США: ожирение может быть вызвано аденовирусом. Группа американских ученых из Калифорнийского университета в Сан-Диего пришла к выводу, что ожирение может быть вызвано аденовирусной инфекцией. В ходе исследования ученые наблюдали за 124 детьми в возрасте от 8 до 18 лет. Все испытуемые были обследованы на наличие антител к аденовирусу 36 , который может вызывать дыхательное, желудочно-кишечные и другие инфекции. Установлено, что более чем у 20% тучных подростков в крови были обнаружены антитела к аденовирусу 36, в то время как у детей с нормальным весом эта цифра была значительно ниже — всего 6%. При этом у четырех из пяти носителей вируса было диагностировано ожирение. Подростки, в крови которых были обнаружены антитела к аденовирусу 36, в среднем весили на 22,5 кг больше своих сверстников, не болевших данной инфекцией. Интересно, что даже внутри группы тучных подростков носители вируса весили на 15 килограмм больше других. Известно, что аденовирус заставляет клетки жировой ткани делиться быстрее остальных клеток организма. Руководитель научной группы Джеффри Швиммер считает, что на данный момент еще рано говорить о точной связи аденовируса 36 с лишним весом, так как механизмы развития ожирения при данной инфекции до сих пор непонятны.

Франция: как правильно выпить свою дозу алкоголя. Известно, что чрезмерное употребление алкоголя вредит нашему здоровью. Вот и французские ученые нашли очередное тому подтверждение. Они выяснили, что однократное употребление по выходным более 50 г этанола (чуть меньше трех бокалов вина или две кружки крепкого пива) увеличивают риск развития сердечных заболеваний в 2 раза, даже если в будни пить только безалкогольные напитки. При этом лучше уж выпивать столько же, но не за один присест, а понемногу каждый день на протяжении всей недели. Чтобы сделать такой вывод, специалисты из Тулузского университета в течение в течение 10 лет наблюдали за жителями Белфаста (Великобритания) и регионов Франции. Всего в исследовании приняли участие 10 тысяч мужчин в возрасте от 50 до 59 лет, сообщает The Telegraph.

В Белфасте и некоторых французских регионах люди выпивают приблизительно одинаковое количество алкоголя, только делают это по-разному. Во Франции пьют по чуть-чуть каждый день, а вот в Белфасте — только в выходные, как правило, в субботу, заявил глава исследовательской группы Жан-Бернар Руидавет. Очень важно, чтобы любители хорошенько выпить в выходные поняли, что для сердца лучше пить чаще, но понемногу, не превышая при этом безопасный уровень потребления алкоголя, — заявила Эми Томпсон из британской благотворительной организации British Heart Foundation, занимающейся проблемами сердечных болезней. А что же значит «пить понемногу»? — мужчинам допускается потреблять до 24 г этанола в день (60 мл водки, 200 мл вина или 500 мл пива) без вреда для здоровья, а женщинам — больше 16 г.

Великобритания: шампанское благотворно влияет на сердце и сосуды. Как отмечают британские исследователи, в шампанском, как и красном вине и шоколаде, содержится большое количество антиоксидантов — веществ, которые, как известно, снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В ходе проведенного исследования было выявлено, что шампанское, как и красное вино, оказывает положительное воздействие на организм человека в целом. В шампанском содержатся вещества группы полифенолов — антиоксиданты, которые, как принято считать, нейтрализуют разрушительное влияние свободных радикалов на клетки организма. В частности, эти вещества препятствуют снижению уровня оксида азота в крови, снижают артериальное давление, и, следовательно, снижают риск развития заболеваний сердца и инсультов.

США: обнаружен ген супружеской неверности. Американские ученые связали супружескую неверность с одним из вариантов гена дофаминового рецептора, сообщает WebMD. Сотрудники Нью-йоркского государственного университета в Бингхэмтоне опросили 181 молодого добровольца об особенностях половой жизни, после чего взяли у них образцы ДНК для анализа. Анализируя ДНК добровольцев, ученые сконцентрировались на гене DRD4, кодирующем дофаминовый рецептор D4. Предыдущие исследования показали, что различные варианты этого гена влияют на особенности поведения, связанные с риском и получением удовольствия от пищи, власти, новых ощущений и т.п. В результате анализа выяснилось, что люди, обладающие вариантом 7R+ рецептора D4, сильнее остальных склонны к измене своему партнеру или партнерше. 50% обладателей этого варианта гена сообщили, что вступали в половую связь на стороне или в однократную половую связь с незнакомым прежде человеком. Среди остальных участников таких оказалось лишь 22%. Выявленная зависимость не зависела от пола участников. По словам руководителя исследования Джастина Гарсиа, влияние дофаминового рецептора на изучаемые аспекты половой жизни, скорее всего, реализуется в системе мозга, медиатором в которой служит дофамин. Эта система отвечает за получение удовольствия от различных действий и за тягу к ним. Как известно, эта система играет центральную роль в формировании зависимости от наркотиков, таких, например, как героин и кокаин.

                США: женщины с возрастом становятся умнее мужчин. Ученые из северо-западной Медицинской школы университета Фейнберга доказали, что женщины с возрастом становятся умнее мужчин, а также смогли объяснить этот феномен. Все дело заключается в женском гормоне эстрогенах, производимых яичниками, а также в небольшом количестве яичками и корой надпочечников. Эстрогены можно назвать «элексиром» для мозга. Своего пика выработка эстрогенов достигает в детородном возрасте. Однако лечение эстрогенами является довольно опасной методикой, так как эти гормоны повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и рака, особенно молочной железы.

 

Новые классификационные критерии ревматоидного артрита, ACR/EULAR 2010 года: история вопроса, место и роль в клинической практике

Мартусевич Н.А, Сидоренко В.А.

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Ревматоидный артрит (РА) на протяжении многих десятилетий сохраняет свои позиции в качестве важной общемедицинской и социальной проблемы. Наряду с огромными финансовыми затратами государства на лечение и содержание пациентов с РА, хронический болевой синдром, являющийся типичным проявлением РА, сопровождает пациентов на протяжении всей жизни, причиняя невообразимые страдания. Быстрые темпы прогрессирования болезни, раннее развитие необратимых структурных изменений и инвалидизация пациентов во многом определяют прогноз при РА. Через год у каждого четвертого пациента выявляются костные эрозии [18], через пять лет каждый второй пациент теряет трудоспособность. Прогноз при неблагоприятном течении РА традиционно сравнивают с прогнозом при трехсосудистом поражении коронарных артерий, IV стадией лимфогранулематоза [13].

Попытки решения проблемы РА привели к пониманию необходимости диагностики РА на ранней стадии, когда воспалительный процесс в синовиальной оболочке носит неспецифический характер и применение препаратов «базисной» терапии позволяет достичь наилучшего результата. Было сформировано понятие «окно возможностей»- периода времени, в течение которого применение патогенетической терапии наиболее эффективно [15].

Этот интервал времени крайне непродолжителен и, в среднем, составляет несколько месяцев с момента появления суставного синдрома. Между тем, «субклинически» текущий иммунопатологический процесс, как показал ряд исследований, развивается уже задолго до появления первых клинических проявлений артрита [13]. У пациентов с РА в клинически не «затронутых» суставах также выявляют активный воспалительный процесс с инфильтрацией синовии макрофагами и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, что подтверждает факт наличия определенного временного интервала между развитием воспалительного процесса в суставах и клинической манифестацией артрита и свидетельствует об относительности понятия «ранний артрит» при продолжительности суставного синдрома до трех месяцев [12]. У лиц, в последующем заболевших ревматоидным артритом, иммунологические нарушения, характерные для РА (увеличение уровня РА, АЦЦП), обнаруживают задолго до появления первых клинических симптомов заболевания [ 1;2; 14; 16; 20].

Верифицировать диагноз РА в этот временной интервал крайне сложно — клинические проявления носят неспецифический характер, лабораторные показатели вариабельны. Традиционно используемые на протяжении нескольких десятилетий классификационные критерии РА, ACR 1987 года, обладают недостаточной чувствительностью и неприменимы для ранней стадии РА [8; 9;10;17]. Вследствие этого было инициировано множество исследований, посвященных поиску новых клинико-лабораторных и инструментальных маркеров раннего ревматоидного артрита.

Значимым шагом на пути создания новых классификационных критериев раннего ревматоидного артрита стали предложенные профессором P. Emery в 2002 году критерии, позволяющие врачам общей практики направлять на консультацию к ревматологу пациентов, потенциально «угрожаемых» в отношении развития РА. Предложенные критерии включали в себя ряд признаков: наличие трех и более воспаленных суставов; поражение типичных для РА пястно-фаланговых/плюсне-фаланговых суставов, вовлечение которых для врачей общей практики подтверждалось положительным тестом сжатия кистей/стоп; наличие утренней скованности более 30 минут; повышение СОЭ более 25 мм в час [6]. Наличие выше перечисленных критериев являлось основанием для направления пациентов к ревматологу с целью исключения дебюта ревматоидного артрита. Предложенные критерии позволили ускорить процесс диагностического поиска у определенной категории пациентов, но, к сожалению, охватывали лишь небольшой круг пациентов, обладая низкой специфичностью.

Поиск новых критериев раннего ревматоидного артрита позволил выявить ряд биохимических, иммунологических, морфологических, инструментальных маркеров РА.

Среди них наибольшее значение имеют антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), открытые вначале XXI века. АЦЦП входят в состав гетерогенной группы аутоантител, которые распознают гетерогенные детерминанты филлагрина и других белков, содержащих атипичную аминокислоту цитруллин. Цитруллинированные белки образуются в результате посттрансляционной модификации остатков аргинина под действием фермента пептидиларгинин дезаминазы. Наряду с АЦЦП семейство антител к цитруллинсодержащим белкам, которые с 2007 года носят название антител к цитруллинированному пептиду/протеину, включает: антиперинуклеарный фактор, открытый в 60-е годы XIX века; антикератиновые антитела, обнаруженные в 70-е годы прошлого века; антифиллагриновые антитела, ставшие известными с 1993 года; антитела к модифицированному цитруллинированному виментину. АЦЦП против цитруллинированных белков и, в частности, АЦЦП высокоспецифичны для диагностики раннего РА (чувствительность- 41−80%; специфичность- 93−99%) и прогнозирования тяжелого эрозивного поражения суставов.

Наличие повышенного уровня АЦЦП при соответствующей клинической картине и исключении ложноположительного ответа с большой долей вероятности указывает на наличие РА. Между тем, повышение антител к цитруллинированному пептиду может отмечаться при активном туберкулезе (в 34,3% случаев), вирусном гепатите С (в 3,5% случаев) [11]. Позитивный результат при этом носит ложноположительный характер и обусловлен особенностями сыворотки пациентов. При верификации диагноза необходимо также учитывать, что антитела к цитруллинированному пептиду в невысоких титрах в небольшом проценте случаев могут встречаться и при других ревматических заболеваниях: псориатическом артрите (8,6%), системной красной волчанке (7,8%), синдроме Шегрена (5,7%), спондилоартропатиях (2,3%), системном склерозе (6,8%), ювенильном идиопатическом артрите (7,7%) [1]. В то же время, отсутствие антител к цитруллинированому пептиду не позволяет исключить РА, что еще раз подчеркивает факт, что универсальный маркер РА в настоящее время отсутствует и диагностика заболевания требует комплексного подхода с учетом клинических и лабораторно-инструментальных особенностей болезни.

Следующим важным шагом на пути создания новых классификационных критериев РА явились Европейские рекомендации 2007 года, определяющие тактику ведения пациентов с ранним артритом. [5]. Был введен термин «ранний артрит» — собирательное понятие, не имеющие нозологической принадлежности, под которым понимался артрит двух и более суставов с продолжительностью симптоматики до трех месяцев. В создании рекомендаций участвовали 15 экспертов из 10 стран. Из них — 14 ревматологов. Рекомендации включали 12 положений.

Основная идея данных рекомендаций сводилась к следующему: поскольку на момент их создания критерии раннего ревматоидного артрита не были определены, универсальный маркер РА не найден, эксперты пришли к заключению о целесообразности выделения популяции пациентов с суставным синдромом, с потенциальной возможностью развития РА. Выделенная популяция пациентов нуждалась в более тщательном обследовании и наблюдении и включала в себя как минимум три категории пациентов: пациентов с уже «сформировавшимся» РА, с недифференцированным артритом и пациентов с другими ревматическими заболеваниями, диагностика которых на ранней стадии представляет значительные сложности и лишь наблюдение в динамике и дообследование позволяют верифицировать диагноз. Недифференцированный артрит в свою очередь определяется как артрит, который на момент проведения обследования не может быть классифицирован как какое-то конкретное ревматическое заболевание. Следует отметить, что популяция пациентов с ранним артритом в своем большинстве представлена именно пациентами с недифференцированным артритом. Исходом недифференцированного артрита в большинстве случаев (30−65%) при динамическом наблюдения в течение 1−2 лет становится РА; у небольшой части пациентов (15−65%) развивается ремиссия, и недифференцированный артрит приобретает персистирующий характер в среднем, у 5−30% пациентов. Представленные рекомендации наряду с введением термина «ранний артрит», включали в себя рекомендации по обследованию пациентов, тактике ведения — лечению и мониторингу. Выполнение рекомендаций позволило улучшить диагностику РА на ранней стадии и сократить сроки постановки диагноза за счет динамического наблюдения пациентов, потенциально угрожаемых в отношении развития РА. Между тем, для диагностики РА применялись все те же критерии РА ACR, 1987 года, что не давало возможности начать активную патогенетическую терапию на ранней стадии, в том числе на стадии недифференцированного артрита.

Следующим значительным шагом, позволившим приблизить сроки верификации диагноза и назначение фармакотерапии к целевым (три месяца), явилось создание в 2007 году Van der Helm системы бальной оценки клинико-лабораторных признаков у пациентов с недифф еренцированным артритом, которая позволила с высокой степенью достоверности прогнозировать развитие ревматоидного артрита. Оценивались 9 показателей: пол, возраст, локализация суставного синдрома, длительность утренней скованности, число болезненных и припухших суставов, уровень СРБ, наличие/отсутствие РФ и АЦЦП, которым присваивались баллы. При сумме 8 и более баллов развитие РА прогнозировалось в 100% случаев, в то время как при сумме баллов менее 6 вероятность развития заболевания составляла 6% [19]                Итогом длительной работы ведущих ревматологов Европы и Америки стало создание в 2010 году новых критериев РА, позволивших классифицировать РА на ранней стадии заболевания [4;7]. Критерии были разработаны совместной рабочей группой Американской коллегии ревматологов и Европейской лиги борьбы против ревматизма. В их создании принимали участие 24 ведущих ревматолога Европы и Северной Америки (табл.1).

Отличие новых классификационных критериев от критериев 1987 года заключается в отсутствии таких обязательных проявлений ревматоидного артрита как симметричный характер артрита, наличие утренней скованности и ревматоидных узелков.

Группа экспертов, работающих над созданием классификационных критериев РА пришла к заключению о недостаточной чувствительности и специфичности такого критерия как «симметричность». В дебюте заболевания суставной синдром, как правило, носит несимметричный характер симметричный же характер артрита, наряду с ревматоидным артритом, может быть проявлением так заболеваний, таких как вирусный гепатит, системная красная волчанка, саркоидоз и др. Утренняя скованность, на которую ориентированы практикующие врачи, в дебюте заболевания отсутствует более чем в 15% случаев. Ее наличие напротив, усложняет процесс верификации диагноза. Скованность менее 30 минут, традиционно определяемая как «не воспалительная», в случае развития РА чаще свидетельствует о наличии воспалительного процесса в суставах или периартикулярных структурах. Ревматоидные узелки очень редкое явление у пациентов в дебюте болезни, поэтому диагностическая значимость этого критерия при раннем ревматоидном артрите минимальна и они не включены в новые критерии.

Предшествующие классификационные критерии ранее были ориентированы преимущественно на анализ состояния мелких суставов кистей, при этом суставам стоп не придавалось существенного значения. Между тем, включение суставов стоп в новые классификационные критерии является достаточно важным моментом, поскольку именно эти суставы достаточно часто вовлекаются в патологический процесс в дебюте заболевания Более того, первые эрозии чаще формируются как раз в плюсне-фаланговых суставах стоп.

Экспертами также активно обсуждался вопрос о месте и роли в постановке диагноза таких методов визуализации как стандартное рентгенологическое исследование, ультразвуковое исследование суставов (УЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).

Большой заслугой новых критериев стала возможность классифицировать заболевание при отсутствии типичных рентгенологических изменений. На ранней стадии заболевания по данным стандартного рентгенологического исследования эрозии в мелких суставах выявляются в 10 −25% случаев. Их наличие, несомненно, облегчает процесс верификации диагноза, но, к сожалению, ставит под сомнение ранний характер артрита, поскольку косвенно свидетельствует о развитии паннуса. МРТ, ПЭТ в свою очередь, являются высокочувствительными методами, позволяющими максимально рано визуализировать эрозии в мелких суставах, но, к сожалению, недостаточно специфичными в отношении ревматоидного артрита. Мелкие эрозии, по данным МРТ, ПЭТ обнаруживаются и при других системных заболеваниях, а так же у здоровых людей. К своеобразным «предикторам», позволяющим заподозрить формирование эрозий у больных РА относят отек костного мозга в зонах формирования эрозии, что используется при проведении научных исследований. Но применение этих методов в широкой клинической практике затруднено и, прежде всего, вследствие их значительной стоимости. Оптимальным, по мнению экспертов, является использование МРТ, ПЭТ, УЗИ суставов в качестве дополнительных методов в процессе проведения дифференциально-диагностического поиска, подтверждения наличия синовита, выявления «предикторов» формирования эрозий в сложных диагностических случаях.

Важным аспектом, отличающим новые классификационные критерии РА от критериев РА ACR, 1987 года, является введение нового иммунологического маркера — АЦЦП. Учитывая, что ревматоидный фактор, на который ориентированы практикующие врачи, не выявляется на протяжении всего периода болезни в 15−25% случаев РА, а при раннем РА — это еще более редкое явление, введение АЦЦП — иммунологического маркера раннего РА, обладающего большей чувствительностью и специфичностью для ранней стадии болезни (чувствительность- 41−80%; специфичность- 93−99%), значительно расширяет диагностические возможности.

В основу новых классификационных критериев положен принцип бальной оценки — табл.1. Оцениваются 4 группы классификационных признаков, включающие: локализацию и количество вовлеченных суставов, с наибольшей бальной оценкой мелких суставов; уровни острофазовых показателей — СРБ и СОЭ; значения ревматоидного фактора и антител к цитруллинированному пептиду; продолжительность суставного синдрома. Баллы присваиваются в зависимости от наличия того либо иного признака, его уровня и в сумме составляет от 0 до 10 баллов. Пациенты, набравшие 6 и более баллов, классифицируются как имеющие РА. Пациенты, набравшие менее 6 баллов, не могут быть классифицированы, как имеющие РА и подлежат динамическому наблюдению и обследованию.

Согласно предложенным критериям для классификации РА необходимы: достаточное количество вовлеченных суставов, как минимум один положительный серологический тест (РФ или АЦЦП) и один повышенный маркер острой фазы воспаления (СОЭ или СРБ).

Ряд пациентов может отвечать критериям определенного РА и без выполнения всех перечисленных тестов. Например, пациенты с достаточной продолжительностью суставного синдрома, имеющие достаточное количество вовлеченных суставов, набирают 6 баллов даже без лабораторных маркеров заболевания.

Суставы считаются «вовлеченными» (рубрика А) в патологический процесс при наличии синовита, подтвержденного при осмотре (припухание), пальпации (болезненность) и в сомнительных случаях — инструментальными методами диагностики (УЗИ, МРТ). Болезненность суставов при осмотре, является столь же важным параметром для определения вовлечения суставов, как и припухлость, особенно для второго-пятого запястно-пястного суставов. При этом оцениваются все суставы за исключением дистальных межфаланговых, первого плюсне-фалангового и первого запястно-пястного суставов, так как эти суставы часто вовлекаются при остеоартрозе. К мелким суставам эксперты предложили относить лучезапястные, запястно-пястные, пястно-фаланговые, плюсне-фаланговые, проксимальные межфаланговые суставы (кроме первого плюсне-фалангового, первого запястно-пястного суставов); к крупным — плечевые, локтевые, бедренные, коленные и голеностопные суставы.

Определение подрубрики в разделе «вовлечение суставов» проводится в зависимости от количества и локализации вовлеченных суставов. Наибольшее значение придается вовлечению мелких суставов и поражению суставов кистей. Подсчет баллов при вовлечении мелких и крупных суставов осуществляется с учетом наиболее значимого признака. Например, пациенты с вовлечением двух крупных и двух мелких суставов относят к подрубрике «1−3 мелкие суставы», так как вовлечение мелких суставов имеет большее диагностическое значение.

Трактовка иммунологических тестов (рубрика В) также имеет свои особенности. Отрицательный результат лабораторных исследований на АЦЦП и РФ трактуется как результат ниже нормативных показателей. Повышение считается незначительным при превышении показателей свыше верхней границы нормы менее, чем в 3 раза; значительным, — более, чем в 3 раза. В случае, когда в лаборатории проводится только качественный анализ, то положительный результат трактуется как «незначительное повышение». Повышение СОЭ и СРБ (рубрика С) трактуется при превышении этих показателей верхней границы нормы.

Оценка продолжительность симптомов в соответствующей рубрике (рубрика D) основана на сообщении пациентом максимальной продолжительности симптомов артрита (боль, болезненность или припухание). Продолжительность симптоматики учитывается при непрерывном характере суставного синдрома.

Применение классификационных критериев требует соблюдения двух обязательных условий.

Во-первых, у пациента должен быть как минимум артрит одного сустава.

В сомнительных случаях (артрит? Поражение периартикулярных структур?) привлекают дополнительные средства визуализации — УЗИ суставов, МРТ, подтверждающие наличие синовита.

Во-вторых, критерии могут быть применены только после исключения других заболеваний со схожей симптоматикой. Среди рекомендуемых для исключения заболеваний — системная красная волчанка, псориатический артрит, подагрический артрит.

Проведение тщательного дифференциально-диагностического поиска перед применением критериев принципиально важный момент, поскольку его несоблюдение ведет к ряду диагностических и тактических ошибок. Рассмотрим несколько примеров механистического использования классификационных критериев, приведшего к ошибкам.

Например, пациент, с туберкулезом вне легочной локализации; артритом мелких суставов кистей (3 балла), высокими титрами АЦЦП (> 350 ЕД, ложноположительная реакция) — 2 балла, повышенным уровнем СОЭ (1 балл) в сумме набирает 6 баллов и классифицируется как РА. Рекомендуемый «базисный» препарат — метотрексат, который категорически противопоказан при активном туберкулезе.

Второй пример. Пациент с саркоидозом. Отсутствуют клинические проявления поражения легких — кашель, одышка. Выявлен артрит мелких суставов кистей (3 балла), повышенный уровень РФ (2 балла), повышенные цифры СОЭ (1 балл); в сумме — 6 баллов. Пациенту не выполнена рентгенография органов грудной клетки. Пациент классифицируется как РА.

Третий пример, пациентка 60 лет с сопутствующей артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, аутоиммунным тироидитом (АИТ), избыточной массой тела. Постоянно принимает кардиомагнил. В процесс вовлечены суставы кистей (3 балла), повышен уровень РФ (2 балла, обусловлен наличием АИТ), повышены цифры СОЭ (1 балл) — в сумме 6 баллов. У пациентки подагрический артрит, но при формальном подходе к критериям, классифицируется как РА.

Применение любых критериев должно основываться на клиническом опыте врача, необходимо также учитывать сопутствующие заболевания, которые могут вносить изменения в клиническую картину, лабораторные показатели. С нашей точки зрения, для проведения первого этапа дифференциально-диагностического поиска целесообразно применять обследования, рекомендованные EULAR (Европейской Лигой Борьбы Против Ревматизма) для пациентов с ранним артритом (по сути, недифференцированным артритом), которые включают стандартные общеклинические исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, при необходимости выполняется трехстаканная/двухстаканная проба мочи, биохимическое исследование крови, а также, иммунологическое обследование с определением АЦЦП, РФ, антинуклеарного фактора, антител к ДНК; рентгенография органов грудной клетки

После проведения дообследования и исключения других заболеваний, более целенаправленно применяется бальная оценка с последующей стратификацией пациентов на две группы: классифицируемые как РА и не классифицируемые как РА.

Эксперты представили классификационные критерии в виде алгоритма, который упрощает процесс стратификации пациентов на две группы — РА и не-РА — рис 1.

Рисунок 1. Алгоритм диагностического поиска у пациентов с подозрение на РА

Примечание: РА-ревматоидный артрит; остр — острофазовые показатели (СРБ и СОЭ); сер- иммунологические тесты — АЦЦП и РФ; + — уровень повышения: ± незначительный; ++ — значительный

Отправной точкой в построении диагностического алгоритма служит суставной синдром. В зависимости от количества вовлеченных суставов, локализации (кисти), размера (мелкие/крупные), в последующем учитываются иммунологические маркеры, уровень их повышения, острофазовые показатели и продолжительность суставного синдрома.

Создание новых классификационных критериев по сути представляет собой реальный шаг, позволяющий разделить пациентов с ранним артритом на две группы: пациентов не нуждающихся на момент проведения обследований в назначении препаратов «базисной» терапии, лечение которых может быть симптоматическим, и пациентов, которым в обязательном порядке должны быть назначены препараты патогенетической терапии.

Таким образом, создание новых классификационных критериев, ACR/EULAR является первым реальным достижением в решении проблемы ревматоидного артрита. Введение в практику новых критериев РА, как полагают эксперты, позволит повысить эффективность лечения и улучшить отдаленный прогноз для этой категории пациентов. Между тем, эксперты не исключают возможности внесения новых дополнений или пересмотр некоторых положений после апробации критериев в реальной клинической практике.

Список литературы:

1. Aggarwal R et al. Anti-citrullinated peptide antibody assays and their role in the diagnosis of rheumatoid arthritis// Arthritis Rheum. — 2009. — Vol.61. — p.1472—1483
2. Aho K, von Essen R, Kurki P, et al. Antikeratin antibody and antiperinuclear factor as markers for subclinical rheumatoid disease process// J Rheumatol. — 1993. -Vol.20 — p.1278−81.
3. Aho K, Heliövaara M, Maatela J, et al. Rheumatoid factors antedating clinical rheumatoid arthritis// J Rheumatol. — 1991. — Vol.18. — p.1282−4
4. Aletaha D, Neogi T, Silman A, et al. 2010 Rhuematoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative// Arthritis Rheum. — 2010. — Vol.62. — p.2569−81
5. Combe B, Landewe R, Lukas C, et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT)// Ann Rheum Dis. - 2007. — Vol.66. p. — 34−45
6. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M., et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide// Ann. Rheum. Dis. — 2002. — Vol.61. — p.290−297.
7. Funovits J, Aletaha D, Bykerk V, et al. The 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for rheumatoid arthritis: Methodological Report Phase I//Ann Rheum Dis. — 2010. — Vol.69. — p.1589−95
8. Green M, Marzo-Ortega H, McGonagle D et al. Persistence of mild, early inflammatory arthritis: the importance of disease duration, rheumatoid factor, and the shared epitope //Arthritis Rheum. — 1999. — Vol.42. — p.2184−8
9. Harrison B, Symmons D. Early inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register with a review of the literature. II. Outcome at three years// Rheumatology (Oxford). — 2000. — Vol.39 — p.939−49.
10. Harrison BJ, Symmons DP, Barrett EM et al. The performance of the 1987 ARA classification criteria for rheumatoid arthritis in a population based cohort of patients with early inflammatory polyarthritis. American Rheumatism Association// J Rheumatol. — 1998. — Vol.25. — p.2324−30.
11. 11.       Kakumanu P, Yamagata H et al. Patients with pulmonary tuberculosis are frequently positive for anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, but their sera also react with unmodified arginine-containing peptide//Arthritis Rheum. — 2008. — Vol.58. — p.1576−81
12. 12.       Kraan MC, Versendaal H, Jonker M et al. Asymptomatic synovitis precedes clinically manifest arthritis //Arthritis Rheum. — 1998. — Vol.41 — p.1481−8
13. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита?// Русс мед журнал. — 2002 — т.10, №22. — с.1009−101
14. Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors// Arthritis Rheum. — 2004. — Vol.50. — p.380−6.
15. O`Dell. Treating rheumatoid arthritis early: a window of opportunity?// Arthritis Rheum. — 2002. — Vol. 46. — p.283−185
16. Rantapää-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum//. — 2003. — Vol.48. — p.2741−9
17. Symmons DP, Hazes JM, Silman AJ. Cases of early inflammatory polyarthritis should not be classified as having rheumatoid arthritis// J Rheumatol. — 2003. — Vol.30 . — p.902−4.
18. van der Heijde DMFM. Joint erosions and patients with early rheumatoid arthritis// Br J Rheumatol. −1995. — Vol.34. — p.74−8
19. van der Helm-van Mil AH, le Cessie S, van Dongen H, et al. A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions//Arthritis Rheum. — 2007. — Vol.56. — p.433−40
20. Visser H, le Cessie S, Vos K et al. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis//Arthritis Rheum. — 2002. — Vol 46. — p.357−65.

 

ВЛИЯЕТ ЛИ ПЕРСИСТЕНЦИЯ CHLAMYDIA TRACHOMATIS В ПОЛОСТИ СУСТАВОВ НА ТЕМПЫ РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С РАННИМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ ?

Н.А. Мартусевич¹, С.А. Костюк², О.С. Полуян², В.А., В.С.Камышников^2,. В.А. Сидоренко¹

¹Белорусский государственный медицинский университет, Минск;

²Белорусская государственная академия последипломного образования

В течение двух лет под наблюдением находился 31 пациент с ревматоидным артритом (РА) с продолжительностью суставного синдрома до 6 мес на момент включения в исследование, наличием синовиита как минимум в одном из крупных суставов и обнаружением в синовиальной жидкости жизнеспособных форм Chlamidia trachomatis (Ch. trachomatis). В результате динамического наблюдения установлено, что развитие эрозий в суставах, по данным рентгенологического исследования, зависит от локализации поражения (кисть/стопа), а также от присутствия в полости суставов Ch. trachomatis. Достоверное повышение числа эрозий в суставах кистей и стоп при наличии персистирующей хламидийной инфекции отмечается к 12-му месяцу наблюдения, в то время как аналогичные изменения в группе сравнения выявляются только в суставах стоп.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, Chlamidia trachomatis, рентгенологическое исследование, эрозии суставов.

Ревматоидный артит (РА) относится к числу наиболее распространенных и инвалидизирующих воспалительных ревматических заболеваний. Одной из характерных черт клиническо­го течения РА является прогрессирование деструктивных изменений сус­тавов, которое ассоциируется с потерей паци­ентом доходов и потерей работы [2; 21]. Развитие эрозивного процесса в течение первых двух лет заболевания четко связано с плохим исходом забо­левания к 15 годам течения, выражающимся в низкой функциональной способности больных [3; 13].

Соответственно, одной из важнейших целей наряду достижением клинико-лабораторной ремиссии, является подавление прогрессирования рентгенологических изменений в суставах. Важнейшими составляющими рентгенологического прогрессирования являются сужение суставных щелей и формирование эрозий. При этом, в ряде случаев, эти процессы не являются взаимозависимыми и развиваются по независимым друг от друга механизмам.

В настоящее время определены основные факторы, влияющие на краткосрочное и долгосрочное прогрессирование заболевания [11;12;19]. К значимым факторам для пятилетней рентгенологической прогрессии относят повышение СОЭ, позитивность по IgА РФ, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Для десятилетней рентгенологической прогрессии наиболее значимы — уровени СРБ, и АЦЦП. Прогностическая значимость АЦЦП в отношении рентгенологической прогрессии РА тщательно анализировалась как в проспективных, так и в поперечных исследованиях. В 5 летнем про­спективном исследовании на 191 больном ранним РА прогрессирование эрозивного процесса (счет эрозий по модифицированному методу Шарпа) к 3 году болезни отмечалось в 32% случаев, к 5 году в 48% [12].

Между тем, механизмы, обуславливающие прогрессирование рентгенологического процесса значительно сложнее и не всегда обусловлены воспалительным процессом [13]. Высказываются предположения о влиянии на процесс рентгенологического процесса сопутствующей персистирующей инфекции, в частности Ch trachomatis [20]. Данные предположения базируются на выявлении в полости сустава, синовиальной ткани пациентов с РА фрагментов ДНК Ch trachomatis, а также наличии у этих пациентов хронической урогенитальной, ЛОР инфекции. [17]. Патогенетическая значимость выявления мето­дами молекулярной гибридизации ДНК или РНК хламидий в суставах остается не доказанной, так как они обнаруживаются при различных суставных заболеваниях и у лиц, не имеющих явной суставной патологии. Кроме того, при использовании ПЦР в полости суставов были обнаружены антигены раз­личных микробов, иногда сразу нескольких, кото­рые, по современным взглядам, не имеют никакого отношения к заболеваниям суставов [4; 14]. Остается неясным, может ли иметь какое-либо патогенетичес­кое значение факт присутствия антигенов микробов в полости сустава.

В настоящее время особое внимания исследователей стали привлекать методы амплификации РНК, к которым относится транскрипционный метод амплификации, запатентованный компанией Biomerieux — под названием «NASBA» (nucleic acid sequence-based amplification). NASBA-ПЦР в режиме реального времени (NASBA-ПЦР-РВ) является новым и весьма прогрессивным методом диагностики ввиду того, что в ходе исследования определяется РНК рибосом микроорганизмов, при этом данный метод является наиболее чувствительным по сравнению с классической ПЦР-РВ и позволяет определять жизнеспособные формы данного возбудителя [15].

В связи с выше изложенным, нами была определена цель исследования: изучить особенности рентгенологического прогрессирования процесса у пациентов с ранним РА с доказанной персистенцией Ch trachomatis в полости сустава при динамическом наблюдении в течение года.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ В исследование были включены 31 пациент с ревматоидным артритом. Отбор пациентов производился в соответствии с критериями включения и исключения. Критериями включения в исследование явились: возраст пациентов 18 лет и более; согласие пациента на проведение первичного и повторных обследований, а также длительное сотрудничество в дальнейшем; соответствие суставного синдрома классификационным критериям РА ACR 1987 года; продолжительность суставного синдрома до 6 месяцев, наличие синовита как минимум одного из крупных суставов; подтверждение факта наличия в синовиальной жидкости жизнеспособных форм Ch trachomatis, подтвержденных обнаружением РНК рибосом микроорганизмов методом NASBA-ПЦР в режиме реального времени [15]; отсутствие применения до включения в исследование препаратов «базисной» терапии, курсов антибактериальной терапии в интервале трех месяцев до включения в исследование; возможность динамического наблюдения за больным на протяжении как минимум 2-х лет.

Критерии исключения составили следующие: наличие достоверных признаков другого заболевания, которое может обуславливать симптоматику поражения суставов; беременность и грудное вскармливание; противопоказания к назначению препаратов «базисной» терапии и глюкокортикоидов в эффективных терапевтических дозах; наличие активного, требующего специфического лечения онкологического заболевания; алкогольная и наркотическая зависимость.

Основные характеристики пациентов с ревматоидным артритом представлены в табл. 1. Средний возраст пациентов группы исследования на момент включения в исследование составил 54,5±10,6 лет. Среди пациентов преобладали лица женского пола — их удельный вес составил 93,5% (n=29); мужчин — 6,5% (n=2); продолжительность заболевания — 21,5 ±14,4 недель. Активность болезни оценивалась по DAS 28. Среди пациентов доминировали лица с высокой активностью болезни 23 (74,2%); воспалительными изменениями лабораторных показателей: удельный вес лиц с повышенными цифрами СОЭ составил 54,8%; СРБ- 80,6%; умеренной иммунологической активностью: позитивность по РФ была отмечена у 19,4% пациентов; по АЦЦП-74,2%. Анализ рентгенологической картины позволил выявить наличие эрозий у 22,6% пациентов. Среди назначенных препаратов «базисной» терапии лидировал метотрексат (МТ), его удельный вес составил 45,2%; на долю пациентов, принимающих сульфасалазин (СС) пришлось 32,3%, лефлюномида- 20 мг/сут. При выборе препарата учитывалась активность болезни, наличие сопутствующей патологии. Всем пациентам в дополнение к препаратам «базисной» терапии были назначены препараты глюкокртикоидных гормонов — преднизолон 5−10 мг/сут, продолжительностью до трех месяцев с последующей постепенной отменой.

В группу сравнения (n=30) вошли пациенты, классифицируемые как РА по критериям ACR 1987 года с продолжительностью суставного синдрома до 6 месяцев, синовитом крупных суставов с отсутствием в синовиальной жидкости фрагментов ДНК Ch trachomatis и жизнеспособных возбудителей. По основным характеристикам пациенты группы сравнения

У всех пациентов группы исследования и сравнения определялись исходные значение следующих показателей: продолжительность утренней скованности (УС), число припухших (ЧПС), число болезненных суставов (ЧБС), оценка болевого синдрома по Визуально-аналоговой шкале (ВАШ), оценка состояния здоровья по ВАШ, уровень СОЭ, СРБ, вычислялась активность заболевания по DAS 28, определялся индекс функциональной активности HAQ; усредненная активность по DAS 28 (подсчитывалась как среднее арифметическое для всех полученных за период болезни значений DAS 28.

Рентгенологическое прогрессирование определялось по методу Шарпа с соавторами [16] в модификации van der Heijde[9]

Оценивалась выраженность деструктивных изменений при РА в суставах кистей (с лучезапястными суставами), в основу которой положен принцип бальной оценки костных изменений (эрозий) и степени пораже­ния хрящей (сужения суставных щелей). Нами изучались 29 областей в каждой кисти для подсчёта эрозий и 27 областей для определе­ния сужения суставной щели (метод Шарпа). Дополнительно (модификация van der Heijde), [9] в подсчет были включены плюснефаланговые и межфаланговые суставы 1-ых пальцев стоп, при одновременном исключении из подсчёта эрозий трёхгранной и гороховидной костей, а из подсчёта сужений 3 области (лучелоктевой сустав, полулунно-трёхгранный сустав и межфаланговые суставы 1 -ых пальцев кистей). Эрозии оценивались по шкале от 0 до 5 баллов. Под эрозией понимался дефект костной ткани более 2 мм.Скорость эрозирования определялась путем пересчета прироста числа эрозий на годичный интервал времени.

Продолжительность наблюдения составила 1 год с периодичностью наблюдения 1 раз в 6 месяцев

Все данные, полученные в ходе исследований, вносились в соответствующую компьютерную базу, с последующей статистической обработкой при помощи стандартного статистического пакета программ Statistica 6.0 Для количественных параметров, распределение которых не подчинялось нормальному закону, вычислялись медиана (Ме) и 25/75 процентили. Для решения задачи сравнения двух независимых групп количественных переменных применялся критерий Манна-Уитни (U-тест) с целью сравнения величин измерений признака. Для анализа различий частот изучаемого явления в двух группах использовали критерий Фишера χ2 с поправкой Йетса для проверки нулевой статистической гипотезы об отсутствии различий этих величин. Критическим уровнем значимости при проверке статистических гипотез принят уровень р <0,05.

Основные результаты и их обсуждение. При анализе исходных клинико-лабораторных показателей групп исследования и сравнения, нами не было выявлено достоверных различий ни по одному из изучаемых признаков — табл.2. Пациенты с РА с наличием в полости сустава жизнеспособного возбудителя не отличались по клиническим проявлением болезни — утренней скованности, ЧПС, ЧБС, оценке боли по ВАШ, оценке состояния здоровья по ВАШ, от пациентов с отсутствием Ch trachomatis в полости сустава. Аналогичная картина была отмечена при анализе лабораторных показателей, отражающих активность воспалительного процесса — СРБ и СОЭ и показателя, характеризующего функциональную способность пациента — HAQ

Анализ показателя суммарного счета сужений и эрозий (СССиЭ) по методу Шарпа в модификации van der Heijde при динамическом наблюдении в течение года — табл.3, подтвердил факт неуклонного прогрессирования рентгенологического процесса при применении обычных болезнь-модифицирующих препаратов у пациентов с ранним РА. Через 6 месяцев терапии суммарный счет в обеих группах возрос до статистически значимого уровня (24,11±17,11 — 6 месяцев против 17,56 ±17,11 исходно; р=0,00006 — группа исследования и 24,73±16,93 — 6 месяцев против 15,19±13,29 — исходно р=0,00646). Прогрессирование рентгенологических изменений было отмечено и в дальнейшем. Суммарный индекс Шарпа в модификации van der Heijde увеличился к 12 месяцам наблюдения и при сравнении с 6-месячным показателем и составил в группе исследования 36,53 ±17,94 (против 24,11±17,11 — 6 месяцев р=0,0001) и 29,23 ±17,64 (против 24,73±16,93− 6 месяцев, р=0,015415).

Результаты полученных исследований свидетельствуют о том, что применение препаратов стандартной «базисной» терапии — метотрексата, сульфасалазина, лефлюномида в виде монотерапии в средне терапевтических дозах сочетании с преднизолоном (5−10 мг/сут) не позволяет в достаточной степени замедлить темпы рентгенологического прогрессирования даже в случае раннего назначения терапии. Полученные данные согласуются с результатами многочисленных международных трайлов, подтверждающих недостаточную эффективность стандартной «базисной» терапии в отношении замедления темпов рентгенологического прогрессирования. Традиционно сложившиеся мнение о большей безопасности метотрексата при сопоставимой клинической эффективности при назначении в средне терапевтических дозах (10−15 мг/сут) и, соответственно, его применение, может также объяснять отсутствие должного эффекта в отношении замедления темпов рентгенологического прогрессирования. Дозы МТ, позволяющие достичь реально значимого эффекта, согласно рекомендациям EULAR, составляют 20−30 мг/неделю[18].

При сравнении показателей в динамике между собой статистически значимые различия между значениями СССиЭ в подгруппах исследования и сравнения выявлены не были: суммарный индекс Шарпа в подгруппе пациентов с персистенцией Ch trachomatis в полости сустава статистически значимо не превышал аналогичные показатели в группе без Ch trachomatis (36,53 ±12,94 против 29,23± 1,64; р>0,05).

Таким образом, наличие жизнеспособного возбудителя в полости сустава не оказывало влияния на темпы рентгенологического прогрессирования, оцениваемого по суммарному индексу Шарпа при динамическом наблюдении в течение года.

Полученный результат не позволяет исключить возможность прогрессирования процесса в последующем, поскольку по результатам ряда проведенных исследований, темпы рентгенологического прогрессирования могут носить как линейный характер и напрямую зависеть от сроков продолжительности болезни [22], так и иметь вид «S-образной» кривой в виде функции квадратного корня от продолжительности заболевания [6],

Анализ изменений каждой из составляющих суммарного индекса Шарпа — суммарного счета сужений и суммарного счета эрозий играет не менее важное значение при оценке рентгенологического прогрессирования РА.

Статистическая обработка результатов ряда международных трайлов, проведенная Aletacha и J. Smolen в 2010 году позволила выявить тесную взаимосвязь между темпами сужения суставных щелей, оцениваемых по индексу суммарного счета сужений и утратой функциональной способности в последующем [22].

Результаты динамики индекса счета сужений суставных щелей пациентов с ранним РА представлены в таблице 4.

Динамика суммарного индекса счета сужений (СИСС) суставных щелей в целом, отражала динамику изменений суммарного индекса Шарпа. К 6 месяцам наблюдения было выявлено достоверное повышение СИСС в группе исследования (12,52 ±8,89− исходно и19,21±12,23 — 6 месяцев; Р^{0,6 =}0,000046) и группе сравнения (12,58 ±10,85 исходно и 20,27 ±11,49 — 6 месяцев р^0,6 =0,00727) с последующим достоверным повышение индекса к 12 месяцам (28,26±10,00− 12 месяцев и 19,21±12,23 — 6 месяцев; Р^{6,12 =}0,000001 — группа исследования и 24,62 ±13,88 −12 месяцев и 20,27 ±11,49 — 6 месяцев; Р^6,12 =0,0177 — группа сравнения). Сравнение изучаемого показателя в подгруппах между собой не выявило статистически значимых различий через 6 и 12 месяцев динамического наблюдения.

Сужение суставов стоп, оцениваемое по показателю счета сужений суставов, имело характер линейной зависимости- с увеличением срока продолжительности заболевания в группе исследования достоверно увеличивались значения исследуемого показателя (4,37 ±4,60-исходно; 6,58±4,44 через 6 месяцев; Р^{0,6 =}0,00034 и 8,00±2,47 через 12 месяцев; р^6,12 =0,088914). В группе наблюдения процесс прогрессирования сужения суставных щелей носил иной характер: к 6 месяцам наблюдения показатели статистически значимо отличались друг от друга (4,27 ±4,26 — исходно; 7,80 ±5,53−6 месяцев; Р^{0,6 =}0,013947) и сохранялись на 6-месячном уровне без дальнейшего роста к 12 месяцам (7,77 ±6,55− 12 месяцев и 7,80 ±5,53=6 месяцев; Р ^6,12 =0,401). Сравнение показателя счета сужений в подгруппах между собой через 6 и 12

Показатель счета сужений суставов кисти достоверно увеличивался через 6 месяцев и в дальнейшем к 12 месяцам как в группе исследования (8,67±5,83− исходно; 12,63±8,48− 6 месяцев; 20,26±8,79 12 месяцев; Р^{0,6 =}0,001105; Р^6,12 =0,00001), так и в группе сравнения (8,30 ±8,67-исходно, 16,85 ±8,69 −6 месяцев; 16,85 ±8,69−12 месяцев; Р^{0,12 =}0,007421; Р^6,12 =0,009633) и не отличались при сравнении показателей в подгруппах между собой.

Таким образом, анализ динамики показателя счета сужений суставов свидетельствует о неуклонном процессе рентгенологического прогрессирования в целом, а также для суставов кистей и стоп.

Развитие эрозий при РА является одной из ключевых позиций в оценке прогрессирования заболевания, поскольку в своем большинстве уже косвенно свидетельствует о формировании паннуса и, соответственно, относительности «раннего» характера артрита. Наличие эрозий в течение первых двух лет заболевания четко связано с плохим исходом заболевания к 15 годам течения, которое выражается в низкой функциональной способности больных [3].

Динамика рентгенологического прогрессирования по результатам счета эрозий и темпов прироста эрозий отражена в таблице 5.При анализе динамики показателя суммарного счета эрозий были выявлены различия в темпах прироста эрозий через 6 и 12 месяцев у пациентов с наличием Ch trachomatis в полости сустава и ее отсутствием.

Суммарный показатель счета эрозий практически не изменялся к 6 месяцам наблюдения в группе исследования (4,89±9,43− исходно; 4,89 ±9,43 — 6 месяцев; Р^0,6=0,5243) и статистически значимо возрастал в группе сравнения (с 2,54 ±5,39 — исходно до 4,47 ±6,98 через 6 месяцев; Р^0,6=0,024377). К 12 месяцам динамического наблюдения у пациентов с РА с персистенцией в полости сустава жизнеспособного возбудителя суммарный показатель счета эрозий достоверно отличался от такового в 6 месяцев (8,26±10,89 — 12 месяцев; 4,89±9,43 6 месяцев; Р^0,12=0,000850) при отсутствии значимых изменений в аналогичный период в группе сравнения (4,47 ±6,98− 6 месяцев; 4,62 ±6,39= 12 месяцев; Р^6,12=0,090485).

Изучение составляющих суммарного показателя счета эрозий — счета эрозий суставов кисти и счета эрозий суставов стоп при наблюдении в динамике показало наличие различий по изучаемым показателям с группой сравнения

Значения показателя счета эрозий суставов стоп практически не отличались от исходных значений к 6 месяцам наблюдения (2,67 ±7,23 — исходно и 2,84 ±4,89 — 6 месяцев; Р^0,6=0,1919); достоверно не превышали к 12 месяцам при сравнении с 6 месячным показателем (2,84 ±4,89 — 6 месяцев; 4,79 ±5,76− 12 месяцев Р^6,12=0,150975). Статистически значимое повышение показателя счета эрозий стоп отмечалось лишь к 12 месяцам наблюдения при сравнении с исходным значением (2,67 ±7,23 — исходно, 4,79 ±5,76− 12 месяцев, Р^0,12= 0,0436).

Динамика изменений показателя счета эрозий в группе сравнения несколько отличалась от таковой в группе исследования: счет эрозий суставов стоп достоверно возрастал к 6 месяцу наблюдения (1,79 ±3,64 -исходно; 3,53±6,25; Р^0,6=0,043034 ) и оставался на том же уровне к 12 месяцам (Р^6,12=0,194187). При сравнении изучаемого показателя в подгруппах между собой статистически значимых различий получено не было.

Эрозивный процесс в суставах кисти в группе исследования достоверно возрастал к 12 месяцам наблюдения (1,85± 3,86− исходно ; 2,05 (4,61) — 6 месяцев; 3,47 ±2,10= 12 месяцев; ; Р^6,12=0,001; Р^0,12= 0,005208− группа исследования). В группе сравнения прирост эрозий ноил недостоверный характер на протяжении всего периода наблюдения. Сравнение счета эрозий суставов кисти выявило достоверно более высокие показатели к 12 месяцам наблюдения у пациентов группы исследования (3,47 ±2,10-группа исследования 1,38 ±1,80 — группа наблюдения; р*<0,05).

Анализ скорости прироста эрозий/год не выявил статистически значимых различий при сравнении общего показателя скорости прироста эрозий и подтвердил их наличие при оценке скорости прироста эрозий суставов кистей/год.

Большинство исследователей сходятся во мнении, что процесс рентгенологического прогрессирования во многом определяется активностью болезни [22].Относительно недавно было показано, что пос­тоянная высокая воспалительная активность РА, измеряемая в значениях индекса DAS, достоверно ассоциируется с последующим ухудшением фун­кционального статуса больных, определяемого по HAQ [5], и повреждением суставов [8]. Высокий усредненный уровень активности РА по DAS в тече­ние года прямо связан с увеличением интенсивнос­ти деструктивных изменений суставов, измеряе­мой в значениях индекса Шарпа.

Таким образом, эрозивный процесс в суставах кистей и стоп имеет тенденцию к нарастанию и достоверному увеличению к 12 месяцу наблюдения.

Прирост эрозий в суставах имеет отличия в зависимости от локализации- кисти/стопы и присутствия Ch trachomatis. Достоверное повышения показателя счета эрозий в суставах кистей и стоп при наличии персистирующей хламидийной инфекции отмечается к 12 месяцу наблюдения, в то время как аналогичные изменения в группе сравнения отмечаются только в суставах стоп.

Пациентов с наличием персистирующей в полости суставов хламидийной инфекцией отличают достоверно более высокие темпы формирования эрозий в суставах кисти при динамическом наблюдении в течение года и приеме препаратов стандартной «базисной» терапии.

Механизм формирования эрозий у пациентов с РА сложен и до конца не ясен, в нем принимают участие множество факторов — цитокины, металлопротеиназы, генетические факторы и др. Один факт остается неопровержимым — без активации остеокластов формирование эрозии не представляется возможным [7]. Сложный путь дифференцировки остеокластов, регуляции их активности, предполагает возможную роль множества факторов в формировании и прогрессировании эрозивного процесса при РА.В ряде исследований показана высокая значимость уровня маркеров воспаления., уровня СРБ, ИЛ-6, ФНО-ά. [1;10].

Закономерно предположить, что персистенция Ch trachomatis может быть дополнительным фактором, способствующим поддержанию локального воспалительного процесса и формирования эрозий. Причины вовлечения в эрозивный процесс преимущественно суставов кистей, нарастание эрозирования именно в этих суставах при сопутствующей хламидийной инфекции неясны. Известно, что субклинический текущий воспалительный процесс в суставах при ревматоидном артрите развивается задолго до появления первых клинических проявлений. Как следствие, именно в эти суставы в первую очередь могут заноситься инфекционные агенты с развитием в последующем персистенции [14]. Данное предположение носит гипотетический характер и нуждается в проведении дальнейших исследований.

Выводы:

1. Применение препаратов «базисной» терапии — метотрексата, сульфасалазина, лефлюномида в виде монотерапии в средне терапевтических дозах сочетании с преднизолоном (5−10 мг/сут) не позволяет в достаточной степени замедлить темпы рентгенологического прогрессирования даже в случае раннего назначения терапии.

2. Анализ суммарного показателя Шарпа не дает полного представления о темпах рентгенологического прогрессирования без учета анализа составляющих — суммарного счета сужений и суммарного счета эрозий.

3.Прирост эрозий в суставах имеет отличия в зависимости от локализации- кисти/стопы и присутствия Ch. trachomatis. Достоверное повышения показателя счета эрозий в суставах кистей и стоп при наличии персистирующей хламидийной инфекции отмечается к 12 месяцу наблюдения, в то время как аналогичные изменения в группе сравнения отмечаются только в суставах стоп.

4.Пациентов с наличием персистирующей в полости суставов хламидийной инфекцией отличают достоверно более высокие темпы формирования эрозий в суставах кисти при динамическом наблюдении в течение года и приеме препаратов стандартной «базисной» терапии.

Список литературы

1. Bakker K.W., de Buck M., van Zeben D. et at. Long-term course and outcome of functional capacity in rheumatoid arthritis: the effect of dis­ease activity and radiologic damage over time//. Arthr. Rheum. — 1999. — Vol. 42. — p. 1854—1860.

2.Boers М., Brooks P., Simon L.S. et al. OMERACT: An international initiative to improve outcome measure­ment in rheumatology// Clin. Exp. Rheumatol . — 2005. — Vol... — p. 10−13.

3.Сorbett M., Dalton S., Young A. et al. Factors predict­ing death, survival and functional outcome in a pro­spective study of early rheumatoid disease over fifteen years//. Ann. Rheum. Dis. — 1993. — Vol. 32. — p. 717−723.

4.Dougados M., Van der Linden S. et at. The European Spondiloarthropahy Study Group. Preliminary criteria for the classification of spondyloarthropathy//. Arthr. Rheum. — . — 1991. — Vol. 34. -p. 1218—1227.

5.Fries J.F., Spitz P- , Kraines R.G., Holman H.R Measurement of patient outcome in arthritis//. Arthr. Rheum. — 1980. — Vol. 23. -p. 137−145.

6.Fuchs H.A., Pincus T. Radiographic damage in rheu­matoid arthritis: description by nonlinear models//. J. Rheumatol. — 1992. — Vol. 19. — p.655−1658.

7.Горячев Д.В., Кричесвкая О.А., Эрдес Ш.Ф. Прогностическое значение прогрессии рентгенлогических изменений суставов при ревматоидном артрите//Научно-практическая ревматология. −2008. — № 2. — с.26−34.

8.Гринхальх Т. Основы доказательной медицины. М., «Гэотар-Мед», 2004.

9.van der Heijde, van Leeuwen M.A., van Riel PLCM el al. Biannual radiographic assessment of hands an, feet in a tree-year prospective follow up ofpatients witi early rheumatoid arthritis// Arthr. Rheum. — 1992. -Vol. 35. — p. 26−34.

10.Jansen LM, van der Horst-Bruinsma IE, van Schaardenburg D. et al. Predictors of radiographic point damage in patients with early rheumatoid arthri­tis// Ann. Rheum. Dis. — 2001. — Vol.60. — p. 924−927.

11.Lindqvist E., Eberhardt K., Bendtzen K. et al. Prognostic laboratory markers of joint damage in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum// Dis. — 2005. — 64. — p.196−201.

12.Mayer O., Labarre C., Dougados M., et al. Anticitrulinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann. Rheum. Dis//. — 2003. — Vol. 62. — р. 120−126.

 

13. Molenaar Е. Т. Н. , Lems W.F., Dijkmans В.А. et al. Levels of markers of bone resorption are moderately increased in patients with inactive rheumatoid arthri­tis// Rheumatology (Oxford). — 2000. — Vol. 39. — р. 742−744.

14 Kuipers J.G, B.Jurgens-Saathoff, A.Bialowons et al. Detection of Chlamydia trachomatis in peripheral blood leucocytes of reactive arthritis patients by polymerase chain reaction//. Arthr. Rheum. — 1998. — Vol. 41. — р.1894—1895.

15. Полуян О.С., Костюк С.А., Мартусевич Н.А.Генетические маркеры жизнеспособности Chlamydia trachomatis при артропатиях//Медицинские новости. — 2010. — № 9. — с. 96−100.

16. Sharp J. Т. Radiographic evaluation of the course of articular disease//. Clin. Rheum. Dis. — 1983. — Vol. 9. — p.541−557.

17. Шубин С.В., Уримова М.М., Агабабова Э.Р. и др //Науч. -практ. Ревматологияю-2008. — № 1. — с.17 −24.

18. Smolen J. et al. The 2010 American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism classifi cation criteria for rheumatoid arthritis//Ann Rheum Dis. — 2010. — Vol.69. — p.631−37 .

19.Skoumal M., Haberhauer G., Kolarz G. et al. Serum cathepsin К levels of patients with longstanding rheu­matoid arthritis: correlation with radiological destruc­tion//. Arthr. Res. Ther. — 2005. -Vol.7. — p. 65−70.

20.Cорока Н.Ф. Ревматоидный артрит, ассоциированный с хламидийной инфекцией// Здравоохранение. — 2009. — №1. — с.4−9.

21.Wolfe Е., Flowers N., Anderson J. Radiographic progression predicts substantial income loss and work disability in rheumatoid arthritis (abstract)// Arthr. Rheum. — 2000 — Vol.43. — p.403.

22.Wolfe F., Sharp J. T. Radiographic outcome of recent-onset rheumatoid arthritis: a 19-year study of radiographic progression //Arthr. Rheum. — 1998 — Vol.41. — p.1571—1582

 

Атеросклероз у пациентов с ревматоидным артритом: роль некоторых показателей воспаления и эндотелиальной дисфункции

¹Н.П. Митьковская, ²Л.Л. Авдей, ³ Е.Г. Оганова, ¹Т.А. Курак, ²М.Г. Молочников, ²Т.В. Ильина, ³Э.И. Шкребнева, ³Ж.Н. Кот

¹Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 ²Минский консультационно-диагностический центр, Минск

 ³9-я городская клиническая больница г.Минска

                У пациентов с ревматоидным артритом (РА) выявлено повышенное содержание ICAM-1, что указывает на активацию системного воспаления и наличие эндотелиальной дисфункции у этой категории пациентов. Установлена ассоциация коронарного кальциноза с возрастом, мужским полом, наличием артериальной гипертензии, курением, толщиной комплекса интима-медиа и содержанием ICAM-1. Шанс наличия коронарного кальциноза и гемодинамически незначимых стенозов (кальциевый индекс >100) был достоверно выше у пациентов с РА, имеющих уровень ICAM-1 выше 3-го квартиля.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, системное воспаление, эндотелиальная дисфункция, коронарный атеросклероз.

Несмотря на то, что за последние годы достигнуты значительные успехи в лечении пациентов с ревматоидным артритом (РА), смертность среди этой категории больных остается неизменно выше, чем в общей популяции [23]. Проведенный метаанализ 24 исследований показал увеличение сердечно-сосудистого риска на 50% у больных с РА [3]. У этой категории пациентов в 2−3 раза повышен риск развития инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти — в 2 раза, инсульта — в 1,7 раза по сравнению с лицами без РА [4,25].

10-тилетний риск кардиоваскулярных событий по Фремингемским критериям, основанным на традиционных факторах риска, не превышает 7% у пациентов с РА и наличием атеросклеротических бляшек (АСБ) в сонных артериях [24]. Более того, у половины пациентов РА кардиоваскулярные осложнения развиваются в отсутствие «классических» факторов риска атеросклероза [16]. В клинических исследованиях показано, что маркеры системного воспаления являются предикторами будущих кардиоваскулярных событий и смертности в общей популяции [19]. Доказана ассоциация повышения сердечно-сосудистого риска у больных РА с уровнем С-реактивного белка (СРБ), скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) [14], длительностью заболевания [4], наличием системных проявлений [3], количеством припухших суставов [17].

Эндотелиальная дисфункция — ключевой фактор возникновения, прогрессирования и клинической манифестации атеросклеротического процесса. Наиболее ранним этапом характерного для атеросклероза воспаления следует считать прилипание моноцитов/макрофагов к активированным клеткам эндотелия вследствие чрезмерной экспрессии на их поверхности молекул адгезии. Эндотелиальные молекулы адгезии, специфически и прочно связываясь с моноцитами и лимфоцитами крови, являются основой последующей дифференцированной миграции этих клеток под влиянием специфических факторов в субэндотелиальное пространство [20].

По данным большого количества исследований, доклинические формы атеросклероза (эндотелиальная дисфункция, утолщение комплекса интима-медиа, наличие бляшек в сонных артериях, повышение резистентности артериальной стенки, увеличение уровня коронарного кальция) у больных РА выявляются значительно чаще, чем в общей популяции независимо от традиционных факторов риска [11, 15].

Наличие эндотелиальной дисфункции у пациентов с РА связывают с влиянием воспалительных медиаторов [11]. Фактор некроза опухолей− α (ФНО- α), интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-4 (ИЛ-4) увеличивают секрецию молекул адгезии и селектинов, блокируют активацию эндотелиальной синтетазы оксида азота и разрушение молекул асимметричного диметиларгинина [13,22]. В ряде исследований уровень внутриклеточной молекулы адгезии (intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)) рассматривается в качестве маркера риска развития кардиоваскулярных осложнений [9,8,10,21]. У пациентов с РА уровень молекул адгезии является более сильным предиктором сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с традиционными факторами риска [2,6]. Cекреция ICAM-1 стимулируется повышенным уровнем цитокинов (ИЛ-1) и ассоциируется с маркерами активности воспалительного процесса — СОЭ и СРБ [20].

Цель исследования: оценить роль некоторых показателей активности воспаления и эндотелиальной дисфункции в развитии атеросклероза у пациентов с РА.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 82 больных с РА, соответствующих American College of Rheumatlogy criteria for Rheumatoid arthritis, наблюдавшихся в Минском консультационно-диагностическом центре. В качестве базисной терапии все больные принимали метотрексат. Участники исследования не имели анамнестических указаний на наличие ишемической болезни сердца (ИБС), проведение адекватной антигипертензивной терапии и прием липидснижающих лекарственных средств. 38 практически здоровых сопоставимых по полу и возрасту пациентов составили контрольную группу.

Всем пациентам выполнялось клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Клинический осмотр включал сбор анамнестических данных, физикальное обследование, в том числе измерение антропометрических показателей и артериального давления.

Лабораторное обследование заключалось в оценке общего и биохимического анализов крови, включая липидный спектра крови, уровни высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ), ревматоидного фактора (РФ), аполипопротеинов, липопротеина а (ЛП (а)).

Концентрацию ICAM-1 определяли методом твердофазного ИФА (метод двойного связывания) с использованием коммерческих наборов фирмы DRG International, Inc. (США). Последующий анализ оптической плотности производился с использованием системы «Multiscan» Labsystems (Финляндия).

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) проводилась в пошаговом режиме на рентгеновском компьютерном томографе «LightSpeed 32 Pro» фирмы «GE Medical Systems Europe» при толщине среза 0,625 мм на протяжении от синусов Вальсальвы до нижней границы сердца в сочетании с проспективной ЭКГ-синхронизацией. Для исследования кальциноза коронарных артерий выполнялась серия томограмм в течение 5−10 минут. Время выполнения непосредственно сканирования зависело от ЧСС и равнялось одной задержке дыхания, обычно не превышало 25−30 секунд. Величина и плотность кальцифицированного участка определялись с использованием пакета неинвазивного программного обеспечения «SmartScore 4.0», выполняющего анализ изображений на рабочей станции «Advantage Windows» производства «General Electric Company».

Результаты анализа степени кальцификации коронарных артерий выражаются величиной КИ, который рассчитывался с использованием двух стандартизованных количественных систем:

1)       КИ по методу Агатстона определяется путем умножения площади кальцинированного поражения на фактор плотности. Коронарный кальциноз определяется как участок плотностью более 130 ед. Хаунсфилда площадью более 1 мм2. За пороговое значение площади кальцинированного поражения коронарной артерии была выбрана величина трех смежных пикселей (1,03 мм2). Общий КИ вычислялся как сумма индексов на всех томографических срезах.

2)       КИ, рассчитываемый через определение объема кальцинатов в местах поражения коронарных сосудов. Методика основана на применении изотропной интерполяции, позволяет автоматически определять все количество векселов с плотностью более 130 ед. Хаунсфилда и интерполировать их границы и объем с учетом толщины срезов и их перекрытия, что дает возможность оценить не только площадь кальцинатов, но и весь объем кальциевого поражения.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) сонных артерий проводилось с использованием УЗ-аппарат Vivid-7, General Electric, США (линейный датчик с частотой излучения 7,5 MHz). Определялась толщина комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий (мм) в трех точках (общая сонная артерия, бифуркация общей сонной артерии, устье внутренней сонной артерии), рассчитывались среднее значения толщины КИМ. Наличие атеросклеротического поражения подтверждалось при утолщении КИМ ≥ 1 мм и обнаружении АСБ (локальное увеличение толщины КИМ ≥ 1,5 мм, образование в просвете сосуда ≥ 0,5 мм или более 50% толщины окружающей КИМ).

Обработка результатов исследования выполнялась на персональной ЭВМ с использованием статистических пакетов Excel и Statistica 6.0. Полученные данные считали достоверными, а различия между показателями значимыми при величине безошибочного прогноза, равной или больше 95% (р<0,05).

Результаты и обсуждение

Анализ традиционных факторов риска выявил достоверно более высокий показатель соотношения Апо В/Апо А1 белков в контрольной группе, что свидетельствует о более неблагоприятном липидном профиле по сравнению с больными РА. Сравнительный анализ остальных показателей липидограммы, статуса курения, наличия артериальной гипертензии (АГ) и отягощенной наследственности, показателей индекса массы тела (ИМТ) и гликемии не выявил статистически достоверных различий между пациентами в обследуемых группах, что согласуется с данными некоторых исследований, показавших отсутствие превалирования в отношении традиционных факторов риска между больными РА и здоровыми пациентами [1] (табл. 1).

Провоспалительные медиаторы (ФНО-α, ИЛ −1, ИЛ-6) у пациентов с РА, попадая в системную циркуляцию, оказывают множественные эффекты на жировую ткань, скелетные мышцы, печень, иммунную систему, свертывающую систему крови, эндотелий [12], что приводит к увеличению артериальной жесткости, эндотелиальной дисфункции, гиперкоагуляции, активации атерогенных Т-клеток. У пациентов с РА содержание ICAM-1 было достоверно выше по сравнению с контрольной группой (500 (390;612,5) и 380 (325;475), p<0,01 соответственно), что указывает на наличие более выраженной эндотелиальной дисфункции у этой категории пациентов, обусловленной, возможно, влиянием медиаторов системного воспаления при РА (табл. 1) .

Наличие бляшек по данным УЗИ сонных артерий рассматривается в качестве маркера субклинического атеросклероза, ассоциированного с риском кардиоваскулярных осложнений ≥ 40 % [7], и имеет место у 12−52% больных с РА [18]. В нашем исследовании толщина КИМ сонных артерий у больных с РА была достоверно выше, чем в контрольной группе (0,94 (0,85;1) и 0,83±0,08, р<0,05). 29,7 % (19) больных основной группы имели АСБ в сонных артериях, в то время как в контрольной группе этот показатель составил 17,2 % (5) (табл. 2).

Существует лишь несколько исследований, подтверждающих увеличение частоты выявления непосредственно коронарного атеросклероза по данным МСКТ при РА. С.P. Chung и соавт. впервые обнаружили увеличение кальциевого индекса (КИ) у больных РА по сравнению с лицами, не страдающими РА. Выявлена ассоциация повышенного отложения кальция в стенках коронарных артерий с длительностью болезни (относительный риск (ОР)=3,42 при РА > 10 лет по сравнению с РА < 5 лет), уровнем СОЭ (О� — 1,02) и курением (О� — 1,02) [13]. Средний показатель КИ, рассчитанный по методике A.S Agatst (AJ-130), оказался достоверно выше у больных с РА по сравнению с контрольной группой (0 (0;25) и 0 (0;2), p<0,05) (табл. 2).

В одном из исследований показано, что женщины с РА без сахарного диабета и клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний имеют достоверно большую частоту выявления и выраженность коронарного кальциноза по сравнению с контрольной группой (ОР 1,87 для наличия коронарного кальциноза и ОР 4,04 для КИ>100) [5]. После поправки на традиционные факторы риска, включая артериальную гипертензию (АГ) и инсулинорезистентность, различия сохраняли достоверность. В то же время поправка на СРБ и/или маркер активации эндотелия (ICAM-1) привела к утрате достоверности различий.

В нашем исследовании линейная корреляция Спирмена выявила прямую статистически значимую корреляционную связь между значениями КИ, рассчитанными по двум методикам (AJ-130 и Volume-130) и ТИМ (r=0,31 и r=0,22, p<0,01), возрастом (r=0,34 и r=0,32, p<0,01) и ICAM-1 (r=0,38 и r=0,38, p<0,001). Установлена ассоциация коронарного кальциноза у пациентов с РА с мужским полом (p<0,05), наличием АГ (p<0,01) и курением (p<0,05) (табл. 3, 4). Увеличение риска развития коронарного кальциноза может быть частично связано с высоким уровнем воспалительной активности и эндотелиальной дисфункцией у данной категории пациентов.

Шанс наличия коронарного кальциноза и гемодинамически незначимых стенозов (КИ>100) был достоверно выше у пациентов с РА, имеющих уровень ICAM-1 выше 3-го квартиля (ОШ= 14 [1,66;117,99] и 11,3 [1,95;65,93] соответственно), что подтверждает роль активации эндотелия в патогенезе атеросклероза у этой категории больных (табл. 5).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

                У пациентов с РА течение атеросклероза носит субклинический характер, в связи с чем УЗИ сонных артерий и скрининг коронарного кальциноза у этой категории пациентов приобретают все большее клиническое значение. В нашем исследовании               толщина КИМ сонных артерий и средний показатель КИ, рассчитанный по методике A.S Agatst, у больных с РА были достоверно выше, чем в контрольной группе. Содержание ICAM-1 у пациентов с РА было достоверно выше по сравнению с контрольной группой, что указывает на наличие более выраженной эндотелиальной дисфункции у этой категории пациентов. Установлена ассоциация коронарного кальциноза с возрастом, мужским полом, наличием АГ, курением, толщиной КИМ и содержанием ICAM-1 у пациентов с РА. Шанс наличия коронарного кальциноза и гемодинамически незначимых стенозов (КИ>100) был достоверно выше у пациентов с РА, имеющих уровень ICAM-1 выше 3-го квартиля (ОШ= 14 [1,66;117,99] и 11,3 [1,95;65,93] соответственно). Таким образом, выраженность коронарного атеросклероза у данной категории больных может быть обусловлена активацией системного воспаления, что является инициирующим фактором развития эндотелиальной дисфункции.

Список литературы:

1. Acceleration of atherosclerosis during the course of rheumatoid arthritis / I del Rincon et al. // Atherosclerosis. — 2007. — Vol. 195. — P. 354 — 360.
2. Activation of the immune system and inflammatory activity in relation to markers of atherothrombotic disease and atherosclerosis in rheumatoid arthritis / S Wallberg-Jonsson et al. // J Rheumatol. — 2002. — Vol. 29. — P. 875−882.
3. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study / A Naranjo et al. // Arthritis Res Ther. — 2008. — Vol. 10. — P. 30.
4. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis / DH Solomon et al. // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 1303 — 1307.
5. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis / DH Solomon et al. // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 1303 — 1307.
6. Cardiovascular risk factors in women with and without rheumatoid arthritis / DH Solomon et al. // Arthritis Rheum. — 2004. — Vol. 50. — P. 3444—3449.
7. Carotid and femoral ultrasound morphology screening and cardiovascular events in low risk subjects: a 10-year follow-up study (the CAFES-CAVE study (1)) / G Belcaro et al. // Atherosclerosis. — 2001. — Vol.156. — P. 379−387.
8. Circulating adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease cases: the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study / SJ Hwang et al. // Circulation. — 1997. — Vol. 96. — P. 4219—4225.
9. Circulating cell adhesion molecules and death in patients with coronary artery disease / S Blankenberg et al. // Circulation. — 2001. — Vol. 104, — P. 1336—1342.
10. Elevated serum intercellular adhesion molecule-1 and vascular adhesion molecule-1 among patients with stable angina pectoris who suffer cardiovascular death or non-fatal myocardial infarction / NH Wallen et al. // Eur Heart J. — 1999. — Vol. 20. — P. 1039—1043.
11. Endothelial dysfunction and atherosclerosis in rheumatoid arthritis: A multiparametric analysis using imaging techniques and laboratory markers of inflammation and autoimmunity / G Kerekes et al. // J Rheumatol. — 2008. — Vol. 35. — P. 398 — 406.
12. Explaining how «high-grade» systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis / N Sattar et al. // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 2957 — 2963.
13. Haskard, DO. Cell adhesion molecules in rheumatoid arthritis / DO Haskard // Curr Opin Rheumatol. — 1995. — Vol. 7. — P. 229 — 234.
14. HLA-DRB1 and persistent chronic inflammation contribute to cardiovascular events and cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis / MA Gonzalez-Gay et al. // Arthritis Rheum. −2007. — Vol. 57. — P. 125 — 132.
15. Increased coronary-artery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: Relationship to disease duration and cardiovascular risk factors / CP Chung et al. // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52. — P. 3045 — 3053.
16. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: A population-based cohort study / H Maradit-Kremers et al. // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52. — P. 402 — 411.
17. Joint swelling as a predictor of death from cardiovascular disease in a population study of Pima Indians / LT Jacobsson et al. // Arthritis Rheum. — 2001. — Vol. 44. — P. 1170—1176.
18. Relative contribution of cardiovascular risk factors and rheumatoid arthritis clinical manifestations to atherosclerosis / I del Rincon et al. // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52. — P. 3413—3423.
19. Ridker, PM, Cook, N. Clinical usefulness of very high and very low levels of C-reactive protein across the full range of Framingham Risk Scores / PM Ridker, N Cook // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 1955 — 1959.
20. Soluble adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with distinct variants of rheumatoid synovitis / PA Klimiuk et al. // Ann Rheum Dis. — 2002, — Vol. 61. — P. 804−809.
21. Soluble adhesion molecules and prediction of coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis / I Malik et al. // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 971−976.
22. Soluble cell adhesion molecules: P-selectin and ICAM-1, and disease activity in patients receiving sulphasalazine for active rheumatoid arthritis / DJ Veale et al. // Scand J Rheumatol. — 1998. — Vol. 27. — P. 296 — 299.
23. The widening mortality gap between rheumatoid arthritis patients and the general population / A Gonzalez et al. // Arthritis Rheum. — 2007. — Vol. 56. — P. 3583 — 3587.
24. Traditional and nontraditional cardiovascular risk factors are associated with atherosclerosis in rheumatoid arthritis / PH Dessein et al. // J Rheumatol. — 2005. — Vol. — 32. — P. 435−442.
25. Wolfe, F, Freundlich, B, Straus, WL. Increase in cardiovascular and cerebrovascular disease prevalence in rheumatoid arthritis / F Wolfe, B Freundlich, WL Straus // J Rheumatol. — 2003. — Vol. 30. — P. 36 — 40.

 

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ СОСУДОВ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ И СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ

Н.П. Митьковская, Т.А. Курак

УО «Белорусский государственный медицинский университет»

Уровни сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных ревматоидным артритом (РА) и системной красной волчанкой (СКВ) выше, чем в общей популяции, основной причиной снижения продолжительности жизни при этих заболеваниях являются кардиоваскулярные осложнения, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов и тромбозами [1].

Ведущими причинами смерти, выявленными при аутопсии 369 пациентов с РА (1952—1991 года) стали кардиоваскулярные заболевания и инфекции, причем, расхождение диагнозов в отношении сердечно-сосудистых событий чаще встречались у пациентов с РА по сравнению с умершими без РА, что свидетельствует о недостаточной прижизненной диагностике этой патологии. У больных, не страдающих РА, отмечалась тенденция к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как у пациентов с РА она оставалась неизменной. Не было выявлено различий в причинах смерти у больных РА, получавших и не получавших болезнь-модифицирующие препараты [1].

Для определения факторов риска смертности среди пациентов с РА было выполнено популяционное исследование (1955—1994), показавшее, что выживаемость этой категории больных ниже ожидаемой в популяции, ее предикторами являются экстраартикулярные поражения и сопутствующие заболевания [37].

Данные наблюдения за 603 больными с РА (1955—2006) позволили сделать вывод, что выживаемость в течение 30 лет после установления диагноза составила 26% у больных серопозитивных по ревматоидному фактору, в то время как ожидаемый показатель составил 36%. Среди этих пациентов смертность от сердечно-сосудистых событий и заболеваний легочной системы была выше ожидаемой [27].

При проведении популяционного исследования, включавшего проспективный анализ показателей и причин смертности 604 пациентов с РА и 457 без РА и ретроспективный анализ этих данных у 438 больных РА (1988—1999), было выявлено, что смертность среди лиц, страдавших РА, была в 1,5 раз выше по сравнению с общей популяцией. Около 40% всех причин смерти составляли сердечно-сосудистые заболевания [10].

При сравнении гистологических особенностей коронарных артерии при ишемической болезни сердца (ИБС) у 41 больного с РА и 82 больных без РА, умерших в 1985—2003 годах, было установлено более выраженное воспаление и большее количество нестабильных бляшек в коронарных сосудах у больных с РА по сравнению с группой контроля [12].

Для определения риска ИБС у пациентов с РА было выполнено популяционное исследование, включавшее 603 пациента с РА и 603 пациента без РА (1955—2001). За 2 года до установления диагноза больные РА в 3 раза чаще госпитализировались по поводу острого инфаркта миокарда, в этой группе больных в 6 раз чаще выявлялся недиагностированный инфаркт миокарда по сравнению с контрольной группой. После установления диагноза у больных РА в 2 раза чаще, чем у пациентов без РА, наблюдались развитие сердечной недостаточности, недиагностированного инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти [20,41].

Впервые данные о раннем развитии атеросклероза у больных СКВ появились при проведении аутопсийных исследований в 80-х годах XX столетия, когда у 54% больных были выявлены хронические или острые формы атеросклероза [7].

У больных СКВ риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 4−8 раз выше, чем в популяции, острый инфаркт миокарда становиться причиной смерти в 3−25% случаев [3].

Было установлено, что у женщин с СКВ 35−44 лет в 50 раз увеличен риск развития острого инфаркта миокарда по сравнению с сопоставимой по возрасту и полу контрольной группой, значительно повышен риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта [5]. Используя ультразвуковое исследование каротидных артерий, авторы показали, что у 37,1 % больных с СКВ выявляются признаки субклинического атеросклероза, в то время как в контрольной группе этот показатель составил 15, 2% [32].

Остается актуальным вопрос причин преждевременной смерти больных с РА и СКВ. Во-первых, эта категория пациентов имеет повышенный риск сопутствующей патологии, среди которой лидирующее место занимают сердечно-сосудистые заболевания [31]. Во-вторых, этим пациентам не проводятся необходимые первичные и вторичные профилактические мероприятия в отношении риска развития осложнений заболевания. В-третьих, недостаточный контроль выраженности системного воспаление и иммунной дисфункции обуславливает неблагоприятный прогноз сопутствующей патологии и, как следствие, повышение смертности больных с РА и СКВ [17, 34].

Для определения возможных мишеней терапевтического воздействия с целью предупреждения развития сопутствующих заболеваний, которые приводят к летальным исходам у больных РА и СКВ, необходимо глубокое понимание патоморфологии и механизмов атеросклеротического процесса, лежащего в основе формирования ишемической болезни сердца — основной причины повышения смертности у этой категории больных.

Актуальность проблемы, представления об этиологии, критический анализ разных теорий патогенеза, морфология, диагностика, клиника, профилактика, лечение атеросклероза и его осложнений изложены в неисчерпаемом множестве литературных источников. Несостоятельность современных теорий патогенеза атеросклероза выте- кает из неспособности объяснить многочисленные вопросы, противоречия и парадоксы. Так, например, до настоящего времени нет единого убедительного мнения о причинах увеличения проницаемости эндотелиального слоя и механизме проникновения атерогенных липидов через эндотелиальные клетки, способах накопления липидов в интиме, способных противодействовать давлению крови и формировать локальное выпячивание атеросклеротической бляшки в просвет сосуда, перекрывая его диаметр [2].

В иностранной литературе термин «сосудистая ревматология» признан многими авторами, как вовлечение макро- и микрососудов в патогенез развития ревматических заболеваний [39]. В нашем обзоре мы хотим обобщить данные о структурно-функциональных изменениях в сосудах больных с РА и СКВ, приводящих к развитию раннего прогрессирующего атеросклероза у этой категории больных.

Очевидно, что центральную роль во многих ранних патофизиологических процессах, происходящих при ревматических заболеваниях и атеросклерозе, играет воспаление и эндотелиальная дисфункция, при этом особое значение имеет нарушение проницаемости эндотелия [26].

Атеросклеротическая бляшка состоит из воспалительных и иммунных клеток, большинство из которых являютя Т-клетками и макрофагами, гладкомышечных клеток, вновь образованных сосудистых каналов, экстрацеллюлярного матрикса, богатого коллагеном и эластином, липидного ядра, покрытого эндотелиальным слоем [23]. Каскад лейкоцитарной трансэндотелиальной миграции начинается с адгезии лейкоцитов, включая нейтрофилы, лимфоциты и моноциты, хемотаксис которых регулируется множеством воспалительных медиаторов — цитокинов, хемокинов, факторов роста, колониестимулирующих и эндотелиальных факторов [19, 38]. Медиаторами лейкоцитарной адгезии являются эндотелиальные молекулы адгезии (селектины, интегрины, молекулы адгезии семейства иммуноглобулинов), которые экспрессируются воспаленной синовиальной тканью [4]. Взаимодействие лейкоцитарных рецепторов хемокинов с протеогликанами эндотелия приводит к активации лейкоцитов.

Гепаран сульфат протеогликаны (ГСПГ) являются ключевыми компонентами субэндотелиального матрикса, который играет важную роль в структуре базальной мембраны, регуляции ее проницаемости, активности фактора роста и клеточной адгезии. Атерогенные уровни ЛПНП, оксигенированных ЛПНП и лизолецитина уменьшают основной синтез белка и увеличивают деградацию гепаран сульфата путем стимулирования эндотелиальной секреции гепараназы. ApoE и apoE-липоротеины высокой плотности увеличивают сульфатирование геперан сульфата и содержание основного белка перлекана, что ассоциировано с повышенным антитромбин — связыванием и антипролиферативным эффектом [31].

Диапедез лейкоциов через эндотелиальный слой происходит в результате связывания хемокинов с эндотелиальным гепаран сульфатом, после чего Т-клетки активизируютя оксигенированными липопротеидами низкой плотности, белками теплового шока и запускают синтез тканевых факторов, матричных металлопротеиназ и провоспалительных цитокинов [19, 33].

Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) являются основными транспортерами холестерола в крови. Они индуцируют образование актиновых стрессовых волокон и межклеточных промежутков через активацию Rho киназы, которая фосфорилирует легкие миозиновые цепи, что ведет к увеличению эндотелиальной проницаемости. В артериальной стенке ЛПНП окисляются различными молекулами, включая ксантиноксидазы, миелопероксидазы, оксид азота, НАДФ, липоксигеназы с образованием оксигенированных ЛПНП, которые являются медиаторами эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса. Модифицированные липиды активируют хемокиновые и цитокиновые рецепторы на эндотелиальных клетках, такие как моноцитарный хемотаксический белок-1 (monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1)), в результате чего моноциты проходят через эндотелий, фагоцитируют оксигенированные ЛПНП с образованием пенистых клеток. Активированные макрофаги секретируют провоспалительные цитокины, вызывающие локальное тканевое воспаление и стимуляцию гипертрофии гладкомышечных клеток [22, 40, 29]. Циркулирующие антитела к оксигенированным ЛПНП являются атеропротективными [18]. Изучался эффект высоких концентраций нативного липопротеина низкой плотности на экспрессию эндотелиальных генов. Уровни мРНК лизилоксидазы, энзима участвующего в образовании поперечных сшивок в коллагене и эластине, понижались в эндотелиальных клетках при обработке ЛПНП, что увеличивало проницаемость эндотелия [24].

Эндотелий — это метаболически активный монослой клеток, регулирующий множество физиологических и патологических функций, которые определяют его проницаемость и тромборезистентные свойства. Связи между клетками эндотелия являются сложными структурами, образованными трансмембранными адгезивными молекулами, соединенными с сетью цитоплазматических/цитоскелетных белков. Эндотелиальный цитоскелет является молекулярным барьером для атерогенных белков и источником мигрирующих клеток, готовых восстановить повреждения эндотелиального слоя. Актиновые микрофиламенты и их соединения являются важными регуляторами клеточного сигнализирования, клеточного движения и механизма заживления повреждений. Различные белки участвуют в контролировании основанной на цитоскелете эндотелиальной функции и заживления, такие, как тирозин — киназы/фосфатазы и Rho семейство белков. Разрушение и дисфункция цитоскелета может вызывать нарушение эндотелиальной функции, поэтому понимание клеточной и молекулярной биологии эндотелиального цитоскелета существенно для понимания патогенеза атеросклероза [16].

Т-лимфоциты участвуют в воспалительном процессе, который ингибирует синтез и обеспечивает деградацию коллагенового матрикса, от которого зависит устойчивость фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки. Интерферон-γ, секретируемый активированными Т-клетками, ограничивает синтез сосудистыми гладкомышечными клетками коллагенов I и III типов. Провоспалительные цитокины, такие как лиганд CD40, интерлейкин — 1, или фактор некроза опухолей — α, стимулируют экспрессию эндотелиальными клетками, макрофагами, гладкомышечными клетками матричных металлопротеиназ — ферментов, катаболизирующих коллаген и другие макромолекулы экстрацеллюлярного матрикса [6].

Системный воспалительный ответ запускает проатерогенные функции печени, жировой и мышечной тканей, эндотелия сосудов, включая инсулинорезистентность, дислипидемию, эндотелиальную активацию, протромботические и антифибринолитические эффекты [15].

Воспаление при ревматических заболеваниях ассоциируется с вазодилатацией (оксид азота, простациклин, гистамин), повышенной проницаемостью сосудов (гистамин, серотонин, брадикинин) и повреждением эндотелиальных клеток (активированные нейтрофилы, воспалительные медиаторы, металлопротеиназы, продукты окислительного стресса) с последующей регенерацией, ассоциираванной с неоангиогенезом [13]. Обсуждается роль патологии микрососудов в раннем развитии и прогрессировании атеросклероза, в частности они обеспечивают накопление воспалительных клеток в атеросклеротических бляшках, появление геморрагий, экспансию липидного ядра и прогрессирование бляшек [28].

Роль предшественников эндотелиальных клеток выполняют субпопуляции циркулирующих CD34+ клеток, экспрессирующих сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular endotelial growth factor — VЕGF). При ревматических заболеваниях гипоксия в полости сустава и провоспалительные цитокины стимулируют продукцию VЕGF, который играет ключевую роль в тканевом ангиогенезе, индуцирует пролиферацию клеток эндотелия и увеличивает сосудистую проницаемость [11, 21].

Последние исследования заставляют также предположить, что VEGF может способствовать миграции макрофагов, что является ключевым моментом в патогенезе атеросклероза. VEGF значительно экспрессирован в активированных макрофагах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках человеческих коронарных атеросклеротических бляшек. Оксигенированные ЛПНП увеличивали экспрессию VEGF в эндотелиальных клетках через активацию PPARgamma (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) [30].

На экспрессию молекул адгезии и ранее формирование атеросклеротических бляшек влияют гемодинамические факторы, такие как реакция эндотелия на гемодинамическое растяжение сосуда и сдвиг, т.е. стресс сдвига или растяжения (shear stress) и изменение потока крови. Атеросклероз преимущественно развивается в областях с турбулентым потоком и низким уровнем shear stress, в то время как ламинарный поток и высокий shear stress являются атеропротективными [25]. Результаты проведенных исследований указывают на то, что in vivo проницаемость эндотелия по отношению к альбумину уменьшается с увеличением среднего по времени shear stress по отношению к нормальным значениям [24]. Было продемонстрировано, что низкий shear stress уменьшает как экспрессию мРНК и белка окклюдина, так и увеличивает экспрессию мРНК и белка VEGF/VPF в эндотелиальных клетках. Эти изменения могут предложить возможный молекулярный механизм для увеличения проницаемости эндотелия, вызванного низким shear stress [35].

C-Jun N-терминальная киназа (JNK (C-JUN NH(2) — terminal kinase) считается одним из главных регуляторов экспрессии воспалительных потокозависимых генов в эндотелиальных клетках при атеросклерозе [42].

Обсуждается роль инфекционных факторов в повышении проницаемости эндотелия при развитии атеросклеротического поражения сосудов. Chlamidia. Pneumoniae может вести к повреждению эндотелия и изменениям в его соединениях. Было показано, что инфекция C. Pneumoniae клеток человеческого микрососудистого эндотелия приводит к увеличенной экспрессии белков пояска сцепления: бета — катенина, N — кадхерина и VE — кадхерина и уменьшенной экспрессии плотного белка соединений окклюдина. Эти события могут лежать в основе механизма регуляции парацеллюлярной проницаемости [35]. C. Pneumoniae продуцирует цитокины и металлопротеиназы, а также инициирует апоптоз сосудистых клеток, приводя к разрыву бляшек [9].

Было проведено исследование, в котором, используя моделирование атеросклероза на кроликах, было показана роль апоптоза эндотелиальных клеток в эрозировании атеросклеротических бляшек с последующим формированием тромба [16]. У пациентов с острым коронарным синдромом выявлены повышенные уровни эндотелиальных клеток, подвергшихся апоптозу, которые выполняют прокоагулянтную функцию в результате потери мембранных антикоагулянтных компанентов и увеличения экспрессии фосфатидилсерина [15].

Увеличение продукции реактивных радикалов кислорода (РРК), вызывающих апоптозную клеточную смерть, является ранним маркером процесса атерогенеза. В клеточной стенке РРК могут продуцироваться макрофагами в атеросклеротической бляшке, действовать на эндотелий в результате адгезии моноцитов или лейкоцитов, эндогенно синтезироваться НАДФ оксидазами эндотелиальных и гладкомышечных клеток. В эндотелиальных клетках эндогенная генерация РРК индуцируется различными провоспалительными и проатеросклеротическими факторами, такими как ангиотензин II, оксигенированные ЛПНП и фактор некроза опухолей альфа. Предполагается, что проапоптозные эффекты эндогенных РРК эндотелиальных клеток включают влияние на проницаемость митохондриальных мембран, что приводит к высвобождению цитохрома с, который активирует каспазы. В сосудистых гладкомышечных клетках эндогенные РРК способствуют клеточной пролиферации и гипертрофии и не влияют на клеточное выживание. Однако высокие концентрации эндогенных РРК также стимулируют апоптоз гладкомышечных клеток, как показано для других клеточных типов через активацию р53 [13].

Гипергомоцистеинемия представляет собой независимый фактор риска атеросклероза. В одном из исследований было показано, что гомоцистеин совместно с медью обладают цитотоксичными эффектами (потеря клеточной адгезии, увеличенная проницаемость, появление морфологически апоптозных клеток) [14].

Таким образом, системное воспаление при РА и СКВ вызывает структурно-функциональные изменения в сосудах, обусловленные локальным воспалительным ответом и эндотелиальной дисфункцией. Проницаемость сосудистого эндотелия контролируется многими агентами и причины ее нарушения продолжают активно изучаться. Этот вопрос является принципиально важным в понимании не только механизмов развития атеросклеротического поражения сосудов у больных с РА и СКВ, но и патогенеза атеросклероза в целом.