Запрашиваемая Вами информация имеется в журнале «Лечебное дело» № 1 за 2014 год. Скачать данный номер журнала Вы можете совершенно свободно.  Чтобы скачать журнал необходимо перейти на страницу «Архив» нашего сайта и кликнуть по картинке выбранного номера. Для просмотра файла используйте программу Adobe Reader 9 и выше (в других программах просмотра PDF файлов может не отображаться графическая информация).

 

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ МИДИН

(МИльгамма® в лечении ДИабетической Нейропатии): ЭФФЕКТИВНОСТЬ  БЕНФОТИАМИНА В УСТРАНЕНИИ ПРОЯВЛЕНИЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ

 

В.С. Довгало1,  И.К. Билодид1, Е.С. Козлова2, Т.В. Мохорт3

 

Минский городской эндокринологический диспансер

14-я городская поликлиника г. Минска

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

Нейропатия — наиболее частое осложнение са­ харного диабета (СД), но самой распространенной ее формой является диабетическая сенсомоторная периферическая полинейропатия (ДПНП). ДПНП зна­ чительно снижает качество жизни больных СД и их адаптацию в обществе, является одним из основных факторов риска развития синдрома диабетической стопы (СДС) — самой частой причины нетравматиче­ скихампутацийнижнихконечностей.

Ключевoй фактор патогенеза ДПНП — развитие гипергликемии, которая запускает каскад биохими­ ческих нарушений на клеточном уровне в нейронах с развитием их отека и дисфункции. Основные пато­ физиологические механизмы, определяющие принци­ пы лечения ДПНП, включают образование конечных продуктов гликозилирования, нарушение микро­ циркуляции, увеличение образования свободных ра­ дикалов и ослабление антиоксидантной защиты [2]. В результате влияния избыточного содержания глю­ козы в крови на метаболические процессы в нервных волокнах и вследствие ухудшения эндоневрального кровотока формируется поражение толстых и тонких нервных волокон, что приводит к снижению чувстви­ тельности всех модальностей в дистальных отделах ног, ослаблению или отсутствию сухожильных рефлексов, в первую очередь ахилловых, возникновению слабости мышц стопы и голени с изменением архитектоники сто­ пы, что является причиной развития язвы стопы и угро­ жает последующей ампутацией конечности.

Для лечения ДПНП эффективно используется ви­ таминотерапия, включающая витамины группы В — В1, В6, В12, обеспечивающая уменьшение ее клинических

проявлений. Препараты выбора — различные формы Мильгаммы®, которые успешно используются в кли­ нической практике (инъекционная и в виде таблеток).

При СД развивается дефицит тиамина (витамин В1) и пиридоксина (витамин В6), что является следствием блокады аэробного гликолиза в условиях хрониче­ ской гипергликемии. Это определяет целесообраз­ ность использования комплексных препаратов, со­ держащих как тиамин, так и пиридоксин. При этом оптимальный комбинированный препарат должен содержать липофильную форму тиамина — бенфотиа­ мин, что актуализирует использование инъекционной формы и таблеток Мильгаммы®. В то же время не­ прерывное применение пиридоксина в дозах более 200 мг/сут в течение 2 мес и более может привести к обратимой сенсорной нейропатии [3] и развитию нейротоксических реакций [7, 8]. Несмотря на дока­ зательства дефицита витамина В12 при сахарном диа­ бете, а также на многолетний опыт его использования при лечении нейропатической боли, применение ви­ тамина В12 в течение пролонгированного периода лимитировано: с осторожностью и в меньших дозах рекомендуется назначать его при стенокардии, добро­ качественных и злокачественных новообразованиях.

Использование препаратов витамина В1 — тиами­ на — базируется на  активации  метаболитом  тиа­ мина — тиаминдифосфатом — фермента транскетола­ зы, которая освобождает клетку от продуктов про­ межуточного обмена глюкозы, приводящих к мета­ болическим нарушениям. Активность транскетолазы напрямую зависит от концентрации тиамина, поэтому препараты  тиамина  являются  в  этой  ситуации  пре­

 

 

 

паратами выбора [1, 10]. Водорастворимые формы препаратов тиамина имеют низкую биодоступность, поэтому клинический интерес представляет жирора­ створимая его форма — бенфотиамин, оличающаяся большой биодоступностью и способностью прони­ кать в клетку. Бенфотиамин, увеличивая активность транскетолазы — фермента, регулирующего углевод­ ный обмен, нормализует содержание промежуточ­ ных продуктов обмена глюкозы за счет активации пентозофосфатного шунта [12]. Доказано, что бенфо­ тиамин обеспечивает уменьшение содержания в ци­ топлазме клеток метилглиоксаля, который реагирует со свободными аминогруппами белков, приводя к об­ разованию конечных продуктов избыточного глики­ рования, являющихся ключевым фактором формиро­ вания хронических осложнений СД [13]. Бенфотиамин уменьшает также изменения, связанные с активацией полиолового пути утилизации глюкозы, в первую очередь обусловленные истощением содержания антиоксидантного фермента восстановленного глу­ татиона и накоплением сорбитола [1]. При введении бенфотиамина уменьшается активность протеинки­ назы С, снижается транскрипция ядерного фактора kB, уменьшается продукция эндотелиальной синтета­ зы оксида азота и эндотелина­1 — факторов, роль ко­ торых в развитии хронических осложнений СД, в том числе ДПНП, неоспорима [4, 6].

Использование бенфотиамина при сахарном диа­ бете обосновано наличием ряда фактов:

при СД 2 типа, особенно при снижении массы тела, отмечается дефицит тиамина;

дефицит  тиамина  ассоциирован  с  повышением риска ангиопатий при СД 1 и СД 2;

клиренс тиамина повышается при выраженной хро­ нической болезни почек;

доказано уменьшение проявлений ДПНП; уровень тиамина обратно коррелирует с уровнем

sVCAM­1 [9, 11].

Понимание патогенетических особенностей раз­

вития ДПНП диктует необходимость использования

метаболической терапии, оказывающей симптомати­

ческое и патогенетические воздействие. Длительное

применение комбинации бенфотиамина и пиридок­

сина лимитировано потециальными нежелательными

явлениями, поэтому приобретает актуальность воз­

можность применения двух препаратов, один из ко­

торых содержит как бенфотиамин, так и пиридоксина

гидрохлорид (Мильгамма® таблетки), другой — только

бенфотиамин (Мильгамма® моно 300).

Цель  исследования  —  оценить  эффективность

длительного  использования  монопрепарата  бенфо­

тиамина (Мильгамма® моно 300) в лечении ДПНП по­

сле стандратной терапии Мильгаммой®.

Материал и методы. В условиях Минского го­

родского эндокринологического диспансера прове­

дено открытое индивидуально контролируемое ис­

следование с длительностью наблюдения пациентов

3 мес.   В исследование были включены 34 больных

СД 1 и 2 типа с ДПНП, в том числе с СД 1 типа — 15, СД 2 типа — 19. Клиническая характеристика обсле­ дованных лиц представлена в табл. 1. Выраженность боли в ногах оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Тяжесть ДПНП оценивалась с помощью шкал NSS, TSS, NDS и по данным электромиографии (ЭМГ). Дополнительное условие: отсутствие изменения типа лечения в течение 1 мес до включения в исследова­ ние и в течение периода наблюдения (продолжение приема исходных препаратов). Степень компенсации углеводного обмена определялась по уровню HbAc1. Определение некоторых биохимических параметров (общий билирубин, АСТ, АЛТ, креатинин) для оценки переносимости препарата выполнялось на биохими­ ческом анализаторе BS 200.

 

Таблица 1

 

Клиническая  характеристика  обследованных пациентов с СД

 

Показатель	М ± SD
Возраст (лет)	43 ± 11,75
Стаж заболевания (лет)	11,1 ± 7,8
Стаж ДПНП (лет)	3,78 ± 2,55
ИМТ (кг/м2)	30,8 ± 13,8
Гликемия (ммоль/л)	8,8 ± 4,43
HbA1c (%)	7,7 ± 1,58
АЛТ (ЕД/л)	25,7 ± 20,2
АСТ (ЕД/л)	30,5 ± 29,5
Мочевина (ммоль/л)	5,17 ± 1,31
Креатинин (ммоль/л)	84,9 ± 13,0
Билирубин (мкмоль/л)	11,15 ± 4,27
Интенсивность боли по ВАШ, баллы	3,03 ± 1,44
Нейропатический   симптоматический счет (НСС), баллы	8,3 ± 3,7
Нейропатический  дисфункциональный счет (НДС), баллы	6,36 ± 1,69
Общий  симптоматический счет (TSS), баллы	6,0 ± 2,3

 

Критерии исключения из исследования: сопут­ ствующие заболевания, вызывающие нейропатиче­ ские боли (алкоголизм, СПИД, активные формы ге­ патита); наличие декомпенсированных или острых соматических заболеваний (почечная недостаточ­ ность с СКФ менее 60 мл/мин, печеночная недоста­ точность, недостаточность кровообращения, наруше­ ния мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и др.); беременность, лактация; нарушения психики; наличие облитерирующих заболеваний перифериче­

 

 

 

ских артерий (плече­лодыжечный индекс менее 0,9); наличие ампутаций в анамнезе; наличие трофических язв; заместительная витаминотерапия на протяжении последних 4 недель, сопутствующее лечение препа­ ратами  α­липоевой  кислоты  и  другими  средствами с симптоматическим действием (антидепрессанты, антиконвульсанты).

После первичного осмотра (подотерапевт, клини­ ческий осмотр, антропометрия с определением веса, роста, вычислением индекса массы тела (ИМТ)), те­ стирования и проведения электромиографии (ЭМГ) все  пациенты  получали  Мильгамму®  в  инъекциях

№ 5 с последующим использованием Мильгаммы® таблеток по 3 табл. в сутки в течение месяца (период отмывания). Рандомизация в целях выбора пациен­ тов для проведения лечения Мильгаммой® моно 300 проводилась «методом игральной кости». Код опре­ делялся по значению выпавшей кости: 1, 3 и 5 — вклю­ чение пациента в группу Мильгаммы® моно 300, а 2, 4 и 6 — группа сравнения. В итоге по истечении месяца общего лечения 13 пациентов получали Мильгамму® моно 300 по 1 табл. 1 раз в день в течение 2 мес.

Для оценки результатов были определены пер­ вичные конечные точки: выраженность боли в тече­ ние дня по ВАШ, выраженность боли в ночное время с оценкой влияния на сон по ВАШ, показатель обще­ го нейропатического симптоматического счета (НСС), представляющего совокупную оценку всех симпто­ мов, показатель нейропатического дисфункциональ­ ного счета (НДС), амплитуда М­ответа и cкорость про­ ведения нервного импульса по n. peroneus и n. tibialis, и вторичные конечные точки: субъективная оценка больными эффективности лечения, переносимость препарата по оценке симптомов, кожные аллергиче­ ские реакции, сухость в рту (по данным анамнеза), на­ рушение функции почек (СКФ по формуле Кокрофта), нарушение функции печени. Статистическая обработ­ ка данных проводилась с использованием программ Excel, Statistica. Применяли описательную статистику, методы сравнения средних величин, долей призна­ ков. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и обсуждение. После инъекционно­ го введения и месячного орального лечения препа­ ратом Мильгамма® (период отмывания) через 1 месяц отмечалась достоверная положительная динамика. Практически все больные констатировали исчезно­ вение либо выраженное уменьшение боли и других субъективных ощущений (онемение, жжение, па­ рестезии) в ногах, что подтверждено субъективной оценкой с использованием ВАШ. Согласно результа­ там оценки выраженность субъективных ощущений нейропатии по показателю ВАШ днем уменьшилась с 3,09 ± 1,26 до 1,14 ± 1,28 (p < 0,05), а в ночное время — с

1,77 ± 1,15 до 0,95 ± 0,99 (p < 0,05). Полученные резуль­ таты были подтверждены объективными наблюдени­ ями. Так, при оценке результатов по шкале TSS сумма баллов составила в среднем 1,94 ± 1,44 балла против

исходных 6,25 ± 2,33 балла (p < 0,05), а по шкале НСС — 2,73 ± 1,69 балла против 6,68 ± 1,7 балла при включе­ нии в исследование (p < 0,05). Достаточно выражен­ ными оказались изменения по шкале НДС: общая сумма баллов составила 6,27 ± 3,9 против 8,09 ± 3,86 (p < 0,05). При детальной оценке динамики различных видов чувствительности преимущественно отмечалось улучшение температурной и вибрационной чувстви­ тельности (на правой ноге р < 0,01) (табл. 2).

 

Таблица 2

 

Динамика показателей некоторых первичных и вторичных конечных точек после окончания первого этапа исследования

 

Показатель	До лечения, M ± SD	Мильгамма® 1 мес, M ± SD
Выраженность боли в течение дня (по ВАШ)	3,09 ± 1,26	1,14 ± 1,28*
Выраженность боли в ночное время (по ВАШ)	1,77 ± 1,15	0,95 ± 0,99*
НДС	8,09 ± 3,86	6,27 ± 3,9*
НСС	6,68 ± 1,7	2,73 ± 1,69*
TSS	6,25 ± 2,33	1,94 ± 1,44*

*р < 0,05.

 

 

Полученные результаты согласуются с плацебо­ контролируемым двойным слепым исследованием эффективности использования бенфотиамина в ком­ бинации с витаминами В6 и В12, в котором отмече­ но значительное уменьшение болевых ощущений и улучшение сенсорной функции [5].

Далее в нашем исследовании пациенты были ран­ домизированы на 2 группы:

группа 1 — прекратившие лечение после достиже­ ния терапевтического эффекта;

группа 2 — продолжающие прием Мильгамма® моно 300 в течение 2 мес.

Результаты мониторинга субъективных  ощуще­ ний пациентов и мониторинга объективных данных представлены в табл. 3.

Приведенные результаты свидетельствуют о сохра­ нении достигнутого эффекта в группе 2 и его снижении в группе 1 практически по всем первичным точкам. При проведении индивидуального анализа отмечено, что в группе 2 только у 2 пациентов сохранялся боле­ вой синдром днем (14,3 %), а ночные боли пациентов не беспокоили. Для сравнения в группе 1 после пре­ кращения лечения боль в ногах в дневное время от­ мечалась у 9 пациентов (45 %), а в ночное — у 14 (70 %).

В качестве первичных точек также проводилась оценка амплитуды М­ответа и cкорости проведения нервного импульса по n. peroneus и n. tibialis перед включением в исследование и после его завершения (табл. 4).

 

 

Таблица 3

 

Динамика показателей некоторых первичных и вторичных конечных точек после окончания второго этапа исследования

 

Показатель	До лечения, M ± SD	После лечения Мильгаммой®, M ± SD	Группа 1, M ± SD	Группа 2, M ± SD
Выраженность боли в течение дня (по ВАШ)	2,8 ± 1,87	1,14 ± 1,28*	1,4 ± 0,97	0,5 ± 0,97*#
Выраженность боли в ночное время (по ВАШ)	1,1 ± 1,19	0,95 ± 0,99*	0,99 ± 0,42	0*#
НДС	8,3 ± 3,43	6,27 ± 3,9*	6,7 ± 3,37	5,1 ± 2,96*#
НСС	5,7 ± 1,64	2,73 ± 1,69*	2,1 ± 1,52	0,2 ± 0,63*#
TSS	5,63 ± 2,55	1,94 ± 1,44*	1,5 ± 0,71	0,1 ± 0,32*#

*р < 0,05 по сравнению с исходным результатом.

# р < 0,05 по сравнению с группой 1.

 

 

 

Таблица 4

 

Показатель (М ± SD) Справа исходный Слева исходный Справа группа 1 Слева группа 1 Справа группа 2 Слева группа 2 Амплитуда М­ответа n. peroneus (мВ)   Предплюсна   3,83 ± 1,46   3,24  ± 1,39   3,55  ± 1,71   3,48  ± 2,41   4,13  ± 2,23   5,18 ± 4,61#   3,64 + 1,11   3,99 ± 3,14       6,8 ± 3,86#   4,67  ± 3,34   64,9 ± 13,9#   44,8 ± 18,9   6,01  ± 4,63   64,0 ± 19,3   3,8  ± 4,7   62,9  ± 35,9 малоберцовойкости 3,2  ± 1,51 2,63  ± 1,39 2,89  ± 1,44 2,87  ± 1,19 4,17 ± 5,3   Подколенная ямка   3,53  ± 1,77   2,88  ± 1,48   3,76  ± 2,69   2,98  ± 2,66   3,17  ± 2,18 Амплитуда М­ответа n. tibialis (мВ)     Точки стимуляции   Предплюсна   4,53  ± 1,16   4,5  ± 1,13   5,33  ± 2,14   4,87  ± 2,78   7,4 ± 4,3 Подколенная ямка 3,7  ± 1,78 3,6  ± 1,7 4,67  ± 3,29 3,29  ± 1,31 5,21  ± 2,18 Скорость проведения возбуждения по n. peroneus (м/с)   50,97 ± 5,2   49,0 ± 3,4   51,26 ± 13,7   48,6 ± 21,63   67,4 ± 11,7# Скорость проведения возбуждения по n. tibialis (м/с)   47,66  ± 15,2   47,5 ± 7,7   45,89 ± 18,9   51,8 ± 11,6   52,6 ± 14,7# Амплитуда потенциала действия (ПД) n. suralis (мкВ)   5,47  ± 3,59   5,01  ± 2,87   5,21  ± 2,22   4,98  ± 3,24   5,87  ± 3,64 Скорость проведения возбуждения по n. suralis (м/с)   62,7  ± 15,7   61,5  ± 15,1   63,7 ± 23,1   59,8 ± 24,9   61,9 ± 22,1 Амплитуда ПД n. peroneus superficialis (мкВ)   2,2 ± 1,69   3,4  ± 2,2   2,4  ± 2,1   3,6  ± 2,8   2,8  ± 2,2 Скорость проведения возбуждения по n. peroneus superficialis (м/с)   59,4  ± 15,7   59,2  ± 16,7   49,9  ± 34,8   58,6  ± 23,9   58,1  ± 31,6

Динамика показателей ЭМГ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Точки стимуляции

Голень

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0,05 исходные значения против группы 1.

#p < 0,05 исходные значения против группы 2.

 

 

 

Миографические показатели, приведенные выше, свидетельствуют о разнонаправленных изменениях, однако имеющих закономерность, свидетельствую­ щую об их оптимизации в группе 2. Так, после завер­ шения лечения Мильгаммой® моно 300 улучшилась амплитуда М­ответа n. peroneus и n. tibialis, скорость проведения импульса по этим нервам, в то время как в группе 1 не выявлено значимых изменений по срав­ нению с исходным  исследованием.

В целях оценки переносимости препарата иссле­ довались данные по ВАШ, объективные проявления для исключения кожных аллергических реакций, жа­ лобы на сухость во рту (по данным анамнеза), а также проводилась оценка функции почек с расчетом ско­ рости клубочковой фильтрации по формуле Кокроф­ та и исследовались уровни общего билирубина, АЛТ, АСТ. Все пациенты, включенные в исследование, его завершили, не указывая на какие­то явления, ограни­ чивающие прием препарата. Не отмечено изменений скорости клубочковой фильтрации и биохимических показателей  от исходных уровней.

Таким образом, проведенное исследование по­ зволяет сделать следующие выводы:

1. Использование инъекционной формы Миль­ гаммы® с последующим назначением таблеток Миль­ гаммы® приводит к улучшению как субъективных, так и объективных критериев ДПНП:

снижается выраженность боли по ВАШ в течение суток;

отмечаются позитивные изменения НДС, НСС и TSS.

2. Эффект терапии снижается после ее прекраще­

ния (2 мес наблюдения), однако сохраняется отсут­

ствие боли в ногах в ночное время.

3. Использование Мильгаммы® моно 300 обеспе­

чивает сохранение терапевтического эффекта после

2 мес приема у пациентов с ДПНП.

Полученные результаты подтверждают доказан­

ные в экспериментальных исследованиях системные

эффекты   бенфотиамина   и   позволяют   рекомендо­

вать продолжительное его использование в   виде

Мильгаммы®  моно  300  для  длительного  приема

у пациентов с ДПНП. Терапевтическая эффективность

бенфотиамина  при  ДПНП  имеет  патогенетическое

обоснование с учетом возможности его влияния на

транскетолазу, тем самым на пентозофосфатный путь

обмена глюкозы.

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Regulation of intracellular glucose and polyol pathway by

thiamine and benfotiamine in vascular cells cultured in high glucose / E. Berrone [et al.] // J. Biol. Chem. 2006; 281: 9307—9313.

2. Brownlee Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001 Dec.; 73/4J4 (6865J): 873.
3. Drug Facts and Comparisons. Luis Wolters Kluwer Health, Inc., 2006. 2654 p.
4. Du X., Edelstein D., Brownlee Oral benfotiamine plus alfa- lipoic acid normalises complication-causing pathways in type 1 diabetes // Diabetilogia. 2008; 51: 1930—1932.
5. Haupt E., Ledermann , Kopcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy — a three week randomized, controlled, pilot study (Bedip-study) // Intern. J. Clin. Pharmacol. and Therapy. 2005; 43 (2): 71−77.
6. Erythrocyte transketolase activity in patients with chronic renal disease / Mestyan [et al.] // Acta Med. Hung. 1986; 43: 315−319.
7. Klinische Bedeutung von Vitaminen B1, B6, B12 / К. Pietrzik (Hrsg.); in der Schmerztherapie. Steinkopff Verlag, D 1988: 95−117.

8. Pharma-kologie und klinische Anwendung hochdosierter B-Vitamine / K. Pietrzik [et al.] (Hrsg.); in der Steinkopff Verlag, D 1991: 115−124.
9. Efficacy of benfotiamine versus thiamine on function and glycation products of peripheral nerves in diabetic rats / Н. Stracke [et al.] // Exp. Diabetes. 2001; 109: 330−336.
10. Thornalley P.J., Glioxalase Structure, function, and a critical role in the enzymatic defence against glycation // Biochem. Soc. Trans. 2003; 31: 1343—1348.
11. Thornalley P.J. The potential role of thiamine (vitamin B1) in diabetic complications // Curr. Diabetes Rev. 2005; 1: 287−298.
12. Thornalley P.J., Jahan I., Ng R. Suppression of the accumulation of triosephosphates and increased formation of methylglyoxal in human red blood cells during hyperglycemia by thiamine in vitro // J. Biochem. 2001; 129: 543−549.
13. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease / P.J. Thornalley [et al.] // Diabetologia. 2007; 50: 2164—2170.

 

Поступила 29.11.2013

 

 

СТАТИНЫ ПРИ ОСТЕОПОРОЗЕ: КЛИНИЧЕСКИЙ ОБЗОР

 

И.С. Карпова1, С.А. Дубень2

 

1Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

2 23-я городская поликлиника г. Минска

 

 

 

 

Рассматриваются возможности применения статинов для профи- лактики и лечения остеопороза.

 

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

остеопороз, статины,

клиническое  применение

 

osteoporosis, statins,

clinical applications

The   possibility   of   using   statins   for   the   prevention   and   treatment   of osteoporosis are shown.

 

 

 

 

 

Хотя точная патофизиология остеопороза (ОП) не­ известна, заболевание возникает, когда активность остеокластов (клеток, ответственных за резорбцию костной ткани) превышает активность остеобластов (клеток, ответственных за остеосинтез). Стратегия ле­ чения направлена на восстановление баланса между костной резорбцией и формированием новой кости. Это может быть достигнуто путем ингибирования ак­ тивности остеокластов или стимулирования активно­ сти остеобластов. Для лечения и/или профилактики ОП используются такие группы препаратов, как каль­ ций и витамин D, бисфосфонаты, заместительная гор­ мональная терапия, ралоксифен, кальцитонин.

Продолжаются исследования по поиску новых препаратов, которые бы способствовали формиро­ ванию новой кости. В частности, была предпринята попытка использования нитратов [1, 2]. В предпола­ гаемом механизме клинического улучшения за счет нитратов обсуждается активация роста костей без увеличения процесса резорбции. Однако, по данным других авторов, годовой курс нитратов не оказал вли­ яния на МПК [3].

Наиболее  активный   поиск   средств   в   борьбе с ОП  направлен на  изучение эффектов  препаратов 3­гидрокси­3­метил­глутарил­коэнзим А (ГМГ­КоА) редуктазы. Совокупность экспериментальных, боль­ шинство клинических исследований и метаанализы показывают, что статины оказывают анаболическое воздействие на метаболизм костной ткани. Статины, ОП и адипогенез имеют один и тот же путь форми­ рования RANKL/OPG (остеопротегерин) [4, 5]. Дисба­ ланс данного пути будет способствовать проявлени­ ям таких метаболических расстройств, как сахарный диабет, атерогенез, множественная миелома, ОП. Воз­ можно, препараты, которые могут вмешаться в этот биохимический и патофизиологический каскад, такие, как статины, могут быть использованы для предотвращения эктопической кальцификации и ле­ чения заболеваний костей. Uzzan и соавт. [6] в своем метаанализе  показали,  что  статины  оказывают  по­

ложительное влияние на МПК в различных участках скелета. Этот метаанализ включал 16 исследований, посвященных использованию статинов женщинами в постменопаузальном периоде. Препараты повыша­ ли МПК в пяточной кости и шейке бедра, но воздей­ ствия на поясничные позвонки не оказывали. Эффект статинов с большей липофильной активностью (сим­ вастатин и ловастатин) был более выраженным, чем остальных (правастатин, аторвастатин, флувастатин).

Увеличение плотности костной ткани при ОП под действием статинов впервые было выявлено слу­ чайно в крупных клинических исследованиях, где конечными точками являлись преимущественно со­ судистые (инфаркт миокарда и сердечная смерть). В дальнейшем в специально запланированных ис­ следованиях были отмечены незначительный рост костной плотности и снижение частоты переломов бедра. Иллюстрирует это явление большое ре­ троспективное британское исследование General Practice Research Database (GPRD), где в некоторых подгруппах риск снижения перелома шейки бедра составлял 45 % [7]. Установлено, что именно статины (в частности, симвастатин и ловастатин), а не другие гиполипидемические препараты (фибраты или гипо­ липидемические лекарства других групп) достовер­ но уменьшают в популяции больных старше 50 лет частоту переломов бедренной кости. Эти сведения были получены при анализе данных, относящихся к популяции из 91 611 человек старше 50 лет. Среди указанных лиц было 28 340 человек, принимающих в связи с гиперлипидемией липидкорригирующую терапию, 13 271 человек с гиперлипидемией, не по­ лучавших указанной терапии, и 50 000 человек без гиперлипидемии. Среди всей этой популяции имели место 3940 переломов костей. После подбора лиц, одинаковых по индексу массы тела, курению, числу визитов к врачу, приему кортикостероидов и эстроге­ нов, были составлены сопоставимые группы больных с гиперлипидемией, получавших и не получавших статины (ловастатин, симвастатин). Однако другие

 

 

 

авторы, сформировав иные группы пациентов, взя­ тых из этой же базы данных, не обнаружили преиму­ ществ по предотвращению переломов при использо­ вании статинов [8]. В то же время было установлено, что прием симвастатина и ловастатина снижает риск переломов в целом на 45−71 %, в том числе у жен­ щин в постменопаузе — на 51 %. Более очевидно, что длительный прием статинов (более 3 лет) уменьшает частоту переломов костей таза и бедренной кости у пожилых больных и соответственно препятствует развитию ОП [9, 10]. В клинических исследованиях получены данные, свидетельствующие о повышении, наряду со снижением, риска переломов, МПК [10, 11]. При исследовании плотности позвонков, костей таза и нижних конечностей у женщин в постменопаузе, принимавших разные статины (симвастатин — 51 %) и не принимавших их (соответственно 41 и 100 жен­ щин), установлено, что плотность костей у первых была выше, чем у женщин контрольной группы [12].

Влияние статинов на процесс остеосинтеза. Механизм данного явления обсуждается и актив­ но изучается. Ингибиторы ГМК­редуктазы (стати­ ны), ограничивая продукцию мевалоната, приводят к ускорению гибели остеокластов путем апоптоза. Кроме того, статины способствуют пролиферации

и созреванию остеобластов, оказывают на них ана­

болическое воздействие. Это объясняется способ­

ностью статинов стимулировать экспрессию костного

морфогенного белка (BMP­2) — фактора роста, про­

лиферации и созревания остеобластов, а также фор­

мирования в конечном счете костной ткани [9, 13].

In vivo и в экспериментах на животных было показано

2−3­кратное увеличение дифференцировки остео­

бластов и формирования новой кости. Анализ мате­

риалов ряда исследований позволяет сделать пред­

варительный вывод, что на фоне лечения статинами

все же наблюдается снижение риска переломов бедра

(ОР p < 0,8) [14]. Авторы делают вывод, что снижение

частоты переломов на фоне лечения статинами нель­

зя объяснить только гиполипидемическим действием

этих препаратов. Наконец, в связи с важной ролью

провоспалительных цитокинов в развитии ОП и ате­

росклероза определенное значение может иметь

противовоспалительное действие статинов [10].

Замедление  с  помощью  статинов  резорбции

кости. Значение системы RANK/RANKL/остеопротеге­ рин было тщательно исследовано на моделях живот­ ных и в клинических исследованиях. Система играет центральную роль в биологических связях между костной тканью и артериальной стенкой. RANKL (ак­ тиватор рецепторов ядерных лигандов фактора B) связывается и активирует рецепторы RANK, белок рецептора на поверхности предшественников остео­ кластов и индуцирует дифференцировку, активацию и выживание остеокластов, тем самым увеличивая резорбцию кости. Остеопротегерин представляет собой гликопротеин производства остеобластов, ко­ торый действует как естественный ингибитор RANKL,

предотвращая RANKL от связывания с рецепторами остеокластов, и, как следствие, предотвращая резорб­ цию костной ткани и потерю костной массы. У женщин с постменопаузальным ОП повышен уровень остео­ протегерина в сыворотке по сравнению со здоровыми лицами соответствующего возраста [15]. Симвастатин снижает остеокластогенез, индуцированный RANKL. Он действует как ингибитор остеокластогенеза через подавление ROS­опосредованных сигнальных путей, тем самым уменьшая патологическую резорбцию костной ткани.

Подавляя функцию внутриклеточного белка Ras, статины обладают противовоспалительным эффек­ том [16]. Кроме снижения уровня холестерина, они также снижают уровень клеточных посредников, та­ ких как долихол, убиквинон, фарнезол, геранилгера­ ниол. Уменьшение уровня этих веществ блокирует активность небольших GTP­связывающих протеинов семейства Ras/Rho. G­протеины низкой молекулярной массы вовлечены в регуляцию процессов клеточной пролиферации, дифференцировки, апоптоза, мигра­ ции, регуляции транскрипции генов. Блокирование этих протеинов нарушает различные клеточные про­ цессы. Для прикрепления Ras­протеинов к клеточ­ ной мембране необходима обработка фарнезолом, Rho­протеинов — геранилгераниолом. Небольшие G­протеины существуют в неактивной GDP­связанной цитозольной форме, после клеточной активации они транслоцируются в поверхностную мембранную ак­ тивную форму. Недостаток обработки специальными посредниками приводит к накоплению G­протеинов в цитозоле и потере их биологической активности.

Следует особо подчеркнуть, что молекулярные механизмы действия статинов и наиболее мощных антиостеопоротических препаратов — аминобисфос­ фонатов — имеют определенное сходство, поскольку обе группы препаратов влияют на разные этапы син­ теза холестерина из ацетилкоэнзима А [17]. Статины блокируют ранний этап, связанный с превращением ГМГ­КоА­редуктазы в мевалонат, а бисфосфонаты — об­ разование геранилгеранил­ и фарнезилпирофосфата, что в свою очередь приводит к подавлению фени­ лирования транспептидаз и апоптозу остеокластов. Следует отметить, что сами бисфосфонаты обладают способностью снижать уровень ЛПНП и повышать уровень липопротеинов высокой плотности [18].

Статины и бисфосфонаты имеют сходный ме­ ханизм действия еще и в том, что они оба, наряду с ингибированием синтеза холестерина, ингибируют и сигнальный путь воспаления, вызванного IL­6. Ста­ тины и бисфосфонаты подавляют резорбцию костной ткани, однако только статины могут напрямую стиму­ лировать формирование кости. Можно было бы пред­ положить, что комбинированная терапия статинами и бисфосфонатами будет более эффективной в стра­ тегии профилактики и лечения атеросклероза, сер­ дечно­сосудистых заболеваний и ОП. Н.А. Tanriverdi и соавт. показали, что при добавлении статинов к бис­

 

 

 

фосфонатам происходило умеренное дополнитель­ ное повышение МПК позвоночника, но дополнитель­ ного эффекта на уровне бедра не было [19].

Положительное воздействие на метаболизм ко­ стей статинов является дозозависимым. Так, F.J. Maritz и соавт. [20] обнаружили положительный эффект уве­ личения МПК у самок крыс только после использова­ ния фиксированных доз статинов. После 12 недель применения аторвастатина, правастатина и симва­ статина в дозе 1 мг/кг/сут продемонстрировано зна­ чительное снижение МПК по сравнению с контролем (аторвастатин 0,094 против 0,105 г/см2, р = 0,0002;

правастатин 0,096 против 0,105 г/см2, р = 0,002; 1 мг

симвастатина 0,099 против 0,105 г/см2, р = 0,042). При

повышении доз симвастатина снижались потери МПК.

Симвастатин в дозе 20 мг/кг/сут продемонстрировал

увеличение обоих параметров (увеличение синтеза,

уменьшение резорбции) по сравнению с контроль­

ной группой, со значительным увеличением объемов,

поверхности остеоида, числа остеобластов и остео­

кластов. Важно отметить, что при использовании низ­

кой дозы симвастатина в исследовании снижалось

формирование костной ткани и увеличивалась ее ре­

зорбция, в результате чего значительно уменьшалась

МПК. Авторы предположили, что чувствительность

остеобластов и остеокластов может различаться при

использовании  разных  статинов  и  различных  доз.

При этом следует учитывать, что в этом исследовании

продемонстрированы анаболические и антирезорб­

тивные воздействия разных статинов на кости в экс­

периментах  на  животных.  Необходимы  широкомас­

штабные клинические исследования, чтобы изучить

дозозависимые эффекты статинов по влиянию МПК.

Итак, основные ранние работы, посвященные по­

иску влияния статинов на ОП, были либо эксперимен­

тальными, либо ретроспективными обсервационны­

ми. В большинстве своем в анализ брались либо лица

с гиперхолестеринемией, сахарным диабетом обоего

пола, либо женщины в постменопаузе. Так, в клиниче­

ских исследованиях получены данные о повышении

минеральной плотности костной ткани в результате

приема статинов больными сахарным диабетом [4], а

также женщинами в постменопаузе [6]. Больший инте­

рес последних лет вызывают проспективные работы,

посвященные изучению влияния статинов на МПК у

пациентов с ОП,  костный метаболизм у лиц, предрас­

положенных к развитию ОП.

1. Chuengsamarn и соавт. [21] показали положи­ тельный эффект симвастатина по повышению МПК, концентрации маркера костеобразования и сниже­ нию содержания сывороточного маркера резорбции кости у лиц обоего пола с ОП на фоне препарата как в больших, так и в средних дозах. Даже при коротком 8­месячном курсе терапии аторвастатином произош­ ли положительные сдвиги маркеров костного метабо­ лизма у женщин в постменопаузальном периоде [22], но только у лиц более старшего возраста (примерно старше 63 лет). Уже через 4 недели у пациентов с ги­ перхолестеринемией имело место достоверное по­ вышение уровня сывороточного остеокальцина при лечении симвастатином в дозе 20 мг [23]. L. Rejnmark и соавт. [24] в своем исследовании показали, что различные статины в среднетерапевтических дозах (20 мг) в большей степени положительно влияют на маркеры костной резорбции, чем костеобразования. Более того, лечение аторвастатином в дозах 20−40 мг в течение года способствовало повышению уровня ви­ тамина D (33 %, p = 0,007) и снижению недостаточности этого витамина в организме пациентов, перенесших ОКС [25]. При этом происходило повышение МПК в по­ звонках (1,31 %, p = 0,02), но более значимо у мужчин и пациентов с уровнем витамина D выше 30 нмоль/л.

Почему статины могут непосредственно стиму­ лировать формирование костной ткани, в то время как бисфосфонаты, действующие по тем же биохими­ ческим путям, обладают только антирезорбтивным эффектом, остается невыясненным. Возможно, игра­ ет роль различная чувствительность остеобластов и остеокластов к статинам и бисфосфонатам.

Таким образом, при анализе клинических данных влияния статинов на метаболизм костной ткани скла­ дывается мнение о класс­эффекте. При совместном использовании с бисфосфонатами они, наряду с ли­ пидснижающим, оказывают умеренное дополнитель­ ное  положительное  воздействие  на  костную  ткань у лиц с ОП/остеопенией. Для разработки схем исполь­ зования статинов в качестве антиостеопоротических лекарств необходимо определить дозы, эффективно влияющие на костную ткань, длительность курсов терапии. Для этого нужны длительные широкомас­ штабные проспективные  клинические  исследова­ ния по изучению влияния статинов на костную ткань и определению участия статинов в предотвращении переломов костей.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Intermittent use of nitrates increases bone mineral density:

the study of osteoporotic fractures / S.A. Jamal [et al.] // J. Bone Miner. Res. 1998; 13: 1755—1759.

2. Effect of nitroglycerin ointment on bone density and strength in postmenopausal women: a randomized trial / S. Jamal [et al.] // JAMA. 2011; 305 (8): 800−807.
3. Transdermal nitroglycerin therapy may not prevent early postmenopausal bone loss / J. Wimalawansa [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94 (9): 3356—3364.
4. Adipogenesis and osteoblastogenesis: trans-differentiation in the pathophysiology of bone disorders / Savopoulo [et al.] // Hippokratia. 2011; 15: 18−21.
5. Simvastatin induces osteoblastic differentiation and inhibits adipocytic differentiation in mouse bone marrow stromal cells / С. Song [et al.] // Biophys. Res. Commun. 2003; 308: 458−462.
6. Effects of statins on bone mineral density: a meta-analysis of clinical studies / В. Uzzan [et al.] // Bone. 2007; 40: 1581—1587.
7. HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of fractures / R. Meier [et al.] // JAMA. 2000; 283: 3205—3210.
8. Use of statins and risk of fractures / Т. Staa van [et al.] // J 2001; 285: 1850—1855.
9. Cummings R., Bauer D.C. Do statins prevent both cardio- vascular disease and fracture? // JAMA. 2000; 28: 3255—3257.
10. HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of hip fractures in elderly patients / P.S. Wang [et al.] // J 2000; 283: 3211.
11. Inhibitors of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and risk of fracture among older women / К.А. Chan [et al.] // Lanc 2000; 355: 2185.
12. Edwards J., Hart D.J., Spector T.D. Oral statins and increased bone-mineral density in postmenopausal women // Lancet. 2000; 355: 2218—2219.
13. Mundy Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins // Science. 1999; 286 (5446): 1946—1949.
14. Hennessy , Strom B.L. Statins and fracture risk // JAMA. 2001; 285: 1888—1889.

 

15. Immunological characterization of circulating osteo- protegerin/osteoclastogenesis inhibitory  factor:  increased serum concentrations in postmenopausal women with osteo- porosis / К. Yano [et al.] // Bone Miner. Res. 1999; 14: 518−527.
16. Jadhav B., Jain G.K. Statins and osteoporosis: new role for old drugs // J. Pharm. Pharmacol. 2006; 58: 3−18.
17. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian simvastatin survival study (4S) // Lanc 1994; 344: 1383—1389.
18. Statin use, bone mineral density, and fracture risk: Geelong osteoporosis study / J. Pasco [et al.] // Arch. Intern. Med. 2002; 162: 537−540.
19. Tanriverdi H., Barut A., Sarikaya S. Statins have additive effects to vertebral  bone  mineral  density  in  combination with risedronate in hypercholesterolemic postmenopausal women // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005; 120: 63−68.
20. Effect of statins on bone mineral density and bone histomorphometry in rodents / F.J. Maritz [et al.] // Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001; 21: 1636—1641.
21. Effects of statins vs. non-statin lipid-lowering therapy on bone formation and bone mineral density biomarkers in patients with hyperlipidemia / Chuengsamarn [et al.] // Bone. 2010; 46(4): 1011—1015.
22. Age-dependent effects of atorvastatin on biochemical bone turnover markers: a randomized controlled trial in postmenopausal women / К. Berthold Heiner [et al.] // Osteoporos. Int 2004; 15 (6): 459−467.
23. Simvastatin increases serum osteocalcin concentrations in patients treated for hypercholesterolaemia / М.Н. Chan [et al.] //
24. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 4556—4559.
25. Statins decrease bone turnover in postmenopausal women: a cross-sectional study / L. Rejnmark [et al.] // Eur. J. Invest. 2002; 32: 581−589.
26. Effect of atorvastatin on bone mineral density in patients with acute coronary syndrome / L. Perez-Castrillon [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sciences. 2008; 12: 83−88.

 

Поступила 25.06.2013

 

 

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕВРОПАТИИ:

ПО МАТЕРИАЛАМ КОНГРЕССА ЕВРОПЕЙСКОЙ АССОЦИАЦИИ ПО ИЗУЧЕНИЮ ДИАБЕТА (EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF DIABETES — EASD 2013)

 

 

Связь атрофии мозга с периферической невро­ патией у пациентов с сахарным диабетом. Значи­ тельное снижение плотности интракраниального пе­ риферического серого вещества сенсомоторной коры было продемонстрировано у пациентов с установ­ ленной диабетической периферической невропатией

(ДПН). Это говорит о том, что ДПН имеет существенное

влияние на структурную целостность и организацию

мозга. Чтобы выяснить, как изменения в мозге связа­

ны с тяжестью невропатии, исследователи из Универ­

ситета Шеффилда отобрали 56 пациентов с диабетом

1 типа, которые прошли доскональные клинические

и   нейрофизиологические   исследования,   а   также

Т1­взвешенное объемное МРТ исследование головно­

го мозга при 1Тл. У пациентов без ДПН был значитель­

но больший периферический объем серого вещества

по сравнению  с  пациентами  с  установленным  диа­

гнозом ДПН (632,1 против 606,0 мл; р = 0,01). Атрофия

коры головного мозга локализована в постцентраль­

ной и прецентральной извилинах, а также в мозжечке.

С поправкой на возраст, рост, вес и HbA1c установле­

но, что более высокая скорость проведения малобер­

цовых нервных импульсов была связана с большим

периферическим объемом серого вещества (R = 0,41,

р = 0,02). Амплитуды в икроножном и малоберцовом

нервах не были связаны с периферическим объемом

серого вещества на статистически значимом уровне.

Источник: Selvarajah D. Impact of neuropathy severity on brain volume loss in diabetic peripheral neuropath. Собрание EASD 2013.

 

Восстановление    фертильности     у     пациентов с сахарным диабетом 1 типа и автономной невро­ патией. Ретроградная эякуляция (РЭ) у пациентов с са­

харным диабетом 1 типа (СД 1) является осложнением

автономной невропатии, сопровождающимся экскре­

торным бесплодием. РЭ может быть частичной и полной

и встречается у 10−20 % мужчин с СД 1. Цель исследова­

ния, проведенного учеными из Эндокринологического

научного центра Москвы (Россия), — оценка эффектив­

ности нового эндоскопического метода коррекции РЭ.

Было набрано 10 пациентов с СД  1 в возрасте

25,7 ± 6,1 года с полной РЭ и продолжительностью

диабета 19 ± 9,6 года. Среднее значение HbA1c до

операции 7,1 ± 1,3 %. У всех пациентов выявлены

сперматозоиды в посторгазменной моче и раскрытие

шейки мочевого пузыря при ультрасонографии. Па­

циенты были подвергнуты традиционной ирригаци­

онной уретроцистоскопии  под  местной анестезией,

биологически  совместимый  материал  вводился  под

слизистый слой задней уретры, достигая тем самым

закрытия противоположных краев уретры. Спермо­

грамму исследовали через 1 неделю после операции.

После вмешательства восстановление антеградной эмиссии эякулята было достигнуто у 9 из 10 пациен­ тов. Эффект операции сохранялся в течение 6 меся­ цев у 6 пациентов, 9 месяцев у 2 пациентов и 12 меся­ цев у 1 пациента. Исследователи сделали вывод, что применение данного метода обеспечивает высоко­ эффективное восстановление физиологического про­ хождения эякулята. Эндоскопическая операция явля­ ется малоинвазивной и не нарушает мочеиспускание.

Источник: Shwarts Y. New technologies of fertility restoration in patients with type 1 diabetes mellitus and an autonomic neuropathy. Собрание EASD 2013.

 

Дистальная артериальная кальцификация, связанная с диабетической невропатией. Меди­ альная артериальная  кальцификация распростра­ нена при сахарном диабете (СД) и является неза­ висимым фактором риска для большой ампутации, сердечно­сосудистой и общей смертности. Исследо­

ватели Эндокринологического научного центра Мос­

квы  (Россия) поставили цель оценить количествен­

но большеберцовую артериальную кальцификацию

(БАК) и коронарную артериальную кальцификацию

(КАК) у пациентов с СД и соотнести степень кальци­

фикации с наличием и тяжестью ДПН и CAН (сердеч­

но­сосудистая автономная невропатия).

Оценивали функцию нервов и определяли значе­

ния кальция у 85 пациентов. У пациентов с СД 2 наблю­

дались значительно более высокие показатели КАК

по сравнению с пациентами с СД 1 (р = 0,007) без раз­

ницы значений БАК. Выявлена существенная взаимос­

вязь между значениями БАК и КАК (r = 0,4, p < 0,0001).

Тяжесть КАК также коррелирует с пороговой величи­

ной вибрации (r = −0,3, р < 0,006). У 60 % пациентов со

значением БАК более 1000 диагностирована CAН, но

не установлено значимой связи между количеством

БАК, значением КАК и наличием CAН.

Авторы пришли к выводу, что нет никакой свя­

зи между автономной невропатией и артериальной

кальцификацией. Медиальная кальцификация ар­

терий прочно ассоциируется с ДПН и коронарной

кальцификацией. Эти данные предполагают, что ДПН

может являться независимым фактором риска сер­

дечно­сосудистых заболеваний.

Источник: Molitvoslovova N. Association between distal arterial calcification and diabetic neuropathy in diabetes mellitus. Собрание EASD 2013.

 

 

Гибель нейронов ростовентромедиальной части спинного мозга при стрептозотоциновом диабете у крыс. Описано выраженное увеличение

количества повреждений от окислительного стрес­

 

 

 

са в ростровентромедиальной части спинного моз­ га (РВМ), одной из ключевых областей ствола мозга, участвующей в серотонинергической модуляции уменьшения боли, у крыс с стрептозотоцин­индуци­ рованным (СТЗ­)диабетом. Такое повреждение может привести к ухудшению серотонин опосредованного подавления боли и объясняет низкую обезболиваю­ щую эффективность селективных ингибиторов обрат­ ного захвата серотонина (СИОЗС) при диабетической невропатической боли. В настоящем исследовании оценивали эффекты лечения эпигаллокатехин гал­ латом (ЭГКГ) — мощным антиоксидантом, который содержится в зеленом чае, при повреждениях от окислительного стресса, а также плотность нейронов и количество серотонинергических нейронов в РВМ при СТЗ­диабете у крыс.

Диабет индуцировали у самцов крыс линии Вистар (Wistar) путем интраперитонеальной инъекции СТЗ (60 мг/кг). В течение 10 недель после инъекции груп­ па СТЗ­крыс получала ЭГКГ (2 г/л) с питьевой водой, в то время как другие экспериментальные группы по­ лучали только воду (нелеченые­СТЗ). У всех СТЗ­крыс развилась гипергликемия, на которую не влияло ле­ чение ЭГКГ. ЭГКГ уменьшает механическую гипералге­ зию и тактильную аллодинию. У нелеченых СТЗ­крыс было выявлено увеличение количества повреждений от окислительного стресса и снижение плотности нейронов в РВМ, которое сопровождалось сокраще­ нием количества серотонинергических нейронов. Ле­ чение ЭГКГ предотвратило эти изменения. ЭГКГ может стать перспективным средством для предотвращения нейродегенерации и боли, вызванных диабетом.

Источник: Morgado С. Diabetes induces neuronal loss in the rostroventromedial medulla of streptozotocin- diabetic rats: the preventive effects of antioxidant

treatment. Собрание EASD 2013.

 

 

Изменение исходной мозговой активности при сахарном диабете 2 типа. Сахарный диабет 2 типа (СД 2) связан с когнитивными нарушениями, такими как умеренное когнитивное нарушение (УКН) и болезнь Альцгеймера (БА). Цель последнего исследования — изучить, существует ли изменение исходной мозговой

активности у пациентов с СД 2, используя в состоянии

покоя (resting-state) функциональную МРТ (rs­fMRT).

28 пациентов с СД 2 сравнивали с 29 пациентами

без сахарного диабета с учетом возраста, пола и об­

разования, используя rs­fMRT. Пациенты с СД 2 по

сравнению co здоровыми лицами имели значитель­

ное снижение значений низкочастотных колебаний

(ALFF) в обеих средних височных извилинах (СВИ),

левой веретенообразной извилине, левой средней

затылочной извилине, правой нижней затылочной

извилине и повышение значений ALFF и в кортикаль­

ных, и в субкортикальных областях, включая задние

доли мозжечка билатерально, верхушке червя справа

и островковой доле. Кроме того, мы обнаружили об­

ратную корреляцию между значениями AlFF в сред­ ней височной извилине и HbA1c и значением в Trail­ Making Test­B  группе пациентов.

Данное исследование доказывает наличие у паци­ ентов СД 2 типа изменений AlFF во многих областях мозга, которые могут рассматриваться в качестве по­ тенциального маркера для выявления когнитивных нарушений, связанных с СД 2 типа.

Источник: Xia W. Altered baseline brain activity in type 2 diabetes: a restingstate fMRI study.

Собрание EASD 2013.

 

Уменьшение числа клеток Лангерганса кожи, площади эндотелия и плотности нервных во­ локон у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Клетки Лангерганса (КлЛ) являются первыми анти­

ген­презентирующими  клетками,  подвергающимися

воздействию  патогенов,  которые  играют  ключевую

роль  в  регуляции  иммунитета  кожи,  влияют  на  то­

лерогенные свойства и окружены чувствительными

нервными  окончаниями.  Исследователи  стремились

определить,   имеются   ли   иммуноопосредованные

и нервно­сосудистые альтерации у пациентов с недав­

но диагностированным сахарным диабетом 2 типа.

Биопсию кожи и функцию периферических не­

рвов оценивали у 97 участников немецкого иссле­

дования  German  Diabetes  Study  (GDS)  с  недавно

диагностированным диабетом 2 типа и 83 здоровых

контрольных участников. По сравнению с контроль­

ной группой пациенты с СД 2 продемонстрировали

снижение плотности внутриэпидермальных нерв­

ных волокон, скорости проведения малоберцовых

моторных нервных волокон, скорости проведения

икроножных  чувствительных  нервных  импульсов

и холодовых пороговых величин для стоп, а также

повышение порога восприятия вибрационной чув­

ствительности лодыжек. Субэпидермальная эндоте­

лиальная площадь была меньше в группе диабетиков

по сравнению с участниками контрольной группы.

Кроме того, уменьшение количества эпидермальных

клеток Лангерганса примерно на 30 % было отмече­

но у участников с сахарным диабетом по сравнению

с контрольной группой.

Источник: Strom А. Reduced cutaneous Langerhans cell number, endothelial area and nerve fibre density in recently diagnosed type 2 diabetic subjects.

Собрание EASD 2013.

 

p66Shc является посредником денервации костного мозга и нарушает мобилизацию стволо­ вых клеток при диабете. Мобилизация стволовых

и проангиогенных клеток костного мозга (КМ) нарушает­

ся при диабете, способствуя хроническим осложнениям.

Исследователи        проверяли,  действительно  ли

p66Shc, ген, регулирующий продолжительность жиз­

ни и связанный с окислительным стрессом, влияет на

мобилизацию стволовых клеток при диабете.

 

 

 

Экспрессия гена p66Shc была количественно опре­ делена в периферических мононуклеарных клетках крови у 20 участников исследования с диабетом и 20 участников без диабета. Экспрессия p66Shc была по­ вышена в периферических мононуклеарных клетках крови у пациентов с диабетом, особенно, если у них была диабетическая автономная невропатия. Кроме того, клетки КМ мышей с стрептозотоцин­индуциро­ ванным диабетом характеризовались повышенной экспрессией p66Shc гена по сравнению с контролем. Мыши с диабетом продемонстрировали снижение тирозин гидроксилазы иммунореактивных нервных волокон и нарушение мобилизации стволовых клеток и эндотелиальных клеток­предшественников. Функци­ ональная роль p66Shc была исследована с помощью p66Shc­/­ мышей (они приобрели диабет с помощью инъекции стрептозотоцина), которые продемонстри­ ровали сохранившееся Тир­ОН иммуноокрашивание симпатических нервных волокон. Кроме того, индук­ ция диабета у p66Shc­/­ мышей не нарушала мобилиза­ цию стволовых клеток и эндотелиальных клеток­пред­ шественников несмотря на то, что у них наблюдалась такая же гликемия, как и у дикого типа СТЗ­мышей.

Авторы пришли к выводу, что делеция p66Shc, со­ храняя симпатическую иннервацию КМ, восстанавли­ вает мобилизацию стволовых клеток при диабете. Это оказывает защитное воздействие и предотвращает развитие  осложнений.

Источник: Fadini G. p66Shc mediates bone marrow denervation and impairs stem cell mobilisation in diabetes. Собрание EASD 2013.

 

 

Факторы, связанные с обратимостью эрек­ тильной дисфункции у мужчин с диабетом 1 типа. Диабет в 3 раза повышает риск возникновения эрек­

тильной дисфункции (ЭД), которую связывают с не­

вропатией,   гликемическим   контролем,   микрососу­

дистыми  осложнениями  и  длительностью  диабета.

В исследовании Epidemiology of Diabetes Interventions

and Complications (EDIC), в котором приняли участие

720 человек с диабетом, ЭД была определена как от­

вет  «Да»  на  ежегодный  одиночный  да/нет­вопрос

о наличии импотенции. Участники были определены

как «с восстановлением потенции», если они ответи­

ли  «Нет»  (отсутствие  импотенции)  в  любой  момент

в течение 5 лет после сообщения об индексе ЭД.

Средний   возраст   испытуемых   самой   послед­

ней оценки был 50,4 года. Заболеваемость ЭД уве­

личивается с 5,5 % с 1­го года EDIC (1994) до 33,6 %

(n = 219) к 16­му году EDIC (2009). Большинство мужчин

сообщили об ЭД по крайней мере один раз в течение

16 лет наблюдения (53,5 %). Вероятность восстанов­

ления потенции в течение 5 лет снижалась с каждым

дополнительным годом до следующих значений ЭД:

для участников с однократным сообщением об ЭД

у 67,7 % наблюдалось восстановление потенции в те­

чение 5 лет, 2 года подряд с ЭД — у 50,7 %, 3 года под­

ряд с ЭД — у 37,5 %, 4 года подряд с ЭД — у 32,9 %, а те, у кого ЭД наблюдалась 5 и более лет подряд, — менее

20 % возможности восстановления потенции. А1с и возраст были значительно связаны с восстановле­ нием потенции только у участников с 4 или менее го­ дами подряд ЭД.

Источник: Holt S.K. Factors associated with reversibility of erectile dysfunction in men

with type 1 diabetes: longitudinal findings from DCCT/EDIC. Собрание EASD 2013.

 

Удлинение интервала QT как индикатор смерт­ ности после ампутации выше голеностопного су­ става. Больные сахарным диабетом имеют не только

повышенный риск ампутации нижних конечностей

по сравнению с лицами, не страдающими диабетом,

но и повышенный риск смертности после ампута­

ции выше лодыжки. Частота сердечных сокращений

влияет на QT интервал (иQT), удлинение интервала

является  потенциальным  индикатором  повышен­

ного  сердечно­сосудистого  риска  среди  населения

в целом, а также у пациентов с хроническими диа­

бетическими язвами стопы. В исследовании, в  ко­

тором  приняли  участие  66  пациентов  с  сахарным

диабетом 2 типа, средний возраст 72 года, удлине­

ние иQTc (иQT«+» группа) наблюдалось у 31 пациен­

та (47 %) и не выявлено у 35 (иQT«-» группа). Между

группами не установлено никаких различий в при­

вычке табакокурения, лекарствах против сахарного

диабета, дислипидемии, артериальной гипертензии,

диализе или предшествующих сосудистых хирургиче­

ских вмешательствах. Инфаркт миокарда в анамнезе

встречался более часто в группе иQT«+», 50 % про­

тив 30 %, р = 0,04. Трехлетняя летальность составила

51,5 %, будучи значительно выше у пациентов с иQT­

пролонгацией, 67 % против 27 %, р = 0,002. В кокс­

пропорциональном анализе рисков, включая нали­

чие инфаркта миокарда, почечную функцию, возраст,

HbA1c и удлинение иQT, только возраст (декадный)

(HR 2,1, р = 0,049) и удлинение иQT (HR 3,4, р = 0,007)

были значительно связаны со смертью в течение

3 лет. Инфаркт миокарда в анамнезе не был значитель­

ным фактором риска в этом анализе (HR 1,2, р = 0,70).

Источник: Fagher К. QTc prolongation is associated with three-year mortality after above ankle amputation in type 2 diabetic patients. Собрание EASD 2013.

 

Связь между ортостатической артериальной гипотензией и невропатией при диабете 2 типа. Из­за связи со смертностью было рекомендовано,

чтобы вегетативная функция оценивалась на момент

постановки диагноза сахарного диабета 2 типа, а за­

тем ежегодно. Простым суррогатом вегетативной дис­

функции  является  ортостатическая  гипотензия  (ОГ).

Австралийские  ученые  исследовали  417  пациентов,

не проходивших специального отбора, с СД 2 из ис­

следования Fremantle Diabetes Study, фаза II, которым

 

 

 

произвели оценку автономной невропатии. OГ была определена как падение ≥ 20 мм рт. ст. систолического и ≥ 10 мм рт. ст. диастолического артериального давле­ ния при вставании. Автономную невропатию оценива­ ли с помощью 2 методов: 30:15 Стэнд­тест (отношение 15­го R­R интервала к 30­му с момента начала встава­ ния) и EZscan, который рассчитывает показатели авто­ номного риска на основе судомоторной функции.

Средний возраст пациентов составил 65,8 года, 54,2 % — мужчины, средняя продолжительность диа­ бета — 10,0 лет, у 26,3 % — ОГ. В логистической регрес­ сии ОГ была независимо связана с систолическим артериальным давлением в положении лежа (OR 1,28, 95 % CI, p < 0,001 при повышении на 10 мм рт. ст.), про­ должительностью диабета (OR 1,21, p = 0,012 каждые следующие 5 лет) и показателем автономного риска EZscan (OR 0,97, p = 0,011).

Авторы приходят к выводу, что ОГ — проявление сложной дисфункции парасимпатической и симпати­ ческой систем, а EZscan — быстрая и простая процеду­ ра, может способствовать прогнозированию сердеч­ но­сосудистой вегетативной дисфункции независимо от обычных тестов, основанных на измерении ЧСС.

Источник: Davis T.M.E. Associations between postural hypotension and neuropathy in type 2 diabetes:

the Fremantle Diabetes study phase II. Собрание EASD 2013.

 

 

Полиморфизм генов OPG, RANKL, RAN при диа­ бетической нейроостеоартропатии Шарко. Этио­ логия нейроостеоартропатии Шарко (НШ) до конца не изучена, но она включает взаимодействие несколь­ ких факторов, в том числе нарушения метаболизма кости. Вполне вероятно, что цитокины метаболиче­

ского пути RANK, RANKL и OPG могут способствовать

остеолизису при стопе Шарко.

В общей сложности 237 пациентов: 64 с нейро­

остеоартропатией Шарко, 44 с сахарным диабетом

с невропатией, 34 с сахарным диабетом без не­

вропатии и 95 здоровых, были генотипированы по

5 различным полиморфизмам единичного нуклео­

тида (SNP) в гене OPG, 2 полиморфизмам гена RANK

и 3 полиморфизмам в гене RANKL. ИФА был исполь­

зован для определения сывороточных уровней бел­

ков OPG и RANKL.

Статистически значимые различия между группой

пациентов с невропатией, но не с нейроостеоартро­

патией Шарко и контрольной группой были найдены

только для T245TG (rs3134069) полиморфизма гена

OPG. Предыдущее наблюдение не подтвердило свя­

зи  между  нейроостеоартропатией  Шарко  с  C1217T

(rs3102734) полиморфизмом гена OPG. Не выявлено

никакой значимой корреляции между изученным по­

лиморфизмом гена RANKL. Что касается концентрации

сывороточного PG, статистически значимые различия

были обнаружены только между группой пациентов

с невропатией (N), у которых уровни OPG были выше,

и группой с диабетом и без невропатии (D). Биохими­

ческий анализ показал повышенные уровни RANKL белка в сыворотке крови больных невропатией, но не у пациентов с артропатией Шарко.

Источник: Korzon-Burakowska А. Osteoprotegerin, RANKL, RANK genes polymorphisms in diabetic

Charcot neuroosteoarthropathy. Собрание EASD 2013.

 

Оценка судомоторной функции как скринин­ гового метода выявления микрососудистых ос­ ложнений при сахарном диабете 2 типа. Судомо­

торная дисфункция является одной из самых ранних

патологий, обнаруживающихся при невропатии дис­

тальных мелких волокон. SUDOSCAN — неинвазивный,

быстрый, простой и количественный метод   оценки

функции потоотделения в качестве скринингового

метода выявления микрососудистых осложнений при

диабете 2 типа.

309  пациентов  были  исследованы  на  наличие

микрососудистых осложнений, включая перифери­

ческую  невропатию,  нефропатию  и  ретинопатию.

Состояние малых С­волокон оценивали через судо­

моторную  функцию  путем  измерения  электрохими­

ческой потовой проводимости (Electrochemical Sweat

Conductance, ESC) рук и ног и вычисления автономно­

го риска с использованием SUDOSCAN.

Результаты исследования показали, что ESC рук

и ног были ниже у пациентов как минимум с одним

микрососудистым осложнением по сравнению с па­

циентами без них (49 ± 20 против 62 ± 17 μS, p < 0,001

и 59 ± 21 против 69 ± 15 μS, p < 0,001 соответственно).

Чувствительность и специфичность оценки автоном­

ного риска с использованием 35 % в качестве порого­

вой величины были 82 % и 61 % соответственно.

Авторы на основе данного исследования делают

вывод, что SUDOSCAN может быть использован для

скрининга  микрососудистых  осложнений  у  пациен­

тов с диабетом 2 типа и может помочь в соблюдении

дальнейших рекомендаций врача.

Источник: Eranki V. Assessment of sudomotor function as a screening tool for microvascular complications in type 2 diabetes. Собрание EASD 2013.

 

Распространенность и факторы риска сердеч­ ной автономной нервной дисфункции у пожилых пациентов с сахарным диабетом и предиабетом. Медицинское исследование KORA (Cooperative Health

Research in the Region of Augsburg) S4, основанное

на изучении популяции, включало 2656 участников

в возрасте 55−74 года, которые проживали в районе

Аугсбург (Германия). Из них 1332 человека были вклю­

чены в исследование, цель которого — определить

распространенность и факторы риска сердечной

вегетативной нервной дисфункции у пожилого насе­

ления с диабетом и предиабетом, используя полный

набор параметров изменчивости частоты сердечных

сокращений (Heart Rate Variability, HRV) и индекс ва­

риабельности QT (QT variability index, QTVI).

 

 

 

Распространенность наиболее чувствительных индивидуальных HRV параметров была: для пациен­ тов с установленным диабетом — 12−17 %, с недавно диагностированным диабетом — 12−14 %, совместное нарушение уровня глюкозы натощак и нарушение то­ лерантности к глюкозе — 9−10 %, изолированное на­ рушение толерантности к глюкозе — 2−9 %, изолиро­ ванное нарушение уровня глюкозы натощак — 7−10 % и нормальная толерантность к глюкозе — 4−5 %.

Наиболее важными факторами риска для сни­ женной HRV были ЧСС, возраст, индекс массы тела, окружность талии, сывороточный креатинин, гипер­ тония, HbA1c и лекарственные средства с известным неблагоприятным воздействием на HRV, в то время как для повышенной QTVI, отражающей увеличе­ ние симпатической активности, таковыми являлись возраст, гипертония, низкая физическая актив­ ность, процентное содержание жира в организме и метаболический синдром. Простая оценка риска предсказания низкого HVR в клинической практи­ ке заключается в анализе ЧСС, возраста, гиперто­ нии, сывороточного креатинина и лекарственных средств, снижающих HRV.

Источник: Ziegler D. Prevalence and risk factors of cardiac autonomic nerve dysfunction in the elderly population with diabetes and prediabetes: the KORA S4 survey. Собрание EASD 2013.

 

 

Уровни сывороточного остеопротегерина связаны с периферической невропатией. Уровни сывороточного остеопротегерина (ОПГ, OPG) повы­ шены у пациентов с периферической невропатией (ПН) и связаны с наличием ПН независимо от возрас­ та, продолжительности диабета, пола, курения, ИМТ,

дислипидемии и периферических артериальных за­

болеваний (ПАЗ). Это является заключением недавно

проведенного исследования, в котором принял уча­

стие 71 пациент с сахарным диабетом 2 типа (СД 2).

Пациенты       с    периферической         невропатией

(n = 39) имели значительно более высокие уровни

сывороточного ОПГ по сравнению с теми, у кото­

рых ПН не наблюдалась (744,8 ± 296,2 против 555,8 ±

± 165,5 пг/мл). Уровни ОПГ были связаны с такими

показателями  ПН,  как  NDS  (Neuropathy  Disability

Score) (r = 0,390, р < 0,001) и пороговыми величинами

восприятия вибрационной чувствительности (VPT)

(0,412, р < 0,001). Одномерный логистический ре­

грессионный анализ показал, что возраст (р = 0,026),

длительность  диабета  (р  <  0,001),  мужской  пол

(р = 0,003), курение (р = 0,004), ИМТ (р = 0,024), дисли­

пидемия (р < 0,001), наличие ПАЗ (р < 0,001) и уровни

ОПГ (р < 0,001) были значительно связаны с ПН. Ни­

каких существенных связей с HbA1c и артериальной

гипертензией найдено не было.

Многомерный        логистический        регрессионный

анализ показал, что ПН тесно связана с продолжи­

тельностью диабета (OR 1,01, 95 % CI, р = 0,023), ку­

рением (ОR 8,2, 95 % CI, р = 0,019), дислипидемией (OR 4,3, 95 % CI, р = 0,007), наличием ПАЗ (ОR 3,0 , 95 % CI, р = 0,023) и уровнями ОПГ (OR 1,0, 95 % CI, р = 0,007).

Источник: Eleftheriadou I. Serum osteoprotegerin levels are associated with peripheral neuropathy

in patients with type 2 diabetes. Собрание EASD 2013.

 

Автономная невропатия как прогностиче­ ский фактор тяжелой гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Развитие тяжелой

гипогликемии было независимо связано с вегета­

тивной дисфункцией у пациентов с сахарным диабе­

том 2 типа в последнем исследовании, проведенном

с участием 955 человек. Тяжелая гипогликемия (ТГ)

определена как эпизод гипогликемии, требующий го­

спитализации или медицинской помощи в отделении

неотложной помощи. Тяжесть нарушения автономной

функции классифицирована с помощью шкалы AFT

(Autonomic Function Test).

В  течение  среднего  времени  наблюдения � —

9,5 года — встречаемость тяжелой гипогликемии была

1,54 на 100 пациент­лет. Пациентами с тяжелой гипо­

гликемией были чаще женщины, люди более старшего

возраста,  с  более  длительной  продолжительностью

диабета, получающие большие дозы инсулина, при­

нимающие  иАПФ.  Плохой  гликемический  контроль,

почечная недостаточность и диабетические микро­

сосудистые осложнения также чаще наблюдались

в группе с тяжелой гипогликемией в начале исследо­

вания. Регрессионный анализ риска Кокса показал,

что развитие ТГ связано с аномальным значением AFT

(нормальная вегетативная функция против легкой

вегетативной дисфункции, коэффициент риска 2,41,

р = 0,005; нормальная вегетативная функция против

умеренной до тяжелой вегетативной дисфункции, HR

4,33, р < 0,001) в одномерном анализе. После поправ­

ки на пол, возраст, продолжительность диабета, ско­

рость клубочковой фильтрации, HbA1c, прием инсу­

лина и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов

ангиотензина, тяжелая вегетативная недостаточность

прогнозирует развитие тяжелой гипогликемии (нор­

мальная вегетативная функция против умеренной до

тяжелой вегетативной дисфункции, HR 2,43 , p = 0,004),

и более высокое AFT, как правило, имеет более высо­

кий риск развития тяжелой гипогликемии (р = 0,015).

Источник: Ahn Y. Diabetic autonomic neuropathy predicts severe hypoglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus: a ten-year follow up study. Собрание EASD 2013.

 

Конфокальная микроскопия роговицы выяв­ ляет невропатию у детей с диабетом 1 типа. В то время как у нас имеются доступные методы для диа­ гностики ретинопатии и нефропатии, нет одинаково чувствительных методик для диабетической невропа­ тии. Именно по этой причине исследователи из Уни­

верситета Манчестера (Великобритания) намерились

 

 

 

оценить полезность in vivo конфокальной микроско­ пии роговицы (in vivo Confocal Corneal Microscopy, IVCCM) для выявления раннего повреждения нервов у детей с диабетом 1 типа.

25 детей с сахарным диабетом 1 типа (средний воз­ раст 13 ± 1 год; средняя продолжительность диабета 8 лет) без признаков ретинопатии или микроальбуми­ нурии прошли оценку с помощью IVCCM для опреде­ ления количественной плотности нервных волокон роговицы (ПНВо), плотности ветвей (ПНВе) и длины (ДНВо). Наблюдалось значительное снижение ПНВо (32,5 ± 1,9/мм2 против 41,1 ± 1,8/мм2, р = 0,007), ПНВе (50,6 ± 4,5/мм2 против 72,5 ± 6,5/мм2, р = 0,008) и ДНВо (20,6 ± 0,9 мм/мм2 против 29,4 ± 1,3 мм/мм2, р < 0,0001) у детей с СД 1 по сравнению с контрольной группой. Даже у пациентов с более хорошим гликемическим контролем (HbA1c 7,9 ± 0,14) ПНВо (34,2 ± 2,4, р = 0,07),

ПНВе (51,9 ± 4,4, р = 0,04) и ДНВо (21,3 ± 1,2, р < 0,0001 )

были снижены по сравнению с контрольной группой.

У участников исследования с более плохим контро­

лем гликемии (HbA1c = 10,08 ± 0,04) было дальнейшее

незначительное снижение ПНВо (27,3 ± 1,5, p = 0,2),

ПНВе (46,7 ± 13,0, р = 0,8), а также ДНВо (18,2 ± 1,4,

p = 0,3) по сравнению с группой с более хорошим гли­

кемическим  контролем.

Конфокальная микроскопия роговицы — быстрый,

неинвазивный  и  хорошо  переносимый  метод  для

раннего выявления повреждений нервов, которые

предшествуют ретинопатии и микроальбуминурии.

Источник: Tavakoli М. Corneal confocal microscopy detects neuropathy before retinopathy

and nephropathy in children with type 1 diabetes: a preliminary study. Собрание EASD 2013.

 

 

Циркуляторные макро/микрососудистые ос­ ложнения при диабете 1 типа. МикроРНК критиче­ ски участвует во многих биологических процессах. Имеются предварительные данные о роли микроРНК в сердечно­сосудистых заболеваниях и осложнениях диабета. Исследователи из Университета Турина (Ита­

лия) провели перекрестное исследование EURODIAB

Prospective   Complications   Study   методом   «случай­

контроль». В общей сложности в исследовании при­

нял участие 531 пациент с СД 1, диагностированным

в возрасте < 36 лет.

Случаями были определены те, у кого было одно

или  несколько  осложнений  диабета,  контрольными

участниками те, у которых не было каких­либо при­

знаков осложнений. Профилирование экспрессии

микроРНК определило 41 микроРНК, экспрессиро­

ванную в образцах сыворотки от пациентов с СД 1.

Среди них 25 микроРНК были дифференцированно

экпрессированы у пациентов с СД 1 с наличием ми­

кро/макроваскулярных осложнений. Различие в экс­

прессии микроРНК между исследуемой и контроль­

ной группами было от 2 до > 20 раз в зависимости от

типа микроРНК .

Результаты показывают, что микроРНК могут быть обнаружены в образцах сыворотки у пациентов с СД 1, а экспрессия циркулирующих микроРНК отличает­ ся при СД 1 с наличием и без сосудистых осложнений.

Источник: Barutta F. Circulating microRNAs and micro/macrovascular complications of type 1 diabetes. Собрание EASD 2013.

 

Снижение интенсивности невропатических изменений у диабетических крыс, получавших вилдаглиптин. Недавно было предположено, что

резистентность к инсулину в периферических нервах

вносит свой вклад в патогенез диабетической невро­

патии (ДН). Это может стать новой терапевтической

мишенью. Ученые исследовали, может ли лечение

с ингибитором ДПП­IV вилдаглиптином (VG) являть­

ся полезным против невропатии на модели диабета

2 типа крыс линии Гото­Какизаки (GK).

GK были разделены на 3 группы: 1 — не подверг­

шаяся лечению, 2 L. лечение заключалось в огра­

ничении диеты  («диетическая  группа»), 3  -  при­

нимающая    вилдаглиптин.   VG­лечение    подавляло

гипергликемию и корректировало уровень сыворо­

точного инсулина и GLP­1 у GK (р < 0,01). Диета у GK

также снижала гипергликемию в степени, аналогич­

ной приведенной в VG­терапевтической группе GK,

улучшала показатель сывороточного инсулина, но

не GLP­1. И двигательная, и чувствительная скорость

проводимости нервов была значительно замедлена у

GК. VG­лечение у GК улучшило скорость нервной про­

водимости почти до нормального уровня, но улучше­

ние было сомнительным в «диетической группе» GK.

ПЦР с обратной транскрипцией выявило экпрессию

GLP­1 рецептора мРНК в ганглиях задних корешков,

но не в седалищном нерве, и вестерн­блот показал

его белок и в ганглии заднего корешка, и в седалищ­

ном  нерве.  Избыточный  остаток  фосфосерина  IRS2

как маркер резистентности к инсулину был выявлен

у GK и нормализован у VG­принимавших GK.

Источник:  Tsuboi К. Amelioration of neuropathic changes with correction of nerve insulin resistance in diabetic Goto-Kakizaki rats treated with DPPIV inhibitor vildagliptin. Собрание EASD 2013.

 

Связь субклинического воспаления с полинев­ ропатией у лиц пожилого возраста. Воспалитель­ ные процессы были вовлечены в патогенез дисталь­ ной сенсомоторной полиневропатии (ДСПН), но их возможная связь не была оценена на популяционном уровне. Таким образом, цель немецкого исследова­

ния — определить, связаны ли циркулирующие кон­

центрации 7 про­ и противовоспалительных иммун­

ных  медиаторов  с  клинически  диагностированной

ДСПН у пожилых людей общей популяции.

Концентрации  сывороточных  медиаторов  суб­

клинического воспаления были оценены среди 1047

участников в возрасте 61−82 лет в Cooperative Health

 

 

 

Research in the Region of Augsburg (КОRА) F4 исследо­ вании, основанном на изучении популяции. Резуль­ таты показывают, что сывороточные концентрации противовоспалительного антагониста рецептора ин­ терлейкина­1 (IL­1RA) были непосредственно связаны с наличием ДСПН (р = 0,011) и более высокими зна­ чениями Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI) (р < 0,001) с поправкой на возраст и пол, тогда как IL­6, IL­18 и растворимая молекула межклеточной адгезии­1 (sICAM­1) непосредственно связаны только со значениями MNSI (р < 0,05). Никакой связи не вы­ явлено для адипонектина, С­реактивного белка (СРБ) или фактора некроза опухолей­α (ФНО­α).

Авторы приходят к выводу, что ДСПН связана с провоспалительными и противовоспалительными, возможно, компенсаторными процессами в общей популяции старшего возраста.

Источник: Herder С. Association of subclinical inflammation with polyneuropathy in the older population: KORA F4 study. Собрание EASD 2013.

 

Пороговые значения боли небольших волокон связаны с тяжестью диабетических осложнений. Японское исследование показало, что невропатия мел­

ких волокон тесно связана с аномалиями в клиниче­

ских неврологических обследованиях и тяжестью диа­

бетической невропатии, ретинопатии или нефропатии.

Степень невропатии мелких волокон оценивали с по­

мощью PNS­7000 у 87 пациентов с СД 2 и 36 лиц без СД.

Пороговое   значение   боли   С­волокон   было

0,061 мА у участников без СД, в то время как у участ­

ников с СД 2 оно было 0,149 мA (р < 0,001). Кроме

того, болевой порог Aδ волокон у участников с СД 2

был значительно выше по сравнению с участника­

ми без СД (0,143 против 0,042 мА, р < 0,001). Когда

испытуемые с СД 2 были разделены на 2 группы

в соответствии с наличием или отсутствием нару­

шений  каждого  клинического  неврологического

теста, болевые пороговые значения С­волокон были

значительно выше в группе с наличием нарушений.

Что касается болевого порога Aδ волокон, выявле­

но статистически значимое различие только между

группами с наличием и отсутствием симптомов не­

вропатии (0,193 против 0,108 мА, р = 0,013). Кроме

того, болевые пороговые значения Aδ и С­волокон

были значительно выше в соответствии с тяжестью

диабетической невропатии, ретинопатии  или не­

фропатии у участников с СД 2.

Источник: Kukidome D. Pain threshold values of small fibres are associated with the severity

of diabetic complications. Собрание EASD 2013.

 

Функция крупных нервных волокон и уровни HSP27 при диабете 1 типа. Белок теплового шока 27 (Heat shock protein 27, HSP27) предлагается в ка­ честве нейропротекторного фактора и даже может

иметь большое значение для регенерации аксонов. Поэтому представляет интерес для изучения следу­ ющее: может ли HSP27 служить в качестве потенци­ ального биомаркера нервной дисфункции у лиц, под­ верженных риску? Недавнее исследование изучает возможные связи между концентрацией сывороточ­ ного HSP27 и степенью периферической нервной дисфункции. Также изучается вопрос, отличаются ли концентрации HSP27 между людьми с сахарным диа­ бета 1 типа (СД 1) и без него.

Средняя концентрация  сывороточного  HSP27 у 23 пациентов с СД 1 в начале исследования была

462 пг/мл. Здоровые (без диабета) контрольные участники имели более высокие концентрации HSP27 (в среднем 900 пг/мл, р = 0,014 в начале исследова­ ния). Динамическое изменение HSP27 значительно коррелирует с функцией крупных нервных волокон, но не с функцией малых нервных волокон. Одно­ мерные линейные регрессии показали, что исходное и последующие ухудшения нервной проводимости и порогов вибрационной чувствительности были свя­ заны с уменьшением концентрации HSP27.

Источник: Pourhamidi К. Function of large nerve fibres and levels of HSP27 in type 1 diabetes:

a longitudinal follow-up. Собрание EASD 2013.

 

Автономная невропатия, сексуальная  дис­ функция и недержание мочи у женщин с диабетом 1 типа: данные из DCCT/EDIC. Сердечно­сосудистая

автономная невропатия (CAН) может играть важную

роль  в  патофизиологии  мужской  диабетической

эректильной дисфункции, но влияние CAН на жен­

скую сексуальную дисфункцию (ЖСД) и недержание

мочи (НМ) у женщин с СД 1 остается неизвестным.

Связь  сердечно­сосудистой  автономной  невропа­

тии, ЖСД и НМ оценивали у женщин, участвующих

в исследованиях Diabetes Control and Complications

Trial/Epidemiology    of    Diabetes    Intervention    and

Complications Study (DCCT/EDIC).

В EDIC, год 17­й, ЖСД и НМ наблюдались у 26

и 30 % женщин соответственно. У участниц с ЖСД

были   значительно   более   низкие   изменчивость

R­R (р = 0,002) и коэффициент Вальсальвы (р = 0,003).

Кроме того, у лиц с НМ получены подобные резуль­

таты. 47 % участников с ЖСД и 44 % с НМ также под­

твердили САН в EDIC, год 16/17­й (р = 0,02 и р = 0,20

соответственно). Участники с CAН имели в 1,58 боль­

шую вероятность ЖСД (95 % CI) и в 1,28 большую ве­

роятность НМ при одномерном анализе. В скорректи­

рованных анализах лица с CAН имели в 1,30 большие

шансы ЖСД и в 1,02 большие шансы НМ, которые уже

не являлись значимыми.

Источник: Hotaling J.M. Autonomic neuropathy, sexual dysfunction and urinary incontinence in women with type 1 diabetes: findings from the DCCT/EDIC. Собрание EASD 2013.

 

 

НАУЧНО-ТЕХНИЧЕСКИЙ ПРОГРЕСС В МЕДИЦИНЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ПОДГОТОВКИ ВРАЧЕЙ-ТЕРАПЕВТОВ НА КАФЕДРЕ ТЕРАПИИ БЕЛОРУССКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

 

М.С. Пристром, М.В. Штонда

 

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

 

 

 

Научно­технический прогресс способствует бур­ ному развитию медицинской науки, активному вне­ дрению в клиническую практику новых лаборатор­ но­инструментальных методов исследования. Это позволяет существенно повысить эффективность диагностики внутренних болезней, их лечения и про­ филактики. Достижения в клинической практике не­ сомненны, но в неудержимом стремлении вперед и вглубь важно сохранить у врача способность к кли­ ническому мышлению.

Одним из впечатляющих достижений современной медицины является ее интервенционный характер. Те­ рапии присуще также свойство агрессивности. Агрес­ сивность терапии предполагает не только применение интервенционных технологий, использование высо­ ких и сверхвысоких доз препаратов, но и возможность торможения и даже обратного развития патологиче­ ских морфологических изменений сердца, сосудов, пе­ чени, желудочно­кишечного тракта, почек [1].

Терапии сегодня угрожают две опасности: преуве­ личение возможностей современной медицинской техники и пренебрежение врачебным мышлением. Информация, получаемая с помощью современных лабораторных и особенно инструментальных ме­ тодов исследования, существенно перевешивает результаты физикального обследования и создает ложное впечатление о ненужности его выполнения. Зачастую сбор жалоб и анамнеза, проведение физи­ кального обследования выполняются по сокращен­ ной схеме и с нарушениями пропедевтики.

Арсенал современных диагностических и лечеб­ ных средств не может не поражать воображение. При этом все чаще создается впечатление, что врач действительно начинает походить на некоего по­ средника между аппаратурой и пациентом и в сущ­ ности превращается в оператора технологического стандартизованного процесса. Все же практика по­ казывает, что какой бы исчерпывающий характер ни носила диагностическая информация, предо­ ставленная профессионалами так называемого «па­ раклинического» процесса, полноценно ее интер­ претировать и определить значимость в развитии болезни у конкретного человека сможет только лечащий врач, работая у постели пациента или на амбулаторном приеме. И дело не только в знании нюансов, необходимых для интеграции полученной информации. Эти функции в определенной мере уже сейчас может выполнить компьютер. Суть в том, что врач должен лечить не просто пациента, а человече­

скую личность, в каком бы тяжелом состоянии она ни находилась [1].

Увлечение техническими средствами диагности­ ки, как правило, имеет под собой основу — забвение или недостаточно развитое клиническое мышление, когда врач больше полагается не на мыслительную способность, а на результаты дополнительных иссле­ дований, подменяя диагноз заключениями «узких» специалистов. Специализация и сверхспециализация правомерно ставит вопрос. Что же ожидает терапию в будущем? Исчезновение, выделение еще более уз­ ких специальностей?

Практическому врачу в настоящее время до­ ступен большой объем медицинской информации и оценить его, а тем более внедрить в практику еще сложнее. По мнению R.B. Haynes (1993), только 2 % пу­ бликуемых материалов практически значимы, чтобы они могли повлиять на работу врача [2]. Технический прогресс способствует быстрому устареванию зна­ ний специалиста, а обилие информации не всегда помогает в решении практических вопросов. В свя­ зи с этим является важным вопрос последипломной подготовки врача [3, 4].

Клиническое мышление — важнейший инструмент профессиональной деятельности врача. Оно форми­ руется как в процессе обучения, так и во время прак­ тической работы. Е.И. Чазов и соавт. (1986) указывают, что самый быстрый общедоступный, организационно и экономически выигрышный путь повышения эффек­ тивности врачебной деятельности лежит не столь­ ко через новые технические методы исследования, сколько через совершенствование врачебного мыш­ ления [5]. Инструментальные методы исследования более точные, чем традиционные клинические, но они не могут заменить мудрость врача. Мудрость — удел человека [6]. Инструментальные методы иссле­ дования и врачебная деятельность должны дополнять друг друга, а не вытеснять. Врач обязан стремиться к восприятию новых технологических средств.

Основной фигурой современного здравоохране­ ния, как и в предыдущие годы, остается участковый терапевт городских и районных поликлиник. Это наи­ более многочисленный отряд медицинских работни­ ков. Именно к участковому терапевту прежде всего обращается за медицинской помощью больной че­ ловек по поводу различных заболеваний внутренних органов: сердечно­сосудистой системы, болезней су­ ставов, органов дыхания и пищеварения, почек и т. д. Нередко  ему  приходится  первому  решать  вопросы

 

 

 

диагностики инфекционных болезней, патологии эн­ докринной системы, туберкулеза, онкозаболеваний и многих других. От квалификации участкового тера­ певта, его теоретической подготовки и практического опыта во многом зависит ранняя диагностика забо­ левания, а следовательно, оказание своевременной лечебной помощи пациенту.

В большинстве случаев участковому терапевту са­ мому приходится проводить лечение в соответствии с установленным диагнозом. Поэтому он должен знать не только современные методики диагностики заболеваний терапевтического профиля, но и уметь правильно лечить таких больных с использованием современных лекарственных средств.

В сложных случаях диагностики и лечения он мо­ жет и должен направить пациента на консультацию к врачу­специалисту узкого профиля с учетом предпо­ лагаемого заболевания (кардиологу, гастроэнтероло­ гу, пульмонологу, онкологу, ревматологу и т. п.). Однако в большинстве случаев участковому терапевту прихо­ дится самому решать вопросы, касающиеся первичной диагностики, лечения и профилактики упомянутых за­ болеваний. Поэтому участкового терапевта справедли­ во называют еще и врачом широкого профиля.

Для того, чтобы квалифицированно выполнять должностные обязанности врача передового звена здравоохранения, участковый терапевт должен по­ стоянно совершенствовать свои профессиональные знания в вопросах теории и практики. Это особенно важно с учетом активного развития доказательной медицины, постоянного прогресса в медицинской на­ уке, в изучении этиологии и патогенеза заболеваний терапевтического профиля, новейших достижений в их диагностике и лечении.

В Республике Беларусь активно развиваются ин­ тервенционные методы диагностики и лечения забо­ леваний внутренних органов. Проводятся операции аортокоронарного шунтирования, протезирования клапанов сердца,  имплантация  кардиостимулято­ ров и кардиовертеров­дефибрилляторов, радиоча­ стотная абляция, имплантация стентов и др. Только в г. Минске в 2012 г. проведено около 4000 коронаро­ ангиографий, установлено 1800 стентов, имплантиро­ вано 760 кардиостимуляторов. Широко развивается трансплантология.

В условиях возрастающего информационного по­ тока, постоянного внедрения в клиническую прак­ тику новых методов диагностики и лечения, новых лекарственных препаратов врач оказывается в ситу­ ации, когда ему необходимо повышать свою квалифи­ кацию. Сегодня на смену концепции «образование на всю жизнь» пришла  концепция «образование через всю жизнь». Только постоянное, непрерывное про­ фессиональное развитие врача создает основу для высокой эффективности его повседневной работы.

Регулярное «обновление» своих профессиональ­ ных знаний врач­терапевт может осуществлять на курсах повышения квалификации, проводимых в Бел­

МАПО на кафедре терапии, имеющей богатый опыт (свыше 50 лет) подготовки врачей­терапевтов. За это время на кафедре прошли повышение квалификации более 10 000 врачей­терапевтов, в том числе сель­ ских участковых больниц и амбулаторий, участковых терапевтов и заведующих терапевтическими отделе­ ниями районных и городских поликлиник и больниц, а также преподаватели терапевтических кафедр ме­ дицинских университетов, сотрудники научно­иссле­ довательских институтов и Республиканских научно­ практических центров.

В настоящее время на кафедре проводятся кур­ сы повышения квалификации длительностью 2 не­ дели (80 часов) и 1 месяц (160 часов). По нашему мнению, оптимальная  продолжительность  курсов должна составлять не менее 1 месяца. Для практи­ кующего врача важно не только время, затраченное на обучение, но и углубление, расширение приоб­ ретенных профессиональных знаний и навыков, развитие клинического мышления. На кафедре те­ рапии в лекциях, на практических занятиях доста­ точно полно освещаются все разделы внутренней патологии (болезни сердечно­сосудистой системы, суставов, органов дыхания и пищеварения, почек, системные болезни соединительной ткани), а также основные вопросы эндокринной патологии, онко­ логии, инфекционных болезней, гематологии, ге­ риатрии, обсуждаются вопросы особенностей ве­ дения пациентов после интервенционных методов лечения, проведение антитромботической терапии и др. Значительно повысить возможности подготов­ ки позволяет хорошая оснащенность клинической базы. Клинической базой кафедры терапии являет­ ся 2­я городская клиническая больница, старейшее лечебное учреждение г. Минска. Сегодня больница представляет собой крупнейшую многопрофильную лечебную организацию, оснащенную самым совре­ менным лечебно­диагностическим оборудованием. Это ангиографическое оборудование, позволяющее выполнять исследования сердца и сосудов (коро­ нарная, висцеральная и периферическая ангиогра­ фия, аортография, вентрикулография, зондирование сердца и др.) и эндоваскулярные операции (баллон­ ная ангиопластика коронарных и периферических артерий, стентирование, эндоваскулярное лечение хронических окклюзий артерий с малым диаметром и др.), рентгеновское компьютерное оборудование, позволяющее выполнять в том числе кардио­КТ, маг­ нитно­резонансный томограф и другое высокотех­ нологичное оборудование.

Традиционно на кафедре проводятся клинические разборы диагностически неясных больных. Во время обсуждения с врачами данных анамнеза, результатов лабораторных и инструментальных методов обсле­ дования пациента, выстраивается диагностический алгоритм, обосновывается предполагаемый диагноз, разрабатывается тактика ведения пациента в стацио­ наре и на амбулаторном этапе. Рассматриваются во­

 

 

 

просы рациональной фармакотерапии, а также про­ блемы полипрагмазии в терапевтической практике. В ряде случаев обсуждаются этические и деонтологи­ ческие проблемы.

Использование в образовательном процессе в до­ полнение к традиционным формам современных компьютерных технологий, мультимедийных средств обучения также позволяет повысить качество подго­ товки специалистов.

Таким образом, на кафедре терапии в течение одного курса повышения квалификации врачи­тера­ певты, а при необходимости и другие врачи терапев­ тического профиля могут приобрести качественные и разносторонние профессиональные знания и навы­

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Бойцов С.А. Прогресс в терапии, особенности и пробле-

мы современной клинической практики // Терапевт. арх. 2008; 4: 76−78.

2. Haynes B. Where,s the meat in clinical journals? // ACP J. Club. 1993; 119: 22−23.
3. Корюкина И.П., Головской Б.В., Ховаева Я.Б. Противоречия современной медицины и вопросы последипломной подго- товки врачей первичного звена здравоохранения // Клин. медицина. 2007; 11: 71−73.

ки по всем разделам внутренней патологии и отдель­ ным вопросам смежных дисциплин.

Качество оказания медицинской помощи насе­ лению во многом зависит от квалификации врача. Только постоянное, непрерывное профессиональное развитие врача создает основу для высокой эффек­ тивности его повседневной деятельности. Мировой опыт свидетельствует, что последипломное медицин­ ское образование должно быть непрерывным и осно­ ванным на принципах доказательной медицины. При этом важно сохранить и развить то лучшее, что было заложено в отечественной медицине и медицинском образовании: милосердие, гуманизм, любовь к про­ фессии и клиническое мышление.

 

 

 

 

 

 

4. Changes over time in the V knowledge base of practicon internists / P.G. Ramsey [et al.] // J 1991; 266: 1103—1107.
5. Чазов Е.И., Царегородцев Г.И., Кротков Е.А. Опыт фило- софско-методологического анализа врачебной диагно- стики // Вопросы философии. 1986; 9: 65−85.
6. Абаев Ю.К. Подлинные и мнимые успехи диа- гностики заболеваний в клинической медицине  // Клин. медицина. 2010; 5: 65−69.

 

Поступила 25.09.2013

 

 

ИЗМЕНЕНИЕ АКТИВНОСТИ АНТИОКСИДАНТНЫХ ФЕРМЕНТОВ У ПАЦИЕНТОВ С КОМПЕНСИРОВАННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ ГЛИКЕМИИ

 

О.Н. Шишко1, Т.В. Мохорт1, И.В. Буко2, Е.Э. Константинова2, Н.Л. Цапаева2

 

1Белорусский государственный медицинский университет, Минск

2Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

 

 

 

 

У пациентов с предиабетом окислительный стресс проявляется повышен- ной активностью глютатионредуктазы. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдается истощение антиоксидантных систем, что является од- ной из причин усугубления окислительного стресса вследствие более длитель- ного влияния гипергликемии и липотоксичности. Предлагается в разработке новых направлений лечения и профилактики сахарного диабета 2 типа воздей− ствовать на основные патогенетические механизмы окислительного стресса.

 

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

 

предиабет,

сахарный диабет 2 типа,

окислительный  стресс

 

 

 

prediabetes, type 2 diabetes, oxidative stress

Patients with prediabetes oxidative stress manifests increased activity glutathione reductase. In patients with type 2 diabetes observed depletion of antioxidant systems, which is one of the reasons for worsening oxidative stress due to the more lasting impact of hyperglycemia and lipotoxicity. It is proposed to develop new areas of treatment and prevention of type 2 diabetes affect the main pathogenetic mechanisms of oxidative stress.

 

 

 

 

В последнее десятилетие более пристальное вни­ мание уделяется окислительному стрессу (ОС) как одному из патогенетических механизмов развития множества заболеваний, среди которых сахарный диабет, ожирение, сердечно­сосудистые  заболева­ ния, инфаркт, инсульт, онкологические заболевания, деменция [7, 10] и др.

Окислительный стресс — реактивное состояние, обусловленное нарушением баланса между об­ разованием активных форм кислорода (АФК) и их элиминацией — важнейший повреждающий фактор, инициирующий развитие   сосудистых  осложнений. В нормальных условиях антиоксидантная система (АОС) способна защитить клетку от вредного воздей­ ствия свободных радикалов. Но на фоне избытка АФК и дефицита системы для их детоксикации АОС стано­ вится перегруженной, что активирует внутриклеточ­ ные патологические сигнальные пути и стимулирует генетическую выработку белков, которые приводят к клеточной гибели [9, 10], повреждая структуру ДНК,

очередь фосфорилируют в том числе и рецепторы к инсулину, и субстрат инсулинового рецептора­1, что усиливает деградацию последнего. Описанный выше механизм дает объяснение развитию нарушения чув­ ствительности к инсулину и неконтролируемому по­ ступлению глюкозы в клетки [11].

Таким образом, изучение ОС у лиц с нарушениями углеводного обмена важно в понимании патогенеза состояний, сопутствующих СД 2 и предрасполагаю­ щих к развитию сосудистых осложнений. Кроме того, это предоставляет новые возможности для разработ­ ки лечебно­профилактических мероприятий, влияю­ щих на основные пути развития заболевания.

 

белков и липидов (рис. 1). ОС необязательно является                      О3 следствием гипергликемии. Основанием послужили  данные о том, что такое патологическое состояние развивается и у пациентов с ожирением, и у пациен­

тов с метаболическим синдромом [9]. Гипергликемия предрасполагает к развитию сосудистых осложнений, механизм развития которых различен, однако ОС явля­

 

 

 

H2О О2

H3О3

H3О

 

ется связующим звеном в патогенезе ангиопатий [11]. Инсулинорезистентность — состояние, предраспо­ лагающее к развитию СД 2 и являющееся его неотъ­ емлемым компонентом, также ассоциирована с ОС. В присутствии большого количества АФК происхо­ дит активация серин/треонинкиназ, которые в свою

Рис. 1. Механизм развития ОС и действия антиоксидантных ферментов:

СОД — супероксиддисмутаза, КАТ — каталаза, ГП — глутати­ онпероксидаза, Г� — глутатионредуктаза, СЖК — свободные жирные кислоты, GSH — восстановленный глутатион,

GSSG — окисленный глутатион, Н2О2 — пероксид водорода, О3 — озон, О2 — кислород, Н3О — гидроксоний

 

 

 

В доступных литературных источниках описаны ис­ следования состояния антиоксидантной системы у па­ циентов с СД 2 и наличием сопутствующих микро­ или макроангиопатий, однако вопрос о влиянии исключи­ тельно нарушения углеводного обмена на состояния антиоксидантного статуса остается открытым.

Цель данной работы — изучение состояния анти­ оксидантной системы у пациентов с предиабетом и СД 2.

Материал и  методы.  В  исследование  включены 74 пациента, средний возраст — 48,03 ± 8,60 года, в том числе 40 женщин и 34 мужчины. Пациенты разделены на 2 группы: группа 1 — 39 пациентов с впервые выяв­ ленным предиабетом, группа 2 — 35 пациентов с СД 2, принимающих таблетированные сахароснижающие препараты. Контрольную группу составили 36 прак­ тически здоровых лиц (группа 3). Характеристика групп исследования приведена в табл. 1.

 

Таблица 1

 

Показатели Группа 1 (n = 39) Группа 2 (n = 35) Группа 3 (n = 59) Средний возраст, лет 49,6 ± 8,06 48,0 ± 7,95 46,50 ± 9,68 ИМТ, кг/м2 26,2 ± 2,11 25,1 ± 0,86 25,1 ± 0,63 ОХС, ммоль/л 5,91 ± 0,24∆ 6,54 ± 0,12* 5,45 ± 0,11 ТГ, ммоль/л 2,03 ± 0,10** 1,99 ± 0,07*** 1,32 ± 0,05 ХС­ЛПВП, ммоль/л ∆ 0,92 ± 0,04*** 1,21 ± 0,06 ХС­ЛПНП, ммоль/л 3,92 ± 0,16* 5,04 ± 0,27 3,45 ± 0,15 HbA1c, % 5,49 ± 0,79 5,80 ± 0,90 5,40 ± 0,40

Клиническая характеристика пациентов в группах наблюдений

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,07 ± 0,05

 

 

 

 

 

Примечание. Различия по отношению к группе практически здоровых лиц достоверны при уровне значимости: ∆р < 0,1;

*р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,001.

 

 

Критерии включения в исследование: впервые выявленные НГН или НТГ, стаж СД 2 не более 5 лет. Не включались в исследование пациенты с наличием ишемической болезни сердца и/или атеросклероти­ ческим поражением сосудистого русла более 30 % по данным ультразвукового исследования сосудов верх­ них и нижних конечностей, наличием воспалительных заболеваний органов и тканей, наличием острой сер­ дечно­сосудистой патологии (острый инфаркт миокар­ да, острое нарушение мозгового кровообращения).

Лабораторное обследование включало: определе­ ние гликемии натощак, липидограммы, гликирован­ ного гемоглобина (HbА1c), активности антиоксидант­ ных ферментов плазмы: супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КАТ), суммарной антиоксидантной активно­ сти плазмы (АОА), активности антиоксидантных фер­ ментов эритроцитов: глутатионредуктазы (ГР), глута­

тионпероксидазы (ГП), а также концентрацию ТБКРС (продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кисло­ той) в составе липопротеинов.

Диагноз предиабета устанавливали по резуль­ татам глюкозотолерантного (ГТТ) теста с 75 г глю­ козы, диагноз СД 2 — на основании  диагностиче­ ских критериев, предложенных ВОЗ в 1999  г.  [6]. Для определения степени компенсации нарушения углеводного обмена определяли уровень HbA1c (рекомендованный уровень для пациентов с СД 2 типа — не более 7 %) [15]. Кровь для биохимических исследований забирали утром натощак из локтевой вены не ранее чем через 12 ч после последнего при­ ема пищи. Содержание общего холестерина (ОХС), холестерина  липопротеинов   высокой   плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ) плазмы крови опре­ деляли ферментативным методом  с  использовани­ ем стандартных реактивов фирмы CORMAY. Уровень холестерина ЛПНП вычисляли по формуле W. Fried­ wald (ЛПНП = ОХ — (ЛПНП + ТГ/2,2).

Активность процессов перекисного окисления липидов определяли по уровню малонового диаль­ дегида в реакции с тиобарбитуровой кислотой путем определения концентрации продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой [17].

СОД блокирует восстановление  нитротетразолия до нитроформазана, на чем и основан метод опреде­ ления фермента [18].

Активность селен­зависимой глутатионперок­ сидазы (ГП) в эритроцитах определяли по методу А.Р. Гавриловой и Н.Ф. Хмара [19], а глутатионредук­ тазы (ГР) — по методу C. Beutler [20] (результаты вы­ ражены в моль NADF∙H на 1 л эритроцитов в 1 мин при 37 oС). Принцип метода определения активно­ сти каталазы в плазме крови заключается в том, что каталаза разрушает субстрат Н2О2, а оставшаяся не­ разрушенная часть пероксида водорода измеряет­ ся с помощью молибдата аммония [21].

Суммарную  антиоксидантную  активность  плаз­ мы крови определяли по методу М.Ш. Промыслова и М.Л. Демчук [22], основанному на вычислении ве­ личины торможения ПОЛ модельной системы.

Статистический анализ данных проводили с помо­ щью пакета прикладных программ SPSS 17 и Statistica 10. В зависимости от соответствия либо несоответствия вида распределения анализируемых признаков за­ кону нормального распределения в расчетах исполь­ зовали параметрические или непараметрические методы.  Количественные  параметры  представлены в виде среднего значения М и среднего стандартно­ го отклонения (±S) при нормальном распределении либо в виде медианы и интерквартильного размаха (медиана, 25­я и 75­я перцентиль) при других видах распределения признака. Для оценки статистической значимости   различий   количественных   признаков в группах использовали  тест  Колмогорова­Смирно­ ва и U­критерий Манна­Уитни. Связь между уровнем гликемии и изучаемыми параметрами, а также между

 

 

 

ТБКРС и антиоксидантными ферментами определяли по тесту корреляции Спирмена. Значения p < 0,05 при­ нимались как статистически значимые.

Результаты и обсуждение. Результаты оценки ак­ тивности и концентрации антиоксидантных фермен­ тов представлены в табл. 2.

 

Таблица 2

 

Концентрация и активность антиоксидантных ферментов в исследуемых группах

 

Показатели	Группа 1	Группа 2	Группа 3	р
СОД, усл. ед./мл	95,10 [76,88; 113,7]	93,46 [82,86; 124,27]	82,03 [64,98; 103,46]	р1−2 > 0,1 р1−3 > 0,025 р2−3 > 0,1
КАТ, мкат/л	7,86 [5,86; 10,39]	13,17 [9,86; 22,91]	15,98 [14,65; 17,11]	р1−2 < 0,05 р1−3 < 0,001 р2−3 < 0,001
ГП, ммоль/мин	55,81 [44,97; 61,34]	57,27 [43,55; 44,81]	52,30 [38,76; 63,00]	р1−2 > 0,1 р1−3 > 0,1 р2−3 > 0,1
ГР, ммоль/мин	1,06 [0,95; 1,29]	0,82 [0,69; 1,10]	0,92 [0,74; 1,11]	р1−2 < 0,001 р1−3 < 0,01 р2−3 < 0,01
АОА, %	73,72 [67,73; 82,60]	72,44 [62,02; 85,93]	68,01 [57,50; 81,00]	р1−2 < 0,05 р1−3 < 0,01 р2−3 > 0,1
ТБКРС, нмоль/мг	0,02 [0,02; 0,04]	0,07 [0,03; 0,09]	0,03 [0,01; 0,05]	р1−2 < 0,001 р1−3 > 0,1 р2−3 < 0,001

Примечание. Непрерывные переменные представлены в виде Me [25 % и 75 %].

 

 

 

Как видно из приведенных результатов, актив­ ность каталазы в группе пациентов с предиабетом составила 13,17 мкат/л [9,86; 22,91], что практиче­ ски в 2 раза ниже по сравнению с группой контроля (15,98 мкат/л [14,65; 17,11]) и на 2,81 меньше в груп­

пе с СД 2 (13,17 мкат/л [9,86; 22,91]) по сравнению с практически здоровыми лицами. Также выявлены различия и внутри группы пациентов с нарушения­ ми углеводного обмена: активность каталазы на 5,31 больше в группе 2 по сравнению с группой 1. Невы­ сокая активность каталазы может быть обусловлена тем, что при низкой концентрации Н2О2 его расщепле­ ние осуществляется в основном за счет ГП. Однако в нашем исследовании не получено значимых резуль­ татов повышения активности ГП в группах пациентов с нарушенным углеводным обменом по сравнению с группой  контроля.  Более  половины  пациентов с предиабетом (62,5 %) имели концентрацию катала­ зы в диапазоне значений от 5 до 10 (табл. 3). У 28,6 % пациентов с СД 2 зарегистрирована максимальная концентрация фермента в нашем  исследовании (> 20 мкат/л). Можно предположить, что в результа­ те избытка Н2О2 происходит истощение КАТ на фоне гипергликемии с максимально возможной активно­ стью у пациентов с СД 2.

Глутатионредуктаза — фермент, осуществляющий восстановление окисленного глутатиона,  основно­ го  клеточного  антиоксиданта.  По  результатам  ис­

следования выявлено, что активность ГР выше у па­ циентов с предиабетом (1,06 [0,95; 1,29] ммоль/мин)

по сравнению с пациентами с СД 2 (0,82 [0,69; 1,10]

ммоль/мин)  и  группой  контроля  (0,92  [0,74  1,11]

ммоль/мин). Таким образом, активность энзима уве­

личивается  на  фоне  гипергликемии,  однако  затем

происходит  истощение  антиоксидантного  потенци­

ала, что сопровождается снижением активности ГР в

группе СД 2 по сравнению с пациентами с НТГ, а также

с группой контроля. Более высокий процент (56,4 %)

активности ГР, превышающий значение 1 ммоль/мин,

наблюдали также в группе пациентов с предиабетом.

Однако значение < 0,7 ммоль/мин у пациентов из дан­

ной группы не зарегистрировано (табл. 4). В группе

пациентов с СД 2 у 42,8 % обследованных активность

фермента  была  менее  0,8  ммоль/л  по  сравнению

с 5,1 % лиц с предиабетом. Таким образом, определе­

ние активности ГР может служить ранним маркером

развития ОС.

Суммарная антиоксидантная активность в плазме

статистически значимо выше в группе 1 (73,72 [67,73;

82,60] %) по сравнению с группой 2 (72,44  [62,02;

85,93] %) и 3 (68,01  [57,50; 81,00] %). Таким образом,

можно предположить, что у пациентов с преди­

абетом активированы процессы ПОЛ (перекисного

окисления  липидов)  и  на  данном  этапе  нарушения

углеводного  обмена  значение  АОА  заключается

в торможении образования атерогенных липидов.

 

 

 

Таблица 3

Таблица 4

 

 

 

ГР, ммоль/мин   Группа 1 (n/%)   Группа 2 (n/%) < 0,7 0/0* 9/25,7 0,7−0,8 2/5,1 6/17,1 0,8−0,9 6/10,3 8/20 0,9−1,0 9/23,1** 2/5,7 > 1,0 22/56,4*** 10/31,4

Сравнительное распределение активности КАТ в исследуемых группах

Сравнительное распределение активности ГР в исследуемых группах

 

 

КАТ, мкат/л	Группа 1 (n/%)	Группа 2 (n/%)
< 5	1/3,6	½,9
5−10	24/62,5*	10/28,6
10−15	5/13,8	11/31,4
15−20	1/3,6	3/8,6
>20	8/8,7**	10/28,6

 

*р = 0,03; **р = 0,02.

*р = 0,00008; **р = 0,038; ***р = 0,033.

 

 

 

 

 

Высокая атерогенность ЛПНП и ЛПОНП и формирует более высокую предрасположенность больных пре­ диабетом к развитию атеросклероза [3].

Перекисное окисление полиненасыщенных жир­ ных кислот, которые располагаются на поверхности мембран, приводит к нарушению регуляции внутри­ клеточных механизмов и гибели клеток. В результа­ те воздействия свободных радикалов происходит окислительная модификация полиненасыщенных жирных кислот в малоновый диальдегид [14]. Извест­ но, что в развитии окислительного стресса, помимо глюкозотоксичности, имеет также значение и ли­ потоксичность. Так, в нашем исследовании степень окислительной модификации ЛПНП и ЛПОНП в ис­ ходном препарате была статистически значимо выше в группе пациентов с СД 2 (0,07 [0,03; 0,09] нмоль/мг) по сравнению с группой пациентов с предиабетом (0,02 [0,02; 0,04] нмоль/мг) и группой практически

здоровых лиц (0,03 [0,01; 0,05] нмоль/мг). Пациен­ ты с СД 2 нередко имеют нарушение липидного об­ мена с увеличением концентрации ЛПОНП и ЛПНП на фоне нормального уровня общего холестерина. Определение концентрации ТБКРС может являться альтернативным методом определения резистент­ ности к окислению липопротеидов как в группе па­ циентов, имеющих ранние нарушения углеводного обмена, так и у больных СД 2.

В группе пациентов с СД 2 выявлена отрица­ тельная корреляционная связь между степенью окислительной модификации ЛПНП и ЛПОНП в ис­ ходном препарате и АОА (r = −0,4, р < 0,05) (рис. 2). В группе пациентов с предиабетом наблюдалась более сильная отрицательная корреляционная связь между степенью окислительной модифика­ ции ЛПНП и ЛПОНП в исходном препарате и АОА (r = −0,63, р < 0,05) (рис. 3).

 

 

 

 

r = — 0,4, p < 0,05

 

 

 

 

0,95 Conf. Int. — 95 % доверительный интервал

 

 

Рис. 2. Связь между степенью окислительной модификации ЛПНП и ЛПОНП в исходном препарате и АОА в группе пациентов с СД 2

r = — 0,4, p < 0,05

 

 

 

 

0,95 Conf. Int. — 95 % доверительный интервал

 

 

Рис. 3. Связь между степенью окислительной модификации ЛПНП и ЛПОНП в исходном препарате и активностью

АОА в группе пациентов с предиабетом

 

 

 

СОД является единственным ферментом, спо­ собным  элиминировать   супероксидный   анион (•O2¯) [4], который в нормальных условиях образуется в дыхательной цепи митохондрий и под воздействием ферментов превращается в H2O. Однако при дефици­ те СОД или избыточном образовании •O2¯ происходит свободнорадикальное повреждение структуры липи­ дов, которые сами становятся свободными радикала­ ми и усугубляют развитие окислительного стресса, что и наблюдается у пациентов с СД 2, когда окислительная модификация ЛПНП и ЛПОНП максимальна и активно­ сти СОД недостаточно для их дезактивации. Определе­ ние концентрации ТБКРС в составе атерогенных липо­ протеидов имеет значение для выявления пациентов с повышенным риском развития атеросклероза и про­ ведением ранней профилактики сердечно­сосудистых заболеваний, в том числе и у пациентов с предиабетом.

Оксидативный стресс развивается у пациентов, имеющих повышенный риск развития сахарного диабета, т. е. на этапе предиабета. Это еще раз под­ тверждает важность диагностики и динамическо­ го наблюдения пациентов с НТГ и НГН. Несмотря на адекватный уровень компенсации углеводного об­ мена, происходит истощение внутриклеточных анти­ оксидантных ферментов, что усугубляет образование АФК и их повреждающее действие на ткани.

Выводы:

1. У пациентов с предиабетом развивается ОС, что характеризуется повышением концентрации СОД, ак­ тивности ГР и АОА по сравнению с практически здо­ ровыми лицами.
2. При предиабете повышенная активность ГР мо­ жет являться важным прогностическим маркером антиоксидантной активности.
3. У пациентов с СД 2 наблюдалась более высокая активность КАТ по сравнению с пациентами с преди­ абетом, а активность ГР и АОА была снижена, что по­ зволяет предположить истощение антиоксидантных систем. Это одна из причин усугубления ОС вслед­ ствие более длительного  влияния  гипергликемии и липотоксичности.
4. По результатам исследования установлена от­ рицательная корреляционная связь  между  АОА и ТБКРС у пациентов с предиабетом и СД 2, что позво­ ляет предложить использование данных показателей в качестве альтернативного метода оценки состояния системы перекисного окисления липидов.

Воздействие на основные патогенетические ме­ ханизмы ОС — снижение количества АФК и увеличе­ ние активности антиоксидантных ферментов — может быть использовано в разработке новых направлений лечения и профилактики СД 2.

 

 

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Glycemic control

with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: prospective requirement for multiple therapies (UKPDS 49) / R.C. Tumer [et al.] // JAMA. 1999; 281: 2005—2012.

2. International Diabetes Feder IDF Diabetes Atlas, 5th ed. Brussels: International Diabetes Federation, 2011.
3. Tabak G. Prediabetes: a high risk-state for diabetes development // Lancet. 2012; 379: 2279—2290.
4. Relationship between oxidant/antioxidant markers and severity of microalbuminuria in the early stage of nephropathy in type 2 diabetic patients / Shao [et al.] // J. Diabetes Res. 2013.
5. Sartore Relationship between glyco-oxidation, antioxidant status and microalbuminuria in type  2  diabetic  patients  / G. Sartore [et al.] // Diabetologia. 2009; 52 (7): 1419—1425.
6. Alberti K.G., Zimmet P. Definition diagnosis and classifications of diabetes mellitus and its complications // Report of a WHO consultation. Part 1: Diagnosis and classifications of diabetes mellitus // Diabetic Medicine. 1998; 15 (7): 539−553.
7. Oxidative stress, nitric oxide, and diabetes / D. Pitoccoet [et al.] // Rev. D Stud. 2010; 7 (1): 15−25.
8. Henrisken E.J. Oxidative stress and the etiology of insulin resistance and type 2 diabetes / E.J. Henrisken [et al.] // Free Radic. Biol. Med. 2011; 51 (5): 993−999.
9. The molecular basis for oxidative stress-induced insulin resistance / E. Joseph [et al.] // Antioxidants and Redox Signaling. 2005; 5 (5): 1004—1052.

 

10. Oxidative stress, glucosemetabolism, and prevention of type 2 diabetes: pathophysiological in sights / Shah [et al.] // Antioxidants and Redox Signaling. 2007; 9 (7): 911−929.
11. The role of oxidative stress in the onset and pregression of diabetes and its complication: a summary of a Congress Series sponsored by UNESCO-MCBN, the American Diabetes Association and German Diabetes Society / P. Rosen [et al.] // Diabetes Metab. Res. Rev. 2001; 17: 189−212.
12. The molecular basis for oxidative stress-induced insulin resistance / L. Evans [et al.] // Antioxidants and Redox Signaling. 2005; 7 (7): 1040—1052.
13. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М.: Мед. информ. агентство,
14. Antioxidant status and lipidperoxidation in type II diabetes mellitus / Memisogullari [et al.] // Cell. Biochem. Funct. 2003; 21: 291−296.
15. Relationship between glycatedhaemoglobin and micro- vascular complications: Is there a natural cut-off point for the diagnosis of diabetes? / С. Sabanayagam [et al.] // Diabet 2010; 53: 1279—1289.
16. Промыслов М.Ш., Демчук М.Л. Модификация метода определения суммарной антиоксидантной активности сыворотки крови // Вопросы мед. химии. 1990; 4: 90−92.
17. Рагино Ю.И., Душкин М.И. Простой метод исследова- ния  резистентности   к   окислению   гепариносажденных

 

 

 

β-липопротеинов сыворотки крови // Клин. лаборатор. диагностика. 1998; 3: 6−8.

18. Чевари С., Андял Т., Штренгер Я. Определение антиокси- дантных параметров крови и их диагностическое значение в пожилом возрасте // Лаборатор. дело. 1991; 10: 9−13.
19. Гаврилова А.Р., Хмара Н.Ф. Определение активности глу- татионпероксидазы эритроцитов при насыщающих кон- центрациях субстрата // Лаборатор. дело. 1986; 12: 721−723.

20. Beutler Effect of flavincompauds on glutathione reduc- tase activity, in vivo and in vitro studies // J. Clin. Investigation. 1969; 48: 1957.
21. Королюк М.А. Метод определения ативности ката- лазы // Лаборатор. дело. 1988; 1: 16−18.
22. Промыслов М.Ш., Демчук М.Л. Модификация метода определения суммарной антиоксидантной активности сыворотки крови // Вопросы мед. химии. 1990; 4: 90−92.

 

Поступила 16.09.2013

 

 

 

ОЦЕНКА ПАРАМЕТРОВ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНОВ, ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

 

М.В. Штонда, А.Н. Семененкова

 

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

 

 

 

 

Рассмотрены патогенетические механизмы развития метаболического синдрома и неалкогольной жировой болезни печени, их взаимосвязи. Оценено влияние неалкогольной жировой болезни печени на выраженность проявлений метаболического синдрома.

 

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

метаболический синдром, инсулинорезистентность, неалкогольная жировая болезнь печени

 

metabolic syndrome, insulin resistance, nonalcoholic fatty liver disease

In this article the pathogenetic mechanisms of development of the metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease and their interrelations are shown. The assessment is carried of the effect of nonalcoholic fatty liver disease on the severity of manifestations of the metabolic syndrome.

 

 

 

 

В последние десятилетия избыточная масса тела и ожирение приобретают характер пандемии для на­ селения большинства стран и становятся одной из важнейших проблем. Именно поэтому с 90­х гг. про­ шлого века большое внимание уделяется метаболи­ ческому синдрому (МС) в целом и его компонентам, а также их взаимовлиянию друг на друга. МС является своеобразным кластером факторов риска сердечно­ сосудистых заболеваний (ССЗ), нарушений углевод­ ного и липидного обмена, а также патологии гепа­ тобилиарной системы. МС — это сочетание у одного пациента абдоминального ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии (АГ), нарушений углевод­ ного обмена (вплоть до СД 2 типа) вследствие инсу­ линорезистентности. Многие ученые рассматривают МС более широко, включая следующие компоненты: неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), гиперурикемию, гиперкоагуляцию и гипофибрино­ лиз, синдром поликистоза яичников, синдром ночно­ го апноэ, мужской гипогонадизм.

Развитие МС объединено общим патофизиоло­ гическим механизмом — инсулинорезистентностью, большую роль в развитии которого играет сложное взаимодействие средовых и наследственных (дефект инсулиновых рецепторов или пострецепторные де­ фекты)   факторов [1]. Для каждого из компонентов

МС выявлены основные гены­кандидаты: показана взаимосвязь висцерального ожирения и вариабель­ ности гена ADIPOQ, кодирующего адипонектин; повы­ шенное АД связывают с вариабельностью гена AGT, кодирующего ангиотензиноген; содержание липидов плазмы — с вариабельностью APOE и APOC3 генов, ко­ дирующих аполипопротеины E и C­III соответственно. Интенсивно изучается участие мутации генов PPAR в развитии МС [2]. Наследственная предрасположен­ ность прослеживается и в наличии «экономного гено­ типа». Эволюционно закреплялись гены, способству­ ющие накоплению энергетически богатых веществ в жировой клетчатке при избыточном питании, чтобы в последующем использовать эти запасы при недо­ статочном поступлении питательных веществ для поддержания гомеостаза. Однако современный об­ раз жизни (рафинированное питание с большой до­ лей жиров, особенно насыщенных жиров и трансизо­ меров жирных кислот в сочетании с гиподинамией, курением, повышением активности симпатической нервной системы в результате множества стрессовых ситуаций) в совокупности с «экономным генотипом» способствует развитию ожирения и инсулинорези­ стентности [3]. Получены достаточно убедительные доказательства того, что избыточное потребление жира ассоциируется с развитием инсулинорезистент­

 

 

 

ности и субклинического воспаления (повышение уровней интерлейкинов IL­6, IL­8, а также ФНОα) как у здоровых, так и у пациентов с СД 2 типа [2]. В дру­ гом исследовании показано, что у пациентов с МС были значительно повышены уровни фибриногена, E­селектина, СРБ и IL­6 по сравнению с пациентами без МС [4, 5]. Установлено, что уровни IL­6 и СРБ пря­ мо коррелируют со степенью фиброза и воспаления в печени [6]. Также было доказано, что системное вос­ паление может сопровождаться повышением инсули­ норезистентности у здоровых людей [7].

Учитывая специфику функционирования абдо­ минальной жировой ткани, в частности ее высокую липолитическую активность, многие исследователи отводят ключевую роль абдоминальному ожирению, что и отражают критерии МС, предложенные Между­ народной федерацией диабета (IDF) в 2005 г. Соглас­ но этим критериям диагноз МС выставляется при на­ личии абдоминального ожирения (определяется как окружность талии > 94 см у мужчин и > 80 см у жен­ щин) и любых 2 из следующих 4 факторов:

повышенный уровень триглицеридов (> 1,7 ммоль/л) или проведение специфического лечения, направлен­ ного на коррекцию этого липидного нарушения;

сниженный холестерин липопротеинов высокой плотности (< 1,03 ммоль/л у мужчин и < 1,29 ммоль/л у женщин) или проведение специфического лече­ ния, направленного на коррекцию этого липидного нарушения;

повышенное артериальное давление (систоличе­ ское АД > 130 или диастолическое АД > 85 мм рт. ст.) или проведение лечения в связи с ранее диагности­ рованной АГ;

повышенный уровень глюкозы в плазме натощак (> 5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный сахар­ ный диабет типа 2.

Абдоминальная жировая ткань имеет меньшее количество инсулиновых рецепторов и относительно резистентна к действию инсулина, что приводит к из­ быточному поступлению свободных жирных кислот (СЖК) в кровоток через систему воротной вены, кон­ центрация которых при ожирении может превышать норму в 20−30 раз. В результате в печени начинается усиленный синтез богатых триглицеридами липопро­ теидов очень низкой плотности, усиливается синтез мелких фракций липопротеидов низкой плотности и развивается гипертриглицеридемия и дислипиде­ мия. Параллельно окисление СЖК стимулирует глю­ конеогенез, что приводит к гипергликемии. В скелет­ ных мышцах развивается инсулинорезистентность вследствие конкуренции между глюкозой и СЖК в ци­ кле «глюкоза — жирные кислоты» с подавлением ути­ лизации глюкозы, что еще больше усиливает гипер­ гликемию [8]. Гиперинсулинемия, которая изначально носит защитный характер, приводит к формированию порочных кругов за счет повышения тонуса симпати­ ческой нервной системы, стимулирования выработки факторов роста, эндотелина и ингибитора тканевого

активатора плазминогена­1. Это приводит к актива­ ции симпатоадреналовой и ренин­ангиотензин­аль­ достероновой системы, повышению реабсорбции Na+ в проксимальных и дистальных канальцах не­ фрона, стойкой патологической вазоконстрикции, уменьшению объемного кровотока в капиллярах ске­ летной мускулатуры, ремоделированию сосудистого русла, стойкому повышению АД [1, 4, 9, 10]. Все это способствует развитию патологии и прогрессирова­ нию атеросклеротического процесса.

Многочисленные исследования последних лет показывают, что, с одной стороны, МС является пре­ диктором поражения печени [11], с другой — болезни печени играют важную роль в развитии ССЗ. И глав­ ный механизм и в том и в другом случае — развитие инсулинорезистентности и активация системного воспаления. Известно, что основные процессы атеро­ генеза также осуществляются на уровне гепатоцита [4, 12, 13]. Все это позволяет рассматривать НАЖБП как компонент МС и независимый фактор риска ССЗ. НАЖБП не только повышает риск развития ССЗ неза­ висимо от других предикторов и проявлений МС, но и определяет их исход в гораздо большей степени, чем исход собственно заболевания печени. Но прогресси­ рование НАЖБП в неалкогольный стеатогепатит уве­ личивает летальность и от заболеваний печени [14].

У большинства пациентов развитие НАЖБП свя­ зано с наличием таких метаболических факторов риска, как ожирение, СД 2 типа и дислипидемия. Рас­ пространенность НАЖБП установить затруднительно из­за недостатка чувствительных и специфичных не­ инвазивных методов, применяемых для выявления начальной формы заболевания. Результаты проведен­ ных исследований показывают, что во всем мире рас­ пространенность НАЖБП колеблется от 6,3 до 33 %, в среднем у 20 % населения распространенность не­ алкогольного стеатогепатита от 3 до 5 %. Ожирение, в большей мере висцеральное, является доказанным фактором риска НАЖБП. У пациентов с морбидным ожирением, подвергшихся бариатрической хирур­ гии, распространенность НАЖБП составила более 90 % и у 5 % был выявлен цирроз печени [14]. Высокая распространенность НАЖБП отмечена в группе паци­ ентов с СД 2 типа: в исследовании G. Tangher и соавт. обследовано 2839 пациентов с СД 2 типа, у 69,5 % из которых была выявлена НАЖБП, при этом у 81,5 % — это результат ультразвукового исследования [15]. Распространенность НАЖБП у лиц с дислипидемией составила, по оценкам экспертов, 50 % [14].

НАЖБП объединяет весь спектр характерных па­ тологических изменений в печени, связанных с нако­ плением жира в гепатоцитах (стеатоз), с последующей их воспалительной инфильтрацией (стеатогепатит), развитием фиброза, с трансформацией в цирроз пе­ чени и гепатоцеллюлярную карциному у пациентов, не употреблявших алкоголь в количествах, вызыва­ ющих повреждение печени [16]. В исследованиях по­ следних лет установлено, что количество алкоголя,

 

 

 

не вызывающее повреждение печени, у мужчин со­ ставляет 30 г, у женщин — 20 г в сутки в перерасчете на спирт [17]. Согласно практическому руководству Американской гастроэнтерологической ассоциации (2012), для постановки диагноза НАЖБП требуется наличие признаков стеатоза по данным методов ви­ зуализации или морфологического исследования печени при отсутствии других причин вторичного на­ копления жира в печени, таких как злоупотребление алкоголем, прием стеатогенных лекарств (амиодарон, метотрексат, тамоксифен, кортикостероиды, вальпро­ аты, антиретровирусные препараты и др.), врожден­ ные нарушения [14].

С. Day и соавт. [18] предложили 2­ступенчатую ги­ потезу генеза НАЖБП, которая впоследствии была усовершенствована. Современные  представления о патогенезе НАЖБП позволяют выделить как мини­ мум 2 этапа ее развития (теория «двух ударов»). На фоне инсулинорезистентности происходит чрезмер­ ное поступление и утилизация СЖК, что приводит к торможению β­окисления. Компенсаторная гипе­ ринсулинемия уменьшает синтез аполипопротеина В­100 — так называемый «первый удар». В результате печень становится уязвима для агрессивных провос­ палительных цитокинов (TNF­α, TGF­β, IL­6 и IL­8) [19]. Дополнительно также воздействуют другие факторы: окислительный стресс (вследствие дефицита пище­ вых антиоксидантов, истощения глутатиона, митохон­ дриальной дисфункции, гормонального дисбаланса, гипоксии из­за обструктивного апноэ), липотоксич­ ность, адипоцитокины, изменения митохондриаль­ ной проницаемости и активация звездчатых клеток, служащие потенциальными медиаторами, вызываю­ щими хроническое поражение печени, в том числе с исходом в неалкогольный стеатогепатит. На этом этапе происходит трансформация стеатоза в стеато­ гепатит с последующим развитием соединительной ткани и фиброза печени [19]. Течение НАЖБП можно охарактеризовать относительной доброкачествен­ ностью. У большинства пациентов стеатоз печени не прогрессирует. У 12−40 % пациентов отмечается переход патологического процесса на стадию стеато­ гепатита и умеренного фиброза. У 15−20 % пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в течение 20 лет формируется цирроз печени. К факторам риска про­ грессирования НАЖБП с развитием стеатогепатита и цирроза печени относят возраст старше 45 лет, ожирение, сахарный диабет 2 типа, артериальную ги­ пертензию, гипертриглицеридемию и соотношение АСТ к АЛТ больше 1 [20].

Цель исследования — оценить параметры угле­ водного и липидного обменов, функционального состояния печени, показатели суточного монитори­ рования АД (СМАД) у пациентов с метаболическим синдромом.

Материал и методы. Обследовано 50 пациентов (19 женщин и 31 мужчина) в возрасте 51,1 (95 % ДИ 48,2−54,1) года с МС, установленным на основании

критериев IDF (2005), находившихся на стационарном лечении в терапевтических отделениях 2­й ГКБ г. Мин­ ска. Критериями исключения являлись декомпенса­ ция ССЗ, нестабильные соматические состояния, ин­ сулинотерапия при СД 2 типа, вторичные поражения печени, в том числе злоупотребление алкоголем, но­ вообразования, тяжелые нарушения функции печени и почек, нарушения функции щитовидной железы, острые воспалительные заболевания.

Пациентам проводились общеклиническое об­ следование с оценкой антропометрических данных (индекс массы тела (ИМТ) как маркер общего ожире­ ния, окружность талии (ОТ) и окружность бедер (ОБ), отношение ОТ/ОБ как маркеры абдоминального ожи­ рения), лабораторные исследования с определением в крови билирубина, АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП, показателей липидного спектра (общий холестерин (ОХС), тригли­ цериды (ТГ), холестерин липопротеидов низкой плот­ ности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), коэффициент атерогенности (КА)), уровня гликемии. Для подтверждения наличия повышенных цифр АД либо оценки эффективности терапии ранее диагностированной АГ проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) с помощью осциллометрического измерительного устройства BPLab МнСДП­1 («Петр Телегин», Н. Новгород). В целях оценки поражения гепатобилиарной системы паци­ ентам выполнялось ультразвуковое исследование ор­ ганов брюшной полости (УЗИ ОБП). Для исключения алкогольного поражения печени проводилось анке­ тирование пациентов с использованием опросников CAGE [21] и ВОЗ (1982).

Статистическая обработка осуществлялась с по­ мощью пакета программ Statistica 6.0. Данные пред­ ставлены в виде медианы, 25­й и 75­й процентили (Ме (25 %; 75 %)). Для статистического анализа исполь­ зовались непараметрические методы, так как распре­ деление параметров отличалось от нормального.

Результаты и обсуждение. В результате обсле­ дования получены данные антропометрии: медиана ИМТ 32,9 (29,4; 35,1) кг/м2 (в основном пациенты име­ ли ожирение 1­й степени — 42 % и избыточную мас­ су тела — 32 % обследуемых), ОТ = 112 (107; 118) см,

ОБ = 107 (103; 115) см, ОТ/ОБ = 1,045 (0,95; 1,08), в том

числе у мужчин: ИМТ 32,9 (29,5; 34,1) кг/м2, ОТ = 112

(108; 118) см, ОБ = 104 (101; 110) см, ОТ/ОБ = 1,08 (1,05;

1,11), у женщин: ИМТ 33,3 (29,3; 38,1) кг/м2, ОТ = 112

(106; 120) см, ОБ = 120 (114; 125) см, ОТ/ОБ = 0,94 (0,93;

0,96). По данным А.Л. Верткина и соавт. [22], при ОТ

более 100 см у мужчин и более 90 см у женщин повы­

шается уровень триглицеридов и снижается уровень

ХС­ЛПВП,  а,  по  данным  Фремингемского  исследо­

вания, при увеличении массы тела на 10 % концен­

трация холестерина в плазме крови повышается на

0,3 ммоль/л. Эти показатели являются предиктором

дислипидемии, что и подтверждают результаты на­

шего исследования: ОХС — 5,8 (5,2; 6,9) ммоль/л, ТГ —

2,1 (1,7; 2,7) ммоль/л, ХС ЛПВП — 1,0 (0,84; 1,19) ммоль/л,

 

 

 

ХС ЛПНП — 3,69 (3,3; 4,9) ммоль/л, КА — 4,93 (4,0; 5,63).

Следует  отметить,  что  гиперхолестеринемия  была

выявлена у 84 % обследуемых (42 из 50 пациентов),

гипертриглицеридемия — у 72 % (36 из 50 пациентов),

сниженный ХС ЛПВП — у 48 % (24 из 50 пациентов).

Уровень  глюкозы  плазмы  натощак  5,9  (5,4;  6,6)

ммоль/л указывает на наличие гипергликемии и тре­

бует дообследования. СД 2 типа страдали 22 % паци­

ентов (11 из 50), при этом у 3 СД 2 типа был впервые

выявлен при обследовании. Пациенты с сопутствую­

щим СД 2 типа принимали препараты из групп бигуа­

нидов и производных сульфонилмочевины.

Отсутствие достаточного снижения АД ночью рас­

сматривается как  сильный и независимый предиктор

смерти  от  сердечно­сосудистых  заболеваний  [23].

У  таких  пациентов  отмечается  увеличение  индекса

массы миокарда левого желудочка, выше степень

микроальбуминурии (ранний маркер поражения по­

чек). Проводимые исследования свидетельствуют,

что НАЖБП чаще встречалась в группе нон­дипперов

(в 80 %) и ассоциировалась с высоким уровнем инсу­

лина и адипонектина [24]. АГ, особенно систолическая,

является независимым предиктором НАЖБП  [25]. По результатам нашего исследования установлено, что большинство пациентов страдали АГ II степе­ ни, доля которых составляла 70 % (35 из 50), у 10 %

(5 из 50) отмечалась АГ I степени, у 20 % (10 из 50) —

АГ III степени. Длительность АГ составила 5 (2,5; 10)

лет. Пациенты с АГ I степени до госпитализации гипо­

тензивные препараты не принимали, пациенты с АГ

II и III степени получали комбинированную гипотен­

зивную терапию (ингибиторы АПФ/БРА,  антагонисты

кальциевых  каналов,  β­адреноблокаторы,  диурети­

ки). Несмотря на проводимую комбинированную ги­

потензивную терапию, по данным СМАД выявлены

повышенные среднесуточные значения как САД 136

(125; 146) мм рт. ст., так и ДАД 85 (80; 93) мм рт. ст., что

свидетельствует о неэффективном контроле АД. Ана­

лиз СМАД показал, что у 80 % пациентов (40 из 50) от­

мечалась повышенная вариабельность АД, особенно

выраженная в ночное время суток; у 50 % пациентов —

повышенное среднесуточное пульсовое АД (> 53 мм

рт. ст.), нарушение двухфазного ритма АД в виде пре­

обладания нон­дипперов и найт­пикеров (таблица).

 

 

Основные показатели результатов СМАД (Ме (25 %; 75 %))

 

Показатели	Пациенты с МС и НАЖБП (n = 35)	Пациенты с МС без НАЖБП (n = 15)	Всего (n = 50)
Среднесуточные значения САД, мм рт. ст.	139 (128; 146)	130 (113; 143)	136 (125; 146)
Среднесуточные значения ДАД, мм рт. ст.	89 (81; 93)	83 (70; 87)	85 (80; 93)
Среднедневные значения САД, мм рт. ст.	143 (131; 150)	137 (128; 153)	142,5 (129,5; 151,5)
Среднедневные значения ДАД, мм рт. ст.	85 (78; 92)	87 (85; 89)	86,5 (79,5; 91)
Средненочные значения САД, мм рт. ст.	135 (118; 140)	123 (113; 132)	129 (117; 139)
Средненочные значения ДАД, мм рт. ст.	76 (66; 87)	75 (72; 78)	75,5 (66; 84)
Вариабельность САД днем, мм рт. ст.	12,94 (11,2; 17,28)	12,51 (10,26; 13,16)	12,58 (10,92; 16,21)
Вариабельность ДАД днем, мм рт. ст.	12,96 (8,93; 14,27)	9,16 (8,42; 10,4)	11,12 (8,88; 13,44)
Вариабельность САД ночью, мм рт. ст.	13,57 (9,6; 17,74)	12,39 (8,47; 18,79)	12,98 (9,5; 17,8)
Вариабельность ДАД ночью, мм рт. ст.	9,3 (7,05; 15,51)	11,01 (6,71; 11,66)	10,16 (6,89; 14,58)
Индекс времени САД за сутки, %	52 (23,3; 77,1)	29,6 (21,4; 76,7)	51 (22,35; 76,90)
Индекс времени ДАД за сутки, %	36,7 (14,3; 61,8)	36,4 (28,6; 46,7)	36,55 (20,40; 59,75)
Индекс времени САД днем, %	51,9 (8,7; 77,8)	29,4 (15,8; 46,7)	46,4 (12,25; 82,45)
Индекс времени ДАД днем, %	30,4 (13,8; 56)	29,2 (26,3; 41,7)	29,8 (16,50; 55,25)
Индекс времени САД ночью, %	75 (12,5; 80)	33,3 (30; 44,4)	43,65 (21,25; 76,40)
Индекс времени ДАД ночью, %	50 (18,2; 77,8)	55,6 (16,7; 60,0)	52,8 (17,45; 73,20)
Пульсовое АД, мм рт. ст.	52 (48; 61)	47 (42; 60)	52 (47,0; 60,5)

 

 

 

При оценке функционального состояния пече­ ни выявлено повышение уровня трансаминаз в 2−4 раза: у 38 % обследованных (19 из 50) повышена АСТ, у 52 % (26 из 50) — АЛТ; показатели ЩФ составили 180,5 (141,5; 262) Ед/л. На сегодняшний день большую роль придают ферменту ГГТП и считают его ведущим и пер­ вым маркером поражения печени [4]. У обследуемых пациентов показатели ГГТП составили 70 (36; 99) Ед/л. В большинстве случаев отмечалось бессимптомное повышение трансаминаз. У 18 % пациентов (9 из 50) имели место неспецифичные жалобы, не коррелиру­ ющие со степенью активности воспалительного про­ цесса в печени: астенические (слабость, повышенная утомляемость), диспепсические жалобы (метеоризм, тошнота, нарушение стула), болевые (периодически ноющая боль и дискомфорт в области правого под­ реберья без четкой связи с приемом пищи). По дан­ ным УЗИ печени у 80 % обследованных (40 из 50) вы­ явлена гепатомегалия, признаки жирового гепатоза у 74 % (37 из 50), у 6 % (3 из 50) обнаружены признаки стеатогепатита. При этом у 24 % обследованных (12 из

50) выявлена жировая инфильтрация поджелудочной железы. На основании диагностических критериев Американской гастроэнтерологической ассоциа­ ции НАЖБП установлена у 64 % обследуемых (32 из

50) и только у 6 % (3 из 50) диагноз был выставлен ранее. При этом НАЖБП чаще встречалась у паци­ ентов с установленным СД 2 типа, наличием ожире­ ния 2−3­й степени, сочетанием гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, нестабильным течением

АГ. И у этих лиц также наблюдалась жировая ин­ фильтрация поджелудочной железы (12 пациентов — 24 % обследуемых).

Анализ полученных данных показал, что у пациен­ тов с МС и НАЖБП по сравнению с пациентами с МС без НАЖБП наблюдаются более высокие уровни глю­ козы плазмы натощак, медиана которой  составила 6,2 (5,6; 6,7) и 5,4 (5,2; 5,6) ммоль/л соответственно,

ОХС (6,2 (5,6; 6,7) и 5,4 (5,2; 5,6) ммоль/л соответствен­

но), АЛТ (43,1 (26,0; 79,3) и 27,1 (23,1; 36,6) Ед/л соот­

ветственно), ГГТП (79 (40; 98) и 50 (36; 99) Ед/л соот­

ветственно).  По  данным  антропометрии  пациенты

с МС и НАЖБП имели больший ИМТ и ОТ (33,6 (29,7;

37,6) кг/м2; 115 (109; 120) см) по сравнению с паци­

ентами с МС без НАЖБП (30 (28; 31,7) кг/м2; 108 (104;

114) см). Также наблюдались более выраженные из­

менения по данным СМАД. При оценке показателей

суточного индекса выявлено, что у пациентов с МС

и НАЖБП преобладали нон­дипперы и найт­пикеры

по сравнению с пациентами с МС без НАЖБП: су­

точный индекс САД — 9 (-3; 12)  и 12 (9; 16) % соот­

ветственно, суточный индекс ДАД — 8 (5; 14) и 14 (13;

17) % соответственно.

Таким образом, полученные результаты свидетель­

ствуют о взаимосвязи НАЖБП и компонентов МС, а так­

же об их взаимоотягощающем влиянии друг на друга.

Это требует более тщательного обследования пациен­

тов с МС с оценкой не только параметров углеводного

и липидного обменов, но и функционального состояния

печени для раннего проведения превентивных мер.

 

 

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Звенигородская Л.А., Конев Ю.В., Ефремов Л.И. Эволюция

представлений о метаболическом синдроме // Экспери- мент. и клин. гастроэнтерология. 2010; 7: 3−5.

2. Современные представления о роли питания и генетиче- ских факторов развития МС / А.В. Юдочкин [и др.] // Вопросы питания. 2011; 80 (3): 18−23.
3. Порядин Г.В., Осколок Л.Н. Патофизиологические аспекты метаболического синдрома // Лечеб. дело. 2011; 4: 4−10.
4. Костюкевич О.И. Артериальная гипертензия и болезни печени: в поисках компромисса // РМЖ. 2011; 19 (5): 338−342.
5. Metabolic syndrome, haemostatic and inflammatory markers, cerebrovascular and peripheral arterial disease: The Edinburgh Artery Study / H. Wild [et al.] // Atherosclerosis. 2008 Accepted, in Press.
6. Increased hepatic and circulating interleukin-6 levels in human nonalcoholic steatohepatitis / А. Wieckowska [et al.] // A J. Gastroenterol. 2008; 103: 1372—1379.
7. Insulin resistance and C-reactive protein as independent risk factors for non-alcoholic fatty liver disease in non-obese Asian men /

S.H. Park [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. 2004 Jun; 19 (6): 694−698.

8. Практическая кардиология: рук. для врачей / В.В. Горбачев [и др.]; под ред. В.В. Горбачева и А.Г. Мрочека. М., 1286 с.

9. Insulin as a vascular hormone: implications for the pathophysiology of cardiovascular disease / J. Cleland [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1998; 25 (3−4): 175−184.
10. Sowers R., Sowers P.S., Peuler J.D. Role of insulin resistance and hyperinsulinemia in development of hypertension and atherosclerosis // J. Lab. Clin. Med. 1993; 123: 647−652.
11. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease / М. Hamaguchi [et al.] // A Intern. Med. 2005; 143: 722−728.
12. Вовк Е.И. Жировая болезнь печени в практике терапевта: место в сосудистом континууме // Леч. врач. 2009; 8: 78−81.
13. Tarquini , Lazzeri C., Boddi M. Non-alcoholic fatty liver disease: a new challenge for cardiologists // G. Ital. Cardiol (Rome). 2010 Sep.; 11 (9): 660−669. Review. Italian.
14. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association / Chalasani [et al.] // Hepatology. 2012; 55 (6): 2005—2023.
15. Мохорт Т.В. Неалкогольная жировая болезнь печени и са- харный диабет: аспекты патогенеза, диагностики и лече- ния // Мед. новости. 2012; 4: 4−10.

 

 

 

16. Буторова Л.И. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома: эпидемиология, патогенез, особенности клинического проявления, принци- пы диагностики, современные возможности лечения: посо- бие для врачей. М.: Форте принт, 52 с.
17. Independed predictors of liver fibrosis in patients whis nonalcoholic steatohepatitis / Р. Angulo [et al.] // Hepatology. 1999; 30:1356—1362.
18. Day P., James O.F. Steatohepatitis: a tale of two «hits»? // Gastroenterology. 1998; 114: 842−845.
19. Неалкогольная жировая болезнь печени в клинике вну- тренних болезней / Ч.С. Павлов [и др.] // РМЖ. 2010; 18:
20. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study / Bedogni [et al.] // Hepatology. 2005; 42: 44−52.

21. Mayfield D., Meheod , Hall P. The CAGE guestionaire: Validation of  a  new  alcoholism  screening   instrument   // Am. J. Psychiatry. 131: 1121—1123: 1974.
22. Ожирение в общесоматической практике / А.Л. Верткин [и др.] // Леч. врач. 2009; 11: 27−32.
23. Relation between nocturnal decline in blood pressure and mortality. The Ohasama study /  Т.  Оhkubo  [et  al.]  // A J. Hypertens. 1997; 10: 1201—1207.
24. Fallo F., Dalla Pozza , Sonino N. Non-alcoholic fatty liver disease, adiponectin and insulin resistance in dipper and nondipper essential hypertensive patients // J. Hypertens. 2008 Nov.; 26 (11): 2191—2197.
25. Dixon B., Bhathal P.S., O’Brien P.E. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver- fibrosis in the severely obese // Gastroenterology. 2001; 121: 91−100.

 

Поступила 25.09.2013

 

 

 

 

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ КАК ФАКТОР РИСКА РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

 

Заремба Е.Ф, Федечко М.И.

 

Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого

 

 

 

 

Важной проблемой современной клиники внутренних болезней является со- четанная патология. Наиболее часто встречается сочетание ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких. Взаимное тече- ние этих заболеваний ведет к осложнениям, ранней инвалидизации и смерт- ности. Возможной причиной развития и взаимного отягощения может быть системное воспаление, характерное для ишемической болезни сердца и хрони- ческой обструктивной болезни легких. Об этом свидетельствует повышение при этих заболеваниях уровня белков острой фазы воспаления, в частности С-реактивного протеина и фибриногена. Очаг хронической инфекции в нижних дыхательных путях поддерживает системный воспалительный процесс, со- действует прогрессированию патологического процесса.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

 

хроническая  обструктивная болезнь легких, ишемическая

болезнь сердца, системный воспалительный  процесс, С­реактивный протеин, фибриноген,

Chlamydophila pneumoniae

 

 

KEYWORDS

chronic obstructive pulmonary disease, coronary

heart disease,

systemic inflammation,

C­reactive protein,

fibrinogen,

Chlamydophila

pneumoniae

 

Concomitant disorders are among the important issues in modern clinical picture of general diseases. The most frequently occurring are coronary heart disease and chronic obstructive pulmonary disease. Reciprocal run of these diseases leads to complications, early disability and death. A possible reason for development and mutual confounding may be a systemic inflammation typical for coronary heart disease and chronic obstructive pulmonary disease. This is evidenced by increase of protein inflammation levels, namely C-reactive protein and fibrinogen, in acute inflammatory phase of these diseases. Focus of the chronic infection in lower respiratory tract maintains the systemic inflammatory process and contributes to the development of a pathological process.

 

 

 

 

В современной терапевтической практике особен­ но актуальной является проблема коморбидности, в частности хронической обструктивной болезни лег­ ких (ХОБЛ) и ишемической болезни сердца (ИБС). Дан­ ные заболевания принадлежат к наиболее распро­ страненной патологии. Согласно результатам ВОЗ, на

сегодня в мире насчитывается свыше 200 млн боль­ ных ХОБЛ, в странах Европы болеют от 5 до 10 % на­ селения. ХОБЛ — четвертая причина смертности в ми­ ре [41]. В Украине около 22 % населения старше 40 лет болеют ХОБЛ, заболевание становится причиной 1/5 случаев потери трудоспособности [11].

 

 

 

По данным Европейской ассоциации кардиологов, ишемическая болезнь сердца — основная причина забо­ леваемости в Европе. К 2020 г. мировой экономический ущерб будет составлять 150 млн долларов. ИБС остается ведущей причиной утраты трудоспособности [18].

Самая распространенная сопутствующая патоло­ гия больных хронической обструктивной болезнью легких — ИБС и опухоли легких [14, 17].

По данным литературы, сочетанная патология вы­ явлена у 61,7 % пациентов разных возрастных групп [3], что вызывает необходимость исследования но­ вых этиологических и патогенетических механизмов их развития и взаимного отягощения, исследования факторов риска, усовершенствования методов лече­ ния этой категории больных.

Однако механизмы сочетанного возникнове­ ния ХОБЛ и ишемической болезни сердца, аритмий и остеопороза до конца не выяснены.

В исследованиях как зарубежных, так и отече­ ственных ученых отмечается, что в большинстве случаев сочетанной патологии хроническая обструк­ тивная болезнь легких предшествует развитию ише­ мической болезни сердца. В частности, установлено, что ИБС развивается в среднем через 5−10 лет после возникновения ХОБЛ [10, 30].

Самыми частыми осложнениями сочетанной па­ тологии являются инфаркт миокарда, аритмии и хро­ ническая сердечная недостаточность [26]. Примерно у 38 % больных ХОБЛ установлен диагноз ИБС. Сер­ дечно­сосудистые осложнения были причиной смер­ ти у 12 % пациентов: у 7 % — ИБС, 5 % — хроническая сердечная недостаточность [31].

Выявлено, что у больных ХОБЛ риск возникнове­ ния ИБС был связан не только с общими факторами риска, такими как курение. Существуют другие неза­ висимые факторы, которые до конца не изучены.

В проведенном в Британии широкомасштабном эпидемиологическом  исследовании  установлено, что больные ХОБЛ имеют повышенный  риск  разви­ тия сердечно­сосудистых заболеваний, в частности острого инфаркта  миокарда,  который  наблюдался и у молодых лиц, и у некурящих [28].

В другом ретроспективном исследовании, прове­ денном в Дании, проанализированы истории болез­ ней с 1980 по 2006 г. Выявлено, что у больных ХОБЛ на 25 % возрастает риск возникновения острого инфар­ кта миокарда по сравнению со средним показателем популяции. Проведен также анализ риска развития острого ИМ у пациентов без основных факторов риска ИБС (курение, ожирение, низкий социально­экономи­ ческий статус), установлена четкая связь между ХОБЛ, развитием ИБС и ее осложнениями [37]. Таким обра­ зом, причина высокой частоты сочетания этих заболе­ ваний — не только общие этиологические факторы.

Некоторые патогенетические механизмы соче­ танного развития ИБС и ХОБЛ. ХОБЛ и атеросклероз, следствием которых является ИБС, имеют общие фак­ торы риска, в частности курение, и общие элементы

патогнеза. Сегодня они рассматриваются как результат иммунного воспаления,  вызванного ксенобиотиками и факторами патогенности бактерий и вирусов [5, 24].

Реологические свойства крови при ХОБЛ изме­ няются по типу гипервязкости, что провоцирует на­ рушения легочной и коронарной микроциркуляции, содействует тромбообразованию. Гипоксия, характер­ ная для ХОБЛ, ведет к метаболическим нарушениям. В результате легочной гипертензии, которая возни­ кает при ХОБЛ, увеличивается нагрузка на желудочки сердца и потребность миокарда в кислороде [6].

Существуют достоверные данные о повреждении миокарда при ХОБЛ, о чем свидетельствует высокий уровень маркеров некроза миокарда в крови таких больных. Повышение тропонина І отмечено у 21,3 % пациентов с обострениями ХОБЛ без острого инфар­ кта миокарда, причем у лиц с уровнем тропонина І свыше 0,5 нг/мл наблюдалась более высокая общая смертность [2]. У 70 % обследованых лиц имел место высокий уровень тропонина Т. Даже незначительное его повышение — неблагоприятный прогностический фактор. Отмечено достоверное увеличение смертно­ сти на протяжении 10 месяцев наблюдения у больных с высоким уровнем тропонина Т во время обострения ХОБЛ. Повышение уровня маркеров повреждения ми­ окарда может быть связано с легочной гипертензией и, как следствие, гипертрофией правого желудочка; в условиях гипоксии не обеспечивается потребность кардиомицитов в кислороде, что ведет к их повреж­ дению; и, наконец, у больных ХОБЛ часто диагности­ руется сопутствующая ИБС, которая на ранних этапах может протекать без болевых приступов [20].

Согласно данным литературы, наличие сопутству­ ющей сердечно­сосудистой патологии имеет важное значение для прогноза ХОБЛ, особенно во время обо­ стрений. Течение заболеваний характеризуется взаим­ ным отягощением, о чем свидетельствуют частые госпи­ тализации больных с сочетанной патологией и высокая смертность этой категории пациентов. Доказано, что че­ рез две недели после обострения ХОБЛ возрастала ча­ стота возникновения острого инфаркта миокарда [19].

Исследования свидетельствуют, что бронхооб­ струкция при хронической обструктивной болезни легких является независимым предиктором разви­ тия ишемической болезни сердца. Установлено, что у больных с низким объемом форсированого выдоха на первой секунде смертность от ИБС выше, а смер­ ность от сердечно­сосудистых осложнений возрас­ тает на 28 % с каждым снижением ОФВ1 на 10 % [34]. Снижение ОФВ1 является независимым предиктором риска смерти от сердечно­сосудистых осложнений больных ХОБЛ [25].

Некоторые исследователи высокую частоту соче­ тания ХОБЛ с ишемической болезнью сердца связы­ вают с широким распространением этих заболева­ ний, другие рассматривают ХОБЛ как фактор риска развития ИБС и ее осложнений. Не исключено, что этому способствует системное воспаление [25].

 

 

 

При ХОБЛ в ответ на повреждение эндотелия возникает воспалительный процесс, который но­ сит системный характер. Важные маркеры этого процесса — цитокины, колониестимулирующий фак­ тор, фактор некроза опухолей (TNF­α), протеолитиче­ ские ферменты, молекулы адгезии ІСАМ­1 [9]. Такой показатель системного воспаления, как TNF­α, досто­ верно повышается при обострении ХОБЛ, особенно инфекционном, его можно рассматривать как маркер активизации патологического процесса [4].

Исследования показывают, что при ХОБЛ отмеча­ ется повышение уровня показателей системного вос­ палительного процесса, таких как С­реактивный про­ теин и фибриноген. Установлена корреляция между частотой обострений и уровнем СРП, а также более частая сопутствующая  патология у  лиц с  высокими уровнями показателей воспаления, особенно сердеч­ но­сосудистыми заболеваниями [39].

Метаанализ исследований, проведенных в по­ следнее время, показал четкую связь между выра­ женностью системного воспалительного процесса у больных ХОБЛ и сопутствующей патологией. В част­ ности, чем выше отмечался уровень СРП, фибриноге­ на и других медиаторов воспаления, тем чаще такие пациенты болели ИБС. Этот факт связывают с актива­ цией молекул адгезии, что ведет к дисфункции эндо­ телия, повреждению сосудистой стенки, образованию и разрушению атеросклеротических бляшек. Высо­ кий уровень связан со снижением функциональной способности легких. В частности, в исследованиях доказано, что величина показателей ОФВ1 обратно пропорциональна уровню СРП и фибриногена. [36]. Кроме того, высокий уровень фибриногена активиру­ ет образование тромбов и, как следствие, возникно­ вение острого коронарного синдрома. На основании этих данных возможно допустить патофизиологиче­ скую зависимость между бронхиальной обструкцией и развитием ишемической болезни сердца.

Несмотря на то, что генетические исследования исключают СРП как непосредственную причину развития атеросклероза, доказано, что под его вли­ янием увеличиваются адгезивные свойства эндо­ телия, что провоцирует эндотелиальную дисфунк­ цию, которая, в свою очередь, вызывает агрегацию тромбоцитов. Согласно данным литературы, СРП, связываясь с комплементом, повреждает эпителий, вследствие чего могут образовываться атеросклеро­ тические бляшки. Об этом свидетельствует тот факт, что повышение уровня СРП отмечается у лиц с пре­ клиническим атеросклерозом. Доказано, что в ате­ ромах возникает перманентное воспаление, что со временем ведет к их дестабилизации и возникнове­ нию острого коронарного синдрома или внезапной смерти [1, 16, 24, 32].

Фремингемское исследование показало, что при уровне СРП выше 3 мг/мл существенно увеличивается риск развития ИБС и острого инфаркта миокарда [22]. Установлено также, что снижение уровня СРП приво­

дит к уменьшению риска сердечно­сосудистых забо­ леваний [21].

Пациенты с высокими показателями СРП, которым проводили стентирование по причине острого ин­ фаркта миокара, имели более высокий класс острой левожелудочковой недостаточности по Киллип и бо­ лее низкую фракцию выброса левого желудочка [29].

Помимо СРП, другие маркеры системного воспали­ тельного процесса также связаны с увеличением ри­ ска развития ИБС, что подтверждает роль системного воспаления как одного из патогенетических механиз­ мов развития и прогрессирования атеросклероза. Проведенный метаанализ иследований подтвердил ассоциацию между СРП и риском развития ИБС. Эта ассоциация зависит и от других маркеров системно­ го  воспаления  [15].  Ретроспективное  исследование, в котором оценивали СОЭ как маркер воспалительно­ го процесса с последующей оценкой частоты разви­ тия острого инфаркта миокарда, установило, что ИМ в 1,7 раза чаще возникал у лиц с СОЭ выше 15 мм/ч по сравнению с пациентами с нормальными показателями.

Повышение уровня СРП связано с риском смерти не только от ИБС, но и по другим причинам. Несмотря на исследования, в которых не выявлено увеличения частоты заболеваемости ИБС у лиц с генетически вы­ соким уровнем С­реактивного протеина, нельзя от­ рицать его роль в дестабилизации и развитии ИБС, так как это свидетельствует о скрытом воспалитель­ ном процессе.

Что же, кроме известных патогенетических ме­ ханизмов, может способствовать персистированию системного воспаления при сочетании хронической обструктивной болезни легких и ишемической болез­ ни сердца? Исследования последних лет показали, что таким фактором может быть хроническая бакте­ риальная инфекция. Очаг инфекции в дыхательных путях поддерживает воспалительный процесс, о чем свидетельствует проведенный метаанализ, в котором продемонстрирована взаимосвязь между прогрес­ сированием заболевания, бактериальной колониза­ цией и нейтрофильным воспалением [32]. Как этио­ логические факторы хронического воспалительного процесса, который способствует обострениям ХОБЛ и прогрессированию атеросклероза, изучались мно­ гие микроорганизмы. Исследования показали, что в этом процессе важную роль играет атипичная ми­ крофлора, в частности Chlamydophila pneumoniae, ко­ торая может вызывать гиперреактивность бронхов, что ведет к бронхоспазму [13].

Однако вопрос о роли инфекции в атерогенезе остается открытым. Исследования в этой области продолжаются. В эксперименте установлено, что ин­ фицирование коронарных артерий Chlamydophila pneumoniae вызывает снижение уровня NO­синтазы в эндотелии сосудов, что провоцировало их спазм и препятствовало релаксации [12]. У мышей, заражен­ ных хламидофильной инфекцией, отмечено повыше­ ние уровня интерлейкинов, острофазовых реактан­

 

 

 

тов, и на этом фоне зафиксированы кровоизлияния в атерослеротической бляшке [40].

Таким образом, инфекции, особенно хронические с длительным течением, способствуют постоянному присутствию системного воспалительного процесса, что неблагоприятно сказывается на течении сочетан­ ной патологии.

Заключение. В данном обзоре рассмотрены лишь некоторые факторы, способствующие возникновению ишемической болезни сердца у пациентов с ХОБЛ.

Повышенный риск развития ИБС и ее  осложне­ ний � —  острого  коронарного  синдрома  и  инфаркта

миокарда — связан не только с общими этиологиче­ скими факторами, но и с системностью процессов, от­ личающих эти заболевания. Воспаление, характерное для ХОБЛ, может провоцировать дисфункцию эндо­ телия, дестабилизацию атеросклеротической бляшки и способствовать тромбообразованию. Бактериальная флора, персистирующая в дыхательных путях, поддер­ жавает системное воспаление, что ведет к прогресси­ рованию и отягощению данных заболеваний.

Все это необходимо учитывать при лечении боль­ ных ХОБЛ и динамическом наблюдении за течением болезни.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Амосова К.М. Роль ендотеліальної дисфункції та систем-

ного імунного запалення у виникненні ішемії міокарда при фізичному навантаженні у хворих з гемодинамічно незна- чущим атеросклерозом вінцевих артерій  серця // Україн. кардіол. журн. 2011; 4: 19−24.

2. Баймакаганова Г.Е. Диагностическая и прогностическая роль биомаркеров повреждения  миокарда  (тропонина  І и белка, связывающего жирные кислоты) при обострении хронической обструктивной болезни легких // Пульмоноло- гия. 2010; 2: 66−74.
3. Бугаенко В.В. Коморбидные состояния: ишемическая бо- лезнь сердца и хроническое обструктивное заболевание легких // Україн. кардіол. журн. 2011; 4: 19−24.
4. Конопкіна Л.І. Діагностична значущість маркерів систем- ного запалення при інфекційному загостренні хронічного обструктивного захворювання легень // Україн. пульмонол. журн. 2012; (3): 31−34.
5. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патоге- нез // Україн. кардіол. журн. 2004; 1: 23−34.
6. Особенности легочной вентиляции, гемореологии и ге- модинамики у больных хроническими заболеваниями легких в сочетании с ишемической болезнью сердца / А.Л. Свири- дов [и др.] // Пульмонология. 1999; 2: 9−13.
7. Островський М.М. До питання поліморбідності та коморбідності у хворих на ХОБЛ // Україн. пульмонол. журн. 2011; 4: 19−24.
8. Павленко В.И. Особенности проявления безболевой ише- мии миокарда у больных хронической обструктивной бо- лезнью легких // Кардиология. 2012; 2: 36−40.
9. Перцева Т.О. Роль системних запальних процесів у па- тогенезі хронічного обструктивного захворювання ле- гень // Україн. пульмонол. журн. 2012; 4: 48−50.
10. Рыбалко Г.С. Взаимосвязь течения хронического брон- хита и ишемической болезни сердца // Україн. мед. альм. 2004; 7 (2): 149−150.
11. Фещенко Ю.И. Новая редакция глобальной инициативы по ХОБЛ // Україн. пульмонол. журн. 2012; 2: 6−8.

 

12. Chlamydophila pneumoniae infection induces alterations in vascular contractile responses / Deniset [et al.] // Am. J. Pathology. 2012; 180: 1264—1272.
13. Chlamydophila pneumoniae induces a sustained airway hyperresponsiveness and inflammation in mice / F. Blasi [et al.] // Respiratory Res. 2007; 8: 83−108.
14. Comorbidities of chronic obstructive  pulmonary  disease  / А. Corsonello [et al.] // Curr. O Pulm. Med. 2011; 4: 21−28.
15. C-reactive protein concentrsation and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta- analysis / Kaptoge [et al.] // Lancet. 2010; 375: 132−140.
16. C-reactive protein is a mediator of cardiovascular disease /

R.J. Bisoendial [et al.] // Eur. Heart J. 2010; 31: 2087—2091.

17. Comorbidities in COPD / J. Díez [et al.] // Arch. Bronconeumologia. 2010; 46: 20−25.
18. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version  2012).  The  fifth  joint  task  force of the european society of cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice / Perk [et al.] // Eur. J. Prevent. Cardiol. 2012; 19 (52): 667−685.
19. Cardiovascular mechanisms of death in severe COPD exacerbation:  time   to   think   and   act   beyond   guidelines   /

L.M. Fabbri [et al.] // Thorax. 2011; 66: 745−747.

20. Elevated high-sensitivity cardiac troponin T is associated with increased mortality after acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / D. Hoiseth [et al.] // Thorax. 2011; 66: 775−781.
21. Impact of inflammatory  markers on  platelet  inhibition and cardiovascular outcome  including  stent  thrombosis in  patients with symptomatic coronary artery disease / K. Müller [et al.] // Atherosclerosis.  2010; 213: 256−262.
22. Increased CRP and long term risk for cardiovascular events in middle age men and women / P.W Wilson [et al.] // Circula- 2006; 114: 877−878.
23. Inflammation in young adulthood is associated with myocardial infarction later in life / F. Toss [et al.] // A Heart J. 2013; 165: 164−169.

 

 

 

24. Libby P. Inflammation and cardiovascular disease mecha- nisms // A J. Clin. Nutrition. 2006; 83 (2): 456−460.
25. Cardiovascular risk in chronic obstructive pulmonary dise- ase / D. Maclay [et al.] // Respirology. 2007; 12: 634−641.
26. Cardiovascular injury and repair in chronic obstructive pulmonary disease / W. MacNee [et al.] // Proceedings A Thoracic Societypats. 2008; 8: 824−833.
27. The role of bacteria in exacerbations of COPD / T.F. Murphy [et al.] // 2000; 118: 204−209.
28. Prevalence of major comorbidities in subjects with COPD and incidence of myocardial infarction and stroke: a comprehensive analysis using data from primary care / R. Feary [et. al.] // Thorax. 2010; 65: 956−962.
29. Raposeiras-Roubín High-sensitivity C-reactive protein is a predictor of in-hospital cardiac events in acute myocardial infarction independently of GRACE risk score // Angiology. 2012; 1: 30−34.
30. Respiratory disease and cardiovascular morbidity / S. Kos- kela [et al.] // OЕM. 2005; 62: 650−655.
31. Rubinsztajn Mortality and comorbidity in hospitalized chronic obstructive pulmonary disease patients // Pneumo- nologia Alergologia Polska. 2011; 5: 343−346.
32. Schulz C-reactive protein. Just a biomarker of inflamma- tion or a pathophysiological player in myocardial  function and morphology? // Hypertension. 2011; 57: 151−153.
33. Sethi Infection as a comorbidity of COPD // Eur. Res. J. 2010; 6: 1209—1215.

34. Sin D.D. Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality // Рroceedings A Thoracic Society. 2005; 2: 8−11.
35. Sin D.D. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular siseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Cir 2003; 107: 1514.
36. Sinden N.J. Systemic inflammation and comorbidity in COPD: a result of ‘overspill’ of inflammatory mediators from the lungs? Review of the evidence // Thor 2010; 65: 930−936.
37. Sode B.F. Myocardial infarction and other co-morbidities in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a Danish Nationwide Study of 4 million individuals // Eur. Heart  J. 2011; 32: 2365—2375.
38. Stone S. Raised troponin in COPD: clinical implications and possible mechanisms // Heart. 2013; 99: 71−72.
39. Systemic inflammatory markers in COPD: results from the Bergen COPD Cohort Study / T.M.L. Eagan [et al.] // Eur. Res. 2010; 35: 3: 540−548.
40. The acute phase reactant response to respiratory infection with Chlamydia pneumoniae: implications for the pathoge- nesis of atherosclerosis / L. Campbell [et al.] // Microbes Infect. 2010; 12: 598−606.
41. Thorax in focus: chronic obstructive pulmonary disease /

D.B. Hodgson [et al.] // Thorax. 2012; 67: 171−176.

42. Zacho C-reactive protein and  all-cause mortality — the Copenhagen city heart study // Eur. Heart J. 2010; 13: 1624—1632.

 

Поступила 16.11.2013

 

НАУЧНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ

 

НАУЧНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ

 

 

ВОЗМОЖНОСТИ  БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ДИАГНОСТИКЕ ИНСУЛЬТОВ И ТРАНЗИТОРНЫХ ИШЕМИЧЕСКИХ АТАК

 

И.Ю. Коробко, Т.А. Нечесова, О.С. Павлова,  С.В. Черняк, М.М. Ливенцева, Т.В. Горбат, И.И. Русских

 

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

 

 

 

 

Обсуждается возможность использования биологических марке- ров для диагностики транзиторных ишемических атак и острого нарушения мозгового кровообращения.

 

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

биологические маркеры, транзиторные ишемические атаки, острое нарушение мозгового кровообращения

 

 

biological markers, transient ischemic attacks, cerebral infarction

 

The article discusses the possibility of biological markers for the diagnosis of transient ischemic attacks and cerebral infarction.

 

 

 

 

 

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении и профилактике острых нарушений мозго­ вого кровообращения (ОНМК), инсульты остаются од­ ной из основных причин смертности и ведущей при­ чиной инвалидизации населения [3].

Особенно актуальна эта проблема для индустри­ ально неразвитых стран: эксперты ВОЗ предсказы­ вают, что к 2015 г. вследствие инсультов будет поте­ ряно более 50 млн человеко­лет здоровой жизни во всем мире, из них 90 % придутся на страны со сред­ ним и низким уровнем дохода на душу населения. По данным ВОЗ, инсульт — вторая по частоте причи­ на смертности, причем стоит отметить, что инсульты

«молодеют». В последние годы не менее 20 % ОНМК отмечаются у лиц моложе 50 лет, и, по прогнозам, в ближайшие годы существенного снижения забо­ леваемости инсультами не ожидается. Исходы забо­ левания в течение многих лет остаются крайне не­ благоприятными, примерно 40 % больных умирают в первый год болезни, около 80 % перенесших ин­ сульт навсегда остаются инвалидами. Ожидается, что к 2020 г. общая распространенность сердечно­сосу­ дистых заболеваний увеличится почти на три четвер­ ти, причем более половины будут составлять наруше­ ния мозгового кровообращения [4, 7].

Одним из факторов риска и возможной причиной инсульта является транзиторная ишемическая ата­ ка (ТИА). Многочисленные когортные исследования в США и странах Европы демонстрируют различную заболеваемость ТИА: от 0,37 до 1,1 на 1000 человек в год [10]. По данным Cardiovascular Health Study, рас­ пространенность ТИА составляла 2,7 % среди мужчин 65−69 лет и 1,6 % среди женщин того же возраста [2].

Транзиторная ишемическая атака расценивается как один из важнейших независимых факторов риска ишемического инсульта и смерти. Наиболее высок этот риск в первые месяцы после ТИА. Причем у тре­

ти больных, испытавших ТИА, рано или поздно раз­ вивается инсульт. Примерно 15 % всех пострадавших от инсульта имеют ТИА в анамнезе. Относительный риск инсульта после ТИА возрастает в 3−5 раз, что сравнимо с влиянием таких факторов риска, как арте­ риальная гипертензия и мерцательная аритмия. ТИА воздействует и на долгосрочный прогноз больного. У лиц, перенесших ТИА, возрастает как 10­летний риск развития инсульта (18,8 %), так и 10­летний риск ком­ бинированной конечной точки: инсульта, инфаркта миокарда или сердечно­сосудистой смерти.

Следует отметить, что долгое время ТИА, как эпи­ зод внезапно появляющегося и кратковременного неврологического дефицита, считали «доброкаче­ ственной патологией». В настоящее время доказано, что ТИА является столь же неотложным невроло­ гическим состоянием, как и ИМ, поскольку основу обоих состояний составляет ишемия мозга, возни­ кающая вследствие несоответствия между потреб­ ностями мозга и реальными возможностями крово­ обращения [7, 11].

В связи с этим актуальным является возможность быстрой диагностики ТИА и инсультов с использо­ ванием биологических маркеров (биомаркеров). Целесообразно уже на уровне первичного звена (участковый терапевт) проводить оценку риска на­ рушений мозгового кровообращения, в частности ТИА, в группе пациентов с артериальной гипертен­ зией (АГ), атеросклерозом, сахарным диабетом, сер­ дечно­сосудистыми заболеваниями. Известно, что случаи ТИА трудно диагностировать, так как они мо­ гут протекать сходно с общей мозговой симптомати­ кой, например, больных АГ. Поэтому многие случаи ТИА не фиксируются в медицинской документации, а пациенты не получают необходимого лечения [5, 6]. Определение специфических биомаркеров в крови пациентов на ранних стадиях нарушения мозгового

 

 

 

кровообращения может помочь врачу выявлять лиц, которые имеют высокий риск развития инсультов и ТИА. Кроме того, биомаркеры могут быть полезны при лечении и определении прогноза заболевания. Следовательно, биомаркеры должны быть оптималь­ ны в использовании, быстро определяться в крови, быть недорогими, обладать высокой чувствитель­ ностью и специфичностью (табл. 1) [9].

В настоящее время известно около 58 протеи­ нов и 7 панелей протеинов, которые изучаются как возможные биомаркеры для диагностики инсульта и ТИА. В частности, маркеры ишемического повреж­ дения мозга включают S­100 кальций­связывающий белок B (S­100B), нейроспецифическую енолазу (NSE),

основной белок миелина (MBP), а также глиальный фибриллярный кислый протеин (GFAP).

Несколько белков, участвующих в воспалении и иммунном ответе, также были определены в ка­ честве биомаркеров ишемического инсульта. Это С­реактивный протеин (CRP), интерлейкин (IL­6), фак­ тор некроза опухолей (TNF­α), сосудистый белок кле­ точной адгезии (VCAM­1), межклеточные молекулы адгезии (ICAM­1), антитела к NMDA­рецептору (NMDA) и матричные металлопротеиназы (MMPs). Молекулы, участвующие в диагностике острого тромбоза, также могут являться маркерами для диагностики ишемиче­ ского инсульта, включая фибриноген, D­димер и фак­ тор Виллебранда (табл. 2) [1, 8, 9, 12].

 

Таблица 1

 

Основные требования, предъявляемые потенциально «идеальным» биологическим маркерам

 

Тип биомаркера	Ожидаемые характеристики
Антецедентные	Низкая биологическая вариабельность, хорошая воспроизводимость, доступность, возможность использования автоматических аналитических систем, низкая стоимость, высокие показатели прогнозирующей ценности и отношения правдоподобия положительного результата теста
Скрининговые	Высокие чувствительность, специфичность и прогнозирующая ценность, низкая стоимость, возможность использования автоматических аналитических систем, простота выполнения, однозначность интерпретации. Желательны отсутствие гендерных и возрастных различий, а также влияние на динамику со стороны других биологических параметров
Диагностические	Высокая тканевая специфичность, быстрая эволюция в биологических жидкостях, ассоциация с тяжестью заболевания, доступность, однозначность интерпретации
Биомаркеры состояния	Чувствительность и специфичность менее важны, чем низкая индивидуальная вариабельность. Потенциальная «мониторируемость» теста является критической характеристикой
Прогностические	Высокие чувствительность, специфичность и прогнозирующая ценность

 

Таблица 2

 

Биомеркеры для диагностики ишемического инсульта и их клиническое применение

 

Маркеры повреждения тканевой ЦНС	Биомаркеры	Локализация	Описание
	S­100B          Астро	циты                                               Кальций­связывающий  белок,  участвующий
	GFAP            Астроциты, яички, печень                             Про		межуточный филамент протеина
	NSF             Нейроны, нейроэндокринные                       Роль в клеточной структуре, ГЭБ, коммуникации
	NMDAR          Глута	мат эксай­тотоксический ответ              Aутоантитела к NR2A/NR2B субьединиц
	MBP            Олиг миел	одендроциты  повреждения ина, Шванн клетки	-
Биомаркеры воспаления	IL­6            Цитокины из Т­клеток макрофагов                 Ост		рофазовый ответ, лихорадка
	TNF­α           Цитокины                                                 Воспаление, острофазовый ответ
	VCAM­1                                                                        Взаимодействие между лейкоцитами

 

 

 

В данном аспекте интересна возможность N­метил­ аспартат (NMDA­рецепторы) рецепторов в диагностике инсультов и ТИА [5, 6]. NMDA­рецепторы являются ос­ новными возбуждающими нейрорецепторами, кото­ рые регулируют электрическую активность нейронов. Рецепторы расположены на поверхности эпителия микрососудов, формирующих гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и участвуют в регуляции функции микро­ сосудов. Деградация NMDA­рецепторов в результате процессов нейротоксичности, которые лежат в основе ишемического повреждения мозга, позволяет судить о степени поражения церебральных сосудов, так как NMDA­рецепторы присущи только головному мозгу. В результате ОНМК или ТИА в кровь выбрасывается большое количество субъединиц разрушенного ре­ цептора, к ним начинают вырабатываться аутоантите­ ла. Образовавшиеся пептидные фрагменты рецептора (NR­пептид) попадают в кровоток и через поврежден­ ный ГЭБ вызывают реакцию иммунной системы с обра­ зованием специфических NR2­антител. При нарастании хронической недостаточности мозгового кровообра­ щения содержание аутоантител в крови увеличивается.

В связи с этим они могут быть использованы как предикторы риска развития ТИА и инсультов. Кро­

ме того, пациенты, страдающие от ОНМК, имеют по­ вышенный уровень NMDA­пептидов и/или антител в крови, что соотносится с количеством повреждений головного мозга на томограммах мозга и нейрокогни­ тивным состоянием пациента [5, 6]. Диагностическое значение NR2 антител при ишемическом инсульте с объемом ишемии 5−70 см3 приближается к 95,9 %, а при ТИА — к 98 %.

Таким образом, использование биомаркеров в со­ вокупности с другими методами обследования может значительно облегчить врачам диагностику ТИА и ин­ сультов. Особенно это важно для врачей первичного звена, так как им нередко приходится сталкиваться с необходимостью диагностики ТИА, а насторожен­ ность в этом плане у них, возможно, меньше, чем у врачей­неврологов.

Лабораторные методы, определяющие в крови биомаркеры мозга, такие как NR2 — антитела, могут значительно облегчить как диагностику заболевания, так и мониторирование его исходов. В свою очередь, своевременная диагностика цереброваскулярных расстройств приведет к улучшению качества меди­ цинской помощи больным и повышению эффектив­ ности терапии.

 

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Березин А.Е. Клиническое и прогностическое значение био-

логических маркеров в стратификации пациентов с кар- диоваскулярными заболеваниями (обзор литературы) // Укр. мед. часопис. 2010; 6 (80), XI/IIX: 79−85.

2. Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Транзиторные ишемические атаки: современный взгляд на актуальную проблему // Труд. пациент. 2011; 5: 28−36.
3. Колоколов О.В., Колоколова А.М., Лукина Е.В. Транзитор- ная ишемическая атака: тактика ведения больных и анти- тромбоцитарная терапия с целью профилактики инфар- кта головного мозга // РМЖ. 2013;
4. Руководство АНА/ASA по профилактике инсультов: обновления 2008 г. // Клин. рекомендации. 2008; 2 (02): 12−33.
5. Новые биомаркеры поражений мозга / А.А. Скоромец [и др.] // Нейроиммунология. 2009; 2 (7): 18−23.
6. Биохимические маркеры в диагностике ишемии головно- го мозга / А.А. Скоромец [и др.] // Междунар. невролог. журн. 2009; 5 (27): 15−20.

 

7. Фейгин В., Виберс Д., Браун Р. Инсульт: клин. рук. М.: Бином; СПб.: Диалект,
8. Amy K. Saenger and Robert Christenson. Stroke biomar- kers: progress and challenges for diagnosis, prognosis, differentiation,  and   treatment   //    Clin.    Chemistry.    2010; 56 (1): 21−33.
9. Glen Jickling and  Frank  R.  Sharp.  Blood  biomarkers of ischemic stroke // Neurotberapeutics. 2011; 8: 349−360.
10. Prevalence and knowledge of transient ischemic attach among us adults / C. Ions ton [et al.] // Necrology. 2007; 60: 1429—1434.
11. Kaplan R. Transient ischemic attack: definition and natural history // Curr. Atheroscler. Rep. 2006; 8: 276−280.
12. Whitely W., Tseng C., Sandercock P. Blood biomarkers in the diagnosis of ischemic stroke. A systematic review // Stroke. 2008; 39 (10): 2902—2909.

 

Поступила 06.11.2013

 

 

ВЗАИМОСВЯЗЬ ДЕПРЕССИИ И САХАРНОГО ДИАБЕТА

 

Я.Л. Навменова1,  Т.В. Мохорт2

 

1Гомельский государственный медицинский университет

2Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

 

 

 

Представлен обзор литературы о доказательствах связи сахарного диабета и депрессии. Приведены данные о том, что депрессия при сахарном диабете до- стоверно ухудшает гликемический контроль. С депрессией ассоциируется раз- витие поздних осложнений сахарного диабета (диабетическая ретинопатия, нефропатия, полинейропатия, диабетическая макроангиопатия).

 

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

сахарный диабет, депрессия, гликемия,

поздние осложнения кровообращения

 

 

diabetes, depression, glycemia,

late complications

In this article a literature review of the evidence due diabetes and depression is pre- sented. The data that depression  in  diabetes  significantly  impairs  glycemic  control are stated. Since depression is associated development of late complications of diabetes (diabetic retinopathy, nephropathy, neuropathy, diabetic macroangiopathy).

 

 

 

 

 

Сахарный диабет (СД) представляет серьезную медико­социальную проблему в здравоохранении, что обусловлено его распространенностью, хрони­ ческим течением, развитием инвалидизирующих осложнений, таких как слепота, хроническая почеч­ ная недостаточность: риск развития слепоты и хро­ нической почечной недостаточности у больных СД в 20 и 25 раз выше (соответственно) по сравнению с лицами без диабета [1]. Значительное влияние на особенности течения и прогноз СД могут оказывать различные психологические и психопатологические состояния [2–5].

Наиболее частым аффективным расстройством, выявляемым у пациентов с СД, считается депрес­ сия. Однако следует отметить, что данные о рас­ пространенности депрессии при СД достаточно неоднозначны. Возможно, это связано с социоде­ мографической неоднородностью исследуемой по­ пуляции, методологическими проблемами, встаю­ щими перед исследователями, отсутствием в ряде исследований контрольной группы. Так, М. De Groot и соавт. в 2001 г. провели метаанализ 27 исследова­ ний в период с 1975 по 1999 г. Авторами указано, что частота депрессивных расстройств при СД значи­ тельно превышает частоту депрессии в популяции и в среднем составляет около 14,4−32,5 % [6]. Эти заключения несколько противоречат данным обзо­ ра литературы, проведенного K.D. Barnard и соавт. в 2006 г., в котором проанализированы результаты ряда исследований, изучавших распространенность депрессии среди пациентов с СД 1. Указано, что на современном этапе не представляется возможным сделать однозначный вывод о том, что депрессия чаще встречается у лиц с СД 1, чем в популяции [7]. Однако эти заключения следует рассматривать с осторожностью, так как в данном обзоре рассма­

тривались исследования с применением различных методов диагностики депрессии, исследования с ма­ лыми размерами выборок, а в ряде исследований не было контрольных групп.

При оценке распространенности депрессии среди пациентов с СД в зависимости от метода диагностики установлено, что в исследованиях с использованием специальных диагностических шкал показатель рас­ пространенности депрессий выше, нежели в иссле­ дованиях с применением клинических методов диа­ гностики депрессии.

Данные о распространенности депрессии при СД представлены в табл. 1 и 2.

Результаты проведенного анализа литературы свидетельствуют, что при использовании оценоч­ ных шкал частота выявления депрессии колеблется в пределах от 15,2 до 71,8 %, а при использовании клинических методов диагностики — от 5,8 до 27 % со­ ответственно. Следует отметить, что в исследовании, проведенном Hermanns и соавт., установлено, что при использовании оценочной шкалы ДП выявля­ лись в 33 % случаев, а при клиническом обследова­ нии этих же пациентов частота депрессии снизилась до 14,2 %. Аналогичные результаты были получены

1. D. Stahl и соавт. в 2008 г. Выявлено, что при исполь­ зовании оценочной шкалы ДП наблюдались в 43 % случаев, а при клиническом обследовании этих же пациентов частота ДП составила 27 %.

Таким образом, анализ литературных данных сви­ детельствует о достаточно широком диапазоне часто­ ты депрессии среди пациентов с СД. Такой разброс данных может быть связан с небольшими группами исследования, использованием различных методов диагностики депрессии, а также отсутствием четкого диагностического алгоритма скрининга депрессии среди пациентов с СД.

 

 

 

 

 

Исследования с использованием

Таблица 1

Таблица 2

 

Исследования с использованием клинических

 

Авторы, год исследования Количество пациентов Депрессия (%) F. Petrak et al., 2003 [15] 313 5,8 F. Mathet et al., 2003 [16] 155 6 R. Whittemore et al., 2002 [17] 117 10 S. Kanner et al., 2003 [18] 168 12,1 S. Ali et al., 2009 [19] 6023 8 V.S. Helgeson et al., 2007 [20] 132 11,7 N. Hermanns et al., 2006 [12] 140 14,2 D. Stahl et al., 2008 [14] 415 27

диагностических шкал у пациентов с СД 1 и 2 типа

методов оценки у пациентов с СД 1 и 2 типа

 

 

Авторы, год исследования	Количество пациентов	Депрессия (%)
M.M. Collins et al., 2009 [8]	2049	22,4
М. Grey et al., 2002 [9]	145	15,2
М.Е. Khamseh et al., 2007 [10]	66	71,8
D. Kozel et al., 2007 [11]	396	17,2
N. Hermanns et al., 2006 [12]	140	33
E. Meghan et al., 2009 [13]	276	38,1
D. Stahl et al., 2008 [14]	415	43

 

 

Патогенетическое   обоснование    взаимосвя­ зи депрессии и СД. Активное изучение патогенеза депрессии при СД продолжается. Большинство ис­ следователей склоняются к мнению, что к развитию депрессии при СД приводят биохимические процес­ сы, характерные для основного заболевания, либо

психосоциальные и психологические факторы, кото­

рые могут определять течение СД [21]. В патогенезе

депрессии и СД существуют общие факторы: гипер­

активность        гипоталамо­гипофизарно­надпочечни­

ковой  системы,  тканевая  гипоксия,  генетическая

предрасположенность и аутоиммунная патология.

В последнее время наиболее актуальной теорией

патогенеза тревожно депрессивных состояний счи­

тается      стресс­индуцированная          гиперактивность

гипоталамо­гипофизарно­надпочечниковой               систе­

мы  и  соответственно  гиперсекреция  кортикотро­

пин­рилизинг  фактора,  АКТГ  и  кортизола  [22,  23].

Стресс­индуцированная          гиперактивность        гипота­

ламо­гипофизарно­надпочечниковой оси приводит

к  повышенному  синтезу  кортикотропин­рилизинг

фактора, адренокортикотропного гормона и кортизо­

ла, что сопровождается снижением активности мозго­

вого нейротрофического фактора, нарушением мета­

болизма фосфолипидов, Р­субстанции и нейрокинов,

активности   NMDA­рецепторов,   усилением   токсиче­

ского влияния глутамата на нейроны и нарушением

взаимодействия  глутаматергических  и  моноаминер­

гических путей [24]. S. Boyle и соавт. (2007), обращаясь

к вопросу клинико­патогенетических соотношений

диабета и депрессии, указывают, что гиперактив­

ность симпатико­адреналовой системы у пациентов

с депрессией через активацию гипоталамо­гипофи­

зарно­надпочечниковой оси приводит к хронической

кортизолемии с последующим формированием инсу­

линорезистентности и гипергликемии [25]. Это также

подтверждает работа K. Narita и соавт. (2008), в кото­

рой установлено, что уровень тревоги и депрессии

положительно коррелирует с инсулинорезистентно­

стью [26]. Анализ частоты развития инсулинорези­ стентности при наличии депрессии свидетельствует, что депрессивное состояние увеличивает риск ин­ сулинорезистентности на 13 % у мужчин и на 6 % у женщин [27].

Кроме того, активно обсуждается теория генети­ ческой предрасположенности к развитию депрессии при СД. Эту теорию подкрепляют данные о том, что эндогенные депрессии, связанные с наследствен­ ными факторами, значимо чаще выявляются при СД 1 типа, для которого также характерна генетическая предрасположенность [28].

Существует теория развития депрессии как след­ ствия гипоксии тканей головного мозга. Эта теория базируется на фактах, подтверждающих данные о том, что гипергликемия способствует развитию когнитив­ ных нарушений как следствия диабетической энцефа­ лопатии из­за снижения диффузии кислорода [29].

Некоторые исследования рассматривают аутоим­ мунные процессы как общий патогенетический фак­ тор, связывающий депрессию и СД [30].

Несмотря на то, что патогенетическая связь СД и депрессии подтверждена достаточно большим ко­ личеством работ, однозначного ответа на вопрос, что первично — СД или депрессия, не существует. С од­ ной стороны, известно, что наличие СД способству­ ет развитию изменений в головном мозге, которые связывают с увеличением риска развития депрессии [31], с другой — при СД происходят метаболические нарушения в белом веществе мозга, включая лимби­ ческую систему, вызывающие депрессию [32]. Таким образом, до настоящего времени окончательно не выяснено: депрессия — причина или следствие пло­ хого контроля СД. Можно предположить существо­ вание реципрокных отношений — наличие депрес­ сии способствует гипергликемии, а гипергликемия приводит к усилению симптомов депрессии.

Оценка клинико­метаболических харак­ теристик СД при депрессии. Известно, что око­

 

 

 

ло 70 % пациентов с СД 1 находятся в состоянии длительной декомпенсации метаболических про­ цессов [33]. Возможно, что одна из причин, при­ водящих к декомпенсации СД, — наличие депрес­ сии. В 2000 г. M.R. Di Matteo и соавт. провели обзор 25 исследований, изучавших несоблюдение привер­ женности к лечению у пациентов соматического ста­ ционара с тревогой и депрессией в период между 1968 и 1998 гг. По результатам данного метаанализа ассоциация между тревогой и несоблюдением при­ верженности к лечению была недостоверной. В то же время связь между выявлением депрессии и несо­ блюдением приверженности к лечению была суще­ ственной и достоверной: по сравнению с пациентами без депрессии, пациенты с депрессией в 3 раза чаще не выполняли рекомендации по лечению [34].

Повышенный уровень депрессии, кроме того, может снизить когнитивные функции y пациентов с СД, что также может привести к снижению привер­ женности к лечению и препятствию к достижению адекватной компенсации углеводного обмена. Это подтверждают результаты исследования, в котором установлено, что пациенты с большим стажем диа­ бета и сопутствующей диабетической нейропатией подвержены большему риску когнитивных наруше­ ний в результате гипогликемий [35, 36]. В ряде ис­ следований выявлено, что для пациентов с СД и де­ прессией характерно несоблюдение режима питания, снижение физической активности и приверженности к лечению, что приводит к нарушению компенсации и гипергликемии [37–40]. Существует точка зрения, что некоторые пациенты с СД и депрессией значительно ограничивают физическую активность из­за опасения физических повреждений [41].

Наличие депрессии при СД ухудшает также вы­ полнение и других лечебно­профилактических ме­ роприятий. Для пациентов с депрессией характерно снижение приверженности не только к антидиабе­ тическому, но и гипотензивному и гиполипидемиче­ скому лечению в 2−10 раз [42–45]. Кроме того, дока­ зано, что при сочетании СД и депрессии выявляется больше сопутствующих соматических заболеваний, чем у пациентов без депрессии, что тоже может быть причиной снижения приверженности к лечению [46]. Таким образом, снижение приверженности к лече­ нию, возможно, один из механизмов, объясняющих связь депрессии и гипергликемии. Это подтверждает исследование, проведенное Lustman и соавт., выявив­ шее прямую корреляционную зависимость между вы­ раженностью депрессивных признаков и снижением приверженности к лечению, а также достоверную связь выраженности депрессивного состояния с по­ вышением уровня НbА1с [47]. Результаты ряда ис­ следований, проведенных в последние годы, также свидетельствуют, что сочетание депрессии и СД до­ стоверно ухудшает гликемический контроль [48–51]. Однако в некоторых исследованиях негативного вли­

яния наличия депрессии на гликемический контроль не установлено [52, 53].

Депрессия, коморбидная СД, также может быть независимым фактором риска развития гипоглике­ мических состояний [54]. Кроме того, доказано, что у пациентов с имеющимися периодическими гипо­ гликемиями достоверно  повышен  уровень  тревоги и депрессии [55, 56].

Микрососудистые  осложнения  СД  у  пациентов с депрессиями. Известно, что длительная гипергли­ кемия — фактор, который обусловливает развитие де­ компенсации СД и увеличивает риск развития микро­ сосудистых и макрососудистых осложнений [57–73].

Исходя из того, что в большинстве вышеописан­

ных исследований установлено, что наличие депрес­

сии приводит к декомпенсации углеводного обмена,

и опираясь на результаты исследования DССT, опре­

делившего, что и частота сосудистых осложнений

СД 1, и время их манифестации четко коррелируют

со степенью метаболической компенсации заболе­

вания, можно предположить наличие взаимосвязи

депрессии и частоты хронических осложнений у па­

циентов с СД 1 [74].

В  некоторых  исследованиях  определено,  что

депрессивное состояние у пациентов с СД 1 спо­

собствует не только возрастанию риска развития,

но  и  увеличению  степени  тяжести  хронических

осложнений  (нефропатия,  ретинопатия,  нейропа­

тия) [75, 76]. В исследовании Lin и соавт. доказа­

но, что у пациентов с депрессией при СД 2 типа на

36 % увеличивается риск развития микрососуди­

стых осложнений, а макрососудистых осложнений —

на 24 % независимо от демографических, клиниче­

ских и ассоциированных с диабетом факторов [77].

В 2001 г. М. Groot и соавт. проанализировали вза­

имосвязь депрессии и осложнений СД 1 и 2 типов

по результатам 27 исследований. В итоге было вы­

явлено, что наличие депрессии достоверно связа­

но с поздними осложнениями СД (диабетическая

ретинопатия,  нефропатия,  полинейропатия,  диа­

бетическая макроангиопатия) [78]. Во всех исследо­

ваниях  подтверждена  взаимосвязь  депрессивных

состояний и перечисленных выше диабетических

осложнений. Так, в одной из публикаций, вошед­

шей в анализ H. Viinamaki и соавт. (1995), обследо­

ваны 82 больных СД с диабетической нейропатией

и 115 пациентов с СД без нее. Авторами установле­

на зависимость между выраженностью депрессив­

ного состояния и наличием диабетической нейро­

патии [79]. S. Cohen и соавт. в 1997 г. выявили анало­

гичную связь между депрессией и диабетической ре­

тинопатией у большинства пациентов с СД (более чем

в 80 %) [80]. A. Carrington и соавт. в 1996 г. провели

исследование пациентов с СД, имеющих диабети­

ческую нейропатию с язвенными дефектами стоп

и ампутациями различного уровня нижних конеч­

ностей. Наиболее клинически выраженная депрес­

 

 

 

сия обнаружена у пациентов с нейропатией [81]. Следует отметить, что встречаются также работы, в которых авторы не находят связи между наличием депрессии и осложнениями диабета [82, 83].

Выводы. Имеется большое количество убеди­ тельных данных о связи СД и депрессии. Анализ ли­ тературных источников указывает на достаточно ши­ рокий диапазон частоты депрессии среди пациентов с СД. Такой разброс может быть связан с небольшими группами исследования, использованием различных методов диагностики депрессии, а также отсутствием четкого диагностического алгоритма скрининга де­ прессии среди пациентов с СД.

Несмотря на то, что патогенетическая связь СД и депрессии подтверждена достаточно большим ко­ личеством работ, однозначного ответа на вопрос, что первично — СД или депрессия, не существует.

Сочетание депрессии и СД достоверно ухудшает гликемический контроль. Известно, что существует связь между депрессией и гипергликемией. Однако окончательные механизмы взаимосвязи депрессии с гипергликемией не раскрыты.

Наличие депрессии связано с развитием поздних осложнений СД (диабетическая ретинопатия, не­ фропатия, полинейропатия, диабетическая макро­ ангиопатия).

 

 

Со списком литературы (83 источника) можно ознакомиться в редакции.

 

Поступила 25.06.2013

 

 

 

 

 

К ВОПРОСУ О РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

 

Е.Ю. Гребенчук1,  Р.В. Хурса2, А.В. Хапалюк2

 

16-я городская клиническая больница г. Минска

2Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

 

 

 

 

Обсуждаются история изучения артериальной гипертензии, проблемы ранней диагностики и современные информационные технологии и ста- тистические методы анализа, которые открывают один из возможных путей решения ранней диагностики доклинических гемодинамических на- рушений и артериальной диагностики.

 

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

 

артериальная гипертензия, диагностика, гомеостатические типы гемодинамики

 

 

hypertension, diagnosis,

types of homeostatic hemodynamics

In this article the history of the study of hypertension, the problem of early diag- nosis and modern information technology and statistical analysis methods, which offer one of the possible solutions to the early diagnosis of preclinical and arterial hemodynamic diagnosis, are discussed.

 

 

 

 

 

Артериальная гипертензия (АГ) — одно из самых распространенных и социально значимых заболе­ ваний, являющееся важным фактором риска сер­ дечно­сосудистых осложнений и смертности от них, поскольку представляет собой фундаментальную основу (пусковое звено) сердечно­сосудистого кон­ тинуума [4, 11, 16, 18, 30–32, 34]. Всемирная органи­ зация здравоохранения (ВОЗ) указала на высокое ар­ териальное давление (АД) как на одну из наиболее важных предупреждаемых причин преждевремен­ ной смерти во всем мире. По данным доклада ВОЗ

«Мировая статистика здравоохранения 2012 г.», каж­

дый третий взрослый человек в мире имеет повышен­ ное артериальное давление — состояние, являющееся причиной около половины всех случаев смерти от ин­ сульта и болезней сердца.

История изучения АГ, связанных с ней факторов кардиоваскулярного риска, особенностей диагности­ ки, лечения и профилактики насчитывает уже более 150 лет замечательных открытий. Впервые у человека АД было измерено Февром в 1856 г. во время ампута­ ции бедра пациенту. Оно оказалось равным 120 торр (обозначение «торр» было принято в честь Торри­ челли для обозначения давления в 1 мм рт. ст./см2).

 

 

 

Очевидно,  что  такой  «кровавый»  метод  измерения АД у человека был неприемлем для использования в широкой медицинской практике. Далее последова­ ли два открытия, которые способствовали созданию неинвазивного метода измерения АД и обеспечили прогресс  кардиологических  исследований  в  XX  в.: создание   сфигмоманометра   итальянцем   Рива­Роч­ чи в 1896—1897 гг. и открытие российским хирургом Н.С. Коротковым в 1905 г. закономерностей звуковых явлений  при  декомпрессии  плечевой  артерии.  Ау­ скультативные  феномены,  описанные  Н.С.  Коротко­ вым, были теоретически обоснованы в работах про­ фессора М.В. Яновского [8, 14]. Эти открытия легли в  основу  аускультативного  метода  определения  си­ столического (САД) и диастолического (ДАД) давле­ ния. Простой и надежный аускультативный метод Н.С. Короткова широко утвердился в клинической практи­ ке, сделав измерение АД рутинной процедурой и по­ ложив тем самым начало новой  эпохе в изучении АГ. Как  альтернатива  звуковому  способу  оценки  АД был предложен осциллографический — по осцилляци­ ям давления в манжете вначале возрастающим, а при дальнейшем  снижении  вновь  уменьшающимся.  Этот принцип использован в механокардиографе  Н.Н. Са­

вицкого и во многих современных мониторах АД [8].

Первое общепринятое название АГ — «эссенци­

альная гипертензия» -   было предложено в 1911 г.

Е. Франком для обозначения болезни, при которой

по неизвестной причине АД хронически повыше­

но  и  со  временем  прогрессирует  с  обострениями

и ремиссиями. Позднее, в 1948 г., советский ученый

Г.Ф. Ланг ввел термин «гипертоническая болезнь» как

равноценный понятию «эссенциальная гипертензия» [27].

В  настоящее  время  под  АГ  подразумевают  син­

дром повышения АД, как первичный («эссенциальная

гипертензия», «гипертоническая болезнь»), так и вто­

ричный   («симптоматическая   АГ»),   обусловленный

определенным кругом заболеваний. Согласно совре­

менной классификации Европейского общества кар­

диологов и Европейского общества гипертензии (ESC/

ESH), АГ диагностируют при уровне систолического

и/или диастолического АД, равном или превышающем

140/90 мм рт. ст. по результатам двух или более измере­

ний в медицинском учреждении. При использовании

суточного  мониторирования  АД  и  самостоятельном

измерении АД пациентом на дому верхним пределом

среднего нормального АД в период бодрствования

считают уровень 135/85 мм рт. ст. [18, 20, 38].

Среди  пациентов  с  АГ  большинство  составля­

ют лица с умеренным повышением АД. Так, в США

к концу 80­х гг. пограничная и «мягкая» АГ составляли

около 70 % всех диагностированных случаев АГ, при

этом в группе пациентов с «мягкой» АГ было отмечено

более половины всех связанных с этим заболеванием

осложнений [20].

Учитывая то, что у значительной части пациентов

с АГ имеется длительный асимптомный или малосим­

птомный период, ее  ранняя диагностика является

сложной и до конца нерешенной задачей. Актуаль­ ность ранней диагностики АГ обусловлена макси­ мальным успехом профилактических и лечебных ме­ роприятий именно на начальных этапах заболевания. Сосредоточение усилий на предупреждении АГ и кон­ троле ее течения на ранних стадиях позволило в США за 20 лет предупредить до 50 % осложнений, снизить смертность от мозгового инсульта на 70 %, от инфар­ кта миокарда на 50 %, что подтверждает перспектив­ ность затронутой проблемы [5].

Трудности диагностики АГ на ранних стадиях у молодых людей связаны не только с транзиторным характером повышения АД в начале заболевания, но и с достаточной условностью критериев повышен­ ного АД, поскольку прямая связь между уровнем АД и риском сердечно­сосудистых заболеваний (ССЗ) начинается с величины 115/75 мм рт. ст. [8, 12, 13, 17]. В популяции людей 30 лет и старше САД, превы­ шающее или равное 115 мм рт. ст., ассоциировано с 7,6 млн случаев преждевременной смерти во всем мире (что составляет 13,5 % от общего количества умерших) и с 92 млн (6 % от общего количества) утра­ ченных лет здоровой жизни (индекс DALY — disability­ adjusted life years) [32]. Кроме того, такие уровни АД были отмечены при 54 % всех инсультов, 47 % всех случаев ИБС и при 25 % остальных сердечно­сосу­ дистых заболеваний, и только половина из них была обусловлена явной АГ (согласно стандартным крите­ риям — АД ≥ 140/90 мм рт. ст.). Остальные случаи раз­ вивались при САД в пределах 115−139 мм рт. ст. Это еще раз подчеркивает значение такого понятия, как

«предгипертензия», которое в последнее время на­ чинает использоваться в клинической практике для определения огромной когорты здоровых лиц, нуж­ дающихся в активной профилактике кардиоваскуляр­ ной патологии [35].

Актуальный вопрос — «взаимоотношения» между АГ и соматоформной вегетативной дисфункцией, ранее именуемой нейроциркуляторной дистонией по гипер­ тоническому типу. Являясь разными нозологическими формами, они тем не менее имеют во многом сходные клинические признаки и патогенетические механизмы.

Термин «нейроциркуляторная дистония» (НЦД) впервые вскользь упомянул Г.Ф. Ланг [15], рассма­ тривая нейроциркуляторный синдром как состоя­ ние, предшествующее гипертонической болезни (ГБ). Иное и более широкое толкование термина дал Н.Н. Савицкий. Он предложил использовать термин

«НЦД» для обозначения невроза с преимуществен­ ным или исключительным нарушением деятельности сердца и сосудов, в противовес термину «нейроцир­ куляторная астения», концентрирующему  внимание на сердце без учета возможности нейрогенных сосу­ дистых расстройств, сопряженных с отклонением ве­ личины АД. Н.Н. Савицкий подразделил НЦД на 3 типа: гипотензивный, гипертензивный и кардиальный. Тер­ мин «НЦД» легко привился вначале в военной, а затем и в общей медицине на территории СССР. Отношение

 

 

 

к нему было различным: от позитивного до сдержан­ ного или негативного. Обособив НЦД гипертензивного типа, Н.Н. Савицкий надолго и всерьез озадачил уче­ ных и практиков поисками дифференциально­диагно­ стических отличий НЦД по гипертоническому типу от ГБ 1­й стадии. За рубежом аналогичную клиническую картину определяли термином «пограничная гипер­ тензия» [1]. Однако проспективные наблюдения за ли­ цами с НЦД по гипертоническому типу (пограничной гипертензией) показали, что АГ развивается у этих лиц нечасто. Так, S. Kooperstein (1962), наблюдая 652 чело­ века с ПГ в течение 10 лет, показал, что ГБ развилась лишь у 3 % из них, а, по данным Е.Е. Гогина (наблюдение велось в течение 5−10 лет), — в 9,6 % случаев.

Считалось, что наиболее существенными отличия­ ми НЦД от АГ являются:

более выраженное, постоянное и специфическое участие нервно­регуляторных механизмов, в частно­ сти вегетативного отдела нервной системы, в форми­ ровании клинической картины болезни;

способность организма к относительной компен­ сации и сохранение зависимости от внешних обстоя­ тельств и переутомления в течение неограниченного срока, иногда многие годы;

благоприятный прогноз, несмотря на обилие субъективных ощущений, отсутствие случаев смерти пациентов, по крайней мере, до тех пор, пока заболе­ вание протекает строго в рамках НЦД;

отсутствие убедительной тенденции к прогресси­ рующему повышению АД и его стабилизации на вы­ соком уровне;

предельная ограниченность анатомических изме­ нений даже при длительном существовании функцио­ нальных расстройств [13].

Коренные различия между данными нозологи­ ческими единицами выливаются в конечном счете в разный прогноз, определяют их разную возрастную приписку и разное сродство с сердечно­сосудисты­ ми болезнями: атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, дисциркуляторная энцефалопатия, нефро­ ангиосклероз — при гипертонической болезни; мио­ кардиодистрофия, астенические и диэнцефальные синдромы — при НЦД.

И при АГ, и при НЦД значение может иметь на­ следственно­конституциональная предрасположен­ ность, особенности  фенотипа,  формирующегося в детские и юношеские годы задолго до возникнове­ ния болезни. Существенная роль принадлежит внеш­ ним воздействиям, нарушениям здорового образа жизни, дестабилизирующим болезням и другим фак­ торам. Именно это открывает благоприятные пер­ спективы профилактики и лечения обоих заболева­ ний на ранних стадиях.

Диагностика АГ не представляет трудностей при уровне АД, постоянно превышающем границу нормы (для этого достаточно традиционного измерения АД в состоянии покоя). У лиц же с непостоянным и слабо выраженным повышением АД при отсутствии у них

характерных вторичных  изменений в  органах  дело обстоит куда сложнее [7].

Потенциально информативной для диагностики ранних стадий АГ является ортостатическая проба. Переход человека с нормальным АД в вертикальное положение сопровождается значительными изме­ нениями в работе сердца и тонуса сосудов. При этом снижение сердечного выброса крови компенсируется адекватным возрастанием периферического сопро­ тивления кровотоку. Благодаря этому АД поддержи­ вается в физиологических пределах и на стабильном уровне. Отличительная черта реакции сердечно­сосу­ дистой системы на ортостаз у лиц с АГ — увеличение АД, которое сопровождается неадекватными изме­ нениями минутного объема крови и общего перифе­ рического сопротивления. Повышение АД на первой минуте ортостаза по сравнению с горизонтальным положением может служить диагностическим крите­ рием АГ либо позволяет прогнозировать ее развитие в будущем [42]. По мнению многих авторов, ортостати­ ческая проба способствует выявлению скрытых нару­ шений регуляции сердечно­сосудистой системы и мо­ жет быть информативной при АГ [14], в частности при скрининге в широком возрастном диапазоне [29, 39].

Приведенные в литературе данные, свидетель­ ствующие о перспективности ортостатической пробы в диагностике АГ, в подавляющем большинстве случа­ ев основаны на изучении средних величин показателей в группах здоровых и больных людей. Однако исполь­ зование этой пробы для диагностики АГ у отдельного индивидуума не нашло широкого применения [6].

Существуют также различные способы ранней диа­ гностики АГ (при нормальном АД в покое и отсутствии поражения органов­мишеней) с использованием на­ грузочных проб, базирующиеся на выявлении харак­ терных особенностей реакции основных гемодина­ мических показателей на дозированную физическую нагрузку (ФН). Мнения относительно диагностической ценности проб с ФН при выявлении АГ расходятся [9]. Согласно одной точке зрения данная проба не улуч­ шает диагностику АГ по сравнению с измерением АД в покое, поскольку, несмотря более высокие абсолют­ ные показатели АД при ФН у больных АГ, прирост ве­ личин АД у них и у здоровых людей пропорционально одинаков [33]. Другие исследователи считают пробу с ФН полезной, в том числе для диагностики АГ на ран­ них стадиях заболевания [28, 36, 37, 39]. В большин­ стве публикаций приводятся данные об изменениях гемодинамики при ФН на основании анализа средних величин в исследуемых группах пациентов. В то же время критерии гипертензивной реакции отдельного индивидуума на динамическую ФН, приводимые от­ дельными авторами, сильно различаются [7].

Описанные в литературе критерии чаще всего базируются на величине АД при ФН пороговой или фиксированной мощности (обычно 100 Вт), при этом авторы, как правило, не приводят данных об их диа­ гностической эффективности относительно АГ (чув­

 

 

 

ствительность, специфичность,  ошибки  I  и  II  рода и т. п.), а также результатов сравнительной информа­ тивности величин АД при ФН и в покое [9].

Много публикаций посвящено вопросам перспек­ тивности суточного мониторирования АД (СМАД) для ранней диагностики АГ, поскольку однократная тонометрия репрезентативна только в отношении короткого промежутка времени, недостаточно точ­ но отражает его истинную величину и может дать как ложноположительные, так и ложноотрицательные ре­ зультаты. Современное оборудование для СМАД обе­ спечивает продолжительную (многочасовую) реги­ страцию АД в условиях реальной жизнедеятельности пациента неинвазивными методами с достаточной точностью для клинических целей [3, 19, 26, 40, 41]. Автоматический режим метода позволяет минимизи­ ровать ятрогенные влияния на результаты измерения АД [41] и определять уровень последнего в период ночного отдыха, дающий представление о величине АД в близких к основному обмену условиях [10]. Од­ нако интерпретация результатов мониторирования АД, как правило, не вызывает затруднений только на групповом уровне [7], тогда как у отдельного индиви­ дуума ряд параметров может выходить за пределы

«среднегрупповой» нормы, усложняя принятие диа­ гностического решения. Кроме того, основные диа­ гностические критерии АГ при СМАД («индексы на­ грузки давлением») строятся на выявлении в течение времени мониторирования повышенных величин АД, т. е. уже клинически явной гипертензии.

Принципиально новые перспективы для выяв­ ления АГ на латентной стадии (т. е. на стадии докли­ нических гемодинамических нарушений) открывает метод статистического моделирования под условным названием КАСПАД (Количественный Анализ Связей Параметров Артериального Давления) [22, 25]. При создании метода использованы основные положе­ ния теории функциональных систем П.К. Анохина [2] и возможности  современных  информационных тех­ нологий в целях извлечения диагностической ин­ формации из самой величины АД, точнее, из ряда индивидуальных величин АД, полученных обычными методами измерения в желаемом интервале времени.

Хорошо известно, что АД — интегральный показа­ тель системного кровообращения, зависящий глав­ ным образом от функционирования сердца (сократи­ тельной деятельности миокарда, частоты сердечных сокращений) и сосудов (эластичности сосудистой стенки, суммарного сопротивления кровотоку рези­ стивных сосудов) и в меньшей степени — от объема циркулирующей крови и ее вязкости. Это динами­ ческая величина, меняющаяся с каждым сердечным циклом в зависимости от потребностей организма, при дыхании (волны второго порядка), в связи с коле­ баниями тонуса сосудодвигательного центра (волны третьего порядка). Поэтому объективно характеризо­ вать кровообращение можно только последователь­ ностью  его  мгновенных  значений,  т.  е.  временным

рядом величин, полученных при неоднократных из­ мерениях. В свою очередь, временной ряд несколь­ ких параметров, образующих функциональную систе­ му, позволяет оценить  функционирование  системы не только по значениям этих параметров, но и по силе и направленности связей между ними [2].

Исходя из вышеизложенного, ряд величин АД, представленный неоднозначно зависимыми параме­ трами (систолическим — САД, диастолическим — ДАД, пульсовым — ПД, определяемым обычно по разности между САД и ДАД), рассматривался как функциональ­ ная система сердечно­сосудистого взаимодействия в процессе продвижения крови, деятельность которой характеризуют не только абсолютные значения изме­ ряемых величин АД, но и связи между его параметра­ ми. Принципиальным моментом, обусловившим при­ менение КАСПАД для функциональной диагностики гемодинамики, явилось обоснование роли пульсово­ го давления крови как переходной функции нейрогу­ моральной регуляции и системообразующего элемен­ та гемодинамики в параметрах АД, что определило его использование в качестве аргумента в линейных зави­ симостях этих параметров [25]. Необходимо пояснить, что под гемодинамикой в данном случае понимается процесс сердечно­сосудистого взаимодействия для продвижения крови. Гемодинамика как наука изучает механизмы движения крови в сердечно­сосудистой системе, которые  определяются  многообразными факторами, поэтому характеризовать кровообраще­ ние можно огромным количеством показателей, по­ лучение многих из которых достижимо лишь при сложных диагностических исследованиях и не всегда возможно в широкой медицинской практике. Кроме того, само понятие «гемодинамические параметры» имеет неодинаковый смысл в различных областях медицины: для участкового терапевта это прежде всего артериальное давление и пульс, для опери­ рующих хирургов, анестезиологов­реаниматологов необходимы сведения о центральном венозном дав­ лении, минутном объеме кровообращения и других параметрах, определение которых требует специ­ альной аппаратуры и интервенционного вмешатель­ ства, и т. д. Учитывая, что распознавание латентных (доклинических) нарушений кровообращения, явля­ ющееся основой профилактического направления в кардиологии, относится к сфере первичного звена медицинской помощи (т. е. амбулаторно­поликлини­ ческой), в качестве главного гемодинамического па­ раметра, широко доступного к исследованию, было избрано именно АД.

Итак, КАСПАД представляет собой линейную ре­ грессию параметров АД (систолического и диастоли­ ческого давления по пульсовому) в разделенном по уровням пульсового давления гемодинамическом пространстве. Результатом процедуры КАСПАД яв­ ляется индивидуальная регрессионная модель кро­ вообращения, параметры которой (коэффициенты полученных линейных уравнений) характеризуют,

 

 

 

во­первых,   дифференцированный   «вклад»   серд­ ца и «вклад» сосудов в процесс продвижения кро­ ви (коэффициент а), во­вторых, величину давления крови в области затухающей пульсовой волны (ко­ эффициент Q). Такой характер приобретает  крово­ ток в конечной части артериол. Поскольку величина коэффициента а косвенно определяет соотношение систолической и диастолической составляющих про­ цесса кровообращения, т. е. отражает участие соб­ ственно пропульсивной работы сердца в обеспечении циркуляции крови (что происходит в период систолы) и участие «периферического сердца» (главным обра­ зом обусловленное упругоэластическими свойствами сосудов) в дальнейшем продвижении крови в период диастолы, то именно она использована для класси­ фикации гемодинамических состояний (гомеостати­ ческих типов гемодинамики). Разработанная класси­ фикация отражает многообразие индивидуальных гемодинамических состояний с разными уровнями давления Q в области затухающей пульсовой волны: гармонический тип (Г) с миокардиально­недостаточ­ ным его подтипом (МН), дисфункциональные диасто­ лический (ДД) и систолический (ДС), а также погранич­ ные с дисфункциональными типы (ПД и ПС, таблица).

 

 

Гомеостатические  типы функционального состояния гемодинамики

сердечно­сосудистой системы

Обследование 2 групп пациентов (по 200 чел. каждая), одна из которых была представлена прак­ тически здоровыми молодыми людьми (21−35 лет), другая — пациентами с АГ 1−3­й степени, риск 2−4 на фоне терапии, показало, что патологические КАСПАД­ типы (самым частым был дисфункциональный диа­ столический) достоверно чаще имелись у пациентов с АГ (62,0 %), причем в сочетании с низким давлением Q (менее 70 мм рт. ст.). У здоровых лиц достоверно преобладало гармоническое кровообращение с нор­ мальным давлением Q (75−95 мм рт. ст), тогда как при АГ (даже на фоне лечения и с достигнутым целевым уровнем АД) такой тип гемодинамики имелся не толь­ ко значимо реже, но и сопровождался патологически высоким Q (более 110 мм рт. ст.). Особенно важно, что у 22,5 % здоровых молодых людей выявлены раз­ личные дисфункциональные КАСПАД­типы, сопрово­ ждавшиеся разнонаправленными патологическими изменениями Q: при диастолическом типе — сниже­ ние до величин, не отличающихся от таковых у паци­ ентов с АГ, при систолическом — резкое увеличение (до 130,3 ± 17,3 мм рт. ст.). Такие сдвиги гемодинамики у здоровых людей являются признаком адаптации ор­ ганизма к каким­то клинически латентным патологи­ ческим состояниям и процессам.

Аналогичное исследование  временных рядов величин АД, полученных в амбулаторных условиях, было проведено в иных 3 группах пациентов: у 284 практически здоровых молодых людей (средний воз­ раст 22,9 ± 1,2 лет), 244 пациентов с АГ 1−3­й степени, риск 2−4 на фоне лечения (55,2 ± 0,9 лет), и у 30 лиц с впервые выявленной АГ до начала лечения (51,9 ±

Значения показателей гемодинамических функций   Гомеостатический тип гемодинамики 1 < a < 2; 0 < a < 1; Q < D < S Дисфункциональный диастолический a = 1; a = 0; Q = D < S Пограничный диастоло­гармонический 0 < a1 < 1; 0 > a2 > −1; D < Q < S Гармонический a1 ≤ 0;5; a2 ≥ −0;5; D < Q < S Миокардиально­ недостаточный подтип   a1 = 0; a2 = −1; D < Q = S Пограничный систоло­гармонический   −1 < a1 < 0; −2 < a2 < −1; D < S < Q Дисфункциональный систолический

± 1,3 лет). Результаты этого исследования полностью

 

1              2

1                      2                                                                                                                                       согласуются с ранее полученными данными о часто­ те различных типов гемодинамики по КАСПАД (неза­ висимо от измеряемых величин АД) и особенностях давления Q при них: при ДД­типе оно снижается, при ДС­типе — повышается. Дисфункциональные КАСПАД­ типы среди здоровых людей отмечены в данном ис­ следовании у 18,7 % [23].

Возможности КАСПАД могут быть использованы для анализа величин АД, полученных при СМАД. Так, в исследовании [24] получены не только сходные дан­ ные о частоте гемодинамических типов среди прак­

 

В результате исследований, проведенных с по­ мощью КАСПАД для результатов амбулаторного из­ мерения АД по Н.С. Короткову в течение 1−4 недель (не менее 7 измерений в ряду), показано, что данные типы гемодинамики существуют независимо от изме­ ряемых величин АД (как нормальных, так и отличных от принятой нормы). Частота гармонического типа убывает с возрастом от 60,9 % у молодых (до 30 лет) лиц до 38,2−35,8 % у пожилых и старых людей за счет увеличения частоты диастолического дисфункцио­ нального и пограничного с ним типов, что может быть связано с возрастающей жесткостью сосудов (старе­ ние) и увеличением частоты сердечно­сосудистых за­ болеваний в этом возрасте.

тически здоровых лиц и среди пациентов с впервые выявленной АГ, но и показано, что ДД­тип у нормо­ тензивных лиц сопряжен с повышенной жесткостью сосудов (по показателям РТТ2, dPdt, ASI, систоличе­ ского индекса площади Ssys), повышением вариа­ бельности и суточного индекса САД, величины утрен­ него подъема ДАД. По этим параметрам здоровые лица с ДД­типом статистически значимо отличались от здоровых лиц с Г­типом и не отличались от пациен­ тов с АГ. Чрезмерное снижение АД ночью (over­dipper) у здоровых было только при типах ДД и пограничном с ним ПД, а у пациентов с АГ ДД­тип был сопряжен с по­ вышенной частотой различных нарушений суточного индекса (степени снижения ночного АД). Полученные

 

 

 

в данном исследовании результаты подтверждают не­ благоприятный характер ДД­типа кровообращения как у нормотензивных, так и у гипертензивных лиц, поскольку этот тип отличается худшими параметрами гемодинамики, чем гармонический.

Приведенные данные позволяют сделать заклю­ чение, что дисфункциональные типы (по КАСПАД) у практически здоровых людей указывают на на­ личие у них латентных нарушений гемодинамики, требующих клинической интерпретации в процессе динамического наблюдения и дообследования. Это значит, что КАСПАД может служить методом диагно­ стики доклинических гемодинамических наруше­ ний и ранних стадий АГ. Данный метод диагностики не требует специальной медицинской аппаратуры, может использоваться для анализа случайных ве­ личин АД, полученных при офисных измерениях, самоизмерениях пациентами, аппаратном монито­ рировании АД и в иных исследованиях, при кото­ рых проводится неоднократная тонометрия, а для его реализации необходимо только наличие ПЭВМ

и программного обеспечения для получения линей­ ной регрессии.

Таким образом, современные информационные технологии и статистические методы анализа откры­ вают один из возможных путей решения актуальной проблемы — ранней диагностики АГ и доклинических гемодинамических нарушений. Построение простей­ ших линейных моделей по параметрам АД, в част­ ности методом КАСПАД, расширяет возможности функциональной диагностики гемодинамики: выяв­ ляет новые характеристики кровообращения (давле­ ние Q в области затухающей пульсовой волны и тип сердечно­сосудистого взаимодействия), позволяет определить индивидуальные особенности и латент­ ные нарушения гемодинамики (дисфункциональные типы). Это, в свою очередь, позволяет среди практи­ чески здоровых людей выявить контингент лиц, нуж­ дающихся в дальнейшем динамическом наблюдении и дообследовании, а у пациентов с АГ открывает пер­ спективы контроля адекватности лечения и подбора индивидуализированной  терапии.

 

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Алмазов В.А., Шляхто Е.В.,  Соколов Л.А. Пограничная ар-

териальная гипертензия. СПб.: Гиппократ, 1992. 192 с.

2. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной си- стемы. М.: Наука, 197 с.
3. Арабидзе Г.Г., Атьков О.Ю. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии: метод. рекомен- дации. М., 45 с.
4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый конти- нуум // Сердеч. недостаточность. 2002; 3 (1):
5. Бритов А.Н. Профилактика артериальной гипертензии на популяционном уровне: возможности и актуальные за- дачи // РМЖ. 1997; 5 (9): 571−576.
6. Вилков В.Г. Ранняя диагностика артериальной гиперто- нии функциональными методами. М.: Гайнуллин, 96 с.
7. Вилков В.Г. Суточное мониторирование артериального давления в диагностике скрытой артериальной гипертен- зии / под ред. С.А. Шальновой. Н. Новгород: Деком, 43 с.
8. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев В.С. Артериаль- ная гипертония. Ключи к диагностике и лечению. М.: ГЭОТАР- Медиа, 868 с.: ил.
9. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Секреты артериальной гипер- тонии: ответы на ваши вопросы. М., С. 77−154, 175−176.
10. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин А.Л. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М.,
11. Константинов В.В., Жуковский Г.С., Тимофеева Т.Н. Рас- пространенность артериальной гипертензии и ее связь со смертностью и факторами риска среди мужского населе- ния в городах разных регионов // Кардиология. 2001; 4: 39−44.
12. Котовская Ю.В., Кобалова Ж.Д. Многоцентровые клини- ческие исследования по артериальной гипертонии в России: проблемы и перспективы // Сердце. 2004; 3−5: 262−266.

 

13. Котовская Ю.В., Кобалова Ж.Д. Суточное мониториро- вание артериального давления в клинической  практике: не переоцениваем ли мы его значение? // Артер. гипертен- зия. 2004; 10 (1): 5−15.
14. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциаль- ная гипертензия): причины, механизмы, клиника, лечение. СПб.: СОТИС, 309 с.
15. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь. Л.: Медгиз, 495 с.
16. Проспективное изучение вклада артериальной гипер- тензии в риск развития сердечно-сосудистых событий / С.К. Малютина [и др.] // Бюл. СО РАМН. 2003; 4: 6−10.
17. Небиеридзе Д.В. Мягкая артериальная гипертония  // РМЖ. 1997; 5 (9): 566−570.
18. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых забо- леваний: возможности практического здравоохранения // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2002; 1: 5−9.
19. Пшеницин А.И., Мазур Н.А. Суточное мониторирование артериального давления. М.: МЕДПРАКТИКА-М, 216 с.
20. Рекомендации РМОАГ/ВНОК по диагностике и лечению артериальной гипертонии (IV пересмотр),
21. Тавровская Т.В. Велоэргометрия. СПб.: Ин-карт, 208 с.
22. Хурса Р.В., Чеботарев В.М. Клиническая физиология крово- обращения. 2007; 4: 71−77.
23. Xypca P.B. Количественный анализ связей параметров ар- териального давления (линейная регрессия) в функциональ- ной диагностике кровообращения // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. 2012; 4: 89−91.
24. Хурса Р.В. Новые возможности суточного монитори- рования артериального давления (СМАД) в диагностике латентных гемодинамических нарушений / БГМУ: 90 лет в авангарде мед. науки и практики: сб. науч. тр. Вып. 2012; 195−198.

 

 

 

25. Хурса Р.В. Пульсовое давление крови: роль в гемодинами- ке и прикладные возможности в функциональной диагно- стике // Мед. новости. 2013; 4: 13−18.
26. Asmar , Zanchetti A. Guidelines for the use of self-blood pressure monitoring: a summary report of the first international consensus conference // J. Hypertens. 2000; 18: 493−506.
27. Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension // Physiol. Rev. 1982; 62: 347−504.
28. Franz I.W. Prognostic significance of blood pressure during ergometry // V 1996, Dec. 1; 48 (6): 208.
29. Jantti P.O. Orthostatic reactions in the 85-year olds // Aging (Milano). 1992; 4: 26: 139−144.
30. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data / Р.М. Kearney [et al.] // Lanc 2005; 365; 217−223.
31. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review / Р.М. Kearney [et al.] // Hypertens. 2004; 1: 11−19.
32. Lawes M., Vander Hoorn S., Rodgers A., International Society of Hypertension. Global burden of blood-pressure-related disease // Lancet. 2008; 371 (9623): 1513—1518.
33. Lund-Johansen P. Central hemodynamics in essential hyper- tension at rest and during exercise: a 20-year follow-up study // Hypertens. 1989; 7 (6), Suppl.: S52-S55.

34. 2007 Guidelines for the mangement of arterial hypertension / Mancia [et al.] // Eur. Heart J. 2007; 28: 1462—1536.
35. Reappraisal of European guidelines on hypertension mana- gement: a European Society of Hypertension Task Force document /
36. Mancia [et al.] // J. Hypertension. 2009; 27: 2121—2158.
37. Use of graded exercise testing in assessing the hypertensive pa- tient / M.W. Millar-Craig [et al.] // Cardiol. 1980; 3 (4): 236−240.
38. Exercise blood pressure predicts mortality from myocardial in- farction / Mundal [et al.] // Hypertension. 1996; 27: 3 (1): 324−329.
39. European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measu- rement / E. O’Brien [et al.] // Hypertens. 2003; 21: 821−848.
40. Palatini P. Blood pressure behaviour during physical activity // Sports. Med. 1988; 5 (6): 353−374.
41. What is the role of ambulatory blood pressure monitoring in the management of hypertensive patients? / P.T. Gickering [et al.] // Hypert 1985; 7 (2): 171−177.
42. How common is white coat hypertension / T.G. Pickering [et al.] // J 1988; 259: 225−228.
43. Wielemborek-Musial K., Kaleta D., Jegier The blood pressure response to physical exertion in adults: a preliminary survey results // Przegl. Lek. 2005; 62 (Suppl. 3): 46−50.

 

Поступила 12. 09. 2013

 

 

 

 

НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ КОРРЕКЦИИ НЕЙРОСОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

 

Т.А. Чак

 

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

 

 

 

 

Дан критический анализ современным фармакотерапевтическим под- ходам к лечению нейрососудистых нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Определено место фармакогенетических исследований в персонализации фармакотерапии.

 

KEYWORDS

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

сахарный диабет 2 типа, нейрососудистые нарушения, фармакогенетика

 

 

type 2 diabetes, neurovascular disorders, pharmacogenetics

The critical analysis of modern pharmacotherapeutic approaches to the treat- ment of neurovascular disorders of patients with type 2 diabetes is given. A place pharmacogenetic research in personalization pharmacotherapy is defined.

 

 

 

 

 

Распространенность сахарного диабета увеличи­ вается с каждым годом, несмотря на множественные усилия, прилагаемые как со стороны врачей, так и со стороны пациентов. Затраты государства на борьбу с сахарным диабетом постоянно растут, фармацевти­ ческий рынок пополняется новейшими лекарствен­ ными препаратами, научные исследования прибли­ зили нас к полному пониманию патогенеза данного заболевания, однако все эти меры не решили суще­ ствующей проблемы. Сахарный диабет интенсивно распространяется, достигая масштабов эпидемии, становится «моложе» и тяжелее [6].

С учетом того, что фактическая распространенность заболевания в 3−4 раза превышает официально заре­ гистрированную, уже сейчас диабетом страдают около 5−6 % населения. Опасность СД заключается в тяжелых осложнениях, рано или поздно усугубляющих его те­ чение. Ранняя инвалидизация и высокая летальность обусловлены поздними сосудистыми осложнениями диабета, такими как микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатии.

В недалеком прошлом преодоление проблемы прогрессирования диабета и профилактики ослож­

 

 

 

нений сводилось к решению одной задачи: нормали­ зации и постоянному поддержанию целевого уровня гликемии. Простой и выполнимой задача кажется лишь на первый взгляд, однако реальность намного глубже. В настоящее время все чаще сахарный диабет раз­ вивается у пациентов трудоспособного возраста, не имеющих выраженных жалоб, по причине чего они не обращаются за медицинской помощью. Следователь­ но, гликемия остается неконтролируемой и незамет­ но для пациента разрушает наиболее подверженные гипергликемическому поражению клетки. К таковым относятся нейроны и шванновские клетки перифери­ ческих нервов, эндотелиальные клетки сетчатки глаза и мезангиальные клетки почек, которые не способ­ ны самостоятельно регулировать трансмембранный транспорт глюкозы [4]. Эти процессы приводят к рети­ нопатии, крайней ступенью которой является слепота, нефропатии, способной завершиться хронической по­ чечной недостаточностью, полинейропатии и ангио­ патии, обусловливающих диабетическую стопу с по­ следующей ампутацией нижней конечности.

В настоящее время для коррекции гликемии суще­ ствует большое количество препаратов, воздействую­ щих на различные этапы нарушения углеводного обме­ на. Основными являются препараты, непосредственно стимулирующие синтез инсулина или усиливающие его секрецию посредством увеличения образования аденилатциклазы, ингибирования  фосфодиэстеразы, ферментов, влияющих на количество цАМФ, актив­ ность К­ и Са­каналов (препараты сульфонилмочевины и меглитиниды), и препараты, усиливающие действие инсулина и повышающие чувствительность к нему (би­ гуаниды и тиазолидиндионы). Нельзя исключать так­ же ингибиторы α­глюкозидаз, которые способствуют уменьшению поступления экзогенных углеводов за счет нарушения их всасывания в кишечнике. При не­ обходимости для улучшения гипогликемического эф­ фекта препараты описанных групп комбинируют. Но, несмотря на обилие сахароснижающих средств и воз­ можность их комплексного применения, достигнуть полного метаболического контроля уровня глюкозы удается не всегда. Причем наблюдается тенденция ухудшения возможности коррекции гликемии с уве­ личением стажа сахарного диабета [2]. Многочислен­ ные исследования подтверждают, что более 60 % па­ циентов имеют неудовлетворительную компенсацию сахарного диабета 2 типа [2, 11, 12]. Согласно данным исследования UKPDS, эффективность терапии по мере увеличения длительности сахарного диабета 2 типа снижается. Подтверждением тому служат данные о до­ стижении целевых показателей гликированого гемо­ глобина: HbA1c < 7 % достигают около 50 % пациентов в течение 3 лет и лишь 25 % пациентов при длитель­ ности сахарного диабета 9 лет [2, 15]. Основной при­ чиной ухудшения компенсации с течением времени является прогрессирующее снижение секреторной функции β­клеток. Это приводит к необходимости на­ значения  экзогенного  инсулина  как  составляющего

комплексного лечения в комбинации с пероральны­ ми сахароснижающими препаратами либо в качестве монотерапии.  К  сожалению,  назначение  пациентам с сахарным диабетом 2 типа инсулина не всегда приво­ дит к улучшению показателей гликемии. По некоторым данным, оптимальный контроль диабета (HbA1c < 7 %) имеют 13−30 % пациентов на терапии различными пе­ роральными сахароснижающими препаратами и такое же количество пациентов — 26 % — при комбинации данных препаратов с инсулином [2, 16].

Ухудшают прогноз диабетика сопутствующее в 85− 90 % случаев ожирение либо избыточная масса тела. Ожирение приобретает пандемический размах среди всех возрастных категорий и, несмотря на множество способов его лечения, справиться удается немногим. Оно ассоциируется с множеством сопутствующих за­ болеваний: кардиоваскулярной патологией, сахарным диабетом, артериальной гипертензией, некоторыми видами злокачественных новообразований, а также синдромом апноэ во сне. Даже в отсутствие явной со­ путствующей патологии ожирение связано  с целым рядом изменений в структуре и функции сердца, про­ исходящих ввиду разрастания жировой клетчатки [6]. Если попытаться решать проблему сахарного диабета и ожирения одновременно, можно рассмотреть раз­ личные методы. Лечение сахарного диабета в таком случае включает инкретин­ориентированную  тера­ пию и использование возможностей зарождающейся бариатрической хирургии [6]. Например, в многочис­ ленных исследованиях показано, что препараты ново­ го класса — миметики инкретина (эксенатид), умерен­ но снижают массу тела в сравнении с пероральными сахароснижающими препаратами и инсулином [2].

Также в данном контексте следует упомянуть бари­ атрию — раздел медицины, занимающийся лечением ожирения. К бариатрическим операциям относятся бандажирование желудка, желудочное шунтирова­ ние, билиопанкреатическое шунтирование, различ­ ные варианты гастропластики и внутрижелудочный баллон. Перечисленные операции можно структури­ ровать и разделить на следующие группы:

рестриктивные операции, которые создают суже­ ние в области верхнего отдела желудочно­кишечного тракта и тем самым снижают количество съедаемой пищи (например, бандажирование желудка);

мальабсорбтивные операции, снижающие всасыва­ ние питательных веществ в желудочно­кишечном трак­ те (например, билиопанкреатическое шунтирование);

комбинированные операции, сочетающие оба принципа (например, желудочное шунтирование).

Тем не менее, даже бариатрическая хирургия в настоящее время не дает идеальных результатов: по данным исследования DPT, «только» 36 % страдав­ ших от сахарного диабета 2 типа на момент вмеша­ тельства сохранили нормальный углеводный обмен спустя 10 лет, в то время как в группе традиционной терапии эти цифры составили лишь 21 % и 13 % соот­ ветственно [2, 13].

 

 

 

В последнее время доказано, что даже своевремен­ ная нормализация гликемии и поддержание достигну­ того уровня не гарантируют отсутствия поздних ослож­ нений. Объяснить данное явление можно концепцией

«гипергликемической памяти» либо «метаболической памяти». Вышеописанный феномен более актуален для больных именно 2 типом сахарного диабета в связи с отсроченной постановкой им диагноза. В большин­ стве случаев данный тип диабета диагностируют лишь через 8−10 лет с момента появления первых призна­ ков заболевания, сопровождающихся гипергликемией различной степени тяжести [4]. Многие ученые задава­ лись вопросом соответствия стабильной нормальной гликемии и степени риска диабетических осложнений. Результаты исследования UKPDS (U.K Prospective Study), опубликованные в 1998 г., оказались весьма скромны­ ми: несмотря на существенное снижение риска микро­ сосудистых осложнений, значимого улучшения кардио­ васкулярного прогноза в группе пациентов с хорошим гликемическим контролем выявлено не было [6, 14].

Вышесказанное не отрицает необходимости регу­ лярного контроля гликемии в целях поддержания ее в нормальном диапазоне значений. Важным инструмен­ том для управления лечения всех пациентов с сахарным диабетом является самоконтроль гликемии (СКГ). Имен­ но на основе результатов СКГ, а также показателя глики­ рованного гемоглобина эндокринологи могут принять обоснованное решение об изменении лечения. Одно­ кратное определение уровня глюкозы крови не может служить основанием для коррекции лечения, поэтому необходимо объяснить пациенту важность регулярно­ го контроля гликемии. В соответствии с алгоритмами специализированной медицинской помощи больным СД (2011), пациентам с СД 2 типа рекомендовано про­ водить СКГ ежедневно несколько раз в дебюте заболе­ вания и при декомпенсации; на интенсифицированной инсулинотерапии — ежедневно не менее 3 раз; на пе­ роральной сахароснижающей терапии и/или базаль­ ном инсулине — не менее 1 раза в сутки в разное вре­ мя, включая 1 гликемический профиль (не менее 3 раз в сутки) в неделю; на диетотерапии — 1 раз в неделю в разное время суток [1, 9].

Для профилактики поздних осложнений диабета, помимо контроля гликемии, важными аспектами ком­ пенсации состояния является контроль еще несколь­ ких лабораторных и инструментальных показателей. Основополагающие в профилактике осложнений — коррекция дислипидемии, улучшение реологических свойств крови, контроль артериальной гипертензии с поддержанием значений артериального давления ниже, чем у пациентов, не имеющих СД. Согласно данным Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, следует строго придерживаться следующих рекомендаций. Необходимо регулярно определять и корректировать уровень креатинина в крови. Жела­ тельно ежедневно измерять уровень глюкозы в кро­ ви, а 1 раз в 3 месяца — гликированного гемоглобина.

Рекомендуется ежегодно проходить осмотр глазного дна, а также обследоваться на предмет наличия ней­ ропатии и микроальбуминурии [7].

Однако неукоснительное соблюдение всех рекомен­ даций и предписаний неизменно ведет к полипрагма­ зии, что может вызывать нежелательные последствия ввиду непредвиденных и сложно контролируемых вза­ имодействий лекарственных веществ, а также значи­ тельно снижает комплаенс пациентов. Последнее уве­ личивается в случае использования комбинированных препаратов, что психологически воспринимается паци­ ентами лучше и повышает приверженность к лечению.

Приведем пример возможной рекомендуемой схемы лечения пациента с сахарным диабетом 2 типа. После выставления диагноза СД 2 типа в зависимо­ сти от степени повышения глюкозы крови и наличия жалоб лечение может иметь некоторые особенности. В любом случае, помимо медикаментозного лечения, пациенту рекомендуется изменение образа жизни: снижение веса, увеличение физических нагрузок (плавание, пешие прогулки), отказ от курения, исклю­ чение из рациона легкоусвояемых углеводов.

Коррекция гликемии начинается с назначения препарата первого ряда — метформина. При недо­ статочном контроле гликемии к лечению добавляют препараты сульфонилмочевины либо препарат из группы глитазонов. При неэффективности принятых мер в схему лечения вводят инсулин как в качестве самостоятельного компонента терапии, так и в комби­ нации с метформином или глитазонами [7].

Однако, как уже упоминалось выше, исключитель­ ный контроль гликемии не предотвращает развития осложнений сахарного диабета. Профилактикой раз­ вития сердечно­сосудистых осложнений является строгий контроль артериального давления на уров­ не, не превышающем 130/80 мм рт. ст. Для достиже­ ния данной цели пациентам с сахарным диабетом часто приходится назначать комбинацию из несколь­ ких препаратов. Чаще всего схема включает одновре­ менное применение препаратов групп иАПФ или БРА, тиазидных диуретиков и антагонистов кальциевых ка­ налов. При недостаточном контроле артериального давления либо наличии сопутствующей сердечно­со­ судистой патологии (например, стенокардии) прихо­ дится добавлять бета­адреноблокаторы и вазодила­ таторные препараты.

Для улучшения  реологических  свойств  крови в целях как первичной, так и вторичной профилакти­ ки тромбозов пациентам с сахарным диабетом реко­ мендуется принимать аспирин. Доказано, что прием низких доз существенно снижает риск кардиоваску­ лярных событий, однако увеличивает вероятность язвообразования в желудочно­кишечном тракте. Это может потребовать назначения дополнительного лечения. В лучшем случае можно ограничиться на­ значением препаратов группы блокаторов протон­ ного насоса, например омепразола либо пантопра­ зола. В случае наличия язвы ЖКТ, ассоциированной

 

 

 

с хеликобактерной инфекцией, схема лечения расши­ ряется добавлением антибактериальной терапии.

Нередко сопутствующая сахарному диабету дисли­ пидемия несомненно требует коррекции. Препаратами выбора в данном случае являются блокаторы фермента ГМГ­КоА­редуктазы, привычно называемые статинами (аторвастатин, ловастатин, симвастатин). При гипер­ триглицеридемии лечение статинами дополняется на­ значением фибратов. Основная проблема, связанная с применением комбинации статинов и фибратов, — увеличение риска развития миопатии и рабдомиолиза. Первоначально этот эффект был выявлен, когда гем­ фиброзил применялся в комбинации с ловастатином, а затем подтвердился при назначении гемфиброзила вместе с церивастатином. Это привело к снятию цери­ вастатина с производства. Дальнейшие исследования выявили, что назначение гемфиброзила увеличивает концентрацию большинства статинов в крови за счет частичного блокирования их метаболизма. В отличие от гемфиброзила, фенофибрат использует другой ме­ таболический путь и поэтому оказывает минимальное воздействие на фармакокинетику статинов, делая при­ менение их комбинации более безопасным.

В последнее время высокую эффективность по­ казала метаболическая терапия. Ее необходимость обусловлена как частотой осложнений у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа в силу причин, описанных выше, так и профилактикой их возникновения с учетом неоднозначной эффек­ тивности приведенных в статье мер.

Отметить следует препараты, обладающие ком­ плексным патогенетическим механизмом. Биохими­ ческие основы патогенеза поздних осложнений СД включают глюкозотоксичность; активацию инсулин­ независимого полиолового пути метаболизма; неэн­ зиматическое гликирование белков с формированием конечных продуктов гликозилирования; экспрессию факторов роста, индуцированную глюкозой; актива­ цию образования цитокинов и повышение активности протеинкиназы С; истощение клеточного миоинозито­ ла; повреждение внеклеточного матрикса; нарушение клеточной пролиферации; окислительный стресс (дис­ баланс между  образованием  свободных  радикалов и защитным действием антиоксидантов); активацию липолиза и протеолиза; активацию анаэробного гли­ колиза и т. д. Также отмечается изменение адгезивных свойств клеток крови, увеличение артериального дав­ ления по причине повышенной реабсорбции натрия. Дислипидемия, характеризующаяся повышением уров­ ня триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности и понижением уровня хо­ лестерина липопротеидов высокой плотности, предо­ пределяет развитие и прогрессирование атеросклеро­ за. Финалом данных событий становится разобщение различных химических  систем  контроля  клеточного и тканевого гомеостаза, приводящее к повреждению клетки. Примером описанного дисбаланса систем слу­ жит глюкотоксичность и липотоксичность [3, 5, 8]. В

результате воздействия комплекса метаболических нарушений отмечаются не только локальные патоло­ гические изменения в состоянии базальной мембра­ ны сосудов, но и гемодинамические нарушения — ди­ латация микрососудов органов­мишеней, повышение внутрикапиллярного   гидростатического    давления и нарушение ауторегуляции капиллярного кровотока. Гемодинамические нарушения могут быть обратимы при манифестации сахарного диабета, однако дли­ тельное его течение и декомпенсация усугубляют по­ ложение, приводя к необратимым изменениям [8].

Учитывая патогенез осложнений сахарного диа­ бета, их комплексное лечение должно включать анти­ оксидантную терапию, витамины с нейротропным механизмом действия, вазоактивные препараты, ин­ гибиторы образования конечных продуктов глики­ рования (результат альтернативных патологических путей гликолиза), иммуномоделирующую терапию, стимуляторы ростковых факторов нервов, коррек­ цию электролитных нарушений. Также следует рас­ смотреть немедикаментозное лечение, включающее соблюдение рационального режима труда и отдыха, отказ от табакокурения и злоупотребления алкоголь­ ными напитками, регламентирование физической ак­ тивности и бальнеофизиотерапевтические процеду­ ры исходя из степени тяжести заболевания [10].

Антиоксидантные препараты уменьшают выра­ женность оксидативного стресса, ограничивая содер­ жание свободных радикалов, являющихся агрессо­ рами для клеточных мембран. Также антиоксиданты улучшают реологические свойства крови. В настоя­ щее время наиболее эффективным и вследствие это­ го популярным препаратом является альфа­липоевая кислота — мощный естественный антиоксидант. Ее на­ зывают «универсальным антиоксидантом» в силу спо­ собности поддерживать действие других антиокси­ дантов (витаминов С и Е, глютатиона) за счет участия в каскадном процессе восстановления глютатиона. Альфа­липоевая кислота захватывает свободные ради­ калы, улучшает эндоневральный кровоток, уменьшает агрегацию тромбоцитов, увеличивает содержание ок­ сида азота и повышает фактор роста нервов [10].

Нейротропная терапия традиционно подразумевает использование витаминов группы В: тиамина В1, пири­ доксина В6 и цианокобаламина В12. Доказано участие данных витаминов в проведении нервного импульса, обеспечении аксонального транспорта, регенерации нервной ткани, нормализации белкового обмена, вос­ становлении миелиновой оболочки и, как следствие, уменьшении неврогенной боли. Проблемы низкой био­ доступности тиамина и его разрушение тиаминазами кишечника были решены созданием его жирораствори­ мой формы — бенфотиамина. Сравнительные исследо­ вания бенфотиамина и водорастворимых соединений тиамина показали более высокую концентрацию в плаз­ ме, эритроцитах, спинномозговой жидкости, печени, периферических нервах, а также более длительную со­ хранность в организме именно бенфотиамина.

 

 

 

Возможности использования вазоактивной терапии, включающей нейропротекторный препарат депротеи­ низированный гемодериват телячьей крови, ипидакрин с ноотропным действием, гепариноид сулодексид, об­ ладающий ангиопротекторными, фибринолитически­ ми, антитромботическими свойствами, остаются  не до конца изученными, чем объясняется ограниченное их применение. Также необходимо отметить ингиби­ тор гликозилирования аминогуанидин, благоприятно действующий на эндоневральный кровоток.

Подведя небольшой итог написанному, нетрудно представить, что в рекомендации пациенту должен быть внесен перечень из 10−15 препаратов, прини­ мать которые необходимо длительно, многие — по­ жизненно. При этом, чем глубже становятся наши знания в области патогенеза и патокинеза сахарного диабета, тем шире рецептурный список.

Также следует отметить неодинаковую эффектив­ ность у различных пациентов всех перечисленных компонентов терапии, что часто удается определить методом проб и ошибок, т. е. эмпирическим назначени­ ем препаратов с ожиданием эффекта, при отсутствии которого происходят коррекция доз либо изменение тактики лечения. Возможные побочные эффекты, воз­ никающие в данной ситуации, а также потеря времени (одновременно — прогрессирование болезни) могут быть нивелированы достижениями нового и весьма перспективного направления медицины — фармакоге­ нетики. Термин «фармакогенетика» предложил Фогель

в 1959 г. Изучение генетических основ чувствительно­ сти организма человека к лекарственным средствам составляет предмет фармакогенетики. Задача клини­ ческой фармакогенетики — разработка методов диа­ гностики, профилактики и коррекции необычного от­ вета организма на действие лекарственных средств. К сожалению, в настоящий момент уровень развития фармакогенетики не позволяет создавать карты ин­ дивидуального  генетического   профиля   пациента с последующим  персонифицированным  подходом к лечению, построенным на генетической чувствитель­ ности отдельного человека к конкретным препаратам и их комбинациям. Для достижения данной цели пока нет достаточной информации обо всех генах, ассоци­ ированных с конкретными заболеваниями, и, соответ­ ственно, экспрессии этих генов в процессе лечения. Однако перспективы данной отрасли фармакологии весьма обнадеживают: в недалеком будущем откро­ ется возможность определения эффективности пре­ паратов, риска развития побочных эффектов, лекар­ ственного взаимодействия индивидуально у каждого пациента на основе генетических маркеров. Это позво­ лит решить многие насущные проблемы лечения: по­ высит эффективность терапии с минимальным риском для организма при сокращении времени на подбор препаратов и их рациональных комбинаций в каждом конкретном случае, снизит частоту полипрагмазии за счет исключения низкоэффективных у определенного индивида лекарственных средств в дебюте лечения.

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Алгоритмы специализированной  медицинской  помощи

больным сахарным диабетом / И.И. Дедов [и др.]; под общ. ред. И.И. Дедова. Вып. 5 // Сахар. диабет. 2011; 3: 4−72.

2. Аметов А.С. Достижение двух целей терапии: контроль гликемии и снижение массы тела // РМЖ. 2009; 24: 1596—1599.
3. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина,
4. Браунли М. Осложнения сахарного диабета: патобиоло- гия гипергликемического поражения и возможное влияние на лечение // Осложнения сахарного диабета: патофизиология и варианты патогенетического лечения: материалы Меж- дунар. рабочей встречи экспертов / под ред. П.Дж. Торнелли. Штутгарт, С. 1−8.
5. Дедов И.И., М.В. Шестакова. Сахарный диабет: рук. для врачей / под ред. И.И. Дедова. М.: Универсум Паблишинг,
6. Левит Ш., Филиппов Ю.И., Горелышев А.С. Сахарный диа- бет 2 типа: время изменить концепцию // Сахар. диабет. 2013; 1: 91−102.
7. Маньковский Б.Н. Современные принципы лечения СД: точка зрения известного ученого, основанная на данных до- казательной медицины // Здоровье Украины. 2007; 22 (1):
8. Мохорт Т.В. Нужна ли при лечении сахарного диабета ме- таболическая терапия? // Мед. новости. 2009; 3: 30−34.
9. Визуализация данных самоконтроля гликемии — ключ к повышению эффективности лечения пациентов с са-

 

харным диабетом / Ю.И. Филиппов [и др.] // Consilium Medi- cum. 2012; 14: 12.

10. Холодова Е.А., Шепелькевич А.П. Клинические аспекты диабетической автономной нейропатии: пособие для практ. врача. Минск, 64 с.
11. Glycemic control from 1988 to 2000 among S. adults diagnosed with type 2 diabetes: a preliminary report / C.E. Koro [et al.] // Diabetes Care. 2004; 27: 17−20.
12. Saydah H., Fradkin J., Cowie С.С. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes // JAMA. 2004; 291: 335−342.
13. Sjostrom D. Diabetes and cardiovascular  risk  factors

10 years after bariatric surgery //  New  Engl.  J.  Med.  2004; 351 (26): 2683—2693.

14. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // 1998; 317 (7160): 703−713.
15. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: prospective requi- rement for multiple therapies (UKPDS 49) / C. Turner [et al.] // JAMA. 1999; 281: 2005—2012.
16. Polypharmacy with oral antidiabetic agents:  an  indica- tor of poor glycemic control / J. Willey [et al.] // Am. J. Manag. Care. 2006; 12: 435−440.

 

Поступила 15.06.2013

 

 

НОЛИПРЕЛ: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ

 

 

СОСТАВ*: таблетка Нолипрела А содержит 2,5 мг периндоприла аргинина и 0,625 мг индапамида; та­ блетка Нолипрела форте А содержит 5 мг перин­ доприла аргинина и 1,25 мг индапамида; таблетка Нолипрела Би­форте содержит 10 мг периндоприла аргинина и 2,5 мг индапамида. Содержит лактозу как вспомогательный  компонент.

ПОКАЗАНИЯ*: Нолипрел А: эссенциальная гипер­ тензия. Нолипрел форте А: эссенциальная гипертензия у пациентов, у которых артериальное давление не доста­ точно контролируется с помощью монотерапии перин­ доприлом. Нолипрел Би­форте: заместительная тера­ пия для лечения первичной артериальной гипертензии у пациентов, контроль давления у которых производит­ ся посредством комбинированной терапии с примене­ нием периндоприла и индапамида в тех же дозах.

ДОЗИРОВКА  И  СПОСОБ  ПРИМЕНЕНИЯ*:  1 та­

блетка в день, желательно утром перед едой. Пожи-

лые: 1 таблетка в сутки, Нолипрел форте А и Нолипрел

Би­форте: могут назначаться, если почечная функция

находится в норме, и после оценки реакции артери­

ального  давления.  Нолипрел  Би­форте:  креатинин

плазмы должен корректироваться с учетом возраста,

веса и пола. Почечная недостаточность: требуется

проведение частого мониторинга уровня креати­

нина и калия. Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин: не

требуется изменения дозировки;  30−60 мл/мин: мак­

симальная доза — 1 таблетка Нолипрела форте А мак­

симально;   клиренс креатинина < 30 мл/мин — прием

препарата  противопоказан.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ*:           повышенная      чувстви­

тельность к периндоприлу или любому другому ин­

гибитору  АПФ,  к  индапамиду  или  любому  другому

препарату из группы сульфаниламидов, к любому из

вспомогательных веществ. В анамнезе ангионевротиче­

ский отек (отек Квинке), связанный с приемом ингиби­

тора АПФ. Наследственный или идиопатический ангио­

невротический отек. Гипокалиемия. Тяжелая почечная

недостаточность  (клиренс  креатинина  <  30  мл/мин)

для Нолипрела форте А и Нолипрела Би­форте. Тяжелая

или  умеренная  почечная  недостаточность  (клиренс

креатинина < 60 мл/мин) для Нолипрела Би­форте.

Печеночная энцефалопатия. Нарушение функции пе­

чени. Сочетание с неантиаритмическими средствами,

вызывающими  пароксизмальную  желудочковую  та­

хикардию типа «пируэт» (см. раздел взаимодействия).

Второй и третий триместр беременности или период

лактации  (см.  раздел  фертильность,  беременность

и кормление грудью). В связи с недостаточностью те­

рапевтического опыта не следует применять у пациен­

тов на диализе и у пациентов с нелеченой декомпенси­

рованной сердечной недостаточностью.

ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ*: особые предупреждения:

комбинация с литием, калийсберегающими диурети­ ками или калиевыми солями не рекомендуется. Ней­ тропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия:

с особой  осторожностью  применение  у  пациентов с сосудистым коллагенозным заболеванием, имму­ носупрессивной терапией, у пациентов, проходящих лечение аллопуринолом или прокаинамидом, — реко­ мендован периодический мониторинг количества лей­ коцитов. Гиперчувствительность/ангионевротический отек, ангионевротический отек кишечника: прекратить лечение и установить контроль над состоянием паци­ ента до полного исчезновения симптомов. Анафилак­ тические реакции при десенситизации: использовать с осторожностью у пациентов с аллергией, проходя­ щих курс десенситизации, избегать назначения пациен­ там, проходящим иммунотерапию аллергенами из яда насекомых. Анафилактических реакций при проведе­ нии ЛПНП афереза можно избежать путем временного прекращения приема ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза и/или гемодиализа с высоко­ поточными мембранами. Беременность: прекратить лечение и начать более приемлемое альтернативное лечение. Печеночная энцефалопатия: прекратить ле­ чение. Фоточувствительность: прекратить лечение. Предосторожности при приеме: нарушение функции печени — прекратить лечение у пациентов, у которых развивается желтуха или заметно повышается уровень ферментов печени. Функциональная почечная недо­ статочность: прекратить лечение с возможным возоб­ новлением в более низкой дозировке либо только с од­ ним из компонентов; частый мониторинг уровня калия и креатинина. Вазоренальная гипертензия: лечение начинать в стационаре при постоянном мониторинге почечной функции и содержания калия. Риск артери­ альной гипотензии и/или почечной недостаточности в случае дефицита воды и электролитов у пациентов с низким артериальным давлением, стенозе почечной артерии, застойной сердечной недостаточности или циррозе печени, с отеками и асцитом: лечение возоб­ новить с более низкой дозы, постепенно ее увеличивая. При пониженном содержании натрия, особенно у паци­ ентов со стенозом почечной артерии, существует риск внезапного падения артериального давления: после восстановления удовлетворительного  объема  крови и артериального давления лечение может быть воз­ обновлено либо с более низкой дозой препарата, либо только с одним из его компонентов. Тяжелая сердечная недостаточность (IV степени) и у пациентов с 1 типом диабета: начинать лечение с низких доз и проводить под постоянным контролем врача. Стеноз аорты или митрального клапана / гипертрофическая кардиомио­ патия: принимать с осторожностью у пациентов с об­ струкцией выходного тракта левого желудочка. Атеро­ склероз: начинать лечение с низкой дозы у пациентов с ИБС или с недостаточностью мозгового кровообра­ щения. Сухой кашель. Содержание натрия: регулярный контроль. Гиперкалиемия: частый мониторинг калия в сыворотке крови при почечной недостаточности, на­ рушенной функции почек, возрасте (>70 лет), сахарном

 

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

 

 

диабете, обезвоживании, острой сердечной деком­ пенсации, метаболическом ацидозе и одновременном использовании калийсберегающих диуретиков и пре­ паратов калия. Гипокалиемия: повышенный риск у по­ жилых и/или пациентов с нарушенным или недостаточ­ ным питанием, пациентов с циррозом печени с отеками и асцитом, пациентов с ИБС, сердечной недостаточ­ ностью, пациентов с удлиненным интервалом QT.

Во всех случаях необходим более частый монито­ ринг. Содержание натрия: до начала лечения оценка содержания натрия, у пожилых пациентов и пациен­ тов с циррозом печени контроль должен проводиться еще чаще. Гиперкальциемия: прекратить лечение до тех пор, пока не будет исследована функция паращи­ товидных желез. Гиперурикемия: предрасположен­ ность к развитию подагры. Анестезия: рекомендуется прекратить прием за один день до хирургической операции. Наследственная непереносимость лак­ тозы, дефицит лактазы Лаппа или плохая абсорбция глюкозы­галактозы: не следует назначать.

Пациенты с диабетом: контроль гликемии в случае гипокалиемии. Чернокожие пациенты: более широ­ кая распространенность ангионевротического отека и, очевидно, менее эффективен в снижении давления по сравнению с нечернокожими пациентами. Дети и подростки: эффективность и переносимость не установлены. Спортсмены: может дать положитель­ ную реакцию при допинг­контроле.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ*: не рекомендуются: литий, калийсберегающие диуретики, калий (соли); с особой осторожностью: баклофен, нестероидные противо­ воспалительные препараты (включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты), противодиабетические средства, препараты, способные вызвать пароксиз­ мальную желудочковую тахикардию типа «пируэт», калийсберегающие препараты, сердечные гликози­ ды; с осторожностью: имипрамино­подобные анти­ депрессанты (трициклические), нейролептики, кор­ тикостероиды, тетракозактид, другие гипотензивные препараты, аллопуринол, цитостатические или имму­ нодепрессивные вещества, системные кортикосте­ роиды или прокаинамид, анестезирующие препара­ ты, диуретики, йодосодержащая контрастная среда, кальций (соли), циклоспорин.

ФЕРТИЛЬНОСТЬ*. БЕРЕМЕННОСТЬ И КОРМЛЕ­

НИЕ ГРУДЬЮ*: не рекомендуется во время первого триместра беременности. Противопоказан во время второго и третьего триместра беременности и в пе­ риод лактации.

ВОЖДЕНИЕ АВТОТРАНСПОРТА И УПРАВЛЕНИЕ

МЕХАНИЗМАМИ*: может быть нарушено из­за сни­ жения артериального давления, которое может про­ изойти у некоторый пациентов.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ*:  распространен- ные: гипокалиемия, парестезия, головная боль, асте­ ния, головокружение, вертиго, нарушения зрения, шум в ушах, ортостатическая или неортостатическая гипотензия,  сухой  кашель,  диспноэ,  запор,  сухость

во рту, тошнота, рвота, боли в животе, анорексия, дисгевзия, диспепсия, диарея, сыпь, зуд, макулопа­ пулезные высыпания, судороги;  нераспространен- ные: расстройства настроения и сна, бронхоспазм, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани, крапивница, реакции гиперчувствительно­ сти в основном дерматологического характера (у па­ циентов с  предрасположенностью  к  аллергическим и астматическим реакциям), пурпура, возможное ухудшение существующей острой диссеминирован­ ной красной волчанки, почечная недостаточность, импотенция, повышенное потоотделение; редкие: гиперкальциемия; очень редкие: тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, апла­ стическая анемия, гемолитическая  анемия,  анемия (у пациентов, перенесших пересадку почки, у пациен­ тов на гемодиализе), спутанность сознания, аритмия, включая брадикардию, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, стенокардия и инфаркт миокарда  (вторичный  из­за  чрезмерной  гипотензии у пациентов с высоким уровнем риска), эозинофиль­ ная пневмония, ринит, панкреатит, цитолитический или холестатический гепатит, мультиформная эрите­ ма, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса­Джонсона, фоточувствительность, острая почечная недостаточность; неизвестно: обморок, трепетание­мерцание (потенциально смертельное), печеночная энцефалопатия (в случае печеночной недостаточности), удлинение QT­интервала на ЭКГ, увеличение содержания глюкозы и мочевой кислоты в крови во время лечения, повышение уровня пече­ ночных ферментов, небольшое увеличение содер­ жания мочевины и креатинина в плазме (обратимое при  остановке  лечения),  уменьшение  уровня  калия с гипокалиемией, особенно в популяциях с высоким риском, повышение уровня калия, обычно транзитор­ ное, гипонатриемия с гиповолемией, содействующие обезвоживанию и ортостатической гипотензии.

ПЕРЕДОЗИРОВКА*.  ДЕЙСТВИЕ*:  Нолипрел  А,

Нолипрел форте А, Нолипрел Би­форте — это ком­

бинация аргининовой соли периндоприла, инги­

битора   ангиотензин­преобразующего   фермента,

и индапамида, хлорсульфамоилового диуретика,

фармакологически связанного с тиазидной группой

диуретиков. Обеспечивает дозозависимое снижение

диастолического и систолического артериального

давления как в положении лежа, так и стоя.

ФОРМА  ВЫПУСКА*:  Нолипрел  А  и  Нолипрел

форте А: 14 или 30 таблеток с пленочным покрытием

в упаковке, Нолипрел Би­форте: 14, 20, 28, 30 или

50 таблеток с пленочным покрытием в упаковке.

LES LABORATOIRES SERVIER, 50 rue Carnot, 92284

Suresnes cedex France. www.servier.com

*Полную информацию, включающую особые указа-

ния и предосторожности при приеме, можно найти в сводных характеристиках препарата, в инструк- ции по медицинскому применению.

 

 

ДИАБЕТОН MR 60 МГ: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ

 

 

СОСТАВ: Диабетон MR 60 мг, каждая делимая та­ блетка с модифицированным высвобождением содер­ жит 60 мг гликлазида.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Диабетон

МR — препарат сульфонилмочевины, понижающий

уровень содержания глюкозы в крови путем стимули­

рования секреции инсулина бета­клетками островков

Лангерганса; восстанавливает первый пик выделения

инсулина и увеличивает количество инсулина, выде­

ляемого во второй фазе в ответ на прием пищи или

глюкозы. Независимые гемоваскулярные свойства.

ПОКАЗАНИЯ: инсулинонезависимый диабет (тип

2) у взрослых, когда соблюдение диеты, физическая

нагрузка и потеря веса оказываются недостаточными

для того, чтобы адекватно контролировать уровень

глюкозы в крови.

ДОЗИРОВКА: суточная доза Диабетона МR 60 мг

может варьировать от 30 до 120 мг в сутки, т. е. от

½ до 2 таблеток, которые следует принимать внутрь

один раз в день во время завтрака, включая пожилых

пациентов и пациентов с легкой или умеренной не­

достаточностью почечной функции под пристальным

медицинским наблюдением. Одна таблетка с моди­

фицированным высвобождением Диабетон МR 60 мг

эквивалентна двум таблеткам с модифицированным

высвобождением Диабетон МR 30 мг. Таблетка с моди­

фицированным высвобождением Диабетон МR 60 мг

легко делится, что позволяет адаптировать дозировку

препарата. Пациентам с риском развития гипоглике­

мии рекомендуется начинать лечение с минималь­

ной суточной дозы 30 мг. Применение в комбинации

с   другими   противодиабетическими   препаратами:

Диабетон МR 60 мг может назначаться в комбинации с бигуанидами, ингибиторами альфа­глюкозидазы или инсулином (под строгим медицинским наблюдением).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: известная повышенная чувствительность к гликлазиду или одному из вспо­ могательных веществ, другим препаратам группы сульфонилмочевины, сульфонамидам, диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, прекоматозное состояние и диабетическая кома, тяжелая почечная или печеноч­ ная недостаточность (в таких случаях рекомендуется применять инсулин), терапия миконазолом (см. раздел лекарственные взаимодействия), кормление грудью (см. раздел беременность и кормление грудью).

ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ПРИЕМЕ: гипогли­

кемия может развиться после приема любых препа­

ратов группы сульфонилмочевины. Риск возникнове­

ния гипогликемии повышается при низкокалорийной

диете,   после   продолжительных   или   чрезмерных

физических нагрузок,  а также у пациентов с выра­

женной почечной и печеночной недостаточностью.

Иногда гипогликемия  носит тяжелый и затяжной ха­

рактер, требующий госпитализации пациента и вве­

дения ему глюкозы на протяжении нескольких дней.

Пациент должен быть проинформирован о важности

 

соблюдения диеты, регулярной физической нагрузки и регулярного контроля уровня глюкозы в крови. Эту терапию следует назначать только больным с гаранти­ рованно регулярным приемом пищи (включая завтрак). Следует соблюдать осторожность при назначении Ди­ абетона MR 60 мг пациентам с дефицитом G6PD. Вспо­ могательные вещества: не следует назначать Диабетон МR 60 мг пациентам с редко встречающимися пробле­ мами наследственной непереносимости лактозы.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ  ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:  риск

гипогликемии при одновременном приеме с ми­

коназолом   (противопоказанная   комбинация),   фе­

нилбутазоном (нерекомендуемая комбинация), ал­

коголем   (нерекомендуемая   комбинация),   другими

противодиабетическими   препаратами,   бета­андре­

ноблокаторами,  флуконазолом,  ингибиторами  АПФ,

Н₂­блокаторами,   ингибиторами   МАО,   НПВС.   Риск

гипергликемии при одновременном приеме с дана­

золом  (нерекомендуемая  комбинация),  хлорпрома­

зином,  глюкокортикоидами,  ß₂­агонистами.  Прием

антикоагулянтов и препаратов группы сульфонилмо­

чевины может привести к усилению антикоагулянт­

ного действия непрямых антикоагулянтов (варфарин)

и потребовать коррекции дозы антикоагулянта.

БЕРЕМЕННОСТЬ И КОРМЛЕНИЕ ГРУДЬЮ: бе­

ременность: перейти с пероральной гипогликемиче­

ской терапии на инсулин рекомендуется до зачатия

или сразу после того, как факт беременности подтвер­

дился; кормление грудью: препарат противопоказан.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: гипогликемия, желудоч­

но­кишечные расстройства, в том числе боль в животе,

тошнота, рвота, диспепсия, диарея и запоры; редко:

гематологические изменения (анемия, лейкопения,

тромбоцитопения, гранулоцитопения); повышение

уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, щелочная

фосфатаза),  гепатит  (изолированные  случаи);  при

возникновении   холестатической   желтухи   следует

прекратить прием препарата; возможны преходя­

щие нарушения зрения, особенно в начале лечения;

очень редко: нарушения со стороны кожных покровов

и подкожной ткани: сыпь, зуд, крапивница, эритема,

макуло­папулезные высыпания, буллезные реакции;

эффекты, связанные с группой сульфонилмочевины:

эритроцитопении,   агранулоцитоза,   гемолитической

анемии,  панцитопении  и  аллергического  васкулита,

повышения уровня печеночных ферментов, наруше­

ния работы печени (холестаз, желтуха) и гепатит, кото­

рые проходили после прекращения приема сульфо­

нилмочевины, хотя в отдельных случаях приводили

к печеночной недостаточности.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:   гипогликемия. Симптомы ги­

погликемии умеренной тяжести, без потери сознания

или признаков нейрологических расстройств должны

устраняться приемом углеводов. Тяжелые гипоглике­

мические эпизоды требуют внутривенного введения

глюкозы и наблюдения врача.