasing nitric oxide activity in patients with type II diabetes mellitus / T. Heitzer [et al.] // Diabetologia. — 2000. — Vol. 43. — P. 1435—1438
  18. Hertog, M.G. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease: the Zutphen Elderly Study / M.G. Hertog [et al.] // Lancet. — 1993. — Vol. 342. — P. 1007—1011
  19. Hooper, L. Flavonoids, flavonoid-rich foods, and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized controlled trials / L. Hooper [et al.] // Am J Clin Nutr. — 2008. — Vol. 88. — P. 38−50
  20. Hornig, B. Role of bradykinin in mediating vascular effects of angiotensin-converting enzyme in humans / B. Hornig, C. Kohler, H. Drexler // Circulation. — 1997. — Vol. 95. — P. 1115—1118
  21. John, S. Rapid improvement of nitric oxide bioavailability after lipid-lowering therapy with cerivastatin within two weeks / S. John [et al.] // J Am Coll Cardiol. — 2001. — Vol. 37. — P. 1351—1358
  22. Kamp, O. Favourable effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol in comparison to atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension / O. Kamp, G.T. Sieswerda, C.A. Vesser // Am J Cardiol. — 2003. — Vol. 92. — P. 344−348
  23. Khaper, N. Chronic treatment with propranolol induces antioxidant changes and protects against ischemia-reperfusion injury / N. Khaper [et al.] // J Mol Cell Cardiol. — 1997. — Vol. 29. — P. 3335—3344
  24. Khaw, K.T. Relation between plasma ascorbic acid and mortality in men and women in EPIC-Norfolk prospective study: a prospective population study. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition / K.T. Khaw [et al.] // Lancet. — 2001. — Vol. 357. — P. 657−663
  25. Kris-Etherton, P.M. Antioxidant vitamin supplements and cardiovascular disease / P.M. Kris-Etherton [et al.] // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — P. 637−641
  26. Lawlor, D.A. Those confounded vitamins: what can we learn from the differences between observational versus randomised trial evidence? / D.A. Lawlor [et al.] // Lancet. — 2004. — Vol. 363. — P. 1724—1727
  27. Lonn, E. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE) / E. Lonn [et al.] // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 919−925
  28. Lopes, H.F. DASH diet lowers blood pressure and lipid-induced oxidative stress in obesity / H.F. Lopes [et al.] // Hypertension. — 2003. — Vol. 41. — P. 422−430
  29. Loria, C.M. Vitamin C status and mortality in US adults / C.M. Loria [et al.] // Am J Clin Nutr. — 2000. — Vol. 72. — P. 139−145
  30. Mancini, G.B. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vaso-motor dysfunction in patients with coronary artery disease / G.B. Mancini [et al.] // Circulation. — 1996. — Vol. 94. — P. 258−265
  31. Mink, P.J. Flavonoid intake and cardiovascular disease mortality: a prospective study in postmenopausal women / P.J. Mink [et al.] // Am J Clin Nutr. — 2007. — Vol. 85. — P. 895−909
  32. Munzel, T. Explaining the phenomenon of nitrate tolerance / T. Munzel, A. Daiber, A. Mulsch // Circ Res. — 2005. — Vol. 97. — P. 618−628
  33. Munzel, T. Nebivolol: the somewhat-different beta-adrenergic receptor blocker / T. Munzel, T. Gori // J Am Coll Cardiol. — 2009. — Vol. 54. — P. 1491—1499
  34. Pacher, P. Therapeutic effects of xanthine oxidase inhibitors: renaissance half a century after the discovery of allopurinol / P. Pacher, A. Nivorozhkin, C. Szabo // Pharmacol Rev. — 2006. — Vol. 58. — P. 87−114
  35. Pepine, C.J. Vascular health as a therapeutic target in cardiovascular disease / C.J. Pepine, D.S. Celenmajer, H. Drexler. University of Florida, 1998
  36. Preston, M.R. Nebivolol reduces nitroxidative stress and restores nitric oxide bioavailability in endothelium of black Americans / M.R. Preston [et al.] // Circulation. — 2005. — Vol. 112. — P. 3795—3801
  37. Rodrigo, R. The role of oxidative stress in the pathophysiology of hypertension / R. Rodrigo, J. González, F. Paoletto // Hypertens Res. — 2011
  38. Romano, A.D. Oxidative stress and aging / A.D. Romano [et al.] // J Nephrol. — 2010. — Vol. 23 (Suppl 15). — P. S29-S36
  39. Salonen, R.M. Six-year effect of combined vitamin C and E supplementation on atherosclerotic progression: the Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention (ASAP) Study / R.M. Salonen [et al.] // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 947−953
  40. Schulz, E. Nitric oxide, tetrahydrobiopterin, oxidative stress, and endothelial dysfunction in hypertension / E. Schulz [et al.] // Antioxid Redox Signal. — 2008. — Vol. 10. — P. 1115—1126
  41. Sesso, H.D. Vitamins E and C in the prevention of cardiovascular disease in men: the Physicians’ Health Study II randomized controlled trial / H.D. Sesso [et al.] // JAMA. — 2008. — Vol. 300. — P. 2123—2133
  42. Stephens, J.W. The biological relevance and measurement of plasma markers of oxidative stress in diabetes and cardiovascular disease / J.W. Stephens, M.P. Khanolkar, S.C. Bain // Atherosclerosis. — 2009. — Vol. 202. — P. 321−329
  43. Stephens, N.G. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS) / N.G. Stephens [et al.] // Lancet. — 1996. — Vol. 347. — P. 781−786
  44. Stoclet, J.C. Vascular protection by dietary polyphenols / J.C. Stoclet [et al.] // Eur J Pharmacol. — 2004. — Vol. 500. — P. 299−313
  45. Tuomilehto, J. WHO MONICA Project: geographic variation in mortality from cardiovascular diseases. Baseline data on selected population characteristics and cardiovascular mortality / J. Tuomilehto, K. Kuulasmaa, J. Torppa // World Health Stat Q. — 1987. — Vol. 40. — P. 171−184
  46. Uno, K. Biomarkers of inflammation and oxidative stress in atherosclerosis / K. Uno, S.J. Nicholls // Biomark Med. — 2010. — Vol. 4 (3). — P. 361−73
  47. Verhaar, M.C. Folates and cardiovascular disease / M.C. Verhaar, E. Stroes, T.J. Rabelink // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2002. — Vol. 22. — P. 6−13
  48. Vivekananthan, D.P. Use of antioxidant vitamins for the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of randomized trials / D.P. Vivekananthan [et al.] // Lancet. — 2003. — Vol. 361. — P. 2017—2023
  49. Williams, H.C. NADPH oxidase inhibitors: new antihypertensive agents? / H.C. Williams, K.K. Griendling // J Cardiovasc Pharmacol. — 2007. — Vol. 50. — P. 9−16
  50. Witztum, J.L. Role oxidized low-density lipoprotein in atherogenesis / J.L. Witztum, D. Steinberg // J Clin Invest. — 1991. — Vol. 88 (6). — P. 1785—1792
  51. Wrightm, M.E. Higher baseline serum concentrations of vitamin E are associated with lower total and cause-specific mortality in the Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study / M.E. Wright [et al.] // Am J Clin Nutr. — 2006. — Vol. 84. — P. 1200—1207
  52. Ye, Z. Antioxidant vitamins intake and the risk of coronary heart disease: meta-analysis of cohort studies / Z. Ye, H. Song // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. — 2008. — Vol. 15. — P. 26−34
  53. Yusuf, S. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators / S. Yusuf [et al.] // N Engl J Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 145−153

 

АЛЬФА-1-МИКРОГЛОБУЛИН ЧЕЛОВЕКА: БИОМЕДИЦИНСКИЕ АСПЕКТЫ

Т.С. Серченя, О.В. Свиридов

Институт биоорганической химии НАН Беларуси, Минск

Резюме

Обзор посвящен биологическим свойствам, клинико-лабораторным методам определения и вопросам медико-диагностической значимости альфа-1-микроглобулина (А1М) человека. А1М — это гликопротеин с молекулярной массой 30 000 Да, который присутствует в плазме крови и некоторых тканях организма человека. А1М относится к семейству транспортных белков липокалинов, описаны иммуномодулирующие и антиоксидантные свойства этого белка. В клинической лабораторной диагностике А1М используется как ранний чувствительный маркер нефрологических заболеваний, указывающий на функциональное повреждение проксимальных почечных канальцев.

Содержание А1М в моче отражает тяжесть и степень поражения почечных канальцев, вызванного инфекционными заболеваниями мочевой системы, приемом нефротоксических препаратов, воздействием солей тяжелых металлов и пестицидов. Присутствие А1М в моче рассматривается как чувствительный показатель доклинической патологии почек, развивающейся при осложнении артериальной гипертензии, сахарного диабета, ревматоидного артрита, патологии беременности. Снижение концентрации А1М в моче после пересадки почки является одним из основных показателей восстановления ее функции.

Ключевые слова: альфа-1-микроглобулин, нефропатия, протеинурия, клиническая лабораторная диагностика, повреждение почечных канальцев

Введение

Альфа-1-микроглобулин человека (А1М, альфа-1-микрогликопротеин или белок НС) — это транспортный белок плазмы крови и тканей человека. Впервые этот низкомолекулярный гликопротеин был выделен из мочи пациентов с почечной патологией, вызванной интоксикацией кадмием. Показано, что А1М относится к семейству липокалинов, обладает оригинальными физико-химическими свойствами, имеет характеристики диагностического маркера. Особенно плодотворными оказались исследования, проведенные в последние годы, однако и в настоящее время остаются неясными многие аспекты химического строения и физиологической функции А1М. Эти нерешенные вопросы привлекают внимание исследователей многих лабораторий мира, в том числе и лаборатории, в которой работают авторы этой публикации.

Обзор посвящен современным представлениям о биологической активности и функциях А1М в организме человека, возможным направлениям его терапевтического применения и клинико-диагностической значимости.

Биологические свойства

Структура и функции. А1М — это низкомолекулярный гликопротеин (Мr около 30 кДа), полипептидная цепь которого состоит из 183 аминокислотных остатков, углеводный компонент составляет 20% от общей массы белка [1].

Третичная структура белка экспериментально не установлена, однако, исходя из принадлежности А1М к семейству липокалинов [2] и данных компьютерного моделирования [3], показано, что укладка полипептидной цепи представляет собой цилиндр, сложенный из 8 антипараллельных β-тяжей и формирующий внутри лиганд-связывающий участок, так называемый липокалиновый карман (рисунок). В настоящее время описан ряд соединений, способных связываться с А1М, среди которых ретинол [4], гем и его производные [5], стероидные и тироидные гормоны [6]. Обнаруженное свойство связывать гем при дальнейшем исследовании позволило предположить одну из функций А1М в организме человека.

Белки суперсемейства липокалинов характеризуются отличительными особенностями, такими как наличие консервативной третичной структуры и большое разнообразие аминокислотных последовательностей, обуславливающее низкие показатели гомологии первичных структур. Данная особенность липокалинов легла в основу создания нового класса синтетических белков — антикалинов. Исследователи [7] обнаружили, что замена аминокислотных остатков, отвечающих за связывание с низкомолекулярными лигандами, не приводит к изменению консервативной пространственной структуры белка и в тоже время позволяет созданному белку специфически связывать необходимые для транспорта к клеткам-мишеням физиологически активные вещества. Авторы считают, что антикалинами могут найти применение при лечении некоторые онкологические заболевания.

Основная физиологическая функция А1М в сыворотке крови в настоящее время не установлена. Биологическая роль этого белка обусловлена, во-первых, его иммуномодулирующим действием [8, 9] и, во-вторых, определяется недавно обнаруженными антиоксидантнами свойствами А1М, которые проявляются в способности захватывать и обезвреживать биологические прооксиданты, в частности, гем и продукты его метаболизма [5].

В ряде публикаций [8-10] описаны иммуномодулирующие свойства А1М in vitro. Установлены три механизма его направленного действия: иммуносупресорные свойства [8, 10], митогенная активность [11] и ингибирование хемотаксиса гранулоцитов [8]. В работе [9] установлено, что А1М воздействует на Т-лимфоциты в результате связывания с клеточным рецептором на этих лейкоцитах и таким образом ингибирует ключевые функции Т-лимфоцитов, такие как пролиферативный ответ и продукция ИЛ-2 при воздействии белковых антигенов. В тоже время клеточные и молекулярные механизмы иммуносупрессорного действия А1М недостаточно изучены. Кроме того, исследования показали, что концентрация белка в сыворотке крови при воспалительном процессе и аутоиммунных заболеваниях не изменяется.

Установлено, что А1М участвует в защите клеток от свободного гемоглобина и гема [5], способен инактивировать свободные радикалы [12], обладает редуктазной активностью [13], и антиоксидантными свойствами [14]. Кроме того, было показано, что синтез А1М регулируется свободным гемоглобином и активными формами кислорода [15]. Данное свойство обуславливает гетерогенность белка по заряду и молекулярной массе. А1М, выделенный из плазмы и мочи, имеет желто-коричневую окраску и характеризуется зарядовой гетерогенностью. Это факт обусловлен наличием хромофорных групп, присоединенных к белку по положениям Cys-34, Lys-92, Lys-118, и Lys-130, которые расположены у входа в липокалиновый карман А1М. В работе [16] показано, что при окислительном стрессе добавление А1М ингибирует апоптоз. Белок оказался способным захватывать свободные радикалы, образующиеся при облучении тканей, и тем самым защищать необлученные клетки. Полученные результаты позволяют предполагать, что препараты А1М в принципе могут быть использованы в лучевой терапии опухолей, чтобы минимизировать повреждение окружающих тканей.

В недавних работах Б.Акерстрома и соавторов показано, что А1М обладает гем-связывающими свойствами, причем константа взаимодействия является невысокой (10-5 М) [5]. В дальнейших экспериментах in vitro было установлено, что, несмотря на «среднеаффинный» характер комплексообразования, гемоглобин увеличивает экспрессию А1М клетками печени. Необходимо отметить, что существуют заболевания, при которых происходит усиление экспрессии генов гемоглобина, важное место среди которых занимает преэклампсия. Это патологическое состояние развивается во время беременности и характеризуется рядом проявлений (гипертензия, протеинурия, неврологическая симптоматика, изменения в системе гемостаза), которые угрожают жизни и здоровью матери и плода. Патогенез этого заболевания не ясен, существует ряд теорий развития преэклампсии. В одной из работ [17] установлено, что увеличение концентрации гемоглобина при преэклампсии коррелирует с увеличением содержания А1М в плазме и амниотической жидкости. Кроме того, увеличивается уровень А1М, не содержащего C-концевого фрагмента из четырех аминокислот, который образуется при взаимодействии А1М с гемоглобином. Сделаны предположения о том, что индуцированный гемоглобином окислительный стресс является патологическим фактором этого заболевания, а А1М компенсирует повреждающий эффект и поэтому имеет терапевтический потенциал в отношении преэклампсии.

Физиология и распространенность. Основными местами локализации А1М, отражающими основные стадии метаболизма белка, являются печень, сыворотка крови и почки. А1М синтезируется в печени, затем секретируется в кровоток, распространяется к тканям организма человека и катаболизируется в почках [1]. В сыворотке крови А1М находится как в мономерной форме, так и составе высокомолекулярных ковалентных комплексов. Около 50% А1М регистрируется в составе комплексов с IgA, 7% белка образует конъюгаты с альбумином и 1% с протромбином [18]. Биологическая роль данных конъюгатов не достаточно ясна. В тоже время комплексообразование не влияет на биологические свойства обоих белков в составе их комплекса, то есть согласно экспериментальным данным не происходят ингибирование или нейтрализация функциональных свойств. Возможно, комплексообразование приводит к увеличению времени жизни А1М в кровяном русле и способствует взаимодействию А1М со специфическими рецепторами. Мономерный А1М в силу небольшой молекулярной массы свободно фильтруется через клубочковую базальную мембрану почек и обнаруживается в первичной моче, из которой реабсорбируется в канальцах, где катаболизируется до уровня аминокислот, и лишь небольшая часть может экскретироваться в мочу.

А1М после синтеза в печени достаточно быстро распространяется по кровотоку во внесосудистое пространство и обнаруживается в интерстициальной жидкости, соединительной ткани и базальных мембранах большинства органов [19]. В матриксе тканей присутствуют как низкомолекулярные так и высокомолекулярные формы белка, что позволяет предположить возможную их функцию в интерстициальных доменах тканей. А1М находится главным образом в тканях органов, расположенных не границе с «окружающей средой», таких как легкие, кишечник, почки и плацента [20, 21]. Возможно, именно в тканях реализуется иммуносупрессорное действие А1М, где этот белок может присутствовать в достаточно больших концентрациях и выполнять роль биологического барьера [19]. Например, А1М может действовать как локальный иммуносупрессор в плаценте, защищая плод от иммунной системы матери [20].

Клинико-лабораторные аспекты

Методы определения. Клиническая информативность лабораторных данных напрямую зависит от правильного выбора аналитических методов. Существует ряд методов для выявления индивидуальных белков в составе биологических жидкостей человека, среди которых можно выделить иммунотурбидиметрические, нефелометрические, радиоиммунные, иммуноферментные и иммунофлуоресцентные, принцип которых основан на взаимодействии антиген-антитело. Некоторые из этих методов использованы при разработке коммерчески доступных тест-систем для определения А1М в биологических жидкостях человека. Турбидиметрические и нефелометрические методы анализа основаны на выявлении реакции антиген-антитело по мутности раствора с образцом. Несмотря на недостаточно высокую чувствительность этих методов, они лежат в основе многих коммерческие тестов, выполняемых с помощью автоматических или полуавтоматических анализаторов. Радиоиммунные, иммуноферментные и иммунофлуоресцентные тест-системы характеризуются большей чувствительностью анализа по сравнению с первой группой методов. В случае радиоиммунных тест-систем недостатком является использование радиоактивных изотопов, что делает анализ неэкологичным. Наиболее перспективными в этом плане являются два других метода, в которых применяются ферментные или флуоресцентные метки.

В историческом плане первыми для выявления А1М использовались методы иммунологического анализа, основанные на преципитации комплекса антител с антигеном в полужидком геле агара или агарозы, в форматах электроиммуноанализа или радиальной иммунодиффузии [22-24]. Данные методы носили преимущественно качественный характер и занимали продолжительное время из-за длительности реакций преципитации. Позже появились методы количественного определения А1М, которые включали радиоиммуноанализ [25], а также иммуноферментный, нефелометрический и турбидиметрический анализы.

Для количественного определения А1М в клинической практике в настоящее время используются нефелометрические и турбидиметрические методы анализа (набор N Antisera to Human α1-Microglobulin («Behring», Германия), набор Turbitex α1-Microglobulin («Biocon Diagnostik», Германия), набор A-1-Microglobulin («K-ASSAY», США), биреагентный набор для определения А1М в моче alpha-1-Microglobulin AUS Kit («Aptec Diagnostics», Бельгия). Принцип этих методов основан на реакции преципитации комплекса антигена со специфической антисывороткой, которая измеряется с помощью специальных оптических устройств. Концентрация белка в анализируемых образцах оценивается по изменению интенсивности рассеивания или поглощения света, прошедшего через дисперсную систему. Необходимо еще раз отметить, что данные тесты отличаются небольшой чувствительностью и невысокой точностью определения, особенно при высоких концентрациях кальция и щелочных значениях рН мочи [26].

В литературе описаны варианты радиоиммунного и иммуноферментного анализа А1М [25-27]. Однако в настоящее время существует единственный промышленно выпускаемый набор для иммуноферментного определения А1М Alpha-1-Microglobulin EIA Kit («Alpco Diagnostics», США), который позволяет выявлять А1М в диапазоне концентраций 0,019−1,5 мг/л, имеет аналитическую чувствительность 0,010 мг/л и характеризуется продолжительностью анализа до 5 ч. В Институте биоорганической химии НАН Беларуси разработан «сэндвич»-ИФА (рисунок) с использованием собственных моноклональных антител [28], который выгодно отличаются от данного коммерческого теста более высокой чувствительностью анализа (0,005 мг/л), широким диапазоном измеряемых концентраций (0,010−10,0 мг/л), простотой и небольшим временем проведения анализа. Коэффициент вариации составляет не более 10%, открытие и линейность находятся в пределах 90−110%, продолжительность анализа — до 3 ч [29].

Стабильность А1М в образцах. Для проведения измерений в клинической лабораторной диагностике важно располагать данными о сроке хранения и устойчивости определяемых аналитов в составе биологической жидкости. Ряд научных работ [30-33] посвящен изучению стабильности А1М в составе образцов мочи. А1М принято считать белком, устойчивым к денатурирующим воздействиям. Экспериментальные результаты, представленные в различных литературных источниках и касающиеся времени и температуры хранения, а также влиянию консервантов и других добавок на антигенные свойства А1М незначительно, но различаются. Данный факт может объясняться тем, что на устойчивость при хранении влияют индивидуальные особенности различных образцов мочи, такие как концентрация белка, рН и ионная сила. Также на измерение белка в моче могут оказывать влияние и другие переменные условия эксперимента такие, как материал пробирок для хранения проб, предварительная обработка образца, использование консервантов и добавок. Кроме того, предпочтительно использовать индивидуальные пробы, а не объединенные препараты.

Первоначально «золотым стандартом» выявления канальцевой протеинурии считался низкомолекулярный белок — β2-микроглобулин, однако было найдено, что кислые значения рН мочи приводят к денатурации этого белка и к искажению результатов анализа [31-33]. Многие исследования показали, что А1М в отличие от других маркерных белков характеризуется стабильностью в широком диапазоне рН и устойчив к воздействиям многих денатурирующих агентов [34], способных присутствовать в моче. В ряде публикаций исследовано хранение А1М в составе образцов при различных временных и температурных условиях, а также при внесении некоторых консервантов и добавок [30-32]. Было установлено, что активность A1M в моче сохраняется при его хранении при комнатной температуре в течение 7 дней, при температуре +4−80С в течение 30 дней, при −200С до 6 мес. Для более длительного хранения при температурах −200С, −700С и −800С предпочтительно в образцы добавлять консервирующие агенты.

Вопросы диагностики

Согласно эпидемиологическим исследованиям, проведенным многими научно-исследовательским центрами, А1М признан ранним чувствительным маркером повреждения проксимальных почечных канальцев [35-37]. В диагностических целях уровень А1М в моче измеряют для дифференциации протеинурии, которая является одним из показательных проявлений нарушения функции почек (таблица). Исследование селективной (клубочковой или канальцевой) протеинурии представляет существенную диагностическую ценность. Выявление А1М позволяет разделять первичные гломерулопатии от тубуло-интерстициальных заболеваний почек [38].

В норме в организме человека белки, проходящие через клубочковую базальную мембрану почек, подвергаются фильтрации, объем которой обратно пропорционален молекулярной массе. Тем не менее, только минимальные количества белков детектируются в моче, так как большая их часть реабсорбируется в канальцах. Повышенная клубочковая проницаемость и большая тубулярная потеря плазменных белков могут быть дифференцированы при измерении количества и спектра элиминированных белков. Поражение клубочков диагностируется в том случае, если в моче преобладают альбумин (66 кДа), иммуноглобулины IgG (150 кДа) и другие высокомолекулярные белки. Канальцевый тип нарушений характеризуется наличием в моче микроглобулинов (А1М, β2-микролобулин и ретинол-связывающий белок с молекулярными массами до 40 кДа), которые фильтруются клубочками и практически полностью реабсорбируются и катаболизируются в проксимальных канальцах [36]. Смешанное поражение (клубочков и канальцев) выявляется в случае одновременного присутствия в моче высоко- и низкомолекулярных белков. В моче здоровых пациентов с помощью различных иммунологических методов идентифицированы следовые количества более 30 компонентов белкового происхождения, каждый из которых может служить самостоятельным диагностическим маркером. Спектр выявляемых белков позволяет дифференцировать тип поражения почек, а также определить функциональный или структурный характер нарушений. В целом, исследования белкового состава мочи существенно расширяют возможности неинвазивных лабораторных методов в диагностике и мониторинге заболеваний почек. В тоже время необходимо подчеркнуть, что в протоколах и научных эпидемиологических исследованиях измерение уровня именно А1М чаще всего применяется для оценки тубулярной функции почек, тогда как выявление высокомолекулярных белков, главным образом альбумина, необходимо для анализа гломерулярной функции. В ряде работ [37, 39-41] именно эти два белка выступают основными диагностическими маркерами для общей оценки функции почек.

Итак, увеличение концентрации А1М в моче достоверно свидетельствует о дисфункции проксимальных почечных канальцев и указывает на умеренные и обратимые изменения, не связанные с нарушением гистоморфологического строения почек. О функциональном повреждении канальцев свидетельствует появление в моче и других микроглобулинов, таких как β2-микроглобулин и ретинол-связывающий белок. И все же определение А1М является более предпочтительным, так как на уровни других низкомолекулярных белков влияют внепочечные факторы и кислый рН мочи [31-33]. Структурные повреждения канальцевого аппарата диагностируются путем измерения уровней ферментов в моче, таких как N-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза (NAG) и глутатион-S-трансфераза (ГСТ, GST) [42]. NAG является чувствительным маркером лизосомального повреждения канальцев, этот фермент присутствует в лизосомах и не фильтруется почками в силу большой молекулярной массы (130 кДа), поэтому высокие уровни его активности в моче наблюдаются исключительно при повреждении почечной паренхимы. ГСТ появляется в моче при клеточном повреждении почечных канальцев, дифференцировать локализацию повреждения проксимального или дистального отделов возможно посредством измерения изоформ фермент α-ГСТ или π-ГСТ, соответственно.

Функциональные нарушения обратимы и в отсутствие гистоморфологических изменений нефрона могут быть скорректированы в результате адекватной терапии или путем отмены препарата или уменьшения концентрации ксенобиотика в случае нефротоксичности. Необходимо подчеркнуть, что А1М появляется на ранних этапах воздействия этиологического фактора [36], а также отражает степень и тяжесть канальцевых изменений [43]. В тоже время установлено, что методы измерения экскретируемых с мочой белков по достоверности результатов сопоставимы с такими сложными инструментальными и лабораторными методиками, как динамическая сцинтиграфия почек и исследование скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока [36, 42, 44].

Повреждения почечных канальцев могут иметь различную этиологию. Неблагоприятными факторами являются инфекционные заболевания, воздействия тяжелых металлов (кадмий, свинец, ртуть) [45-47], пестицидов, лекарственных препаратов (например, аминогликозиды, циклоспорин, цитостатики и анальгетики) [48, 49]. Тубулярная протеинурия наблюдается также при остром и хроническом пиелонефрите [36, 44], почечно-сосудистых заболеваниях, после трансплантации [50, 51], при синдроме Фанкони и балканской нефропатии [52]. Нарушение функции почек может происходить при патологии беременности. Почечная дисфункция является осложнением многих других заболеваний, таких как сердечно-сосудистая недостаточность [53] и сахарный диабет [40]. В данном случае этиологическим фактором развития почечной дисфункции выступает основное заболевание и в тоже время значительную роль в патогенезе и прогрессирования основного недуга впоследствии играют почки.

Прогрессирование заболеваний почек с нарастанием хронической почечной недостаточности, требующей заместительной терапии, является одной из основных проблем в теоретической и практической нефрологии. В настоящее время в результате многочисленных экспериментальных и клинических исследования установлено, что именно тубулоинтерстициальное повреждение почек вносит основной вклад в прогрессирование как первично интерстициальных, так и гломерулярных заболеваний почек и приводят к формированию хронической стадии заболевания. Для предупреждения развития хронической почечной недостаточности необходимо проводить мониторинг и осуществлять скрининг пациентов, входящих в группы риска, с целью выявления ранних стадий почечной дисфункции. Исследования показали, что измерение А1М в моче может быть полезным методом для скрининга популяции, в которой присутствует риск тубулярной протеинурии независимо от ее основной причины [36, 37].

Почка является критическим органом воздействия ряда ксенобиотиков. Среди разнообразных загрязняющих веществ тяжёлые металлы (в том числе ртуть, свинец, кадмий, цинк, мышьяк) и их соединения отличаются распространенностью, высокой токсичностью, многие из них обладают также способностью к накоплению в живых организмах. Они широко применяются в различных промышленных производствах, поэтому, несмотря на очистительные мероприятия, содержание соединений тяжелых металлов в промышленных сточных водах довольно высокое. Они также поступают в окружающую среду с бытовыми стоками, дымом и пылью промышленных предприятий. Наиболее опасными токсикантами, контролируемыми глобальной и национальной системами мониторинга окружающей среды, являются ртуть, кадмий и свинец, которые характеризуются нефротоксичностью [45, 54]. Риск развития нефропатий существует даже при сравнительно невысоком уровне ксенобиотиков в окружающей среде в связи с беспороговым характером их воздействия на организм. Кроме того, прогрессирование экологически детерминированных заболеваний почек непредсказуемо, так как очень длительный период они могут протекать бессимптомно.

Не вызывает сомнений, что максимален риск при профессиональных поражениях почек у лиц занятых на соответствующих производствах. Основными источниками поступления свинца в воздух являются автотранспорт, предприятия цветной металлургии, производства аккумуляторов, стекла и хрусталя. Поступление ртути в окружающую среду происходит со сточными водами предприятий по производству хлора, каустической соды, при золотодобыче, при создании измерительной аппаратуры. Профессиональная вредность ряда производств обусловлена кадмием, что способствовало проведению множества исследований, направленных на поиск маркеров раннего выявления повреждающего действия этого тяжелого металла на организм человека. Индустриальное загрязнение кадмием связанно, прежде всего, с металлургическим производством, хранением и переработкой бытовых и промышленных отходов, а также с активным использованием фосфорных удобрений, содержащих следовые количества кадмия. Этот металл в большом количестве содержится в листьях табака, что определяет его высокое содержание в табачном дыме. В мировой практике зафиксированы многочисленные случаи отравления кадмием людей вследствие загрязнения окружающей среды. При этом одним из основных органов-мишеней являются почки, в которых накапливается до 30% этого тяжелого металла. На протяжении многих лет проведен ряд исследований, направленных на выявление последствий воздействия кадмия на почки в экологически неблагоприятных районах, в том числе в Японии (исследование OSCAR) [47, 55], Швеции [46], США [56] и других странах [57].

Во многих работах обнаружено диагностически значимое увеличении концентрации А1М в моче при отравлении кадмием [46, 47, 55]. Латентный период до появления клинических проявлений при воздействии этого тяжелого металла составляет до 10 лет. А1М в данном случае рекомендуется как скрининговый маркер выявления нефропатии, индуцированной действием кадмия, на раннем этапе развития заболевания. При этом содержание А1М в моче коррелирует с концентрацией кадмия в сыворотке крови. В работе [58] провели сравнительное исследование четырех маркеров почечной дисфункции, таких как β2-микроглобулин, А1М, ретинол-связывающий белок и NAG. Было показано, что среди тестируемых показателей наиболее близкая корреляция с содержанием кадмия в сыворотке крови наблюдалась для А1М и NAG. Кроме того, было установлено, что при проведения массового обследования населения для диагностики индицируемой кадмием дисфункции почек наиболее чувствительными оказались А1М и NAG по сравнению с β2-микроглобулином и ретинол-связывающим белком.

Проведение мероприятий, направленных на снижение концентрации тяжелых металлов в окружающей среде, а также профилактические обследования лиц, подверженных действию профессиональных факторов с установленным нефротоксическим потенциалом, являются необходимыми мерами для предупреждения и раннего выявления экологически детерминированных нефропатий.

Хорошо известно, что некоторые лекарственные препараты, главным образом, нестероидные противовоспалительные средства, оказывают токсическое действие на почки [48, 49, 59]. В то же время применение больших доз антибиотиков при бактериальных инфекциях является обычной практикой. Антибиотики очень часто используются для лечения инфекций у новорожденных [60-62]. Необходимо отметить, что в основном нефротоксичность носит обратимый характер и ее проявления исчезают после отмены терапии. Поэтому раннее определение токсических эффектов с последующей быстрой отменой повреждающего агента является наиболее эффективным способом предотвращения нарушения функции почек [60]. Традиционные лабораторные параметры нефротоксичности, вызванной приемом антибиотиков, такие как уровень сывороточного креатинина, азот мочевины и показатели анализов мочи, имеют отклонения от нормы только при наличии существенного повреждения почки. Увеличенная экскреция с мочой низкомолекулярных белков может предшествовать повышению уровней сывороточного креатинина. В работе [49] установлено, что при медикаментозном тубулоинтерстициальном нефрите концентрация А1М в моче отражает тяжесть интерстициальной воспалительной инфильтрации, а также позволяет судить о степени интерстициального отека и атрофии почечных канальцев. Такой биомаркер нефротоксичности как А1М может использоваться для ранней неинвазивной идентификации повреждения почечных канальцев, возникающего в случае применения медикаментозной терапии [60, 62].

Серьезную проблему представляет острая почечная недостаточность, которая является одной из общих причин госпитализации пациентов, а также возникает как наиболее частое и самое серьезное осложнение сердечной хирургии, особенно у пациентов пожилого возраста [63]. Смертность в этой группе составляет 30−90%. Главной причиной острой почечной недостаточности является тубулярный некроз. Многим пациентам с таким диагнозом необходима трансплантация. Одним из маркеров определения тяжести некроза, смертности и необходимости данной операции является А1М. В ряде работ [42, 63, 64] показана диагностическая полезность измерения экскреции с мочой этого низкомолекулярного белка как надежного предиктора необходимости заместительной почечной терапии при остром некрозе. В работе [64] установлено, что измерение А1М в сочетании с определением альбумина является ранним, точным, недорогим, широко доступным тестом выявления острой почечной недостаточности у пациентов, в том числе детей, после операции на сердце. Тестирование позволяет получить прогностические данные о длительности почечной дисфункции и продолжительности пребывания в стационаре после операции на сердце. В результате проведенных исследований в работе [42] установлено, что совместное определение А1М и цистатина С позволяет прогнозировать неблагоприятный исход и отражает необходимость почечной трансплантации.

Выявление А1М в сочетании с определением альфа-2-макроглобулина, альбумина и креатинина является необходимым диагностическим минимумом и позволяет проводить дифференциальную диагностику острого пиелонефрита и острого простатита [65].

Нарушение функции почек представляет на сегодняшний день самую серьезную угрозу для жизни больных сахарным диабетом. Сахарный диабет является важной медико-социальной проблемой и стоит в ряду приоритетов национальных систем здравоохранения всех стран мира. Диабет увеличивает риск развития патологии почек в 17 раз. По данным разных авторов, от 30 до 50 % пациентов, заболевших в детском возрасте, погибают именно от почечной недостаточности. При этом диабетическая нефропатия — это болезнь, которая может не проявляться на протяжении длительного времени (10−20 лет). Поэтому проблема раннего выявления и профилактики прогрессирования диабетической нефроангиопатии является чрезвычайно актуальной для нефрологии и диабетологии [40]. Проведен ряд исследований по измерению содержания А1М при диабете [40, 66, 67]. В работе [40] А1М изучен в качестве маркера раннего выявления сахарного диабета 2 типа в популяции людей стран Азии (Китай, Индия, Малайзия и Сингапур). Было установлено, что содержание А1М в моче непосредственно связано с длительностью диабета и его прогрессированием, отражает степень и тяжесть нефропатии, а также коррелирует с другими показателями, используемыми для контроля диабета. Согласно проведенным исследованиям было показано, что, несмотря на взаимосвязь выявления альбумина и А1М у пациентов данной группы, на первых стадиях развития почечной недостаточности один из этих маркеров может отсутствовать в моче. Таким образом, для раннего установления и мониторинга диабетической нефропатии в дополнение к измерению альбумина, отражающего гломелюлярную дисфункцию, рекомендовано определение А1М, отражающего тубулярную дисфункцию.

Существует тесная взаимосвязь между функциональным состоянием почек и артериальной гипертензией. Повышение риска развития почечной недостаточности отмечается при злокачественной форме гипертонической болезни. После гломерулонефрита и сахарного диабета артериальная гипертензия является третьей по частоте причиной поступления больных в центры гемодиализа в странах Европы [53]. Поражение почек вследствие артериальной гипертензии протекает в виде нефросклероза, который представляет собой необратимый процесс, неуклонно прогрессирующий и приводящий в итоге к полной утрате функции. Полагают, что факторы, предрасполагающие к поражению почек у больных с артериальной гипертензией, следующие: высокий уровень артериального давления, пожилой возраст, черная раса, наличие протеинурии, нарушение толерантности к глюкозе, курение.

Что касается клинических маркеров поражения почек при артериальной гипертензии, то не существует специфических клинических признаков, которые ясно указывали бы на наличие гипертензивной нефропатии (первичного нефросклероза). Относительно ранними указаниями на вовлечение почек в патологический процесс при эссенциальной гипертензии являются: микроальбуминурия, повышение экскреции с мочой А1М [53, 68], NAG, увеличение содержания мочевой кислоты в плазме крови. К поздним проявлениям патологии почек относят протеинурию и/или повышение содержания креатинина в плазме крови. Последний признак появляется при снижении скорости клубочковой фильтрации примерно вдвое по сравнению с нормой, когда потеряна половина функционирующих нефронов. Установлено, что снижение артериального давления, а также уменьшение протеинурии в результате лечения оказывает ренопротекторное действие. Таким образом, своевременная диагностика и мониторинг протеинурии является необходимым условиям сохранения функции почек у данной группы пациентов.

В результате недавно проведенных исследований установлена взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и уровня экскретируемого А1М. Известно, что микроальбуминурия отражает начальные стадии патологии сосудов (эндотелиальной дисфункции и атеросклероза) и является самостоятельным неблагоприятным предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В тоже время в соответствии с результатами недавних работ на эту роль претендует также и А1М. В работе [69] найдено, что существует прямая зависимость между показателями дисфункции эндотелия, функциональным классом хронической сердечной недостаточности и выраженностью протеинурии, измеренной по содержанию А1М в моче. Причем отмечается четкая корреляция маркеров дисфункции эндотелия, таких как показатели объемной скорости кровотока и содержание гомоцистеина, с уровнем экскреции А1М. Таким образом, можно рассматривать А1М как показатель нарушения функции эндотелия у больных с сердечной недостаточностью. В тоже время выявление новых маркеров или предикторов риска является весьма сложной задачей, требующей проведения большого количества исследований. С другой стороны такого рода исследования представляются весьма актуальными и важными. Поэтому большой интерес представляет изучение роли А1М не только как маркера почечной дисфункции, но и как предиктора функционального состояния эндотелия сосудистого русла.

Таким образом, в современной клинической медицине все большее значение получает определение специфических показателей — маркеров патологического процесса, которые помогают провести диагностику, определить прогноз заболевания и следить за эффективностью терапии. В отношении А1М показано, что содержание этого микроглобулина в моче отражает тяжесть и степень поражения почечных канальцев, вызванного инфекционными заболеваниями мочевой системы, приемом нефротоксических препаратов, воздействием солей тяжелых металлов и пестицидов [47, 49]. Присутствие А1М в моче рассматривается как чувствительный показатель доклинической патологии почек, развивающейся при осложнении гипертонической болезни [53], сахарного диабета, ревматоидного артрита, патологии беременности [40]. Снижение концентрации А1М в моче после пересадки почки является одним из основных показателей восстановления ее функции [51]. В отличие от некоторых других маркеров почечной патологии, которые частично разрушаются в образцах мочи при кислых значениях рН, А1М стабилен в этих условиях. Измерение концентрации А1М в моче может быть полезным методом для скрининга популяции, в которой присутствует риск тубулярной протеинурии независимо от ее основной причины [37]. В недавних исследованиях установлено, что такой маркер поражения канальцев, как А1М проявляется на ранних стадиях хронической сердечной недостаточности и имеет важное прогностическое значение [69]. Вопрос рассмотрения А1М как предиктора кардиоренометаболического синдрома требует дальнейшего изучения.

Исходя из вышеизложенного, можно заключить, что структурно-функциональная характеристика А1М, а также изучение диагностического потенциала этого белка в сравнении с хорошо зарекомендовавшими себя маркерами представляют в настоящее время перспективные направления исследований в биохимии и медицине.

Список литературы

  1. Akerstrom B. et al. Alpha(1) -Microglobulin: a yellow-brown lipocalin // Biochim Biophys Acta. — 2000. — Vol. 1482, N. 1−2. — P. 172−184.
  2. Flower D.R., North A.C., Sansom C.E. The lipocalin protein family: structural and sequence overview // Biochim. Biophys. Acta. — 2000. — Vol. 1482, N. 1−2. — P. 9−24.
  3. Серченя Т.С., Свиридов О.В. Особенности микроокружения остатков триптофана в третичной структуре альфа-1-микроглобулина человека // Вестник Фонда фундаментальных исследований. — 2010. — № 1. — Р. 6−14.
  4. Breustedt D.A., Schonfeld D.L., Skerra A. Comparative ligand-binding analysis of ten human lipocalins// Biochim. Biophys. Acta. — 2006. — V. 1764, N 2. — Р. 161−73.
  5. Larsson J., Allhorn M., Kerstrom B. The lipocalin alpha(1) -microglobulin binds heme in different species // Arch. Biochem. Biophys. — 2004. — V. 432, N 2. — Р. 196−204.
  6. Серченя Т.С., Вашкевич И.И., Свиридов О.В. Гормонсвязывающие свойства альфа-1-микроглобулина человека // Доклады национальной академии наук Беларуси. — 2010. -T. 54, № 6. -C. 62−67.
  7. Skerra A. Anticalins as alternative binding proteins for therapeutic use // Curr Opin Mol Ther. — 2007. — V. 9, N 4. — Р. 336−344.
  8. Logdberg L., Akerstrom B. Immunosuppressive properties of alpha 1-microglobulin// Scand J Immunol. — 1981. — V. 13, N 4. — Р. 383−390.
  9. Wester L. et al. Receptor for alpha1-microglobulin on T lymphocytes: inhibition of antigen-induced interleukin-2 production // Scand. J. Immunol. — 1998. -V. 48, N 1. — Р. 1−7.
  10. Akerstrom B., Logdberg L. Alpha 1-microglobulin glycopeptides inhibit antigen-specific stimulation of human peripheral blood leucocytes// Scand J Immunol. — 1984. — V. 20, N 6. — Р. 559−63.
  11. Babiker-Mohamed H., Akerstrom B., Logdberg L. Mitogenic effect of alpha 1-microglobulin on mouse lymphocytes. Evidence of T- and B-cell cooperation, B-cell proliferation, and a low-affinity receptor on mononuclear cells// Scand. J. Immunol. — 1990. — V. 32, N 1. -Р. 37−44.
  12. Akerstrom B. et al. The lipocalin alpha1-microglobulin has radical scavenging activity// J. Biol. Chem. — 2007. — V. 282, N 43. — Р. 31493−503.
  13. Allhorn M., Klapyta A., Akerstrom B. Redox properties of the lipocalin alpha1-microglobulin: reduction of cytochrome c, hemoglobin, and free iron// Free Radic. Biol. Med. — 2005. -V. 38, N 5. — Р. 557−567.
  14. Olsson M.G. et al. The lipocalin alpha1-microglobulin protects erythroid K562 cells against oxidative damage induced by heme and reactive oxygen species// Free Radic. Res. — 2008. — V. 42, N8. — Р. 725−736.
  15. Olsson M.G. et al. Up-regulation of alpha1-microglobulin by hemoglobin and reactive oxygen species in hepatoma and blood cell lines// Free Radic Biol Med. — 2007. — V. 42, N 6. — Р. 842−51.
  16. Olsson M.G. et al. Bystander cell death and stress response is inhibited by the radical scavenger alpha(1) -microglobulin in irradiated cell cultures// Radiat. Res. — 2010. — V. 174, N 5. — Р. 590−600.
  17. Olsson M.G. et al. Increased levels of cell-free hemoglobin, oxidation markers, and the antioxidative heme scavenger alpha(1) -microglobulin in preeclampsia// Free Radic. Biol. Med. — 2010. -V. 48, N 2. — Р. 284−291.
  18. Berggard T. et al. Prothrombin, albumin and immunoglobulin A form covalent complexes with alpha1-microglobulin in human plasma// Eur J Biochem. — 1997. — V. 245, N 3. — P. 676−83.
  19. Berggard T. et al. Alpha1-microglobulin is found both in blood and in most tissues// J. Histochem. Cytochem. — 1998. — V. 46, N 8. -Р. 887−94.
  20. Berggard T. et al. Histologic distribution and biochemical properties of alpha-1-microglobulin in human placenta// Am. J. Reprod. Immunol. — 1999. — V. 41, N 1. — Р. 52−60.
  21. Logdberg, L.E., B. Akerstrom, and S. Badve, Tissue distribution of the lipocalin alpha-1 microglobulin in the developing human fetus// J. Histochem. Cytochem. — 2000. -V. 48, N 11. — Р. 1545—1552.
  22. Ekstrom B., Berggard I. Human alpha1-microglobulin. Purification procedure, chemical and physiochemical properties// J. Biol. Chem. — 1977. -V. 252, N 22. -Р. 8048—8057.
  23. Grubb A.O. et al. Isolation of human complex-forming glycoprotein, heterogeneous in charge (protein HC), and its IgA complex from plasma. Physiochemical and immunochemical properties, normal plasma concentration// J. Biol. Chem. — 1983. — V. 258, N 23. — Р. 14698—14707.
  24. Takagi K. et al. Human alpha 1-microglobulin levels in various body fluids// J. Clin. Pathol. — 1980. — V. 33, N 8. — Р. 786−791.
  25. Itoh Y. et al. A double antibody radioimmunoassay for human alpha 1-microglobulin// Clin. Chim. Acta. — 1986. — V. 155, N 3. — Р. 221−6.
  26. Fernandez-Luna J.L. et al. A sensitive and rapid enzyme-linked immunosorbent assay using monoclonal antibodies for simultaneous quantitation of free and IgA-complexed protein HC// J. Immunol. Methods. — 1985. — V. 82, N 1. — Р. 101−110.
  27. Vincent C., Revillard J.P. Differential measurement by ELISA of free and IgA bound alpha1-microglobulin in human serum without prior fractionation// J. Immunol. Methods. — 1985. -V. 82, N 1. — Р. 111−119.
  28. Серченя Т.С., Прядко А.Г., Свиридов О.В. Антигенсвязывающая активность, структурные характеристики и применение моноклональных антител к альфа-1-микроглобулину человека // Прикладная биохимия и микробиология. — 2009. — Т. 45, № 3. — С. 361−368.
  29. Серченя Т.С., Прядко А.Г., Свиридов О.В. Иммуноферментный анализ альфа-1-микроглобулина человека. Молодежь в науке — 2009: прил. к журн. «Весцi Нацыянальнай акадэмii навук Беларусі». В 5 ч. Ч. 1. Серия химических наук / редкол.: Н.П. Крутько (гл. ред.) [и др.]. — Мн: Беларус. Навука, 2010. — С. 71−77.
  30. Tencer J. et al. Stability of albumin, protein HC, immunoglobulin G, kappa- and lambda-chain immunoreactivity, orosomucoid and alpha 1-antitrypsin in urine stored at various conditions// Scand J. Clin. Lab. Invest. — 1994. -V. 54, N 3. — Р. 199−206.
  31. Payn M.M. et al. Alpha1-microglobulin is stable in human urine ex vivo// Clin. Chem. — 2002. — V. 48, N 7. — Р. 1136—1138.
  32. Klasen, I.S., et al., Quantitative determination of low and high molecular weight proteins in human urine: influence of temperature and storage time// Clin. Chem. −1999. -V. 45, N 3. — Р. 430−432.
  33. Donaldson, M.D., et al., Stability of alpha 1-microglobulin, beta 2-microglobulin and retinol binding protein in urine// Clin. Chim. Acta. — 1989. -V. 179, N 1. -Р. 73−77.
  34. Серченя Т.С., Свиридов О.В. Структурные изменения антигена и моноклональных антител в условиях иммуноаффинной хроматографии альфа-1-микроглобулина человека// Доклады Национальной академии наук Беларуси. — 2006. — T. 50, № 6. — C. 59−65.
  35. Penders J., Delanghe J.R. Alpha 1-microglobulin: clinical laboratory aspects and applications// Clin. Chim. Acta. — 2004. — V. 346, N 2. — Р. 107−118.
  36. Guder W.G., Hofmann W. Clinical role of urinary low molecular weight proteins: their diagnostic and prognostic implications// Scand J. Clin. Lab. Invest. Suppl. — 2008. — V. 241. — P. 95−98.
  37. Andersson L. et al. Methodological issues on the use of urinary alpha-1-microglobuline in epidemiological studies // Nephrol. Dial. Transplant. — 2008. -V. 23, N 4. — Р. 1252—1256.
  38. Romao E.A. et al. Renal disorders involved in the pathophysiology of urinary excretion of a-1 microglobulin in patients with glomerulopathies// Clin. Nephrol. — 2009. -V. 72, N 6. — Р. 473−481.
  39. du Buf-Vereijken P.W., Wetzels J.F. Treatment-related changes in urinary excretion of high and low molecular weight proteins in patients with idiopathic membranous nephropathy and renal insufficiency// Nephrol. Dial. Transplant. — 2006. V. 21, N 2. — P. 389−396.
  40. Hong C.Y. et al. Urinary alpha1-microglobulin as a marker of nephropathy in type 2 diabetic Asian subjects in Singapore // Diabetes Care. −2003. -V. 26, N 2. -Р. 338−342.
  41. Magid E. et al. Monitoring urinary orosomucoid in acute inflammation: observations on urinary excretion of orosomucoid, albumin, alpha1-microglobulin, and IgG// Clin. Chem. — 2005. — V. 51, N 11. — P. 2052—2058.
  42. Herget-Rosenthal S. et al. Prognostic value of tubular proteinuria and enzymuria in nonoliguric acute tubular necrosis// Clin. Chem. — 2004. — V. 50, N 3. — Р. 552−558.
  43. D'Amico G., Bazzi C. Urinary protein and enzyme excretion as markers of tubular damage // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. — 2003. — V. 12, N 6. — P. 639−643.
  44. Everaert K. et al. Urinary alpha 1-microglobulin detects uropathy. A prospective study in 483 urological patients// Clin. Chem. Lab. Med. — 1998. -V. 36, N 5. — P. 309−315.
  45. Alfven T., Jarup L., Elinder C.G. Cadmium and lead in blood in relation to low bone mineral density and tubular proteinuria// Environ. Health Perspect. — 2002. — V. 110, N 7. — P. 699−702.
  46. Akesson A. et al. Tubular and glomerular kidney effects in Swedish women with low environmental cadmium exposure// Environ. Health Perspec. — 2005. — V. 113, N 11. — P. 1627—1631.
  47. Moriguchi J. et al. Cadmium and tubular dysfunction marker levels in urine of residents in non-polluted areas with natural abundance of cadmium in Japan// Int. Arch. Occup. Environ. Health. — 2010. — V. 83, N 4. — P. 455−66.
  48. Pospishil Y.O., Antonovich T.M. Antibiotic associated nephropathy// Pol. J. Pathol. — 1996. — V. 47, N 1. — P. 13−17.
  49. Wu Y. et al. [Correlation between urinary biomarkers and pathological lesions in drug-induced tubulointerstitial nephritis]// Zhonghua Nei Ke Za Zhi. — 2010. -V. 49, N 7. — P. 568−71.
  50. Sear J.W. Kidney dysfunction in the postoperative period// Br. J. Anaesth. — 2005. -V. 95, N 1. — Р. 20−32.
  51. Camara N.O., Williams W.W., Pacheco-Silva A. Proximal tubular dysfunction as an indicator of chronic graft dysfunction// Braz J Med Biol Res. — 2009. -V. 42, N 3. — Р. 229−236.
  52. Djukanovic L. et al. Contribution to the definition of diagnostic criteria for Balkan endemic nephropathy// Nephrol. Dial. Transplant. — 2008. -V. 23, N 12. — P. 3932—3938.
  53. Vyssoulis G.P. et al. Alpha-1 microglobulin as a new inflammatory marker in newly diagnosed hypertensive patients // Am. J. Hypertens. — 2007. -V. 20, N 9. — Р. 1016−21.
  54. Franko A., Budihna M.V., Dodic-Fikfak M. Long-term effects of elemental mercury on renal function in miners of the Idrija Mercury Mine// Ann. Occup. Hyg. — 2005. — V. 49, N 6. — P. 521−527.
  55. Jarup L. et al. Low level exposure to cadmium and early kidney damage: the OSCAR study// Occup Environ Med. −2000. -V. 57, N 10. -Р. 668−72.
  56. Noonan C.W. et al. Effects of exposure to low levels of environmental cadmium on renal biomarkers. Environ Health Perspect. −2002. -V. 110, N 2. -Р. 151−5.
  57. Buchet J.P. et al. Renal effects of cadmium body burden of the general population// Lancet. — 1990. — V. 336, N 8717. — Р. 699−702.
  58. Moriguchi J. et al. Comparative evaluation of four urinary tubular dysfunction markers, with special references to the effects of aging and correction for creatinine concentration// Toxicol Lett. — 2003. — V. 143, N 3 — Р. 279−90.
  59. Argirov M. et al. Acute interstitial nephritis associated with moxifloxacin use// Clin. Ther. — 2005. — V. 27, N 8. — Р. 1260−3.
  60. Лукьянова Е.М. Нефротоксичность антибиотиков у новорожденных // Качественная клиническая практика. — 2002. — № 2.
  61. Khoory B.J. et al. [Aminoglycosides, risk factors and neonatal kidney] // Pediatr. Med. Chir. — 1996. — V. 18, N 5. — Р. 495−499.
  62. Giapros V.I. et al. Renal function in premature infants during aminoglycoside therapy // Pediatr. Nephrol. — 1995. — V. 9, N 2. — Р. 163−166.
  63. Boldt J. et al. Kidney-specific proteins in elderly patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass // Anesth. Analg. — 2003. -V. 97, N 6. — Р. 1582−9.
  64. Devarajan P. et al. Proteomic identification of early biomarkers of acute kidney injury after cardiac surgery in children // Am. J. Kidney Dis. — 2010. — V . 56, N 4. — Р. 632−642.
  65. Everaert K. et al. Urinary plasma protein patterns in acute prostatitis // Clin. Chem. Lab. Med. — 2003. — V. 41, N 1. -Р. 79−84.
  66. Ye P. et al. Effect of xuezhikang on alpha1− and beta2-microglobulin in patients with essential hypertension // J. Hum. Hypertens. — 2009. — V. 23, N 1. — Р. 72−74.
  67. Jain S. et al. Proteomic analysis of urinary protein markers for accurate prediction of diabetic kidney disorder// J. Assoc. Physicians India. — 2005. — V. 53. — P. 513−520.
  68. Hong C.Y., Chia K.S. Markers of diabetic nephropathy// J. Diabetes Complications. — 1998. — V. 12, N 1. — P. 43−60.
  69. Иванов И.Г. Роль дисфункции эндотелия в развитии поражения почек у больных с хронической сердечной недостаточностью: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.04 / И.Г. Иванов; Санкт-петербургский государственный университет. — Санкт-Петербург, 2010. — 18 с.

Сведения об авторах

Серченя Татьяна Сергеевна

Cт.науч.сотр., к.х.н.

Институт биоорганической химии НАН Беларуси

220141, Минск, ул. акад. Купревича, 5/2

тел. (017) 263 7275, моб. (029) 605 6693

факс (017) 267 8761

эл.почта: serchenya@iboch.bas-net.by, serchenya@tut.by

Свиридов Олег Васильевич

Зав. лабораторией химии белковых гормонов, д.х.н.

Институт биоорганической химии НАН Беларуси

220141, Минск, ул. акад. Купревича, 5/2

тел. (017) 263 7186, моб. (029) 641 8809

эл.почта: sviridov@iboch.bas-net.by, olegsvir@yandex.ru

 

 

 

Оставить комментарий

Облако меток
Свежие комментарии
Журнал включен в базу данных Российского индекса научного цитирования